Toxicología General

Elizabeth Hidalgo Filipovichi Ph.D.

Dr. Javier López Hidalgo

TOXICOCINÉTICA

1. INTRODUCCIÓN
La mayoría de los tóxicos para producir un efecto en el intoxicado debe experimentar una serie
de reacciones englobadas en la toxicocinética y mecanismo de acción tóxica que pueden
desarrollarse de manera simultánea o ser sucesivas. Desde el punto de vista de la toxicología
mecanicista, la toxicocinética estudia el conjunto de fenómenos que experimenta el tóxico desde
que es puesto en contacto con el hombre hasta que es eliminado por el mismo, atravesando
varias etapas o fases.

2. TOXICOCINÉTICA
Toxicocinética es la especialidad de la toxicología que estudia los cambios que experimenta un
tóxico durante su absorción, distribución, metabolismo y eliminación, con respecto al cuerpo
humano.

3. IMPORTANCIA DE LA TOXICOCINÉTICA
 Facilita las intervenciones terapéuticas durante el tratamiento de las intoxicaciones:
por ejemplo, en la administración de antídotos o antagonistas
 Permite anticipar el principio y duración de los efectos tóxicos y monitorizar la
eficacia de las medidas terapéuticas utilizadas.
 Orienta en la selección y toma de muestras toxicológicas

4. ETAPAS DE LA TOXICOCINÉTICA
Ellas son: "AADME", es decir:
o Administración
o Absorción
o Distribución
o Metabolismo
o Eliminación
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Las Fases De La Acción Tóxica

Dosis

Desintegración de la forma presentada

Fase de la exposición
Disolución del principio activo

Principio activo disponible para la absorción

Retención
Absorción
Distribución
Fase toxicocinética
Metabolismo
Eliminación

Disponibilidad biológica

Interacción del tóxico con el receptor de tejido

Fase toxicodinámica
blanco , produciendo los efectos

Efecto
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En la siguiente figura tomada de ROZMAN y KLAASSEN, 1996, se presenta la interacción entre

las diferentes fases o etapas de la toxicocinética.

INTRAPERITONEAL
INGESTIÓN INHALACIÓN ENDOVENOSA

SUBCUTÁNEA

TRACTO
PULMÓN INTRAMUSCULAR
GASTROINTESTINAL

DÉRMICA
Vena
HÍGADO porta
Sangre y Linfa LíQUIDO
GRASA
EXTRACELULAR
BILIS

ÓRGANOS
RIÑÓN PULMÓN
SECRETORES ÓRGANOS

VEJIGA
ALVÉOLO
URINARIA
TEJIDO HUESO

AIRE
HECES ORINA SECRECIONES
ESPIRADO

Vías de absorción, distribución y eliminación de agentes tóxicos en el organismo humano (ROZMAN y KLAA

La interacción de un tóxico con el organismo comienza con la fase de exposición, relacionadas

con las vías: respiratorias (inhalación), la tegumentaria (piel y mucosas) y gastrointestinal; con
los tóxicos sistémicos se dará un efecto biológico y tóxico cuando haya absorción de la
sustancia, exceptuando el caso de exposición a sustancias radiactivas; la cinética de un tóxico
que ingresa al organismo se inicia con los procesos que regulan su absorción y terminan con
aquéllos que permiten extraerlo inalterado o en forma de metabolitos, ya sean inactivos (no
tóxicos) o activos (que muchas veces pueden resultar más tóxicos que el compuesto original).

Algunos autores agregan la interacción con otros fármacos, la excreción por leche materna y los
efectos sobre el embarazo. Entre los factores que influyen en los efectos de un tóxico está la
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concentración de sustancia activa en el receptor. Este, con frecuencia tiene una localización
anatómica distinta del compartimiento central, donde se toma la muestra para análisis. De este
modo se explica que no exista siempre una correlación entre el efecto y la concentración
sanguínea del tóxico, no obstante, el modelo de dos compartimientos permite predecir los
cambios en la concentración en sangre o plasma de la mayoría de los tóxicos con eliminación
predominante por vía renal. El compartimiento central está representado por la sangre y los
órganos de elevada perfusión (corazón, hígado, cerebro, riñón). A su vez, el compartimiento
periférico está constituido por tejidos de almacenamiento y órganos pobremente perfundidos.
Para fines del cálculo, los tóxicos y fármacos son eliminados y absorbidos solamente en el
compartimiento central.

Por su importancia se insiste en los siguientes conceptos que resultan muy útiles durante la
formación del profesional en el área de la salud humana.

5. ADMINISTRACIÓN
Proceso mediante el cual el tóxico es puesto en contacto con el organismo para su posterior
absorción (no, con los tóxicos de acción local); existen dos vías principales: la oral y la
parenteral.

6. ABSORCIÓN
Proceso mediante el cual el tóxico llega a la sangre, es decir a la circulación mayor para ser
distribuido

6.1. VÍA RESPIRATORIA

Esta vía es la primera en considerarse en el contexto de la absorción de tóxicos, debido a que la
respiración no es voluntaria y no siempre se percibe el olor del agente tóxico, por consiguiente,
constituye la vía de acceso de agentes gaseosos (vapores de ácido cianhídrico, monóxido de
carbono, hidrógeno sulfurado) sólidos finamente divididos y líquidos atomizados. Los tóxicos
llegan a la circulación sanguínea por simple difusión en el alvéolo pulmonar. Con el agravante,
que una gran proporción de lo absorbido no experimentaría el fenómeno de primer paso.
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6.2. VÍA DIGESTIVA

Constituye la más importante vía de acceso de tóxicos. Para llegar a la vena porta y al sistema
linfático, el tóxico debe atravesar la membrana epitelial y la membrana basal de los capilares que
a su vez tributaran a las venas mesentéricas. Este pasaje puede llevarse a cabo por:

 Absorción Pasiva: Cuando la molécula está ionizada, su absorción depende

del pH y cuando no, depende de la liposolubilidad. Bajo esta perspectiva se
entiende que los tóxicos de pH ácido débil pueden ser absorbidos en la
mucosa gástrica debido al efecto del ión común.

 Transporte Activo y Facilitado: La molécula se une a un transportador que

suele ser proteico, para ser liberado una vez que atraviese la membrana del
enterocito. Es el caso de la glucosa, aceptándose que la misma tiene
potencial tóxico.

 Pinocitosis: Consiste en la formación de una vesícula por la membrana

celular del enterocito. La vesícula engloba la molécula tóxica para liberarla
una vez que la transporta al lado opuesto de la célula. Muy importante en la
absorción de tóxicos líquidos.

6.3. VÍA CUTÁNEA

A través de la piel sana pueden ingresar sustancias cáusticas, tinturas y disolventes orgánicos.
Un ejemplo son los insecticidas organofosforados (IOF) o los diferentes principios activos
presentes en las cremas, pomadas y fricciones dérmicas propias de la farmacoterapia.

6.4. VÍA PARENTERAL

Con sus variedades; subcutánea, intramuscular y endovenosa. Es el caso de las flechas
envenenadas, picaduras y mordeduras de animales ponzoñosos. Modernamente la más común
es la administración de tóxicos de fármaco dependencia, como la heroína y la cocaína.
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6.5. VÍA MUCOSA

Comprende la conjuntiva de los párpados (Atropina), la mucosa nasal (inhalación de cocaína),
sublingual (cianuros) y rectal (ácidos sulfhídricos, metoclopramida).

6.6. CONTROL DE LA EXPOSICIÓN - ABSORCIÓN

Para detectar la posibilidad de intoxicación por absorción de gases, y especialmente por vapores de
disolventes, se pueden seguir varios métodos:
 Análisis de sangre o de orina en muestras tomadas al final de la semana de trabajo.
 Determinación de metabolitos urinarios de
los gases en cuestión.
 Muestras de aire exhalado por el
intoxicado debe tomarse por lo menos
unas 6 horas después de terminada la
absorción, y preferiblemente por la
mañana antes de someterse a nueva
exposición; esto nos daría la descarga de
los tejidos grasos, reflejo de la
acumulación.

Pudimos aplicar estos conocimientos durante el asesoramiento toxicológico de una empresa

petrolera de nuestro país, en relación al accidente que experimentaron sus dependientes mientras
realizaban actividades de mantenimiento de la planta de San Alberto. La primera capacitación fue
en diciembre de 2010.

6.7. BIODISPONIBILIDAD
El término de biodisponibilidad indica la concentración o la proporción de la dosis del tóxico
administrado, que llega al sitio de acción (biofase), es decir al compartimiento donde se
encuentra el grupo funcional con el que guarda afinidad química y por supuesto donde provocará
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las modificaciones bioquímicas correspondientes que a su vez tendrán su manifestación a través

de un cuadro clínico evidente o sútil, en cuyo caso la experiencia del clínico orientará su
diagnóstico de laboratorio u otros complementarios para el diagnóstico confirmativo. A propósito,
atendimos un caso de una niña de 6 años que ingirió muchos bombones, previamente rellenos
con mercurio, por supuesto con fines delictivos de parte de su madrastra; la gran cantidad del
metal líquido se fue depositando en las vellosidades intestinales, precipitando las estructuras
proteícas, determinando que se forme una capa o un film que afortunadamente evitó posteriores
absorciones de mercurio. De esta manera la diferencia entre dosis administrada y la
biodisponibilidad del tóxico evitó una intoxicación que teóricamente pudo ser trágica.

6.8. EFECTO DE PRIMER PASO

Este efecto se lleva a cabo en el hígado, una vez que el tóxico llega por vía porta desde las
venas mesentéricas (desde el intestino). Reduce significativamente la biodisponibilidad oral de
los xenobióticos afectados. Dicho de otra manera, este fenómeno va vinculado con la primera
biotransformación que experimentan los xenobióticos en el hígado, mayoritariamente, y desde el
punto de vista de la prevención de las intoxicaciones, ella en sí es beneficiosa si los metabolitos
resultantes presentan una toxicidad menor en comparación al agente del que derivan. La vía
intravenosa, inhalatoria, hemorroidal y sublingual están exentas del efecto de primer paso; en
consecuencia, éstas vías serán fundamentales cuando se requiere obtener un efecto deseado
inmediato de los xenobióticos en cuestión, como es el caso de los vasodilatadores coronarios,
muy liposolubles, por consiguiente, de gran y rápida absorción por vía sublingual.

6.9. COEFICIENTE PARTICIÓN

Es la relación entre el soluto disuelto en aceite y el disuelto en agua (denominador), cuando este
coeficiente es mayor a 1 quiere decir que es más liposoluble. Debe recordarse que:

a. La anilina en la sangre se encuentra no ionizada, luego pasa al estómago para

equilibrarse muy útil para su eliminación mediante lavado gástrico. Las bases
débiles se acumulan en el estómago.
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b. Un metal impide la absorción de otro; el Cd impide la de Zn y Cu; Ca del Cd.

Importante tener presente el mecanismo de acción de los agentes quelantes
durante el tratamiento de intoxicaciones con metales pesados.

c. Medicamentos que tienen un importante efecto de primer paso:

i. Analgésicos: Aspirina, morfina, paracetamol, pentazocina y petidina

ii. Psicotrópicos: clorpromacina, imipramina, levodopa, nortriptilina
iii. Cardiovasculares: isosorbide, isoprenalina, labetalol, lidocaína,
metoprolol, nifedipina, prazosina, propanolol, trinitrato de glicerilo,
veramilo
iv. Broncodilatadores: salbutamol, terbutalina
v. Anticonceptivos orales

6.10. FENÓMENO DE RECIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

Este tipo de fenómeno experimentan los tóxicos liposolubles, los mismos cuando se encuentran
en el interior de los hepatocitos no son biotransformadas en metabolitos hidrosolubles, por
consiguiente son trasladados por la bilis hasta la vesícula biliar, donde se encontraran
almacenados; los efectos tóxicos dejaran de percibirse hasta que el individuo vuelva a consumir
alimentos grasos que estimulen la expulsión de bilis junto con una dosis de tóxico depositado,
pudiendo alcanzar otros sistemas para afectarlos negativamente. Este fenómeno va muy ligado
con las intoxicaciones recidivantes. Otra situación similar la producen aquellos agentes como el
plomo que podrían almacenarse en el tejido óseo y ser liberado bajo la acción fisiológica del
calcio y todo el sistema enzimático correspondiente.
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7. DISTRIBUCIÓN
Proceso mediante el cual el tóxico que ya se encuentra en la sangre se reparte uniformemente
en el organismo para su metabolización posterior. Este proceso se encuentra condicionado por
varios factores, el que destaca es el de la especificidad tisular enunciada y demostrada por
Mateo Orfila.

Después de la absorción se dá la distribución, proceso influenciado por las propiedades

fisicoquímicas del toxico, el coeficiente de lipohidrosolubilidad, el grado de ionización, la unión a
las proteínas y también por el flujo de sangre a los diversos órganos, así como la concentración
de proteínas plasmáticas, como la albúmina y las globulinas alfa y beta.

Como el gasto cardiaco es aproximadamente de 5 a 6 litros/minutos, resulta que en un minuto la

sangre ha recorrido el sistema completo, al menos una vez. Y los tóxicos no suelen estar en la
sangre disueltos en el plasma, sino que se unen a las proteínas plasmáticas en forma reversible
o irreversible, dependiendo de la intensidad de fijación del tipo de enlace fisicoquímico, el cual,
en orden decreciente de intensidad, puede ser covalente, iónico, puente de hidrogeno, fuerzas
de Van Der Waals.

La fracción de tóxico ligado a las proteínas plasmáticas depende de los siguientes factores:
o Tóxicos de pH ácido se ligan a la albúmina, y los de pH básico a las alfa
globulinas.
o Los tóxicos liposolubles se ligan a la beta lipoproteínas (quilomicrones, HDL,
IDL, LDL y VLDL)
o La acidosis metabólica, aumenta la forma no ionizada del fenobarbital, luego
pasa de la sangre hacia los tejidos. A pH alcalino aumenta su concentración
plasmática luego se incrementa su eliminación
o Hg inorgánico se acumula en el riñón
o Pb se almacena en el hueso y el As en las faneras

La distribución de muchos medicamentos en el organismo puede explicarse considerando que

éste se divide en dos compartimentos (modelo bicompartimental). Para la explicación de los
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diferentes procesos toxico cinéticos se obtuvieron esquemas del servicio de internet sin
restricciones, y los vamos presentando a continuación:

Este esquema pretende representar como compartimento central el conformado por sangre y
órganos muy perfundidos: riñón, SNC, hígado. Entre ambos compartimentos se establece,
transcurrido un tiempo desde la administración del fármaco, una situación de equilibrio que
explica el fenómeno de la eliminación del tóxico que es gradual, casi nunca de una sola vez.

En general, cuando se cuantifican las concentraciones plasmáticas del tóxico se determina la

concentración total (forma libre + forma unida). Sin embargo, el conocimiento del porcentaje en
que se une el agente a las proteínas facilitará la comprensión de la pseudo recuperación o
desintoxicación aparente.
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7.1. VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN (VD)

Es el volumen de líquido corporal en que debería distribuirse la dosis del tóxico administrada
para alcanzar la misma concentración que en la sangre en los diferentes tejidos, y por
consiguiente en el compartimiento diana. No corresponde a un volumen corporal real. Observe y
analice el siguiente esquema.

Un Vd elevado (>1 l/kg) indica que la concentración de tóxico en sangre representa solo una
pequeña fracción de la cantidad total en el organismo. A continuación, se presenta algunos
ejemplos de medicamentos con sus correspondientes volúmenes de distribución:

Medicamento Volumen de distribución (l/kg)

Nortriptilina 20
Digoxina 7
Propranolol 4
Lidocaina 1,5
Difenilhidantoina 0,65
Teofilina 0,5
Gentamicina 0,23
Aspirina 0,14

8. METABOLISMO
Proceso mediante el cual el tóxico experimenta una serie de cambios en su estructura química
para ser eliminado, en condiciones ideales aumenta su polaridad, es decir su hidrosolubilidad y
evidentemente, facilitar su eliminación mediante vía renal.

Según Paton, el efecto de un tóxico no depende sólo de la proporción de receptores ocupados por
aquél, sino también de la velocidad con que esto ocurre. Por tanto, es importante el tiempo que
requieren los procesos de difusión y las biotransformaciones, ya que una vez que el tóxico ha sido
absorbido comenzarán los procesos de modificación de su molécula, en los que "la forma de
transporte" se metabolizará a formas tóxicamente activas, incluso aún más activas, o bien a
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metabolitos de toxicidad diferente (por ejemplo, metanol a formaldehído), o bien a sustancias

atóxicas y, finalmente a productos eliminables. Recuérdese que metabolismo no es sinónimo de
destoxicación.

En un momento dado, podremos encontrar en el líquido extracelular (plasma) las siguientes formas
del xenobióticos:
 Compuesto primitivo libre
 Compuestos primitivos unido a proteínas (forma de transporte)
 Compuesto en una o varias formas activas
 Derivados inactivos
 Derivados excretables

La mayor parte de los xenobióticos de interés toxicológico son los lipófilos, cualidad que les permite
atravesar las membranas biológicas, y por esta misma razón son difícilmente eliminables por la
principal vía de excreción, que es la orina. Al objeto de incrementar esta posibilidad, el organismo
somete al xenobióticos a una serie de transformaciones que fueron clasificadas por Williams (1969)
en dos grupos:

8.1. FASE I
Comprende aquellas biotransformaciones que aumentan la hidrosolubilidad del compuesto
mediante la introducción de grupos o funciones de carácter polar, como OH -, NH2+, COH, COOH,
SH-, que además, por ser más reactivos capacitan al compuesto para experimentar la fase
siguiente; en ocasiones son metabolitos más tóxicos.

8.2. REACCIONES FASE II

Añaden grupos hidrosolubles (glucurónido, acetil, sulfato). Está constituida por las reacciones de
conjugación, en las que sustancias con los grupos polares aludidos se unen a reactivos endógenos
para formar derivados aún más hidrosolubles. El ejemplo clásico lo tenemos con el ácido
glucurónido que se liga con el alcohol, fenol, grupos carboxilos.
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no serán filtrados o serán reabsorbidos por los túbulos renales y sólo podrían excretarse junto
con la bilis en las heces y en menor proporción en la leche, sudor y saliva.

8.3. INTERÉS TOXICOLÓGICO DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

Lesión bioquímica de Peters: se pierde glutatión (paracetamol)

8.4. FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACIÓN

8.4.1. FACTORES INDIVIDUALES
Las personas pueden reaccionar de diferente manera frente a un fármaco o xenobiótico (tóxico)
en general. Cuando la respuesta difiere cuantitativamente se llama variabilidad farmacocinética
y farmacodinamia y cualitativamente, idiosincrasia. Los xenobióticos se encuentran sujetos a los
factores relacionados con los individuos, entre ellos; edad, genes, idiosincrasia, enfermedades
concomitantes e interacciones con otros xenobióticos.

[Link]. EDAD
Los extremos de la vida representan un mayor riesgo con respecto a la posibilidad de
intoxicaciones, en parte, en la niñez a la inmadurez en las enzimas (síndrome del niño gris con
cloranfenicol) y en la tercera edad en el deterioro de las mismas (quinolonas de cuarta
generación) y la presencia de un mayor número de medicamentos determina una mayor
posibilidad de interacciones negativas, también la presencia de una mayor cantidad de tejido
lipídico modifica el volumen de distribución de los xenobióticos; siendo el mismo en algunas
ocasiones protector del efecto tóxico como la administración de barbitúricos a las mujeres
obesas o pasadas de peso.

Los neonatos poseen glucoroniltransferasa, acetiltransferasas y esterasas plasmáticas

inmaduras, lo que supone un gran riesgo en el caso de administrar cloranfenicol (síndrome del
niño gris), sulfas (kernicterus) y morfina en el parto (depresión respiratoria). La relación: a mayor
edad mayor proporción de grasa en el cuerpo aumenta la vida media de los xenobióticos
liposolubles, es el caso de las benzodiazepinas
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[Link]. RELACIÓN DE EDAD Y FUNCIONAMIENTO RENAL

La fisiología renal tiene una menor velocidad en los prematuros, niños y ancianos, en relación a
la velocidad del adulto sano. La concentración de creatinina no siempre es fiable,
particularmente en la vejez debido a que existe una disminución de la masa muscular, por
consiguiente, este parámetro dará un falso negativo.

[Link]. ASOCIACIÓN DE GENÉTICA Y METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS

Debido a legados genéticos que a su vez dependen de influencias ambientales, las personas
poseen enzimas con distintas actividades, en cuanto se refiere a velocidad. Existen personas
acetiladoras rápidas y lentas; así la isoniazida es neurotóxica (A. Lentos) y hepatotóxico (A.
Rápidos). Otros medicamentos como hidralazina, procainamida, fenitoína, debrisoquina y
mercaptopurina pueden tener patrones distintos de biotransformación dependiendo de la
actividad enzimática del individuo. Específicamente, existen individuos con fallos en la
metabolización de la debrisoquina a nivel hepático, específicamente a nivel de los citocromos.

El bloqueador neuromuscular suxametonio debe ser inactivado por una colinesterasa plasmática,
que puede estar inhibida en su actividad por condicionantes genéticos; esta enzima anómala
puede ser inhibida minímamente por la dibucaína en relación a la normal.

Por cuestiones genéticas los chinos poseen una aldehido deshidrogenasa de reducida actividad
por ello presentan los síntomas propios de una etanalemia alta; contrariamente, metabolizan muy
rápidamente al propanolol.

[Link]. IDIOSINCRASIA Y METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS

Uno de cada 50000 pacientes puede manifestar aplasia medular cuando biotransforma
cloranfenicol de forma peculiar, debido a factores genéticos. Algo similar sucede con los
medicamentos antimaláricos: primaquina, dapsona, doxorrubicina, habas y polen de habas que
puede desencadenar hemólisis debido a una deficiencia de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa
que mantiene las concentraciones normales de GSH (glutatión reducido)
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Otros medicamentos como los sedantes, antipsicóticos o analgésicos en pacientes con porfiria
hepática no diagnósticada pueden ser mortales. En líneas generales todos aquellos
xenobióticos que induzcan a las enzimas del citocromo p450, como los barbitúricos,
griseofulvina, carbamazepina, estrógenos y humo pueden precipital este tipo de patología.

El suxametonio puede provocar hipertermia maligna debido a la presencia del receptor de

rianodina, que produce una liberación anómala de calcio desde el retículo del sarcoplasma de los
músculos, este fenómeno cobra particular importancia durante la etapa pre-anestésica, mucho
más si la cirugía no es programada, es decir que sea de emergencia; por consiguiente, muchas
veces debe recurrirse a la prueba microscópica de la exposición de una muestra de músculo
deltoides al relajante muscular en cuestión. Evidentemente, si se recurriera a la prueba de
exploración de la posibilidad de la hipertermia maligna, se evitarían situaciones de estrés para
todo el equipo de cirugía.
Son importantes, también, los siguientes aspectos que inciden en la biotransformación de los
tóxicos:

 genéticos: polimorfismos genéticos; las personas portadoras de la arilhidrocarburo-

hidroxilasa (AHH), tienen mayor probabilidad de contraer cáncer de pulmón al
exponerse a tóxicos específicos.
 ambientales: la luz puede provocar cambios en la estructura del tóxico (el caso de la
ictericia, relacionado con la bilirrubina)
 inducción e inhibición enzimática; que puede manifestarse durante el uso simultáneo
de 2 o más medicamentos o medicamentos junto con determinados alimentos.

9. ELIMINACIÓN
Proceso mediante el cual el tóxico es expulsado del cuerpo para evitar las intoxicaciones.
Existen diversas vías de eliminación, la empleada en cada tóxico dependera nuevamente de las
características fisicoquímicas de él.

Las principales vías de eliminación son las siguientes:

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 PULMÓN: Por esta vía el organismo elimina principalmente los anestésicos

volátiles o gases tóxicos, como el monóxido de carbono, cianuros, sulfuro de
hidrógeno y de modo parcial el paraldehído.

 BILIS: Las sustancias hidrosolubles pasan a la bilis por excreción activa. Para las
sustancias no polares (no solubles en agua) existe una circulación entero-
hepática, por la cual los tóxicos son excretados en la bilis y absorbido en el
intestino delgado (caso de la digosina y espirolanactona).

 RIÑÓN: Constituye la principal vía de eliminación de tóxicos o de sus metabolitos.

Requieren que sena sustancias solubles en agua.

 LECHE MATERNA

 FANERAS

 Ribete de Burtón del Pb (encías)

El pH de la orina es un factor importante para el proceso de la eliminación de los tóxicos o sus
metabolitos. Si la orina es alcalina, estará dificultada la eliminación de sustancias básicas y
viceversa para las ácidas. Esto permite mediante la regulación del pH de la orina, acelerar o
retardar la excreción de ciertas sustancias básicas (quinidida, feniclinidina, anfetamina) y ácidas
(fenobarbital, aspirinas).

Los medicamentos que son eliminados mayoritariamente por metabolismo hepático son:
alprazolam, amitriptilina, barbitúricos, carbamazepina, ciclosporinas, clordiazepóxido, diazepam,
fenitoína, ibuprofeno, imipramina, lidocaína, meperidina, propanolol, quinidina, teofilina,
tolbutamida.

Los agentes que con mayor frecuencia provocan insuficiencia hepática son: arsénico, hierro,
metotrexate, paracetamol, tetracloruro de carbono, cloroformo, etanol, micotoxinas.

Mientras que los fármacos y otros tóxicos que son eliminados por vía renal son: AINES, captopril,
lisinopril, enalapril aminoglucósidos antibióticos, atenolol, digoxina, disopiramida, diuréticos,
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famotidina, litio, mercurio, plomo, nadolol, procainamida, ranitidina, anfotericina B, arsénico,

ciclosporina, cisplatino, etilenglicol, hidrocarburos halogenados.

10.1. ACLARAMIENTO (CL)

Es el volumen de sangre o plasma que queda totalmente libre de fármaco o tóxico, por unidad de
tiempo. En clínica empleamos el clearance de la creatinina que se caracteriza por ser un
parámetro constante que sirve de comparación con otros agentes y deducir de esta manera si el
fallo se encuentra a nivel renal.

El valor de Cl es constante (orden 1): la velocidad de eliminación es proporcional en cada

instante a la cantidad de fármaco o tóxico disponible para ser eliminado.

El valor de Cl no es constante (Cinética de Michaelis-Menten, orden 0): la velocidad de

eliminación es constante, independiente de la cantidad de fármaco o tóxico disponible para ser
eliminado. Se produce como consecuencia de la saturación en el metabolismo hepático. En esta
situación, pequeños incrementos en la dosis pueden producir incrementos muy marcados en los
niveles plasmáticos.

10.2. VIDA MEDIA O SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN (T1/2)

Tiempo necesario para que la concentración de fármaco en sangre pase a la mitad, una vez
finalizada la absorción y distribución. Puede calcularse gráficamente a través de la
representación semilogarítmica de los niveles del fármaco o tóxico, frente al tiempo. A
continuación, en el gráfico se observa los siguientes detalles:
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T1/2 = 0,693 Vd / Cl
Condiciona el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio estacionario, la duración de
la acción tóxica, y el intervalo de dosificación si se refiere a farmacoterapia.

El estado de equilibrio estacionario es el que se desea alcanzar tras las primeras 3 a 5 dosis de
un medicamento, con la finalidad de obtener el efecto deseado; en la especialidad de la
toxicología, este parámetro es importante para la administración del antídoto como en el caso de
las intoxicaciones con metales pesados debido a que concentraciones superiores determinarían
el paso del tóxico a otros compartimientos como el SNC, con efectos no deseados y poco
controlables.
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11. INTERACCIONES ENTRE XENOBIÓTICOS (TÓXICOS)

La administración en forma conjunta de dos o más medicamentos, o estos con alimentos u otros
xenobióticos, puede producir efectos deseados y no esperados. Los no esperados pueden ser
muy peligrosos, por ejemplo, cuando la ventana terapéutica de uno de los fármacos es pequeña,
como en el caso de los cardiotónicos, anestésicos, antitrombolíticos, antiarrítmicos y
antiepilépticos, litio y anteneoplásicos.

Entre los medicamentos pueden existir las siguientes interacciones:

 modificación de la concentración plasmática de uno de ellos
 no modifica la concentración plasmática, pero modifica el efecto de uno de ellos

MEDICAMENTO O RESULTADO DE LA INTERACCIÓN

TÓXICO
Antagonistas de Dismuyen acción del salbutamol o terbutalina
receptores
betaadrenérgicos
Diuréticos Aumentan la acción de los cardiotónicos
IMAO Aumentan la acción de efedrina y tiramina que a su vez
* también con tiramina aumentan la concentración de adrenalina
(queso)
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warfarina Compite con vitamina K evitando síntesis de los factores de

la coagulación
AINES Inhiben síntesis prostaglandinas vasodilatora / natriúreticas
PGE2 Y PGI2
Antagonistas de Producen somnolencia, peligroso administrar con
receptores H1 depresores
Atropina , opiáceos Retardan el vaciamiento gástrico
Influyen en la absorción
Metoclopramida Aumenta el vaciamiento gástrico
Anestésicos y adrenalina Retarda absorción del anestésico
Colestiramina Se une a warfarina, digoxina y reduce su absorción
Ca, Fe Con tetraciclinas, forman complejos impidiendo la absorción
del antibiótico.

Otros medicamentos, específicamente, pueden ligarse con mayor estabilidad a la albúmina, es el

caso del ASA que compite con el metotrexato, hidrato de cloral que se metaboliza a acido
tricloroacético, sulfas, fenitoína; la fenilbutazona desplaza a la warfarina de su unión con la
proteína plasmática. La quinidina, verapamilo, amiodarona desplazan a la digoxina de su unión
con la albúmina.

12. INDUCCIÓN ENZIMÁTICA POR LOS XENOBIÓTICOS

AGENTE A AGENTE B EFECTO

rifampicina warfarina A Reduce la eficacia
de B
etanol paracetamol Hepatotóxico B
rifampicina Anticonceptivos orales A reduce la acción de
griseofulvina Corticoides B
fenitoína ciclosporina
fenobarbital Inducción de Disminuye la
glucuroniltransferasa bilirrubina

13. INHIBICIÓN ENZIMÁTICA POR LOS XENOBIÓTICOS

AGENTE A AGENTE B EFECTO

terfenadina ketoconazol Taquicardia
zumo pomelo tiene Terfenadina A Reduce la
psoraleno Ciclosporina biotransformación de B,
Bloqueadores de Ca por inhibir a CYP3A
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alopurinol Mercaptopurina Inhibe a la xantino

azatioprina oxidasa
Disulfiram Etanol Aumento el efecto de
metronidazol warfarina los 2 B
Esteroides Antidepresivos, Inhibe la eliminación de
cimetidina citotóxicos los 2 B
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TEMA No. 9

TOXICODINAMIA

1. INTRODUCCIÓN
Durante una etapa de la historia de la farmacoterapia, las enfermedades se trataban a través de
un preparado que llevaba más de un principio activo (simulando los perdigones de una escopeta,
por ello, esta teoría es conocida como el tiro de la escopeta), con la esperanza que uno de ellos
ejerciera su acción farmacológica deseada, lamentablemente, en muchos casos, los otros
principios activos ejercían una acción no deseada, llegando a fallecer el individuo, aunque, si
curado de su enfermedad. Ante este fenómeno surge Paul Ehrlich que postuló la teoría de los
receptores (estructuras químicas que se encuentran en la superficie de la célula, en su interior o
a veces en el espacio intercelular) que presentan afinidad única y específica por determinados
principios activos (otras estructuras químicas) y con ella la teoría de la TOXICIDAD SELECTIVA,
es decir que cada principio activo solamente reacciona con un tipo de célula (bacteriana,
micótica, viral o humana).

2. CONCEPTO DE TOXICODINAMIA
Toxicodinamia es el conjunto de los efectos o resultados de la acción de un xenobiótico con la
estructura diana y son estudiados agrupados por sistemas o aparatos. De manera coloquial
podría decirse que es “todo lo que el tóxico le hace al individuo”.

3. RECEPTORES
Son todas aquellas estructuras químicas que se encuentran en diferentes puntos de una célula y
tienen una función como mediadores o hacen posible la interacción de la célula con el mensajero
primario o secundario. La teoría de los receptores, dio lugar a la de toxicidad selectiva cuando
se publicó la quimioterapia de las infecciones.

Para que un tóxico puede provocar modificaciones bioquímicas celulares, requiere ingresar o en
el caso de los hidrófilos tomar contacto a través de los receptores; estas estructuras químicas
que se encuentran en la superficie, interior o exterior de la célula, al interaccionar con el tóxico,
experimentan cambios estructurales que desencadenan una serie de reacciones químicas cuyos
resultados se manifestaran a través de los signos y síntomas clínicos del intoxicado.
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4. CLASES DE RECEPTORES
Se puede distinguir receptores que actuan como enzimas, receptores que poseen canales para
iones, receptores ligados a la proteína G y los que se encuentran en el citoplasma para
comunicar con los ácidos nucleícos.

4.1. RECEPTORES QUE ACTUAN COMO ENZIMAS

Sirven para hormonas peptídicas del crecimiento, diferenciación y desarrollo de las células o
estructuras químicas semejantes.

4.2. RECEPTORES COMO CANALES IÓNICOS

Sirven para glutamato, GABA, aspartato y glicina. Luego sustancias tóxicas como los
medicamentos del grupo de los depresores como los benzodiacepinas, barbitúricos
interaccionaran con estos receptores y provocaran cambios en el potencial de reposo y de
acción de las membranas celulares pudiendo llegar inclusive a provocar un paro respiratorio a
nivel del bulbo raquídeo.

4.3. RECEPTORES LIGADOS A PROTEÍNA G

Para aminas biógenas, eicosanoides y hormonas proteícas.

4.4. RECEPTORES COMO FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

Para hormonas esteroideas, tiroideas, vitamina D y retinoides. A través de la interacción con
estos receptores se entiende la toxicidad de la vitamina A y la D, únicas vitaminas que producen
intoxicaciones por acumulación.

5. RECEPTORES Y EFECTOS
De acuerdo a este criterio existen:
5.1. Receptores colinérgicos: muscarínicos y nicotínicos
Los primeros son afectados por la muscarina y antagonizados por la atropina; mientras que el
segundo es afectado por la nicotina y antagonizados por la tubocurarina.
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5.2. Receptores adrenérgicos

5.3.. Receptores gabérgicos

6. AGENTES AGONISTAS
Son aquellos que simulan o presentan una acción parecida a la de ciertos componentes propios
del organismo; pueden ser de dos tipos, los de suma y potenciación.

7. AGENTES ANTAGONISTAS
Aquellos que presentan una acción contraria a la de un compuesto endógeno. Existen
antagonistas por competencia.

8. TODOS LOS TÓXICOS TIENEN RECEPTORES?

No, algunos tóxicos actúan a nivel local, es el caso de los ácidos y álcalis, o en farmacoterapia
los antiácidos como las sales de aluminio neutralizan directamente al ácido clorhídrico del
estómago, el manitol aumenta la osmolaridad de los fluídos, siendo diurético.

9. MECANISMO DE ACCIÓN TÓXICA

El mecanismo de acción de un tóxico es el proceso mediante el cual éste interacciona con un
sistema y provoca cambios no deseados en los ciclos bioquímicos. Algunos tóxicos inhiben a la
acetilcolinesterasa, otros a la ATPasa, algunos al mono amino oxidasa.

Desde una perspectiva didáctica, en principio se registra la toxicocinética, luego el mecanismo

de acción para terminar con los parámetros de la toxicodinamia.

13. IMPORTANCIA DE LA TOXICODINAMIA

Este tema tiene directa aplicación durante el tratamiento, diagnóstico y prevención de las
intoxicaciones. El tema de los antídotos y antagonistas adquiere su máxima importancia en los
contextos indicados. Recuerde que, ante un cuadro de depresión respiratoria extrema, debe
aplicarse el antagonista que revierta dicho estadío; específicamente, se está indicando de la
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toxicidad de los opiáceos y de la nalorfina, respectivamente; otro ejemplo, supone el alcohol y la

cafeína o la fisostigmina y la atropina.