Actualización

Número 46
Médica Periódica www.ampmd.com Marzo 2005

ACTUALIZACIÓN EN FARMACOTERAPIA
Dr. José A. Arguedas Quesada

TIOAMIDAS: PROPILTIOURACILO
Y METIMAZOL

Descripción general (Cuadro 1). Las tioamidas actúan

interfiriendo con varios de esos pasos.

L as tioamidas comprenden al
propiotiouracilo y al metimazol; en
algunos países también se encuentra
disponible carbimazol, un derivado de
La principal acción de las tioamidas es unirse
a la peroxidasa tiroidea cuando el grupo hem
de esta enzima se encuentra en estado
metimazol que se transforma en esta última oxidado; como resultado se inhibe la
sustancia para ejercer su efecto peroxidasa, que es la enzima que participa
farmacológico. El nombre de esta clase de en la incorporación del yodo hacia los
sustancias se debe a que tienen en su residuos tirosil de la tiroglobulina. Además,
estructura química un grupo tiocarbamida, estos medicamentos bloquean el
que es esencial para su actividad acoplamiento de las yodotirosinas
farmacológica. También son conocidos (monoyodo- y diyodotirosinas) para formar
como tioureas. yodotironinas (T3 y T4). El hecho de que su
acción sea inhibir el proceso de síntesis de
Estos compuestos afectan la síntesis de las nuevas hormonas, y no la liberación de las
hormonas tiroideas, por lo que hormonas previamente formadas y
corrientemente son llamados fármacos almacenadas en la glándula, explica que el
antitiroideos. Como era de esperarse, se efecto farmacológico de las tioamidas se
usan en el tratamiento de algunos estados de manifieste clínicamente hasta 3 o 4 semanas
hipertiroidismo. después de iniciar su uso.

Por otra parte, el propiltiouracilo inhibe la

Mecanismo de acción desyodación periférica de tiroxina (T4) hacia
triyodotironina (T3), que es la forma activa de
Se requieren varios procesos para la síntesis la hormona. Esta acción no ha sido descrita
y la liberación de las hormonas tiroideas con metimazol.
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Cuadro 1 propio de las tioamidas, o si es sólo una
consecuencia de la disminución del estado
de hipertiroidismo.
PRINCIPALES PASOS EN LA PRODUCCIÓN
DE HORMONAS TIROIDEAS ACTIVAS
Farmacocinética
- Captación de los yoduros por la glándula Las tres tioamidas se pueden administrar por
tiroides
la vía oral. Carbimazol es en realidad una
- Oxidación del yoduro y síntesis de
monoyodotirosina y diyodotirosina prodroga, pues esta sustancia se metaboliza
- Acoplamiento de las yodotirosinas para a metimazol después de su absorción.
formar tiroxina y triyodotironina
- Proteolisis de la tiroglobulina con liberación Las principales características
de tiroxina y triyodotironina farmacocinéticas de propiltiouracilo y de
- Desyodación periférica de T4 a T3 metimazol se mencionan en el Cuadro 2.

Por su absorción limitada y por sufrir cierto

grado de metabolismo hepático, la
Finalmente, se ha propuesto que los biodisponibilidad del propiltiouracilo varía
fármacos antitiroideos pueden tener acciones entre 50 y 80%. Aunque sus vidas medias
Inmunosupresoras, pues se ha observado plasmáticas son cortas, la duración del efecto
que la concentración sanguínea de farmacológico de ambos compuestos es más
inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides prolongada debido a que se acumulan en la
disminuye en los pacientes con enfermedad glándula tiroides. Por otra parte, la duración
de Graves tratados con estos compuestos. de su efecto farmacológico se alarga al
No obstante, no se ha podido establecer si aumentar las dosis.
este es un mecanismo de acción adicional

Cuadro 2
ALGUNAS CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LAS TIOAMIDAS

Propiltiouracilo Metimazol

Absorción Rápida e incompleta Completa, pero a velocidad

variable

Unión a las proteínas del 75% No

plasma

Acumulación en la tiroides Sí Sí

Vida media plasmática 1.5 horas 4 a 6 horas

Principal vía de eliminación Riñón Riñón

Paso por la placenta Bajo Aumentado

Concentraciones en la leche Bajas Aumentadas

materna

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Tanto propiltiouracilo como metimazol Basados en los efectos inmunosupresores
pueden atravesar la barrera placentaria, pero atribuidos a las tioamidas, se ha postulado
el primero lo hace en menor grado debido a que dosis mayores de estos compuestos
su mayor ligado a las proteínas del plasma. podrían provocar una mayor tasa de remisión
de la enfermedad de Graves en comparación
con las dosis tradicionales. Sin embargo,
Indicaciones y dosificación esa hipótesis no ha sido corroborada por
varios ensayos clínicos recientes, en los
La principal indicación para el uso de los cuales el uso de dosis mayores no aportó
fármacos antitiroideos es en el tratamiento ventajas adicionales, pero sí una mayor
del hipertiroidismo de la enfermedad de incidencia de efectos adversos.
Graves, ya sea como terapia definitiva o para
controlar el trastorno en espera de la En el tratamiento de la enfermedad de
administración de yodo radioactivo. Graves se recomienda continuar la terapia
con una tioamida por 12 a 18 meses; es poco
Por lo general, las tioamidas se usan en los probable que se consiga una mayor tasa de
casos con hipertiroidismo leve, con bocios remisión de la enfermedad prolongando
pequeños o en quienes exista temor por el todavía más el curso del tratamiento.
uso de radioyodo. Al no producir un daño
permanente sobre la tiroides, las tioamidas Algunos estudios en Japón han reportado
tienen la ventaja de una menor posibilidad de una mayor tasa de remisión de la
hipotiroidismo post-tratamiento, en enfermedad de Graves cuando se combina el
comparación con el yodo radioactivo. Sin antitiroideo con levotiroxina.
embargo, también se asocian con una mayor
tasa de hipertiroidismo recurrente, en El hecho de que propiltiouracilo inhiba la
especial en los casos con bocios grandes o desyodación periférica de T4 a T3 es la razón
en quienes los títulos de anticuerpos por la que se prefiere elegir este compuesto,
antitiroglobulina o antitiroperoxidasa en lugar de metimazol, en los casos de
permanecen elevados después de 2 años de tormenta tiroidea o de hipertiroidismo grave,
tratamiento. situaciones en las que una menor velocidad
de conversión hacia la forma activa de la
El metimazol es 10 veces más potente que el hormona puede ser beneficiosa.
propiltiouracilo, por lo que sus dosis son
mucho menores. Una ventaja en la El uso de tioamidas para tratar
dosificación de metimazol es que pueden hipertiroidismo producido por otras causas es
administrarse sólo una vez al día. limitado. Pueden usarse para conseguir un
estado de eutiroidismo antes de la cirugía en
Por lo general, la dosis inicial de los casos de los nódulos tiroideos tóxicos
propiltiouracilo es de 100 mg cada 8 horas, o solitarios. En cuanto a los bocios
150 mg cada 12 horas; en las situaciones de multinodulares, las tioamidas revierten el
hipertiroidismo severo puede ser necesario hipertiroidismo, pero con un 95% de
usar dosis de hasta 600 mg por día, en cuyo recurrencias después de la suspensión del
caso es preferible administrarlo cada 4 o 6 fármaco.
horas. La dosis inicial de metimazol suele
ser de 30 o 40 mg una vez al día, pero puede Por razones obvias relacionadas con la
aumentarse hasta 60 mg por día. Es inusual fisiopatología y la historia natural de la
que se requiera de dosis diarias mayores de enfermedad, no está indicado el uso de
400 mg de propiltiouracilo o 40 mg de tioamidas para controlar las manifestaciones
metimazol, y en esos casos debe clínicas causadas por una liberación
considerarse la posibilidad de falta de aumentada de hormonas tiroideas en los
cumplimiento con el esquema prescrito. casos de tiroiditis.
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A pesar de que el inicio de su acción es mayor con propiltiouracilo.
rápido, los efectos de estos medicamentos
sobre el estado de función tiroidea se hacen El efecto adverso más serio es la
evidentes clínicamente hasta después de agranulocitosis, con una incidencia reportada
varias semanas; por lo tanto, deben entre 0.1-0.2% con metimazol, y de 0.4-0.5%
combinarse con bloqueadores beta- con propiltiouracilo; en la mayor parte de los
adrenérgicos u otros fármacos para controlar casos, esta complicación ocurre durante las
los síntomas al inicio de la terapia. Por lo primeras semanas o meses de tratamiento.
general, el estado de eutiroidismo se alcanza Otros eventos adversos serios, tales como
en el transcurso de unas 12 semanas de hepatitis y vasculitis, son poco frecuentes y
usar un antitiroideo; en los pacientes con ocurren principalmente asociados al uso de
bocio grande, sobre todo del tipo nodular, el propiltiouracilo.
tiempo para conseguir el estado de
eutiroidismo puede prolongarse aún más. Es También pueden ocasionar prurito, dermatitis
posible y necesario disminuir la dosis una alérgica, náusea y dispepsia, que pueden
vez que el paciente esté eutiroideo, mejorar con tratamiento sintomático sin
manteniendo un tratamiento de sostén con la descontinuar el medicamento.
dosis más baja del antitiroideo que mantenga Complicaciones raras de la terapia con
al paciente compensado. metimazol son enfermedad del suero,
ictericia colestásica, pérdida del gusto,
Finalmente, se ha planteado el uso de alopecia, síndrome nefrótico e hipoglicemia.
propiltiouracilo en el tratamiento de la Con propiltiouracilo pueden ocurrir artritis,
hepatopatía alcohólica. Sin embargo, una síndrome lúpico, anemia aplástica,
revisión sistemática reciente con meta- trombocitopenia e hipoprotrombinemia.
análisis no demostró ninguna eficacia
significativa con esa terapia en ninguno de
los parámetros clínicamente importantes, Precauciones
tales como mortalidad, complicaciones de la
hepatopatía o cambios histológicos en el Siempre que se use un antitiroideo debe
hígado, por lo que se considera que no hay tenerse presente la posibilidad de que ocurra
evidencias que justifiquen su uso en esa una lesión tóxica sobre la médula ósea,
condición. específicamente sobre la serie granulocítica.
Sin embargo, la realización periódica de
recuentos de leucocitos suele ser poco útil
Efectos adversos como medida de seguridad debido a que la
agranulocitosis puede aparecer rápidamente.
Entre 1 y 7% de los pacientes tratados con Lo más importante es que los pacientes
propiltiouracilo o con metimazol presentan tratados con una tioamida reporten la
efectos adversos menores, tales como rash, aparición de fiebre o de dolor de garganta,
urticaria, artralgias o molestias que suelen ser los síntomas iniciales de la
gastrointestinales; lo más frecuente es un agranulocitosis.
exantema papular urticariano. No parece
haber una diferencia significativa entre En presencia de agranulocitosis debe
ambos compuestos en cuanto a esos efectos suspenderse de inmediato el antitiroideo.
adversos; sin embargo, en el caso de No debe intentarse el tratamiento con otro
metimazol la frecuencia con la que ocurren medicamento de esta misma clase cuando
esos problemas parece ser dependiente de haya ocurrido agranulocitosis o cualquier
la dosis, mientras que con propiltiouracilo la reacción alérgica seria, debido a la
relación con la dosis no es tan clara, y, por lo posibilidad de reacción cruzada. Para
tanto, es probable que a dosis bajas la acelerar la recuperación se recomienda
frecuencia de efectos adversos menores sea además el uso del factor estimulante de los
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granulocitos. hipotiroidismo prolongado puede provocar
aumento de tamaño del bocio.
Es posible que se detecte granulocitopenia
leve, que puede ser causada por el
hipertiroidismo o ser un estadío inicial de la Conclusión
toxicidad medular del fármaco; por lo tanto,
esa condición debe ser manejada con Las tioamidas se usan en el tratamiento del
prudencia y con vigilancia estrecha, que hipertiroidismo, principalmente en la
incluya la suspensión temporal del fármaco, enfermedad de Graves. La eficacia de
mientras se identifica la causa del trastorno, propiltiouracilo y de metimazol es similar.
y mediciones frecuentes del recuento de Algunas diferencias en sus acciones y en su
leucocitos en la sangre periférica. farmacocinética pueden implicar que se
prefiera el uso de uno de ellos en
Por otra parte, el uso de antitiroideos durante determinadas condiciones clínicas, tales
el embarazo merece una consideración como el embarazo, la tormenta tiroidea y la
especial. A pesar de sus inconvenientes y necesidad de tratamiento posterior con yodo
posibles consecuencias sobre el producto, radioactivo. Agranulocitosis es un efecto
incluyendo hipotiroidismo y bocio, las adverso infrecuente, pero importante por sus
tioamidas son los fármacos más adecuados implicaciones.
para tratar el hipertiroidismo en el embarazo,
pues el yodo radioactivo está absolutamente
contraindicado. Por cruzar menos la
placenta, se prefiere al propiltiouracilo sobre Bibliografía complementaria
el metimazol, y deben usarse las dosis 1. Andrade VA, Gross JL, Maia AL. The effect of
menores que sean eficaces, monitorizando methimazole pretreatment on the efficacy of radioactive
los niveles de T4 y T3 libres para minimizar el iodine therapy in Graves’ hyperthyroidism: one-year
follow-up of a prospective randomized study. J Clin
riesgo de hipotiroidismo y bocio en el Endocrinol Metab 2001;86:3488-93.
producto; debe además recordarse que los 2. Atkins P, Cohen SB, Philips BJ. Drug therapy for
requerimientos del fármaco suelen disminuir hyperthyroidism in pregnancy: safety issues for mother
and fetus. Drug Saf 2000;23:229-44.
al avanzar el embarazo. 3. Bonnema SJ, Bennedbaek FN, Veje A, et al.
131
Propylthiouracil before I therapy of hyperthyroid
diseases: effects on cure rate evaluated by a randomized
Finalmente, varios estudios retrospectivos y clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4439-44.
un ensayo clínico controlado reciente han 4. Cooper DS. Antithyroid drugs in the management of
indicado que el uso de propiltiouracilo previo patients with Graves’ disease: an evidence-based
approach to therapeutic controversies. J Clin Endocrinol
al tratamiento con yodo radioactivo no es Metab 2003;88:3474-81.
recomendable, pues en esas condiciones se 5. Imseis RE, Vanmiddlesworth L, Massie JD, et al.
reduce significativamente la eficacia de ese Pretreatment with propylthiouracil but not methimazole
reduces the therapeutic efficacy of iodine-131 in
último tipo de tratamiento. En el caso de hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:685-7.
metimazol, hay estudios prospectivos que no 6. Rambaldi A, Gluud C. Propylthiouracil for alcoholic liver
disease. Cochrane Database Syst Rev 2002;CD002800.
han detectado ese inconveniente. Pero, 7. Ruiz JK, Rossi GV, Vallejos HA, et al. Fulminant hepatic
independientemente del antitiroideo que se failure associated with propylthiouracil. Ann Pharmacother
use, siempre debe suspenderse varios días 2003;37:224-8.
8. Streetman DD, Khanderia U. Diagnosis and treatment of
antes de administrar el yodo radioactivo. Graves disease. Ann Pharmacother 2003;37:1100-9.
9. Ten Holder SM, Joy MS, Falk RJ. Cutaneous and
La terapia excesiva con antitiroideos puede systemic manifestations of drug-induced vasculitis. Ann
Pharmacother 2002;36:130-47.
causar hipotiroidismo, en cuyo caso debe 10. Toft AD. Subclinical hyperthyroidism. N Eng J Med
disminuirse la dosis de la tioamida. El 2001;345:512-6.

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Palabras claves

Arguedas propiltiouracilo ptu tioamidas tioureas metimazol carbimazol hipertiroidismo hormonas

tiroideas t4 t3 peroxidasa yodotirosinas neutropenia agranulocitosis

Autoevaluación
1- El mecanismo de acción de las tioamidas comprende los siguientes procesos, excepto:

a) Inhiben la liberación de las hormonas tiroideas previamente sintetizadas

b) Inhiben a la peroxidasa tiroidea

c) Inhiben la incorporación del yodo hacia los residuos tirosil de la tiroglobulina

d) Inhiben el acoplamiento de las yodotirosinas para formar yodotironinas

e) En el caso de propiltiouracilo, inhibe la desyodación periférica de T4

2- Sobre el uso de fármacos antitiroideos en el embarazo:

a) Metimazol es menos tóxico que propiltiouracilo

b) Pueden producir hipotiroidismo y bocio en el producto

c) Su uso está totalmente contraindicado

d) Todas son correctas

e) Solo a y b son correctas

3- Los siguientes efectos adversos pueden ocurrir con el uso de tioamidas:

a) Hepatitis

b) Vasculitis

c) Artritis

d) Brote cutáneo

e) Todas son correctas

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4- Sobre la agranulocitosis que puede ocurrir asociada al uso de tioamidas:

a) Siempre es dosis-dependiente

b) Se establece lentamente

c) Se ha descrito con propiltiouracilo, pero no con metimazol

d) Ocurre en menos del 1% de los pacientes tratados

e) Ninguna es correcta

5- Cuando ocurre agranulocitosis asociada al uso de propiltiouracilo se recomienda:

a) Disminuir la dosis de propiltiouracilo

b) Continuar el propiltiouracilo y dar tratamiento con factor estimulante de los granulocitos

c) Suspender el propiltiouracilo y sustituirlo por metimazol

d) No administrar ninguna tioamida

e) Todas las anteriores pueden ser correctas, dependiendo de la situación clínica

Respuestas correctas:

1- a
2- b
3- e
4- d
5- d

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