Oseltamivir
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Oseltamivir
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Nombre (IUPAC) sistemático
(3R,4R,5S)-4-Acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato de
etilo
Identificadores
Número CAS 196618-13-0
Código ATC J05AH02
PubChem 65028
DrugBank DB00198
Datos químicos
Fórmula C16H28N2O4
Peso mol. 312,4 uma
Farmacocinética
Biodisponibilidad > 80 %1
Unión proteica 42% (droga parental), 3% (metabolito activo)1
Metabolismo hepático, a GS40711
Vida media 6-10 h1
Excreción renal a GS40711
Datos clínicos
Nombre comercial Tamiflu2
Cat. embarazo B1 (AU) No hay estudios en humanos. El fármaco solo debe
utilizarse cuando los beneficios potenciales justifican los posibles riesgos para
el feto. Queda a criterio del médico tratante. (EUA)
Estado legal S4 (AU) POM (UK) ? (EUA)
Vías de adm. oral
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Oseltamivir es un profármaco antiviral selectivo contra el virus de la gripe. Lo
producen Hoffmann-La Roche en el medicamento de nombre Tamiflu y Procaps con el
nombre Tazamir.
Índice
1 Modo de acción
2 Usos
2.1 Uso en la gripe aviar
2.2 Gripe A (H1N1)
3 Reacciones adversas
3.1 Controversia sobre posibles efectos neuropsiquiátricos
4 Comercialización
5 Véase también
6 Referencias
7 Enlaces externos
Modo de acción
Su acción se basa en la inhibición de las neuraminidasas presentes en el virus de
la influenza. Dichas neuraminidasas son las encargadas de liberar al virus de las
células infectadas, y favorecer así su diseminación, estando éstas en el virión.
Este compuesto es activo frente a las dos variedades del virus influenza, la A y la
B. No modifica la respuesta inmunitaria y humoral contra el virus y otros antígenos
no relacionados. Una vez administrado, el oseltamivir disminuye los síntomas de
pacientes con la gripe adquirida recientemente, pero no existe evidencia de la
eficacia de oseltamivir en otras enfermedades causadas por agentes distintos del
virus influenza.3 Recientemente el BMJ ha publicado un metaanálisis sobre los
efectos de los inhibidores de la neuraminidasa.4
Se absorbe en su totalidad por vía oral, transformándose en el fármaco (oseltamivir
carboxilato) por acción de las esterasas intestinales y hepáticas. Se distribuye
fácilmente, pudiéndose encontrar en los pulmones, la membrana pituitaria o mucosa
nasal, el oído medio y la tráquea. El máximo de concentración plasmática se da
entre 2 y 3 horas tras su ingesta, siendo dicha concentración más de 20 veces
superior a la de la prodroga, el oseltamivir. Se estima en un 75% la conversión del
oseltamivir al metabolito activo, siendo la concentración proporcional a la dosis.1
El metabolito activo no se sigue transformando y se expulsa con la orina (90%) y
las heces.
Se deben tomar precauciones cuando se prescriba oseltamivir en sujetos que estén
tomando fármacos con un estrecho margen terapéutico y que se eliminan conjuntamente
([Link]. clorpropamida, metotrexato, fenilbutazona). No se han observado
interacciones farmacocinéticas entre oseltamivir o su principal metabolito cuando
oseltamivir se administra conjuntamente con paracetamol, ácido acetilsalicílico,
cimetidina o antiácidos (hidróxidos de aluminio o magnesio y carbonatos cálcicos).5
Usos
Uso en la gripe aviar
El oseltamivir se ha utilizado ampliamente la epidemia de gripe aviar H5N1 en el
sudeste asiático en 2005.67 En respuesta a la epidemia, varios gobiernos, entre los
que se incluyen los del Reino Unido, EE. UU. y Australia, han estado almacenando
oseltamivir en previsión de una posible pandemia. A pesar de ser cantidades
significativas, las cantidades acumuladas no habrían sido suficientes para proteger
a toda la población de estos países.89
A finales de mayo de 2005, la multinacional farmacéutica Roche declaró que la
demanda superaba su capacidad de producción, y para intentar satisfacerla Roche
planeó la apertura de una nueva planta de producción en EE. UU. durante el segundo
semestre de 2005.
En octubre de 2005, la farmacéutica india Cipla anunció que empezaría la
fabricación de un fármaco genérico del oseltamivir sin la pertinente licencia de
Roche.[cita requerida] Muchas leyes sobre patentes permiten a los gobiernos la
cancelación de las restricciones en la fabricación durante emergencias,[cita
requerida] a pesar de que Roche ha anunciado su intención de ser la única
fabricante. Cipla arguye que puede vender legalmente oseltamivir en la India y
otros 49 países en vías de desarrollo, a partir de enero de 2006.[cita requerida]
También en octubre, Roche anunció que estaba en negociaciones con cuatro
laboratorios farmacéuticos para permitir la fabricación de oseltamivir,
incrementando de esta manera la producción.
Gripe A (H1N1)
Véase también: H1N1
El fármaco se utiliza por el momento para combatir la nueva cepa de Influenzavirus
A H1N1 de 2009. Se teme que en algún momento el virus se vuelva resistente al
oseltamivir. La OMS declaró la pandemia en julio de 2009. En menos de dos meses el
virus hizo pie en los cinco continentes (véase Pandemia de gripe A (H1N1) de 2009).
No obstante, la tasa de mortalidad calculable a partir del último recuento de casos
oficial de la OMS en julio10 es de un 0.57% sobre 143.841 casos confirmados de
infección por el nuevo virus A/H1N1. Dicha tasa es baja en comparación con la
habitual en la gripe,11 y es un 50% inferior a la estimada para la gripe en España
en un período de 20 años (1980-1999).12
De acuerdo con estudios clínicos y metaanálisis, el tratamiento con los inhibidores
de la neuroamidasa provee "pequeños efectos benéficos en el alivio de los
síntomas".13 Oseltamivir ("Tamiflu") y zanamivir ("Relenza") apenas provocan una
pequeña reducción en la duración de los síntomas, del orden de 12 horas promedio14
15 El estudio de Shun-Shin et al concluye:
Antivirals (oseltamivir and zanamivir) shorten the median duration of influenza by
0.5 to 1.5 days and reduce transmission of influenza by 8%
Antiviral treatment does not have a clinically significant effect on reducing
asthmaexacerbations or on overall use of antibiotics, but oseltamivir is associated
with an increased risk of vomiting
The effects of antivirals on reducing the course of illness or preventing
complications in children with the current influenza pandemic are not known but,
based on current evidence, might be limited
* Los antivirales (oseltamivir y zanamivir) acortan la duración media de la gripe
entre 0,5 y 1,5 días y reducen la transmisión de la gripe en 8%
El tratamiento con antivirales no tiene un efecto clínico significativo en reducir
exacerbaciones asmáticas ni en el uso general de antibióticos, pero el oseltamivir
está asociado con un aumento del riesgo de vómitos
Los efectos de los antivirales en reducir el curso de la enfermedad o evitar
complicaciones en niños con la actual pandemia de gripe no se conocen pero,
basándonos en la evidencia actual, podrían ser limitados
Shun-Shin, M et al. "Neuraminidase inhibitors for treatment and prophylaxis of
influenza in children"16
La Organización Mundial de la Salud (OMS) informó el 2 de diciembre de 2009 que se
han detectado dos brotes de H1N1 resistente al Tamiflu.17 Uno en Gales y otro en
Carolina del Norte (EE. UU). La nueva mutación del virus -sospechosa de trasmitirse
de persona a persona, según la OMS- ha afectado a 12 enfermos. Todos los afectados
tenían el sistema inmunitario debilitado.
Reacciones adversas
Se han reportado los siguientes efectos secundarios tras la toma del fármaco:
náuseas, cefalea, bronquitis/bronquitis aguda,6 infecciones tracto respiratorio
insomnio, rinorrea, tos, vértigo, vómitos, dolor abdominal, diarrea, dispepsia,
mareo, cansancio, dolor. En niños: vómitos, diarrea, neumonía, sinusitis,
bronquitis, otitis media, linfadenopatía, asma (y empeoramiento), epistaxis,
náuseas, dolor abdominal, conjuntivitis, trastornos el oído y de la membrana
timpánica, dermatitis, rash, eccema, urticaria, edema angioneurótico, reacciones de
hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, así como
casos con una frecuencia rara de trastornos graves de la piel, incluyendo el
síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y eritema multiforme.
Además, se han notificado trastornos del sistema hepatobiliar, incluyendo hepatitis
y aumento de las enzimas hepáticas en pacientes con enfermedad pseudogripal. Estos
casos incluyen desde insuficiencia hepática a hepatitis fulminante mortal.18
Durante el tratamiento con el fármaco se han notificado convulsiones y trastornos
psiquiátricos tales como disminución del nivel de consciencia, alteraciones del
comportamiento, alucinaciones y delirio. Estos síntomas también se han presentado
en pacientes sin tratamiento.18 La EMEA no ha establecido ni ha descartado que
exista relación entre estos hechos con el consumo de oseltamivir,19 y aunque en
algunos casos se han detectado trastornos psiquiátricos20 se mantienen las mismas
recomendaciones de seguridad con el fármaco.21
Controversia sobre posibles efectos neuropsiquiátricos
Desde su comercialización a gran escala, existe una gran controversia sobre si el
oseltamivir pudiera ser causa de efectos adversos neuropsiquiátricos peligrosos,
incluidas las autolesiones, en algunos usuarios. Estas manifestaciones han sido
estudiadas con más frecuencia en niños que en adultos.22 Dicha sospecha deriva de
los casos reportados en Japón, el país del mundo en el que el medicamento es más
ampliamente prescrito. Japón consume el 60% de la producción mundial.23
En marzo de 2007, el Ministerio de Salud de Japón advirtió que el oseltamivir no
debía administrarse a todos los niños y adolescentes de edad comprendida entre los
10 y los 19 años. Previamente, en mayo de 2004, el Ministerio había decidido
cambiar el prospecto que acompaña a oseltamivir para incluir trastornos
neuropsiquiátricos entre los posibles efectos adversos, tales como alteración de la
conciencia, alteraciones del comportamiento y alucinaciones.23
Según el Ministerio de Salud de Japón, entre 2004 y marzo de 2007, quince personas
de entre 10 y 19 años, afectados por la gripe aviar y que estaban siendo tratadas
con oseltamivir, habían resultado heridas por caer desde edificios, presumiblemente
por actos suicidas. En concreto, se describía un caso de un adolescente de 17 años
de edad que murió después de saltar delante de un camión.24
En abril de 2007, Corea del Sur emitió una advertencia de seguridad restringiendo
la prescripción de oseltamivir a los adolescentes salvo en casos especiales.25
Una nueva investigación de los datos japoneses se completó en abril de 2007. Se
encontró que, desde 2001, 128 pacientes presentaron comportamiento anormal después
de tomar oseltamivir. Cuarenta y tres de ellos eran menores de 10 años, 57
pacientes tenían entre 10 y 19 años, y 28 pacientes eran mayores de 20 años. Ocho
personas, entre ellos cinco adolescentes y tres adultos, habían muerto por estas
acciones.26
En octubre de 2006, Shumpei Yokota, profesor de pediatría en de la Universidad de
Yokohama, había publicado los resultados de las investigaciones realizadas por su
departamento con alrededor de 2800 niños, financiadas con 10 millones de yenes por
Chugai Pharmaceutical Co. (la farmacéutica que produce oseltamivir en Japón, cuyo
52% es propiedad de Hoffmann-La Roche) a lo largo de cinco años. Sin embargo, estas
investigaciones no habían encontrado diferencia alguna entre el comportamiento de
los que tomaron oseltamivir y los que no.27
Sin embargo, ya en noviembre de 2006, la Food and Drug Administration (FDA)
estadounidense modificó la etiqueta de advertencia con el fin de incluir los
posibles efectos secundarios neuropsiquiátricos.28 Esta modificación iba más allá
de lo reconocido anteriormente por la FDA, un año antes, justificado porque no
había pruebas suficientes para reclamar una relación de causalidad entre el uso de
oseltamivir y estos trastornos.29 El cambio a una postura más cautelosa se atribuyó
a 103 nuevos informes de que la FDA recibió, en los que se reportaban delirios,
alucinaciones y otras conductas inusuales, sobre todo con pacientes japoneses,
recibidas entre el 29 de agosto de 2005 y 6 de julio de 2006. Esto suponía un
aumento respecto a los 126 casos similares detectados entre la aprobación del
medicamento en 1999 y en agosto de 2005.30
Para determinar si se debía levantar la restricción impuesta en 2007, un equipo de
investigación del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Social de Japón estudió
a 10 000 menores de 18 años que habían sido diagnosticado con la gripe desde 2006.
El estudio fue finalizado en abril de 2009. Teniendo en cuenta todos los grados de
comportamiento anormal, incluidos los menores con problemas de conducta tales como
el habla incoherente, el estudio encontró que los niños que tomaron oseltamivir
fueron un 54 por ciento más propensos a presentar un comportamiento anormal que
aquellos que no tomaron el medicamento. Cuando el equipo limitó su análisis a los
niños que habían mostrado un comportamiento anormal que dio lugar a graves lesiones
o la muerte, se encontró que aquellos que habían tomado oseltamivir fueron un 25
por ciento más propensos a comportarse de manera inusual.31
Por su parte, Roche señala que oseltamivir se ha utilizado para tratar a más de 50
millones de personas desde 1999, y señala que la gripe por sí sola puede causar
problemas psicológicos. En marzo de 2007, la Agencia Europea de Medicamentos
aseveró que los beneficios de oseltamivir son mayores que los costos, pero que
seguía de cerca los informes de seguimiento de Japón.
Comercialización
En España y varios países de América Latina el oseltamivir se distribuye en el
medicamento con nombre comercial de Tamiflu (Roche), y en Colombia bajo el nombre
de Tazamir (Procaps). down left 25
Véase también
Síntesis total del oseltamivir
Referencias
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Enlaces externos
Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Oseltamivir.
Información del oseltamivir - Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Sitio oficial de Tamiflu, laboratorios Roche (en inglés)
Sitio oficial de Tamiflu, laboratorios Roche
Sitio oficial de PROCAPS
Stimola AN. Avian Influenza, or "Bird Flu": What You Need to Know. New York, NY,
American Council of Science and Health, 2006. Información sobre la gripe aviar. (en
inglés)
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IdentificadoresMicrosoft Academic: 2780374985Diccionarios y
enciclopediasBritannica: urlIdentificadores médicosMeSH: D053139UMLS:
C0874161Identificadores químicosNúmero CAS: 196618-13-0Código ATC: J05AH02ChEBI:
7798ChEMBL: CHEMBL1229ChemSpider: 58540DrugBank: 00198PubChem: 65028UNII:
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biológicosMGI: 196618-13-0
Categorías: AntiviralesCódigo ATC JGripeProfármacos
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