La pandemia del virus de la influenza A (H1N1) 2009: una revisión

Resumen

En marzo y principios de abril de 2009, surgió en México y Estados Unidos un nuevo virus
de influenza de origen porcino (S-OIV), A (H1N1). El virus se propagó rápidamente por
todo el mundo a través de la transmisión de persona a persona. En vista de la cantidad de
países y comunidades que estaban notificando casos humanos, la Organización Mundial
de la Salud elevó la alerta de pandemia de influenza al nivel más alto (nivel 6) el 11 de
junio de 2009. La propensión del virus a afectar principalmente a niños, adultos jóvenes y
las mujeres embarazadas, especialmente aquellas con una enfermedad pulmonar o
cardíaca subyacente, y el aumento sustancial en la tasa de hospitalizaciones, impulsaron
los esfuerzos de la industria farmacéutica, incluidos los nuevos fabricantes de China,
Tailandia, India y América del Sur, para desarrollar la influenza pandémica H1N1 vacunas.
Todas las vacunas registradas actualmente se probaron para determinar su seguridad e
inmunogenicidad en ensayos clínicos en voluntarios humanos. Se encontró que todos
eran seguros y provocaban respuestas de anticuerpos potencialmente protectores
después de la administración de una dosis única de vacuna, incluidas las vacunas
inactivadas divididas con o sin adyuvante, las vacunas de virión completo y las vacunas
vivas atenuadas. Se describe la necesidad de una mayor vigilancia de la circulación del
virus de la influenza en los cerdos.

1. INTRODUCCIÓN

Desde la pandemia mundial del virus de la influenza H1N1 de 1918, se ha documentado

el reordenamiento de genes del virus de la influenza y observado que ocurre entre los
virus de la influenza humana con diferentes subtipos, entre virus humanos y aviares, y
entre virus animales (Incluidos los de aves y otros animales) virus de la influenza. Estos
virus reagrupados llevaron a las pandemias mundiales de 1957 (H2N2) y 1968 (H3N2).

Aunque los virus A / H1N1 reaparecieron en 1977 y continuó circulando entre los
humanos, las epidemias estacionales del virus de la influenza A de 1968 a 2009
estuvieron dominados por A / H3N2 variantes de virus generadas por deriva antigénica.
Luego, a principios de abril 2009, surgió un nuevo virus de influenza A (H1N1) entre los
humanos en California y México, extendiéndose rápidamente por todo el mundo a través
de transmisión de persona a persona, y generando la primera influenza pandemia del
siglo XXI. Se descubrió que el virus era antigénicamente no relacionado con los virus de
la influenza estacional humana, pero genéticamente relacionados con virus que se sabe
que circulan en los cerdos. En vista de su probable origen porcino, a menudo se le conoce
como "origen porcino virus de la influenza "(S-OIV) A / H1N1, o influenza pandémica A
(H1N1) Virus de 2009.

Estudios moleculares del nuevo virus pandémico A (H1N1) 2009 genoma demostró que
se deriva de varios virus que había estado circulando en los cerdos durante años, a saber,
el triple reordenamiento de H3N2 de América del Norte (ver detalles a continuación), el
cerdo clásico Linaje H1N1 y el virus porcino H1N1 "similar a las aves" de Eurasia. El linaje
del virus "similar a las aves" se extendió por Europa y Asia al mismo tiempo que se
reordena con otras cepas del virus de la influenza. En asiático poblaciones de cerdos, por
ejemplo, el linaje clásico del virus porcino H1N1 todavía circula junto con los cerdos
"similares a las aves" H1N1, H1N2 reordenadores y el triple reordenamiento
norteamericano H3N2. Se encontró que varios linajes de virus de la influenza A co-
circulaban durante cualquier temporada y para someterse a frecuentes reordenamientos.
Esto, a su vez, ha tenido un gran impacto en la evolución antigénica.

Transmisión inicial del virus de la pandemia A (H1N1) 2009 a Se cree que los seres
humanos han tenido lugar al menos varios meses. Antes del reconocimiento del primer
brote. Los datos filogenéticos incluso sugieren que el reordenamiento de linajes porcinos
puede haber ocurrido años antes de la aparición en humanos. Sin embargo,
sorprendentemente no ha habido evidencia hasta ahora de que los cerdos hayan jugado
algún papel en la epidemiología o en la propagación mundial del virus en humanos
poblaciones.

El 11 de junio de 2009, la Organización Mundial de la Salud planteó la alerta de pandemia

al nivel 6, en vista del número de países y regiones que notificaron oficialmente casos de
influenza A (H1N1) 2009 en sus comunidades. El virus se estaba propagando
rápidamente por todo el mundo y pareció afectar principalmente a niños y adultos jóvenes
así como aquellos con una enfermedad cardíaca o pulmonar subyacente. Se reconoció la
necesidad de una vacuna específica en vista de los continuos brotes de infecciones
humanas graves y la riesgo de un posible aumento de la patogenicidad y / o adquisición
de resistencia antiviral del virus A (H1N1) 2009 a través de un eventual reordenamiento.
El desarrollo de vacunas se inició rápidamente en colaboración entre la Organización
Mundial de la Salud, Health Ministros y Agencias Nacionales de Salud y la industria de las
vacunas.
 2. Epidemiología y carga de morbilidad

2.1. Epidemiología

La aparición del virus de la influenza pandémica HINI en humanos a principios de abril de

2009 en México y California fue una sorpresa total. El virus apareció por primera vez en
un pequeño pueblo de Vera Cruz, México, pero pasó desapercibido ya que ningún caso
de enfermedad requirió hospitalización. Los primeros dos casos en California ocurrieron
en un niño de 10 años y un niño de 9 años. Niña de un año que fue hospitalizada a causa
de la infección. El H1N1 la cepa luego se extendió rápidamente por todo el mundo a
través de humano a humano transmisión. El número de países, territorios de ultramar y
comunidades que informaron A (H1N1) 2009 confirmada por laboratorio casos en
humanos fue de 208 el 30 de diciembre de 2009 y más de 214 el 18 de abril de 2010. La
mayoría de los países del hemisferio sur notificaron más pandemia de H1N1 en 2009 que
cualquiera de los subtipos estacionales. En las zonas templadas del hemisferio norte, la
propagación de la pandemia fue más gradual, inicialmente extendiéndose ampliamente en
los Estados Unidos, España, Gran Bretaña, Japón y Alemania antes de invadir otros
países. En los trópicos, la infección las tasas parecían estar aumentando rápidamente
tanto en el centro como en el sur América y Asia, especialmente en Tailandia. Sin
embargo, se dispone de muy pocos datos epidemiológicos sobre la propagación del virus
en el continente africano. No es posible en este momento estimar qué el futuro se verá y
si habrá, o no, un nuevo ola de la pandemia en 2010. Las estimaciones más pesimistas
llaman para entre 1000 y 3000 millones de personas (entre el 15% y el 45% de la
población mundial) infectarse.

Sobre la base de los conglomerados registrados en EE. UU., Se estimó inicialmente que
la tasa de ataques secundarios en los hogares era del 27,3%. En una reciente estudio de
los casos de infección por el virus A (H1N1) 2009 notificados al Centros para el Control y
la Prevención de Enfermedades, un sistema respiratorio agudo enfermedad desarrollada
en ninguno de los contactos del hogar en 156 de 216 hogares (72%), en un contacto en
46 hogares (21%), y en más de un contacto en 14 hogares (6%). La transmisibilidad del
virus de la influenza A (H1N1) 2009 en los hogares, por lo tanto, fue menor que el
observado en pandemias pasadas. Mientras tanto entre el inicio de los síntomas en un
caso de paciente y el inicio de síntomas en el contacto doméstico infectado por ese
paciente fue 2,6 días (2,2–3,5).
En los brotes escolares, un escolar infectado típico contagia virus a 2.4 (rango 1.8-3.2)
otros niños en promedio dentro del colegio. El número reproductivo básico, R0, osciló
entre 1,3 y 1.7. Esto es consistente con una mayor propagación de la pandemia que
causa enfermedad en el 25-39% de la población mundial durante un período de 1 año,
similar a la propagación de la influenza asiática A (H2N2) de 1957-1958 pandemia. En un
estudio de un brote de A (H1N1) 2009 en un Escuela de la ciudad de York, el tiempo
medio estimado de generación fue de 2,7 días (rango 2.0-3.5) y el número reproductivo
dentro de la escuela R0, 3,3. La historia natural y la tasa de transmisión de la A H1N1)
2009 El virus de la influenza parece ser similar a los de la influenza pandémica e
interpandémica circulante previamente observada virus. El número real de casos de
influenza A (H1N1) 2009 en todo el mundo permanece desconocido, ya que la mayoría de
los casos fueron diagnosticados clínicamente y no fueron confirmados por laboratorio. En
la mayoría de los países, la capacidad para el diagnóstico de laboratorio se enfatizó tan
severamente que virológica la vigilancia debía restringirse a los pacientes que acudían a
los hospitales. Sin embargo, es probable que el número total de casos de influenza
pandémica H1N1 en todo el mundo sea del orden de varias decenas. De millones de
casos. Una estimación temprana de la extensión de la enfermedad en el [Link]. informó
que ∼1 de 6 estadounidenses había experimentado una pandemia influenza a principios
de diciembre de 2009, lo que representa menos del 50 millones casos. Una estimación
reciente pidió alrededor de 200 millones de pandemias Casos de influenza H1N1 en todo
el mundo, de los cuales menos del 10 millones ocurrieron en Francia.

Un rasgo característico de la pandemia A (H1N1) 2009 es que niños y adultos jóvenes

afectados de manera desproporcionada en comparación a los grupos de mayor edad. Uno
de los primeros estudios en EE. UU. Mostró que, aunque la edad de los pacientes A /
H1N1 en el estudio osciló entre 3 meses y 81 años, el 60% de los pacientes tenían 18
años de edad o menor. En la mayoría de los países, la mayoría de A (H1N1) Los casos de
2009 se han producido en grupos de edad más jóvenes, con la mediana edad estimada
entre 12 y 17 años en Canadá, EE. UU., Chile, Japón y el Reino Unido. De los 272
pacientes con infección por A (H1N1) 2009 que fueron hospitalizados en los EE. UU.
Desde abril hasta mediados de junio de 2009, el 45% fueron menores de 18 años,
mientras que solo el 5% tenía 65 años o mayor. De manera similar, la edad media de las
426 personas infectadas con el virus de la influenza A (H1N1) 2009 que fueron puestos en
cuarentena en 61 hospitales en 20 provincias de China fue de 23,4 años. Esta distribución
de edad sugiere una inmunidad parcial al virus. En la población de mayor edad. Esta
hipótesis está respaldada por estudios posteriores que mostraron que el 33% de los seres
humanos mayores de 60 años de edad tenían anticuerpos de reacción cruzada contra A
(H1N1) 2009 por prueba de inhibición de la hemaglutinación y pruebas de neutralización,
aunque los títulos de anticuerpos contra el virus pandémico no aumentaron
significativamente después de la vacunación con una vacuna estacional, incluso cuando
está formulada con adyuvantes de agua en aceite. En otro estudio, no se pudieron
detectar anticuerpos neutralizantes contra el virus pandémico A (H1N1) 2009. Encontrado
en sueros de personas nacidas después de 1920. Sin embargo, la homología entre los
virus A (H1N1) 1918 y A (H1N1) 2009 podría demostrarse mediante estudios de
protección cruzada en ratones. Además, una fuerte conservación de más del 50% de los
epítopos de células T (ya sean epítopos T-helper o CTL) se describió entre los el virus de
la pandemia A (H1N1) 2009 y la influenza estacional H1N1 cepas de virus utilizadas para
preparar las vacunas contra la influenza de 2007 y 2008, lo que proporcionaría algún nivel
de inmunidad celular de reacción cruzada al virus pandémico en la población humana
vacunada. Además, el posible papel del antígeno NA en la protección cruzada debe
tenerse en cuenta la inmunidad, que sigue siendo poco explorada. Cabe señalar que si
bien la tasa más alta de enfermedad grave que ha llevado a la hospitalización ha sido en
pacientes con menos de 5 años de edad, la tasa de letalidad más alta se registró en la
población de 50 a 60 años.

2.2. Presentación clínica, gravedad y carga de enfermedad

La influenza pandémica A (H1N1) 2009 es principalmente leve, autolimitante enfermedad

del tracto respiratorio superior con (o para algunos grupos de pacientes, sin) fiebre, tos y
dolor de garganta, mialgia, malestar, escalofríos, rinorrea, conjuntivitis, dolor de cabeza y
dificultad para respirar. Hasta El 50% de los pacientes presentan síntomas
gastrointestinales que incluyen diarrea y vómitos. El espectro de presentación clínica varía
desde casos asintomáticos hasta neumonía viral primaria que resulta en insuficiencia
respiratoria, dificultad respiratoria aguda, insuficiencia multiorgánica y muerte. El virus A
(H1N1) 2009 es capaz de unirse a alfa Receptores de ácido siálico con enlaces 2,3 que
se encuentran en la superficie de las células ubicadas profundamente en los pulmones
que el virus de la influenza estacional no puede unirse (ellos solo se unen a los receptores
de ácido siálico unidos a alfa 2,6 que se encuentran en las células del tracto respiratorio
superior), lo que sugiere por qué las personas con La influenza pandémica H1N1 puede
experimentar síntomas pulmonares más graves. Síntomas en comparación con la
influenza estacional. Se informó que entre el 2 y el 5% de los casos confirmados en EE.
UU. Y Canadá y el 6% de los casos en México requirieron hospitalización. Un quinto de
ellos requirieron manejo clínico en unidad de cuidados intensivos (UCI). La mayoría de los
pacientes hospitalizados tenían enfermedades subyacentes como como enfermedad
cardiovascular, enfermedades respiratorias, incluido el asma y COAD, trastornos
autoinmunes, obesidad, diabetes o cáncer. El asma pareció ser un factor de riesgo
significativo de enfermedad grave en niños. Entre los gravemente afectados también
estaban jóvenes sanos sin ningún problema de salud subyacente. Estas los pacientes
desarrollaron rápidamente insuficiencia respiratoria grave asociada a menudo con
insuficiencia de otros órganos. Debido al hecho de que las pruebas y la confirmación de la
infección por la pandemia A (H1N1) 2009 fueron más probable que ocurra en pacientes
hospitalizados y casos con severos o enfermedad progresiva, las tasas de hospitalización
informadas, especialmente en los períodos pico de infección, sin embargo, puede no
reflejar la situación.

Las mujeres embarazadas, especialmente en su segundo y tercer trimestre, también

tienen un mayor riesgo de enfermedad grave. Fue informado que más de un tercio de las
mujeres embarazadas con A (H1N1) confirmado 2009 fueron hospitalizadas en los EE.
UU. Debido a una síndrome de dificultad respiratoria Una encuesta estatal de California
mostró que la mayoría (95%) de las mujeres embarazadas que fueron hospitalizadas del
23 de abril al 11 de agosto de 2009 debido a la infección pandémica H1N1 estaban en el
segundo o tercer trimestre, y solo aproximadamente un tercio había establecido factores
de riesgo distintos del embarazo. En general, El 22% de estas mujeres requirió cuidados
intensivos y el 8% falleció.

Australia y Nueva Zelanda informaron hallazgos similares, donde el número de

admisiones a la UCI por influenza A en 2009 fue 15 veces el número debido a la
neumonía viral en los últimos años: bebés de 0 a 1 año y los adultos de 25 a 64 años
estaban en riesgo particular, así como mujeres embarazadas, adultos con masa corporal
índice superior a 35, e indígenas de Australia y Nueva Zelanda poblaciones. La mortalidad
de los pacientes hospitalizados fue del 16%.

La tasa general de letalidad por A (H1N1) 2009 en México fue estimado en 0.4%. La tasa
promedio de letalidad que puede deducirse de los casos confirmados por laboratorio
notificados oficialmente a la OMS al 6 de agosto de 2009 era mucho más baja (0,08%).
Las estimaciones actuales sitúan la tasa media de letalidad entre 0,15% y 0,25%. A
(H1N1) Las muertes en 2009 ocurrieron principalmente en adultos de mediana edad
(mediana de alrededor de los 40-50 años), contrariamente a la influenza estacional donde
es fatal la enfermedad ocurre con mayor frecuencia en los ancianos (> 65 años). En un
reciente estudio de las primeras 16 semanas de la pandemia en California, que
informaron 1088 casos de hospitalización o muerte, la edad media de pacientes
hospitalizados tenía 27 años, pero la tasa de letalidad (11%) fue definitivamente el más
alto en personas de 50 años o más.

La mayoría de las muertes debido a la infección pandémica H1N1 ocurrieron en pacientes

con una condición médica subyacente. En Sudáfrica, un la mayoría de los casos fatales
ocurrieron en personas infectadas por el VIH, incluyendo mujeres embarazadas. Sin
embargo, cerca de un tercio de los hospitalizados Los pacientes con influenza que
murieron no tenían condiciones médicas subyacentes conocidas que pudieran haberlos
predispuesto a una infección grave. A partir de datos sobre A (H1N1) atendidos y
hospitalizados por un médico 2009 pacientes en Milwaukee e información de la ciudad de
Nueva York hospitales sobre el número de hospitalizaciones, uso de unidades de
cuidados intensivos (UCI) y muertes, se estimó que alrededor de 1 en 2000 (entre 1 de
cada 4000 y 1 de cada 1000) personas en los EE. UU. Que presentaron los síntomas de
la influenza pandémica murieron; aproximadamente 1 de cada 400 los casos sintomáticos
requirieron tratamiento en UCI; y se requiere 1 de cada 70 Admisión hospitalaria. Entre los
casos atendidos médicamente en Milwaukee, el 60% estaban en el grupo de edad de 5 a
17 años, pero la gravedad de los casos fue mucho mayor en el grupo de edad de 18 a 50
años. En otros lugares se han reportado cifras significativamente más altas para el A
(H1N1) 2009 tasa de letalidad, probablemente reflejando una gran incertidumbre sobre el
número real de casos reales de influenza pandémica.

En Australia, donde la tasa de hospitalización fue de 23 por 100 000 población, la tasa
más alta de hospitalización se produjo entre los niños menores de 5 años. La mediana de
edad de los 190 pacientes que murió de influenza A (H1N1) 2009 fue de 53 años, en
comparación con 83 años en temporadas anteriores.

Tasas de hospitalización de niños con A confirmada (H1N1) La influenza de 2009 en

Argentina fue el doble que la influenza estacional del año anterior. De los 251 niños que
fueron hospitalizados con influenza A (H1N1) 2009 confirmada, los 19% ingresados en
UCI, el 17% requirió ventilación mecánica y el 5% murió, un aumento de 10 veces en la
tasa de mortalidad pediátrica en comparación con influenza estacional en años anteriores.
El número oficial de muertes por la infección por influenza pandémica A (H1N1) 2009
confirmada por laboratorio en todo el mundo informado a la OMS al 28 de marzo de 2010
era 17 483. Este número parece ser mucho más bajo que la mortalidad mundial anual
estimada asociada con la influenza estacional. Sin embargo, la fatalidad real de una
pandemia (H1N1) 2009 no se puede determinar con precisión en esta hora. Dadas las
tasas de mortalidad relativamente altas para los grupos de riesgo y casos hospitalizados,
como se describió anteriormente, en la mortalidad anual se espera que A (H1N1) 2009
sea más alto. Además, como la clínica la presentación de la influenza pandémica
compartió muchas características comunes con enfermedades respiratorias comunes, los
pacientes pueden no haber sido probado para el virus. Esto es particularmente importante
a considerar en países de escasos recursos, donde las muertes por enfermedades
respiratorias como la neumonía son frecuentes.

El impacto económico del brote pandémico en México fue estimado en> $ 3,2 mil millones
(0,3% del producto nacional bruto) .Sin embargo, el impacto económico mundial de la
pandemia H1N1 es incierto en la actualidad.

2.3. Modos de transmisión

Los modos de transmisión de la pandemia A (H1N1) 2009 virus parecen ser similares a
los de los virus de la influenza estacional e implican principalmente contacto cercano sin
protección con vías respiratorias gotas. El impacto relativo de la exposición a corta
distancia a grandes y gotitas de partículas pequeñas expulsadas cuando una persona
infectada tose se desconoce, pero podría ser más prominente en condiciones especiales
como los procedimientos que generan aerosoles. También es probable que el virus se
transmita a través de contactos con fómites contaminados con fluidos respiratorios o
posiblemente gastrointestinales. Muchos A (H1N1) Los pacientes infectados en 2009
experimentaron diarrea y el ARN viral detectarse fácilmente en las heces de estos
pacientes, lo que hace que la posibilidad de transmisión fecal-oral sea un riesgo plausible.
Sin embargo, viable No se han informado partículas de virus infecciosos en las heces y La
posibilidad de transmisión fecal del virus H1N1 sigue siendo probado.

El período de incubación de la infección por A (H1N1) 2009 parece ser varían de 2 a 7

días, pero la mayoría de los pacientes probablemente excretan el virus desde el día 1
antes de la aparición de los síntomas hasta los 5-7 días después. El período medio
durante el cual se pudo detectar el virus. Con el uso de PCR en tiempo real en pacientes
en cuarentena fue de 6 días (rango 1-17), si había fiebre o no. Estudios de transmisión en
modelos animales muestran que el virus pandémico H1N1 se transmite con la misma
eficacia que la gripe estacional, al contrario que antes hallazgos al inicio de la pandemia.

3. Virología

El nuevo virus A (H1N1) 2009 se puede cultivar en Madin Darby cultivos de células de
riñón canino (MDCK), cultivos primarios de células epiteliales de las vías respiratorias
humanas o en huevos de gallina embrionados. En el electrón de barrido, la microscopía
reveló viriones de forma principalmente filamentosa.

Los análisis de secuencia mostraron la ausencia de marcadores asociados con alta

patogenicidad en especies de aves o mamíferos, como un sitio de escisión de
hemaglutinina multibásico o un residuo de lisina en posición 627 en la proteína PB2. La
aparición de una mutación en la posición 222 en el segmento del gen HA de los aislados
de H1N1 a partir de especímenes post-mortem se ha informado en varios países,
incluidos Noruega, Estados Unidos, China, Japón, Brasil y Francia. Aunque se sospecha
que está asociado con una mayor patogenicidad, esta mutación no cambió la
antigenicidad del virus o su susceptibilidad a los medicamentos antivirales, ni pareció
proporcionar el virus con mayor transmisibilidad.

3.1. Caracterización molecular y antigénica

Los análisis filogenéticos de los aislados del virus A (H1N1) revelan una gran
homogeneidad de secuencias genómicas. El virus es antigénicamente distinto de los virus
de la influenza estacional humana, pero está genéticamente relacionado a tres virus que
circulan en los cerdos, con él HA (H1), NP y segmentos del gen NS que provienen del
linaje porcino clásico H1N1. La secuencia del H1 en realidad se remonta al H1N1 de 1918
virus pandémico (la "gripe española"), que ha permanecido endémico en cerdos y
continuó circulando entre los cerdos en Asia, la América y, hasta la década de 1980, en
Europa.

Los genes NA (N1) y M del virus pandémico A (H1N1) 2009 provienen del linaje de cerdos
euroasiáticos H1N1 "similar a las aves", que surgió en Europa en 1979 después de un
reordenamiento entre un virus porcino clásico y un virus aviar H1N1. El virus luego se
propagó en Europa y Asia, desplazando al virus porcino clásico H1N1 de Europa y
generando nuevos reordenamientos en porcinos con diferentes virus de influenza A de
origen humano.

Finalmente, los genes PA, PB1 y PB2 de la pandemia H1N1 de 2009 virus son del linaje
norteamericano H3N2 "triple reordenado", que se aisló por primera vez de cerdos en
América en 1998 en que mostró patogenicidad inusual. El nombre "triple ordenado" se
refiere al hecho de que el virus tiene genes de humanos, virus de la influenza aviar clásica
porcina y norteamericana.

Por tanto, el virus A (H1N1) 2009 ha heredado el gen del virus segmentos de las tres
fuentes: origen porcino, humano y aviar. Sin embargo, no hay datos disponibles para
ayudar a evaluar cuándo, dónde o entre qué virus padres el reordenamiento inicial
realmente ocurrió.

Antigénicamente, todos los aislamientos del virus A (H1N1) 2009 se parecen a virus
porcinos clásicos y a los virus H1N1 reagrupados que han estado circulando entre los
cerdos en los EE. UU. Durante la última década, que no muestran reactividad cruzada
antigénica con humanos contemporáneos virus H1N1 estacionales.

3.2. Patogenicidad experimental en animales

La patogenicidad experimental del virus A (H1N1) 2009 fue probada en ratones, hurones y
primates no humanos. El virus replicado más eficientemente en los pulmones de ratones
infectados, generando bronquitis y alveolitis más tempranas, que la infección con una
infección reciente virus H1N1 humano (A / Kawasaki / UTK-4). También provocó
notablemente aumento de la producción de interleucina-10 (IL-10), interferón gamma
(IFN-), IL-4 e IL-5. Del mismo modo, el virus indujo fiebre elevada, lesiones pulmonares
graves con exudado edematoso e inflamatorio infiltrados y altas cargas antigénicas en
neumocitos en no humanos primates, similar a lo que se informó para aves altamente
patógenas Virus de la influenza H5N1. Esto puede estar relacionado con la afinidad del
virus para los receptores de ácido siálico ligados a alfa 2,3 en el tracto respiratorio inferior.
El virus también fue más patógeno en hurones, replicando a títulos más altos en la
tráquea y el pulmón y causando más bronconeumonía grave con expresión prominente de
antígenos virales en las glándulas peribronquiales y células alveolares que en humanos
virus estacionales H1N1, aunque muestran mucha menos patogenicidad para el animal
que la influenza aviar altamente patógena H5N1 virus. En contraste, el virus A (H1N1)
2009 estaba desprovisto de de patogenicidad manifiesta para los cerdos miniatura libres
de patógenos, aunque se replicó de manera eficiente en el tracto respiratorio de los
animales.

El ARN del virus de la influenza A (H1N1) 2009 también se detectó en tracto intestinal de
hurones inoculados, de acuerdo con la ocurrencia de síntomas gastrointestinales en 2009
casos humanos A (H1N1). Transmisión del virus a través de aerosoles o gotitas
respiratorias fue probado en hurones, y resultó ser tan eficiente como o menos eficiente
que estacional altamente transmisible (H1N1) virus. La última observación está de
acuerdo con la observación que el virus puede no ser tan fácilmente transmisible entre
humanos.

3.3. Sensibilidad a los medicamentos antivirales. Anal genético y fenotípico

Los análisis genéticos y fenotípicos indican que la A (H1N1) es un virus de la influenza

pandémica de 2009 es susceptible a la neuraminidasa inhibidores, oseltamivir y
zanamivir, pero resistentes a los adamantanos. El tratamiento con oseltamivir es eficaz si
se inicia dentro de las primeras 36 h después de la infección. Aunque un Cochrane
revisión sobre oseltamivir arroja dudas sobre la eficacia y seguridad del medicamento, la
FDA de EE. UU. Emitió una autorización de emergencia aprobar el uso de oseltamivir
para tratar la influenza en bebés menores de 1 año y para quimioprofilaxis en bebés
mayores de 3 meses de edad.

Se han descrito más de 160 aislamientos virales A (H1N1) 2009 que fueron resistentes al
oseltamivir, debido a la misma mutación en el neuraminidasa (H275Y) como la descrita en
oseltamivir resistente cepas estacionales H1N1 y aviar H5N1. Estos casos tienen ha sido
esporádico y no hubo evidencia de transmisión adicional del marcador de resistencia en la
población de virus. La mayoría de los casos notificados de resistencia se asociaron con el
tratamiento con oseltamivir, incluido el uso profiláctico del fármaco contra la pandemia
Infección por influenza.

Nuevas estrategias para prevenir y tratar la infección por el virus de la influenza

eventualmente se puede desarrollar basándose en el uso de anticuerpos monoclonales
neutralizantes de amplio espectro como CR6261, que tiene la potencial para neutralizar
un espectro de subtipos de virus de influenza y demostró ser altamente protector contra
los letales H5N1 y H1N1 infecciones en ratones.
 4. Vacunas

Las vacunas se consideran una de las herramientas más eficaces, no solo para prevenir
la propagación del virus de la influenza, pero también para mitigar la gravedad de la
enfermedad y el impacto de la enfermedad. En vista de la rápida propagación de la
pandemia de influenza A (H1N1) 2009 mundial, la rápida implementación de una vacuna
ha sido una prioridad. El riesgo de que el virus adquiera propiedades de virulencia
adicionales, como mayor patogenicidad y / o resistencia a los antivirales. A través de
mutaciones y / o reordenamiento con otros humanos o aves virus de la influenza, destacó
aún más la urgencia de una vacuna rápida desarrollo. Además, la falta de inmunidad
protectora cruzada entre las cepas del virus de la influenza pandémica y estacional hizo
que la vacuna contra la influenza estacional de 2009 fuera ineficaz en la lucha contra la
pandemia A (H1N1) 2009.

El desarrollo de una vacuna contra la influenza pandémica H1N1 ha planteó desafíos

complejos. Además de las necesidades regulatorias de evaluación de la inmunogenicidad
y seguridad de la vacuna en humanos. Voluntarios, se han planteado otras cuestiones
importantes. Éstas incluyen la necesidad de asegurar que se cuente con una cantidad
suficiente de seguir estando disponible en el tiempo, estimación precisa de la capacidad
de producción a corto y medio plazo de los diferentes productores de vacunas, y tiene
previsto reservar parte de la capacidad de producción prevista para los países de escasos
recursos.

En junio de 2009, la capacidad anual total mundial para la producción de vacunas

trivalentes contra la influenza estacional era de 876 millones dosis, con siete fabricantes
responsables de 560 millones de dosis (Es decir, 64% de la capacidad). A pesar de la
pandemia mundial de la OMS plan de acción contra la influenza para aumentar el
suministro potencial de pandemias vacuna contra la influenza, la producción de suficiente
vacuna pandémica para inmunizar a la población mundial, si es necesario, ¡Tardaría
varios años! Además, no estaba claro desde el principio si se requerirían una o dos dosis
de vacuna pandémica para inducir una protección completa, o si el uso de adyuvantes de
agua en aceite tendría el mismo efecto de ahorro de dosis de antígeno que en el caso de
las vacunas H5N1. Finalmente, los rendimientos de virus en huevos o cultivos celulares,
que es un determinante importante de la cantidad de las dosis de vacuna que se pueden
fabricar, no estaban a la altura expectativa.
Un total de 26 fabricantes de vacunas de América, Europa, Rusia, Australia y Asia han
desarrollado o están desarrollando vacunas contra la pandemia A (H1N1) 2009. Estos
incluyen inactivado vacunas de virión completo, vacunas inactivadas divididas, vacunas
de subunidades y vacunas vivas atenuadas, incluido un nuevo tipo de cepa del virus de la
influenza altamente atenuada que se elimina del ARN genómico NS1 segmento. Destaca
la participación de nuevos fabricantes de vacunas de China, India, Tailandia y
Sudamérica. Toda pandemia Las vacunas A (H1N1) 2009 actualmente registradas se
probaron en ensayos de seguridad e inmunogenicidad. Algunos ensayos clínicos aún
están en proceso progreso para nuevas vacunas y en ciertas subpoblaciones de
pacientes en riesgo.

Los informes preliminares indicaron que una sola dosis de 15 g de una vacuna dividida
inactivada contra la influenza A (H1N1) 2009 indujo título de ensayo de inhibición de la
hemaglutinación de 1:40 o más en casi todos los voluntarios de 18 a 64 años de edad, lo
que sugiere un posible cebado cruzado con exposición previa a los antígenos de la
vacuna y revelando que había más similitud entre la influenza A (H1N1) 2009 y cepas
recientes de virus estacionales que las reconocido anteriormente. La Oficina de
Comunicaciones del NIAID de EE. UU. También informó que entre los voluntarios sanos
que recibieron dosis única de 15 g de Sanofi-Pasteur o CSL Limited Vacuna inactivada
Split A (H1N1) 2009, una sólida respuesta inmune se midió en el 96% y el 80%,
respectivamente, de los adultos de 18 a 64 años, y en el 56% y 60%, respectivamente, de
los adultos de 65 años o más.

En un ensayo reciente de fase II en 410 niños y 724 adultos que recibió una dosis única
(15 g HA) de vacuna inactivada A (H1N1) En los EE. UU., se utilizaron títulos serológicos
potencialmente protectores> 1:40 detectado 21 días después de la vacunación en el 45-
50% de los 6 a 35 meses de edad, 69 a 75% de los niños de 3 a 9 años, 95 a 100% de los
de 18 a 64 años y 93 a 95% de sujetos de edad avanzada. Ningún evento adverso grave
relacionado con la vacuna se informó, pero aproximadamente el 50% de cada edad y
vacuna el grupo informó en el lugar de la inyección (dolor, enrojecimiento) y sistémico
(fiebre) reacciones. Del mismo modo, un multicéntrico, doble ciego, aleatorizado ensayo
en 12 691 sujetos de 3 años o más que recibieron una dosis única (7,5 g HA) de una
vacuna de virión dividido A (H1N1) 2009 en China mostró que se detectaron títulos
serológicos potencialmente protectores el día 21 en el 76,7% de los niños de 3 a 12 años,
el 96,8% de los adolescentes de 12 a 18 años, el 89,5% de los adultos de 18 a 60 años y
el 80,3% de los adultos mayores de 60 años. En niños, la administración de una segunda
dosis del La formulación de 7,5 g aumentó la tasa de seroprotección al 97,7%.

El hecho de que es posible inducir niveles de anticuerpos potencialmente protectores

contra la infección A (H1N1) en adultos en 2 semanas. De la administración de una dosis
única de vacuna ahora se ha confirmado con cada vacuna contra la influenza pandémica
H1N1 probada. Esto tiene Se ha demostrado para vacunas inactivadas divididas que
contienen 15 g de HA (Sanofi-Pasteur, CSL, Sinovac y otros), vacunas inactivadas
divididas con un adyuvante de agua en aceite que contiene 7,5 g de HA y MF59 (Novartis)
[90] o 3,8 g HA y AS03 (GSK), y vacunas de virión completo que contienen 10 g HA
(Baxter) o 6 g HA (Omnivest, Hungría). Las autoridades nacionales han recomendado que
los niños pequeños deban recibir un esquema de dos dosis, como en el caso de las
vacunas estacionales, pero los datos de inmunogenicidad de los ensayos clínicos indican
que con muchas vacunas, una sola dosis indujo niveles apropiados de respuestas
inmunes en los niños. Sin embargo, parece prudente Siga las recomendaciones actuales
para dos dosis para bebés y niños pequeños.

La vacunación contra la influenza pandémica H1N1 se implementó por primera vez en

China, seguida de una gran cantidad de otros países. Sin embargo, persisten los
problemas de vacunar a las personas que viven en países de escasos recursos, que
dependen de donaciones de los gobiernos de los países industrializados y de la industria
farmacéutica y que son poco capaces de pagar el costo de la masa vacunación. El
despliegue y aplicación de estas donaciones en los países seleccionados son cuestiones
desafiantes. La OMS es eficiente coordinando este esfuerzo.

Entre los grupos de alta prioridad para la vacunación se encuentran los trabajadores
sanitarios y mujeres embarazadas. Estos últimos corren el riesgo de sufrir graves
enfermedad y mortalidad. Su vacunación es muy rentable. Estrategia con beneficios
sustanciales tanto para los bebés como para las mujeres embarazadas. Otros grupos
prioritarios son los niños pequeños e individuos con una enfermedad cardiovascular o
respiratoria subyacente condición médica que incluye asma, trastornos autoinmunes y
diabetes.

La seguridad de las vacunas A (H1N1) 2009 ha sido completamente monitoreada durante

los diversos ensayos clínicos. Los datos actuales muestran que las vacunas contra la
influenza pandémica son bien toleradas y se comportan como las correspondientes
vacunas estacionales en términos de seguridad y carencia de eventos adversos graves.
Un pequeño número de casos de Guillain Barré El síndrome se informó después de la
administración de la vacuna contra la influenza pandémica H1N1 en campañas a gran
escala, pero todos se recuperaron rápidamente. Aunque las vacunas con adyuvante de
aceite en agua han sido aprobadas por la Asociación Europea EMEA para su uso en
todas las poblaciones, incluyendo mujeres embarazadas, su uso en los EE. UU. Ha
planteado problemas regulatorios, ya que nunca se había autorizado una vacuna contra la
influenza con adyuvantes en ese país y no había un sistema de vía rápida para su registro

5. Discusión

La pandemia de influenza más dañina de la historia reciente fue la pandemia de H1N1 de

1918-1920 que provocó entre 40 y 50 millones de muertes, principalmente entre la
población adulta joven. Los nuevo virus H1N1 que está causando la primera pandemia de
influenza del El siglo XXI es claramente menos virulento que el virus de 1918, aunque
comparte parcialmente la misma antigenicidad H1. Como señalan Nistal-Villan y García-
Sastre, la nueva pandemia ha dado al mundo lecciones aleccionadoras sobre los expertos
incapacidad para predecir el subtipo específico que iniciará una nueva pandemia. La
atención durante los últimos años se centró en la cepa del virus aviar H5N1, debido a su
alta patogenicidad intrínseca y, en menor medida, en los virus H7, H9 y H2 como posibles
nuevas cepas pandémicas. La repentina aparición del virus A (H1N1) 2009 fue totalmente
inesperada y, al mismo tiempo, proporcionó evidencia sobre el papel de los cerdos
domésticos en el ecosistema de la influenza A y la necesidad de una vigilancia porcina
sistemática en el futuro. A pesar de la rápida respuesta de la OMS y las Autoridades
Nacionales, se necesitaron varios meses para tener disponible una vacuna H1N1, por lo
que no fue posible la vacunación durante la temporada de invierno de 2009 en el
Hemisferio Sur donde prevalecía el nuevo virus H1N1. Esto ilustra bien la incapacidad de
la industria de las vacunas para producir suficientes vacunas de manera oportuna para
proteger a las personas vulnerables. Poblaciones, especialmente en los países en
desarrollo. Tal incapacidad, junto con el impacto global de la A (H1N1) 2009 pandemia en
salud pública, han reforzado aún más la idea de desarrollar una vacuna contra la influenza
"universal" que pudiera

Proporcionar inmunidad de reacción cruzada eficaz e inducir una amplia protección contra
diferentes variantes, clados e incluso del virus de la influenza. Subtipos, haciendo
innecesaria la necesidad de la vacunación estacional anual. La investigación reciente y el
trabajo de desarrollo han sido más alentador para este enfoque. Se demostró que la
región externa de la proteína viral M2 del canal iónico (M2e), la secuencia de los cuales
está relativamente bien conservado entre los subtipos de influenza A, puede provocar
protección cruzada a través de células dependientes de anticuerpos citotoxicidad. La
seguridad y eficacia de ese enfoque Sin embargo, queda por documentar un hallazgo
reciente de que el sistema inmunológico humano puede reconocer un epítopo de
neutralización conservado en la molécula de HA que se comparte en varios subtipos de
virus de la influenza, combinado con el hecho de que la nucleoproteína viral NP bien
conservada podría generar inmunidad celular de protección cruzada también sólidos
argumentos a favor de la posibilidad de desarrollar una vacuna "universal". La evidencia
de que el virus de la influenza La inmunidad mediada por células se puede utilizar como
base para una amplia gama de antivirales. la protección se demostró recientemente en el
modelo de ratón, pero este enfoque necesita ser estudiado más a fondo en otros animales
y humanos de una manera más sistemática. Un hallazgo más sorprendente con respecto
a la pandemia A (H1N1) 2009 virus fue la demostración reciente de la homología entre los
Hemaglutininas H1 de la pandemia A de 2009 y 1918 (H1N1) virus. La estructura de
cocristal del HA de 1918 con un El anticuerpo de un sobreviviente de la "gripe española"
de 1918 que neutralizó los virus H1N1 de 1918 y 2009 reveló un epítopo que se conserva
en ambos virus pandémicos, proporcionando un probable explicación de la inmunidad
relacionada con la edad a la influenza actual pandemia. Por lo tanto, la molécula de HA
del virus H1N1 de 1918 se conservó al menos parcialmente durante 91 años mientras
circulaba en cerdos y finalmente resurgiendo en la A (H1N1) 2009 S-OIV.