Presentación de casos clínicos Arch Argent Pediatr 2018;116(1):e115-e120 / e115

Un diagnóstico no pensado: toxicidad serotoninérgica

secundaria a interacción medicamentosa. Caso clínico
An unintended diagnosis: Serotonergic toxicity secondary to drug interactions.
Case reports

Dra. Elda G. Cargnela, Dra. Patricia C. Cardosoa, Dr. Julián Irigoyena y Dra. Sol García Puglisia.

RESUMEN INTRODUCCIÓN
La toxicidad serotoninérgica es un trastorno con potencial
riesgo de vida asociado con un incremento de la actividad se-
El espectro de toxicidad serotoninérgica
rotoninérgica en el sistema nervioso central. Se observa con el (TS) es un cuadro potencialmente mortal,
uso terapéutico o sobredosis intencional de medicamentos e consecuencia del exceso de serotonina en el
interacciones inadvertidas (inhibidores selectivos de la recap- sistema nervioso central (SNC) y periférico.1 Se
tación de serotonina-isoniacida). Aunque esta patología está
incrementándose, todavía no es bien reconocida por los mé-
lo relaciona con el uso de inhibidores selectivos
dicos y sus manifestaciones pueden ser erróneamente atribui- de la recaptación de serotonina (ISRS) y puede
das a otras causas. El objetivo de este artículo es presentar un desencadenarse luego de una única dosis
caso clínico, colaborar con el diagnóstico y mejorar el cuidado terapéutica o por una interacción medicamentosa.
de estos pacientes.
Palabras clave: síndrome de la serotonina, agentes de serotonina,
Otras drogas pueden ocasionarlo: inhibidores
isoniacida, interacciones medicamentosas. de la monoaminooxidasa, antidepresivos
tricíclicos, opioides, antirretrovirales, antieméticos,
ABSTRACT anfetaminas, metilendioximetanfetamina (éxtasis)
Serotonin toxicity is a potentially life-threatening condition
associated with increased serotonergic activity in the central
y suplementos dietarios.1,2
nervous system. It is seen with therapeutic medication use, En 1960, Oates y Sjostrand, observan el exceso
intentional self-poisoning and inadvertent interactions (SSRI- de serotonina en el sistema nervioso central
isoniazid). Although this pathology is increasingly common, como un problema clínico. En 1991, Sternbach3
it is not well recognized by physicians and manifestations may
be wrongly attributed to another cause. The aim of this paper
revisa 38 casos reportados y elabora una serie de
is to describe the clinical picture of a patient, to collaborate criterios diagnósticos que define como síndrome
on diagnosis and to improve medical care of these patients. serotoninérgico. Otras notificaciones basadas en
Key words: serotonin syndrome, serotonergic agents, isoniazid, los criterios de Sternbach incluyen otros síntomas
drug interactions.
y signos.4
[Link] Es mejor pensar el exceso de serotonina
como un espectro de toxicidad con una clara
importancia pronóstica que como una entidad
Cómo citar: Cargnel EG, Cardoso PC, Irigoyen J, et al. Un diagnóstico clínica definida. De ahora en adelante, se hará
no pensado: toxicidad serotoninérgica secundaria a interacción
medicamentosa. Caso clínico. Arch Argent Pediatr 2018;116(1):e115-e120. referencia a los efectos tóxicos del exceso de
serotonina como TS.5

CASO CLÍNICO
Desde la Unidad de Toxicología, se desea
ejemplificar la dificultad diagnóstica que se
observa. Es una paciente de 17 años, con depresión
mayor y trastorno de conducta alimentaria,
tratada con 100 mg/día de sertralina, 75 mg/
a. Unidad de Toxicología, Hospital de Niños día de quetiapina y 1 mg/día de clonazepam. Es
“Ricardo Gutiérrez”, Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
internada por una ingesta masiva voluntaria de
Correspondencia: clonazepam.
Dra. Elda G. Cargnel: ecargnel@[Link] El Servicio de Salud Mental aumenta las dosis
Financiamiento: Ninguno. de sertralina y quetiapina hasta 150 mg/día y
200 mg/día, respectivamente.
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar. Tiene contacto con un paciente tuberculoso;
Recibido: 5-5-2017 comienza el día 40 de internación la profilaxis con
Aceptado: 17-8-2017 300 mg/día de isoniacida. Al mismo tiempo, se
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desciende progresivamente el clonazepam hasta electroencefalograma de sueño están dentro

suspender (véase la Figura1). de los parámetros normales. El equipo médico
Cuarenta y ocho horas después de esta interpreta el cuadro clínico como efecto adverso
suspensión, asintomática y con buena evolución, por isoniacida y la suspende.
se le otorga permiso de salida durante la tarde. Un análisis retrospectivo los hace desestimar
Al regreso, refiere debilidad y se observa palidez este efecto adverso, que se resuelve con
generalizada, diaforesis e hiporreactividad benzodiacepinas, sin el aporte de vitamina B6, y
con disminución global de la fuerza muscular, se reimplementa el tratamiento.
midriasis bilateral arreactiva, con parpadeo Tras 48 horas de reiniciado, presenta
unilateral izquierdo. Presenta ventilación no nuevamente movimientos tónico-clónicos
efectiva, saturación arterial de oxígeno de generalizados, diaforesis, palidez y cianosis
65% al respirar aire ambiental, con una buena peribucal. Se observa parpadeo bilateral, pupilas
entrada de aire bilateral, frecuencia cardíaca midriáticas hiporreactivas y retrodesviación de la
(FC) de 80 latidos/min, tensión arterial (TA) mirada. El episodio no cede con benzodiacepinas;
de 130/80 mmHg, temperatura de 36,6 ºC, se considera estatus convulsivo y se impregna
glucemia de 120 mg/dl. No responde a estímulos con 20 mg/kg de difenilhidantoína, con buena
dolorosos; se inician medidas de reanimación. respuesta. Presenta FC de 140 latidos/min,
Presenta mejoría clínica, con saturación de 98%, frecuencia respiratoria (FR) de 12 resp./min,
hemodinámicamente compensada. Por un análisis TA de 130/65 mmHg, temperatura de 37,5 ºC,
de laboratorio, evidencia acidosis respiratoria. saturación de oxígeno de 98%, glucemia de 103
A continuación, presenta un episodio de mg/dl. Durante 72 h, persiste con somnolencia,
hiperextensión del cuello, fijación de la mirada, amnesia y trastorno de la memoria reciente,
movimientos de chupeteo y flexoextensión hiperreflexia, bradipsiquia, leve dismetría,
de los miembros, que se interpreta como una temblor fino distal, pupilas midriáticas reactivas
convulsión tónico-clónica generalizada, que e inyección conjuntival.
cede con lorazepam endovenoso. Se resuelve Se decide la suspensión definitiva de la
con restitución ad integrum y amnesia total del isoniacida y continuar con quetiapina y sertralina
episodio. (véase la Figura 1).
La evaluación cardiológica, tomografía Ante la duda diagnóstica, se consulta a la
axial computada (TAC) de cerebro y Unidad de Toxicología, donde se revisa el caso y

Figura 1. Tratamiento recibido por la paciente durante su internación. Las líneas verticales gruesas marcan los episodios convulsivos
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se concluye que el cuadro se debe a TS secundaria La detección temprana es importante, ya

a interacción medicamentosa. que la mayoría de los casos se resuelve con la
Luego de un año, no ha vuelto a presentar suspensión de la medicación implicada.1,2,7
síntomas compatibles con TS y continúa con la Si bien la TS puede deberse a monoterapia con
misma medicación psicoactiva y bajo seguimiento un agonista serotoninérgico (en dosis terapéuticas
de Salud Mental. o sobredosis), los casos más graves suelen ocurrir
por una interacción medicamentosa.10
DISCUSIÓN Pese al conocimiento de esta toxicidad, al
Desde la Unidad de Toxicología, se médico clínico le resulta dificultoso llegar al
estudió si las manifestaciones eran por causa diagnóstico, pues los signos y síntomas son
toxicológica o patología orgánica. Se descartó, inespecíficos, proteiformes y presentan diferentes
por electroencefalograma de sueño normal, un grados de gravedad.11
foco epileptógeno y, por anamnesis dirigida y Para facilitar su detección, se elaboraron
pesquisa de drogas en orina, drogas de abuso y diferentes escalas con criterios diagnósticos.
otros tóxicos. En 1991, Sternbach revisó 38 casos reportados y
Se evaluó la posibilidad de que las estableció criterios basados en las manifestaciones
manifestaciones fueran una reacción adversa clínicas más frecuentemente observadas, con una
medicamentosa (quetiapina, sertralina, isoniacida sensibilidad del 75% y especificidad del 96%.
y retiro del clonazepam) o sobredosis de Hegerl y col. modificaron los criterios
isoniacida.6 Esto no explicaría la persistencia del diagnósticos propuestos por Sternbach y
temblor, midriasis e hiperreflexia 72 h después de desarrollaron una escala que evaluaba 9 ítems.12
la convulsión, pero sí pueden corresponderse con En el año 2003, Dunkley y col., estudiaron
un nivel elevado de serotonina en el SNC.7 a 2222 pacientes admitidos al Servicio de
Se consideró el síndrome neuroléptico maligno Toxicología (Hunter Area Toxicology Service)
(SNM) como diagnóstico diferencial. y desarrollaron un método diagnóstico con
Para establecer causalidad, se tomaron en mayor sensibilidad y especificidad (84% y 97%,
cuenta la relación entre la cronología de las respectivamente). Debido a la cantidad de
manifestaciones clínicas, las modificaciones en pacientes evaluados y teniendo en cuenta que la
el esquema de medicación y se utilizaron los escala fue validada en el contexto de un servicio
criterios de imputabilidad de Naranjo. 8 Esta especializado en toxicología, se considera que
relación orientó a deducir que se estaba en los criterios de Hunter son actualmente los más
presencia de una interacción medicamentosa, que adecuados para diagnosticar TS.13
se volvió a manifestar clínicamente al reexponerla Si se comparan las escalas, considerando
a la isoniacida. los criterios de Sternbach (Tabla 1), la paciente
Recibía habitualmente sertralina, que cumplía con más de tres de las características
aumentaba la concentración de serotonina clínicas mínimas requeridas: alteración del
en la brecha sináptica. Este estímulo se vio estatus mental, hiperreflexia, diaforesis, temblor
potenciado al introducir isoniacida, por su y mioclonía ocular (parpadeo involuntario). En
efecto inhibidor de la monoaminooxidasa la de Hegerl, que considera diagnóstico de TS un
(IMAO) débil, que resultaba en una menor puntaje de 6 o más, nuestra paciente sumaba un
degradación de la serotonina. 9 Los síntomas puntaje de 9 (Tabla 2).
no se manifestaron hasta la suspensión del Para las reglas de decisión de Hunter, el
clonazepam, que contrarrestaba la aparición clonus ocular con diaforesis o temblor e
de TS, que comprendía una tríada que incluía hiperreflexia, en un paciente que recibe un
alteraciones neuromusculares, hiperactividad agonista serotoninérgico, es diagnóstico de TS
autonómica y alteraciones en el estatus mental. (Figura 2). El clonus (espontáneo, inducible y

Tabla 1. Criterios de Sternbach para definir un síndrome serotoninérgico (1991)

1. En un paciente bajo tratamiento con un agente serotoninérgico, al menos, tres de las siguientes características clínicas deben
estar presentes: (a) alteraciones del estatus mental (confusión, hipomanía); (b) agitación; (c) mioclonías; (d) hiperreflexia;
(e) diaforesis; (f) escalofríos; (g) temblores; (h) diarrea; (i) incoordinación; (j) fiebre.
2. Se deben descartar otras etiologías que expliquen el cuadro.
3. Ausencia de tratamiento con neurolépticos previo al inicio de los síntomas.
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ocular) es el signo más relevante en el estudio que Se observó midriasis en el 31,6% de los
desarrolló los criterios de Hunter. pacientes y taquicardia en el 40%. Aunque
La fiebre elevada (> 38 ºC) y la hipertonicidad/ esta última es un hallazgo común en otras
rigidez se añaden en el último paso del árbol intoxicaciones, puede ser de utilidad para
decisorio. Si bien no son tan precisos, su presencia determinar, en este caso, la mejoría y la respuesta
caracteriza los cuadros graves y con riesgo al tratamiento.
de vida. Demostrar clonus e hiperreflexia es En adolescentes que reciben una combinación
dificultoso con rigidez grave. La presencia de de fármacos IRS más un neuroléptico, se debe
fiebre elevada e hipertonía/rigidez implican considerar el diagnóstico diferencial con SNM, ya
un alto riesgo de progresión del compromiso que difieren en su morbimortalidad y tratamiento.
respiratorio y requieren de una intervención Los criterios para el SNM, de acuerdo con el
urgente. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

Tabla 2. Criterios de Hegerl (escala del síndrome serotoninérgico)

Agitación
0= Ausente.
1= Leve e intermitente.
2= Moderada.
3= Grave y permanente.
Desorientación
Se debe evaluar la orientación en función de tiempo, espacio, persona y situación. ≠Si todos los aspectos están alterados, se
otorga un puntaje de 3.
Mioclonus
0= Ausente.
1= El paciente refiere episodios de corta duración.
2= El paciente refiere episodios repetidos y visibles.
3= Episodios permanentes y visibles.
Hiperreflexia
0= Ausente.
1= Hiperreflexia con zona reflexógena conservada.
2= Hiperreflexia con zona reflexógena aumentada, clonus agotable.
3= Hiperreflexia con zona reflexógena aumentada, clonus inagotable.
Temblores
0= Ausentes.
1= Temblor de baja amplitud, sin trastorno funcional.
2= Temblor de moderada amplitud, con trastorno funcional moderado (sostener una taza, escribir, etc.).
3= Temblor de gran amplitud, con trastornos funcionales graves.
Mareos
0= Ausente.
1= Leve e intermitente.
2= Persistentes, sin trastorno funcional.
3= Persistente, con afectación funcional.
Hipertermia (sublingual)
0= < 37 ºC.
1= 37–37,9 ºC.
2= 38–38,9 ºC.
3= > 39 ºC.
Sudoración (en reposo, a temperatura ambiente)
0= Ausente.
1= Sensación subjetiva de aumento de la sudoración.
2= Piel húmeda.
3= Sudoración profusa.
Diarrea
0= Ausente.
1= Consistencia de las heces disminuida, pero frecuencia conservada.
2= Heces líquidas y/o una frecuencia de 1-3/día.
3= Heces líquidas con frecuencia > 3/día.
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5 (DSM-5), son hipertermia, rigidez, creatina- como inestabilidad en la frecuencia cardíaca,

fosfoquinasa (CPK) > 4 veces el límite superior, hipertensión lábil y diaforesis extrema, que suele
cambios en el estatus mental (delirio, alteración presentarse como “untuosa”. En el análisis de
de la conciencia) y activación autonómica laboratorio, la CPK es habitualmente mayor de
(taquicardia, taquipnea, diaforesis, hipertensión 600 UI/L y se observa leucocitosis.14
arterial, incontinencia urinaria, palidez). El tratamiento de la TS consiste en discontinuar
La fiebre es usualmente elevada, sin el estímulo serotoninérgico, suspender la/s
fluctuaciones importantes y con pobre droga/s que lo provoquen. Para revertir los
respuesta a los antipiréticos convencionales. síntomas, se deben utilizar benzodiacepinas.
La rigidez muscular es generalizada, simétrica Otras medidas (hidratación, correcciones del
y va desde leve aumento del tono muscular a medio interno, anticonvulsivantes, asistencia
rigidez extrema con opistótonos. Pueden existir respiratoria mecánica, etc.) se indican según la
incrementos focales en el tono muscular con evolución clínica.
blefaroespasmo, crisis oculogiras, nistagmus, En casos graves, se utiliza ciproheptadina, un
trismus, disartria, afonía o disfagia. El delirio antagonista 5-HT2A (receptor serotoninérgico que
es un síntoma distintivo, con fluctuaciones en el estaría implicado en la fisiopatología de la TS), si
grado de conciencia, desorientación y agitación bien no hay evidencia científica con respecto a
psicomotriz. La disautonomía se manifiesta sus beneficios.

Figura 2. Reglas de decisión de Hunter en presencia de un agente serotoninérgico

Reglas de decisión de Hunter para síndrome serotoninérgico

Clonus SÍ
SÍNDROME SEROTONINÉRGICO
espontáneo

NO

Clonus inducible con SÍ

SÍNDROME SEROTONINÉRGICO
agitación o diaforesis

NO

Clonus ocular con SÍ

SÍNDROME SEROTONINÉRGICO
agitación o diaforesis

NO

Temblor e SÍ
SÍNDROME SEROTONINÉRGICO
hiperreflexia

NO

Hipertonía, temperatura SÍ
>38 ºC y clonus SÍNDROME SEROTONINÉRGICO
inducible u ocular

NO

Se descarta SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

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La TS no es un evento idiopático, sino un of clinical phenomenology and revised diagnostic criteria.

Med Hypotheses 2000;55(3):218-24.
efecto adverso evitable, de allí la importancia de
8. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for
su detección temprana. Desafortunadamente, estimating the probability of adverse drug reactions. Clin
no existen estudios complementarios específicos Pharmacol Ther 1981;30(2):239-45.
para un diagnóstico de certeza; por lo tanto, el 9. Polasek TM, Elliot DJ, Somogyi AA, et al. An evaluation
of potential mechanism-based inactivation of human
diagnóstico es clínico y por exclusión.15 n
drug metabolizing cytochromes P450 by monoamine
oxidase inhibitors, including isoniazid. Br J Clin Pharmacol
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