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LOS ESFINGOLÍPIDOS
Los esfingolípidos, conocidos desde hace 120 años, incluyen un grupo complejo de lípidos
en los cuales el ácido graso se une por un enlace amídico a la esfingosina o su derivado.
Los esfingolípidos están localizados en la región externa (exoplásmica) de la membrana, o
sea, que su grupo polar se orienta y distribuye en el fluido que rodea a la membrana, en el
revestimiento celular. Su función no sólo es estructural sino que poseen roles importantes
en la transducción de señales (como mediadores) y en rutas regulatorias como detención del
ciclo celular, apoptosis, senescencia, proliferación, inflamación, motilidad celular, fusión
de membranas, angiogénesis, desarrollo embrionario y diferenciación celular. Algunos
esfingolípidos son fundamentales en la patogénesis y terapéutica del cáncer por su
participación en la regulación del crecimiento celular.
Los esfingolípidos se sintetizan en el retículo endoplásmico y en el aparato de Golgi pero se
afinan en la membrana plasmática y endosomas donde ejecutan muchas de sus funciones.
Estudios recientes (1996-2004) han demostrado que los esfingolípidos juegan un papel
importante en muchos desórdenes humanos: Alzheimer, daño a tejidos isquémicos
(infartos), aterosclerosis, infecciones parasíticas, virales y bacterianas (Neisseriae
gonorrhoeae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes,
Salmonella typhimurium or Pseudomonas aeruginosa), fibrosis quística, psoriasis,
glomerulosclerosis, cardiomiopatías, desórdenes autoinmune, tumores malignos, entre
otros.
El colesterol se ubica tanto en el revestimiento celular como en el interior de la membrana
celular y forma subdominios (balsas lipídicas) con esfingolípidos y ciertas glicoproteínas
para compartimentalizar los procesos celulares. El 50% de la membrana está conformada
por estas balsas móviles de 50 nm de diámetro y conteniendo alrededor de 3000 moléculas
de esfingomielinas. El colesterol interactúa más con esfingomielinas que con
glicoesfingolípidos. En estas balsas están contenidas muchas proteínas de anclaje, quinasas
tirosínicas, fosfatasas y otras proteínas de señalización.
Elaboración y diseño: M.Sc. Roberto Rivera Moncada
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Las “balsas lipídicas” son regiones locales dentro de la membrana plasmática enriquecidas
con fosfolípidos y esfingolípidos, especialmente esfingomielinas. Juegan un papel
importante en muchos procesos celulares: señalización, fusión de membranas y localización
de proteínas membranarias.
Los esfingolípidos están formados por tres componentes:
H
1 H ácido graso
N
grupo polar (S)
2
O
(R) 3
(E)
HO 18
H base esfingoide
1. Los ácidos grasos en esfingolípidos son diferentes de aquellos en los
glicerolípidos. Aquí los ácidos grasos pueden tener hasta 26 carbonos y, en casos
raros, hasta 34 carbonos. La mayoría son saturados con número par o impar de
carbonos, en menor grado monoenoicos y en algunos, α-hidroxilados. En algunas
esfingomielinas de testículos y espermatozoides se han observado ácidos grasos
poli insaturados como el 28:4(n-6) y 30:5(n-6). Los ácidos grasos se enlazan a la
posición 2 de la base esfingoide a través de un puente amídico.
2. Una base esfingoide (amino alcohol) que puede ser esfingosina o cualesquiera de
sus 30 derivados como esfinganina (dihidroesfingosina), fitoesfingosina (4-
hidroxiesfinganina) y 4,8-esfingadieno, entre otros. La combinación del ácido graso
con la base esfingoide se llama ceramida. Una nueva terapia anti cáncer consiste
en ajustar el metabolismo de esfingolípidos a fin de acumular ceramida y disminuir
la esfingosina-1-fosfato.
3. Una cabeza polar. Se conocen más de 300 esfingolípidos con diversas cabezas
polares. Este grupo polar sirve de base para clasificar los esfingolípidos:
a. Los esfingolípidos que llevan fosforilcolina o fosforiletanolamina se llaman
esfingomielinas
b. Los esfingolípidos que llevan un monosacárido (galactosa, manosa, fucosa
y glucosa) se llaman cerebrósidos y los que llevan oligosacáridos neutros
(con hexosas o N-acetilhexosaminas) se llaman hexósidos superiores.
Ambos pertenecen a la categoría de glicoesfingolípidos neutros.
c. Aquellos esfingolípidos que llevan una cadena oligosacárida con uno o más
residuos de ácido siálico (ácidos N-acilneuramínicos) se llaman
glicoesfingolípidos ácidos o gangliósidos.
Vea la siguiente representación 3-D de una esfingomielina. La porción ceramídica (ácido
graso + base esfingoide) siempre está anclada a la membrana celular. La mayoría de las
Elaboración y diseño: M.Sc. Roberto Rivera Moncada
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ceramidas tienen ácido grasos de 16 a 24 carbonos y una base esfingoide derivada de ácido
palmítico y serina.
ácido graso
se insertan en la
membrana celular
esfingosina
grupo polar
orientado hacia el
fluido extracelular
Los esfingolípidos implicados en eventos de señalización incluyen ceramida, ceramida-1-P,
esfingosina y esfingosina-1-P. En general, los agonistas (citoquinas, estresantes
ambientales, radicales libres, radiación UV, agentes farmacológicos) que aumentan los
niveles de ceramida causan arresto del crecimiento celular, diferenciación y apoptosis
provocando respuestas variadas: activación de NF-ĸB (complejo proteico que controla la
transcripción del DNA), transcripción de ciclooxigenasa y de hsp (heat shock protein),
expresión de selectinas (reconocen carbohidratos para facilitar la adhesión celular) y
secreción de citoquinas (proteínas pequeñas, péptidos o glicoproteínas que actúan como
moléculas de señalización: interleucinas, interferones, etc.). Cuando la esfingosina-1-P se
une a la célula se activan las proteínas quinasas, las PLC, PLD y los canales de calcio. El
aumento de ceramidas y la activación de esfingomielinasas son una señal para iniciar la
muerte programada de células. Las ceramidas son mediadores potenciales en la relajación
vascular al inducir la producción de la sintetasa del óxido nítrico (NO) endotelial y
aumentan el daño renal isquémico. La obesidad y la diabetes tipo 2 no sólo están asociadas
con la resistencia a la insulina y a la leptina (hormona derivada de los adipocitos
involucrada en el control de peso corporal y del insumo de alimentos) sino al aumento de
ceramidas en los tejidos.
Las esfingomielinas son esfingolípidos encontrados en membranas celulares especialmente
en la vaina de mielina membranosa que envuelve el axón de las neuronas.
mielina mielina
intacta dañada
vaina de
mielina
impulso nervioso disminuido
Elaboración y diseño: M.Sc. Roberto Rivera Moncada
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Los oligodendrocitos se encargan de la mielinización de los axones.
Las esfingomielinas son ceramidas que poseen fosforilcolina o fosforiletanolamina como
grupo polar. En humanos, las esfingomielinas representan ≈ 85% de todos los
esfingolípidos y se les ha encontrado en ambos lados de la membrana plasmática. Por
deficiencia genética de esfingomielinasa, las esfingomielinas se acumulan en el bazo,
hígado, pulmones, médula ósea y el cerebro causando la enfermedad de Niemann-Pick con
daño neurológico irreversible y con una expectativa de vida de ≈ 18 meses.
Los glicoesfingolípidos neutros
Tienen como grupo polar un monosacárido (cerebrósidos o glicosilceramidas) o un
oligosacárido (hexósidos superiores) neutros y abundan en el cerebro y tejidos nerviosos.
Los cerebrósidos más comunes poseen galactosa, manosa, fucosa y glucosa. Los
glicocerebrósidos, a excepción de los glucocerebrósidos, son comunes en tejidos neurales y
constituyen aproximadamente el 7% de la materia sólida del cerebro donde participan en la
transmisión de impulsos nerviosos. Recientemente se ha revisado su interacción con
priones, proteínas β-amiloides (Alzheimer) y la gp120 del HIV-1 (SIDA). Los cerebrósidos
toman diferentes nombres dependiendo del ácido graso presente: cerasinas cuando llevan
ácido lignocérico (24:0); frenosinas si el ácido graso es cerebrónico o frenosínico (24:0, α-
OH); nervonas si es el nervónico (24:1∆15); oxinervonas cuando llevan ácido
oxinervónico (24:1∆15, α-OH). Muchos cerebrósidos del cerebro tienen sulfato en C-3 del
monosacárido y se les llama sulfátidas o sulfoglicocerebrósidos. Cuando los cerebrósidos
carecen de ácido graso se llaman psicosinas. Uno de los cerebrósidos más activos en la
transmisión de impulsos nerviosos es el 3-sulfogalactocerebrósido cerasínico.
HO H H
HO O N
O
(S) (S) (S)
OH (R)
O
O
O (S) (R) (E)
S HO
O O
H
Elaboración y diseño: M.Sc. Roberto Rivera Moncada
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Los hexósidos superiores están distribuidos predominantemente en los revestimientos
celulares y en algunas balsas lipídicas de las membranas celulares y constituyen sitios
ideales de reconocimiento celular determinando, en gran medida, la especificidad de los
tejidos. Ciertos glicoesfingolípidos neutros son determinantes de los tipos de sangre O, A y
B, dependiendo de la cadena oligosacárida enlazada al C-1 de la base esfingoide. Ver y
analizar figura.
Gal Glc NAcGal Fuc
esfingosina esfingosina esfingosina
ácido graso ácido graso ácido graso
Antígeno O Antígeno A Antígeno B
La mayoría de los hexósidos superiores son glucosilceramidas y, en menor grado,
galactosilceramidas. Los que llevan N-acetilgalactosamina se denominan globósidos, los
demás, lactósidos. He aquí algunos hexósidos comunes en tejidos humanos:
β-D-Gal(1→4)- β-D-Glc(1→1)-Cer (monohexósido lactósido) Cer = ceramida
α-D-Gal(1→4)- β-D-Gal(1→4)- β-D-Glc(1→1)-Cer (trihexósido)
NAc-β-D-Gal(1→3)-β-D-Gal(1→4)- β-D-Gal(1→4)- β-D-Glc(1→1)-Cer (Gb4)
En la enfermedad de Anderson-Fabry (≈ 30,000 afectados en el mundo) se acumula el
globósido 3 (Gb3) por pérdida de la actividad de la α-galactosidasa A, afectando al riñón,
sistema vascular, corazón y nervios periféricos. La enfermedad de Gaucher, causada por
deficiencia de β-glucosidasa (rompe el enlace entre glucosa y Cer en los hexósidos
anteriores: flecha →) se trata con enzima de reemplazo a un costo anual de > US$ 200,000.
Tratamientos alternos más baratos están en fase investigativa.
Los glicoesfingolípidos ácidos o gangliósidos
Los gangliósidos se derivan de los hexósidos superiores al incorporar uno más residuos de
ácido siálico (N-acilneuramínico o NANA) en su estructura. Se han descubierto alrededor
de 50 ácidos siálicos (algunos lactonizan, otros se metoxilan o se sulfatan) diferentes en
gangliósidos sintetizados en el citosol. Los gangliósidos son los más complejos de los
glicoesfingolípidos y abundan en la membrana plasmática de células nerviosas (5-10% del
total de lípidos del cerebro y el 6% de la materia gris). Se les identifica por el símbolo GL#,
donde G significa gangliósido, L puede ser M (monosiálico), D (disiálico) o T (trisiálico) y
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# resulta de restar a 5 el número de azúcares neutros. Se conocen alrededor de 23
gangliósidos diferentes en tejidos cerebrales entre los que sobresalen:
NANA-(2→4)- β-D-Gal(1→4)- β-D-Glc(1→1)-Cer GM3
NAc-β-D-Gal(1→*4)-β-D-Gal(1→4)-β-D-Glc(1→1)-Cer GM2
3
2 NANA * enlace roto por la hexosaminidadsa A.
NANA(2→3)-β-D-Gal(1→3)-NAc-β-D-Gal(1→4)-β-D-Gal(1→4)-β-D-Glc(1→1)-Cer
3
2 NANA( 8 2 )NANA GT1
Los gangliósidos también participan en el reconocimiento celular. La síntesis y degradación
de estos esfingolípidos son reguladas severamente ya que su presencia o ausencia determina
que una señal pase de una célula a otra y, que los mensajes que se transmiten cambien de
acuerdo a la situación. La investigación reciente ha mostrado que los gangliósidos juegan
un rol importante porque:
a. Dotan a las células de marcadores antigénicos.
b. Dan rigidez estructural a las membranas plasmáticas.
c. Participan en el reconocimiento e identificación celular (injerto de tejidos).
d. Controlan el arresto del ciclo celular, la apoptosis, senescencia, crecimiento y
diferenciación celular (carcinogénesis), entre otros.
e. Controlan la β-catenina involucrada en la formación de tumores (colon).
f. Definen la capacidad intelectual del individuo.
g. Actúan como receptores específicos de:
a. Hormonas glicoproteicas de la hipófisis, como
i. Hormona luteinizante que
1. sintetiza progesterona en testículos
2. Induce ovulación
3. Estimula producción de estrógenos y progestinas en el
cuerpo lúteo
ii. Hormona estimulante del folículo:
1. Estimula secreción de estrógenos y andrógenos
2. Promueve espermatogénesis en testículos
iii. Hormona adrenocorticotrópica que
1. Estimula secreción de glucocorticoides en corteza
suprarrenal
2. Se involucra en
a. Síndrome de Cushing
b. Diabetes tipo 2
Elaboración y diseño: M.Sc. Roberto Rivera Moncada
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c. Síndrome metabólico X (hipertensión, dislipidemia,
resistencia a la insulina y obesidad)
b. Toxinas y virus: cólera, tosferina, tétano (GM1)
Algunos glicolípidos (cerebrósidos + hexósidos superiores + gangliósidos) participan en la
estructuración de revestimientos celulares y en las balsas lipídicas móviles de la membrana
plasmática. Cuando el GM2 se acumula por carencia de la β-hexosaminidasa A se produce
la enfermedad de Tay-Sachs (hereditaria autosómica recesiva). En el gen humano GM2A
(Cr5q33.1) está codificada una proteína (imagen inserta) llamada “activador del GM2” que
se enlaza al gangliósido, lo extrae de la membrana y lo incorpora al sitio catalítico de la
β-hexosaminidasa A (cr15q24.2) para que hidrolice el enlace de la Nac-Gal y así
convertirlo en GM3.
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