El sistema del complemento es un mecanismo de defensa cuya misión principal es eliminar
patógenos de la circulación. Existen tres vías de activación: clásica, alternativa y de las lectinas.
La importancia de este sistema se manifiesta porque la ausencia o anomalías en algún
componente
n estas reacciones de defensa hay tres fases: el reconocimiento, el procesamiento y la
respuesta. En el reconocimiento media una interacción no-covalente entre dos moléculas,
antígeno y receptor, y permite distinguir lo propio de lo extraño. En este sentido, un antígeno
sería la unidad más pequeña de algún elemento extraño capaz de generar una reacción de
defensa. Al reconocimiento sigue el procesamiento, que es la transmisión de la señal desde el
receptor a otra molécula. Finalmente, durante la respuesta el organismo actúa para eliminar la
amenaza. Este mecanismo puede tener lugar con la participación de células (inmunidad
celular) y/o moléculas solubles (inmunidad humoral). Algunos participantes en la defensa son
innatos, están presentes desde el nacimiento y no dependen de la presencia de antígenos.
Otros son adquiridos y se encuentran en pequeñas cantidades antes de un estímulo
antigénico.
Se han descrito tres vías de activación del sistema del complemento: la vía clásica, la
alternativa, y la de las lectinas (Figura 1), que se diferencian tanto en el mecanismo
desencadenante de la activación como en sus componentes iniciales. En general, los
integrantes de este sistema se nombran con una C seguida de un número que indica el orden
de participación en la cascada (del 1 al 9). Las tres vías tienen un acontecimiento común que
consiste en la formación de la C3 convertasa, enzima capaz de convertir C3 en C3b y C3a.
La vía clásica se activa fundamentalmente por complejos antígeno-anticuerpo. Es un
proceso espontáneo, que ocurre continuamente en la circulación y es controlado por el
principal regulador de esta vía, el inhibidor de C1, una proteína altamente glicosilada
que actúa como un inhibidor de distintas proteasas que pertenecen a los diferentes
sistemas de activación. La vía de las lectinas se activa por la presencia de ciertos
azúcares (mananos) que aparecen en la superficie de las bacterias. La vía alternativa no
necesita anticuerpos para activarse, por lo que es un mecanismo innato de defensa muy
importante en los estadios iniciales de una infección.
Cuando la activación llega hasta el final tiene lugar la lisis celular (destrucción de la
célula), proceso en el que intervienen los componentes de C5 hasta C9. Esta fase final
de la cascada tiene como resultado la formación de grandes poros en la membrana,
alterándose el equilibrio osmótico y destruyendo el agente patógeno o la célula afectada.
Toda la activación del sistema del complemento está regulada de forma muy precisa.
Además del inhibidor de C1 intervienen también otros reguladores, como diversos
factores (H, I, MCP). La importancia de esta regulación se ha puesto de manifiesto
porque mutaciones en los genes de estas proteínas causan graves enfermedades como
angioedema hereditario, lupus eritematoso o glomerulonefritis.
[Link]
cientifica/288-el-sistema-del-complemento-un-mecanismo-innato-de-defensa
la ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por
medio de su interacción con inmunocomplejos.
La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o
inespecífica, interaccionando directamente con la superficie del
microorganismo.
La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta
clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo
tanto pertenece al sistema de inmunidad natural.
16.2.1 Activación de la ruta clásica
1) Activación del complejo C1
La activación de la ruta clásica comienza por la unión del complejo C1
a anticuerpos unidos a antígenos (inmunocomplejos).
El C1 es un complejo formado por 5 proteínas y estabilizado por iones
Ca2+. Consta de una molécula de C1q, dos de C1r y otras dos de C1s.
C1q: se puede considerar formado por tres copias de una unidad
fundamental. Cada unidad tiene forma de "Y", y está a su vez
constituida por dos grupos de tres cadenas cada uno que forman
entre sí una triple hélice. El extremo carboxi-terminal tiene
configuración globular, y es el sitio de unión a la porción Fc de la
inmunoglobulina. El componente C1q completo tiene forma de
ramillete, con 18 cadenas polipeptídicas (resultado de 3 unidades a
base de 2 "ramas" con 3 cadenas cada una), y con 6
Las dos unidades de C1r y las dos de C1s se disponen descansando
sobre los brazos de C1q. Los dominios catalíticos de C1r se sitúan
hacia el centro.
Uno de los aspectos fundamentales de C1q es su capacidad de unirse
a Fc de inmunoglobulinas, siempre que éstas ya estén formando
parte de inmunocomplejos. Veamos esto con más detalle:
se puede unir a dos o más IgG a través de sus respectivos
dominios Cg 2; en esta unión simultánea colabora el hecho de que
las distintas moléculas de IgG forman parte de un mismo
inmunocomplejo (están unidas a la misma molécula de antígeno).
se puede unir a dos o más dominios Cm 3 de distintas subunidades
de la misma molécula pentamérica de IgM. En esta unión
interviene un cambio conformacional previo de la IgM: la IgM
pentamérica libre es plana, pero al unirse al antígeno adopta una
configuración "en grapa" (los brazos Fab forman ángulos con las
porciones Fc), y es entonces cuando el C1q puede unirse a
distintos monómeros del mismo pentámero de IgM.
La unión de varios dominios globulares de un mismo complejo C1
parece que induce en éste un cambio conformacional, que supone la
activación de una molécula de C1r por autocatálisis; a su vez, esta
C1r activada activa a la otra molécula de C1r. Las dos moléculas
activas de C1r ejercen la hidrólisis de las dos C1s, con lo que éstas
quedan activadas: las dos C1s activas poseen actividad de serín-
esterasas.
2) Producción de la C-3 convertasa de la ruta clásica
El siguiente paso es la rotura catalítica de C4 por la serín-proteasa de
C1s dentro del complejo activo C1q r2 s2, liberándose el fragmento
pequeño C4a (que queda en disolución) y el fragmento C4b*. Este
C4b* es un intermediario inestable que enseguida es atacado
nucleofílicamente: la mayoría de las moléculas se hidroliza por agua,
para dar la forma inactiva iC4b, mientras que algunas moléculas
forman enlaces covalentes con grupos amino o hidroxilo de moléculas
de superficie del microorganismo. De esta forma, el invasor queda
con algunas moléculas de C4b unidas a su membrana.
El C4b unido covalentemente a la superficie microbiana va a servir
ahora como sitio de unión del componente C2. Se forman así
complejos C4b C2 en la membrana del patógeno, cerca de donde
quedó fijado el complejo C1.
El C2 de los complejos C4b2 es a su vez otro sustrato del cercano
C1s, cuya acción genera el fragmento pequeño C2b, que queda en
solución y el grande C2a (recuérdese que estamos ante la excepción
en la norma de nomenclatura). Queda en membrana un complejo ya
activado, el C4b2a, que es la C-3 convertasa de esta ruta clásica.
3) Acción de la C-3 convertasa de la ruta clásica
La C3-convertasa C3b2a convierte catalíticamente (por hidrólisis)
muchas moléculas de C3 a C3a (difusibles) y C3b, que se van
anclando a la membrana del microorganismo.
Veamos con un poco de detalle cómo es la rotura del C3:
El C3 intacto posee un enlace tioéster interno (adquirido por
modificación postraduccional de la proteína) entre una cisteína y
una glutamina cercanas entre sí. Este enlace como tal es muy
estable (su vida media es de unas 600 horas).
La C3-convertasa cataliza la rutura proteolítica del C3 cerca del
extremo amino-terminal de la cadena a , generando C3a y el
componente inestable C3b*.
En el C3b* el enlace tioéster se vuelve muy inestable (vida media
60 microsegundos): el azufre queda con carga neta negativa (-S -),
mientras que el carbono queda como grupo carbonilo (-C + =O). De
esta forma, este enlace se vuelve muy susceptible a ataque
nucleofílico.
Un grupo nucleofílico cercano perteneciente a una proteína o
azúcar de la superficie del microorganismo reacciona ahora con el
grupo electrofílico carbonilo del C3b*, lo que produce la unión
covalente (por -CO-O-) entre el C3b y la superficie microbiana.
Este C3b unido a membrana actúa a su vez como núcleo "focalizador"
para que continué la activación del complemento (estamos pues ante
un bucle de retroalimentación positiva: ver más adelante). Esta es la
forma en que se van fijando grandes cantidades de C3b a la
superficie del microrganismo.
16.2.2 Activación por la ruta alternativa
La ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de
muchos microorganismos. Opera varios días antes de que entre en
acción la ruta clásica (la clásica tiene que esperar a que se hayan
producido anticuerpos).
1) Activación "al ralentí" o "marcapasos"
En el suero, en una situación normal (en ausencia de infección) se
está produciendo continuamente una activación limitada que produce
sólo pequeñas cantidades de C3b*:
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza espontáneamente en
agua, dando una forma activada llamada C3i. Esto es lo que se
conoce como activación al ralentí (activación tick-over).
El C3i actúa ahora como sitio de unión para el factor B, generando el
complejo C3iB, sobre el que actúa el factor D, que rompe el B unido
para generar Ba y el complejo C3iBb, que actúa como una C-3
convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b *.
Pero como este C3b* está en fase fluida, la mayor parte de él se
hidroliza por agua y se inactiva. Ahora bien, si por casualidad alguna
molécula de C3b* se topa con una superficie no propia (p. ej., la
membrana de una bacteria), se une covalentemente a ella e inicia el
bucle de amplificación de la ruta alternativa (ver apartado siguiente).
Una pregunta asaltará enseguida al sagaz estudiante: ¿por qué el
mismo C3b* no inicia ese bucle en membranas del propio
hospedador? La respuesta estriba en que, como veremos, existen
proteínas reguladoras que lo impiden. Se trata de una forma más de
distinguir lo propio de lo ajeno.
2) Bucle de retroalimentación positiva (amplificación)
Como acabamos de decir, cuando alguna molécula de C3b * se
encuentra con la superficie de un microorganismo, se une
covalentemente a ella, iniciándose un circuito de amplificación que va
a conducir a que muchas moléculas de C3b se anclen.
El C3b recién unido a la membrana microbiana sirve para que
espontáneamente se una a él el factor B. El resultante complejo C3bB
es a su vez sustrato del factor D, que es otra serín-proteasa, la cual
rompe el B unido, generando el complejo activo C3bBb.
El complejo C3bBb es una C-3 convertasa (cuya actividad reside en
Bb), pero en principio se disocia rápidamente a menos que se
estabilice por unión con la properdina (factor P del hospedador),
formando ya el complejo estable C3bBbP, que es la C-3 convertasa
unida a membrana de la ruta alternativa.
Dicha C-3 convertasa estable rompe numerosas moléculas de C3,
cuyos respectivos fragmentos grandes C3b tienden a unirse cerca de
la misma convertasa unida a membrana.
Este bucle de retroalimentación se activa igualmente por la C4b2a (C-
3 convertasa de la ruta clásica).
3) Regulación del bucle de amplificación
Recojamos la pregunta que nos hicimos anteriormente: ¿por qué el
bucle positivo que acabamos de estudiar sólo se produce en las
membranas de microorganismos y no también en las de las células
del hospedador? La respuesta estriba en un sistema de regulación
negativa del complemento que está ocurriendo en las membranas
propias:
Conforme se produce en el suero el C3b*, el factor H se une a él, y los
dos juntos se anclan a las membranas celulares del individuo.
Entonces actúa el factor I, que rompe al C3, desplazando al factor H,
que vuelve intacto al suero, listo para ejercer otra vez su acción.
Inmediatamente, el factor I vuelve a actuar sobre el solitario C3b
unido a la membrana propia, inactivándolo. El correspondiente iC3b
vuelve a sufrir la acción del factor I, que ahora lo escide en un
fragmento pequeño que pasa a solución (C3c), y otro mayor unido a
membrana, pero totalmente inactivo, denominado C3dg.
16.2.3 Activación por la ruta de las lectinas
La ruta de las lectinas, reconocida recientemente como una tercera
forma de iniciar la activación del complemento, consiste
esencialmente en una forma distinta de activar los componentes C2 y
C4 de la ruta clásica.
La ruta comienza por la acción de la proteína de unión a mananos
(MBP). Se trata de un componente parecido estructuralmente al C1q:
hexámeros con 18 cadenas polipeptídicas idénticas enrolladas de tres
en tres. Los hexámeros de MBP se pueden unir con dos unidades de
C1r y dos de C1s, pero parece que va acompañada de su propia
serín-proteasa (denominada MASP), que muestra casi 40% de
homología con C1r o C1s.
La MBP se une preferentemente a los extremos de manosa, fucosa y
glucosamina de polisacáridos o glucoproteínas de membrana de gran
variedad de bacterias. De modo similar a lo que ocurre con el
complejo C1, cuando la MBP se engarza con esos carbohidratos, sufre
un cambio conformacional que a su vez activa a su serín-proteasa
(MASP). Una vez activada, la MASP actúa secuencialmente sobre C4 y
C2, para producir una C3-convertasa de la ruta clásica.
