ARTÍCULO DE REVISIÓN

Revista de Asia Pacífico de

Alergia e inmunología

Respuestas inmunes en COVID-19 y posibles vacunas:

Lecciones aprendidas de la epidemia de SARS y MERS
Eakachai Prompetchara, 1,2,3 Chutitorn Ketloy, 1,2 Tanapat Palaga 4,5

Resumen

Mientras el mundo es testigo de la epidemia de COVID-19, una enfermedad causada por un nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2, la genética
emergente y las evidencias clínicas sugieren un camino similar al del SARS y el MERS. Se espera que la secuenciación genómica rápida y los datos de
acceso abierto, junto con la tecnología avanzada de vacunas, nos brinden más conocimiento sobre el patógeno en sí, incluida la respuesta inmune
del huésped, así como el plan de vacunas terapéuticas en un futuro próximo. Esta revisión tiene como objetivo proporcionar una visión
comparativa entre el SARS-CoV, MERS-CoV y la nueva epidemia de SARS-CoV-2, con la esperanza de obtener una mejor comprensión de la
interacción huésped-patógeno, las respuestas inmunitarias del huésped y el patógeno. estrategias de evasión inmunológica. Esta visión predictiva
puede ayudar a diseñar una intervención inmunológica o una vacuna preventiva para COVID-19 en un futuro próximo.

Palabras clave: Coronavirus, respuesta inmune, COVID-19, evasión inmune, inmunopatología

De: Autor correspondiente:

1 Centro de Excelencia en Investigación y Desarrollo de Vacunas (Centro de Tanapat Palaga
Investigación de Vacunas de Chula Chula VRC), Facultad de Medicina, Correo electrónico: [email protected]
Universidad de Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tailandia
2 Departamento de Medicina de Laboratorio, Facultad de Medicina,

Universidad de Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tailandia

3 Grupo de Investigación de Vacunas y Proteínas Terapéuticas, Grupo de Trabajo
Especial para la Investigación Activante (STAR), Universidad de Chulalongkorn,
Bangkok 10330, Tailandia
4 Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias,

Universidad de Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tailandia

5 Centro de excelencia en inmunología y enfermedades inmunomediadas,

Universidad de Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tailandia

Introducción
El mundo experimentó los brotes de infección por coronavirus que su origen probable, los síntomas y las respuestas inmunitarias del huésped para
amenazan una pandemia mundial en 2002-2003 por el síndrome combatir la infección.
respiratorio agudo severo (SARS) y en 2011 por el síndrome respiratorio Con la investigación rápida de la cabecera al banco, las nuevas herramientas
de Oriente Medio (MERS). En ambos casos, los agentes causales disponibles, como la secuenciación de próxima generación (NGS) y la información
(SARS-CoV y MERS-CoV, respectivamente) fueron coronavirus recién de acceso abierto, la información clave sobre las características clínicas de los
identificados en el género Betacoronavirus con origen zoonótico. A pacientes infectados y las respuestas inmunitarias del huésped comenzaron a
fines de 2019, se informó un brote de otro coronavirus que causa acumularse para reconstruyendo pieza por pieza el rompecabezas de la epidemia. 2
enfermedades relacionadas con las vías respiratorias en Wuhan, Hubei, Con su genoma estrechamente relacionado con el SARS-CoV y el MERS-CoV y los
China, una enfermedad que ahora se denomina oficialmente datos clínicos y experimentales acumulados sobre estos virus anteriores, uno
“Enfermedad por el virus de la corona 2019; COVID-19". Se identificó el puede hipotetizar e incluso predecir cómo el sistema inmunológico del huésped
coronavirus que es el agente causante de esta enfermedad respiratoria puede lidiar con este virus en particular y cómo el virus puede evadir tales
y su genoma está completamente secuenciado. 1 La secuencia genómica respuestas del anfitrión. Esta revisión se centra en el lado inmunológico de la
de SARS-CoV-2 mostró una composición del genoma similar, pero infección utilizando los conocimientos adquiridos del brote de SARS-CoV y
distinta, de SARS-CoV y MERS-CoV. Desde su primer caso reportado a MERS-CoV. Con base en los datos acumulados y el conocimiento sobre la infección
fines de 2019, la infección se ha extendido a otras regiones de China y anterior por coronavirus, esta revisión espera llenar el vacío de conocimiento
otros países, y la tasa de transmisión, la tasa de mortalidad y la sobre la respuesta inmune humana a la infección por SARS-CoV-2 que puede
manifestación clínica emergieron lentamente. Sin embargo, pasarán arrojar luz sobre lo que puede salir mal y ocasionar algunas muertes. .
meses y tal vez años hasta que comprendamos completamente la
imagen completa de las características de los patógenos y

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Esta información puede ayudar a diseñar la intervención inmunológica 75.282 casos). 6 Aunque la tasa de mortalidad es mucho más baja
adecuada para el tratamiento y las vacunas profilácticas / terapéuticas que la del SARS (9,14%) 7 y MERS (34,4%), 8 los casos confirmados
contra el coronavirus actual. acumulados, dentro de aproximadamente 2 meses después del
brote, excedieron notablemente el SARS, (8.096 casos, desde 2002)
Interacción huésped-patógeno: perfiles emergentes de infección por y MERS (2.494 casos, desde 2012), ver Figura 1. La naturaleza
SARS-CoV-2 altamente contagiosa de SAR-CoV-2 probablemente se deba a que
La investigación del patrón emergente o la característica de transmisión el virus se propaga a través de un individuo infectado asintomático
de SAR-CoV-2 ha aumentado después de una explosión de casos que se ha informado en Alemania. 9 Además, matemática
confirmados en todo el mundo desde diciembre de 2019. Uno de los Los modelos han estimado que la transmisión que puede ocurrir
informes iniciales indicó que la mayoría de los pacientes infectados durante el período asintomático de SARS-CoV e influenza fue de
confirmados por laboratorio (27 de 41 casos) tenía vínculos con el mercado aproximadamente 5% y 40%, respectivamente. 10 La observación de 88
de mariscos de Wuhan. 2 Se intentó identificar la fuente o el huésped casos diagnosticados durante el 20 al 28 de enero de 2020 de personas
intermedio del SAR-CoV-2, centrándose en los animales que normalmente se con antecedentes de viajes a Wuhan, encontró que el período medio de
comercializan en el mercado, incluidas serpientes, aves y otros pequeños incubación varió de 2,1 a 11,1 días (media = 6,4 días), 11 que es similar a
mamíferos. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha identificado de manera otro estudio 5 y estaba en el mismo rango con SARS-CoV y MERS-CoV. 11 También
concluyente ninguna asociación animal específica con SAR-CoV-2. Se cree se informó de períodos de incubación más largos de hasta 24 días. 12 pero
que el candidato de huésped intermedio más probable son los pangolines, aún en debate. Los expertos de la OMS discutieron durante su
ya que las secuencias genéticas del coronavirus de los animales y de los conferencia de prensa el 10 de febrero de 2020 que los 24 días
humanos infectados durante el brote mostraron una coincidencia del 99%, reportados fueron una observación atípica o posiblemente podrían
según informaron los investigadores en una conferencia de prensa el 7 de deberse a una doble exposición. 13
febrero de 2020. 3 También se justifica la identificación del tropismo del SARS-CoV-2.
Paralelamente a la identificación del hospedador intermedio, un De acuerdo con la similitud del genoma con el SARS, el análisis de la
estudio en una familia reveló que 6 pacientes que habían viajado a secuencia de ácido nucleico dentro del dominio de unión al receptor de
Wuhan no tenían contacto directo con el mercado. Además, uno de los la proteína de pico (RBD) se ha predicho que el SAR-CoV-2 también
miembros de la familia se infectó incluso sin un viaje a Wuhan. La podría usar la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como
conclusión fue que el SAR-CoV-2 podría transmitirse de persona a receptor celular. . 14 El estudio realizado in vitro experimentos que
persona a través de gotitas respiratorias o por contacto cercano. 4 Un podrían confirmar que SAR-CoV-2 usó ACE2 para la entrada celular. 15
estudio más amplio con 425 pacientes también confirmó la transmisión Debido a que la variedad salvaje de especies animales (excepto ratas y
de persona a persona en la que la mayoría de los pacientes (200 de 277) ratones) expresan ACE2, podría respaldar los eventos observados de
que fueron diagnosticados entre el 1 y el 22 de enero de 2020, nunca transmisión entre especies y de persona a persona. Los datos
habían estado expuestos al mercado de Wuhan ni habían estado en demográficos y las características emergentes de SARS-CoV, MERS-CoV
contacto cercano. con personas con síntomas respiratorios. 5 y SAR-CoV-2 se resumen en Tabla 1.
Según la rápida propagación de SAR-CoV-2, la OMS emitió una Dado que el SAR-CoV-2 es un nuevo patógeno que infecta a los seres
alarma de emergencia de salud pública de importancia internacional humanos, los estudios recientes también intentaron definir una situación de
(ESPII) el 30 de enero de 2020. Al 20 de febrero de 2020, se notificaron infección más precisa y pronosticar el brote en un futuro próximo. Utilizando
un total de 75,725 casos confirmados en al menos 29 países de todo el un modelo matemático para calcular la reproducción básica
mundo con una tasa de mortalidad del 2,8% (2.126 de número tivo, R 0, que es el número medio de personas que

A 80.000 2.126 / 75.725 *

B 9,19%
34,4%

60.000
SARS-CoV MERS-CoV

40.000
Numero de casos

2,8%

20.000

744 / 8.096
8.000
6.000 SARS-CoV-2
4000 858 / 2.494

2.000
0
SARS-CoV MERS-CoV SARS-CoV-2
Casos confirmados Fallecidos

Figura 1. Datos comparativos de (A) muertes / casos totales y (B) tasa de mortalidad de SAR-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2.
Los números en los gráficos de barras representan casos de muerte / confirmados
horas. 6
* Datos obtenidos el 20 de febrero de 2020 a las 9.53

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 Respuestas inmunitarias en COVID-19 y posibles vacunas: lecciones aprendidas de la epidemia de SARS y MERS

Cuadro 1. Resumen de datos demográficos y características emergentes de SARS-CoV, MERS-CoV y SAR-CoV-2

SARS-CoV MERS-CoV SARS-CoV-2

Demográfico

Noviembre de 2002 / Junio 2012/ Diciembre, 2019 /

Fecha / lugar detectado por primera vez
Guangdong, China Jeddah, Arabia Saudí Wuhan, China

Edad, años (rango) 39,9 (1 a 91) 56 (14 a 94) <1 a> 80 16,17

Casos confirmados 8.096 2,494 75,725 *

Tasa de mortalidad 744 (9,19%) 858 (34,4%) 2.126 (2,8%) *

Interacción hospedador-patógeno

Posible reservorio natural Murciélago Murciélago Murciélago

Posible anfitrión intermedio Civetas de palma Camello Pangolín**

Dipeptidil peptidasa 4
Receptor celular predominante ACE2 (DPP4, también conocido como ACE2
CD26)

Característica emergente

Número de país afectado 29 27 29 *

Número reproductivo, R 0 1.4–5.5 <1 2.2-2.6

4,6 a 14,2 días

Tiempo de duplicación de la epidemia (según 90 18 6.4 15
ajustes) 17
9.53 a. M. 6
* Obtenido el 20 de febrero de 2020 a las
* * Reportado en conferencia de prensa el 7 de febrero de 2020 3

una persona infectada le transmitirá el virus. Si R 0 es alto- incluyendo tos, dolor de garganta y dificultad para respirar. Aunque la
más de 1, puede producirse una transmisión continua. R 0 de SAR-CoV-2 osciló diarrea se presentó en aproximadamente el 20-25% de los pacientes
entre 2,2 y 2,6, con un tiempo de duplicación de la epidemia de 6,4 con SARS y MERS, los síntomas intestinales rara vez se informaron en
dias. 5,18 Esto implica que, para reducir R 0 por debajo de 1, más de la pacientes con COVID-19. 1,2,4 La mayoría de los pacientes también
mitad de la infección actual debe ser prevenida o contrarrestada. desarrollaron linfopenia y neumonía con cambios característicos de
trolled. 19 Comparando con SARS-CoV y MERS-CoV que opacidad pulmonar en vidrio esmerilado en la TC de tórax. 1,2,4 Además, el
R 0 fueron <1 y 1.4-2.5, respectivamente, implica que el SAR-CoV-2 es más estudio de 41 pacientes hospitalizados con altos niveles de citocinas
contagioso que el MERS-CoV y puede causar una epidemia. proinflamatorias, incluidas IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1A
ic o incluso una pandemia si la transmisión no está controlada. y TNFα, fueron observado en los casos graves de COVID-19. 2 Estos
hallazgos están en consonancia con el SARS y el MERS en el sentido de
Inmunopatología de COVID-19 que la presencia de linfopenia y "tormenta de citocinas" puede tener un
Se desconoce el sitio de la infección inicial con el SARS-CoV-2 y papel importante en la patogenia de COVID-19. 22-24 Esta llamada
la patogenia del COVID-19 aún se está investigando. Para la “tormenta de citocinas” puede iniciar una sepsis viral y una lesión
mayoría de los pacientes, COVID-19 podría afectar solo a los pulmonar inducida por inflamación que conducen a otras
pulmones porque es principalmente una enfermedad respiratoria. complicaciones como neumonitis, síndrome de dificultad respiratoria
El modo principal de infección es la transmisión de persona a aguda (SDRA), insuficiencia respiratoria, shock, insuficiencia orgánica y
persona a través del contacto cercano, que se produce al rociar potencialmente la muerte. Se necesitan más estudios de autopsias o
gotitas de personas infectadas al toser o estornudar. COVID-19 biopsias para comprender más detalles de esta enfermedad.
tiene un período de incubación asintomático probable entre 2 y 14 En la actualidad, la tasa de mortalidad de COVID-19 en todo el mundo es
días durante el cual el virus puede transmitirse. 20 Por esta razón, la de aproximadamente el 2,4%, causada por insuficiencia multiorgánica,
rápida propagación del SARS-CoV-2 se ha producido con la especialmente en personas de edad avanzada y personas con problemas de
R 0 de 2,2-2,6, lo que significa que, en promedio, cada individuo tiene el salud subyacentes como hipertensión, enfermedades cardiovasculares y
potencial de transmitir la infección a otras 2,2 personas. 1,21 diabetes.
Según los datos de pacientes hospitalizados, la mayoría de los casos de
COVID-19 (alrededor del 80%) se presentaron con síntomas asintomáticos o Respuestas inmunitarias innatas a la infección por SARS-CoV-2: información sobre
leves, mientras que el resto son graves o críticos. 2,4 Parece que la gravedad y las estrategias utilizadas por el SARS-CoV y el MERS-CoV
la tasa de letalidad del COVID-19 son más leves que las del SARS y el MERS. Actualmente, solo se dispone de información limitada sobre el estado
Con presentaciones clínicas similares a las del SARS y MERS, los síntomas inmunológico innato del huésped de los pacientes infectados con
más comunes de COVID-19 son fiebre, fatiga y síntomas respiratorios. SARS-CoV-2. En un informe donde se investigaron 99 casos en Wuhan,
aumentó el total de neutrófilos (38%), redujo el total de linfocitos (35%),

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Se observó un aumento de la IL-6 en suero (52%) y un aumento de la proteína C reactiva Células T, una característica clave en la patogénesis mediada por el SARS-CoV. 27
(84%). 25 En un informe separado también de Wuhan, reveló que en 41 pacientes, se Aún se desconoce si el SARS-CoV-2 infecta alguna célula
encontró que el aumento de neutrófilos totales y la disminución de linfocitos totales en inmunitaria. Solo los porcentajes mínimos de monocitos /
pacientes de UCI versus atención fuera de UCI eran estadísticamente diferentes. El macrófagos en el pulmón expresaron ACE2. 26 Si ACE2 se expresa
aumento de neutrófilos y la disminución de linfocitos también se correlacionan con la mínimamente en las posibles células inmunitarias diana, es posible
gravedad de la enfermedad y la muerte. 1 Además, los pacientes que necesitaban atención que existan otros receptores, o que se utilice otro modo de entrada
en la UCI tenían niveles plasmáticos más altos de muchas citocinas innatas, IP-10, MCP-1, celular, como la mejora dependiente de anticuerpos ( Figura 2).
MIP-1A y TNFα. 2 Estas características clínicas sugirieron la probabilidad de participación de Para montar una respuesta antiviral, las células inmunitarias
una condición altamente proinflamatoria en la progresión y severidad de la enfermedad. innatas necesitan reconocer la invasión del virus, a menudo mediante
Este elevado aumento temprano de los niveles séricos de citocinas proinflamatorias patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Para virus de ARN
también se observó en la infección por SARS-CoV y MERS-CoV, lo que sugiere una como el coronavirus, se sabe que los PAMP en forma de ARN genómico
gravedad de la enfermedad mediada por tormenta de citocinas similar. 23,24 viral o los intermediarios durante la replicación viral, incluido el ARN
bicatenario, son reconocidos por los receptores de ARN endosómico,
TLR3 y TLR7 y el sensor de ARN citosólico, RIG- I / MDA5. Este evento de
La respuesta inmune innata eficaz contra la infección viral depende reconocimiento conduce a la activación de la cascada de señalización
en gran medida de las respuestas de interferón (IFN) tipo I y su cascada descendente, es decir NF-κB e IRF3, acompañados de su translocación
descendente que culmina en el control de la replicación viral y la nuclear. En los núcleos, estos factores de transcripción inducen la
inducción de una respuesta inmune adaptativa eficaz. Mientras que el expresión de IFN tipo I y otras citocinas proinflamatorias y estas
SARS-CoV y el SARS-CoV-2 parecen compartir el receptor de entrada de respuestas iniciales comprenden la defensa de primera línea contra la

ACE2, MERS-CoV usa dipeptidil peptidasa (DPP) -4 como receptor infección viral en el sitio de entrada. 28

específico. 25 El receptor putativo de SARS-CoV-2, ACE2, se expresa El IFN de tipo I a través de IFNAR, a su vez, activa la vía
principalmente en un pequeño subconjunto de células del pulmón JAK-STAT, donde las quinasas JAK1 y TYK2 fosforilan STAT1 y
llamadas células alveolares de tipo 2. 26 Se ha informado que el STAT2. STAT1 / 2 forman un complejo con IRF9, y juntos se
SARS-Co-V infecta directamente a los macrófagos y mueven hacia el núcleo para iniciar la transcripción de

Pulmón de neumonía

Neutrófilos
SARS-CoV-2

? Proinflamatorio
IFN tipo I Citocinas

ACE2
Monocitos / Macrófagos
Alveolar
Epitelio
Alvéolos Tipo II y
otras celdas?
Interacción principal del hospedador viral
• Respuesta de IFN tipo I retardada o suprimida durante la infección
inicial Ju1 / Ju17

• La replicación viral desencadena condiciones hiperinflamatorias

• Influjo de neutrófilos activados y monocitos /
macrófagos inflamatorios

• Se induce Th1 / Th17 y se producen anticuerpos

específicos.
Células de plasma

Células B

Figura 2. Respuestas inmunes propuestas del huésped durante la infección por SARS-CoV-2
La captación en aerosol de SARS-CoV-2 conduce a la infección de las células diana que expresan ACE2, como las células alveolares de tipo 2 u otras células diana
desconocidas. El virus puede amortiguar las respuestas de IFN anti-viral dando como resultado una replicación viral incontrolada. La afluencia de neutrófilos y
monocitos / macrófagos da como resultado una hiperproducción de citocinas proinflamatorias. La inmunopatología pulmonar puede ser el resultado de las
"tormentas de citocinas". Th1 / Th17 específico puede activarse y contribuye a exacerbar las respuestas inflamatorias. Las células B / células plasmáticas
producen anticuerpos específicos del SARS-CoV-2 que pueden ayudar a neutralizar los virus. Los signos de interrogación indicaron eventos que aún son
especulativos o desconocidos. La figura está realizada con biorender (https://biorender.com/).

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 Respuestas inmunitarias en COVID-19 y posibles vacunas: lecciones aprendidas de la epidemia de SARS y MERS

Genes estimulados por IFN (ISG) bajo el control de promotores que citocinas. Con cambios similares en los neutrófilos y linfocitos totales
contienen el elemento de respuesta estimulado por IFN (ISRE). 28 Un durante COVID19, el SARS-CoV-2 probablemente induce IFN tipo I
montaje exitoso de esta respuesta de IFN tipo I debería ser capaz de retardado y pérdida del control viral en una fase temprana de la
suprimir la replicación y diseminación viral en una etapa temprana. infección. Los individuos susceptibles a CoVID19 son aquellos con
Para el SARS-CoV y el MERS-CoV, se suprime la respuesta a la enfermedades subyacentes, como diabetes, hipertensión y
infección viral por IFN tipo I. Ambos coronavirus emplean múltiples enfermedades cardiovasculares. 2 Además, no se notificaron casos
estrategias para interferir con la señalización que conduce a la graves en niños pequeños, cuando la respuesta inmune innata es
producción de IFN tipo I y / o la señalización aguas abajo de IFNAR. Esta altamente efectiva. Estos hechos indican claramente que la respuesta
estrategia de amortiguación está estrechamente relacionada con la inmune innata es un factor crítico para el resultado de la enfermedad.
gravedad de la enfermedad. 29 En el paso de la inducción de IFN tipo I, el Partiendo del supuesto de que la inmunidad innata juega un papel
SARS-CoV interfiere con la señalización aguas abajo de los sensores de clave, se pueden proponer varias intervenciones. IFN tipo I,
ARN directa o indirectamente, como la ubiquitinación y degradación de antagonistas de algunas citocinas proinflamatorias clave y agentes
las moléculas adaptadoras del sensor de ARN MAVS y TRAF3 / 6 e antivirales son algunos de estos ejemplos. Cuando se usa IFN de tipo I
inhibiendo la translocación nuclear de IRF3. 30 MERS-CoV también utiliza para el tratamiento, en un modelo de ratón de infección por SARS-CoV o
algunas de estas estrategias con mecanismos adicionales como la MERS-CoV, el momento de administración es clave para producir una
modificación represiva de histonas. 30 Una vez que se secreta el IFN tipo respuesta protectora. 29

I, estos dos virus están equipados con un mecanismo que inhibe la

señalización del IFN, como la disminución de la fosforilación de STAT1. 28 Las Respuestas inmunitarias adaptativas: ¿una pista para el desarrollo futuro de
proteínas virales implicadas en la modulación de esta respuesta al IFN vacunas?
de tipo I del huésped son proteínas estructurales (como En general, la respuesta inmune de tipo Th1 juega un papel dominante
M, N) y proteínas no estructurales (proteínas ORF). en una inmunidad adaptativa a las infecciones virales. El microambiente de
Según la comparación de la secuencia genómica, el SARS-CoV comparte una citocinas generado por las células presentadoras de antígenos dicta la
similitud genómica general con el SARS-CoV o el MERS-CoV, aproximadamente el 79% y el dirección de las respuestas de las células T. Las células T colaboradoras
50%, respectivamente. El genoma del SARS-CoV-2 también contiene regiones genéticas orquestan la respuesta adaptativa general, mientras que las células T
adicionales (10b, 13, citotóxicas son esenciales para matar las células infectadas por virus. La
14). Además, las secuencias de aminoácidos de algunas proteínas putativas respuesta inmune humoral, especialmente la producción de anticuerpos
de SARS-CoV-2 muestran solo un 68% de similitud con la de SARS-CoV. 14 Por neutralizantes, juega un papel protector al limitar la infección en una fase

lo tanto, la comparación cuidadosa de la secuencia de cada región genética posterior y previene la reinfección en el futuro. En el SARS-CoV, los epítopos

puede producir una mejor predicción de cómo el SARS-CoV-2 interfiere con la de células T y B se mapearon extensamente para las proteínas estructurales,

respuesta inmune innata del huésped. Es en parte especulativo que el proteína S, N, M y E. 32

SARS-CoV-2 utiliza estrategias similares para modular la respuesta inmune La infección por SARS-CoV induce la seroconversión tan pronto como el
innata del huésped, especialmente para amortiguar la respuesta al IFN tipo I, día 4 después del inicio de la enfermedad y se encontró en la mayoría de los
pero se pueden descubrir nuevos mecanismos adicionales ( Figura 2). pacientes a los 14 días. Se informa de anticuerpos neutralizantes e IgG
específicos de larga duración hasta 2 años después de la infección. 33 Para la
En los casos graves o letales de infección por SARS-CoV o MERS-CoV, infección por MERS-CoV, la seroconversión se observa en la segunda o
se observa constantemente un aumento de la afluencia de neutrófilos y tercera semana del inicio de la enfermedad. Para ambos tipos de infecciones
monocitos-macrófagos. 27,31 En un modelo de ratón de infección por por coronavirus, la respuesta de anticuerpos retardada y débil se asocia con
SARS-CoV, el IFN de tipo I desregulado y los monocitos-macrófagos un resultado severo. 32 Se informaron detalles limitados de la serología del
inflamatorios son la principal causa de neumonía letal. 29 Por lo tanto, un SARS-CoV-2. En un estudio preliminar, un paciente mostró un pico de IgM
exceso de IFN tipo I con células mieloides infiltradas es la principal específico el día 9 después del inicio de la enfermedad y el cambio a IgG en
causa de disfunción pulmonar y tiene un impacto negativo en el la semana 2. 25 Curiosamente, los sueros de 5 pacientes de COVID-19
resultado de la infección. Se especula que tras la infección por SARS-CoV confirmado muestran cierta reactividad cruzada con el SARS-CoV, pero no
o MERS-CoV, el IFN de tipo I retardado compromete el control viral con otros coronavirus. Además, todos los sueros de los pacientes pudieron
temprano, lo que conduce a la entrada de neutrófilos neutralizar el SARS-CoV-2 en un in vitro placa como decir, lo que sugiere un
hiperinflamatorios y monocitos-macrófagos. El aumento de estas posible montaje exitoso de las respuestas humorales. 25 Queda por investigar
células inmunitarias innatas produce consecuencias de deterioro para si la cinética / título de anticuerpos específicos se correlaciona con la
el huésped infectado que se manifiesta en inmunopatología pulmonar, gravedad de la enfermedad.
incluida la neumonía o el síndrome de dificultad respiratoria aguda. En La respuesta de las células T en el SARS-CoV se investigó ampliamente. En un estudio

la infección por SARS-CoV-2, se espera un escenario similar con un que utilizó 128 muestras de convalecientes, se informó que las respuestas de las células T

grado variable de interferencia inmunológica. Curiosamente, se CD8 + eran más frecuentes y de mayor magnitud que las respuestas de las células T CD4

informa que la transmisión del virus ocurre incluso en individuos +. Además, los linfocitos T específicos del virus del grupo grave tendían a ser un fenotipo

infectados asintomáticos. Esto puede ser indicativo de una respuesta de memoria central con una frecuencia significativamente mayor de linfocitos T CD4 +

temprana retardada de la respuesta inmune innata. polifuncionales (IFNγ, TNFα e IL-2) y linfocitos T CD8 + (IFNγ, TNFα y estado

Con base en los datos acumulados de infecciones previas por coronavirus, la desgranulado), en comparación con el grupo leve-moderado. Las respuestas de células T

respuesta inmune innata juega un papel crucial en las respuestas protectoras o fuertes se correlacionaron significativamente con un anticuerpo neutralizante más alto,

destructivas y puede abrir una ventana para la intervención inmune. Posteriormente, la mientras que se detectaron más citocinas Th2 en suero (IL-4, IL-5, IL-10) en el grupo fatal. 34

replicación viral activa da como resultado una hiperproducción de IFN tipo I y la afluencia Para el mapeo de epítopos, la mayoría de las respuestas

de neutrófilos y macrófagos, que son las principales fuentes de proinflamatorios.

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(70%) se encontraron contra las proteínas estructurales (pico, envoltura, respuestas inmunes humanas. Esto explica en parte por qué tienden a tener
membrana y nucleocápside). En la infección por MERS-CoV, el aumento temprano un período de incubación más largo, de 2 a 11 días en promedio, en
de las células T CD8 + se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y en la comparación con la influenza, de 1 a 4 días. 37 El período de incubación más
fase de convalecencia, se observan células T auxiliares de tipo Th1 dominantes. 35 En largo se debe probablemente a sus propiedades de evasión inmunológica,
un modelo animal, las células T CD4 + de memoria de las vías respiratorias que escapan de manera eficiente a la detección inmunitaria del huésped en
específicas para el epítopo conservado protegen contra el desafío letal y pueden la etapa temprana de la infección. Como miembro del género
reaccionar de forma cruzada con SARS-CoV y MERS-CoV. 36 Dado que los neutrófilos Betacoronavirus, el mecanismo de evasión inmune es potencialmente similar
desempeñan un papel destructivo en todas las infecciones, el papel protector o a los del SARS-CoV y MERS-CoV. Los mecanismos de cómo el SARS-CoV y el
destructivo de Th17 en la infección por coronavirus humano sigue sin respuesta. MERS-CoV modulan las respuestas inmunitarias del huésped se revisaron y
discutieron ampliamente ( Figura 3). 30,38,39 En resumen, la mayoría de los
Las evidencias actuales indican claramente que la respuesta de tipo mecanismos se basan en la inhibición de las respuestas inmunitarias innatas,
Th1 es clave para el control exitoso del SARS-CoV y MERS-CoV y especialmente en el reconocimiento y la señalización del interferón tipo I.
probablemente también sea cierto para el SARS-CoV-2. La respuesta de Las proteínas virales, incluidas las proteínas de membrana (M) o no
las células T CD8 +, aunque crucial, debe estar bien controlada para no estructurales (NS) (por ejemplo, NS4a, NS4b, NS15) son las moléculas clave
causar patología pulmonar. Debido a que la mayoría de los epítopos en la modulación inmunitaria del huésped. De acuerdo con el estudio

identificados para ambos virus se concentran en las proteínas mencionado anteriormente, el análisis de dos individuos infectados con

estructurales virales, será informativo mapear los epítopos identificados MERS-CoV con diferente gravedad encontró que la respuesta al interferón

con SARS-CoV / MERS-CoV con los de SARS-CoV-2. Si se pueden tipo I en el paciente con mal resultado (muerte) fue notablemente más baja

identificar epítopos superpuestos entre los tres virus, será beneficioso que en el paciente recuperado. 40 Para la evasión inmune adaptativa, la

para la aplicación en la inmunización pasiva utilizando suero presentación de antígenos a través de MHC de clase I y MHC de clase II se

convaleciente de pacientes con SARS o MERS recuperados. Para los reguló negativamente cuando los macrófagos o las células dendríticas se

epítopos de células T, ayudará a diseñar una vacuna de reacción infectaron con MERS-CoV, lo que disminuiría notablemente la activación de

cruzada que proteja contra los tres coronavirus humanos en el futuro. las células T. 38

Vacunas profilácticas: ¿es posible?

Mecanismos potenciales de evasión inmunitaria Debido al rápido aumento de las infecciones por SAR-CoV-2 y
Las observaciones actuales indican que los coronavirus están particularmente los países afectados, en muchos países se han iniciado esfuerzos
adaptados para evadir la detección inmune y amortiguar para desarrollar una vacuna eficaz contra el SAR-CoV-2. Ganando

Célula Otras posibles evasiones inmunes

Receptor (1) • Mutaciones virales
• Agotamiento inmunológico
• Desviación inmune: Th2 sesgado

SARS-CoV Sensores de ARN citosólico

MERS-CoV (RIG-I / MDA5)
¿SARS-CoV-2?
Endosomal IFN tipo I
Sensor de ARN
(2)

IRF3 IFN tipo I

NF-κB

(3) ISRE STAT1 / 2

IFNAR

(4)

Figura 3. Mecanismos potenciales de evasión inmunitaria compartidos por SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2.
Los coronavirus interfieren con múltiples pasos durante la respuesta inmune innata inicial, incluida la detección de ARN (1 y 2), la vía de señalización de la
producción de IFN tipo I (3), la activación STAT1 / 2 aguas abajo de IFN / IFNAR (4) como lo indican las marcas supresoras. Estas respuestas de IFN de tipo I
retardadas o atenuantes inciden en la activación inmunitaria adaptativa. La persistencia viral prolongada exacerba las respuestas inflamatorias que pueden
conducir al agotamiento inmunológico y la supresión inmunológica como mecanismo regulador de retroalimentación. La respuesta de tipo Th2 sesgada
también favorece un mal resultado de la enfermedad.

6
 Respuestas inmunitarias en COVID-19 y posibles vacunas: lecciones aprendidas de la epidemia de SARS y MERS

Tabla 2. Plataformas de vacunas y antígenos seleccionados que han sido probados para SARS-CoV y MERS-CoV (Modificado de 50-52)

Plataforma de vacunas Inmunógeno Fase Ventaja Desventaja

• Rápida producción
• Se requiere un sistema de entrega eficiente
Pico de longitud completa, o S1 Fase I, II • Fácil diseño y manipulación
ADN • Induce respuestas inmunitarias más
• IM seguido por electroporación (NCT03721718) • Inducir las respuestas de las bajas en comparación con la vacuna viva
células B y T

Fase I • Varias vías de inoculación pueden producir

Pico de longitud completa o S1 • Excelencia en inmunidad diferentes respuestas inmunes
Vector viral (NCT03399578,
• Vector utilizado: ChAd o MVA inducción
NCT03615911) • Posible sesgo TH2

Pico de longitud completa, S1, RDB,

• Perfil de alta seguridad
nucleocápside
• Producción constante • Necesita un adyuvante adecuado,
Subunidad • Formulado con varios Preclínico
• Puede inducir respuestas • La rentabilidad puede variar
adyuvantes y / o fusionados con Fc inmunes celulares y humorales.

RDB, S o coexpresión de S1,

• Pantalla de antígeno multimérico
Partículas similares a virus MyE Preclínico • Requieren condiciones óptimas de montaje
• Conservar
virus la estructura de las partículas del
• Producido en baculovirus

• Conservar
virus la estructura de las partículas del
• Desarrollo rápido
Virus completo
• Excelencia en la neutralización de la • Posible causa de hipersensibilidad
Inactivado • Inactivado por formaldehído Preclínico inducción de Ab
• Posible sesgo Th2
o irradiación gamma
• Puede formularse con varios
adyuvantes

• Riesgo de reversión a una cepa virulenta

MERS-CoV mutante y • Excelencia en la inducción de
respuestas de células T y B • Requiere cadena de frío
SARS-CoV o recombinación
Virus vivo atenuado Preclínico • Población no adecuada o sensible,
con otros virus vivos • La mutagénesis dirigida al sitio puede como lactantes,
atenuados ser hecho a medida inmunodeprimidos o ancianos.

ChAd: vector de adenovirus de chimpancé, MVA: Vaccinia Ankara modificada

Con el conocimiento de la ruta de desarrollo de las vacunas SARS y MERS, varios grupos proteína recombinante. 48 Para hacer posible la vacuna
de investigación han podido iniciar el desarrollo de la vacuna SAR-CoV-2 en tan sólo unas SAR-CoV-2, la recopilación de información importante para el
pocas semanas después del brote. La selección de antígenos diana y la plataforma de desarrollo y la evaluación de la vacuna debe estar bien
vacunas probablemente se basan en estudios de vacunas contra el SARS-CoV y MERS-CoV, definida. Esto incluye encontrar antígenos diana, ruta de
resumidos en Tabla 2. La espiga de longitud completa (S) o S1 que contiene el dominio de inmunización, protección inmunitaria correlacionada, modelos
unión al receptor (RDB) podría considerarse como un buen antígeno de vacuna porque animales, escalabilidad, instalación de producción, perfil de
podría inducir anticuerpos neutralizantes que previenen la unión e infección de la célula producto diana (TPP), pronóstico de brotes y población diana.
huésped. 41-43 La colaboración internacional y la transferencia de tecnología
entre expertos también ayudarán a avanzar rápidamente en el
Tabla 2 describe los antígenos seleccionados y las plataformas que desarrollo de la vacuna contra el SARS-CoV-2. Con la lección
se han probado para SARS-CoV y MERS-CoV en estudios clínicos y aprendida del Zika, para acelerar la vacuna disponible durante
preclínicos. el brote en curso, es posible que sea necesario realizar estudios
Curiosamente, como se resume en el Tabla 2, La vacuna a base de preclínicos de candidatos a vacunas SAR-CoV-2 en paralelo con
ácido nucleico, la vacuna de ADN, mostró la plataforma más avanzada los ensayos clínicos. Sin embargo, antes de ingresar a las
en respuesta a los patógenos emergentes. Además, durante el brote pruebas clínicas, 49
del virus del Zika, la vacuna de ADN fue la primera candidata a vacuna Al observar las similitudes y diferencias entre el SARS-CoV-2 actual y
que ingresó a un ensayo clínico (NCT02809443) 44 ( menos de 1 año el brote anterior de SARS y MERS, surge una similitud sorprendente con
después del brote). De acuerdo con el avance tecnológico actual, la algunas características únicas propias. Dado que el COVID-19 causa
vacuna de ARNm, otra vacuna basada en ácidos nucleicos, se ha serios problemas de salud pública en Asia y en un abrir y cerrar de ojos
considerado una tecnología de vacunas disruptiva. Los diseños para afectar a la población mundial, la investigación de las
recientes de vacunas de ARNm han mejorado la estabilidad y la características del SARS-CoV-2, su interacción con las respuestas
eficiencia de la traducción de proteínas, por lo que podrían inducir inmunitarias del huésped puede ayudar a proporcionar una imagen
respuestas inmunes robustas. 45,46 El sistema de administración, como la más clara de cómo el El patógeno causa enfermedades en algunas
nanopartícula lipídica, LNP, también se optimizó bien. 47 personas, mientras que la mayoría de las personas infectadas solo
Dentro de los dos meses posteriores al brote de SAR-CoV-2, al muestran síntomas leves o nulos. Además, el estudio de los correlatos
menos 37 empresas biofarmacéuticas o sectores académicos están en inmunitarios de la protección y la memoria inmunitaria a largo plazo de
la carrera para desarrollar la vacuna profiláctica mediante el uso de individuos convalecientes puede ayudar a diseñar medidas profilácticas
varias plataformas que incluyen ARNm, ADN, vector adenoviral y y terapéuticas para futuros brotes de coronavirus similares.

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