HÍGADO

Generalidades
Peso: 1.400-1.600g

Modelo lobulillar: es la forma más frecuente de describir microarquitectura (división en lobulillos

orientados alrededor de las tributarias terminales de la vena hepática. Los espacios porta se
localizan en la periferia. Ver imagen 18-1. Los hepatocitos cerca de la vena hepática terminal se
conocen como centrolobulillares, y los cercanos al espacio porta como periportales).

Zonas de riego: La 1 está más próxima al riego sanguíneo (arterial y portal) y la 3 más próxima a
la vena central. El espacio de Disse es el espacio debajo del endotelio hacia el cual protruyen
vellosidades de los hepatocitos y donde se localizan las células estrelladas.

Características Generales de las Hepatopatías

Principales patologias: hepatitis víricas, esteatosis no alcohólica, hepatopatía alcohólica,

carcinoma hepatocelular. Suelen ser de evolución lenta a excepción de la insuficiencia hepática
aguda. Los hepatocitos apoptósicos en el caso de la fiebre amarilla se conocen como cuerpos de
Councilman. Para otras situaciones como hepatitis aguda y crónica, los hepatocitos apoptósicos
se denominan cuerpos acidófilos. Puede haber necrosis confluente (en caso de necrosis extensa)
o en puentes (se unen las venas centrales a los espacios porta o los espacios porta entre ellos).

Los hepatocitos son parecidos a células madre en el hecho de que tienen la capacidad de
replicarse tras años de lesión crónica. Por tanto, no es característico que se repongan células
madre durante la reparación parenquimatosa, aunque esto sí sucede en las formas graves de
insuficiencia hepática aguda y en caso de daño hepático crónico de larga evolución donde los
hepatocitos alcanzan senescencia. La activación de células madre conduce a la formación de
reacciones ductulillares que son estructuras parecidas a conductos que en ocasiones no tienen
luces, y se desarrollan a partir de células madre, y contribuyen a la recuperación parenquimatosa.

El principal tipo implicado en la formación de cicatrices es la célula estrellada hepática (Ito), que
normalmente almacena vitamina A pero que al activarse se transforma en un fibroblasto muy
fibrogénico. Son diversos los factores que estimulan su activación: inflamación crónica, IL-1β,
citocinas y quimiocinas, rotura de MEC, toxinas. La activación de las células de Ito es mediada
por un aumento del expresión de PDGFR-β. Además las células de Kupffer liberan TGFβ y MMP2,
TIMP1 y TIMP2, implicados en la fibrogenia. La cicatrización suele iniciar en el espacio de Disse.
Las formas con pérdida del parénquima se transforman en tabiques fibrosos densos. Esta
cicatrización rodea a los hepatocitos supervivientes y conlleva a la cirrosis en los estados tardíos
de hepatopatías. En estadios más tempranos, al cesar el estímulo (virus, alcohol) la cicatriz se
condensa y puede revertirse por metaloproteinasas de hepatocitos. Otras células implicadas en la
cicatrización son las de las reacciones ductulillares.

Insuficiencia Hepática
Consecuencia clínica mas grave de las hepatopatías. Puede ser aguda o crónica. En algunos
casos, los pacientes desarrollan una insuficiencia aguda sobre crónica, en la que sobreviene una
lesión aguda independiente en el estadio tardío de una enfermedad crónica bien compensada, o
por el brote de actividad de la propia enfermedad crónica. Se debe perder el 80-90% de la
capacidad funcional hepática antes de que aparezca la insuficiencia.

Insuficiencia Hepática Aguda

Hepatopatía aguda asociada a encefalopatía y coagulopatía que se produce en las 26 semanas
siguientes a una lesión hepática inicial en ausencia a otra previa. En algunas bibliografías se
conoce como insuficiencia hepática fulminante. Se debe a una necrosis hepática masiva
relacionada mayormente a fármacos o toxinas (paracetamol, VHA, VHB). Puede ser por lesión
tóxica directa, o más frecuentemente por combinación de esta y la destrucción por mecanismo
inmunitario.

Morfología: Necrosis hepática masiva con regiones extensas de pérdidas de parénquima

alrededor de islotes de hepatocitos en regeneración. Hígado pequeño y retraído. La fibrosis
depende de la duración. En casos de desarrollo muy rápido, como en la intox. por paracetamol,
no se desarrolla. En casos de progresión más lenta, como hepatitis viral, puede haber fibrosis. En
ocasiones, se observa intoxicación difusa de hepatocitos sin muerte celular ni colapso

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parenquimatoso, como sucede en la esteatosis microvesicular difusa relacionada al hígado graso
del embarazo o a reacciones frente a toxinas.

Clínica: Nauseas, vómitos, ictericia, encefalopatía, coagulopatías. Aumento de AST y ALT: Su

disminución mientras que los síntomas persistan puede indicar la disminución de hepatocitos
funcionales y no la mejoría. También hay alteración del flujo de bilis con retención de bilirrubina,
asterixis (movimientos rápidos y no rítmicos de extension y flexión de cabeza y extremidades),
hipertensión portal con ascitis, síndrome hepatorrenal (disfunción renal sin causas renales con
retención de Na, alteración de la excreción de agua, reducción de la perfusión renal),

Insuficiencia Hepática Crónica y Cirrosis

Las principales causas de IHC son hepatitis crónica B y C, la esteatosis hepática no alcohólica y
la hepatopatía alcohólica. La insuficiencia hepática crónica se suele asociar a fibrosis,
caracterizada por la transformación difusa de todo el hígado en nódulos parenquimatosos
regenerativos rodeados por bandas fibrosas con grados variables de comunicaciones vasculares.

Morfología: afecta de forma difusa a todo el hígado, que aparece constituido por nódulos
parenquimatosos regenerativos rodeadeos por bandas densas de cicatriz y grados variables de
comunicación vascular. Hay varios tipos de cirrosis, dependiendo de la enfermedad. No se trata
de un diagnóstico específico ni tiene implicaciones pronósticas. Los cambios identificables en la
biopsia se correlacionan con la clasificación de Child-Pugh y con presiones de enclavamiento de
la porta. Cuanto más denso sea el tejido fibrótico y menos sea el parénquima normal, mayor es la
probabilidad de desarrollar hipertensión portal. Se observa activación de las células madre en
forma de reacciones ductulillares, que aumentan al evolucionar el estadio de la enfermedad y
suelen ser más llamativas en las cirrosis. Hay dos correlaciones para las reacciones ductulillares:

1) el papel de las células madre hepáticas aumenta conforme los hepatocitos sufren
senescencia.

2) las reacciones ductulillares pueden inducir parte de la cicatrización en las hepatopatías

crónicas y tener efecto negativo en las progresivas.

Se producen infrecuentemente casos de regresión de la fibrosis en casos de fibrosis bien

establecida. En todos los hígados cirróticos hay elementos de progresión y regresión.

Clínica: el 40% de los cirróticos son asintomáticos hasta las fases más avanzadas de la
enfermedad. Entre las causas de muerte están las mismas de la insuficiencia aguda, como el
desarrollo de carcinoma hepatocelular en el contexto de cirrosis. La hipertensión portal es mas
frecuente en el contexto de una insuficiencia hepática crónica con cirrosis.

Hipertensión portal. No está en el programa pero preguntaron (: Causas: trombosis obstructiva,

cirrosis, esquistosomiasis, amiloidosis, hiperplasia nodular regenerativa, etc. Ver tabla 18-2.
Clasificación en prehepáticas, hepáticas y poshepáticas.

Trastornos Infecciosos
Hepatitis puede referirse a: 1) virus hepatótropos (A,B,C,D,E) 2) patrones histológicos de la lesión
hepática que se produce por dichos virus, por fármacos, toxinas, de manera autoinmunitaria, etc.
3) Lesión hepática por otros virus (VEB, CMV, Herpes, Adenovirus, V. de fiebre amarilla).

Hepatitis Víricas
Virus de la Hepatitis A (VHA) (género Hepatovirus)

Produce enfermedad benigna. Incubación 2-6 semanas. No provoca hepatitis crónica ni estado
de portador, no suele producir insuficiencia hepática aguda. Asociado a mala higiene. La
enfermedad clínica suele ser leve (fatiga, perdida de apetito, ictericia) y es infrecuente después de
la infancia. Representan el 25% de hepatitis víricas agudas con enfermedad clínica. Su receptor
es HAVcr-1. No hay viremia por mucho tiempo. Se elimina por las heces hasta una semana
después del comienzo de la ictericia (infección fecal-oral). Vacuna eficaz. El virus en si mismo no
es citopático, el daño es inmunomediado. La eliminación fecal termina cuando empieza a
producirse IgM. La IgG aparece luego de algunos meses y confiere inmunidad para toda la vida.

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Virus de la Hepatitis B (VHB) (familia Hepadnaviridae)

Puede causar:

1) hepatitis aguda con recuperación y eliminación del virus

2) hepatitis crónica no progresiva

3) Hepatitis crónica progresiva a cirrosis

4) Insuficiencia hepática aguda con necrosis hepática masiva.

5) Estado de portador asintomático.

Es un precursor de carcinoma hepatocelular, incluso sin cirrosis. Un tercio de la población

mundial infectada. Su transmisión varía geográficamente. En lugares con alta prevalencia:
transmisión por parto especialmente. Prevalencia intermedia: transmisión horizontal es
dominante. En lugares de baja prevalencia: mayormente transmisión sexual y uso de drogas
intravenosas. Periodo de incubación de 2-26 semanas- La viremia es prolongada. El 65% de
infectados de novo tienen síntomas leves o nulos. 25% tiene síntomas inespecíficos. La infección
suele ser autolimitada y resolverse sin tratamiento. Se produce enfermedad crónica en 5-10% de
pacientes. (Características morfológicas del virus p832).

- HBsAg (antígeno de superficie) aparece antes del desarrollo de síntomas. Alcanza su máximo
en la enfermedad manifiesta. Disminuye hasta ser indetectable a las 12 semanas ( a veces 24)

- Anticuerpos antiHBs se elevan al terminar la enfermedad aguda (cuando desaparece HBsAg)

En el periodo de ventana se puede detectar antígenos HBc.

- HBeAg y ADN-VHB se detectan poco después de HBsAg. Indican replicación vírica activa. La
persistencia de HBeAg puede indicar progresión a hepatitis crónica. Anticuerpos HBe indican
que la infección esta cediendo.

- Anticuerpos antiHBc IgM se detectan poco después de la aparición de síntomas, con el

aumento de enzimas hepáticas. No hay pruebas para IgG HBc.

- Algunas cepas mutadas no producen HBeAg.

La respuesta del anfitrión a la infección es la principal determinante de la evolución de la

infección. Potente respuesta LT CD4 y CD8 productoras de IFNγ. Son los linfocitos los que suelen
causar lesión a los hepatocitos ya que el VHB no los daña. La edad en el momento de infección
es el mejor predictor de cronicidad. Cuanto más joven en el momento de infección, mayor riesgo
de cronicidad. El tratamiento es ineficaz en producir curación completa. Su objetivo es reducir las
lesiones hepáticas, retrasar el progreso y impedir la cirrosis o el cáncer de hígado. Vacuna eficaz
en prevención. Transmisión: parenteral, perinatal, sexual

Virus de la Hepatitis C (familia flaviridae)

Causa importante de hepatopatía a nivel mundial. Factores de riesgo:

- Uso de drogas intravenosas, múltiples parejas sexuales, cirugía en 6 meses previos,

desconocido (32%), lesiones por pinchazos con agujas, contactos múltiples con persona
infectada, trabajo dentro del ámbito de medicina (en orden decreciente en %)

Riesgo de infección por pinchazo es 6 veces mayor a VIH. En niños, la principal vía de
transmisión es perinatal. (menor para el VHB).

Virus inestable, genera múltiples variantes genéticas en un paciente. Proteína E2 de la envoltura

es blanco de anticuerpos, pero es la región mas variable del genoma y puede escapar la
neutralización. Por lo tanto las IgG no confieren inmunidad eficaz. Rasgo característico de
infección por VHC: brotes repetidos por reactivación de una infección previa.

Periodo de incubación 4-26 semanas (9 en promedio). 85% de pacientes con infección aguda
asintomática. El ARN se detecta en sangre durante 1-3 semanas, con el aumento de
transaminasas. Durante la infección sintomática se detectan anticuerpos en 50-70% de personas
(el resto en 3-6 semanas). Evolución clínica mas leve que VHB.

La infección persistente y la hepatitis crónica son características de infección por VHC, a pesar
de ser normalmente ansintomática en la fase aguda. La enfermedad crónica afecta a la mayoría
de pacientes infectados (80-90%) y un 20% desarrolla cirrosis. El virus evade la inmunidad de
varias formas, aun no conocidas del todo. Entre ellas: inhibición de respuesta por IFN, inhibición
de transmisión de señales desde los receptores de IFN. En el 90% de los infectados crónicos, el
virus persiste a pesar de los anticuerpos. Hay un aumento persistente de las aminotransferasas,

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con concentraciones oscilantes que nunca se normalizan. Todos los pacientes, incluso sin
elevación de enzimas hepáticas, deben realizar seguimiento clínico. La infección por VHC esta
asociada al síndrome metabólico, especialmente su genotipo 3 (causa resistencia a insulina y
esteatosis). Transmisión parenteral

La infección por VHC se puede curar. Los pacientes con genotipos 2 y 3, y polimorfismos del gen
IL-28B tienen mejores respuestas.

Virus de la Hepatitis D (Agente delta)

Virus de ARN único que depende de VHB para su ciclo vital. Se produce en estos contextos:

- Coinfección tras exposición a suero con VHD y VHB. Provoca un cuadro autolimitado con
hepatitis aguda indiferenciable de la causada solo por VHB. Insuficiencia hepática es frecuente
en usuarios de drogas intravenosas.

- Sobreinfección cuando un portador crónico de VHB se expone a un inóculo de VHD. Causa

hepatitis aguda grave que aparece a los 30-50 días. Se suele producir infección crónica por
VHD. (Riesgo de hep. crónica: 10% en caso de coinfección y 90-100% en caso de
sobreinfección). Tiene dos fases: Aguda con aumento de VHD y disminución de VHB y
transaminasas elevadas, y fase crónica con aumento de VHB y disminución de VHD con
transaminasas fluctuantes. La enfermedad puede progresar a carcinoma hepatocelular.

Virologia p835. ARN se detecta en sangre y el hígado un poco antes y durante los primeros días
de la infección sintomática aguda. Los Ac IgM son el indicador mas fiable de exposición reciente
a VHD, pero puede durar poco. La vacuna contra VHB previene infección por VHD. Transmisión
parenteral

Virus de la Hepatitis E: Familia Herpesvirus

Transmisión por vía enteral (fecal-oral), por agua, que afecta sobre todo a adultos jóvenes o de
mediana edad. Es una zoonosis con reservorios animales. La mortalidad en mujeres embarazadas
es de 20%. La enfermedad suele ser autolimitada, no se asocia a hepatopatía crónica o viremia
persistente en inmunocompetentes (sí en inmunodeprimidos). Incubación: 4-5 semanas. La
elevación de aminotransferasas, la enfermedad clínica y Ac IgM se producen de manera
simultánea. Los síntomas duran 2-4 semanas. IgM se sustituye por IgG.

Síndromes Clínicos-patológicos de la Hepatitis Vírica. Ver tabla 18-3 p836. Muy útil.

1) Infección asintomática aguda con recuperación (evidencia serológica): Leve aumento AST ALT

2) Hepatitis sintomática aguda con recuperación, anictérica o ictéricia: periodo de incubación,

fase asintomática preictérica, fase sintomática ictérica, convalescencia.

3) Hepatitis crónica con o sin progresión a cirrosis

4) Insuficiencia hepática aguda con necrosis hepática masiva o submasiva

- VHA y VHE: no producen hepatitis crónica en inmunocompetentes.

- Pequeño porcentaje de VHB produce hepatitis crónica. VHC caracterizado por infección
crónica.

- Hepatitis fulminante (insuficiencia hepática aguda) Infrecuente. Principalmente: VHA, VHB,

VHD. VHE en embarazadas.

Insuficiencia hepática aguda: 10% son por hepatitis vírica (A y E mas frecuentes globalmente). No
hay hallazgos histológicos específicos para decir que la causa es un virus hepatótropo. El
tratamiento es de soporte. La supervivencia de más de 1 semana permite replicación de
hepatocitos residuales.

Hepatitis crónica: evidencia sintomática, bioquímica o serológica de una hepatopatía mantenida o

recidivante durante más de 6 meses. La etiología determina el riesgo de desarrollarla.
Características clínicas variables: fatiga, anorexia, ictericia leve, prolongación de tiempo de
protrombina, hiperglobulinemia, hepatomegalia leve. VHB y VHC pueden desencadenar vasculitis.

Estado portador: individuo que puede transmitir un germen pero no sufre síntomas. En este caso,
puede interpretarse como pacientes que portan un virus y no tienen hepatopatía o como paciente
que alberga un virus y tiene hepatopatía no progresiva. En el caso de VHE, se puede referir como
portador sano a aquellos con HBsAg sin HBeAg y con Ac HBe, transaminasas normales, ADN del
VHB no detectable. Se prefiere el termino “portador inactivo.”

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Hepatitis vírica crónica y HIV : coinfección de VIH y virus de la hepatitis frecuente. Segunda causa
de muerte en pacientes que progresan a SIDA.

Morfología: Cambios de la hepatitis vírica son iguales para todos los virus.

Hepatitis vírica aguda: estructura normal o moteada. Puede haber necrosis hepática masiva con
reducción de tamaño. Infiltrado mononuclear. Las lesiones parenquimatosas aparecen dispersas
por todo el lobulillo hepático como necrosis parcheada, o hepatitis lobulillar. Pueden
corresponder a necrosis o apoptosis. Necrosis: citoplasma vacío. La membrana se rompe y deja
una trama de reticulina y colágeno sinuosidal colapsada conservada. Macrófagos limpiadores.
Apoptosis: hepatocitos se retraen, se vuelven eosinófilos, núcleos picnóticos, linfocitos T
efectores.

Hepatitis aguda grave: necrosis confluente de hepatocitos alrededor de venas centrales. Si se

agrava hay necrosis en puentes porto-central seguida por colapso parenquimatoso.

Hepatitis vírica crónica: infiltración portal con células mononucleares es la característica que la
define. Va de leve a intensa. A veces hay hepatitis de interfase, que se distingue porque se
localiza en la superficie de contacto entre el parénquima hepatocelular y el estroma del espacio
porta. La cicatrización se reconoce por la fibrosis, primero en la porta y luego se extiende como
bandas de cicatriz densa. Se observa un aumento de reacción ductulillar con la cicatrización. La
formación de nódulos mantenida conduce a la aparición de cirrosis en los casos más graves.

La biopsia es útil para confirmar el dx. clínico, valorar los riesgos de malignidad, gradar la
extensión de la lesión y la inflamación y estadificar la progresión de las cicatrices. La gradación y
estadificación determinan si es necesario tratar la patología de base.

La hepatitis B crónica posee hepatocitos en “vidrio esmerilado”: células con retículo

endoplásmico tumefacto por el HBsAg. La hepatitis C crónica puede presentar agregados
linfoides o folículos linfoides. En el genotipo es 3 es más frecuente el cambio graso. Algunos
pacientes con VHC tienen una lesión de conductos biliares.

Infecciones bacterianas, parasitarias, helmínticas: S. aureus, [Link], Treponema pallidum

pueden infectar al hígado y proliferar en el árbol biliar. La flora intrabiliar es igual a la intestinal. La
inflamación del árbol biliar intrahepático en respuesta a la infección se conoce como colangitis
ascendente. Las bacterias pueden provocar abscesos desde lechos extrahepáticos. Puede haber
ictericia por obstrucción biliar. Los hongos y las micobacterias pueden infectar al hígado,
formando granulomas cásicos. No se suele poder reconocer al germen en cortes histológicos.
Las infecciones parasitarias incluyen el paludismo, la esquistosomiasis, la estrongiloidosis, la
criptosporidiosis, leishmaniosis, equinocococis, etc. En estos casos suele haber calcificaciones
en las paredes de sus quistes.

Hepatitis Autoinmunitaria
Hepatitis crónica progresiva con todas las características de enfermedades autoinmunitarias en
general: predisposición genética, asociación a otras enfermedades, autoanticuerpos, respuesta a
la inmunosupresón. Frecuente asociación a alelos DRB1 en caucásicos.

Predomina en mujeres. Se clasifica en tipos 1 y 2 en función de los patrones de anticuerpos

circulantes. El 1 es más frecuente en personas de mediana edad y ancianos y se caracteriza por
Ac antinucleares (ANA) frente a actina de músculo liso y antimitocondriales con menor frecuencia.
La tipo 2 se observa más en niños y adolescentes, los principales son AC antimicrosómicos del
hígado y el riñón de tipo 1 que actúan frente a CYP2D6 y Ac anti citosol del hígado tipo 1 (ACL-1)

Morfología: comparte patrones de lesión de hepatitis agudas, pero la evolución temporal de la

progresión histológica es distinta. En la hepatitis autoinmunitaria se produce una fase inicial de
destrucción parenquimatosa importante seguida de cicatrización rápida. En la hepatitis vírica, la
fibrosis tarda años en aparecer. Rasgos típicos de la autoinmunitaria:

- actividad necroiflamatoria grave indicada por hepatitis de interfase extensa o focos de colapso
parenquimatoso o confluente. (necrosis perivenular o en puentes)

- Predominio de cel. plasmáticas en el infiltrado inflamatorio mononuclear

- Rosetas de hepatocitos en zonas de actividad marcada.

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La enfermedad puede progresar rápida o lentamente, y termina en insuficiencia hepática. La
evolución clínica se correlaciona con ciertos patrones histológicos:

- lesión hepatocítica grave con necrosis confluente externa con poca cicatrización (1er signo de
hepatitis aguda)

- Inflamación y cierto grado de cicatrización: estadio precoz o tardío

- Cirrosis quemada: con poca actividad necroinflamatoria precedida por años de enfermedad
subclínica.

Se desarrolla cirrosis en 40% de sobrevivientes . El pronóstico es mejor en adultos. Supervivencia

a 10 años tras transplante: 75%. Puede haber solapamiento con otras hepatopatías inmunitarias
como cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria.

Lesiones Inducidas por Fármacos y Toxinas

Las lesiones pueden ser por toxicidad directa o por conversión de xenobiótico en una toxina
activa, o bien relacionarse con mecanismos inmunes. Siempre debe incluirse la exposición a una
toxina o agente terapéutico en el diagnóstico diferencial de una hepatopatía. Las reacciones
tóxicas por fármacos pueden clasificarse en predecibles (intrínsecas) e impredecibles
(idiosincrásicas). Las primeras afectan a todas las personas y dependen de la dosis. Las
segundas dependen de la persona, sobre todo de la velocidad con la que metaboliza los agentes
y su tendencia a organizar una respuesta inmune ante un estimulo. Una lesión predecible clásica
es por paracetamol, cuyo metabolito es hepatotóxico y puede causar insuficiencia hepática
aguda. Entre los que pueden producir lesiones idiosincrásicas se describen: clopromacina
(colestasis), halotano (hepatitis autoinmune). Ver tabla 18-5 p841

Hepatopatía Alcohólica
El consumo elevado de alcohol es la principal causa de hepatopatía en la mayor parte de países
occidentales. Hay tres formas de lesión hepática de origen alcohólico:

1) esteatosis o cambio graso

2) hepatitis o esteatohepatitis alcohólica

3) esteatofibrosis (patrones típicos de cicatrización de las hepatopatías grasas)

Solo un pequeño porcentaje de los alcohólicos desarrollan cirrosis.

Morfología

Todos los cambios se inician en la zona 3 del acino y se extienden a espacios periportales
cuando la lesión se agrava.

Esteatosis Hepática: Tras la ingesta incluso moderada de alcohol se acumulan gotículas de lípidos
en los hepatocitos que aumenta con la cantidad de alcohol consumida. Las gotículas se vuelven
grandes y confluyentes y empujan el núcleo hacia un lado. Macroscópicamente el hígado de los
alcohólicos crónicos es blando y grande de aspecto amarillento y graso. El cambio graso es
totalmente reversible con la abstinencia de alcohol.

Esteatohepatitis Alcohólica: se caracteriza por:

1) Tumefacción y necrosis de hepatocitos

2) Cuerpos de Mallory-Denk: material agregado amorfo y eosinófilo dentro de los hepatocitos

balonizados. Están constituidos por filamentos intermedios. Es característico pero no
específico ya que puede aparecer en la esteatosis no alcohólica.

3) Reacción neutrófila: se acumulan alrededor de los hepatocitos en degeneración.

Esteatofibrosis Alcohólica: por activación de células estrelladas sinusoides y los fibroblastos

portales. La fibrosis se inicia con esclerosis de venas centrales. Luego se forma una cicatriz
perisinusoidal en el espacio de Disse que rodea los hepatocitos individuales o en pequeños
cúmulos (patrón en alambre de gallinero). Las redes unen los espacios porta y se condensan para
formar tabiques fibrosos centroportales. Cuando se desarrollan nódulos, se establece la cirrosis.
Si el alcoholismo continúa, se produce la cirrosis de Laennec o micronodular clásica por la
subdivisión continua de nódulos. Cuanto más cerca de la cirrosis esté la lesión, menor su
reversibilidad.

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Patogenia

La ingesta de hasta 80g de alcohol durante uno o varios días provoca esteatosis hepática leve y
reversible. La ingesta diaria de 80g de etanol genera un riesgo significativo de lesión hepática
grave. La ingesta de 160g diarios por más de 10-20 años se asocia de forma constante a
lesiones graves. Solo el 10-15% de alcohólicos desarrollan cirrosis. Otros factores condicionan la
aparición y gravedad de la enfermedad, por ejemplo: sexo (mujeres son más susceptibles),
diferencias étnicas y genéticas (mas probabilidad en alcohólicos afroamericanos que los de raza
blanca), trastornos comórbidos como infección con VHB y VHC.

La exposición al alcohol produce esteatosis, disfunción de membranas mitocondriales y

celulares, hipoxia y estrés oxidativo. Más….

Características Clínicas: hepatomegalia, aumento de bilirunina y fosfatasa alcalina. Disfunción

hepática grave poco frecuente. En la hepatopatía alcohólica la AST suele ser dos veces mayor
que ALT. Pronóstico impredecible. Las causas de muerte en el alcohólico terminal son: coma
hepático, hemorragia digestiva masiva, infección intercurrente, síndrome hepatorrenal,
hepatocarcinoma (riesgo 1-6% en la cirrosis).

Hepatopatías de Origen Metabólico

El más frecuente de origen adquirido es la esteatosis hepática no alcohólica. Los mas frecuentes
de origen hereditario son la hemocromatosis, enfermedad de Wilson y la deficiencia de α1
antitripsina.

Esteatosis Hepática No Alcoholica (ENA)

Trastornos que comparten la aparición de esteatosis hepática en pacientes que no consumen
alcohol o lo hacen en cantidades pequeñas ( menos de 20g por semana, como yo). Causa más
frecuente de hepatopatía crónica en EEUU. Se asocia al síndrome metabólico.

Patogenia: Modelo de dos golpes:

1) Resistencia a la insulina produce esteatosis hepática

2) Lesión oxidativa hepatocelular produce necrosis de los hepatocitos y reacción inflamatoria

Morfología : Esteatosis patológica se define como la que afecta a más de 5% de hepatocitos.

Hay gotas de grasa de diferentes tamaños en los hepatocitos. En el extremo benigno del
espectro no hay inflamación. La ENA muestra morfología casi idéntica a la hepatitis alcohólica.
Las células mononucleares podrían ser más prominentes que los neutrófilos y los cuerpos de
Mallory-Denk menos llamativos. Evoluciona igual que la alcohólica. La fibrosis puede ser más
marcada. La ENA pediátrica muestra esteatosis mas difusa con fibrosis más portal que central e
infiltración mononuclear en vez de neutrofílica.

Características clínicas: Se relaciona con otros síntomas del síndrome metabólico. Incremento de
AST y ALT. Síntomas generales como dolores abdominales del lado derecho.

Hemocromatosis
Causada por absorción excesiva de hierro que se deposita en órganos parenquimatosos como el
hígado, páncreas, luego corazón, articulaciones y órganos endocrinos. Puede ser hereditaria o
secundaria (por administración de hierro como por transfusiones). Carga de hierro normal: 2-6g.
0,5g en los hepatocitos. En formas graves de hemocromatosis puede haber mas de 50g en el
cuerpo y un tercio de esto en el hígado. Características típicas:

1) En casos desarrollados completamente: cirrosis micronodular en todos los pacientes, DM,

alteración de pigmentación cutánea.

2) Los síntomas empiezan en la 4ta y 5ta década de vida en los hombres y más tarde en las
mujeres, en las formas hereditarias. Esta forma afecta más a los hombres.

Patogenia: El contenido de Fe está relacionado con la absorción intestinal. En la forma

hereditaria, la regulación de la absorción está alterada y permite la acumulación de hierro neta de
0.5 a 1g anual. Se manifiesta normalmente al haber acumulado 20g. El Fe es tóxico de forma
directa para los tejidos. La lesión hepática se produce por 1) peroxidación lipídica por reacciones
de radicales libres catalizadas por Fe 2) estimulación de células estrelladas hepáticas 3)
interacción de EROs y el Fe con el ADN. El principal regulador de la absorción de Fe es la
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hepcidina codificada por gen HAMP, secretada por el hígado. La hepcidina reduce la
concentración de hierro plasmático y su deficiencia produce sobrecarga ya que la hepcidina
inhibe la liberación de Fe por parte de las células intestinales. Otras proteínas relacionadas son 1)
hemojuvelina 2) TFR2 3) HFe. La forma adulta de la hemocromatosis se debe casi siempre a
mutaciones de HFE.

Morfología

1) depósito de hemosiderina en hígado, páncreas, miocardio, hipófisis, suprarrenal, tiroides, etc.

2) cirrosis 3) fibrosis pancreática. El hierro se manifiesta en el hígado en forma de gránulos de
hemosiderina de color pardo amarillento en el citoplasma de los hepatocitos periportales. Luego,
al aumentar la carga de Fe, se afecta el resto del lobulillo con pigmentación del epitelio del
conducto biliar y las células de Kupffer. Se desarrollan tabiques fibrosos. En estadios tardíos el
parénquima hepático es pardo oscuro, casi negro.

La cantidad normal de hierro en el hígado es de menos de 1.000µg por gramo de peso seco del
hígado. Las concentraciones por encima de 22.000µg por gramo de peso seco se asocian a
fibrosis y cirrosis.

El páncreas se pigmenta de forma intensa, muestra fibrosis intersticial difusa, y puede tener
atrofia del parénquima. Puede haber coloración de la piel, acumulación en las articulaciones,
aumento del tamaño cardiaco.

Clínica: hepatomegalia, dolor abdominal, pigmentación cutánea, trastornos de la hemostasia de

la glucosa, disfunción cardiaca, artritis atípica. Algunos pueden presentar hipogonadismo. Una
causa de muerte importante es el carcinoma hepatocelular, ya que el riesgo es 200 veces
superior a la población general. El tratamiento de la sobrecarga de hierro no elimina
completamente el riesgo de cáncer.

La hemocromatosis neonata es una enfermedad de origen desconocido que se manifiesta como

una hepatopatía grave con depósitos de hemosiderina extrahepáticos. No es heredada,
posiblemente se desarrolla en el útero. Las causas más frecuentes de hemocromatosis
hereditaria se asocian a eritropoyesis ineficaz como las formas graves de talasemia y síndromes
mielodisplásicos. La determinación genética es útil.

Enfermedad de Wilson (bien resumido)

Trastorno por mutación de ATP7B que causa alteración en la excreción de cobre hacia la bilis e
incapacidad de incorporarlo a la ceruloplasmina. Causa acumulación de concentraciones tóxicas
en los tejidos, especialmente en el hígado. La acumulación de cobre produce lesiones hepáticas
de las siguientes formas: 1) fomenta formación de radicales libres por reacción de Fenton 2) se
une a los grupos sulfihidrilo de las proteínas celulares 3) desplaza otros metales de las
metaloenzimas hepáticas.

Morfología: Cambio graso puede ser leve a moderado, con sus características morfológicas.
Puede haber hepatitis aguda fulminante. Puede haber hepatitis crónica con inflamación
moderada a grave con necrosis de los hepatocitos. Tinciones especiales para el cobre (rodamina)
y orcreina para proteína asociada al cobre. El Cu se acumula también en la colestasis obstructiva
crónica y la histología no distingue de las hepatitis por virus y fármacos. La determinación de
contenido de cobre mayor a 25µg por g de peso seco es dato más útil. Determinación genética
no es posible por la gran cantidad de variaciones.

Clínica: Aparece desde los 6 a los 40 años. Puede presentarse inicialmente como hepatitis aguda
o crónica o como afectación neurológica con trastornos del movimiento. El diagnostico
bioquímico se basa en disminución de ceruloplasmina sérica, aumento de cobre hepático,
aumento de excreción urinaria de cobre. La determinación de Cu serio no es dx. La demostración
de anillo de Kayser-Fleischer favorece el diganostico.

Deficiencia de α1-Antitripsina
Trastorno hereditario del plegamiento de proteínas que se caracteriza por baja concentración de
α1AT circulante. Esta proteína inhibe las protestas como la elastasa de neutrófilos. Además de
enfisema, produce hepatopatía por acumulación hepatocelular de la proteína mal plegada.
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Mutación mas importante es PiZ con concentraciones de 10% de lo normal con mayor riesgo de
desarrollar enfermedad clinica.

Morfología: Inclusiones globulares citoplásmicas redondeadas u ovaladas en los hepatocitos,

PAS intensamente positivo. Resistenes a la diastasa. Primero se ven afectados los hepatocitos
periportales y luego los más centrales. Los cambios anatomopatológicos son muy variables,
desde hepatitis neonata asociada a colestasis y fibrosis hasta cirrosis infantil luego de hepatitis
crónica de curso lento, o una cirrosis que se manifiesta en la edad adulta.

Clínica: Ictericia en 10-20% de los RN con deficiencia. Síntomas en la adolescencia se relacionan

a hepatitis, cirrosis o enfermedad pulmonar Se desarrolla carcinoma hepatocelular en 2-3% de
pacientes con PiZZ.

VIAS BILIARES
La bilis causa emulsión grasas y elimina xenobióticos. La ictericia aparece cuando hay una
sobreproducción de bilirrubina, una hepatitis o una obstrucción del flujo de bilis, ya que estos
alteran el equilibrio producción-eliminación. El metabolismo hepático de la bilirrubina comprende:
captación de la circulación, deposito intracelular, conjugación con ácido glucurónico y excreción
biliar.

Formación de bilis p852, figura 18-27. Hemo a biliverdina. Biliverdina se reduce a bilirrubina. Esta
se conjuga con acido glucurónico en el hígado y se secreta por las heces. En la luz intestinal la
BR es desconjugada y degradada a urobilinógeno. 20% de urobilinógeno se reabsorbe. 95% de
ácidos biliares secretados se reabsorben. Mutación de UGT1A produce hiperbilirrubinemia
hereditaria.

Fisiopatología de la ictericia p853

Enfermedades Colestásicas
Colestasis: Debido a un trastorno de la formación de bilis y su flujo, que condicionan un aumento
del pigmento biliar en el parénquima hepático. Puede ser por obstrucción intra o extrahepática, o
defectos de secreción de bilis . Causa prurito, ictericia, aumento de GGT y Fosfatasa alcalina.

Morfologia: dependen de su gravedad, duración y causa. Se ven tapones de bilis pardo-verdosos

elongados en los canalículos biliares dilatados. La rotura de estos produce la extravasacion de
bilis, que es fagocitada por las células de Kupffer. Se acumulan gotículas en los hepatocitos que
adoptan forma espumosa (degeneración plumosa).

Obstrucción de conductos de gran calibre: La causa más frecuente es la colelitiasis

extrahepática (cálculos biliares), seguida por tumores malignos del árbol biliar, fibrosis quística,
quistes del colédoco. En los niños: atresia biliar, fibrosis quística, quistes del colédoco, cantidad
insuficiente de conductos biliares intrahepáticos. Al comienzo es reversible. Luego se produce
cirrosis biliar. La obstrucción total puede causar colangitis ascendente (infección bacteriana
secundaria del árbol biliar). La forma de colangitis más grave es la supurativa, en la que la bilis
purulenta distiende los conductos biliares.

Morfología: Distensión de los conductos biliares proximales. Los conductillos biliares proliferan.
La característica histológica de la colangitis ascendente es la infiltración de neutrófilos
periductulillares de forma directa hacia el epitelio y la luz del conducto biliar. Si no se corrige, la
inflamación por la obstrucción biliar crónica y las reacciones ductulillares inician una fibrosis
periportal que termina con la formación de cicatrices hepáticas y nódulos, que caracterizan una
cirrosis biliar obstructiva o secundaria. Los rasgos de la colestasis pueden ser graves con una
degeneración plumosa extensa de los hepatocitos periportales, edema con cuerpos de Mallory-
Denk que predominan a nivel periportal, y la formación de infartos biliares.

La obstrucción extrahepática se corrige por cirugía. La colestasis secundaria a enfermedades del

árbol biliar intrahepático o a la insuficiencia secretora (llamada en conjunto colestasis
intrahepática) no se corrigen con cirugía.

Colestasis y Sepsis: la sepsis puede afectar al hígado mediante: directos sobre las infecciones
bacterianas intrahpeáticas, isquemia en relación con hipotensión, o causar daño en respuesta a
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los productos microbianos (este último es el que causa colestasis en la sepsis). La forma más
frecuente es la colestasis canalicular. La colestasis ductulilllar se caracteriza por conductos de
Hering y conductos biliares dilatados en la superficie de contacto entre la porta y el parénquima.

Hepatolitiasis Primaria
Trastorno con formación de cálculos intrahepáticos que provoca brotes repetidos de colangitis
ascendente, destrucción inflamatoria progresiva del parénquima hepático y predisposición a
neoplasias biliares. Se conoce como colangitis piógena recidivante o colangitis oriental.
Morfología: cálculos de bilirrubinato cálcico pigmentado en el interior de unos conductos biliares
intrahepáticos distendidos. Los conductos presentan inflamación crónica, fibrosis mural e
hiperplasia de glándulas peribiliares. Puede haber displasia y progresar a colangiocarcinoma
infiltrante.

Clínica: episodios de colangitis, con fiebre y dolor abdominal.

Colestasis natal p856: Importante distinguir entre atresia biliar y colectaseis neonatal porque el
tratamiento de la atresia requiere cirugía. Morfología: desorganización del lobulillo con apoptosis
y necrosis local. Hay transformación de células gigantes panlobulillar de hepatocitos, colectaseis
hepatocelular y canalicular. Infiltrado mononuclear en espacios porta.

Atresia biliar: Obstruccion completa o parcial de la luz de la vía biliar extrahepática en los
primeros 3 meses de vida. La inflamación y fibrosis puede afectar a las vías intrahepáticas. Causa
más frecuente de muerte por hepatopatía en la primera infancia.

Patogenia: 2 formas principales. Forma fetal: 20% de casos y se asocia a malformaciones

secundarias a establecimiento ineficaz de la literalidad de órganos como el situs inversus. Forma
perinatal: mas frecuente. Un árbol biliar desarrollado de forma normal se destruye tras el
nacimiento.

Morfología: Inflamación con estenosis fibrótica de los conductos hepáticos y colédoco.

Características microscópicas de obstrucción biliar extrahepática. Si no se corrige, aparece
fibrosis en 3-6 meses luego del parto. Si se limita al colédoco es tipo I, si afecta a los conductos
hepáticos derecho e izquierdo es tipo II. El tipo III (90% de casos) se obstruyen los conductos
biliares a nivel de la porta o por encima de esta y no es corregible.

Colangiopatias Autoinmunitarias
Comprenden: cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria.

Cirrosis Biliar Primaria

Enfermedad autoinmunitaria caracterizada por la destrucción inflamatoria no supurativa de los
conductos biliares intrahepáticos de pequeño y mediano calibre. Se suele diagnosticar en
estadios precoces. Predominio femenino.

Patogenia: Anticuerpos antimitocondriales: dato más característico. Mutación CPH

Morfología: Destrucción activa de los conductos biliares interlobulillares por inflamación

linfoplasmocítica, asociada o no a la formación de granulomas (lesión ductal florida). En algunos
casos solo hay ausencia de conductos biliares en los espacios porta. Distribución parcheada.
Aparicion de fibrosis con tabiques portoportales tras la lesión autoinmune. Pérdia progresiva de
conductos, que conduce lentamente a cirrosis y colestasis. Acumulacion de bilis periportal o
periseptal (los inducidos por fármacos o sepsis son centrolobulillares). Degeneracion plumosa
con hepatocitos teñidos de bilis con cuerpos de Mallory-Denk. Puede desarrollarse hipertensión
portal en vez de colestasis. En estos casos hay nodularidad difusa sin tejido cicatricial
(hiperplasia nodular regenerativa). Hepatomegalia en ambos casos ( a diferencia del hígado
retraído de la hepatitis cronica, alcoholismo y esteatosis no alcohólica.

Clinica: aumento de fosfatasa alcalina y glutamiltransferasa. Hipercolesterolemia. Anticuerpos

antimitocontriales en 90-95% de pacientes. Confirmación mediante biopsia hepática al identificar
una lesión ductal florida. El tto. en estadios precoces retrasa la evolución.

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Colangitis Esclerosante Primaria (CEP)
Inflamación y fibrosis obliterante de los conductos biliares intra y extrahepáticos con dilatación de
segmentos conservados. Aspecto arrosariado en radiografías debido a estas estenosis y
dilataciones. Se produce enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente colitis ulcerosa en el
70% de pacientes con CEP. Suele afectar a personas de la 3ra a 5ta década de vida, con
predominio en hombres.

Morfología: diferente en los conductos grandes extra e intrahep. y en los conductos

intreahepáticos de menor calibre. La inflamación de conductos grandes se parece a la de la
colitis ulcerosa, con infiltrado agudo de neutrófilos en el epitelio superpuesto sobre un fondo
inflamatorio necrótico. Los conductos más pequeños suelen tener poca inflamación y presentan
fibrosis circunferenciales en capas de cebolla alrededor de una luz de los conductos cada vez
mas atróficos, lo que culmina en su obliteración por una cicatriz en lapida. Al progresar la
enfermedad, el hígado desarrolla colestasis que culmina en cirrosis biliar. Puede aparecer una
neoplasia intraepitelial biliar o un colangiocarcinoma con pronóstico mortal.

Clínica: elevación de fosfatasa alcalina, prurito, ictericia. La enfermedad evoluciona lentamente en

5 a 17 años. El 25% presenta colelitiasis. El riesgo anual de colangiocarcinoma es de 0,6 a 1,5%.
En la vida es de 20%.

Anomalías estructurales del árbol biliar

1) Quiste del colédoco: más frecuente en menores de 10 años y en mujeres. Se pueden asociar
a dilatación quística del árbol biliar intrahepático o adoptar forma de dilataciones
segmentarias o cilíndricas del colédoco que son lesiones quísticas que protruyen hacia la luz
duodenal. Predisponen a cálculos, estenosis, pancreatitis, complicaciones obstructivas.

2) Enfermedad fibropoliquística: grupo heterogéneo de lesiones con malformación congénita del

árbol biliar (complejos de von Meyenburg, quistes biliares intra o extrahepáticos solitarios o
múltiples, fibrosis hepática congénita).

Trastornos Circulatorios (solo algunas cositas)

Síndrome de Budd-Chiari: obstrucción de dos o mas venas principales hepáticas, con aumento
de tamaño del higado, dolor, ascitis. Higado edematoso . con congestión y necrosis
centrolobulillar. Se desarrolla fibrosis centrolobulillar en casos de trombosis de desarrollo lento.

NÓDULOS Y TUMORES
Hiperplasias nodulares
Se dividen en hiperplasia nodular focal y regenerativa. El factor común es la presencia de
alteraciones focales o difusas en el riego hepático debido a una obliteración de las radículas de la
vena porta y aumento compensador del riego arterial.

Morfología: La hiperplasia nodular focal aparece primero como un nódulo bien delimitado pero
mal encapsulado, cuyo tamaño puede alcanzar varios cm. Aparece en adultos y jóvenes de
mediana edad. La lesión suele ser más clara que el hígado, a veces con esteatosis y contiene
vasos grandes con hiperplasia fibromuscular y estrechamiento de la luz . Se suele identificar una
cicatriz estrellada deprimida blanco grisácea. En la lesión vascular, las áreas de hipoperfusión
parenquimatosa se colapsan y convierten en tabiques, mientras que las hiperperfundidas sufren
hiperplasia.

La hiperplasia nodular regenerativa suele referirse al hígado transformado por completo en

nódulos pero sin fibrosis. Microscópicamente los hepatocitos tumefactos son rodeados por
hepatocitos atrofiados. Puede conducir al desarrollo de hipertensión portal. Asociado a LES y
VIH.

Neoplasias Benignas
Los más frecuentes de los tumores hepáticos benignos son los hemangiomas cavernosos. Son
nódulos rojo-azulados, suelen estar bien delimitados, ser menos de 2cm de diámetro, y
localizarse debajo de la cápsula. Constituido por canales vasculares en el seno de tejido
conjuntivo fibroso.

Gabriel Samaniego - Mateo Sisa

Adenomas hepatocelulares: neoplasias benignas originadas en hepatocitos. Su rotura puede
causar hemorragia intraabdominal. Hay tres grandes tipos:

1. Con inactivacion de HNF1α: (90%). Suele afectar mujeres. Asociado a uso de

anticonceptivos orales

2. Con activación de beta-catenina: riesgo muy elevado de transformación maligna. Asociado a

anticonceptivos orales y anabolizantes. En mujeres y hombres

3. Inflamatorios: En mujeres y hombres. Asociados a esteatosis hepática no alcohólica. Pequeño

riesgo de transformación maligna. Mutaciones de gp130. 10% tiene mutaciones inactivadoras
de beta-catenina concomitantes.

Morfologia:

1. HNF1: grasos, sin atipia ni riesgo de malignización. No se expresa proteína de union a ácidos
grasos hepáticos (LFABP) lo cual es anormal. Su ausencia es dx.

2. b-catenina: alto grado de displasia incluso con áreas de hepatocarcinoma. Se precisa análisis
molecular para el dx. definitivo.

3. Inflamatorios: presencia adicional de áreas de estroma fibrótico, a diferencia de los primeros

que solo están formados por hepatocitos y vasos con poco estroma. Inflamación
mononuclear, reacciones ductulillares, sinusoides dilatados, vasos telangiectásicos.
Sobreexpresan proteínas de fase aguda.

Tumores Malignos
La mayoría se origina de hepatocitos: carcinoma hepatocelular (CHC) o hepatocarcinoma. Son
menos frecuentes: los colangiocarcinomas, originados en el conducto biliar.

Hepatoblastoma: tumor hepático más frecuente de la primera infancia. Frecuente inactivacion de

WNT. Los pacientes con PAF suelen desarrollarlo. Puede asociarse al síndrome de Becwith-
Wiedeman. Hay dos variantes:

1) tipo epitelial: con células fetales poligonales que forman acinos, túbulos o estructuras
papilares.

2) Tipo mixto mesenquimatoso y epitelio: con focos de diferenciación mesenquimática de tipo

primitivo, osteiode, cartílago o músculo estriado.

Carcinoma Hepatocelular
85% de los casos son en países con alta tasa de infección por VHB. En los países de alta
incidencia (orientales) se desarrolla entre los 30 y 40 y no suele haber cirrosis. En los de baja
incidencia (occidentales) se desarrolla luego de los 60 y aparece sobre una cirrosis establecida.
Más frecuente en hombres (2:1 en países occidentales, 8:1 en países de alta incidencia).

Patogenia: La hepatopatía crónica es la base más habitual sobre la que se desarrolla. La cirrosis
no es una lesión premaligna ni necesaria para su desarrollo, pero se suele desarrollar en paralelo
con el hepatocarcinoma. Factores importantes de la patógena: infección por VHB, VHC y lesiones
toxinas por aflatoxinas y alcohol. Aflaatoxinas y alcohol tienen efecto sinérgico sobre VHB y VHC.
Las enfermedades metabólicas mencionadas anteriormente se asocian con CHC. La mutación de
tp53 (60%) y beta-catenina (40%) son frecuentes. Los que tienen esta mutación tienen menos
posibilidad de estar asociados a VHB. En las lesiones premalignas no hay estas alteraciones.
Mutación en transmisión Il-6/JAK-STAT posible.

Lesiones precursoras del CHC:

En las hepatopatías crónicas se describen displasias celulares, que se denominan cambio de

célula grande y cambio de célula pequeña, que pueden encontrarse en cualquier estadio, con o
sin cirrosis. El cambio de célula pequeña es directamente premaligno. El de célula grande
aumenta el riesgo de CHC en el hígado en forma general, pero en la hepatitis B puede ser
directamente premaligno. En la cirrosis se suelen detectar nódulos displásicos, que tienen
aspecto diferente a los nódulos cirróticos que los rodean (su riego es cada vez más arterial al
aumentar el grado, tienen diferente aspecto). Los nódulos con displasia de bajo grado pueden
evolucionar a lesiones de alto grado. Los de alto grado son la vía más importante de la aparición
de CHC a partir de hepatitis vírica y hepatopatía alcohólica.

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Morfología:

- Cambio de célula grande: hepatocitos aislados más grandes de lo normal, cerca de los
espacios porta o tabiques, que con frecuencia tienen núcleos grandes y múltiples con
pleomorfismo. Relacion nucleo-citoplasma normal (ambos aumentan).

- Cambio de célula pequeña: relación N-C aumentada y ligera hipercromasia. Suelen formar
pequeños nódulos expansivos en un lobulillo parenquimatoso.

- Nódulos con displasia de bajo grado: sin atipia. Son monoclonales y posiblemente
neoplásicos. En su seno siguen existiendo espacios porta con distribución casi normal. La
irrigación sigue siendo normal.

- Nódulos con displasia de alto grado: características citológicas (cambio de célula pequeña) o
relacionadas a su arquitectura (seudoglándulas, engrosamiento de trabéculas) sugestivas de
CHC pero insuficientes para dx. Suele presentarse como un subnódulo en el seno de un
nódulo de mayor tamaño. Espacios porta menos numerosos, flujo arterial predomina sobre
portal. En el seno puede aparecer un CHC.

- CHC: Aparece macroscópicamente como:

1. Masa unifocal (suele ser grande)

2. Nódulos multifocales distribuidos ampliamente y de tamaño variable

3. Cáncer infiltrate difuso: puede afectar a todo el higado.

Los tres patrones pueden aumentar el tamaño del hígado. Puede ser pálido, mostrar aspecto
abirragado con diferentes estadios de diferenciación (blanco: abundante estroma. amarillo:
cambio graso predominante. verde: hepatocitos malignos elaboran mucha bilis).

- Metástasis Intrahepática: por invasión vascular o extension directa, son más probables cuando
los tumores llegan a 3cm de diámetro. Suelen ser pequeños tumores satélite que rodean la
masa principal.

- El CHC va desde lesiones bien diferenciadas a tumores con marcada anaplasia. Los bien
diferenciados esta formados por células muy parecidas a los hepatocitos normales y crecen
formando estructuras que son distorsiones de la normalidad: estructuras trabeculares
engrosadas, estructuras seudoglandulares de canalículos biliares mal formados con ectasia

- El carcinoma fibrolaminar representa menos del 5% de los CHC. 85% aparece antes de los 35
sin predilección por sexo ni factores predisponentes. Suele debutar como tumor único y
grande de tipo escirro, atravesado por bandas fibrosas. Microscópicamente: hay células bien
diferenciadas ricas en mitocondrias que crecen formando nidos o cordones separados por
laminas paralelas de haces de colágeno denso.

Clínica: CHC asociado a exposición aflatoxina, especialmente en Africa. Puede haber cirrosis.
alfaferroproteina sérica alta en 50% de ptes. con CHC avanzado. El CHC va en aumento hasta
que la masa primaria afecta la función hepática o la metástasis afecta otros órganos. La muerte
suele ser por caquexia, hemorragia digestiva por varices esofágicas, insuficiencia hepática, rotura
del tumor con hemorragia mortal (menos frecuente).

Colangiocarcinoma (CCA)
Segundo tumor primario más frecuente del hígado. Se origina en los conductos biliares intra o
extrahepáticos. Los factores de riesgo producen inflamación y colestasis crónica, como las
duelas hepáticas (Opsthorchis y Clonorchis), la enfermedad inflamatoria crónica de los conductos
biliares de gran calibre, la hepatolitiasis y la enfermedad poliquística del hígado. También se
aumenta el riesgo de CCA con VHB y VHC y esteatosis hepática. Los CCA suelen ser
esporádicos y no se suele asociar a trastornos preexistentes.

Las variantes extrahepáticas incluyen los tumores perihiliares que se denominan tumores de
Klatsin y se localizan en la union de los conductos hepáticos derecho e izquierdo (50-60% de los
CCA). El 20-30% son tumores distales. El 10% es intrahepático. La supervivencia de los intrahep.
es baja ya que ocasionan síntomas recién en fases avanzadas. La supervivencia media es de 6
meses. La de los extrahepaticos es de 5% en 2 años. Los tumores biliares y distales causan
obstrucción y debutan con síntomas como como colangitis y dolor. Las lesiones premalignas del
CCA más importantes son las neoplasias intraepiteliales biliares. Menos frecuentes son las
neoplasias quísticas mucosas y la neoplasia biliar papilar intraductal.

Morfologia: los extrahepaticos suelen ser lesiones pequeñas cuando se diagnostica, porque
producen rasgos obstructivos. Los intrahepáticos aparecen sobre un hígado no cirrótico. Los
CCA son adenocarcinomas típicos. Suelen producir mucina. La mayor parte son bien o

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moderadamente diferenciados con estructuras glandulares o tubulares bien definidas revestidas
de células epiteliales malignas. Suelen inducir desmoplasia. Es frecuente la invasión linfovascular
así como la perineural.

Otros tumores : combinación de CCA y CHC (célula madre multipotente como origen), neoplasias
quisticas mucosas, neoplasia biliar papilar intraductal, angiosacroma hepático (asociado a
arsenico, cloruro de vinilo, Thorotrast), hemangioendotelioma epiteloide (casi siempre mortal). Los
linfomas hepáticos pueden aparecer en asociación a VHB VHC VIH y CBP. La mayoría son de
células B difusos de células grandes, seguidos por MALT.

Metástasis: frecuentemente metastatizan al hígado: colon, mama, pulmón, páncreas, aunque

cualquier tumor puede hacerlo. Se suele observar múltiples nódulos con hepatomegalia marcada.

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