Diabetes Mellitus

¿Que es la diabetes?: Conjunto de enfermedades caracterizadas por alteraciones metabólicas que

generan hiperglicemia persistente.
Se debe a una alteración principalmente debida a una diada: resistencia a la insulina y déficit de esta
misma hormona.

Recordando el metabolismo de la glucosa, esta se reabsorbe gracias al SGLT1 a nivel intestinal,

luego va al páncreas en donde va a entrar por medio de los canales GLUT2, una vez ingresa, se va a
generar ATP mediante su metabolismo y esto lo que va a generar es el cierre de los canales de
potasio dependientes de ATP. Cuando esto sucede hay una entrada de calcio a la celula que va a
causar su hiperpolarización conllevando a la liberación con granulos de insulina. Esta insulina va a
viajar sistémicamente en donde va a ser absorbida y almacenada de diversas formas según los
requerimientos del individuo.

Es importante recordar que la insulina es la hormona anabólica por excelencia. Cuando llega a los
tejidos periféricos actua por medio de un receptor, el cual es una diada de tirosin-kinasa, el cual
activa diversas vías que llevan a la síntesis de proteínas relacionadas con crecimiento celular,
homeostasis vascular y aumento en la recaptación de glucosa, secundariamente, promovimiento la
gluconeogénesis y glucogénesis o glicogénesis.
En el tejido adiposo la insulina inhibe la lipolisis lo que disminuye los ácidos libres en sangre lo
cual nos ayuda a facilitar la recaptación de glucosa, facilita la inhibición de la neoglucogenesis
hepatica.
Todo esto genera un ambiente anabólico, en donde se van a conservar las reservas que se ingieren
con la comida, llevando a la suplencia del individuo; en la diabetes mellitus esto deja de funcionar
adecuadamente.

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

1. Primera etapa: Se presenta un hiperinsulinismo euglicemico. Hay una alteración en el

metabolismo de la glucosa, que tiende a generar hiperglucemia, como forma compensatoria,
el páncreas va a secretar más insulina compensando el aumento de glicemia, y logra
controlarlo. Predomina la resistencia a la insulina y se genera muchos años antes del
diagnóstico, el paciente suele ser asintomático.  

Hay un aumento de la actividad inflamatoria lo que está relacionado con la obesidad, el cual
es un factor de riesgo para desarrollar esta enfermedad, alterando la actividad endocrina del
tejido adiposo aumentando la lipólisis lo que va a resultar en un aumento de ácidos grasos
libres en sangre (difunden fácilmente por la membrana celular), los cuales van a viajar a
través del torrente sanguíneo y van a depositarse en lugares donde no deberían estar, lo que
disminuye la recaptación periférica de glucosa y predispone a gluconeogénesis hepática que
de igual manera va a aumentar los niveles de glucosa en sangre.

Además estos pacientes perse presentan una disfunción mitocondrial (ya que suelen ser
mayores de 45 años, entonces por los años y por el estrés oxidativo han empezado a fallar)
que va a hacer que los ácidos libres se queden en el citoplasma y utilicen vías metabólicas
que van a llevar a diacilglicerol, triacilglicerol y se acumulen en forma de gotas lipídicas.
Las alteraciones mitocondriales mencionadas anteriormente estan dadas por una alteracion
en el ATP por un mal funcionamiento en la bomba de ATP dependiente de potasio, estos
 son mecanismos necesarios para una buena secreción de insulina, al no tener buenos
mecanismos, los FAA circulantes se acumulan y adhieren en tejidos en donde no deberían
estar generando depósitos ectópicos de grasa que van a generar lopotoxicidad,
especialmente en el músculo y en el tejido hepático.

Según artículo del NEJM lo que va a ocurrir es que el diacil glicerol va a generar un
aumento de la PKC-epsilon que inhibe el funcionamiento adecuado del receptor de insulina,
disminuyendo su respuesta en el hepatocito, llevando a que esté más inhibido de lo normal.
No hay absorción de glucosa lo que conlleva a un aumento consecuente en la
gluconeogénesis.

Entonces, con la cantidad de insulina no se va a poder activar el receptor por lo que el

páncreas va a recibir señales para mayor liberación y así lograr el estímulo natural para
funcionar correctamente. 
Al haber mayor cantidad de insulina se van a poder regular los niveles glicemicos inducidos
por la alta carga de glucosa que presenta el paciente.
En el receptor cuando la insulina se unía estimulaba la glucogenesis e inhibe la
gluconeogenesis, si lo tengo inactivo lo que va a suceder es que vamos a tener mayor
estimulo hacia la gluconeogenesis, que posteriormente elevará aún más los niveles de
glucosa en la sangre.

A nivel del músculo periférico se evidencia un aumento en la PCK-teta que mediante la

fosforilación del IRS1 que inhibe la activación de el fosfatidil inositol 3 kinasa,  lo que cual
no permite la translocación adecuada del transportador GLUT inhibiendo así la recaptación
de glucosa. Es decir, los focos ectópicos de grasa inducen la resistencia a la insulina inicial
en los tejidos periféricos. 

2. Segunda etapa: A medida que la enfermedad avanza en el tiempo, el páncreas que está
trabajando y sigue produciendo insulina en grandes cantidades va a ver que su capacidad va
a ser sobrepasada, es decir, la cantidad de glicemia que está en el cuerpo no va a ser
controlada por la insulina que produce el páncreas. 

Tenemos la persistencia del hiperinsulinismo ya que el páncreas sigue trabajando de manera

exagerada pero ya no puede compensar los niveles elevados de glucosa, hay
hiperinsulinismo hiperglicemico, predomina la resistencia a la insulina pero se empiezan a
ver signos de déficit. 

Esta etapa se caracteriza por alteración en la funcionalidad de los tejidos dadas por los focos
ectópicos. 
La alteración en el transportador GLUT genera alteración en el clivaje de proinsulina
(recordemos que la insulina es una prohormona que al clivarse libera el dúo: péptido c +
insulina) péptido C el cual mide secreción de insulina. Eso + daño de ATP genera
glucotoxicidad ya que se colapsa el metabolismo aerobio y se dirige hacia otras vías como
la del sorbitol que predispone a la formación de ROS por el consumo de NADPH.

Lo que ocurre en el hígado es que como vimos anteriormente la gluconeogénesis está muy
aumentada por la resistencia a la insulina y por el estímulo de los FAA. 
En el riñón hay una sobreexpresión de SGLT2 que reabsorbe la glucosa para reutilizarla, se
sobreexpresa porque de por sí aunque existan concentraciones elevadas los tejidos
 periféricos no están obteniendo la glucosa por la resistencia a la insulina, ellos interpretan
como si no hubiese sustrato y es ese el feedback que se envía. Glucosuria en +180. 

En el páncreas las gotas lipídicas se depositan y una vez allí son capaces de dañar
receptores como los de las incretinas, que son las hormonas que son liberadas por el
duodeno que son el GLP1 y el GIP, tienen como fin estimular la secreción de insulina,
como los dañamos no van a servir y se daña este efecto. 
En el cerebro hay una hormona que es la leptina que es liberada por estímulo de insulina,
como tenemos hiperinsulinismo pues la leptina va a estar muy elevada, pero la leptina
cuando está en concentraciones muy altas, cuando va a unirse a sus receptores lo que va a
provocar es una regulación a la baja de ese receptor y se va a generar una desensibilizacion
a la leptina, su función es generar sensación de saciedad, pero si se desensibiliza, va a tener
más hambre y se va a favorecer el proceso de diabetes. 

3. Tercera etapa: Se genera un déficit absoluto de la secreción de insulina, esto es el reflejo

de lo que está sucediendo en los islotes pancreáticos en donde se va a dar un daño o muerte
celular secundario al estrés oxidativo y celular secundario a lipotoxicidad y glucotoxicidad,
que impide que las células funcionen de manera adecuada, se desencadena una apoptosis y
se activa la vía de las caspasas, que causa estrés en el RER.

Hay una disminución de la plasticidad, es decir de la capacidad de las células pancreáticas

de responder a los estresores a los cuales se enfrenta, lo cual genera un aumento en la
apoptosis, autofafgia, atrofia y necrosis de las células b.
Hay estrés aumentado en el retículo endoplásmico, ya que como estamos forzando a las
células a producir pro insulina, puede producirla defectuosa, las proteínas defectuosas se
empiezan a acumular en la liz del mismo y es un estímulo para que la célula entre en
apoptosis, además hay una diferenciación a celulas alfa. 

Se evidencia la presencia de un depósito amiloide que genera un efecto de masa que evita el
adecuado funcionamiento de las células pancreáticas, que hace que entre en apoptosis. Hay
una hiperfuncionalidad en las células alfa, lo cual se ve reflejado como un aumento en la
secreción de glucagón, por todo el estrés que esto genera se activa la vía de las caspasas
conllevando a apoptosis 

ÚLTIMAS INVESTIGACIONES:

1. Microbiota: La composicion bacteriana tiene que ver con la predisposicion a

desarrollar diabetes, los estudios que se realizaron en personas obesas, sugirieron que
tenian componentes diferentes, con menor concentracion de bacteroides, no hay una
asociación clara con la diabetes per se, pero si hay una asociación con la obesidad dada
por una alteración de la relación bacteroides:firmicutes.
2. Tejido adiposo pardo: El tejido adiposo blanco es el que está en la vida adulta, es una
reserva de energia en grasa, se diferencoa del pardo ya que este en la cadena
transportadora de electrones contiene la termogenina por lo cual no utiliza energia para
atp si no  para producir calor, como produce calor se va quemando. Puede haber una
conversión de blanco a pardo dada por la exposición al frio y exposicion a hormonas
tiroideas. se busca abordarlo de una manera terapeutica.
Actualmente, se ha estudiado la fisiopatologia de esta enfermedad agrupando los cambios que se
generar a nivel sistemico y relacionandolos entre si, esta agrupación ha dado lugar a 3 explicaciones
fisiopatologicas importantes:

OCTETO OMINOSO:

1. Déficit en la secreción de insulina: disminución en el GLUT2, alteración en el clivaje de la

proinsulina, alteración de la plasticidad, hiperfuncionalidad de las células ALFA, muerte
celular.
2. Hiperproducción hepática de glucosa: la lipotoxicidad va a generar la resistencia a la
insulina y va a predisponer hacia un aumento de la gluconeogénesis.
3. Lipotoxicidad: sobretodo en el ME periférico.
4. Disminución del efecto incretina.
5. Aumento en la secreción de glucagón: por hiperfuncionalidad de las células ALFA.
6. Incremento de la reabsorción renal de glucosa: por la sobre-expresión de SGLT-2.
7. Disfunción hipotalámica: con alteración del efecto anorexigénico de la insulina.
8. Resistencia periférica a la insulina: relacionado con la lipotoxicidad.

Explicación articulo nature: La resistencia de las células β al péptido 1 similar al glucagón

(GLP1) contribuye al fallo progresivo de la función de las células β, mientras que el aumento de
los niveles de glucagón y la mayor sensibilidad hepática al glucagón contribuyen a la
producción excesiva de glucosa por parte del hígado. La resistencia a la insulina en los
adipocitos da como resultado una lipólisis acelerada y un aumento de los niveles plasmáticos de
ácidos grasos libres (FFA), los cuales agravan la resistencia a la insulina en el músculo y el
hígado y contribuyen a la insuficiencia de las células β. El aumento de la reabsorción renal de
glucosa por el cotransportador de sodio / glucosa 2 (SGLT2) y el aumento del umbral de
derrame de glucosa en la orina contribuyen al mantenimiento de la hiperglucemia. La
resistencia a los
efectos supresores
del apetito de la
insulina, la leptina,
el GLP1, la amilina
y el péptido YY, así
como los niveles
bajos de dopamina
cerebral y el
aumento de los
niveles de
serotonina cerebral
contribuyen al
aumento de peso, lo
que exacerba la
resistencia subyacente. Al "octeto ominoso" debe agregarse la resistencia a la insulina vascular
y la inflamación, lo que hace que el "decoplet decadente". AMPK, proteína quinasa activada
por AMP; DPP4, dipeptidil peptidasa 4; IκB, inhibidor de NF ‐ κB; MAPK, proteína quinasa
activada por mitógenos; NF ‐ κB, factor nuclear ‐ κB; RA, agonista del receptor; ROS, especies
reactivas de oxígeno; TLR4, receptor 4 tipo Toll; TNF, factor de necrosis tumoral; TZD,
tiazolidinedionas.

DECADENT DECOPLET:
  Resistencia vascular a la insulina: aletarcion en vasodilatacion para el adecuado
metabolismo 
 Inflamacion; estado inflamatorio cronico genera alteracion dentro de adipocitos y genera
los cambios iniciales 

ONCE EGREGRIOS
 Microbiota intestinal 
 Disregulacion inmune: estado de obesidad es proinflamatorio.
 Mayor absorción gastrointestinal de glucosa: explicada por el mismo principio de SGLT2.

Los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de la patologia se pueden dividir en
modificables y no modificables. Es importante resaltar que el desarrollo de la misma es el resultado
de la interacción entre factores intrinsecos y extrinsecos, relacionados con el estilo de vida de cada
paciente. Los más importantes se ven explicitos en las tablas laterales.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA DIABETES: Suele ser asintomática durante las fases

iniciales, durante la primera etapa y parte de la segunda hasta >180, se pueden llegar a tener signos
y sintomas relacionados con la resistencia a
la insulina pero no serian signos de
diabetes.

Famosas 4 P
 Poliuria: mas de 180 empiezan con
glucosuria, que genera diuresis
osmótica y poliuria, predispone a
disminucion del volumen circulante
efectivo genera sed
 Polidipsia: sed
 Polifagia y perdida de peso
Signos de resistencia a la insulina: perdida de peso, acantosis nigricans, acrocordonmas, nicturia e
incluso visión borrosa.

La acantosis nigricans es la hiperpigmentación en los pliegues y en la zona del cuello, se da por la

mutación o alteraciones en la resistencia a la leptina central que puede generar alteraciones a nivel
de la MSH, la cual posteriormente genera alteraciones en la melatonina generanod
hiperpigmentación.
Los acrocordomas aparecen bajo el mismo principio, se da una alteración a nivel hormonal en la
hormona del crecimiento. Se libera el factor de crecimiento similar a la insulina que induce
keratosis y la posterior producción de esas tumoraciones.

La diabetes tiene multiples manifestaciones dermatologicas, aproximadamente más de 20, dentro de

las más comúnes podemos encontrar:

Dermatosis diabética: hiperpigmentación + disfunción vascular macro y microvascular.

Principalmente a nivel de MMII (zona pre-tibial), aunque se han descrito en otras localizaciones. Se
ha relacionado con la aparición de microangiopatía, procesos inflamatorios y fibrosis. Son máculas
pequeñas, amarillo-parduscas o marronáceas, circulares u ovales, circunscritas y cicatrizales,
aisladas o agrupadas, asintomáticas, bilaterales. Evolución crónica, sin mejoría con control de
glicemia.
Dermatosis/Necrobiosis lipoídica: enfermedad degenerativa del colágeno, asintomáticas, de
localización preferente en las regiones anteriores y laterales (pre-tibial), aunque pueden asentarse en
brazos, tronco, cara y cuero cabelludo. Inicia como una pápula o placa eritematosa-marronácea,
única o múltiple que crece para transformarse progresivamente en una placa amarillo-anaranjada
atrófica, con telangiectasias y deprimida. Sin mejoría con control de glicemia. Se utilizan
corticoides, antiagregantes, extirpación quirúrgica y otros fármacos.

TAMIZAJE: Como es una enfermedad asintomatica al principio, lo ideal es realizar un tamizaje

adecuado para poder diagnosticarlo.
Se debe hacer tamizaje a:
- Todo adulto mayor de 45 años
- Todo adulto menor de 45 años con factores de riesgo:
 Pariente de primer grado con diabetes
 Alto riesgo etnico (americano, africano, latino, asiatico)
 Historia de enfermedad cardiovascular
 Hipertensión
 Niveles de colesterol HDL <35mg/dL o trigliceridos >250 mg/dL
 Mujeres con síndrome de ovario poliquistico
 Sedentarismo
 Otra condicion clínica asociada con resistencia a la insulina
- Mujeres que han sido diagnosticadas con diabetes gestacional (deben ser tamizadas
durante toda su vida cada 3 años)
- Pacientes con prediabetes

Si todo sale dentro de los rangos de normalidad se debe realizar un nuevo seguimiento cada 3 años,
si algún valor sale alterado el seguimiento debe ser anual.

DIAGNOSTICO: Se puede realizar con 3 pruebas, las indicadas en la tabla, se recomienda inciiar
con glicemia en ayunas o Hb1Ac, pero ultimos estudios demuestran que la PTOG es más sensible,
mientras que la glicemia en ayunas es el más especifico. Actualmente se recomienda unicamente la
Hb1Ac cuando ya hay un diagnostico como seguimiento de las cifras en los últimos 3 meses.
Se diagnostica con 2 resultados anormales.