Cáncer de Mama una problemática de Salud en

México
DRA . PATRICIA CORTÉS ESTEBAN
ONCOLOGÍA MÉDICA
SAN LÁZARO, NOVIEMBRE 05,2015
Incidencia de Cáncer de mama en el
mundo

• Se estiman 1.67 millones de nuevos casos diagnosticados en 2012

• Es el 25% de todas las neoplasias
• Mortalidad 522,000 casos anuales

Globocan 2012/ Farley et.al J cáncer 136.E359-E386 (2015) CA CANCER J CLIN 2012;62:10–29
Agenda
™Epidemiologia (Mundo/México)
™Factores de riesgo
™Diagnóstico
™Tratamiento
™Enfermedad temprana
™Enfermedad localmente avanzada
™Enfermedad metastásica
™Firmas genéticas
™Conclusiones
EL impacto en México
™ En 2013, el Distrito Federal es la entidad con el mayor
número de mastografías realizadas con 30 de cada 100 que
se hacen en el país.
™ El cáncer de mama es la principal causa de morbilidad
hospitalaria por tumores malignos en la población de 20
años y más (18.7 por ciento) para 2013.
™ En 2014 por cada caso nuevo de cáncer de mama en los
varones se detectan 29 en las mujeres.
™ Durante 2013, el tumor maligno de mama es la segunda
causa de mortalidad por neoplasias en las mujeres de 20
años y más (14.8 por ciento).
™ Las tasas de mortalidad por este cáncer se incrementan
conforme aumenta la edad. En 2013, 63 de cada 100 mil
mujeres de 80 y más años fallecen a causa de esta
enfermedad.
FACTORES DE RIESGO
Cáncer de Mama
Historia familiar o personal de Ca de mama

Ser mayor de 40 años.

Supervivencia a 6 años
100
Primer embarazo a término después de los 30 años o ser nuligesta. Estadio 0

Antecedentes de patología mamaria benigna 80 Estadio I

Estadio IIA
(proceso proliferativo, hiperplasia atípica) 60

Estadio IIB
Menarca antes de los 12 años y menopausia después de los 52 años. 40
Estadio IIIA
Estrogénos exogénos. 20
Estadio IIIB

Radioterapia. 0 Estadio IV
1 2 3 4 5 6
Dieta, Alcohol? -- OBESIDAD Años
 Transición demográfica
Tasa de crecimiento anual
65 años y mas 3.8%
< de 5 años -1.3%

2000 2030
Población Población
0 a 14 años Decremento 0 a 14 años
32.6 millones del 20% 26 millones

Población Población
15 a 44 y 45 a 64 Crecimiento del 15 a 44 y 45 a 64
años 45.5% años
55.3 millones 80.4 millones

Población Población
65 años y mas Crecimiento del 65 años y mas
4.6 millones 334% 15.3 millones

Fuente: Censo XII de población y vivienda y estimaciones CONAPO

Mastografía
Diagnóstico y reporte histopatológico
Requisitos básicos
• Diagnostico
• Tipo histológico
• Receptor de Estrógeno Hormonoterapia
• Receptor de Progesterona
• Determinación de Ki 67
• Her 2 neu Terapia Biológica

Factores
Pronóstico
Predictivos
Cáncer de mama una enfermedad heterogénea
• Luminal A : RE Post/ RP Positivo Her 2 negativo Ki 67 menos 20%

•Luminal B : RE o RP positivo : Her 2 negativo Ki 67 mayor 20%

• Luminla B : RE o RP positivo Her 2 positivo, cualquier Ki67

• Her 2 positivo ,No luminal ( RE / RP Negativo)

•
•Triple negativo : RE/RP NEGATIVOS y Her 2 neu Negativo

Ganat. et.al. Breast Cancer 6.136-141:2011

Cáncer de mama
Grupo más identificado para
tratamiento con una terapia
Her 2 Positivo biológica 20 a 25%
• Bevacizumab •Trastuzumab
• Inhibidores mTor •Lapatinib

HER 2 TRIPLE
NEGATIVO NEGATIVO

Luminal A
Basal Like
Luminal B
Cáncer de Mama enfermedad heterogénea

CANCER DE MAMA TEMPRANO

± HORMONOTERAPIA
± Terapia Biológica (anticuerpos
monoclonales)
Consenso Nacional e internacionales
Riesgo Bajo Riesgo ALTO
Ganglios negativos y todos los siguientes: • Ganglios positivos
• p T2 < ó = 2 cm. • (1-3)
• Grado 1 • Receptores de estrógeno y
• Ausencia de invasión vascular peritumoral extensa progesterona ausentes y
• Receptores de estrógeno y progesterona + • Her 2 neu sobre expresado o
• Her 2 neu no sobre expresado o amplificado amplificado.
• Edad mayor o igual de 35 años. • Ganglios positivos más de 4

Riesgo Intermedio
• Ganglios negativos y al menos uno de los siguientes:
• p T2 > 2cm. ó
• Grado 2-3 ó
• Presencia de invasión peri-tumoral vascular extensa, ó
• RE y RP ausentes, ó
• Her 2 neu sobre expresado o amplificado, ó
• Edad menor de 35 años.
• Ganglios positivos (1-3) y
• RE y/o RP expresados, y
• Her 2 neu sobre expresado o amplificado

Ann of Oncol 2007;18:1133-1144

Annals
Annals of Oncol 2007;18:suppl 8
GAMO ,2008
Logros de la quimioterapia adyuvante.

Disminución /recurrencia Disminución / Mortalidad

CMF
FEC CMF
FAC FEC
AC/EC FAC
OTROS AC/EC
OTROS

Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group. Lancet 2005;365:1687-1717

 Cáncer de mama es una enfermedad crónica

2007
1970 1980 1990 2005

CMFVP, CMF, Taxanos Nuevos Trastuzumab, Bevacizumab

Antraciclinas,Tamoxifen antimetabolitos:

gemcitabina,
Lapatinib
capecitabina
Inhibidores de
aromatasa
CALGB 9344: HER2 Predicts AC-Paclitaxel Benefit
Exploratory DFS Analysis by Estrogen Receptor
n = 1322,
2,, Node+ ER Negative
g ER Positive

10
1.0
1.0

Paclitaxel

08
0.8
0.8

Paclitaxel
Proportion

0.6
6
Negative

0.6

Proportion

0
No Paclitaxel
HER2

0.4
4
0.4

No paclitaxel

0
0.2
2
0.2

0 0
0.0
0.0

0
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10

Years Years
1.0

1.0
1 0
0.8

Paclitaxel

0.8
Positive

Paclitaxel
HER2

Proportion

Proportion
0.6

0.6
No paclitaxel
0.4

0.4
No paclitaxel
0.2

0.2
0.0

0.0

0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10
Hayes DF, et al. NEJM 2007
Years Years
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Contact [email protected] for permission to reprint and/or distribute.
HER2: La validación de un marcador predictivo de respuesta a
Trastuzumab
Normal HER2 expression HER2 overexpression

FISH negative IHC negative FISH positive IHC positive

(IHC 0, 1+) (IHC 3+)

No elegible para Herceptin Elegible para Herceptin

HER2, human epidermal growth factor receptor 2;

FISH, fluorescence in situ hybridisation; IHC, immunohistochemistry Bilous et al 2003
Anticuerpo Monoclonal Humano
Disrupción de los caminos señalización HER2

HER 1

Membrana IGFR
plasmática HER2 Tra
Trastuzumab
P P
Factor Crecimiento P P
Estrógeno
P
Bevacizumab
P SOS
PI3-K RAS
RAF
Célula VEGF
P
superviviente Akt MEK
ER
p90RSK
P
MAPK P P
VEGFR

Citoplasma
P P P Basal
P ER transcription
ER p160 CBP machinery

Núcleo ERE Transcripción ER mediada genes

HERA: Trastuzumab in HER2-Positive
Early-Stage Breast Cancer
DFS (Censored) OS (Censored)
100 100

80 80

Patients Alive (%)

Patients (%)

60 60
1-year trastuzumab 1-year trastuzumab
40 Observation 40 Observation

20 3-year DFS: 80.6% vs 74.0% 20 3-year OS: 92.4% vs 89.2%

HR: 0.63 (95% CI: 0.53-0.75; P < .0001) HR: 0.63 (95% CI: 0.45-0.87; P < .0051)
0 0
0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36
Months From Randomization Months From Randomization
1703 1127 140 1703 1190 146
1698 930 114 1698 1042 126

Smith IE, on behalf of HERA. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.

Resultados análisis combinado
Reducción del riesgo de recaída 52%

Reducción del riesgo de muerte 32%

Análisis a 1 años el beneficio SG era

significativo

SLE 85.9% vs. 73.1% p 0.041

SG 92.6% vs. 89.4% p=0.007.
E. A. Perez, E. H. Romond, V. J. Suman, J. Jeong, N. E. Davidson, C. E. Geyer, S. Martino, E. P. Mamounas,
P. A. Kauffman, N. Wolmark, NCCTG/NSABP. Mayo Clinic, Jacksonville, FL, United States
Cáncer de Mama Enfermedad Heterogénea

Cáncer de mama Temprano

RH (+) RH(-)
Premenopáusicas Posmenopáusicas
Her 2 neu (+) Her 2 neu (-)

Cáncer de mama localmente Receptores

Avanzado HER 2
Sitos enf.metastasica
Osea , tejidos blandos
Cáncer de mama Metastásico Enf.visceral
 Quimioterapias aprobadas
Regimenes para el Cáncer de Mama
Adyuvante Metastásico1

Antraciclinas (A) 1ra Línea 2da Línea 3ra Línea

Agentes para •Taxanos •Cap

Taxanos (T) Monoterapia (después de A) (después
•Taxanos (después de A) •Cap (después de de A + T)
•Cap (después de A + T) A + T) •Ixa
Combinación •Ixa (Después de (después
A + T + Cap) de A + T +
•Cap + taxanos (después Cap)
de A)
•Gem + taxano (después
de A)
•Cap + Ixa (después de A
+ T)
• Aún con tratamiento, muchos tumores en estados avanzados se vuelven resistentes y progresan2
• La Quimioresistencia, es la mayor causa en el fallo de los tratamientos3
1. Adapted from National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer V.2.2007. http://www.nccn.org. Accessed April
30, 2007; 2. Bernard-Marty C et al. Oncologist. 2004;9(6):617-632;
3. Longley DB, Johnson PG. J Pathol. 2005;205(2):275-292.
ENFERMEDAD
METASTASICA
Cáncer de Mama Metastásico:
Mejoría de la Supervivencia Global con el Tiempo
1.0
Giordano et al. Proc ASCO 2002

0.8
Cumulative survival

0.6 1995–2000
1990–1994
0.4

1985–1989
0.2
1980–1984

1974–1979
0.0
0 12 24 36 48 60
Meses
¿Debemos tratar a todas las pacientes igual?
El problema de pacientes y escenarios

Caso 1 Caso 2 Caso 3

Edad
71 44 63
Intervalo Libre
7 años 1,5 años 3 años
QT Adyuvante
No TAC x 6 FAC x 6
Enf. Predominante
Óseo – PB Hepáticas Hepáticas + Óseas
ECOG
0 1 0

Deseos del Paciente +++ - ++

Objetivo clínico; QOL RO SLP

 Tratamiento Sistemico en CMM
CMM: Estadio IV / Recurrente

Evaluacion para tratamiento sistemico

Ki 67

~ 25%
RH negativos o falla a
RH positivo + curso clinico hormonoterapia +/- enf
indolente +/- (p blandas HER-2 neu visceral +/- corto TLP <2
/oseo) + largo TLP (>2 años) IHC 3+ / FISH + años +/- enf voluminosa +
+/- co-morbilidad / añosa adecuado KPS/ECOG

Terapia
Dirigida Quimioterapia
Terapia Hormonal a HER-2
(+/- QT)
 Quimioterapias aprobadas
Regimenes para el Cáncer de Mama
Adyuvante Metastásico1

Antraciclinas (A) 1ra Línea 2da Línea 3ra Línea

Agentes para •Taxanos •Cap

Taxanos (T) Monoterapia (después de A) (después
•Taxanos (después de A) •Cap (después de de A + T)
•Cap (después de A + T) A + T) •Ixa
Combinación •Ixa (Después de (después
A + T + Cap) de A + T +
•Cap + taxanos (después Cap)
de A)
•Gem + taxano (después
de A)
•Cap + Ixa (después de A
+ T)
• Aún con tratamiento, muchos tumores en estados avanzados se vuelven resistentes y progresan2
• La Quimioresistencia, es la mayor causa en el fallo de los tratamientos3
1. Adapted from National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer V.2.2007. http://www.nccn.org. Accessed April
30, 2007; 2. Bernard-Marty C et al. Oncologist. 2004;9(6):617-632;
3. Longley DB, Johnson PG. J Pathol. 2005;205(2):275-292.
El VEGF es un promotor temprano y persistente de la
angiogénesis tumoral1–4

VEGF
VEGF VEGF VEGF bFGF
VEGF bFGF bFGF bFGF TGFβ-1
TGFβ-1 TGFβ-1 TGFβ-1 PLGF
PLGF PLGF PD-ECGF
PD-ECGF Pleiotrophin

Expresión continua de VEGF 3

• Los tumores requieren continuamente VEGF para formar nueva vasculatura5
• El VEGF continúa siendo expresado a través de la progresión tumoral, aún cuando emergen patrones
secundarios 2,3,6,7
1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology.
Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998;
7. Melnyk, et al. J Urol 1999
 1.0
No-Beva Bevacizumab
(n=1008) (n=1439)
Mediana,
0.8 6.7 9.2
meses

SLP estimada
100
HR (IC95%) 0.64 (0.57–0.71)
80
0.6 p<0.0001
49%
60 El riesgo de progresión o muerte se
0.4
32% reduce a un 36%
40

20 0.2

0
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 3

Numero en riesgo:
0 Tiempo (meses)
No-Avastin 1008 680 464 210 111 38 18 9 1 0 0
Avastin 1439 1157 885 491 292 134 67 22 8 2 1

Annals of Oncology24:2723-2780,2013
29
PERTUZUMAB Y TRASTUZUMAB SE UNEN A DIFERENTES REGIONES DE
HER2 Y TIENEN ACTIVIDAD SINERGICA
HER2 receptor
Trastuzumab
ab Pertuzumab
Pe

Dimerisation domain
of HER2
Subdominio
ubdominio IV de HER2

● Preferentemente inhibe señalización ligando- ● Inhibe la formación de dímeros HER2

independiente del HER2 ● Suprime múltiples vías de señalización de HER,
● Previene el vertimiento del dominio extracelular llevando a mayor y mas amplio bloqueo de la
de HER2 señalización de HER 2
● Marca a las células para su destrucción por el ● Marca a las células para su destrucción por el
sistema inmune sistema inmune
Juntila et al. Cancer Cell 2009
HORMONOTERAPIA
 Hormonas que afectan la mama
Gonadotropina Estrógenos
(FSH + LH) Progesterona

Premenopáusica Ovariio
Ovario

Prolactina
Hormona de Crecimiento

Glándula hipófisis Corticosteroides

LHRH Adrenal
(hipotálamo) Pre-/posmenopáusica glands
Andrógenos Estrógenos
Hormona
adrenocorticotrópica Progesterona
(ACTH)
Conversión periférica
Fisiopatología del Cáncer de Mama
La estimulación estrogenica de células cancerosas con receptores
hormonales positivos aumenta el crecimiento tumoral
El origen del estrógeno es diferente en la mujer pre y posmenopáusica

Premenopáusica Posmenopáusica

Ovarios y suprarenales* Suprarenales*

*Via peripheral aromatization of adrenal androgens to estrogen.

Clemons M, Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer [mechanism of disease]. N Engl J Med. 2001;344:276-285.
Dowsett M, Ellis MJ. Role of biologic markers in patient selection and application to disease prevention. Am J Clin Oncol. 2003;26(4 suppl 1):S34-S39.
Kuerer HM, Buzdar AU, Singletary SE. Biologic basis and evolving role of aromatase inhibitors in the management of invasive carcinoma of the breast. J Surg Oncol.
2001;77:139-147.
 La línea del tiempo de las hormonas
1830 Cáncer de mama
Cooper
y ciclo menstrual
Ablación ovárica
Schinzinger
y atrofia de las mamas
Primera ooforectomía por cáncer
Beatson
avanzado de mama
Serie pacientes tratadas con
Boyd
ooforectomía bilateral
Huggins y
Adrenalectomía
Bergenstal
Luft y
Hipofisectomía
1950 Olivecrona
Tamoxifeno
Descubrimiento en 1967
por Harper y Walpole

1er estudio preliminar en 1971

por Cole y cols.
O NMe2
(ffulvestrant): Degrada el receptor
Control

4-hydroxy tamoxifen fulvestrant

Resistencia a tratamiento
Inhibidores de ciclinas

Exemestano + Everolimus
Breve historia.

Terapias biológicas
Trastuzumab
Bevacizumab
Lapatinib
Pertuzumab
British Journal of Cancer (2009) 101, S2 – S5.
Tratamiento del cáncer de mama
metastásico
‰ Manejo de síntomas
‰ Prolongar PFS (sobrevida libre de
progresión)
‰ Incrementar la supervivencia
‰ Beneficio Clínico
‰ Mantener la Calidad de vida

Enfermedad Incurable Enfermedad Crónica

 ESTROGEN
PROLIFERATION HER2 ER
Ki-67 GRB7 PGR
STK15 HER2 Bcl2
Survivin SCUBE2
Cyclin B1
MYBL2
GSTM1

REFERENCE
INVASION CD68 Beta-actin
Stromolysin 3 GAPDH
Cathepsin L2 RPLPO
BAG1 GUS
Best RT-PCR performance TFRC
and most robust predictors
Paik et al, SABCS 2003
 Conclusiones
‰ El cáncer de mama es una problema de salud a nivel mundial
‰ El Objetivo debe ser hacer una diagnostico temprano ( campañas CONTINUAS )
‰ Las pacientes recibirán tratamiento de acuerdo a la etapa clínica
‰ Con el mayor conocimiento de la biología del cáncer de mama, se deben otorgar tratamientos
más personalisados
‰Tomando en cuenta los factores de la paciente, enfermedades co-mórbidas y patológicas del
tumor (estado de los receptores , Her 2 )
‰ El pronostico es dependiente de múltiples factores
‰ La recomendación más importante es la prevención ( mastografía +/- US de mama) a la población
en general a partir de los 40 años, si hay antecendentes hereditarios a partir de los 35 años.
‰