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Hematología

Alteraciones de la hemostasia
CASO CLINICO 3.1.1 Página 217
1) La PTI que aparece en los niños difiere de la variedad del adulto de dos modos: en primer
lugar, la mayoría de los casos tiene un inicio brusco y una recuperación espontánea rápida,
y en segundo lugar, los que progresan hacia la cronicidad tienen una morbimortalidad
menor.
EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de la PTI en los niños en conjunto oscila entre 45 casos por
cada 100.000 personas y año. El 1020% desarrolla cronicidad, es decir, una duración >6 meses.
FISIOPATOLOGÍA Trombocitopenia mediada por anticuerpos que opsonizan a plaquetas que son
destruidas a continuación por el sistema reticuloendotelial. Los anticuerpos pueden formar parte de
inmunocomplejos unida de forma inespecífica a receptores Fc plaquetarios (como en la PTI aguda
típica de la infancia) o autoanticuerpos verdaderos dirigidos normalmente hacia las glucoproteínas
IIb/IIIa y Ib (como se observa hasta en el 75% de la PTI crónica de la infancia y con frecuencia en
los adultos).
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• Aparición brusca (8090%) o insidiosa (1020%) de hematomas ± petequias.
• Puede haber hemorragias mucosas gingivales u orales o epistaxis.
• Las hemorragias potencialmente mortales son sumamente infrecuentes.
• El niño por lo demás se encuentra perfectamente bien.
• Puede haber antecedentes de una infección reciente; específica (rubéola, varicela) o inespecífica
(IVRS).
• Puede seguir a la vacunación.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
• Trombocitopenia aislada; el recuento sanguíneo por lo demás es normal
• La médula ósea muestra abundantes megacariocitos y por lo demás es normal (no es necesaria la
investigación, a menos que la evolución clínica o las características de presentación sean inusuales).
• Los estudios de anticuerpos plaquetarios son difíciles de realizar y no son necesarios en la mayoría
de los casos, ya que no modifican el tratamiento.
• Descartar infección por VEB (mononucleosis infecciosa).
• Descartar enfermedad autoinmune multisistémica (ACL, ANA, PAD positiva: no es necesario, a
menos que la enfermedad se vuelva crónica).
• Descartar un síndrome de inmunodeficiencia subyacente (VIH, WiskottAldrich).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

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• Trombocitopenias congénitas o familiares.

• Leucemia o anemia aplásica.
• Otras trombocitopenias infrecuentes (p. ej., EvW tipo IIB).
• Enfermedad autoinmune multisistémica: síndrome de Evans (AHAI + trombocito penia inmune),
lupus eritematoso sistémico.
• Trombocitopenia inmune asociada a inmunodeficiencia secundaria a otra enfermedad: infección
por VIH, enfermedad de Hodgkin, síndrome de WiskottAldrich.
TRATAMIENTO
Presentación reciente
Rara vez requiere un tratamiento urgente, si bien se administra con frecuencia, bien como IGIV
polivalente a dosis de 0,8 g/kg (dosis única) o prednisolona a dosis de 1 mg/kg durante 7 días.
Nunca está justificado en ausencia de sangrado obvio, ya que no hay ningún tratamiento sin riesgo.
Debería preferirse una observación simple de la recuperación espontánea.
Crónica
No se necesita tratamiento basado solamente en el recuento de plaquetas. La ausencia de síntomas
y signos es suficiente. Rara vez está justificada la restricción de actividades. El acceso abierto a la
ayuda y el asesoramiento de un experto tranquiliza a las familias y a los profesores. En caso de
necesitarse tratamiento para controlar los síntomas (epistaxis recurrentes, menorragia), probar con
medidas locales o con control hormonal. La IGIV o los corticoides administrados de forma regular
rara vez son eficaces y pueden generar más problemas que no tratar la enfermedad. En los casos
más difíciles (muy infrecuentes) sigue mereciendo la pena considerar la esplenectomía, si bien la
mortalidad postesplenectomía puede ser mayor que la de la PTI no tratada. Nuevas terapias
incluyen danazol y rituximab, si bien la experiencia es aún anecdótica y no se han evaluado los
riesgos a largo plazo.
Hemorragia potencialmente mortal y otras urgencias El riesgo de hemorragia potencialmente mortal
es muy bajo (<1/1.000 en la primera semana tras el diagnóstico), si bien depende de un recuento de
plaquetas <1020 × 109/l y del tiempo expuesto a este. El riesgo aumenta, portanto, en algunos niños
con enfermedad grave crónica que no remite durante >12 años, en los que podrían contemplarse
terapias más audaces (esplenectomía, rituximab), aunque el riesgo es pequeño y los del tratamiento
pueden ser mayores. En caso de que se produzca una hemorragia intracraneal (HIC) grande u otros
sangrados catastróficos, podrán tratarse con transfusión masiva de plaquetas, IGIV,
metilprednisolona i.v. y (si el diagnóstico está más allá de la duda) mediante una esplenectomía de
urgencia. La mortalidad de la HIC grave es <50% con un tratamiento activo.
PRONÓSTICO La mayoría de los niños con PTI se recupera con independencia del tratamiento,
normalmente en cuestión de semanas, y en ocasiones de meses. Incluso el 75% de aquellos en los
que persistan los problemas durante >6 meses remitirá espontáneamente, a veces varios años más
tarde. Es sumamente infrecuente que los niños sean portadores de PTI hasta la vida adulta y los
contados casos que lo hacen es poco probable que tengan problemas debido a ella, o que desarrollen
una enfermedad autoinmune de otros sistemas.

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2) La PTI aguda es rara en adultos y representa menos del 10% de los casos pospuberales de
trombocitopenia inmunitaria. La mayoría de los adultos presenta una forma más insidiosa
de trombocitopenia, que puede durar años y que se conoce como PTI cró[Link] con
mas frecuencia a mujeres de 20 40 años de edad y predomina en los varones en
unaproporción de 3:1. Puede comenzar con un descenso brusco de la cifra de plaquetas que
produce hemorragias. No obstante, con frecuencia existen antecedentes previos de sangrado
fácil con los roces o de meno-metrorragias. (1)La mayor parte de pacientes adultos con PTI
experimentan una PTI crónica que no suele asociarse con un acontecimiento inicial
evidente. Las remisiones espontáneas de PTI crónica son excepcionales; sin embargo, en
alrededor del 75 % de pacientes se mencionan remisiones completas o parciales como
respuesta al tratamiento con glucocorticoides o a esplenectomía.
CASO CLINICO 3.1.2 Página 224
1) Enfermedad de von Willebrand
Es el trastorno hemorrágico hereditario más frecuente. Herencia autosómica. Concentración
baja de FvW o reducción de la función del FvW, afecta a ambos sexos, pero se presenta con
más frecuencia en ♀ debido a menorragia. La prevalencia es del 1%.
FISIOPATOLOGÍA
El FvW, que se produce en las células endoteliales y megacariocitos, es una proteína de 250
kDa de peso molecular. Su dimerización inicial y la eliminación posterior del propéptido
permiten la polimerización y la secreción de grandes multímeros. Los multímeros de alto
peso molecular (APM) (hasta 20 × 106 Da) son particularmente activos desde el punto de
vista hemostático. El FvW tiene 2 funciones principales:
• Su principal función hemostática es actuar como ligando para la adhesión plaquetaria y,
cuando esta actividad se reduce, la tendencia hemorrágica aumenta.
• Tiene una función 2.ª como proteína trasportadora del factor VIII, al que protege de la
proteólisis. En la mayoría de los pacientes con EvW, la reducción leve asociada de la
concentración de factor VIII no es la causa del defecto hemostático. En la actualidad, se
cree que muchos casos de EvW hereditaria/congénita se deben a mutaciones genéticas en el
locus del FvW, pero algunos pueden deberse a defectos en otros genes que afectan a la
concentración del FvW (factores epigenéticos, como el grupo sanguíneo ABO). El FvW se
considera cada vez más una variable continua, en la que unos niveles bajos se asocian con
un ↑ de la tendencia hemorrágica.
LA EVW SE CLASIFICA EN TRES TIPOS PRINCIPALES (Tabla 10.1)
• Tipo 1: deficiencia cuantitativa de FvW (75% de casos).
• Tipo 2: deficiencia cualitativa de FvW (20% de casos).
• Tipo 3: deficiencia completa de FvW (rara).
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
La presentación es muy variable, pero suele haber una tendencia hemorrágica leve o
moderada. Los síntomas pueden ser intermitentes, relacionados posiblemente con una
concentración fluctuante de FvW. En ocasiones puede ser necesario repetir análisis para
comprobar que la concentración de FvW está anormalmente baja
. • Tipo de hemorragia: mucocutánea, facilidad para el sangrado cutáneo, epistaxis,
hemorragia prolongada por cortes, extracciones dentales, traumatismos, cirugía y
menorragia. No suelen producirse hemartrosis (excepto en el tipo 3).
• Los pacientes suelen presentarse en su 2.ª o 3.ª década después de una hemorragia
prolongada tras una extracción dental o cirugía.

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• El tipo 2B causa trombocitopenia.

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
El FvW es una proteína de fase aguda (aumenta con el estrés, los estrógenos, el embarazo,
las neoplasias malignas y la tirotoxicosis). La concentración de FvW depende del grupo
sanguíneo ABO, siendo menor en el grupo O que en los demás.
• Debido a que el FvW es la proteína transportadora del FVIII, al que protege de la
proteólisis, existe una deficiencia 2.ª del FVIII asociada con la deficiencia del FvW, pero la
causa de la hemorragia en la mayoría de los pacientes es una concentración baja de FvW.
• La concentración y función del FvW suelen estar leve o moderadamente disminuidas.
El FVIII puede estar ↔ o disminuido en algunos pacientes. El factor VIII pocas veces está
lo bastante disminuido para causar las hemartrosis observadas en la hemofilia, salvo en el
tipo 3, que es un trastorno hemorrágico grave.

• En la EvW tipo 1, el TP, TTPA y el recuento plaquetario suelen ser ↔ (una reducción del
50% del FvW es suficiente para reducir la adhesión plaquetaria y causar hemorragia, pero
la reducción asociada del 50% del FVIII no es suficiente para prolongar el TTPA).
• El tiempo de sangría suele ser ↔ y ya no se usa como prueba de rutina. Se ha sustituido
ampliamente por el análisis automatizado in vitro de la función plaquetaria.
• Cuando el trastorno es leve, puede ser difícil de diagnosticar, porque muchas de las
pruebas son ↔, incluida la concentración de VIII y, de forma variable, la de FvW. Se debe
repetir el análisis si es necesario. La realización de pruebas en familiares es útil.
• La actividad del FvW se mide como actividad del cofactor ristocetina (FvW:CoR) o
actividad de unión a colágeno (FvW:UC), que se mide en el plasma y no es igual que la
RIPA ( v. pág. 464), que es la capacidad de la ristocetina de aglutinar el plasma rico en
plaquetas. • El tipo 2 suele diagnosticarse cuando la concentración de FvW es baja y la
proporción FvW:CoR/FvW:Ages <0,7
• Los principales subtipos del tipo 2 son 2A y 2M. En el 2A, existe un defecto cualitativo
con ausencia de multímeros de APM y en el 2M existe un defecto cualitativo, pero con
presencia de multímeros de APM.

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• La RIPA es la aglutinación de plaquetas inducida por ristocetina realizada en el plasma

rico en plaquetas de un paciente. La prueba de RIPA solo se utiliza para la detección del
tipo 2B cuando la RIPA es baja debido al FvW variante de alta afinidad que produce
trombocitopenia y una disminución de la concentración circulante de FvW.
• El tipo 2N es una variante autosómica recesiva en la que la función de trasporte de
FVIII:C del FvW está reducida. Se puede diagnosticar erróneamente como hemofilia A,
pero la clave es que las ♀ se afectan igual que los ♂ y que la herencia es autosómica
recesiva.
• La mayoría de los pacientes tendrán una enfermedad tipo 1 que pocas veces provoca
hemorragias potencialmente mortales; puede tener un impacto escaso sobre la calidad de
vida o sobre la esperanza de vida.
• El tratamiento con concentrados de FvW/FVIII ricos en FvW al igual que en la hemofilia
grave debería permitir que los pacientes con EvW grave tengan una buena CDV.
TRATAMIENTO
• El tratamiento fundamental es la desmopresina. Deben evitarse la aspirina y los AINE.
Los síntomas hemorrágicos leves, como facilidad para el sangrado cutáneo, o la hemorragia
por cortes pueden ceder con presión local. El ácido tranexámico es un fármaco
antifibrinolítico útil (15 mg/kg/8 h v.o.), por ejemplo, para la extracción dental junto con
desmopresina.
• La vacunación contra el VHB y el VHA se recomienda en todos los pacientes.
• Los inhibidores son infrecuentes; por lo general, en la enfermedad de tipo 3.
ENFERMEDAD MODERADA Y CIRUGÍA MENOR
• Desmopresina (0,3 µg/kg s.c. o en inyección/infusión i.v. lenta). Menos efectos
secundarios con la vía s.c.
• La mayoría de los respondedores tienen EvW tipo 1, pero puede ser eficaz en algunos
pacientes de tipo 2. Evitar en el tipo 2B (puede reducir las plaquetas).
CIRUGÍA MAYOR, SÍNTOMAS HEMORRÁGICOS O ENFERMEDAD GRAVE
• Si la desmopresina es insuficiente, debe usarse FvW o concentrado de FvW/VIII
(concentrado de VIII de pureza intermedia).
• Un concentrado de FvW de alta pureza evita una concentración extremadamente alta de
FVIII cuando se requieren dosis repetidas, por ejemplo, cirugía en pacientes tipo 3.
• Debe monitorizarse el tratamiento con análisis de FvW:CoR o FvW:Ag.
• El tiempo de hemorragia o el PFA100 ( v. pág. 463) puede que no se corrijan a pesar de
una respuesta clínica adecuada. Debe tratarse durante 710 d en el postoperatorio.
EMBARAZO
El ↑ de FVIII y de FvW en el embarazo muy pocas veces plantea un problema en el tipo 1.
El FvW disminuye rápidamente en el posparto, por lo que hay que estar vigilante ante una
HPP en mujeres con una afectación moderada/grave. Debe administrarse desmopresina o
concentrados de FvW para mantener niveles >0,30 U/ml si existen problemas clínicos. En
el tipo 2B, los multímeros de APM anómalos pueden causar agregación plaquetaria y
trombocitopenia en el embarazo. Debe evitarse el ácido tranexámico en el embarazo/tipo
2B, por el posible riesgo de trombosis.
MENORRAGIA
Puede ser un problema importante. El ácido tranexámico para los primeros 3 d del período
menstrual puede reducir la pérdida de sangre un 50%. La píldora anticonceptiva oral
combinada es útil. El DIU impregnado de levonorgestrel es muy eficaz en algunas
pacientes.

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CONCENTRACIÓN BAJA DE FvW ASOCIADA AL GRUPO SANGUÍNEO O

Uno de los principales factores modificadores de la concentración plasmática de FvW es el
grupo sanguíneo ABO, con cifras de 0,351,5 U/ml en el grupo O y de 0,50>2,00 U/ml en
los demás grupos. Muchas personas con cifras de FvW de 0,350,50 U/ml no sangran, pero
una hemorragia leve es frecuente en la población general, lo que puede deberse a una
concentración algo baja de FwW en algunas personas.

Puede ser difícil distinguir la EvW de unas cifras normalesbajas de FvW. Algunos clínicos
restringen el diagnóstico de la EvW a pacientes con cifras <0,30 U/ml o a la presencia de
una mutación conocida del gen del FvW y clasifican a otros pacientes con antecedentes
hemorrágicos y unas cifras de FVW de 0,300,50 U/ml como «tendencia hemorrágica
relacionada con concentración baja de FvW».

Pruebas de “screening” Tiempo de sangría (TS).

Esta prueba puede reflejar las alteraciones cuantitativas o cualitativas de las plaquetas y del FVW,
así como alteraciones de la pared de los vasos sanguíneos. El TS en la EvW grave (tipo 3 y algunos
subtipos 2) está siempre prolongado.
En las formas leves de la enfermedad generalmente está normal o levemente alterado. Debido a la
baja sensibilidad, especificidad y escasa reproducibilidad, la utilidad clínica de esta prueba es
limitada.
Métodos con alta fuerza de cizalla.
El equipo “Platelet Function Analyser”, PFA-100 desarrolla un modelo que simula la hemostasia
primaria, proporcionando todas las condiciones que ocurren in vivo cuando se realiza un TS. Este
método utiliza un sistema con alta fuerza de roce similar a la encontrada en las arteriolas. La
sensibilidad y especificidad del PFA-100 es mayor a la observada en el TS, por lo que superaría las
debilidades de éste; sin embargo, aún existen limitaciones para detectar casos con EvW leve y
distinguirlos de personas normales con niveles bajos de FVW:Ag.
Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA).
Esta prueba puede estar prolongada en pacientes con EvW. Sin embargo, pacientes con formas
leves de la enfermedad usualmente tienen valores normales o cerca de lo normal, por lo que el
TTPA no es una prueba sensible para la EvW. Un resultado normal de TTPA y/o de TS no
descartan el diagnóstico de EvW.
3.4.2. Pruebas específicas Factor von Willebrand antigénico (FVW:Ag).

La concentración plasmática de FVW está disminuida en personas con defectos cuantitativos (EvW tipo 1 y
3), mientras que pueden ser normales en las variantes de la EvW tipo 2.
Actividad del FVW como cofactor de la ristocetina (FVW:RCo).

Esta prueba estudia la capacidad de unión del FVW con la GPIb . Debido a que los grandes multímeros del
FVW son necesarios para la aglutinación inducida por ristocetina, la razón FVW:Ag/FVW:RCo en el tipo 2A
(ausencia de multímeros de alto peso molecular) está francamente disminuida respecto a individuos normales.
El tipo 2M (interacción alterada de los multímeros con la GPIb ) también presenta disminución de dicha
razón. Los individuos portadores de EvW tipos 1, 2N y 3 se caracterizan por tener normal la razón antes
mencionada.
Actividad coagulante del FVIII (FVIII:C). Debido a que la secreción del FVIII, así como su vida media

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dependen del FVW, generalmente los valores de FVIII:C son paralelos al FVW:Ag. Esta prueba es
fundamental para la detección de pacientes del tipo 2N.

3.4.3. Pruebas para diagnóstico de subtipos

Estas pruebas no son necesarias para hacer el diagnóstico de EvW, pero sí para realizar el
diagnóstico diferencial entre los diferentes subtipos.

Agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA).

Depende de la concentración de FVW y de su afinidad por la GPIb . La prueba es indetectable en pacientes

con EvW tipo 3, pero puede ser normal en pacientes tipo 1. En pacientes 2A y 2M el resultado de la prueba es
muy bajo o ausente. La prueba RIPA es muy útil para detectar pacientes con EvW tipo 2B, ya que presentan
agregación plaquetaria a bajas concentraciones de ristocetina (0,6 mg/mL), lo
cual no ocurre en plasma rico en plaquetas de individuos normales.
Análisis multimérico del FVW plasmático.

Los multímeros de alto y mediano peso molecular están ausentes en la EvW tipo 2A y los de alto
peso molecular usualmente ausentes en el tipo 2B.
Capacidad de unión del FVW al colágeno (FVW:CB).

La unión del FVW al colágeno fijo en microplaca depende sólo de los multímeros de alto peso molecular. La
razón FVW:Ag/ FVW:CB permite distinguir entre EvW tipo 1 o tipo 2.
Capacidad de unión del FVW al FVIII.

Esta prueba distingue la EvW tipo 2N, ya que en este subtipo el FVW presenta disminución en su capacidad
de unión al FVIII.

Consecuencias diagnósticas

En algunas ocasiones el diagnóstico de EvW presenta dificultades; los motivos pueden ser debido a que la
EvW no presenta síntomas específicos y el fenotipo de los transmisores heterocigotos puede no ser igual. El
diagnóstico se basa en la historia clínica y en pruebas de laboratorio. Su diagnóstico considera tres criterios:
(a) es una patología hereditaria, (b) el síndrome hemorragíparo es de tipo mucocutáneo y (c) se debe a una
alteración del FVW (cuantitativa o cualitativa).
Al interpretar los resultados de las pruebas de laboratorio que evalúan el FVW (FVW:Ag, FVW:RCo) se debe
tener en consideración que el FVW es una proteína de fase aguda; aumenta su concentración plasmática en
varias condiciones, tanto fisiológicas (ejercicio, embarazo) como patológicas. El hecho que el rango de
referencia normal sea amplio y que además se vea influido por otros factores (grupo ABO, edad, y otros),
complica la interpretación de los resultados de laboratorio. Por ello el diagnóstico de la EvW tipo 1, en
especial sus formas más leves, es el que presenta mayor
dificultad.
Los síntomas de EvW no son específicos y otras condiciones fisiopatológicas pueden cursar con
síndrome hemorragíparo mucocutáneo, como el síndrome de Bernard Soulier y el uso de
fármacos antiplaquetarios. Otras condiciones difíciles de distinguir son la pseudo-EvW o EvW
tipo plaquetario y la EvW adquirida. Ambas cursan con bajo nivel de FVW:Ag y distribución irregular de los
multímeros de FVW plasmático. La pseudo-EvW es muy similar a la EvW tipo 2B, pero en el primer caso la
alteración está en las plaquetas; la GPIbpresenta una afinidad aumentada por el FVW. Esta alteración
puede ser distinguida de la EvW tipo 2B agregando crioprecipitado al plasma rico en plaquetas del paciente
en la prueba RIPA; en la pseudo-EvW, el crioprecipitado induce agregación plaquetaria, mientras que ello no
ocurre en el tipo 2B. La EvW adquirida se refiere a una condición donde se asocia hemorragia espontánea,
disminución de los niveles plasmáticos de FVW y TS prolongado; se presenta generalmente en adultos y sin
historia familiar de EvW. La mayoría de los casos se asocian a enfermedades autoimnunes o síndromes
linfoproliferativos, lo que sugiere una causa imnunológica. Algunos pacientes no presentan esas

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enfermedades subyacentes y sólo cerca del 50% de los afectados posee autoanticuerpos anti-FVW. La
distribución de los multímeros de FVW en el plasma puede ser normal o pueden estar ausentes los multímeros
de alto peso molecular; en este caso puede ser difícil de distinguir de la EvW tipo 2A.

2) Variables preanalíticas en pruebas de coagulación

Muchos resultados alterados en las pruebas de coagulación se deben a errores en la fase
preanalítica, especialmente relacionados con la toma de muestra. Idealmente los resultados
de las pruebas de sangre deben reflejar precisamente los valores in vivo.
Cuando las muestras de sangre se toman de una vena ocurren cambios en los componentes
de la coagulación, algunos ocurren casi inmediatamente, mientras que la activación de las
plaquetas y el inicio de los mecanismos de activación de la coagulación dependen de la
superficie de contacto. Por lo tanto es necesario tomar precauciones para minimizar al
máximo los cambios in vitro que ocurren durante la toma de muestra y el almacenamiento.

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La Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) ha establecido los criterios de toma y
almacenamiento de las muestras para estudios de la coagulación
Toma de muestra
La muestra de elección es la venosa, incluso en recién nacidos y deben ser colectadas por
personal capacitado y entrenado en la técnica.
Los pacientes deben estar relajados y en un ambiente acogedor, el estrés y el ejercicio físico
causa cambios en los niveles de fibrinógeno y factores de la coagulación.
Si se usan tubos venoject, el tubo de coagulación se debe dejar en segundo o tercer lugar.
El tubo se debe identificar con el nombre del paciente
El momento del día en que se tome la muestra también es importante para la interpretación
de los resultados, la actividad fibrinolítica tiene ritmo circadiano y disminuye alrededor de
las 6 de la mañana.
También se debe registrar si el paciente está siendo medicado con algún tratamiento
anticoagulante y si el paciente fue medicado con concentrado de factores se debe esperar a
lo menos 30 minutos.
Anticoagulante
El anticoagulante internacionalmente recomendado es el citrato de sodio al 3.2%, usando 1
parte de anticoagulante y 9 partes de sangre total. Cuando el hematocrito esta alterado
(anemias severas o policitemias) la cantidad de anticoagulante: sangre debe ser ajustado.
Para 5 ml de muestra la cantidad de citrato recomendada es la siguiente:

Hematocrito(%) VOLUMEN DE CITRATO (ml)

20 0.70
25 0.65
30 0.61
55 0.39
60 0.36
65 0.31
70 0.27

Centrifugación de las muestras

Para el análisis se requiere un plasma en pobre en plaquetas (recuento de plaquetas
<10x103/uL), esto se obtiene centrifugando la muestra a 1500 g(3500r.p.m) por 15 minutos
a T° ambiente.
La muestra se debe mantener a T° ambiente si se va a realizar tiempo de protrombina,
anticoagulante lúpico o ensayos de determinación de Factor VII y se debe mantener a 4 C°
para otros ensayos.
Se recomienda realizar las pruebas antes de 4 horas post extracción. Ver tabla 2

Tiempo de estabilidad de muestras para coagulación

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CASO CLINICO 3.1.3 Página 230

1) Sinonimia: factor antihemofílico A.

Muestra: plasma citratado pobre en plaquetas.

Método: determinación de la actividad coagulante: método en una etapa: prueba de TTPA, utilizando un plasma deficiente en
factor VIII y diluciones crecientes del plasma problema. Se utilizan plasmas estándar.
Determinación cuantitativa del nivel antigénico de factor VIII: radioinmunoensayo (RIA) o enzimoinmunoensayo (ELISA).

Valor de referencia: Método en una etapa: 50-150U/dl

Significado clínico:

El factor VIII es un factor de coagulación. Se trata de un cofactor enzimático y su función es facilitar la acción del factor activado
(enzima) sobre el factor a activar (sustrato), aumentando y acelerando marcadamente la reacción enzimática. Esta función es muy
importante, si consideramos la gravedad de las manifestaciones hemorrágicas de los pacientes con déficit de factor VIII.
La presencia del cofactor en el complejo enzima-sustrato favorece su formación y su interacción, a través de las modificaciones
que provocan en las estructuras moleculares terciarias de los componentes del complejo.
El factor VIII aumenta marcadamente su eficiencia si sus moléculas son previamente degradadas parcialmente por trombina. Se
convierte de esta forma en el factor VIIIa. Esta activación es una retroalimentación positiva del sistema. . En cambio, mayor
degradación molecular por excesiva actividad trombínica destruye la actividad funcional del factor VIIIa. También la activación
por trombina del sistema de las proteínas C y S inhibe al factor VIIIa., por proteólisis y generación de fragmentos
hemostáticamente inactivos. Esto demuestra una forma de autorregulación del sistema hemostático.
Los dos defectos congénitos de la coagulación más frecuentes, la hemofilia A y la enfermedad de von Willebrand, se deben a
alteraciones del complejo molecular del factor VIII/factor von Willebrand que pueden ser cuantitativos o cualitativos.

El factor VIII es un importante reactante de fase aguda.

Su síntesis es hepática.
La vida media de este factor es de 8-12 horas.
El estudio del factor VIII puede ser afectado por la presencia en el plasma, de inhibidores específicos del factor VIII
(aloanticuerpos o isoanticuerpos), o de inhibidores de interferencia.
Cuando existen inhibidores, cualquiera que sea su tipo, se observa disociación entre la actividad coagulante y la determinación
inmunológica del factor, siempre que exista antígeno detectable.

Utilidad clínica: diagnóstico de hemofilia.

Variables preanalíticas:

Aumentado:
Ejercicio físico, embarazo.

Disminuido:
Los valores del factor VIII en sujetos normales con grupo sanguíneo cero se hallan disminuídos con relación al valor medio
normal.

Variables por enfermedad:

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Aumentado:
Estrés, colestasis, enfermedad hepática, enfermedades malignas, hipertiroidismo, diabetes mellitus, ateroesclerosis, cirrosis
hepática, glomeruronefritis postestreptocóccica aguda, síndrome nefrótico, falla renal crónica, radiación por rayos x.

Disminuido:
Coagulopatías por consumo, fibrinólisis primaria o secundaria, síndrome de von Willebrand adquirido, leucemia mielocítica
aguda, leucemia mielocítica crónica, hipotiroidismo ,malnutrición, macroglobulinemia de Waldenström, hemofilia, coagulación
intravascular diseminada, preeclampsia.

Variables por drogas:

Aumentado:
Anticonceptivos orales, desmopresina, clormadiona, desmopresina, dietilstibestrol, medroxyprogesterona, progesterona.

Disminuido:
Asparaginasa, dextrán, dextrotirosina.

CASO CLINICO 3.1.4 Página 233

1) La tromboelastografía (fig. 3) es la herramienta que permite medir las propiedades
viscoelásticas de la sangre de una manera dinámica y global31. Fue desarrollada en
Alemania en 1948 por Hartert, pero durante muchos anos ˜ permaneció como una
herramienta poco utilizada, y solo a mediados de los anos ˜ ochenta el doctor Kang y
colaboradores la retoman para el manejo de la coagulopatía durante el trasplante
hepático y la cirugía cardíaca con circulación extracorpórea32. Desde ese momento su

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aceptación ha venido ganando terreno en diferentes campos de la medicina y ahora

también se utiliza en anestesia obstétrica, anestesia del paciente traumatizado y en el
paciente crítico que presenta coagulopatía22. La muestra para el tromboelastograma
(TEG) es de sangre total, y debido a que esta es una prueba que con frecuencia se toma
de pacientes en salas de cirugía y unidades de cuidados intensivos, puede obtenerse de
los accesos invasivos como catéter central o línea arterial33. La muestra que se necesita
es de 3 cc, y se puede tomar en jeringa o en tubo citratado (tubo azul). El tubo citratado
permite mucho más tiempo para su procesamiento (hasta 2h); sin embargo, se
recomienda un tiempo estándar de 15min para iniciar la lectura. Esta prueba se realiza
depositando 0,36 cc de sangre en una copa, la cual requiere que se le ajuste la
temperatura del paciente, y posteriormente se le introduce a esta muestra un pin, el cual
se encuentra en un ángulo de 4◦45”. Este pin es el encargado de traducir las
propiedades físicas de la formación del coá- gulo, y mientras tanto la copa va a girar
durante el tiempo en que la muestra cambia sus propiedades. El registro de estos
cambios va a un dispositivo electrónico que posee un software encargado de
esquematizar en una curva los resultados y expresar en números absolutos los
parámetros a [Link] aquí los valores convencionales de las diferentes fases de un
TEG (fig. 3) 35. R: tiempo de reacción (minutos). Corresponde al intervalo entre el
inicio de la coagulación hasta que el TEG tiene una amplitud de 2mm. Representa la
velocidad de la generación de tromboplastina y refleja la función del sistema intrínseco,
especialmente la actividad de los factores XII, XI y VIII. Se prolonga por deficiencias
de factores de la coagulación y por consumo de anticoagulantes (warfarina, heparinas).
Su acortamiento indica hipercoagulabilidad de cualquier origen. Su valor normal es de
4-8min. R + K: tiempo de coagulación (minutos). Es el intervalo entre el inicio de la
coagulación hasta que la amplitud del TEG es de 20mm. Mide la velocidad de
formación de un coágulo de cierta solidez. Refleja la función del sistema intrínseco, las
plaquetas y el fibrinógeno. En esta fase se alcanza el mayor aumento en la función
plaquetaria y en la actividad de fibrinógeno, y se prolonga en caso de deficiencia de
factores de coagulación o por consumo de antiagregantes plaquetarios. Se acorta
cuando existe incremento en la función plaquetaria. Su duración es de 1-4min. Ángulo
alfa. Es el ángulo formado por el brazo de R y la pendiente de K, es la velocidad de
formación de un coagulo sólido. Indica la calidad del fibrinógeno y de las plaquetas.
Aumenta cuando existe hiperagregabilidad plaquetaria e hiperfibrinogemia y se reduce
en casos de anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios. Su valor normal es de 47- 74
grados. MA: máxima amplitud (mm). Es la amplitud más grande que tiene el coágulo y
es una función de la elasticidad del coágulo. Aumenta cuando mejora la calidad de las
plaquetas, del fibrinógeno y del factor XIII. Evalúa la máxima medida del trombo y
depende fundamentalmente de la interacción de la fibrina con las plaquetas. Su valor
normal es de 55-73mm. A60. Es la amplitud a los 60min de la MA (mm). ILC: índice
de lisis del coágulo (%), A60/MA. Es una medida en porcentaje que indica la
proporción del coágulo que ha presentado fibrinólisis en un tiempo determinado, en
este caso 30min. Su valor normal es del 0-8%, y cuando se encuentran valores mayores
de 8% es necesario pensar en estados de hiperfibrinólisis tanto primaria como
secundaria. G. Parte de la máxima amplitud producto de la siguiente fórmula: 5.000
ma/(100 – ma), indica firmeza del coágulo, su valor se expresa en números absolutos y
es muy sensible a cambios de máxima amplitud. IC: índice de coagulación. Es un valor
en números que pueden ser negativos y positivos. Su intervalo va desde –3 a +3; por

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debajo indica hipocoagulabilidad, y por encima, hipercoagulabilidad. T: trombosis. F:

lisis del coágulo (minutos). Mide el intervalo desde la máxima amplitud (MA) hasta
una amplitud 0 en el TEG y representa la actividad fibrinolítica
La coagulación intravascular diseminada es un proceso patológico caracterizado por una
masiva activación de la coagulación y por la reducción de la capacidad procoagulante4
En la CID aguda se encuentra disminución de AM por la trombocitopenia y la
hipofibrinogenemia. Alargamiento de R por compromiso de la vía intrínseca. 
Alargamiento de K pues al no haber fibrinógeno no se puede formar fibrina.

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2) Principio
La degradación por plasmina de fibrina entrelazada por el Factor XIIIa, genera una
serie de derivados solubles que contienen el dominio Dímero-D (XDP).1 Cuando la
plasmina, una serinproteasa, queda libre de inhibidores, digiere la fibrina entrelazada
generando una gran variedad de derivados solubles cuyos pesos moleculares dependen
de la extensión de la digestión. Estos productos solubles de la degradación contienen un
neoantígeno (dominio Dímero-D) que no está presente en la molécula original de
fibrinógeno, en sus productos de degradación o en la fibrina soluble.2,3 La
determinación de Dímero-D es una herramienta cada vez más utilizada para el
diagnóstico de trombosis y para la monitorización deterapias trombolíticas.4 Ejemplos
de condiciones clínicas que elevan el nivel de Dímero-D en plasma son la trombosis
venosa profunda (TVP), el tromboembolismo pulmonar (TEP) y la coagulación
diseminada (CID).5 Durante un embarazo de desarrollo normal los niveles de Dímero
D se elevan aunque mucho menos que en aquellos embarazos asociados a
complicaciones.6
Un resultado negativo de Dímero-D, cuando se combina con una valoración clínica de
baja probabilidad,ha demostrado tener un alto valor predictivo negativo para TVP o
TEP.7-13 El Reactivo Látex Dímero-D HS es una suspensión de partículas de látex de
poliestireno de tamaño uniforme, a las que se les ha unido el fragmento F(ab’)2 de un
anticuerpo monoclonal altamente específico contra el dominio Dímero-D contenido en
los derivados solubles de la fibrina. El uso del fragmento F(ab’)2 permite una detección
más específica del Dímero-D evitando la interferencia de algunos factores endógenos
como el Factor Reumatoide. Cuando se mezcla un plasma que contiene Dímero-D con
el Reactivo Látex y el Tampón de Reacción, las partículas aglutinan. El grado de
aglutinación es directamente proporcional a la concentración de Dímero-D contenida en
el plasma. Los agregados causan un descenso de la luz transmitida (inmunoensayo
turbidimétrico).

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Alteraciones de la serie eritrocitaria

CASO CLINICO 3.2.1 Página 239

1) FISIOLOGÍA Y METABOLISMO DEL Fe
La dieta normal (occidental) proporciona ∼15 mg de Fe/d, de los cuales el 510% se absorbe
en el duodeno y en el yeyuno proximal. El Fe ferroso (Fe2+) se absorbe mejor que el férrico
(Fe3+). Los depósitos corporales totales de Fe son ∼4 g. Alrededor de 1 mg de Fe/d se
pierde en la orina, las heces, el sudor y las células descamadas de la piel y el TGI. La
deficiencia de Fe es más frecuente en ♀ en edad fértil, pues las pérdidas menstruales
suponen ∼20 mg Fe/mes y en el embarazo pueden perderse 5001.000 mg adicionales
(transferidos de la madre → feto) (tabla 2.4).

EVALUACIÓN Historia clínica:

Historia clínica: revisar las posibles fuentes de pérdida de sangre, sobre todo la pérdida por el TGI.
Pérdidas menstruales: la cuantificación puede ser difícil; se debe preguntar por el número de
tampones utilizados al día, la frecuencia con la que deben cambiarse y la duración.
Otras fuentes de pérdida de sangre: por ejemplo, hematuria y hemoptisis (no son las causas más
frecuentes de deficiencia de Fe). Hay que preguntar al paciente si ha sido donante de sangre; la
donación frecuente de sangre durante muchos años puede causar depleción crónica de los depósitos
de Fe.
Fármacos: por ejemplo, los AINE y los corticoides pueden causar irritación GI y pérdida de
sangre. Antecedentes médicos: por ejemplo, cirugía gástrica previa (→ malabsorción). Hay que

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preguntar sobre episodios anteriores de anemia y tratamientos con Fe. En los pacientes con
deficiencia de Fe, se debe asumir que la causa subyacente es la pérdida de sangre hasta que se
demuestre lo contrario. En los países desarro llados, la carencia dietética pura de Fe causante de
ferropenia es casi desconocida.
EXPLORACIÓN
• Exploración general, incluida la evaluación de las mucosas (p. ej., telangiectasia hemorrágica
hereditaria).
• Buscar posibles fuentes de pérdida de sangre.
• La exploración abdominal y rectal, así como la sigmoidoscopia son obligatorias.
• También debe realizarse una exploración ginecológica.
PRUEBAS DE LABORATORIO
• ↓ Hb.
• ↓ VCM (<76 fl) y ↓ CHCM. (Nota: ↓ VCM en la talasemia y AEC).
• Amplitud de distribución eritrocitaria: ↑ en los estados de deficiencia de Fe con una mayor
frecuencia que en la AEC o en el rasgo talasémico (fig. 2.2).
• Ferritina sérica (la medición de Fe/CTFH suele carecer de utilidad). El análisis de la ferritina es la
prueba de elección; una ferritina sérica baja indica una deficiencia de Fe, pero al ser una proteína de
fase aguda, puede estar ↑, ocultando una deficiencia de Fe. ↑ Fe y ↑ CTFH indica una deficiencia de
Fe (aunque son pruebas obsoletas).
• El análisis de receptor soluble de la transferrina (sTfR) es útil en caso de ↑VSG. El sTfR está ↑ en
la deficiencia de Fe, pero ↔ en la anemia en presencia de ↑VSG (p. ej., artritis reumatoide y otros
estados inflamatorios). El análisis no está disponible en todos los centros.
• % de eritrocitos hipocrómicos: algunos analizadores modernos proporcionan este parámetro. Se
observa un ↑ del % de eritrocitos hipocrómicos en la deficiencia de Fe, pero también en la talasemia
y en la IRC con EPO donde se toma poco Fe.
• Zincprotoporfirina (ZPP): en ausencia de Fe, el zinc se incorpora a la protopor firina. ↑ de ZPP en
la deficiencia de Fe es un marcador inespecífico, pues ↑ de ZPP se observa en cualquier trastorno
que restrinja la disponibilidad del Fe para los eritrocitos en desarrollo, como infección, inflamación,
cáncer, etc.
• La concentración de Hb en reticulocitos (CHr) parece ser un método sensible para detectar una
deficiencia de Fe precoz.
• El estudio del aspirado de la MO (tinción de Fe) es útil en ocasiones.
• En teoría, el análisis de SOH puede ser útil en la deficiencia de Fe, pero los resultados pueden ser
confusos. Se observan resultados falsos positivos en la ingesta dietética elevada de carne.

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TRATAMIENTO DE LA DEFICIENCIA DE Fe
El tratamiento más simple, seguro y barato son las sales ferrosas orales, por ejemplo, proporcionar
FeSO una 4 (el dosis gluconato oral de y Fe fumarato elemental de de Fe 150200 también mg/d. son
adecuados). Efectos secundarios Se debe en el 1020% de los pacientes (p. ej., distensión abdominal,
estreñimiento y/o diarrea); hay que intentar ↓ la dosis diaria a cada 12 o cada 24 horas. El Fe líquido
es necesario en ocasiones, por ejemplo, en niños o adultos con dificultades para la deglución. El
aumento de la ingesta dietética de Fe no está indicado de forma rutinaria en el tratamiento de
deficiencia de Fe, excepto cuando la ingesta es muy deficiente.
RESPUESTA A LA REPOSICIÓN
Es de esperar un aumento de la Hb de 2,0 g/dl en un plazo de 3 semanas. El VCM ↑
simultáneamente con la Hb. Los reticulocitos pueden ↑ en respuesta al tratamiento con Fe, pero no
es un indicador fiable de la respuesta.
DURACIÓN DEL TRATAMIENTO
Por lo general, ∼6 meses. Después de que la Hb y el VCM se normalicen, debe continuarse el Fe
durante al menos 3 meses para reponer los depósitos de Fe.
AUSENCIA DE RESPUESTA
• ¿Es correcto el diagnóstico de deficiencia de Fe?
• Considerar la posibilidad de AEC o de rasgo talasémico.
• ¿Hay una enfermedad adicional asociada?
• Infección crónica, colagenosis o neoplasia.
• ¿Está tomando el paciente el fármaco prescrito?
• ¿Son adecuadas la preparación y/o la formulación del preparado de Fe?
• ¿El paciente sigue sangrando en exceso?
• ¿Hay malabsorción?
• ¿Existen Reevaluar otras al paciente: deficiencias ¿evidencia hematínicas de hemorragia (p. ej.,
B12 activa o folato)? o malabsorción?
Fe PARENTERAL
En ocasiones es útil en la verdadera intolerancia al Fe si el cumplimiento es un problema o si se
necesita una reposición rápida de los depósitos, por ejemplo, en el embarazo o antes de una cirugía
mayor. Nota: la Hb no aumentará más rápido que con Fe oral.
Fe INTRAVENOSO
El Fe puede administrarse i.v. como hidróxido de Fesacarosa (hidróxido férrico con sacarosa) o Fe-
dextrano (hidróxido férrico con dextrano). Debería disponerse de medios para la reanimación
cardiopulmonar, aunque los eventos adversos graves son infrecuentes.
CASO CLINICO 3.2.2 Página 242

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1) Deficiencia de vitamina B12

oscila La deficiencia de leve a grave de B12 (Hb se presenta <6 g/dl). con Los anemia
síntomas macrocítica son los de megaloblástica, la anemia crónica: que fatiga, disnea de
esfuerzo, etc. También puede haber síntomas neurológicos, por lo general, parestesias
periféricas y alteraciones de la sensibilidad epicrítica y vi bratoria (tabla 2.5). En ocasiones
aparecen síntomas neurológicos con alteraciones hematológicas nulas o mínimas. Si no se
corrige, el paciente puede desarrollar una degeneración combinada subaguda de la médula
espinal → ataxia permanente.
FISIOPATOLOGÍA
necesaria después B12 (junto de para unirse con el ácido funcionamiento al factor fólico)
intrínseco es necesaria neurológico. producido para B la por 12 síntesis se las absorbe
células de ADN; parietales en el B íleon 12 también gástricas. terminal es Los encuentra
depósitos en carnes, corporales pescados, de B12 huevos son de y productos 2 3 mg
(suficientes lácteos. Las para dietas 3 estrictamente años). B12 se vegetarianas síntomas o
signos (veganas) clínicos son de bajas deficiencia. en B12 aunque
ANOMALÍAS HEMATOLÓGICAS DE PRESENTACIÓN
• Anemia macrocítica (VCM generalmente >110 fl). En casos extremos, la aniso
poiquilocitosis de los eritrocitos puede causar valores de VCM justo en el rango normal.
• Las alteraciones de los eritrocitos incluyen macrocitosis oval, poiquilocitosis, punteado
basófilo, cuerpos de HowellJolly y megaloblastos circulantes.
• Neutrófilos hipersegmentados.
• La leucopenia y trombocitopenia son frecuentes.
• La MO muestra alteraciones megaloblásticas; hiperplasia eritroide marcada con
predominio de precursores eritroides precoces, patrones atípicos de cromatina nuclear
abierta, imágenes mitóticas y metamielocitos «gigantes».
• Depósitos de Fe habitualmente ↑.
• B 12 sérica ↓. Los folato. niveles de homocisteína son ↑ tanto en la deficiencia de B12
como en la de • Folato sérico/eritrocitario generalmente ↔ o ↑.
• Niveles de LDH marcadamente ↑ reflejando la eritropoyesis ineficaz (destrucción
eritrocitaria en la MO y ↓ de la vida media de los eritrocitos.
• Cribado de autoanticuerpos en la anemia perniciosa: El 8090% de los pacientes presentan
anticuerpos circulantes contra las células parietales gástricas, el 55% tienen anticuerpos
circulantes contra el factor intrínseco. Nota: los anticuerpos contra las células parietales no
son diagnósticos, pues se observan en personas sanas; los AFI se observan sólo en el 50%
de los pacientes con AP, pero son diagnósticos.
TRATAMIENTO DE LA DEFICIENCIA DE B12
• Identificar y corregir la causa si es posible.
• Se realizan análisis y se lleva a cabo una de Schilling). La excreción urinaria de prueba de
absorción de B12 (p. ej., prueba una pequeña cantidad de cobalto radiactivo unida al factor
intrínseco; la prueba se una realiza dosis se en compara de dos prueba etapas. con de La la
B excreción corrección 12 marcada de de con B la 12 malabsorción (en ausencia de de
cirugía B12 por gástrica el factor previa). intrínseco Esta es diagnóstica de anemia
perniciosa prueba en gran medida está obsoleta actualmente puesto que ya no se dispone de
los reactivos.
• Tratamiento: se debería administrar hidroxicobalamina (1 mgi.m.) y ácido fólico v.o.
inmediatamente.

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Medidas mientras de se espera soporte: la pueden respuesta. ser Lo necesarios mejor es el evitar
reposo la transfusión, en cama, O2 pero y diuréticos pueden usarse 2 concentrados de eritrocitos
para pacientes muy afectados por la anemia (riesgo de desencadenar insuficiencia cardíaca); en
ocasiones se observa hi popotasemia [K+] sérica. durante la respuesta inmediata a la B12 y se
debería monitorizar la
• La respuesta se observa en 35 días con una respuesta de reticulocitos >10%; conversión
normoblástica de la eritropoyesis de la médula ósea en 1224 h. Los pacientes suelen describir una
mejoría subjetiva en 24 h.
• Terapia 5 × 1 mg de i.m. reposición durante de las B12 primeras : inicialmente 2 semanas, se debe
seguida administrar de inyecciones hidroxicobalamina de man tenimiento cada 3 meses.
• Sila deficiencia dietética parece probable y la deficiencia la comidas). pena probar B12
(cianocobalamina 50150 µg o más, de diariamente B12 es leve, entre merece las
• El seguimiento a largo plazo depende de la causa 2.ª. Los pacientes con anemia perniciosa
requieren tratamiento de por vida y deberían evaluarse anualmente con un HC y pruebas de función
tiroidea; la incidencia de cáncer gástrico en estos pacientes es el doble que en la población sana.
• Se deberían administrar antibióticos de amplio espectro para suprimir el sobre crecimiento
bacteriano en el síndrome de asa ciega ± cirugía local si es preciso. La B12 a largo plazo puede ser
una solución pragmática si el asa ciega no puede corregirse

Deficiencia de folato
La deficiencia de folato es la otra causa carencial principal de anemia megaloblás tica; las
características hematológicas son indistinguibles de las de la deficiencia de eritrocitario B12. La
diferenciación se realiza por la demostración de una reducción de folato y sérico. Las causas de

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deficiencia de folato se recogen en la tabla 2.6. ▶▶ Los pacientes con anemia megaloblástica nunca
deberían recibir tratamiento empírico solo con ácido fólico. Sicarecen degeneración combinada
subaguda de la de médula B12, el espinal. ácido fólico puede precipitar una degeneración
combinada subaguda de la médula ósea.
FISIOPATOLOGÍA
Las reservas de folato en un organismo adulto son de 1015 mg; las necesidades diarias normales
son de 0,10,2 mg, es decir, hay suficiente para 34 meses en ausencia de ingesta de folato exógeno.
La absorción de folato a partir de fuentes dietéticas es rápida; el yeyuno proximal es el principal
sitio de absorción. Las fuen tes dietéticas principales de ácido fólico son el hígado, las verduras de
hoja verde, las nueces y la levadura. Las dietas occidentales contienen ∼0,50,7 mg/d de folato, pero
la disponibilidad puede estar reducida porque el folato se destruye fácilmente con la cocción, sobre
todo en grandes volúmenes de agua. Las coenzimas con folato son un componente esencial de la
síntesis de ADN, lo que explica la aparición de cambios megaloblásticos en la deficiencia.
DIAGNÓSTICO
Los hallazgos hematológicos son idénticos a los observados en la deficiencia de B de 12 (anemia
macrocítica, megaloblástica). Otros hallazgostambién son similares a los y la deficiencia de el
factor intrínseco B suelen 12, salvo que los autoanticuerpos contra las células parietales ser
negativos. Concentración baja de folato: la concen tración sérica de folato refleja la ingesta reciente,
la concentración eritrocitaria de folato proporciona una indicación más fiable del estatus de folato
(figs. 2.3 y 2.4).

TRATAMIENTO
• Tratamiento y soporte de la anemia Ácido fólico 5 mg/d v.o. (nunca de grave al igual que forma
aislada, v. en tabla la deficiencia 2.6), a menos de que B12. se sepa
• Tratamiento que la concentración de la causa subyacente, de B12 es normal. por ejemplo, en la
enfermedad celíaca la concentración de folato y su absorción se normalizan cuando el paciente

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comienza una dieta sin gluten. Se recomienda la suplementación a largo plazo en la hemólisis
crónica, por ejemplo, HbSS o EH.
• Se recomiendan suplementos profilácticos de folato en el embarazo y en otros estados de ↑
demanda, por ejemplo, prematuridad.
Otras causas de anemia megaloblástica
La anemia megaloblástica no debida a una deficiencia infrecuente, pero puede producirse en los
siguientes casos:
CONGÉNITA
• Deficiencia de transcobalamina II: la ausencia de la proteína clave del transporte del B12 provoca
una anemia megaloblástica grave (se corrige con B12 parenteral)
• Deficiencia congénita de factor intrínseco: autosómica recesiva, impide la síntesis del factor
intrínseco. Presentación igual a anemia megaloblástica hasta los 2 años de edad y responde a B12
parenteral.
• Errores congénitos del metabolismo: errores de las vías del folato, también se produce en la
aciduria orótica y en el síndrome de LeschNyhan.
• La megaloblastosis suele presentarse en las anemias diseritropoyéticas congénitas
ADQUIRIDA
• SMD: a menudo presente en la anemia sideroblástica (ARSA).
• Leucemia aguda: displasia eritroide de tipo megaloblástico en LMA M6.
• Inducida por fármacos: 2.ª a fármacos antimetabolitos como la 6mercaptopurina, arabinósido de
citosina, zidovudina e hidroxiurea.
• Agentes anestésicos: cambios megaloblásticos transitorios después del óxido nítrico.
• Exceso de alcohol: puede causar cambios megaloblásticos en ausencia de defi ciencia medible de
folato.
• Deficiencia de vitamina C: en ocasiones provoca cambios megaloblásticos.

Exámenes de laboratorio:
Hemograma:
En la serie roja:
- Macrocitosis con un Volumen corpuscular medio > 100 fL, y generalmente la
hemoglobina corpuscular media está
elevada(12)

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- Ovalositos, dacriositos, cuerpos de inclusión: en el frotis de sangre periférica

(Howell- Jolly y anillos de Cabot)
- Incremento del índice de anisocitosis.
En la serie blanca:
- Leucopenia en casos severos
- Un signo precoz de megaloblastosis carencial es la hipersegmentación de los
Neutrófilos.
- Recuento de plaquetas: no suele alterarse pero puede haber trombocitopenia
severa(4, 12).
El aspirado de médula ósea: es hipercelular, con aumento relativo de los precursores eritroides,
núcleos de aspecto inmaduro y citoplasma hemoglobinizado. Los precursores granulocíticos de gran
tamaño (metamielocitos gigantes) así como megacariocitos(12).
Bioquímica: La determinación de cobalamina en suero debe ser menor de 200 pg/ml, valor que
debe demostrarse en al menos dos determinaciones separadas(13) (Normal: 150- 900 pg/ml).
Otras pruebas más sensibles pero más costosas consisten en la cuantificación de ácido
metilmalónico y de homocisteína(5), ambos se encuentran elevados en la carencia de cobalaminas,
mientras que solo la homocisteína sérica se halla elevada en la carencia de folatos(10).
Por lo tanto, los niveles elevados de homocisteína > a 13 µmol/L o ácido metilmalónico > a 0,4
µmol/L asociados a una única determinación de cobalamina < de 200 pg/ml en ausencia de déficit
de folato, vitamina B6 o insuficiencia renal es criterio diagnóstico de anemia por déficit de
cobalamina (13).
La medición de holo- transcobalamina ha sido propuesta recientemente como un marcador precoz de la
función de cobalamina, estudio que ha sido evaluada sólo en adultos(14) Los niveles de ácido fólico en sangre
deben ser inferiores a 4 ng/ml(13). Algunos autores recomiendan la determinación de folato eritocitario debido
a que es más específico ya que nose encuentra influenciado por la dieta, sin embargo la técnica es y no suele
estar disponible(4, 13).
Cuando se sospecha una anemia perniciosa se debe recurrir a tres pruebas diagnósticas fundamentales:
Prueba de absorción de la cobalamina
(Prueba de Schilling): se inyecta por vía intramuscular 1000 µg de cobalamina no marcada para saturar el
transportador y se cuantifica la excreción urinaria de cianocobalamina marcada con cobalto que es ingerido
por vía oral, luego la orina es colectada durante 24 horas. Los pacientes con malabsorción eliminan menos del
2%(4).
Determinación de anticuerpos (Ac) anti- factor intrínseco: Son Inmunoglobulinas de tipo Ig G y son
altamente específicos y constituye la prueba de mayor valor diagnóstico (4). Los Ac anti- célula parietal tiene
una sensibilidad del 80% pero una especificidad baja.(1)
Examen histológico de la mucosa gástrica:
se realiza el estudio microscópico y macroscópico y la biopsia pondrá de manifiesto la ausencia casi absoluta
de células apriétales y principales(4).
La hematimetría es útil para el seguimiento y el diagnóstico diferencial así como también la presencia de
signos secundarios de hemólisis (descenso de haptoglobina, aumento de LDH, bilirrubina indirecta y
ferritina).

CASO CLINICO 3.2.3 Página 245

1)

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Talasemias
Se producen por la disminución o ausencia de producción de una o más cadenas de globina. El
resultado neto es una producción desequilibrada de las cadenas de globina. Las cadenas de globina
en exceso forman tetrámeros y precipitan en los eritrocitos → apoptosis crónica en la MO y
hemólisis crónica en la sangre periférica. Se produce con una frecuencia elevada en ciertas zonas de
África, el Mediterráneo, Oriente Medio, India y Asia. Se observa con una frecuencia elevada en
zonas donde el paludismo es endémico y el rasgo talasémico ofrece cierta protección. El nombre
procede del gen afectado, por ejemplo, en la αtalasemia el gen de la αglobina está alterado de tal
modo que la síntesis de αglobina está reducida (α+) o anulada (α°) en los eritrocitos. La gravedad
varía en función del tipo de mutación o deleción del gen de la α o βglobina.
α-talaSemia
Hay dos genes de α-globina en cada cromosoma 16, con un total de 4 genes de α-globina por célula
(una persona normal se indica como α. α/ α. α.), por lo que la α-talasemia es más heterogénea que la
3-talasemia. Al igual que la drepanocitosis, los pacientes pueden tener una α-talasemia leve(rasgo o
-talasémico, — —/ α α o — α/— α o — α/ α α) cuando se afectan 1 o 2 genes de la α-globina o
puede haber una α-talasemia grave si se afectan 3 o 4 genes. La α-talasemia suele deberse a grandes
deleciones en el complejo de la α-globina. Elevada prevalencia de α-talasemia en Africa,
afrocaribeños y sur y sudeste de Asia (—α/— α o — α/ α α). La α-talasemia (es decir, — —/ α α) se
observa con más frecuencia en grupos étnicos del este del Mediterráneo y del sudeste de Asia. La α-
talasemia se produce por la pérdida de los genes ligados a la α-globina en 1 cromosoma (es decir,
——/ α α). Las deleciones de la región HS40 del gen o (región reguladora 5') suponen la mayoría
de las mutaciones de α-talasemia. La forma o se debe a la deleción de 1 de los genes o relacionados
(—α/ α α) o a la inactivación por una mutación puntual (o αT/ α α).
Rasgo α-talasémico (-α/ α α, o α α/-- o – α/- α)
Existe deleción de un gen. Asintomático ↓ VCM y HCM en la minoría de los pacientes.
Rasgo α-talasémico (α α / -- o α α/-- o – α/- α)
Dos deleciones α+ frecuentes son – α3.7 y – α4.2 . Las deleciones α0 frecuentes son (--/MED), (-
α/(20,5)) y (--/SEA), (--/THAI), (--/FIL). Requiere PCR para el diagnóstico. No se detecta mediante
HPLC o electroforesis. Portador asintomático: se diagnóstica cuando se han descartado otras causas

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de anemia microcítica( [Link]., ferropenia). La Hb puede ser normal o mínimamente ↓. VCM y HCM
están ↓. Ausencia de esplenomegalia o de otros hallazgos clínicos. No requiere tratamiento.
ENFERMEDAD POR HEMOGLOBINA H(--/-α)
Deleción de tres genes α; solo una copia funcionante del gen α-globina por célula. Características
clínicas variables. Puede haber una anemia moderada con Hb 8,0-9,0 g/dl. VCM y HCM están ↓.
Hepatoesplenomegalia, ulceración crónica de las piernas e ictericia ( que reflejan las hemólisis
subyacente). Las infecciones, el tratamiento farmacológico y el embarazo pueden empeorar la
anemia.
El frotis sanguíneo muestra hipocromía, dianocitos, eritrocitos nucleados y ↑ reticulocitos. La
tinción con azul de cresilo brillante muestra inclusiones de HbH (tetrámeros de β-globina, β 4, que
han polimerizado por falta de cadenas α). Los patrones de Hb consisten en un 2-40% de HbH(β 4)
con algo de HbA, A2 y F.
TRATAMIENTO
No suele ser necesario, pero se aconseja un tratamiento precoz de las infecciones.
Administrar ácido fólico con regularidad, sobre todo en el embarazo. La esplenectomia es útil en
algunos pacientes con enfermedad por HbH. Requiere monitorización y puede ser necesaria la
transfusión de sangre.
HIDROPESÍA FETAL CON HEMOGLOBINA DE BART (--/--)
Causa frecuente de mortinato en el sudeste de Asia. Los 4 genes de la α-globina están afectados.
Las cadenas gamma forman tetrámeros( Hb de Bart, γ 4) que se unen al oxígeno con gran afinidad, lo
que provoca una escasa oxigenación tisular. El feto es mortinato ( a las 34-40 semanas de gestación)
o muere poco después de nacer.
Existe palidez, distensión, ictericia y hepatoesplenomegalia y ascitis marcadas. La hemoglobina es
-6,0 g/dl y el frotis muestra eritrocitos hipocrómicos, dianocitos, reticulocitos y eritrocitos
nucleados. El análisis de la hemoglobina muestra sobre todo Hb de Bart (y) con una pequeña
cantidad de HbH (β4); HbA, A, y F están ausentes. Las transfusiones intrauterinas pueden ayudar a
la supervivencia. Son necesarias transfusiones a largo plazo.
β-talasemia
β-talasemia Solo hay 2 copias del gen de la βglobina por célula. La anomalía de 1 gen de la β-
globina provoca un rasgo β-talasémico; si hay anomalías de ambos genes de la βglobina, el paciente
tiene β-talasemia mayoro β-talasemia intermedia. Prevalente en la región del Mediterráneo, Oriente
Medio, India, Pakistán y sudeste de Asia; menos frecuente en África (aparte de Liberia y algunas
regiones del norte de África). A diferencia de la αtalasemia, la mayoría de las βtalasemias se deben
a mutaciones puntuales únicas (>200 identificadas hasta el momento; pocas veces se debe a
deleciones). Provoca una disminución de la síntesis de βglobina (β+) o una ausencia de producción
de βglobina (β°). En la βtalasemia mayor, los pacientes tienen una anemia grave que requiere
soporte de por vida con transfusiones de sangre (con la consiguiente sobrecarga de Fe). Existe una
eritropoyesis ineficaz. El fenotipo de βtalasemia es heterogéneo porque varios factores influyen en
la enfermedad. La proteína estabilizadora de la αglobina recién identificada se une a las cadenas α
libres, lo que bloquea la producción de especies reactivas de oxígeno y modula así el cuadro clínico
de la βtalasemia en ratones. Aún no se ha confirmado en el ser humano. que la producción No es

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evidente de cadena al nacer γ disminuye debido a y la la presencia de βglobina de HbF aumenta, (α

2 γ2), los pero efectos a medida de la mutación se manifiestan. Los niños presentan retraso de
crecimiento y el desarrollo se afecta. La hepatoesplenomegalia (debida a producción y destrucción
de eritrocitos por estos órganos) es típica. Los niños también desarrollan anomalías faciales, pues
los huesos planos del cráneo y otros huesos intentan producir eritrocitos para compensar el defecto
genético. Las radiografías de cráneo muestran un aspecto «en cepillo» que refleja la intensa
actividad de la médula ósea en los huesos craneales.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Y TRATAMIENTO
Rasgo β-talasémico
• Estado de portador.
• La Hb puede estar ↓, pero no suele ser <10,0 g/dl.
• VCM ↓ a ∼6377 fl.
• Frotis sanguíneo: eritrocitos microcíticos hipocrómicos; a menudo se observan dianocitos.
Punteado basófilo sobre todo en personas de procedencia mediterránea (fig. 2.8).
• Recuento de eritrocitos ↑.
• HbA 2 (α2δ2) ↑: es una prueba diagnóstica útil para el rasgo βtalasémico.
• En ocasiones se confunde con la anemia ferropénica. Sin embargo, en el rasgo talasémico, el Fe y
ferritina séricos son ↔ (o ↑), mientras que en la anemia fe rropénica están ↓.
• La MO muestra un aumento × 6 del número de precursores eritroides respecto a lo ↔, aunque esto
no es necesario para establecer el diagnóstico de talasemia mayor.
Tratamiento
No suele requerirse. Suele detectarse en la etapa prenatal o en el HC rutinario preoperatorio.
β-talasemia intermedia (fenotipo no dependiente de transfusiones)
• No se requieren transfusiones de sangre periódicas; más grave que el rasgo βtalasémico, pero más
leve que la βtalasemia mayor
. • Puede deberse a varios mecanismos, por ejemplo:
• Herencia de mutaciones de β-talasemia leve (p. ej., alelos homocigotos para β+talasemia,
heterocigoto compuesto para 2 alelos de β+talasemia leve, heterocigotos compuestos para alelos de
β+talasemia leve más grave).
Frotis sanguíneo en el rasgo talasémico.
• Elevación de HbF
. • Herencia conjunta de α-talasemia.
• Herencia conjunta de rasgo β-talasémico con, por ejemplo, Hb Lepore.
• Rasgo β-talasémico grave.

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Clínica
• Presentación variable con un grado solo moderado de anemia.
• Hepatoesplenomegalia.
• La sobrecarga de hierro es una característica.
• Algunos pacientes tienen una anemia grave (Hb ∼6 g/dl) aunque no requieren transfusiones de
sangre periódicas, presentan retraso del crecimiento y del desa rrollo, deformidades esqueléticas y
ulceración crónica de las piernas.
• Otros tienen una Hb más elevada (p. ej., 1012 g/dl) con pocos síntomas.
Tratamiento
Depende de la gravedad. Puede requerir transfusiones de sangre intermitentes (sobre todo durante
los períodos de crecimiento acelerado y el embarazo), quelan tes de Fe, suplementación con ácido
fólico y tratamiento precoz de las infecciones, al igual que para la βtalasemia mayor. La
hidroxicarbamida se usa en ocasiones para aumentar la HbF. La esplenectomía puede ser útil en
ocasiones para mantener una Hb más elevada.
β-talasemia mayor (anemia de Cooley)
Los pacientes tienen anomalías de ambos genes de la βglobina. Se presenta en la infancia con
anemia y retraso del crecimiento. Los niños no tratados tienen hematopoyesis extramedular con
hepatoesplenomegalia y deformidades esqueléticas.
Clínica
• Anemia moderada/grave (Hb ∼3,09,0 g/dl).
• ↓ VCM y CHCM.
• ↑ Reticulocitos.
• Frotis sanguíneo: anisopoiquilocitosis marcada, dianocitos y eritrocitos nucleados
• La tinción con violeta de genciana muestra inclusiones en los eritrocitos que contienen α globina
precipitada.
• La βtalasemias electroforesis puede de la haber Hb o una la HPLC pequeña muestra cantidad
sobre de todo HbA HbF (α 2 γ2). En algunas algo de βglobina. (α 2 β2) si se produce
• La HbA2 puede estar ↔ o ligeramente elevada.
Tratamiento
• Transfusiones de sangre periódicas durante toda la vida (cada 24 semanas) para mantener una Hb
pretransfusional de 9,510 g/dl y suprimir la eritropoyesis ineficaz, con el fin de permitir un
crecimiento y desarrollo normales en la infancia. Esto ayudará a evitar la hepatoesplenomegalia y
las alteraciones de los huesos faciales.
• La sobrecarga de Fe (hemosiderosis transfusional) es un problema grave; lesiona el hígado, el
corazón y las glándulas endocrinas, incluido el páncreas. El cum plimiento del tratamiento quelante

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del Fe determina el pronóstico y puede ser difícil controlarlo sobre todo en los pacientes más
jóvenes. • La esplenectomía se requiere de forma excepcional si se realiza un tratamiento
transfusional oportuno, pero puede ser útil (p. ej., en caso de esplenomegalia masiva o de aumento
de las necesidades transfusionales), pero es mejor evitarla hasta los 5 años de edad debido al ↑riesgo
de infección.
• Se ha realizado el trasplante de MO usando donantes emparentados con compati bilidad HLA, con
buenos resultados en pacientes jóvenes con βtalasemia mayor. Esta técnica conlleva una
morbimortalidad significativa relacionada con el proce dimiento, además de un riesgo de EICH
• ↑ Niveles de HbF usando 5azacitidina o hidroxicarbamida debería mejorar la βtalasemia.
TRATAMIENTOS QUELANTES DE Fe
• La elección del tratamiento quelante de Fe (monoterapia otratamiento combinado) debería
determinarse por el patrón, intensidad de carga de Fe, características del paciente y elección del
paciente. Quelantes disponibles
• Deferoxamina: parenteral, dolorosa, problemas de cumplimiento, pero buena eficacia. Debería
administrarse por vía i.v. continuamente en caso de disfunción orgánica descompensada.
• Deferiprona: oral, se administra en 3 dosis divididas. Los efectos secundarios consisten en
artralgias, náuseas, otros síntomas GI, alteración de las PFH, agra nulocitosis (se recomienda HC
semanal) y deficiencia de Zn2+. Particularmente buena para la carga cardíaca de hierro.
• Deferasirox: nuevo quelante oral, dosis única diaria (suspensión), eficacia similar a la
deferoxamina. Entre los efectos secundarios, hay que citar las molestias GI, ↑ creatinina y
citopenias.
• Se están evaluando agentes más novedosos en ensayos clínicos. Monitorización
• Ferritina cada 3 meses. Evaluación anual: RM cardíaca en T2*, RM hepática en R2 o T2*,
pruebas endocrinas. Audiología/oftalmología (efectos secundarios de los quelantes).
Complicaciones agudas
• Lesión cardíaca: puede presentarse con arritmia cardíaca e insuficiencia cardíaca, los pacientes
mayores son propensos a FA incluso con RM miocárdica en T2* satis factoria. Se requiere ECG,
ecografía, RxT, monitorización cardíaca y tratamiento urgentes en una unidad coronaria.
• Sepsis aguda grave: ↑ riesgo de sepsis bacteriana devastadora (↑mayor en caso de esplenectomía).
Atención a las infecciones de un catéter venoso central. En particular por Klebsiella, Yersinia
enterolitica y microorganismos encapsulados. Administrar antibióticos i.v. de amplio espectro,
considerar ingreso en unidad de alta dependencia.
• Insuficiencia hepática: cirrosis, hipertensión portal, descompensación hepática aguda. Ingreso
precoz en unidad hepática, balance de líquidos cuidadoso.
• Disfunción endocrina: hipocalcemia con tetania debida a hipoparatiroidismo. Necesidad de
monitorización cardíaca, calcio i.v. Complicaciones diabéticas.
CRIBADO

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Cribado materno en la primera consulta prenatal. Si la madre es portadora talasémica, debe

realizarse el cribado del padre. Si ambos son portadores para talasemia grave, se deben ofrecer
pruebas de diagnóstico prenatal. Se puede extraer una muestra de sangre fetal a las 18 semanas de
gestación y analizar la síntesis de cadenas de globina. La biopsia de vellosidades coriónicas a partir
de las 10 semanas de gestación proporciona una fuente de ADN fetal que se puede analizar con
varios métodos. La inmunotransferencia de Southern (Southern blotting), sondas de
oligonucleótidos o análisis de RFLP puede determinar el genotipo del feto. La tendencia es utilizar
técnicas basadas en PCR, que probablemente mejoren la detección de portadores. El diagnóstico
preimplantación se realiza usando biopsias del embrión.
2) Ya se han indicado las características de los hemogramas de los portadores silentes y del
rasgo alfatalasémico. El diagnóstico debe sospecharse ante un hemograma con microcitosis
y cifra elevada de hematíes, que no se debe a ferropenia ni a otro tipo de talasemia
heterocigota, y que puede encontrarse en varios miembros de la familia. La electroforesis
de Hb es normal. La tinción supravital de los hematíes con azul de cresil brillante puede
poner de manifiesto algunos hematíes con inclusiones hemoglobínicas de Hb H. El estudio
de la síntesis de cadenas de globina pondrá de manifiesto el desequilibrio alfa/beta, con
índices inferiores a 1. Sin embargo, la confirmación diagnóstica sólo puede efectuarse
mediante el estudio del DNA, que revelará la deleción genética en muchos casos. A pesar
de que tanto el portador silente como el rasgo talasémico son asintomáticos y no tienen
trascendencia clínica, su diagnóstico es importante por dos motivos: para caracterizar
microcitosis de etiología oscura (que normalmente se confunden y tratan como ferropenias)
y para poder proporcionar un consejo genético. La enfermedad por Hb H sí da
manifestaciones electroforéticas (banda electroforética rápida de Hb H) y la tinción con
azul de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones características de esta Hb en casi
todos los hematíes.

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3) No fue efectivo porque se trataba de un defecto genético en el cual la síntesis de Hb

alterada genera hemolisis y defectos en los glóbulos rojos, lo que no es originada por una
deficiencia de hierro.
4) Los cuerpos de Pappenheimer son pequeñas inclusiones irregulares que tiñen de azul
oscuro. Usualmente se encuentran en grupos de células y se situan en la periferia de las
mismas. Pueden encontrarse uno o varios de estos gránulos en una misma célula. Estan
formados por siderosomas con elevado contenido en hierro.

Se presentan en eritrocitos maduros, metarubricitos y reticulocitos. Son muy frecuentes

después de las esplenectomías

Se observan en las siguientes condiciones clínicas:

 Síndromes mielodisplásicos
 Talasemia
 Anemia sideroblástica
 Anemias deseritropoyéticas
 Alcoholismo
 Toxicidad por isoniazida
 Síntesis de hemoglobina defectuosa
La naturaleza siderótica de los cuerpos de Pappenheimer se demuestra mediante una
tinción de Perl

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CASO CLINICO 3.2.4 Página 251

1) Policitemia vera (PV)
La eritrocitosis se define como un aumento de la masa eritrocitaria (ME) total. El término
«policitemia» se utiliza ampliamente como sinónimo, pero carece de precisión y puede ser
motivo de confusión. Se sospecha por la presencia de un aumento del hematocrito (Hto). La
elevación persistente del Hto >0,48 en ♀ adultas y >0,51 en ♂ adultos es patológica. Se
puede producir un aumento del Hto con una ME normal (ausencia de eritrocitosis) si el
volumen plasmático disminuye: «eritrocitosis relativa» (ER). Se deben descartar las causas
secundarias de policitemia. La PV es una enfermedad neoplásica clonal del precursor
hematopoyético de la MO que provoca una proliferación excesiva de las líneas eritroide,
mieloide y megacariocítica, y conlleva un riesgo de complicaciones trombóticas. La PV se
ha diagnosticado tradicionalmente utilizando los criterios del Polycythaemia Vera Study
Group por la presencia de un ↑ de la masa eritrocitaria. La detección de mutaciones de
JAK2 en la mayoría de los pacientes con PV1 ha revolucionado los procedimientos
diagnósticos.
INCIDENCIA
La PV es la NMP más frecuente, con una incidencia de hasta 3/100.000 anual. Se produce
en todas las razas, pero es 10 veces menos frecuente en Japón. La mediana de edad al
diagnóstico es de 60 años. La PV se produce a cualquier edad, pero es muy rara en menores
de 30 años. Es excepcional en la infancia. La proporción ♂:♀ es de 1,2:1. ETIOLOGÍA
Como se describe en la página 260, la mutación del gen de la tirosina cinasa citoplásmica
JAK2 (mutaciones JAK2V617F y del exón 12 de JAK2) tiene un papel patogénico claro.
La incidencia de PV está ↑ en poblaciones expuestas a la radiación (incluido Japón), así
como en los trabajadores de refinerías del petróleo y de productos químicos.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ERITROCITOSIS Véase la tabla 7.1.

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EVALUACIÓN CLÍNICA DE UN PACIENTE CON SOSPECHA DE ERITROCITOSIS

Un paciente con eritrocitosis puede estar asintomático o puede presentartrombosis (hasta el 40%
con PV), hemorragia (hasta el 20% con PV) o síntomas difusos (∼40% con PV) de cefalea, mareo,
debilidad, diaforesis excesiva, acúfenos, trastornos visuales o gota. Debe realizarse una anamnesis
detallada, prestando atención al tabaquismo, el consumo de alcohol, el tratamiento diurético, la
dispepsia y la trombosis. Un antecedente de prurito (sobre todo después de bañarse) sugiere PV (se
produce en ∼50%). Una sensación urente en los dedos de las manos y los pies con eritema, palidez
o cianosis (eritromelalgia) es típica de la PV. Los pacientes que presentan trombosis de las venas
abdominales (vena porta) deberían evaluarse en busca de una posible NMP. En la exploración
física, se puede observar plétora facial o anomalías asociadas con la eritrocitosis 2.ª, como obesidad
mórbida, hipertensión y signos de enfermedad obstructiva de las vías respiratorias o de cardiopatía
cianótica. El 67% y 40% de los pacientes tienen esplenomegalia y hepatomegalia, respectivamente,
en el momento del diagnóstico.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
• HC y frotis sanguíneo: ↑↑ recuento de eritrocitos y ↓ o ↔ VCM y HCM (puede indicar
deficiencia de Fe) en PV; neutrófilos y plaquetas frecuentemente ↑ en PV (raro en otras causas de
eritrocitosis). • Análisis de mutación de JAK2: detección de mutación JAK2V617F; observada en el
95% de los pacientes con PV; distingue la PV de la ES y ER, pero no de MFP o TE (58% y 50%
JAK2V617F positivas)1; se han descrito varias mutaciones del exón 12 de JAK2 en pacientes con
PV JAK2V617Fnegativa y deberían buscarse siJAK2V617F negativa2. Puede haber falsos
negativos debido a una baja carga del alelo mutante3.
• Eritropoyetina sérica (EPOs): incluida en el estudio inicial; habitualmente ↓, pero puede estar ↔
en PV, extremadamente improbable que esté ↑; ↑ EPOs sugiere eritrocitosis 2.ª; puede estar ↓ en la
ER y la eritrocitosis idiopática.
• Estudio de la MO: no siempre indicado. Véase el algoritmo diagnóstico para la sos pecha de PV
en la página 267. La biopsia con trocar puede ser diagnóstica en la PV; habitualmente hipercelular
para la edad debido a hiperplasia trilínea (sobre todo eritroide y megacariocítica); megacariocitos
visibles, pleomórficos (pequeños a gigantes) y agrupados alrededor de los sinusoides o cerca de las
trabéculas con núcleos profundamente lobulados; habitualmente ↓ depósitos Fe (95%); ↑ fibrosis de
reticulina presente en el 30%; la histología ↔ de la MO no descarta PV, pero es más habitual en la
ES; puede aparecer una fibrosis de colágeno en una etapa avanzada de la enfermedad, con grupos
de megacariocitos dismórficos.
• Ferritina sérica: ↓ (especialmente PV) o ↔; en ocasiones deficiencia evidente de Fe.
• Bioquímica sérica: urea y electrólitos (para descartar enfermedad renal); ácido úrico (a menudo ↑
en NMP); PFH (para descartar hepatopatía).
• Análisis de orina: la hematuria o proteinuria obligan a realizar más estudios renales.

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• Saturación arterial de oxígeno: la pulsioximetría es más cómoda para detectar una absoluta.
hipoxia crónica. SaO2 <92% sugiere una relación causal con una eritrocitosis
• Gasometría RxT: arterial: para descartar para evaluar la enfermedad pulmonar pO2. y anomalías
cardiacas congénitas
Otras pruebas adicionales son útiles en pacientes seleccionados
• Estudio de la MO: como se ha indicado previamente.
• Eco abdominal para hepatoesplenomegalia y anomalías renales o pélvicas.
• Citogenética de la MO: no de rutina; hasta el 30% tienen anomalías, habitualmente 20q−, +8, +9,
7− y 10−.
• Cultivo de BFUE: no disponible de forma generalizada, por lo que no se realiza de rutina; los
progenitores en la PV muestran ↑ sensibilidad a factores de crecimiento y desarrollan «colonias
eritroides endógenas» (CEE) sin adición de EPO.
• Análisis debido a hematínicos: ↑ de liberación concentración de transcobalamina sérica de
vitamina como reflejo B12 habitualmente de una granulocitosis ↑ en PV asociada. Puede haber
deficiencia de folato.
• Pueden estar indicados los estudios del sueño si hay antecedentes de ronquido, sueño no reparador
y somnolencia.
• Las pruebas de función respiratoria están indicadas si se sospecha una enferme dad pulmonar.
• Curva de disociación del globina de alta afinidad. O2 : en pacientes con eritrocitosis y sospecha
de hemo
• Análisis del gen EPO-R o VHL si se sospecha una eritrocitosis congénita.
• ME y volumen plasmático: antes eran el pilar del proceso diagnóstico; ya no se realizan de rutina;
los eritrocitos del paciente se marcan con 51Cr y se reinyectan; medición simultánea del volumen
plasmático usando albúmina marcada con 131I. ME↑ >25% por encima del valor teórico medio es
diagnóstico de eritrocitosis absoluta. Volumen plasmático también ↑ (si existe esplenomegalia
marcada, tabla 7.2).

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ALGORITMO DIAGNÓSTICO PARA LA SOSPECHA DE PV En un paciente con sospecha

de PV, se recomienda el siguiente algoritmo diagnós tico basado en los criterios de la OMS del
2008 (tabla 7.3)3. Detección sanguínea de la mutación JAK2-V617F y medición de EPO sérica
• V617F positiva y EPOs ↓: PV altamente probable→ se recomienda biopsia de MO, pero no es
esencial.
• V617F positiva, pero EPOs ↔ o ↑:
PV probable → se recomienda biopsia
de MO para confirmación. • V617F
negativa, pero EPOs ↓: PV posible →
biopsia de MO y detección de muta
ción del exón 12 de JAK2→ si
resultados aún no compatibles con
PV, considerar policitemia congénita
con mutación del receptor de EPO.
• V617F negativa y EPOs ↔ o ↑: PV
improbable ↔ considerar ES incluida
la policitemia congénita con mutación
de VHL.

Historia natural de la PV
La PV no tratada conlleva un riesgo significativo de complicaciones trombóticas precoces y de un
riesgo adicional a largo plazo de transformación en mielofibrosis o, en menos casos, en LMA.
También hay un ↑ riesgo de hemorragia, sobre todo por úlceras pépticas. La finalidad del
tratamiento es reducir el riesgo de compli caciones trombóticas y evitar la progresión a
mielofibrosis (MF) o a leucemia. Los tratamientos actuales mejoran la mediana de supervivencia
>15 años. Algunos tratamientos mielosupresores (sobre todo el clorambucilo y el 32P) se han
asociado con un ↑ riesgo de LMA y ya no se usan de forma rutinaria. Las complicaciones
cardiovasculares, sobre todo IM, ictus y TEV, son las causas más frecuentes de mortalidad (41%).
La tasa de trombosis no mortal es de 3,8 por 100 pacientes/año. La hemorragia grave y mortal es
rara (0,8 y 0,15 por 100 pa cientes/año)1. La edad y los antecedentes trombóticos son los factores de
riesgo fundamentales de trombosis. La PV se presenta habitualmente durante una fase proliferativa
cuando el con trol de la eritrocitosis y la prevención de las complicaciones trombóticas suelen ser
una prioridad urgente. Esto se sigue a menudo de una fase estable de duración variable. En algunos
pacientes se mantienen unos recuentos casi ↔ sin tratamiento debido a ↓ capacidad proliferativa por
una mielofibrosis precoz. Después, puede desarrollarse una fase avanzada, que se debe a una
mielofibrosis extensa y que se asocia con la aparición progresiva de hepatoesplenomegalia,
pancitopenia y síntomas sistémicos (fiebre y pérdida de peso). La incidencia de esta transformación
es del 1015% después de 10 años, aumentando a >30% a los 20 años; tras la transformación, la
mediana de supervivencia es <18 meses. La incidencia de LMA se estima en el 2%.
ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO

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La edad y los antecedentes trombóticos son predictivos de eventos vasculares en la PV (y en la TE)

y se usan para la estratificación del riesgo a la hora de fundamentar las decisiones terapéuticas
(tabla 7.4). Otros (posibles) factores de riesgo son:
• Un recuento de plaquetas >1.500 × 109/l es un factor de riesgo de hemorragia, pero no de
trombosis2.
• ↑recuento de leucocitos (>2025 × 109/l)3.
• Cuantificación de la proporción alelo mutante de JAK2 (JAK2V617F/alelo normal de JAK2
>75%)
. • Edad >60 años.
• Esplenomegalia sintomática

Tratamiento de la PV
FACTORES MODIFICABLES Y ESTILO DE VIDA
En todos los pacientes con PV, hay que identificar y tratar cualquier factor de riesgo adicional (p.
ej., hipertensión) y recomendar al paciente que adopte un estilo de vida sano (p. ej., dejar de fumar,
realizar ejercicio).
PACIENTES CON RIESGO BAJO DE TROMBOSIS
Flebotomía
↓ ME a ↔ lo más rápidamente posible para evitar complicaciones (objetivo de Hto <0,45). No
existen datos firmes que respalden estos objetivos1–3. La extracción de hematíes mediante
flebotomía es la forma más rápida de reducir la ME. Resulta seguro extraer 450 ml de sangre (±
reposición isovolémica con salino al 0,9%) en adultos más jóvenes cada 23 d (↓ volumen a 200300
ml y la frecuencia a 2 veces a la semana en pacientes ancianos o con enfermedad cardiovascular). Si
Hto muy alto (>0,60), la flebotomía puede ser técnicamente difícil debido a una viscosidad extrema.
Tratamiento de mantenimiento
Se puede utilizar la flebotomía de forma aislada para mantener el Hto en 0,40 0,45. Una vez
logrado el objetivo, monitorizar cada 48 semanas para determinar la necesidad de más flebotomías.
Los requerimientos individuales son variables (p. ej., de 2 procedimientos anuales a flebotomía

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mensual). No se deberían dar suplementos de Fe. Los primeros estudios mostraron ↑riesgo de
trombosis en los primeros 3 años tras el tratamiento con flebotomía sola, por lo que se requiere un
tratamiento citorreductor adicional en pacientes con un mayor riesgo de trombosis.
Aspirina
Se recomiendan 75100 mg/d en todos los pacientes con PV sin antecedentes de hemorragia grave o
de intolerancia gástrica. En el estudio ECLAP, se distribuyeron aleatoriamente 518 pacientes con
PV de bajo riesgo fundamentalmente asintomáticos para recibir 100 mg/d de aspirina o placebo2.
La aspirina redujo significativamente el riesgo del objetivo combinado de IM no mortal, ictus no
mortal, embolia pulmo nar, trombosis venosa mayor o mortalidad por causas cardiovasculares (RR,
0,4; IC, 0,190,91; p = 0,03). La incidencia de hemorragia grave no ↑ significativamente (RR, 1,62;
IC, 0,279,71). Se ha alegado que los riesgos y beneficios de la aspirina de berían sopesarse
cuidadosamente en los pacientes de muy bajo riesgo, por ejemplo, <55 años sin factores de riesgo
adicionales, pues los beneficios son proporcionales al riesgo vascular y por debajo de un cierto nivel
los eventos hemorrágicos debidos a la aspirina pueden superar a los eventos vasculares que
previene4. PACIENTES CON RIESGO INTERMEDIO DE TROMBOSIS
El tratamiento de estos pacientes debe ser individualizado. La mayoría pueden tratarse como los
pacientes de bajo riesgo, pero en algunos puede requerirse un tra tamiento citorreductor. Un mal
cumplimiento de las flebotomías o una mielopro liferación progresiva (esplenomegalia, síntomas
constitucionales, leucocitosis y trombocitosis) puede ser una indicación de tratamiento
citorreductor5. TRATAMIENTO ADICIONAL PARA PACIENTES CON ALTO RIESGO
DE TROMBOSIS Hidroxicarbamida (Hid) La Hid (antes hidroxiurea) es un antimetabolito
(inhibidor de la ribonucleótido reductasa) que es el tratamiento citorreductor de elección. El inicio
de la mielo supresión con Hid es rápido y la sobredosis se corrige rápidamente mediante su
interrupción temporal. Se comienza con 1520 mg/kg/d hasta Hto <0,45 y luego se ajusta a una dosis
de mantenimiento para conservar la respuesta sin leuco citos <3 × 109/l. Se debe revisar cada 2
semanas inicialmente y en estado es tacionario hay que monitorizar el HC cada 3 meses. Los
ensayos aleatorizados en la TE6,7 han demostrado el efecto antitrombótico de la Hid, pero otros
ensayos clínicos similares no lo han descrito en la PV. Sin embargo, la Hid ha demostrado ser
eficaz y segura en la PV, y es el agente más utilizado5. Se requiere un tratamiento continuo y en
algunos pacientes la necesidad de seguimiento es difícil. Las preocupaciones antiguas de que la Hid
aún pueda conllevar riesgos no se han visto respaldadas por un gran estudio observacional8 y por su
uso >10 años en la drepanocitosis. Sin embargo, la Hid debe emplearse con cautela en los pacientes
más jóvenes. Algunos pacientes tienen molestias GI, pigmentación cutánea y úlceras en las piernas.
Las úlceras en las piernas se producen hasta en el 10% y no se curan hasta la inte rrupción de la
Hid. El efecto antitrombótico de la Hid puede deberse a más factores aparte de la mielosupresión,
como cambios cualitativos de los leucocitos, ↓ expresión de moléculas de adhesión endotelial y ↑
producción de NO.
Interferón alfa
El IFN-α puede controlar la eritrocitosis y ↓ leucocitosis, trombocitosis y es plenomegalia
moderada. El IFNα inhibe directamente los progenitores fibroblás ticos y antagoniza el PDGF, el
TGFβ y otras citocinas que pueden intervenir en la mielofibrosis. Se comienza con 3 millones de
unidades s.c./d y cuando se alcanza un Hto <0,45, se reduce a la mínima dosis que mantenga la
respuesta1. Hay que monitorizar con frecuencia a los pacientes al principio. Los efectos secundarios
(fiebre, síntomas seudogripales, debilidad, mialgia, depresión) pueden reducir el cumplimiento.

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∼33% lo interrumpe debido a toxicidad9. El seguimiento a largo plazo de 55 pacientes (mediana,

13 años) muestra ↓ eventos trombóticos y hemo rrágicos, y confirma la ausencia de
leucemogénesis10. El IFN pegilado puede tolerarse mejor; comenzar con 0,5 µg/kg/semana,
duplicar la dosis sino se logran respuestas después de 12 semanas y luego reducir a la dosis de
mantenimiento. El IFN es el tratamiento de elección en ♀ embarazadas y lo prefieren algunos
autores en pacientes <40 años.
Anagrelida
Es una imidazoquinazolina oral con actividad antiAMP cíclico fosfodiesterasa y un efecto profundo
sobre la maduración de los megacariocitos, lo que ↓ producción de plaquetas. Es útil para el control
de la trombocitosis en pacientes con PV que no toleran o no responden a Hid o IFN. Más útil en la
ET, pues no tiene efecto sobre la progresión de PV: eritrocitosis o esplenomegalia. Comenzar con
500 µg/12 h, ajus tando según la respuesta con incrementos semanales de 500 µg/d;
dosisterapéutica habitual de 23 mg/d. El efecto terapéutico suele observarse en 1421 d. No hay
evidencia de actividad mutagénica. Los efectos secundarios pueden reducir la to lerancia a largo
plazo: cefalea (50%), palpitaciones, retención de líquidos, mareo, arritmia (<10%), ICC (2%) y
diarrea. Utilizar con cautela en pacientes con cardiopatía conocida o sospechada. Puede utilizarse en
combinación con Hid o IFN para lograr el control de la enfermedad con pocos efectos secundarios.
Fósforo radiactivo (32P) y busulfán Son tratamientos históricos que se usaron inicialmente para la
PV. Producen ↓ de ME 612 semanas después de su administración (32P 2,3 mCi/m2 mediante
inyección i.v. cada 12 semanas según se precise; busulfán en dosis oral única de 0,5 1 mg/kg).
Cualquiera de ellos puede repetirse después de 36 meses si se requiere una mielosupresión
adicional. Ambos ↓ individualmente el riesgo de trombosis y la mielofibrosis, pero ↑ marcadamente
el riesgo de LMA. La incidencia de LMA tras el 32P individualmente es del 2,515%11. El uso de
32P con busulfán o hidroxicarbamida en un paciente conlleva un riesgo muy alto de LMA.
Portanto, ninguno se recomienda para pacientes ≤75 años que deberían recibir hidroxicarbamida.
Sin embargo, en pacientes >75 en quienes el cumplimiento o la monitorización frecuente de la dosis
de hidroxicarbamida sea un problema, es probable que el busulfán sea la mejor opción terapéutica.
TRATAMIENTO DE SOPORTE
• Hay que mantener una ingesta de líquidos adecuada con el fin de evitar la deshidratación.
• Hay que administrar alopurinol (300 mg/d) en la fase inicial del tratamiento para minimizar el
riesgo de hiperuricemia.
• La gota aguda se trata mediante las terapias habituales.
NUEVOS TRATAMIENTOS PARA LA PV
Inhibidor de JAK2: ruxolitinib. Agente oral aprobado para su uso en la MF. El 97% de los
pacientes logran un hematocrito <45%. El 80% de los pacientes logran una reducción del bazo
>50%. Normalización de la leucocitosis en el 73% y de la trombocitosis en el 69%. RC en el 50%.
Se están realizando ensayos clínicos que comparan el ruxolitinib con el mejor tratamiento
disponible.
ATENCIÓN CONTINUADA Y SEGUIMIENTO Los pacientes con PV y eritrocitosis idiopática
deberían someterse a un seguimiento hematológico a largo plazo. Hay que medir el Hto al menos
cada 3 meses. En los pacientes que reciben tratamiento citotóxico con hidroxicarbamida, el HC
debería comprobarse cada 812 semanas.

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TRATAMIENTO DE LA PV EN FASE AVANZADA Debería darse prioridad al tratamiento

sintomático. Los pacientes suelen requerir soporte con hemoderivados. La esplenectomía suele
plantearse debido a las molestias, infartos recidivantes o hiperesplenismo, pero suele seguirse de
una hepatomegalia masiva por hematopoyesis extramedular.
COMPLICACIONES DE LA PV
Prurito Habitualmente acuagénico. Es una complicación problemática en algunos pacien tes. Por
desgracia, no hay ningún tratamiento satisfactorio. En algunas ocasiones disminuye cuando se
controla la mieloproliferación excesiva y cuando se reduce el Hto, pero puede persistir pese a un
control adecuado. Se han usado los antihis tamínicos, 3 veces por antagonistas semana), el H
inhibidor 2 (cimetidina, selectivo 400 de mg/12 la recaptación h), IFNα (3 de millones serotonina
unidades (ISRS) paroxetina (20 mg/d), o fototerapia con psoraleno y luz UV.
Eritromelalgia Debida a alteraciones microvasculares. La aspirina (75 o 100 mg/d de manteni
miento) suele ser eficaz. Trombosis Tratar los eventos tromboembólicos venosos según las
directrices actuales. Con tinuar la HBPM con warfarina (INR 2,03,0) durante 36 meses. Se
recomienda la aspirina en dosis bajas (75100 mg/d) después de un ictus isquémico, AIT, oclusión
arterial periférica, IM, angina inestable o en pacientes con signos de arteriopatía coronaria1. El
papel del clopidogrel no está claro. La citorreducción se recomienda en todos los pacientes con
eventos vasculares agudos.
Hemorragia Las hemorragias graves son infrecuentes. Su origen más habitual es la piel, las mucosas
y el tracto GI. Pueden precipitare por el tratamiento antitrombótico: evitar en pacientes con
antecedentes de eventos hemorrágicos, úlceras gástricas o varices. Se asocia con un recuento de
plaquetas >1.500 × 109/l. Puede relacionarse con EvW adquirida debido a la pérdida de grandes
multímeros de FvW causante de un defecto funcional. La normalización del recuento plaquetario
corrige la coagulopatía14. Tratar mediante la interrupción de cualquier tratamiento antitrombótico y
la corrección de la trombocitosis con Hid. Considerar tratamiento antifibrinolítico y/o concentrados
que contengan FvW15.
CIRUGÍA EN PACIENTES CON PV
Está relativamente contraindicada en pacientes con PV no corregida. Hay que diferir la cirugía hasta
que el Hto y las plaquetas se normalicen durante ≥2 meses, debido al riesgo de complicaciones
trombóticas y hemorrágicas; si se requiere cirugía urgente, realizar flebotomía.
PV EN EL EMBARAZO
Rara. Evaluar el riesgo de trombosis y complicaciones del embarazo. Preplanificar la concepción
cuando sea posible con interrupción de cualquier agente teratógeno y control del Hto. Administrar
aspirinas en dosis baja durante la gestación y HBPM profiláctica hasta 6 semanas después del parto.
Cuando se requiera citorreduc ción para un Hto no controlado o mieloproliferación progresiva, se
recomienda el IFNα.
2) ERITROPOYETINA

Sinonimia: EPO, S Epo.

Método: RIA, ELISA, IRMA, quimioluminiscencia e inmunoprecipitación.

Para estos ensayos se ha desarrollado una eritropoyetina recombinante humana rHu-EPO.

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Muestra: suero, plasma.

Valores de referencia: 
RIA: 6 - 25 U/l
ELISA: 3,30 - 16,60 mu/ml
EPO en embarazadas: en el embarazo aumenta después de la octava semana de gestación y se
normaliza en el tercer trimestre.

Valores de referencia pediátricos: (método : ELISA)

Significado clínico:
La EPO es una glucoproteína secretada por el riñón que estimula la producción de hematíes
actuando sobre las células precursoras BFU-E (Burst Forming Unit- Erithroid) y CFU-E (Colony-
Forming Unit-Erithroid).
Por algún mecanismo aún no conocido el riñón sensa una reducción en el O 2 que reciben los tejidos
y libera EPO, estimulando así a la médula ósea a la producción de hematíes. A la inversa, un exceso
de O2 en la sangre, así como en algunas formas de policitemia, disminuye la liberación de EPO.
Por otro lado, algunas policitemias son el resultado de liberación aumentada de EPO para
compensar el déficit de O2.
La producción aumentada de EPO también ocurre en respuesta a una hemoglobina de alta afinidad
por el O2.

Utilidad clínica:
Diagnóstico diferencial de anemias no regenerativas. La deficiencia de EPO provoca anemia
normocítica normocrómica no regenerativa. La causa más común es la insuficiencia renal crónica.
La sobreproducción de EPO ocurre como resultado de hipoxia tisular, en presencia de ciertas
hemoglobinopatías y más raramente, debido a problemas respiratorios.

Variables preanalíticas:

Aumentado:
Donantes de sangre, ejercicio intenso, edad. Está aumentado en niños y ancianos. Embarazo (la
EPO aumenta en el segundo y tercer trimestre y se normaliza a una semana post-parto).

Disminuido:
Viajes espaciales.

Variables por enfermedad:

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Aumentado:
Paratiroidectomía, transplante renal, apnea.
Las principales enfermedades y condiciones asociadas a un incremento de la EPO son los
siguientes:

 Anemias de origen no renal: la concentración problemática de EPO depende de la etiología

de la anemia. En la anemia ferropénica, la concentración es relativamente alta. En la anemia
de enfermedad crónica no hay correlación entre la severidad de la anemia y la EPO, siendo
esta última normal o disminuida. Las anemias hemolíticas están asociadas con EPO
elevada.
 Hemorragia aguda: La concentración de EPO aumenta rápidamente.
 Eritrocitosis: la eritrocitosis, por ejemplo debida a hipoxemia pulmonar o cardiovascular se
asocia a una concentración de EPO aumentada.
 Cáncer renal, tumor de Wilms, cáncer primario de hígado, hemangioblastoma cereberal,
fibromioma uterino (la concentración de EPO aumentada, declina luego de la resección
quirúrgica).

Disminuido:
Fiebre, hemodiálisis. Cáncer de cuello y cabeza, enfermedad de Hodgkin, policitemia vera, necrosis
tubular aguda, insuficiencia renal crónica.

Variables por drogas:

Aumentado:
Fluoxymesterona (anemia de insuficiencia renal), esteroides.

Alteraciones de la serie leucocitaria

CASO CLINICO 3.3.1 Página 257

1) La característica distintiva clave de los linfocitos reactivos es su aspecto morfológico
de amplio rango dentro de la misma película sanguínea. Estas células están
reaccionando a un estímulo anormal y se incrementan con frecuencia en enfermedades
virales. El ejemplo clásico es la infección por el virus de Epstein-Barr (mononucleosis
infecciosa). Los linfocitos reactivos o atípicos también se pueden encontrar en una
variedad de otras infecciones virales (CMV, virus del herpes, VIH, paperas, sarampión,
rubéola, etc.). infecciones por protozoos tales como toxoplasmosis; algunas reacciones
a medicamentos (Dilantin); enfermedades del tejido conjuntivo y otros trastornos
inflamatorios crónicos tales como la artritis reumatoide y la artritis reumatoidea; y
después de un gran estrés en el sistema inmunitario del cuerpo, como la anemia
drepanocítica con crisis vasooclusiva o después de la exposición a la radiación.
se ha descrito una variedad de formas de linfocitos reactivos y a menudo se observan en
paralelo en la misma película de sangre. Un esquema de clasificación propuesto por
Downey enumera cinco tipos principales de células. el esquema de clasificación de
Wood y Frenkel también se ha utilizado. Muchos incluyen linfocitos plasmacitoides,
inmunoblastos, linfocitos monocitos, etc.

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Las células de Downey tipo 1 son pequeñas y tienen núcleos previstos o lobulados. Su
cromatina está agrupada. Los nucleolos, si son visibles, son pequeños. El citoplasma es
pequeño en cantidad y basófilo. Numerosas pequeñas vacuolas pueden estar presentes.
Se pueden ver gránulos azurófilos ocasionales.
Otro tipo de linfocito reactivo se asemeja a un linfocito grande y corresponde a una
célula de Downey tipo 2. Estas células tienen un núcleo redondo a ovalado, una
cromatina moderadamente agrupada que le da un aspecto "manchado" y nucléolos
ausentes o indistintos. Contienen abundante citoplasma gris azulado. Con frecuencia,
estos linfocitos reactivos tienen un citoplasma ameboide que rodea parcialmente a los
glóbulos rojos adyacentes y tiene una tinción más oscura, margen enrollado.
Ocasionalmente se observa una basofilia que irradia desde el núcleo, llamada "bluing
radial"(azul radial).
2) Los inmunoblastos y los linfocitos reactivos de tipo inmunoblástico son células más
grandes (15-20 um) con núcleos redondos u ovalados. Tienen cromatina
moderadamente dispersa con abundantes paracromatinas y uno o más nucleolos
prominentes. Estas células transformadas pueden parecerse a células de linfoma o
blastos. Su citoplasma es moderadamente abundante y presenta manchas
profundamente basófilas. La relación
N: C es alta (3: 1 a 2: 1). Estos linfocitos reactivos corresponden a células
Downey tipo 3.
Los linfocitos reactivos plasmocitoides se asemejan a las células plasmáticas y son de
tamaño intermedio (10 a 20 um) y de forma redonda a oblonga. Tienen núcleos
redondos centralmente ubicados o ligeramente excéntricos. La cromatina es de gruesa a
moderadamente gruesa y forma masas densas pequeñas o una malla de hebras, que se
asemeja a la de las células plasmáticas. Los nucleolos generalmente no son visibles,
pero algunas células pueden tener uno o dos nucleolos irregulares pequeños. El
citoplasma es moderadamente abundante, homogéneo, azul claro a azul pizarra
profundo, y muestra una zona clara paranuclear o hof.

Virus Epstein-Barr (VEB): Pertenece al grupo de los virus Herpes humanos; es un

virus DNA. Causa el síndrome de mononucleosis infecciosa (MNI) caracterizado por
linfocitosis con linfocitos activados, fiebre, faringitis y linfoadenopatías. El virus se une
específicamente al receptor tipo 2 del complemento en los linfocitos B (LB), lo que
produce su activación y proliferación. En la MNI la mayoría de los linfocitos activados
corresponden a LT CD8+, aunque los LT CD4+ y las células NK también se encuentran
aumentadas. Los linfocitos reactivos que aparecen en la circulación se debe a que son
estimulados por el reconocimiento de determinados antígenos del VEB en los LB, tales
como NAs (“Epstein-Barr nuclear proteins”) y LMPs (“latency membrane proteins”).
La rápida proliferación de las células T activadas es responsable de la linfocitosis en
sangre periférica, de las linfoadenopatías, hepatoesplenomegalia y de la inflamación de
las amígdalas y adenoides.
LABORATORIO

Triada (sensible y específica de SCPH)

 Trombocitopenia < a 140.000 x mm3.
 Desviación izquierda > al rango normal.

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 Inmunoblastos > al 10%.

 Leucocitosis con desviación izquierda
 Presencia de inmunoblastos
 VHS normal o ligeramente elevada.
 Hemoconcentración

Downey Tipo 2

Downey Tipo 3

Downey Tipo 2

Proplasmocito
(Downey tipo 3)
Limfocito Downey Tipo 1
plasmacitoide
CASO CLINICO 3.3.2 Página 261

1) El síndrome de Chédiak-Higashi, rara enfermedad de carácter autosómico recesivo, se

caracteriza por un defecto en la formación de lisosomas, que se presenta con albinismo
óculo-cutáneo parcial, anormalidades neurológicas, infecciones bacterianas a repetición,
episodios febriles intermitentes y la presencia de gránulos prominentes en los leucocitos y
en todas las células que contienen gránulos, que de acuerdo con estudios
ultraestructurales, con la ayuda de microscopía electrónica, corresponden a la fusión
anormal de lisosomas que constituyen lisosomas gigantes. Esta anormalidad en los
polimorfonucleares neutrófilos llevan a trastornos quimiotáxicos, con retardo en la
destrucción de bacterias fagocitadas. La importancia de identificar la enfermedad radica
en la
posibilidad de ser tratada con un trasplante de medula ósea que la podría curar En la
figura 38, se muestra un neutrófilo de un paciente con síndrome de Chédiak-Higashi, en el
cual se pueden evidenciar las características más importantes de estas células.
Según otro texto: Trastorno autosómico dominante infrecuente debido a mutaciones en
el gen regulador del tráfico lisosómico CHS1/LYST. Presenta defectos múltiples. Albinismo
oculocutáneo parcial, infección recurrente, linfadenopatía, neuropatía periférica y ataxia

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cerebelosa. En cerca del 8% se produce una fase acelerada mortal, normalmente en la

segunda década, con infiltración linfocítica del hígado/bazo/ganglios/ MO y pancitopenia.
Hallazgos de laboratorio
• ↓ Hb, ↓ recuento de neutrófilos, ↓ recuento de plaquetas.
• Gránulos refringentes gris verdoso gigantes característicos en los neutrófilos (también
inclusiones linfáticas).
• Tratamiento sintomático. Dosis altas de ácido ascórbico pueden ser de ayuda en algunos
pacientes. Hay publicaciones anecdóticas de TPH satisfactorio.

2) Anomalía de Pelger-Huët
La anomalía de Pelger-Huët es una alteración benigna de los leucocitos que se hereda en
forma dominante no ligada al sexo, caracterizada por una morfología particular en los
núcleos de los leucocitos, mejor observada en los polimorfonucleares neutrófilos, en los
cuales la segmentación nuclear está claramente reducida, situación que también puede
comprometer los polimorfonucleares, los linfocitos y los monocitos . La incidencia de esta
anomalía, de acuerdo con varios estudios, oscila entre uno por cada 1.000 a uno por cada
10.000 personas . La anomalía de Pelger-Huët originalmente se observó en personas
procedentes de Holanda, Alemania y Suiza, pero también se ha observado en personas de
origen asiático o africano ;en nuestro medio no hay informes disponibles y los casos
observados se presentan como una curiosidad médica aislada. La importancia de identificar
oportuna y adecuadamente la anomalía de PelgerHuët radica en que ésta se puede confundir
con una desviación izquierda, como la que usualmente se observa en los procesos
infecciosos de origen bacteriano. El estudio de medula ósea, que no es necesario para
establecer el diagnóstico, muestra que los precursores mieloides son normales hasta el
mielocito . Además, las células con la anomalía de PelgerHuët son funcionalmente
adecuadas y en consecuencia pueden fagocitar y matar los microorganismos y la sobrevida

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de estas células es similar a las células de la misma estirpe libres de la anomalía, tanto en
humanos como en perros , en los cuales también se ha descrito la anomalía. En las figuras
28 y 29 se presentan algunos polimorfonucleares neutrófilos con anomalía de Pelger-Huët,
en los cuales se pueden evidenciar las características más importantes de estas células.
Seudoanomalía de Pelger-Huët
La seudoanomalía de Pelger-Huët, también conocida como anomalía adquirida de PelgerHuët, como
su nombre lo anticipa, es una forma no hereditaria de la anomalía de Pelger-Huët . La seudoanomalía
de Pelger-Huët se ha observado en varias situaciones clínicas,
entre las cuales se incluyen el mixedema , la enteritis aguda, la agranulocitosis, el mieloma múltiple
y la malaria; también se puede observar en reacciones leucemoides secundarias a
metástasis a medula ósea , en pacientes con hipersensibilidad a medicamentos , en pacientes con
leucemia mieloide, aguda o crónica, en pacientes con metaplasia
mieloide agnogénica, en pacientes con síndrome mielodisplásico y en pacientes con
leucemia linfoide crónica, entre otras. En las figuras 30 y 31 se presentan algunos
polimorfonucleares neutrófilos con seudoanomalía de Pelger-Huët, en los cuales se pueden
evidenciar las características más importantes de estas células.

Anomalía de Alder-Reilly

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La anomalía de Alder-Reilly es una alteración hereditaria en forma autosómica recesiva,

caracterizada por la presencia de gránulos azurófilos agrupados en forma de racimo en el
citoplasma de los granulocitos, monocitos y linfocitos. Se diferencian de las granulaciones
tóxicas porque se presentan en otras células diferentes a los polimorfonucleares neutrófilos
y por la ausencia de vacuolas tóxicas. La anomalía de Alder-Reilly se asocia con las
mucopolisacaridosis. Desde el punto de vista clínico, la anomalía de Alder-Reilly no
interfiere con las funciones propias de las células en donde se presentan. La anomalía de
Alder-Reilly se presenta asociada con el síndrome de Hunter y la polidistrofia de
Maroteaux-Lamy . También se presenta asociada, como una forma adquirida, con algunas
variantes de leucemia aguda y con el síndrome mielodisplásico . En la figura 39 se
presentan algunos leucocitos con anomalía de Alder-Reilly, en los cuales se pueden
evidenciar las características más importantes de esta anomalía.

Anomalía de May-Hegglin
La anomalía de May-Hegglin es un desorden raro, de tipo hereditario dominante,
caracterizado por la presencia de inclusiones basofílicas y pironinifílicas en el citoplasma,
bien definidas, de un tamaño de 2 a 5 μm que se presentan en los granulocitos (neutrófilos,
eosinófilos y basófilos) y en los monocitos que se acompañan de otras alteraciones como la
presencia de trombocitopenia y plaquetas gigantes poco granuladas . Las inclusiones en los
neutrófilos en la anomalía de May-Hegglin son similares en apariencia a los cuerpos de
Döhle, pero usualmente son más grandes, más redondas y discretas, y usualmente están
presentes en un alto porcentaje de las células . A diferencia de los cuerpos de Döhle, que
son reactivos, las inclusiones de May-Hegglin son constitucionales y están compuestas por
formas mutantes de miosina no muscular. La identificación de esta alteración debe llamar la
atención a quien analiza el extendido de sangre periférica y a quien se le informa, para
sospechar, entre otras, una macrotrombocitopenia hereditaria .

Condiciones hereditarias
Se pueden observar inclusiones citoplasmáticas en los linfocitos en el síndrome de Chédiak-
Higashi, previamente descrito , como se observa en la figura 69; y en el síndrome de Alder
Reilly, una alteración hereditaria en el metabolismo de los polisacáridos, asociada con
gargolismo y alteraciones en el crecimiento esquelético . También se observan inclusiones
en pacientes con la enfermedad de Tay-Sachs, una rara enfermedad hereditaria autosómica
recesiva, más frecuente en judíos, caracterizada por falta de una enzima lisosómica
denominada hexosaminidasa, con acumulación de gangliósidos a nivel del cerebro que

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termina degenerándose. Además, se puede observar vacuolización de los linfocitos, en las

enfermedades metabólicas hereditarias, como mucolipidosis tipo II, la
mucopolisacaridosis , la anomalía de Jordan, la enfermedad de Niemann-Pick, la
enfermedad de Wolman, la enfermedad de Pompe, la enfermedad de Tay-Sachs, la forma
juvenil de la enfermedad de Batten, la galactosidemia y la enfermedad de depósito del ácido
siálico, entre otras.

..,-.,-,.,-..,-,-.,-.,-….,.,-,-..,….,-.-,,-,-,.-,,

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CASO CLINICO 3.3.3 Página 265

1) Leucemia mieloide aguda sin maduración (M2)
Es un grupo heterogéneo, que comprende todas aquellas LMA con 10% o más de
elementos de diferenciación mieloide y menos de 20% de componente monocítico. Son
frecuentes los bastones de Auer y algunos elementos displásticos. Un 18% de las LMA
M2 poseen la t(8;21).
t(8;21)(q22;q22) o AML1/ETO
En condiciones normales, el gen AML1 (cromosoma 21q22) codifica para una proteína que une
DNA en una secuencia conocida TGTGGT, para que esto se lleve a cabo requiere formar un
heterodímero con CBF (cromosoma 16q22). Una vez que se ha formado el complejo, se reclutan
coactivadores que permiten la transcripción. Esta señal se ve afectada en la t(8;21), donde el
oncogén ETO (cromosoma 8q22) se une a AML1 y bloquea la acción de los coactivadores,
impidiendo que los genes “target” se activen. La t(8;21) se encuentra aproximadamente en el
40% de las LMA FAB M2, pero no está restringida a este subgrupo
 Características morfológicas:
o Serie eritroide: Normales
o Leucocitos: Blastos con maduración, células de tamaño mediano, alta
relación núcleo:citoplasma. Cromatina laxa con uno o más nucléolos.
Citoplasma basófilo. Pueden haber bastones de Auer
o Plaquetas: Normales
 Características citoquímicas
o Mieloperoxidasa: positiva
o Sudan negro B: positiva
o Ácido Peryódico de Schiff (PAS): negativa
o Esterasa no específica: negativa
 Inmunofenotipo: CD13+, CD33+, CD65+, CD11b+, CD15+, HLA-DR+/-
 Alteraciones citogenéticas: asociada a la translocación t(8;21)

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2) ANALISIS CITOGENÉTICO
Debería realizarse en todos los casos de leucemia aguda. Detecta translocaciones y
deleciones que proporcionan información pronóstica independiente en la LMA.
Clasificación pronóstica MRC revisada basada en análisis multivariable.

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Citogenética de riesgo favorable

• t(15;17)(q22;q21): 15% adultos <45 años, pocas veces mayores; gen de fusión PML-
RARo («FAB M3»).
• t(8;21)(q22;q22): con independencia de anomalías citogenéticas adiciona les. 5-8%
adultos <55 años, pocas veces mayores; gen de fusión AML1/ETO («FAB M2»).
• inv(16)(p13q22)/t(1616)(p13;q22). 10% adultos <45 años, pOcas veces mayores; gen
de fusión CBFB/MYH11 («FAB M4Eo»).
Citogenética de riesgo intermedio, «riesgo estándar»
Entidades no clasificadas como favorables o adversas.
Citogenética adversa, «riesgo desfavorable»
• abn(3q), a excepción de t(3;5)(q21∼25;q31–35).
• inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26).
• add(5q), del(5q), −5.
• −7, add(7q)/del(7q), a excepción de los casos con cariotipo favorable.
• t(6;11)(q27;q23).
• t(10;11)(p11∼13;q23).
• t(11q23), a excepción de t(9;11)(p21∼22;q23) y t(11;19)(q23;p13).
• t(9;22)(q34;q11).
• −17/abn(17p).
• Compleja (≥4 anomalías no relacionadas).
3) ANÁLISIS MOLECULAR
Los métodos FISH y RTPCR añaden sensibilidad y precisión a la detección de
translocaciones, deleciones y aneuploidía en los casos en los que la genética
convencional falla o proporciona resultados normales. La RTPCR detecta una
enfermedad residual mínima no identificada por los métodos convencionales y la
monitorización mediante cuantificación del número de transcritos PMLRARA en la
LPA puede identificar a los pacientes con mayor riesgo de recidiva. Esto también puede
ser útil en los pacientes cont(8;21) o inv(16). La presencia de una mutación activadora
del gen FLT3 con repeticiones internas en tándem (2530% de todos los pacientes con
LMA) es predictiva de mal pronóstico en todos los subgrupos citogenéticos. Las
mutaciones del gen de la nucleofosmina (NPM) que normalmente produce una proteína
con funciones diversas, incluida la regulación de la vía p53, se observan en muchos
casos con un cariotipo «normal» y se asocian con una respuesta favorable al tratamiento
de inducción. La localización anómala de la NPM en el citoplasma puede detectarse
mediante inmunohistoquímica (NPMc+)6.

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Alteraciones citogenéticas y
moleculares en las leucemias agudas
mieloblásticas: Se conocen decenas de
alteraciones citogenéticas en las LAM, y
está bien establecida la necesidad del
estudio citogenético al diagnóstico, dado
el impacto pronóstico de varios de ellos e
incluso su utilización como diana
terapéutica en algunos casos.
El cariotipo de las LAM a menudo es
normal (46XX o XY); no obstante,
existen anomalías citogenéticas
recurrentes que permiten establecer una
estratificación pronóstica, teniendo un
mejor pronóstico las traslocaciones
t(15:17)/PML-RARa,t(8;21)/AML-ETO
y la inversión del cromosoma
16(MYH11;CBF core binding factor). En
el caso de la translocación t(15;17)
(q21;q22), se produce una proteína de
fusión entre la subunidad alfa del
receptor del ácido retinoico que impide la
diferenciación granulocítica, de modo
que se produce un bloqueo en la
maduración a nivel promielocítico con la
consiguiente acumulación de estos
precursores en la MO. Esta clase de LAM
(denominada promielocítica o M3) es una
entidad diferenciada de pronóstico
favorable con tratamiento específico con
derivados del ácido retinoico.
En el grupo de peor pronóstico se sitúan las LAM con caritoipo monosómico (menos de 46
cromosomas autosómicos), cariotipo complejo (alteraciones en 3 o más cromosomas) o alteraciones
en los cromosomas 3,5, 7 u 11q. Este último es el locus de MLL ( mixed lineage leukemia) que
aparece en leucemias secundarias a quimioterapia con inhibidores de la topoisomerasa II (hasta en
el 10%) y también en leucemias neonatales con mal pronóstico que, como su nombre indica, puede
presentar un fenotipo mixto mieloide-linfoide.
Las alteraciones en el cromosoma 3 como inv(3) o t(3;3), que afectan el factor de transcripción
EV11, constituyen un grupo de LAM de muy mal pronóstico.
Además de anomalías visibles en el cariotipo, existen defectos genéticos que solo se pueden
detectar mediante técnicas de biología molecular al implicar cambios de menor tamaño.
1. Alteración del gen de la nucleofosmina 1 (NPM1), codifica una fosfoproteína nucleolar
B23 que participa en la duplicación del centrosoma y en la regulación del ciclo celular. Esta

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mutación, en ausencia de otros factores de mal pronóstico, predice una mayor supervivencia
y respuesta al tratamiento.
2. Mutación bialélica de CEBPA( factor de transcripción en la diferenciación mieloide)
confiere buen pronóstico.
3. Duplicación en tándem del dominio de tirosinquinasa (TK) de FLT3(Fms-like Tyrosine
kinase) que es proteína de señalización con actividad TK constitutivamente activada que
implica un aumento en la proliferación y mal pronóstico.
Otras proteinquinasas de señalización intracelular que pueden estar alteradas son JAK2,C-
KIT o NRAS. Existen datos que apoyan la introducción de inhibidores de la TK (ITK) al
tratamiento de estas LAM de peor pronóstico.
Traslocación t(9;22) (BCR-ABL). Se trata de otra proteína de fusión con actividad
constitutiva TK aumentada, capaz por sí misma de iniciar al proceso leucemogénico en
torno a un 3% de LMA. Esta alteración también se encuentra en la leucemia mieloide
crónica y en algunas LAL, y el tratamiento está mejorando sus resultados gracias a la
introducción de los ITK.
Entre otras mutaciones de más reciente descubrimiento destaca RUNX1. Este es un factor
como un activador o un represor de la transcripción génica en función de los factores de
transcripción de coactivadores o corepresores presentes. Regula la transcripción de factores
de crecimiento, moléculas como BLC2 u otros factores de transcripción como STAT3. Se
ha demostrado recientemente que las mutaciones en este gen confieren pronóstico adverso.
Por último, están adquiriendo importancia creciente las alteraciones en genes relacionados
con la regulación epigenética ( cambios en la estructura del ADN y la condensación de la
cromatina, tales como la metilación de genes, de acetilación de histonas o el splicing
alternativo del Mrna). Las mutaciones en genes implicados en este proceso como
DNMT3A, ASXL1, IDH2, SF3B1 y TET2 se encuentran a menudo en células clonales
preleucémicas y se han relacionado con el desarrollo de LAM secundaria a mielodisplasia.
El presentar alteraciones en el gen ASXL1 se ha relacionado con pronóstico adverso en
trabajos recientes.

CASO CLINICO 3.3.4 Página 272

1) Neoplasias hematológicas. Las neoplasias hematológicas también pueden asociarse a CID;
las leucemias agudas y en especial la promielocítica o M3, mielomonocítica o M4 y
monolítica o M5, pueden presentar esta complicación. También se ha observado en
pacientes con metaplasia mieloide agnogénica, policitemia vera y hemoglobinuria
paroxística nocturna. Dentro de este grupo la más frecuente es la leucemia promielocítica
en la cual la CID puede ser causa de muerte en las primeras etapas, ya que la quimioterapia
puede desencadenar o agravar el cuadro hemorrágico el cual se asocia a hiperfibrinolisis.
Como distintivo en este tipo de leucemia aguda se observa que del 75 al 80 % de los
pacientes comienzan con una CID de tipo fulminante, porque los gránulos contenidos en el
citoplasma de los promielocitos neoplásicos son muy ricos en sustancias

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tromboplásticas,11 capaces de iniciar la activación de los mecanismos procoagulantes y

fibrinolíticos, activando directamente a los factores XII, complejo extrínseco (VII, III, Ca+2),
plaquetas y plasmina principalmente y, con ello, se produce coagulación sobre todo al
nivel de la circulación hística o microcirculación, que conlleva, si se prolonga en el tiempo,
la hipoxia y daño hístico, además de producir sangrados masivos, por el desgaste de los
factores procoagulantes y sus inhibidores además de la hiperactividad fibrinolítica.
La CID se presenta en cualquiera de las variedades morfológicas, dado que las sustancias
tromboplásticas existen aumentadas por igual en ambos tipos de promielocitos, tanto en los
hipergranulares como en los hipogranulares.
La LPA (FAB M3) requiere una estrategia terapéutica diferente debido a su biología. El
riesgo de CID antes y durante el tratamiento inicial debido a la liberación de
tromboplastinas a partir de las células leucémicas es una indicación de tratamiento
urgente. La confirmación rápida de la proteína de fusión PMLRARA, debida a t(15,17),
mediante inmunofluorescencia o análisis FISH para LMP predice una respuesta favorable
al ácido holotransretinoico (ATRA) o al trióxido de arsénico. La proteína de fusión variante
PLZFRARA (t(11;17) 1%) confiere resistencia. El ATRA debería comenzarse en cuanto se
sospeche una LPA. Dosis: 45 mg/m2/d en dos dosis divididas. El ATRA induce la
diferenciación del clon patológico al superar el bloqueo molecular debido a la
translocación t(15;17) y reduce el riesgo de CID. El ATRA por sí solo puede inducir la
remisión, pero esta no se mantiene. En combinación con quimioterapia mediante
antraciclina, el 70% de los pacientes pueden curarse. El tratamiento actual de 1.ªlínea es la
inducción con ATRA + antraciclina seguida de consolidación. El síndrome ATRA es una
complicación que puede aparecer después del tratamiento con ATRA: neutrofilia intensa,
fiebre, infiltrados pulmonares, hipoxia y sobrecarga de líquidos. Se trata con
dexametasona, 10 mg/12 hi.v. Se debe interrumpir el ATRA en los casos graves. Algunos
centros lo tratan de forma preventiva, pero esto no tiene apoyo en la literatura. La
monitorización molecular es útil, pues la detección mediante RTPCR de la persistencia del
producto de fusión anómalo PML-RARA después del tratamiento es predictiva de recidiva.
El trióxido de arsénico es un agente útil para lograr una 2.ª RC en pacientes con LPAPML-
RARApositiva que recidivan, pero debería consolidarse con un trasplante.

M3: LMA promielocítica

 Características morfológicas: o Leucocitos: Blastos grandes con abundante citoplasma y núcleo

usualmente irregular, aunque igual se ven formas de aspecto monocítico o bilobulado. Se observa
presencia de nucléolo. El citoplasma está completamente ocupado por gránulos grandes. Las células
pueden presentar en algunos casos bastones de Auer en empalizado en su citoplasma. Existe una
variante de la LMA M3, en la cual los blastos no tienen gránulos en su citoplasma, por lo tanto el
citoplasma es un poco más basófilo de las células M3 clásicas.

 Características citoquímicas
o Mieloperoxidasa: fuertemente positiva

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o Sudan negro B: fuertemente positiva

o Ácido Peryódico de Schiff (PAS): negativo
o Esterasa inespecífica: débil positivo

 Inmunofenotipo: CD13+/-, CD33+, CD34 -, HLA-DR –

 Alteraciones citogenéticas: alta prevalencia (50 % aprox) de la translocación

t(15;17)

CASO CLINICO 3.3.5 Página 278

1) Leucemia linfoblástica aguda (LLA) Tumor maligno de células precursoras
hematopoyéticas de estirpe linfoide.
Es la neoplasia maligna más frecuente en la infancia. La mayoría de los casos apa recen a los 2-
10 años (mediana, 3,5 años). Cinco veces más frecuente en la infancia que la LMA. Leucemia
rara en adultos, 0,7-1,8/100.000 anualmente. En adultos, hay un pico a los 15-24 años, con otro
pico en ancianos (2,3/100.000 >80 años).
ETIOLOGÍA
Desconocida. Los factores predisponentes son la radiación ionizante (LMA es más frecuente) y
la predisposición congénita en los síndromes de Down (20 veces en la infancia), Bloom,
Klinefelter y Fanconi. Se ha propuesto la implicación de sustancias químicas, contaminación,
virus, movimientos de población urbana/rural, exposición paterna a radiación y concentración
de radón.
NMUNOFENOTIPADO
Un panel de anticuerpos monoclonales diferencia la LLA de la LMA (3) tabla 4.3). Otro panel de
marcadores de estirpe B y T y de maduración linfocítica subclasifica la LLA.

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CLASIFICACION INMUNOLOGICA DE LA LLA

Estirpe B —85%
• LLA pro-B (LLA de precursor B precoz): HLA-DR+, TdT+, CD19+ (5% niños; 11% adultos).
•LLA Común: HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+ (65% niñOS; 51% adultos).
•LLA pre-B (LLA de precursor B): HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+, lgM citoplásmica+ (15%
niños; 10% adultos).
•LLA de células B: HLA-DR+, TdT—, CD19+, CD10+, lgM de superficie+ (3% niños; 4%
adultos)
Estirpe T- 15%
• LLA pre-T: TdT+, CD3 citoplásmico+, CD7+ (1% niños; 7% adultos).
• LLA de células T: TdT+, CD3 citoplásmico--, CD1a/2/3+, CD5+ (11% niños; 17% adultos).
CLASIFICACIÓN Históricamente, la clasificación de la LLA se realizaba según la morfología
(cla sificación FAB). Después, la clasificación FAB se ha sustituido por la clasificación de la OMS,
que incluye información citogenética, inmunofenotípica y molecular (tablas 4.4 y 4.5). Sin
embargo, se incluyen ambas clasificaciones para definir el Contexto histórico.

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ANÁLISIS CITOGENÉTICO
• Proporciona información pronóstica importante tanto en niños como en adultos.
• Se detectan anomalías hasta en el 85%. Cada una tiene una incidencia del orden del 5 10% o
menos en adultos.
• Si no existen anomalías estructurales, las anomalías se clasifican por el número modal de
cromosomas. <46 (hipodiploide); 46 con otras anomalías estructurales (seudodiploide); 4750%
(hiperdiploide); >50 (hiperhiperdiploide).
• t(9;22)(q34;q11), el cromosoma Filadelfia (Ph, de Philadelphia), está presente en el 5% de los
niños y en el 25% de los adultos con LLA; es un factor pronóstico adverso muy fuerte en ambos
grupos; el producto híbrido resultante BCRABL es la misma proteína de 210 kDa detectada en la
LMC en el 33%, pero es una proteína más pequeña, de 180 kDa, en el 66%; se puede usar para la
detección de enfermedad residual mínima (ERM). La LLA Ph+ pocas veces se cura solo con
quimioterapia.
• t(1;19) se asocia con LLA de precursores de células B.
• t(v;11q23), reordenamientos de MLL. Se produce en el 80% de los lactantes con LLA y en el 6%
de los adultos; fusión del gen MLL de 11q23; todas estas anomalías se asocian con enfermedad
refractaria y recidiva precoz.
• t(8;14) se asocia con LLA de células B («morfología L3») y se produce en el 5% de los casos
(disregula el protooncogén c-myc); las translocaciones variantes de c-myc se producen en t(2;8) y
t(8;22).
• t(12;21)(p13;q22) es la anomalía específica más frecuente en la LLA infantil (∼25%); se asocia
con la translocación TEL-AML1 y con buen pronóstico; mucho menos frecuente en adultos (∼2%);
• La hiperhiperdiploidía (>50 cromosomas) confiere un pronóstico favorable (∼25% niños; ∼5%
adultos); la presencia combinada +4, +10 confiere un pronóstico favorable en la LLA de
precursores de células B; los pacientes con hipodiploidía (<46 cromosomas) y seudodiploidía tienen
un pronóstico peor.
• t(11;19) confusión MLL-ENL y sobreexpresión de HOX11 confiere buen pronóstico en la LLA
de células T.
ANÁLISIS MOLECULAR
Los métodos FISH y RTPCR añaden sensibilidad y precisión a la detección de translocaciones,
deleciones y aneuploidía con relevancia pronóstica en los casos en los que la genética falla o
proporciona resultados normales. El análisis de translocaciones específicas, de reordenamientos del
receptor de Ig o del linfocito T permite la detección de ERM, lo que permite un tratamiento de
consolidación estratificado según el riesgo.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• La presentación aguda es habitual; a menudo pacientes en estado crítico debido a insuficiencia de
la médula ósea:

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• Anemia: debilidad, letargo, disnea, mareo y palpitaciones.

• Infección: sobre todo torácica, bucal, perianal, cutánea (Staphylococcus, Pseudomonas, VHS,
Candida).
• Fiebre, malestar general, diaforesis.
• Hemorragia: púrpura, menorragia y epistaxis, gingivorragia, rectal, retina.
• Signos de leucostasis, por ejemplo, hipoxia, hemorragia retiniana, confusión u opacidades
pulmonares difusas.
• El dolor óseo o articular es más frecuente en la infancia.
• Afectación mediastínica en el 15%; puede causar obstrucción de la VCS, sobre todo LLAT (fig.
4.7).
• Afectación del SNC en la presentación en el 6%; puede causar parálisis de nervios craneales,
sobre todo del nervio facial, alteraciones sensitivas y meningismo.
• Entre los signos, hay que citar las linfadenopatías diseminadas (55%), espleno megalia leve o
moderada (49%), hepatomegalia (45%) y orquidomegalia.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• En adultos: LMA, anemia aplásica, mononucleosis infecciosa, linfoma leucemizado, LMC
transformada.
• En la infancia: LMA, anemia aplásica, mononucleosis infecciosa, tos ferina, neuro blastoma,
rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Y DIAGNÓSTICO
• HC y frotis sanguíneo.
• Aspirado ± biopsia de MO.
• Citogenética de la MO y análisis molecular.
• Inmunofenotipado de blastos de la sangre o de la médula ósea.
• Leucocitosis frecuente con blastos en el frotis, aunque puede haber leucopenia («leucemia
aleucémica»).
• Hb, neutrófilos y plaquetas a menudo bajas, puede haber alteraciones de la coagulación.
• Intensa infiltración de la MO con blastos (≥20%) (figs. 4.8 y 4.9).
• RxT y TC necesarias si la LLA tiene fenotipo de células B o T para buscar linfade nopatías
abdominales o mediastínicas, respectivamente.
• Punción lumbar obligatoria para detectar una afectación oculta del SNC, pero (se puede) posponer
hasta que el tratamiento reduzca el recuento de blastos perifé ricos para evitar la diseminación. PL
diagnóstica combinada con [Link] tratamiento intratecal dirigido al SNC. Nota: suele requerirse fondo
de ojo, TC craneal y trans fusión de plaquetas.

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TRATAMIENTO URGENTE
Se debe solicitar ayuda experta de inmediato.
• Puede que se requiera reanimación cardiovascular y respiratoria en caso de shock séptico o de
hemorragia masiva.
• Tratamiento inmediato con antibióticos de amplio espectro empíricos para la sepsis neutropénica.
• Puede ser necesaria la leucoféresis si el recuento de blastos periféricos es elevado o si hay signos
de leucostasis (hemorragia retiniana, disminución del nivel de consciencia, opacidades pulmonares
difusas en la RxT o hipoxia).
• PL en caso de meningismo (tener en cuenta las precauciones descritas en Protocolos y
procedimientos, págs.698699).
TRATAMIENTO DE SOPORTE
• Explicar el diagnóstico y ofrecer asesoramiento: la palabra «leucemia» y las pers pectivas de una
quimioterapia prolongada provocan un alto grado de angustia.
• El soporte transfusional con eritrocitos y plaquetas continuará durante el trata miento.
• Productos irradiados en pacientes tratados con análogos de purinas.
• Transfusión de plaquetas para mantener recuento >10 × 109/l, salvo en caso de sepsis, en
pacientes que reciben antibióticos, hemorragia u otra anomalía de la hemostasia (>20 × 109/l).
• Comenzar protocolo antibiótico para neutropenia como profilaxis contra las infec ciones.
• Comenzar hidratación dirigida a lograr una diuresis >100 ml/h durante el trata miento de
inducción. • Síndrome de lisis tumoral: problema particular en LLA de células B o T. Comenzar
líquidos i.v. y alopurinol o rasburicasa en caso de recuento elevado.
• Nota: interacción con 6mercaptopurina: interrumpir alopurinol o reducir dosis de 6MP o
administrar rasburicasa en su lugar.
• Insertar catéter venoso central tunelizado.

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QUIMIOTERAPIA
Los protocolos para LLA en adultos han evolucionado a partir de los tratamientos eficaces para la
LLA infantil. El objetivo inicial de la quimioterapia es eliminar las células leucémicas y lograr la
remisión completa (RC) hematológica, definida como una celularidad normal en la MO (blastos
<5% y representación normal de una hematopoyesis de las tres estirpes), normalización del recuento
de sangre periférica sin blastos, neutrófilos ≥1,5 × 109/l, plaquetas ≥100 × 109/l y Hb >10 g/dl. La
leucemia es indetectable por las técnicas morfológicas convencionales, pero puede demostrarse por
métodos moleculares más sensibles y la RC no es sinónimo de curación.
• Las principales complicaciones relacionadas con el tratamiento son las infecciones, que pueden
ser bacterianas (grampositivos y gramnegativos), virales (sobre todo VHS, VHZ) y fúngicas
(Candida y Aspergillus).
• A largo plazo, la principal complicación es la recidiva. Se debe incluir al paciente en un ensayo
multicéntrico de alta calidad:
Fases consecutivas del tratamiento de la LLA1
1. Inducción de la remisión
• Vincristina, prednisolona (o dexametasona), dauno/doxorubicina, ± otros citos táticos y (peg-
)asparaginasa para lograr la RC.
• Inducción más intensiva: la antraciclina mejora la supervivencia libre de leucemia.
2. Tratamiento de consolidación
• Para reducir más o eliminar la carga tumoral y el riesgo de recidiva y de desarrollo de células
resistentes al tratamiento; consta de ciclos alternativos de agentes de inducción y otros citotóxicos.
• Suele incluir varias fases de «intensificación»; combinaciones de metotrexato en dosis altas,
citarabina, etopósido, mamsacrina, mitoxantrona (mitozantrona) e idarubicina.
3. Profilaxis del SNC • Puede incluir irradiación craneorraquídea (1824 Gy en 12 fracciones
durante 2 semanas) más quimioterapia IT (metotrexato ± citarabina o prednisolona)
precozmente en la fase de consolidación. • La irradiación se evita en la LLA infantil debido a
los efectos secundarios y se sustituye por metotrexato sistémico en dosis alta más tratamiento
IT.
• El tratamiento IT se continúa en las fases de consolidación y mantenimiento.
• La profilaxis del SNC reduce la recidiva del SNC del 30% al 5%.
• Se debe evitar la administración simultánea de vincristina i.v. y metotrexato IT porque los
errores pueden ser mortales.
4. Tratamiento de mantenimiento
• Necesario para todos los pacientes en quienes no se vaya a realizar un TPH.
• 6MP diaria por v.o. y metotrexato semanal por v.o. con dosis hasta los límites de la tolerancia
más vincristina cíclica i.v., prednisolona oral y metotrexato IT durante 2 años en las niñas y 3 años
en los niños. Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos

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• LLA Ph+: se recomienda TPH alogénico en RC1 para todos los pacientes elegibles.
• Considerar TPH alogénico en todos los adultos con un familiar compatible o DNEV (donante no
emparentado voluntario) en RC1, sobre todo en pacientes ERM+ y en pacientes con citogenética de
alto riesgo.
• La supervivencia libre de leucemia es mayor tras el trasplante alogénico en 1.ª RC en pacientes
con enfermedad de alto riesgo (40% frente a <10% para LLA Ph/BCRABL+); los trasplantes
alogénicos con AIR han reducido signifi cativamente la mortalidad relacionada con el tratamiento.
• En pacientes jóvenes/pediátricos de riesgo bajo/favorable, el TPH se puede reservar para la
segunda RC. LLA Ph+/BCR-ABL+
• TKI (inhibidor de tirosina cinasa): el imatinib mesilato se incluye en el proto colo de pacientes
con LLA Ph+4. Mejora la RC, SLL y SG. También se plantea después de un trasplante alogénico.
• Los pacientes elegibles deberían recibir TPH en una fase precoz de la 1.ª RC.
LLA DE CÉLULAS B MADURAS/LEUCEMIA DE CÉLULAS DE BURKITT
• Antigua clasificación «FAB L3»; tipo de célula de Burkitt: estrategia terapéutica distinta. Ya no
se considera LLA en la clasificación de la OMS: linfoma de Burkitt/ leucemia de células de
Burkitt5. Tratamiento igual al del linfoma de Burkitt. • Mejor pronóstico: 75% de RC; SLL >65%
al año: SLE del 40%.
LLA DE CÉLULAS T
• Mayor incidencia de enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico y en las recidivas.
• Porcentajes de curación elevados cuando se trata con protocolos que contienen ciclofosfamida,
con cifras de SLE del 5070%.
LEUCEMIA DEL SNC
• ↑ Riesgo con genética de alto riesgo, LLA de células T y recuento de blastos elevado.
• Se presenta con cefalea, vómitos, letargo, rigidez de nuca o disfunción de nervios craneales o
periféricos.
• En la exploración clínica puede haber papiledema, meningismo, déficit neurológico y la PL
muestra blastos en el LCR.
• Tratar con triple terapia IT intensificada más irradiación craneorraquídea; meto trexato, citarabina
e hidrocortisona IT, 23 veces a la semana durante 34 semanas hasta que 2 muestras consecutivas de
LCR sean negativas; la inserción de un reservorio de Ommaya facilita este tratamiento IT tan
frecuente.
• En caso de recidiva, se requerirá reinducción sistémica, dado que suele haber recidiva en la MO
o se produce después.
• Mal pronóstico.
DETECCIÓN DE ENFERMEDAD RESIDUAL MÍNIMA

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La citometría de flujo para inmunofenotipos clonales o bien la FISH o la RTPCR para las proteínas
de fusión o la identificación de reordenamientos clonales de los genes de Ig/TCR al diagnóstico
pueden detectar una enfermedad residual mínima (ERM) con una sensibilidad de 10−310−6. Se
pueden distinguir las RC morfológicas y moleculares. Un estatus ERM negativo tras la fase de
inducción inicial (días 2835) tiene unas indicaciones pronósticas muy fuertes. Los pacientes ERM-
negativos tienen un pro nóstico mucho mejor. La determinación de la ERM puede repetirse en
momentos adicionales dependiendo del protocolo utilizado. Los pacientes ERMpositivos tienen un
riesgo muy alto de recidiva y son candidatos para TPH alogénico.
PRONÓSTICO
• Globalmente, ∼75% de los adultos con LLA logran una RC con un protocolo moderno y un
tratamiento de soporte adecuado; una inducción y consolidación más intensivas reducen el riesgo
de recidiva, pero añaden toxicidad; los resultados en pacientes >50 años son peores. Las tasas de
recidiva son altas.
• La mediana de la duración de RC es de alrededor de 15 meses. El 3040% de los adultos con LLA
tratada mediante quimioterapia intensiva sobreviven 2 años.
• A diferencia de la alta tasa de curación en la LLA infantil, la supervivencia libre de leucemia
(SLL) en la LLA adulta en general es <30% a los 5 años (pacientes >50 años, 1020%). La SLLtras
quimioterapia en pacientes sin factores de riesgo adversos es >50%, pero <10% para la LLA de
muy alto riesgo Ph/BCRABL+; por tanto, en esta última se debe realizar un trasplante alogénico en
la 1.ª RC si es posible.
FACTORES PRONÓSTICOS
El pronóstico en la LLA adulta es mucho peor que en la LLA infantil (tasa de cura ción ∼80%)
debido a la mayor frecuencia de factores de mal pronóstico y de toxicidad relacionada con el
tratamiento. A continuación se enumeran los factores pronósticos principales. Son útiles para la
estratificación del riesgo con el fin de identificar a los pacientes que requieren un tratamiento más
intensivo y TPH en la 1.ª RC.
• Edad del paciente (<50 años RC >80%, SLL >30%; ≥50 años RC <60%, SLL <20%)
• La leucocitosis (>30 × 109/l en LLA de precursores B; >100 × 109/l en LLAT) conlleva un riesgo
elevado.
• Inmunofenotipo: LLAproB y LLAproT tienen peores pronósticos; LLA preB común también mal
pronóstico; LLA de células B maduras y LLA de células T tienen mejores pronósticos debido al
uso de protocolos más intensivos.
• Citogenética Ph/BCRABL+ muy mal pronóstico: <10% de SLLtras quimioterapia.
• Tiempo prolongado hasta la RC (>4 semanas): riesgo alto.
• Nivel alto de ERM tras la inducción (>10−3); ERM persistente/creciente durante la
consolidación: riesgo alto.
TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA
• La tasa de recidiva es máxima en los 2 primeros años, pero puede producirse después de 7 años.

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• El 20% se produce fuera de la MO, generalmente en el SNC; el 5% se produce en el testículo y

otros sitios.
• La recidiva extramedular aislada suele seguirse de recidiva hematológica; estos pacientes precisan
tratamiento local seguido de tratamiento de reinducción sistémico.
• El mejor factor predictivo de la respuesta es la duración de la 1.ª RC (mejor >18 meses).
• El 5060% de los pacientes logran una 2.ª RC corta (por lo general <6 meses).
• Un TPH precoz es la única opción que proporciona perspectivas de SLL y curación.
• Los pacientes con LLA BCRABL+ que tomanimatinib de mantenimiento en el momento de la
recidiva tienen una probabilidad (70%) de hasta 6 meses de res puesta hematológica al dasatinib.
• Se pueden usar protocolos que contengan clofarabina y nelarabina.
CASO CLINICO 3.3.6 Página 283
1) La leucemia mieloide crónica (LMC) es un síndrome mieloproliferativo crónico de
naturaleza clonal, originada en la célula madre, que resulta en un excesivo número de
células mieloides en todos los estadios de maduración. Fue la primera enfermedad maligna
en que se demostró una anomalía genética adquirida y es en la actualidad el modelo
molecular de leucemia mejor estudiado. En la LMC se expresa la translocación
cromosómica t (9; 22) (q34; q11) que da lugar a la formación del cromosoma Filadelfia
(Ph). A causa de esta translocación se producen 2 nuevos genes híbridos: el BCR-ABL en
el cromosoma 22q- o cromosoma Ph y el gen recíproco ABL-BCR en el cromosoma
derivado 9q+, el cual, aunque transcripcionalmente activo, no parece desempeñar ninguna
actividad funcional en la enfermedad. En la actualidad, la identificación de enfermedad
mínima residual mediante métodos moleculares es de vital importancia para la evaluación
precisa del estado evolutivo de la enfermedad.
La leucemia mieloide crónica (LMC) fue la primera enfermedad maligna asociada con una
lesión genética y constituye la primera forma de leucemia definida como una entidad
distintiva.1-4 Es un síndrome mieloproliferativo crónico (SMPC) de naturaleza clonal, con
origen en una célula madre pluripotencial (CMP) común a las 3 series hematopoyéticas.
Representa del 15 al 20 % del total de leucemias y su incidencia en los países occidentales
se estima en 1,5 casos por 100 000 habitantes por año. La edad mediana de su aparición es
de alrededor de 53 años y la incidencia máxima es entre los 30 y los 40. Predomina
ligeramente en varones, con una relación de 1,3:1. Alrededor de la mitad de los pacientes
son asintomáticos al diagnóstico. 1,5-9 Su tarjeta de presentación es la translocación
recíproca t(9;22)(q34,q11). El cromosoma Filadelfia (Ph), resultado de esta translocación,
constituye un marcador citogenético de la [Link] la década de los 80, se demostró
que el cromosoma Ph tenía un gen de fusión único, denominado BCR-ABL, el cual se
considera en la actualidad la principal causa de la fase crónica de la enfermedad.
Su causa es desconocida. Puede aparecer tras la exposición a radiaciones ionizantes o a
ciertos agentes químicos, y la idea de que su origen pueda ser multifactorial, fue planteada
hace más de 20 años. Se piensa que alguna anormalidad molecular adquirida pueda
preceder a la translocación t(9,22). También tiene importancia la hipótesis de que la
generación del gen de fusión BCR-ABL en la célula pluripotencial bajo condiciones de
supervivencia inmunológica reducida, es suficiente para iniciar la expansión del clon que
modula el comportamiento de la enfermedad. La enfermedad se caracteriza por un curso

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bifásico o trifásico y transita a través de diferentes fases. Una fase crónica (FC),
caracterizada por una expansión de células mieloides con una maduración normal; el 90 %
de los pacientes se diagnostican en esta etapa y de ellos, el 15 o 20 % son asintomáticos al
diagnóstico. 8,14 De la fase crónica evoluciona a una etapa más agresiva que sigue 2
grandes patrones clínico-hematológicos: la fase acelerada (FA) y la crisis blástica (CB). En
las fases tardías, las células leucémicas pierden la capacidad para una diferenciación
terminal y el resultado es una leucemia aguda, la cual es muy resistente a la quimioterapia.
La crisis blástica consiste en el paso, frecuentemente sin solución de continuidad, de la fase
crónica a un cuadro semejante al de la leucemia aguda, con la invasión más o menos rápida
de la médula ósea, la sangre periférica y a veces otros órganos por blastos. 8 Este patrón
evolutivo (sin fase de aceleración previa) es el más frecuente, ya que se observa en el 60 %
de los pacientes.
Hasta la década de los 80, esta enfermedad era considerada incurable y fatal. 2,15 Existían
dudas acerca de cómo un número sustancial de CMP normales estaban aún presentes en la
médula ósea o en otro sitio en pacientes de reciente diagnóstico. 2 Sin embargo, varios
hallazgos como la demostración de la presencia de progenitores Ph negativos en los
cultivos de médula ósea (MO), la posibilidad de que el progenitor Ph negativo sea
identificado en la sangre después de altas dosis de quimioterapia, y la habilidad del
interferón alfa de inducir negatividad del Ph en la MO, constituyeron evidencias
persuasivas de que el clon Ph positivo desplaza la hematopoyesis normal sin eliminar las
CMP normales residuales.
CITOGENÉTICA
Las anormalidades moleculares relacionadas con el cromosoma Ph han sido asociadas con
la
fisiopatología y el desarrollo de la enfermedad. En 1960, Nowell y Hungerford detectaron
una anormalidad cromosómica conocida como cromosoma de Filadelfia (Ph), en pacientes
con esta enfermedad; la misma fue identificada como 22q-. Más adelante, en 1973, Rowley
describió que el cromosoma Ph resultaba de la translocación recíproca que implica también
al cromosoma 9, y la anormalidad fue designada t(9,22)(q34;q11). 2,17
Hasta hace poco se consideraba que la adquisición del cromosoma Ph por las células
progenitoras hematopoyéticas les confería a estas una ventaja proliferativa del clon
leucémico sobre la hematopoyesis residual normal, 2 la cual era suprimida indefinidamente.
Recientemente se han publicado evidencias clínicas y de laboratorio que han demostrado la
persistencia de la hematopoyesis Ph negativa en numerosos pacientes. Varios marcadores
de clonalidad han sido utilizados para mostrar que al menos algunas células no pertenecen
al clon leucémico y son aparentemente normales. 18 No se conoce exactamente cómo se
forma el cromosoma Ph ni qué tiempo debe transcurrir para que ocurra progresión de la
enfermedad. Se propone la influencia de las altas dosis de radioterapia y la
proximidad de los genes BCR y ABL en las células hematopoyéticas en interfase y se
especula sobre la posible importancia de la duplicación de 76kb identificada en el
cromosoma cerca del gen ABL y en el cromosoma 22 cerca del gen BCR. También se
señala que las deleciones del material cromosómico en el q+ derivado, que ocurre en el 20
% de los pacientes con LMC, están relacionadas con una disminución
de la supervivencia. Se considera que el clon Ph positivo tiene una susceptibilidad
aumentada a los cambios moleculares adicionales en relación con la progresión de la
enfermedad. 2
El cromosoma Ph está presente en el 95 % de los pacientes con LMC y cerca de un tercio

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de los pacientes que aparentan tener un cariotipo normal, lo tienen citogenéticamante

oculto, pues expresan el BCR-ABL que representa la expresión molecular del Ph. La
translocación t(9,22) existe como única anormalidad cromosómica a través de la fase
crónica de la enfermedad y se mantiene también durante las fases avanzadas, pero entre el
50 y 80 % de los pacientes adquieren anormalidades cromosómicas adicionales con el
avance de la enfermedad. Mientras la translocación es observada en el 100 % de las
metafases al diagnóstico, el porcentaje de las células Ph positivas disminuye con el
tratamiento, por lo que la respuesta a un agente terapéutico determinado puede ser evaluada
mediante el seguimiento de las metafases Ph positivas. Se ha demostrado una estrecha
relación entre la evolución citogenética y la progresión de la enfermedad. Este hecho está
dado por la evidencia de que los cambios citogenéticos adicionales al cromosoma Ph,
acompañan, y en ocasiones preceden a la transformación aguda. El término de evolución
clonal (EC) se acepta actualmente para definir la emergencia de anormalidades
citogenéticas diferentes a la del cromosoma Ph, en pacientes con LMC. Las anormalidades
complejas del cromosoma Ph o del cromosoma Y no se consideran como signos de EC. La
EC fue descrita originalmente en el 50 % de los pacientes en CB, posteriormente entre el 5
y 10 % de los pacientes en FC y en el 30 % de los pacientes en FA, y está asociada con peor
pronóstico. El
desarrollo de cariotipos complejos incluye trisomía 8, trisomía 19, isocromosoma 17q con
pérdida o alteración del antígeno p53 y copias adicionales del cromosoma Ph. 6,21 Se
considera como uno de los factores que definen la FA. Su desarrollo indica la progresión
inminente a fases avanzadas de la enfermedad, aunque entre el 50 y 70 % de los pacientes
que evolucionan a estas, no tiene signos citogenéticos de EC y en su patogenia desempeña
un papel importante la inestabilidad cromosómica del clon maligno.
Su significado pronóstico está sujeto a controversia y está en dependencia de la
anormalidad
citogenética en particular, la frecuencia del análisis de las metafases, la presencia de otras
alteraciones que caracterizan a la FA, el momento de la enfermedad en que esta ocurre y los
tratamientos empleados. En relación con estos factores anteriormente descritos, se han
identificado 3 grupos de riesgo: riesgo bueno cuando no hay anormalidades del cromosoma
17, menos del 16 % de metafases incluidas en la
EC y cuando la EC ocurre en los primeros 24 meses de evolución. En pacientes con más del
36 % de metafases que afecten al cromosoma 17 y más de 16 % de metafases que
envuelvan cualquier otra anormalidad cromosómica, el pronóstico es peor. El resto
constituye un grupo intermedio. En un trabajo publicado por Cortés y colaboradores se
concluye que aunque hayan elementos de evolución clonal, el pronóstico puede ser bueno si
no existe otro criterio de FA, no así si la misma aparece unida con otros factores que
indiquen progresión de la enfermedad. 8
La utilización de nuevos agentes terapéuticos han permitido profundizar en el conocimiento
de la EC. Se ha observado el desarrollo de anormalidades cromosómicas adicionales en
pacientes en tratamiento, independientemente de la respuesta citogenética. Se plantea que
algunas de estas pueden ser transitorias y desaparecer con la terapia mantenida. En estos
casos, la EC no es un factor importante que influya en
la respuesta citogenética, pero sí en la supervivencia en cualquier fase de la enfermedad. La
evolución citogenética constituye en estos momentos uno de los parámetros más importante
para el correcto seguimiento de esta enfermedad, y la medición de la respuesta citogenética
traza las pautas de manejo en cada paciente. Esta respuesta se clasifica en dependencia de la

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disminución que se logre de las metafases Ph positivas: se considera mayor cuando en el

examen de cariotipo hay 35 % o menos de metafases Ph positivas, esta respuesta mayor
puede ser parcial cuando se obtiene del 1 al 35 % de metafases Ph positivas, o completa
cuando no se observan metafases Ph positivas; también la respuesta puede ser menor
cuando se obtiene en el examen de cariotipo entre 35 y 65 % de metafases Ph positivas, y
mínima cuando se obtiene entre 88 y 95 %. Se considera que no hay respuesta citogenética
cuando hay 95 % o más de metafases Ph positivas en el examen de cariotipo. Aunque la
causa de la translocación aún no está identificada, el evento debe ocurrir en células
hematopoyéticas progenitoras tempranas, capaces de originar granulocitos, monocitos,
células eritroides, megacariocitos y [Link] estas células han mostrado estar en la
progenie clonal de una célula
única, ya que en caso de LMC en mujeres, la inactivación del cromosoma X es la misma en
todas las células con la translocación
BASES MOLECULARES
El gen de la LMC es el resultado de la fusión de partes de 2 genes normales: el ABL en el
cromosoma 9 y el BCR en el cromosoma. Ambos genes son expresados en los tejidos
normales. En la translocación que da lugar al gen de fusión, la ruptura ocurre en alguna
parte del ABL en sentido contrario al exon 2 y simultáneamente en el punto de ruptura
mayor del BCR. Como resultado, la porción 5’ del BCR y la porción 3’ del ABL están
yuxtapuestas en un cromosoma 22 acortado (el derivado 22q- o cromosoma Ph).1-
3,11,21,26
El reciente desarrollo de las técnicas moleculares ha permitido reconocer que la
translocación entre los cromosomas 22 y 9 es recíproca, ya que el cromosoma 9 transfiere a
su vez una pequeña porción de sus brazos largos al cromosoma 22. Este material constituye
el protooncogen ABL, que al unirse a la región
BCR (breakpoint cluster region) del cromosoma 22, da origen al oncogen BCR-ABL.. 2,3
Dependiendo del sitio de ruptura en el gen BCR, se pueden formar 3 tipos de BCR-ABL; el
gen híbrido predominante en la LMC clásica es derivado de la disrupción en el punto de
ruptura mayor (M-BCR). El producto final de este gen es una proteína de fusión
citoplasmática de 210 kd, la cual es responsable de la mayoría de las anormalidades
fenotípicas de la fase crónica; puede ser b3a2, en el 55 % de los casos ó b2a2 en el 40 %.
Esta proteína es la que se observa en más del 95 % de los pacientes con LMC y en el 20 %
de los pacientes con leucemia linfoide aguda (LLA). Mucho menos frecuente, la LMC
puede
resultar del gen híbrido derivado del punto de ruptura menor (m BCR) transcripciones
(e1a2); el resultado es la proteína de 190kd que se observa en el 10 % de las LLA del adulto
y en el 5 % de las LLA pediátricas. Cuando el punto de ruptura sea en la región mínima (m-
BCR) con transcripciones e19a2, en estos casos la enfermedad tiene fallos fenotípicos
particulares tales como monocitosis, neutrofilia o trombocitopenia. Se corresponde con la
proteína de 230 kd. Este es el punto de ruptura menos frecuente y se ha descrito como
forma neutrofílica de la LMC, semejante a la leucemia neutrofílica crónica, pero Ph-
positiva y asociada con el tránscrito c3a2 del gen BCR-ABL. En la proteína híbrida BCR-
ABL se mantienen los dominios que corresponden a los fragmentos de las proteínas BCR y
ABL que los conforman. En la mitad ABL se encuentra la región con actividad
tirosincinasa que contiene un sitio de auto fosforilación y en la BCR existe una tirosina en
la posición
177. A diferencia de lo que ocurre en la proteína ABL normal, en la BCR ABL la función

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se ejerce de una forma constantemente descontrolada. La producción continua de esta

enzima induce múltiples interacciones proteicas que intervinen en diferentes vías de
transmisión de señales intracelulares, cuyas activaciones conducen a la transformación
maligna celular, le confieren a las células de la LMC ventajas de crecimiento e interfieren
con los procesos celulares básicos como el control de la proliferación, la adherencia y la
apoptosis. La enzima BCR ABL estimula la transmisión de señales mediante la liberación
de ATP de un grupo fosfato que se une con las diferentes proteínas que le sirven de
sustrato. Debido al proceso de auto fosforilación, existe un gran aumento de fosfotirosina
en la proteína BCR ABL, que crea sitios de unión para otras proteínas. 2,3 La llegada de un
ligando a la membrana citoplasmática permite, al nivel de esta, la creación de un dímero
que a su vez transmite señales hacia el interior del citoplasma, y como consecuencia hay
una cascada de señales. La activación de ese sistema de señales permite llevar el mensaje a
los factores de transcripción dentro del núcleo, los que a su vez lo llevan a la región
promotora del gen y determinan la síntesis del RNA con la información de la proteína a
sintetizar, según la señal [Link] gen híbrido codifica una proteína con actividad
constitutiva, es decir, que tiene la característica de que siempre está activada y no necesita
de la presencia del ligando para la formación de dímeros y la transmisión de señales. De
modo que esto es lo que ocurre en el caso del BCR-ABL: la formación de dímeros y la
fosforilación de sustratos ocurre constantemente y esto a su vez, activa los sistemas de
señales que llegan al núcleo y activan los sistemas de trascripción. Una de las más notables
diferencias entre la proteína ABL normal y el BCR- ABL está dada por sus contrastantes
localizaciones en la célula. 2 La proteína ABL aparece tanto en el núcleo como en el
citoplasma y puede ir de un lado a otro entre esos 2 compartimentos bajo la influencia de
las señales de localización nuclear y los dominios de señales de salida del núcleo, mientras
que el BCR-ABL es exclusivamente citoplasmático. El ABL nuclear es esencialmente una
proteína proapoptótica, que tiene una función clave en la respuesta celular al estrés
genotóxico. El BCR-ABL, en contraste, es intensamente antiapoptótico, a pesar de que
retiene la zona de localización del ABL nuclear y las secuencias de salida del núcleo están
incapacitadas para entrar al mismo. La principal razón por la cual el BCR-ABL es retenido
en el citoplasma es su actividad tirosincinasa activada constitutivamente. 2
Se cree que la LMC se desarrolla cuando una única célula progenitora hematopoyética
adquiere elcromosoma Ph que lleva consigo el gen de fusión BCR-ABL, el cual confiere
una proliferativa sobre los elementos hematopoyéticos normales. 2 El fundamento de esta
ventaja proliferativa no está bien definido, pero puede estar relacionada en parte con la
expresión constitutiva de los progenitores leucémicos y de los factores estimulantes de
crecimiento, fundamentalmente la interleucina 3 y el factor estimulante de colonias
granulocíticas. 2 Numerosos sustratos han sido encontrados unidos al BCR-ABL y que son
fosforilados por él. Sin embargo, la mayoría de los procesos de interacciones y activaciones
han sido estudiados solo en líneas celulares in vitro y bajo condiciones de un aumento
forzado de expresión. En la mayoría de los casos, por consiguiente, su existencia en las
células leucémicas primarias y su relevancia en el fenotipo LMC in vivo aún permanece
incierto.
MONITOREO MOLECULAR
La estimación y supresión de la leucemia residual por debajo del nivel de la detección
citogenética se ha convertido en un tema de interés en el tratamiento de la enfermedad.
Durante la remisión hematológica hay una cantidad de células leucémicas que no son
detectables por microscopia óptica. Su interpretación define el término de enfermedad

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mínima residual. En el momento del diagnóstico, los pacientes con LMC en fase crónica
tienen un estimado mínimo de 1x1012 células leucémicas. En remisión citogenética
completa este número desciende a 1x1010 células leucémicas o menos. Si una PCR
extraordinariamente sensitiva puede detectar una simple célula leucémica en 20 mL de una
muestra de sangre de un paciente con un conteo de leucocitos normal, el muestreo sería aún
el límite de la detección de la carga residual aproximadamente de 1x104 a 1x105
células leucémicas. La transcripción del BCR-ABL es la clave de la monitorización ,
porque el crecimiento de las células leucémicas es usualmente dependiente de la expresión
del BCR-ABL. La sensibilidad de cualquier método de PCR está limitado por el número de
células analizadas. Normalmente solo es evaluada una porción del DNA complementario,
pero el análisis de múltiples porciones de DNA en reacciones replicadas incrementan la
sensibilidad. Actualmente el método de reacción en cadena de la polimerasa con
transcripción inversa (RT-PCR) es el más sensible para la detección de bajos números de
transcriptos del BCR ABL. En la práctica, estos resultados pueden ser
Leucemia mieloide crónica. Actualización en Citogenética y Biología Molecular difíciles
de interpretar porque aún si la prueba es negativa, puede haber todavía un millón o más de
células residuales Ph positivas en el organismo. En otros casos, la prueba puede ser
persistentemente positiva a un bajo nivel por muchos años. 1,35 El método cualitativo es
útil para determinar el punto de ruptura del BCR-ABL y para el monitoreo de la
enfermedad mínima residual , sobre todo cuando los otros métodos indican la ausencia del
BCR-ABL. Este método tiene el inconveniente de que aunque detecta niveles muy bajos de
transcritos de BCR ABL, no detecta otras translocaciones que pueden aparecer en fases
avanzadas de la enfermedad y además, no puede cuantificar los niveles de transcritos,
lo que constituye una limitación para la evaluación de la respuesta una vez lograda la
respuesta citogenética completa. Tiene una sensibilidad de 1:105 - 1: 106 y es muy útil
después de lograda la remisión molecular. Es el método más sensible para detectar un
pequeño número de transcriptos BCRABL en un paciente después de un trasplante
aparentemente exitoso. El método cuantitativo en tiempo real tiene una sensibilidad de una
célula BCR-ABL positiva en 104 -105 células, y es muy importante para el seguimiento
evolutivo, ya que permite trazar estrategias de tratamiento por la posibilidad de realizar un
monitoreo cuantitativo. Este método de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativo en
tiempo real, se ha convertido en el método estándar del monitoreo molecular de la
enfermedad mínima residual en las hemopatías malignas, y específicamente en la LMC.
Los estudios recientes realizados después de la introducción del imatinib han demostrado
que es necesaria la monitorización molecular por estudios cuantitativos una vez alcanzada
la remisión citogenética completa, para poder estratificar la respuesta al tratamiento y
detectar una pérdida temprana de la respuesta lograda 35,36. Los métodos cuantitativos han
traído discusiones sobre cómo establecer la relación entre la clínica y el monitoreo
molecular. 36
Para muchos autores, la definición de remisión molecular completa es imprecisa y
generalmente utilizada con precaución y sustituida por el término de niveles de transcriptos
de BCR-ABL no detectables. Este planteamiento está fundamentado por el hecho de que
algunas células residuales Ph positivas pueden ser transcripcionalmente silentes, y de esa
manera, no detectables por técnicas RT-PCR convencionales. A pesar de la utilidad de las
técnicas citogenéticas convencionales, estas tiene limitaciones, por lo que en la actualidad
se utilizan métodos más complejos como el de hibridación in situ por flourescencia (FISH),
método capaz de detectar las alteraciones cromosómicas al nivel del DNA, aún cuando las

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células estén en interfase, y que es parte de lo que hoy se conoce como citogenética
molecular. El método del FISH ha adquirido gran importancia en el monitoreo molecular
por las ventajas que ofrece. 17
Tiene la ventaja de detectar el BCR-ABL en el 95 % de los casos de LMC y
aproximadamente en la mitad de los casos que se concluyen como Ph negativos mediante la
citogenética convencional. Puede detectar una célula leucémica entre 200 a 500 células
normales, lo cual lo hace una herramienta más sensible que los métodos citogenéticos
convencionales para evaluar la enfermedad mínima residual. Tiene la desventaja de no
identificar otras translocaciones que pueden aparecer en fases avanzadas de la enfermedad.
Los avances en el campo de la biología molecular y la citogenética de la LMC, así como el
desarrollo de nuevos métodos diagnósticos para su correcta evaluación, permiten un
conocimiento más profundo de la enfermedad y la posibilidad de proporcionar un manejo
más adecuado al paciente en cualquier momento de su evolución. Asimismo, constituyen un
modelo para profundizar en el conocimiento de estas alteraciones y para el desarrollo de
métodos de diagnóstico de estas en otros tipos de leucemia y enfermedades malignas no
hematológicas.

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2) Quimioterapia contra el cáncer: la rápida destrucción celular relacionada con los cánceres
de crecimiento rápido (con tasa de conversión celular elevada), en especial después de la
quimoterapia para cánceres de rápido crecimiento, produce lisis celular y desplaza sus
ácidos nucleicos al torrente sanguíneo. Estos ácidos nucleicos libres se convierten en ácido
úrico en el hígado. Los valores de ácido úrico se incrementan.
Hemólisis: Los ácidos nucleicos y el trifosfato de adenosina (ATP) en los glóbulos rojos
pasan a la circulación sanguínea cuando hay hemólisis. Estos ácidos nucleicos libres se
convierten en ácido úrico en el hígado. Los valores de ácido úrico aumentan.

LDH-1 (H4): en el corazón, músculos y eritrocitos. 

LDH-2 (H3M): en el sistema retículoendotelial y leucocitos. 
LDH-3 (H2M2): en los pulmones. 
LDH-4 (HM3): en los riñones, placenta y páncreas. 
LDH-5 (M4): en el hígado y músculo esquelético. 

En el caso de las leucemias ocurre una proliferación descontrolada de algún grupo

específico de leucocitos en sus formas inmaduras (blastos) o maduras. La gran cantidad de
estas células ocasionan el incremento de su lisis por el sistema retículoendotelial, motivo
por el cual ocurre liberación masiva de LDH-2, que es la isoforma que detectamos
incrementada en los pacientes con este padecimiento.
CASO CLINICO 3.3.7 Página 289
1) La mielofibrosis idiopática es un síndrome mieloproliferativo clonal caracterizado por una
intensa fibrosis de médula ósea, hematopoyesis extramedular y leucoeritroblastosis en
sangre periférica. La edad mediana de presentación es a los 65 años. El 25% de los
pacientes presentan leucopenia, 75% síndrome leucoeritroblástico y 25% trombocitopenia.
En el 80% se encuentra LDH elevada y aspirado de médula ósea a menudo sin grumo
“punción blanca”. Las alteraciones citogenéticas más frecuentes son: 13q-, 20q-, +8.
Mielograma o punción aspirativa de la
médula ósea: la punción ósea tiene como
finalidad primordial realizar un examen
morfológico de los elementos celulares
presentes en la médula ósea. Este se realiza
normalmente a partir de una extensión del
material medular obtenida por aspiración
después de que se haya practicado una
punción en el hueso. La punción ósea suele
realizarse casi siempre a la altura del
esternón (punción esternal), aunque en
algunos casos es preferible realizarla en la
tuberosidad posterior de la cresta ilíaca.

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Biopsia ósea: la biopsia de médula ósea o

biopsia medular (BMO) constituye en la
actualidad un procedimiento de indudable
interés diagnóstico en hematología, y en
algunos casos, decisivo para el
establecimiento definitivo del mismo.
Así, por ejemplo, es la única exploración
que nos permite establecer el diagnóstico
de extensión de los linfomas y conocer
las características de su patrón invasivo,
fundamental para iniciar o controlar la
conducta terapéutica adecuada. En la
aplasia medular resulta imprescindible
para conocer su grado de extensión y
determinar el pronóstico. En el SIDA, el estudio de la biopsia de médula ósea puede
también tener interés clínico cuando la punción medular ha resultado <<blanca>>. El hecho
de que, para estudiar la médula ósea hematopoyética, haya que abordar la profundidad del
hueso y la muestra extraída deba someterse a un proceso relativamente largo de preparación
antes de poder ser observada al microscopio hace que su empleo sea algo más limitado que
la simple punción y el aspirado medular. No obstante, su utilidad diagnóstica se ha visto en
los últimos años revalorizada debido sobre todo a tres hechos fundamentales:
1. La mayor simplicidad y eficacia del instrumental empleado en la extracción de las
muestras
2. El perfeccionamiento de los procedimientos histológicos que atenúan el problema de la
descalcificación. A este respecto cabe decir que hoy en día es posible utilizar algunos
marcadores monoclonales en las muestras de biopsia ósea incluidas en parafina. Este
hecho permite ampliar considerablemente la utilidad diagnóstica de este procedimiento
en la práctica clínica.
3. La toma de conciencia de que la mayoría de las hemopatías son, en realidad,
enfermedades de la médula ósea hematopoyética es fundamental, ya que solo a través
de su estudio morfológico e histológico minucioso podrá conseguirse un diagnóstico
correcto. Como se ha indicado ya anteriormente, ello no resta importancia al estudio del
aspirado medular, ni hace que ambas técnicas sean excluyentes, sino al contrario,
complementarias.
La biopsia ósea es una técnica histológica que informa sobre las características estructurales
de la médula hematopoyética respecto al tejido, y hace énfasis en la arquitectura de la
misma. El aspirado de médula ósea, en cambio, es una técnica citológica que permite la
descripción minuciosa y detallada de las características morfológicas de las células
hematopoyéticas.
En la actualidad, la toma de biopsia se hace de forma exclusiva por punción transcutánea
mediante un trocar, y se ha abandonado completamente la práctica de una biopsia

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quirúrgica debido al mayor riesgo que conlleva (sobre todo de hemorragia e infección) y
por producir mayores molestias al paciente.

2) Mielofibrosis primaria
La mielofibrosis 1.ª (sinónimos, mielofibrosis idiopática [MFI], mielofibrosis con
metaplasia mieloide) es una NMP caracterizada por fibrosis de la médula ósea,
esplenomegalia, hematopoyesis extramedular, así como por la presencia de poiquilocitos en
lágrima y leucoeritroblastosis en el frotis de sangre periférica. Los casos de mielofibrosis
(MF) que evolucionan a partir de PV (1015% evolucionan a MF) o de TE (∼2%
evolucionan a MF) se denominan mielofibrosis postPV y postET, respectivamente. El
término MFP se reserva para los casos de novo.
INCIDENCIA Trastorno raro; ∼5 casos por millón por año; predominantemente en
pacientes ancianos (mediana, 65 años); afecta a ♂ y ♀ por igual.
PATOGENIA
• La MFP es una proliferación neoplásica clonal que se produce a partir de un progenitor
hematopoyético precoz que provoca una hiperplasia marcada de megacariocitos
morfológicamente anormales y monocitos clonales que estimulan una fibrosis reactiva de la
MO.
• La mutación JAK2V617F se ha observado hasta en el 58% de los pacientes con MFP. Es
homocigota en el 13% de los pacientes con MFP en comparación con el 30% en los que
tienen PV y rara en la TE.
• La presencia de JAK2V617F puede correlacionarse con una menor supervivencia en la
MFP; la homocigosidad se asocia con una mayor frecuencia de anomalías citogenéticas
desfavorables.
• La mutación MPLW515Lo MPLW515K del dominio transmembrana del receptor de
trombopoyetina (cMPL) se ha detectado en el 9% de los pacientes con MFP JAK2V617F
negativa; estas mutaciones pueden coexistir en el mismo paciente; el 30% de los pacientes
con una mutación de cMPL también tienen la mutación JAK2V617F6; la carga de cada
mutación parece mantenerse constante a lo largo del tiempo.
• Los pacientes con mutaciones MPLW515L/K pueden ser mayores, tener una anemia más
grave y ser más propensos a requerir soporte transfusiona.
• ∼50% de los pacientes con MFP clínicamente similar no tienen mutaciones detectables
de JAK2 ni cMPL, por lo que estas mutaciones no pueden ser la única causa de MFP y
otros eventos genéticos contribuyen seguramente al desarrollo de MFP; se producen
ganancias de material genético en >50% de los pacientes, sobre todo 9p, 2q, 3p, 4, 12q, y
13q9.
• Los fibroblastos de la MFP son no clonales; la fibrosis es un proceso reactivo en respuesta
a las citocinas liberadas por megacariocitos y monocitos clonales, sobre todo TGFβ10. El
PDGF, IL1, EGF, calmodulina y bFGF también pueden intervenir.
• La exageración del patrón normal de reticulina de la MO progresa a una intensa fibrosis
colágena que altera y finalmente oblitera la arquitectura normal de la médula ósea; en
última instancia, puede producirse una osteoesclerosis.

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• En la fase prefibrótica aparecen cifras elevadas de progenitores endoteliales en la SP y los

progenitores hematopoyéticos (células CD34) aumentan a medida que la MFP avanza, lo
que facilita la diseminación de la hematopoyesis extramedular.
• La hematopoyesis extramedular se desarrolla en el bazo y/o en el hígado, y
ocasionalmente en otras localizaciones, por ejemplo, ganglios linfáticos, piel y superficies
serosas.
• La mielofibrosis también puede ser 2.ª a otros trastornos: una minoría puede producirse
después de quimio o radioterapia; puede aparecer en respuesta a enfermedades
mieloproliferativas crónicas, mielodisplasia y 2.ª a la afectación carcinomatosa.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y PRESENTACIÓN

• ∼20% de los pacientes pueden ser asintomáticos en el momento del diagnóstico: se
identifican anomalías leves en el HC de rutina o esplenomegalia en la exploración física.
• El 7080% se diagnostican en la etapa fibrótica; la mayoría presentan síntomas de anemia
progresiva y hepatomegalia asociada con características hipercatabólicas de fatiga, pérdida
de peso, diaforesis nocturna y febrícula.
• Las molestias abdominales (sensación de pesadez en el hipocondrio izquierdo), saciedad
precoz y/o dispepsia por los efectos de presión de la esplenomegalia pueden acelerar la
presentación.
• Síntomas y signos de insuficiencia de la médula ósea: letargo, infecciones, hemorragia.
• La esplenomegalia es casi universal (>90%): aumento moderado o masivo (35%);
hepatomegalia variable (hasta 70%); la linfadenopatía es infrecuente (<10%).
• Gota en ∼5%; hipertensión portal, también puede haber derrame pleural y ascitis (por
hipertensión portal o diseminación peritoneal).
• El 2030% de los pacientes con MFP se diagnostican en la fase prefibrótica, que puede
simular clínicamente una TE; evoluciona desde una hiperproliferación de megacariocitos
con trombocitosis moderada o marcada (88% ≥ 500 × 109/l), ocasionalmente con trombosis
o hemorragia, anemia leve, leucocitosis leve o moderada, y nula o escasa esplenomegalia
(15%) a una MFP fibrótica clásica.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Y DIAGNÓSTICO
• HC: Hb generalmente ↓ o ↔ (<10 g/dl en 60%); índices normocíticos normo crómicos;
los leucocitos pueden estar ↓, ↔ o ↑ (∼30%; raramente >100 × 109/l); basofilia y
eosinofilia en 1030%; plaquetas habitualmente ↓ o ↔; ocasional mente ↑.
• Frotis sanguíneo:
• Fase prefibrótica: trombocitosis y leucocitosis leve, pero nula o escasa poiquilocitosis
eritrocitaria, formas en lágrima o leucoeritroblastosis.
• Fase fibrótica: anemia leucoeritroblástica (eritrocitos nucleados, mielocitos) con
poiquilocitos en lágrima (96%) y policromasia; plaquetas gigantes y fragmentos de
megacariocitos.
• Aspirado de MO: generalmente infructuoso («aspirado seco»).
• Biopsia con trocar de la MO: esencial para el diagnóstico:
• Suele mostrar una celularidad hematopoyética parcheada (a menudo focalmente
hipercelular); ↑ número de megacariocitos irregulares pequeños o grandes con una
proporción núcleo/citoplasma aberrante, núcleos bulbosos o irregularmente plegados y
agrupamiento denso; núcleos desnudos de megacariocitos frecuentes; habitualmente
fibrosis de reticulina (a menudo gruesa y ramificada) y/o fibrosis colágena; sinusoides de la
médula ósea distendidos con hematopoyesis intravascular (fig. 7.1).

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• Etapa prefibrótica: fibrosis de reticulina mínima o ausente, ↑ celularidad debido a

proliferación de granulocitos y a menudo ↓ eritropoyesis; diferenciar de TE por ↑
megacariocitos atípicos.
Análisis de mutaciones de JAK2: positivo en el 58%.
• Cribado de coagulación: características de CID (crónica) en el 15%; suele ser oculta, pero
causa problemas en la cirugía (p. ej., esplenectomía); defecto de agregación plaquetaria
frecuente.
• Citogenética: se detectan anomalías hasta en el 50%. 13q−, 20q−, +8, +9, t(1;7), der(6),
t(1;6),(q21∼23;p21.3), 12p−, 7−, 7q− y 1q+ más frecuentes; descartar cromosoma Ph
mediante FISH en SP si punción seca de MO.
• Bioquímica sérica: bilirrubina ↑ en 40%; fosfatasa alcalina y ALT ↑ en 50%; urato ↑ en
60%.
• LDH ↑ debido a eritropoyesis ineficaz y hemólisis; ↑ en 20% de MF prefibrótica.
• Ferritina sérica: para evaluar depósitos de Fe; ↓ por pérdida de sangre GI oculta en PV
subclínica.
• EPO sérica: los pacientes con
una concentración <125 U/l
responden mejor al tratamiento
con EPO.
• Vitamina Radiología B12 del a
esqueleto: menudo elevada. para
evaluar la osteomieloesclerosis.
• RM: diferencia con facilidad la
MO fibrótica de la MO celular.
DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL • Descartar
otras neoplasias
mieloproliferativas (LMC, PV,
TE), LMA M7 («MF aguda»),
mielodisplasia, enfermedades
mieloproliferativas (sobre todo
TL), cáncer metas tásico (sobre
todo de mama, pulmón, próstata,
gástrico), tuberculosis, histoplas
mosis y LES. Véase la tabla 7.7.
• La MFP es negativa para el cromosoma Ph y para el gen de fusión BCR-ABL.

• Las metástasis en la médula ósea, sobre todo de cáncer de mama, próstata y tiroides,
pueden causar unas alteraciones similares del HC, pero sin esplenomegalia; las células de
carcinoma metastásico suelen ser evidentes en la biopsia y/o aspirado de la MO.
• La fase prefibrótica puede ser difícil de distinguir de la PV/TE; una proliferación
neutrofílica prominente, una reducción de los precursores eritroides y, sobre todo, los
megacariocitos marcadamente anómalos ayudan a establecer el diagnóstico correcto.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Los criterios diagnósticos de la OMS de 2008 revisados para la MFP definen 2 criterios
mayores y 4 criterios menores. El diagnóstico de MFP requiere los 3 criterios mayores más
2 criterios menores para el diagnóstico de MFP (tabla 7.8).

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FACTORES PRONÓSTICOS Un pronóstico adverso se asocia con:

• Anemia marcada. Hb <10,0 g/dl es un marcador pronóstico significativo.
• Mayor edad.
• Recuento de leucocitos.
• Número de blastos en la sangre periférica.
• Síntomas constitucionales.
• Cariotipo anormal (distinto a 13q− o 20q−); factor predictivo más fuerte de baja
supervivencia en MF postPV y MF postTE15.
• Recuento elevado de células C34+.
• Presencia de mutación JAK2V617F.

TRATAMIENTO
• La MFP es incurable, salvo con
un TPH alogénico, pero pocos
pacientes son elegibles; en la
actualidad ningún otro tratamiento
ha demostrado modificar la
evolución de la enfermedad, evitar
la transformación leucémica o
prolongar la supervivencia. Sin
embargo, se está a la espera de los
resultados de ensayos activos con
nuevos agentes, como los
inhibidores de JAK2 (ruxolitinib).
• El tratamiento es en gran medida
paliativo y se dirige a mejorar la
anemia, aliviar la organomegalia
sintomática y los síntomas
hipercatabólicos.
• Los casos asintomáticos con
mínimas anomalías en el HC y
esplenomegalia simplemente
deberían observarse con un
seguimiento periódico.
• Se debería comenzar el
alopurinol para tratar o prevenir la
hiperuricemia.
Tratamiento de la anemia
• El tratamiento de la anemia
debería plantearse con una Hb <10
g/dl, en pacientes sintomáticos y en
aquellos con una disminución de la
capacidad funcional19.
• Transfusión de hematíes para la
anemia sintomática; se transfunde en función de los síntomas, no a una concentración

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|

específica de Hb; se debería iniciar un tratamiento quelante de Fe cuando se comience un

tratamiento transfusional a largo plazo.
• Tratamiento con andrógenos: el andrógeno semisintético danazol, comenzando con dosis
de 200 mg/8 h, bajando a la dosis mínima eficaz en respondedores, tras 6 meses, mejora la
Hb en ∼40%20; mediana de tiempo para la respuesta, 5 meses; la mayoría responde en 23
meses, algunos después (69 meses); respuesta habitualmente transitoria; menos efectos
secundarios que otros andrógenos, por ejemplo, oximetolona; ligero ↑ frecuente de PFH y
efectos androgénicos en ♀; monitorizar PFH; puede tener efecto sinérgico con EPO21.
Continúa usándose en el tratamiento de la anemia en MFP.
• Corticoides: prednisolona (1 mg/kg/d) indicada sobre todo para pacientes con MFP con
hemólisis PAD+19.
• EPO: la EPOrHu en dosis inicial de 10.000 unidades 3 veces a la semana logra respuestas
en el 4050% de los pacientes, que pueden mantenerse >12 meses en la mitad21,22; la
darbepoetina alfa en dosis inicial de 150 µg/semana aumen tando a 300 µg/semana sino hay
respuesta tras 48 semanas logra una tasa de respuesta similar23; una concentración sérica
de EPO <125 U/l aumenta la probabilidad de respuesta; EPO recomendada en el
tratamiento de la anemia asociada a MFP en pacientes que no responden a danazol o en
quienes es inapropiado; como alternativa, si la EPO sérica es inadecuada, administrar un
tratamiento de prueba con EPOrHu/darbepoetina durante 3 meses y continuar en los
respondedores.
Tratamiento citorreductor
• Controla las características proliferativas (leucocitosis, trombocitosis, esplenomegalia y
síntomas constitucionales); sin efecto sobre la evolución de la enfermedad; puede empeorar
la anemia.
• Hidroxicarbamida (Hid): tratamiento citorreductor de elección; suele reducir pronto la
leucocitosis, trombocitosis y síntomas hipercatabólicos; la respuesta de la esplenomegalia
puede tardar varios meses; comenzar a 1520 mg/kg/d y ajustar para mantener recuentos
normales; suele tolerarse bien salvo por el empeoramiento de la anemia.
• Alternativas citotóxicas a la Hid: el melfalán en dosis baja (2,5 mg tres veces a la semana)
y el busulfán (2 mg/d durante 12 meses a intervalos de 36 meses) puede normalizar los
recuentos y reducir la esplenomegalia, pero se asocian con tasas mayores de transformación
leucémica de hasta el 30%. Sólo se usa en pacientes mayores y en situaciones paliativas.
• Cladribina (2-CDA): se recomienda en pacientes sintomáticos refractarios a otros
tratamientos19; también es útil para el tratamiento de la trombocitosis, leucocitosis y
hepatomegalia progresiva tras la esplenectomía24; dosis de 0,050,1 mg/kg durante 7 días al
mes durante un máximo de 5 ciclos
. • Interferón alfa: en dosis de 5 millones de unidades 3 veces a la semana controla las
características hiperproliferativas, pero su mala tolerancia limita su utilidad25. Se ha
recomendado en pacientes más jóvenes.
• Anagrelida: puede controlar la trombocitosis en pacientes intolerantes a otros
tratamientos citorreductores, pero carece de impacto sobre la mielofibrosis.
Agentes antiangiogénicos
• Talidomida: en dosis baja (50 mg/d) en combinación con prednisolona (0,5 mg/kg/d)
puede mejorar la anemia (hasta en el 70%), trombocitopenia (hasta en el 75%) y reducir el
tamaño esplénico (en el 19%)26; las dosis mayores detalidomida se tole ran mal y ha sido
difícil demostrar su beneficio; se recomienda talidomida en dosis baja + prednisona en no
respondedores a danazol y EPO.

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• Lenalidomida: (10 mg/d durante 34 meses) puede mejorar la anemia (22%),

trombocitopenia (50%) y esplenomegalia (33%)27, y reducir las células portadoras de
cromosomas marcadores y de JAK2V617F.
Esplenectomía
• Medida paliativa indicada para la esplenomegalia masiva o sintomática, requeri mientos
transfusionales excesivos, trombocitopenia refractaria, síntomas hipercata bólicos que no
responden a citorreducción, hemólisis incontrolable e hipertensión portal.
• Evaluar el sistema de la coagulación en el preoperatorio; contraindicada en pacientes con
trombocitosis (controlar en el preoperatorio)
. • En una revisión de 314 pacientes tratados en 19762004, la mortalidad quirúrgica fue del
7%, la morbilidad perioperatoria del 28% (infección, trombosis, hemorragia), hubo mejoría
sintomática en el 76%, de la anemia en el 50% y la mediana de supervivencia global a los
19 meses fue menor en los pacientes con trombocitopenia preoperatoria <100 × 109/l; se
produjo una trombocitosis pos tesplenectomía en el 29% y una hepatomegalia acelerada en
el 10%; las com plicaciones trombohemorrágicas perioperatorias ↓ mediante el uso precoz
de agentes citorreductores.
• No hay evidencia de que la esplenectomía se siga de un ↑ riesgo de transformación
leucémica.
Radioterapia
• La irradiación esplénica puede utilizarse para reducir el tamaño del bazo y las molestias
en pacientes no aptos para esplenectomía (beneficio de 36 meses)30; debido al beneficio
transitorio y al riesgo de pancitopenia grave (∼45%), no se recomienda en la mayoría de los
pacientes; la irradiación preesplenectomía aumenta el riesgo de hemorragia postoperatoria.
• La irradiación hepática está contraindicada por los mismos problemas.
• La irradiación del campo afecto en dosis bajas es un tratamiento útil para los infiltrados
hematopoyéticos extramedulares (IHEM) en otras localizaciones, por ejemplo, paraespinal,
cavidades pericárdica, pleural o peritoneal (que causan derrames o ascitis) y la irradiación
pulmonar total es eficaz cuando los IHEM provocan hipertensión pulmonar. TPH alogénico
• Único tratamiento con potencial curativo para la MFP; considerar en todos los pacientes ≤
65 años con factores de alto riesgo en el diagnóstico o más adelante en la evolución de la
enfermedad.
• Los protocolos de acondicionamiento mieloablativo se han asociado con una alta
mortalidad relacionada con el trasplante (2548%)31.
• La edad avanzada es un factor pronóstico importante en el TPH mieloablativo: el 14% de
los pacientes ≥45 años sobrevivieron a los 5 años frente al 62% de los pacientes más
jóvenes.
• El acondicionamiento AIR con ciclofosfamida + busulfán parece proporcionar mejores
resultados que los protocolos de acondicionamiento basados en ICT debido a su
menortoxicidad.
• El TPH mieloablativo puede lograr una tasa de RC del 3353%, una MRT del 2748% a 1
año y una SG del 4164% a 2,85 años (revisado en la referencia 31).
• El acondicionamiento de intensidad reducida (AIR) disminuye la toxicidad en los
pacientes mayores, incluidos aquellos con donante no emparentado; los 2 estudios más
amplios, cada uno con 21 pacientes de una mediana de edad de ∼54 años, mostraron una
RC de ∼75%, una MRT del 1016% a 1 año y una SG de ∼85% a 2,22,7 años.
• El protocolo óptimo de AIR aún no se ha establecido.

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• El papel de la esplenectomía antes del TPH no está claro, aunque puede asociarse con una
reconstitución hematológica más rápida.
• Se han descrito respuestas a las infusiones de linfocitos de donante (ILD) en pacientes que
han recidivado tras un TPH alogénico25.
• El TPH mieloablativo o con AIR está indicado en pacientes con MFP de alto riesgo <45
años; el TPH con AIR debería plantearse en pacientes aptos para tratamiento intensivo con
MFP de alto riesgo de 4565 años; también debería considerarse de forma individualizada en
pacientes con MFP de riesgo intermedio.
Inhibidores de JAK2
• El ruxolitinib está aprobado para su uso en la MFP en [Link]. y Reino Unido (a través
del Cancer Drug Fund). Es un agente oral que se tolera bien. Produce una respuesta
clínica/sintomática impresionante, pero aún no se ha documentado que modifique la
evolución de la enfermedad. Se están realizando ensayos clínicos.

Nuevas terapias
• Otros inhibidores de JAK2: resolución parcial o completa de la esplenomegalia y
reducción de los síntomas constitucionales.
• El bortezomib (inhibidor del proteosoma que inhibe el NFkB) aún está en ensayos clínicos
de fase inicial en la MFP.
• La azacitidina y la decitabina son agentes hipometilantes que están en estudios de fase
inicial en monoterapia o en combinación con un inhibidor de histona desacetilasa.
• Los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) aún están en
ensayos clínicos de fase inicial.
• La pomalidomida sigue siendo un fármaco en fase de investigación.
PRONÓSTICO
• Es la NMP de peor pronóstico: mediana de supervivencia de 3,55 años (rango, 130 años).
• Morbilidad y mortalidad habitualmente debidas a transformación leucémica, hipertensión
portal, infección, hemorragia y trombosis.
• A menudo aparece hiperesplenismo a medida que el bazo aumenta de tamaño.
• Se produce caquexia progresiva debido a un estado hipercatabólico en la MFP avanzada.
• El fallecimiento en los casos sintomáticos suele deberse a infección o hemorragia.
• Hasta el 20% se transforma en LMA refractaria a la quimioterapia intensiva.
CASO CLINICO 3.3.8 Página 294
1) Síndromes mielodisplásicos (SMD)
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo de enfermedades clonales
heterogéneas desde los puntos de vista biológico y clínico, caracterizados por una
hematopoyesis ineficaz y la consiguiente citopenia periférica. Existe una tendencia
variable a evolucionar a un fracaso de la MO o a una leucemia mieloblástica aguda,
dependiendo del subtipo.
INCIDENCIA
Afecta predominantemente a ancianos, pero puede producirse a cualquier edad;
mediana de edad 69 años; incidencia 4/100.000 en la población general; aumento desde
0,5/100.000 en <50 años a 89/100.000 en ≥80 años. Factores de riesgo
• Edad.

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• Tratamiento previo contra el cáncer: sobre todo con radioterapia, agentes alqui lantes
(clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán; pico 410 años tras el tratamiento) o
epipodofilotoxinas (etopósido, tenipósido; pico en un plazo de 5 años).
• Nota: el tratamiento prolongado con alquilantes también se usa en otras es
pecialidades (reumatología).
• TPH autólogo previo (hasta 20% de pacientes con LNH).
• Toxinas ambientales: sobre todo benceno y otros disolventes orgánicos; relacionado
con la intensidad y duración de la exposición; también tabaquismo, derivados del
petróleo, fertilizantes, semimetales, polvos de piedras y polvos de cereales.
• Genéticos: síndromes familiares raros; los SMD ↑ en niños con síndromes congé nitos
de insuficiencia de la MO, síndrome de SchwachmanDiamond, anemia de Fanconi y
neurofibromatosis tipo 1.

FISIOPATOLOGÍA
• Enfermedad clonal de la célula madre hematopoyética caracterizada por progresión
genética, debida posiblemente a una combinación de predisposición genética y
exposiciones ambientales.
• Las primeras mutaciones causan parada de la diferenciación y displasia, mientras que las
mutaciones posteriores provocan proliferación, expansión clonal y LMA (variable)
. • Anomalías citogenéticas recurrentes bien conocidas, pero la patogenia molecular y la
base de la progresión no está definida en su mayor parte.
• El gen MLL en 11q23 está sobreexpresado (con activación de MLL) en un %
significativo de pacientes con SMD y LMA, incluso con cariotipos normales1.
• Se han descrito anomalías en el microambiente de la MO, como producción aberrante de
citocinas (↑ citocinas proapoptóticas inhibidoras como TNFα, IL6, TGFβ, IFNα y ligando
de Fas) y alteración de la adhesión
de las células progenitoras
hematopoyéticas.
• Las células progenitoras
hematopoyéticas de la MO en los
SMD muestran un menor umbral
apoptótico al TNFα, IFNα y
anticuerpos antiFas, y menos
respuesta a los factores de
crecimiento hematopoyéticos.
• Un SMD proapoptótico indolente
inicial se transforma en un SMD
proliferativo a medida que las
lesiones genéticas se acumulan (las
mutaciones de ras, FLT3, FMS y
p53 se asocian con progresión de la
enfermedad).
• Los síntomas se relacionan no solo con el grado de citopenia, sino con la alteración de la
función de los granulocitos y las plaquetas, y pueden producirse con niveles casi normales.

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Anemia refractaria Corresponde al 10 a 15% de los casos. La anemia es el principal

hallazgo. En sangre periférica se observa: macrocitosis, poiquilocitosis y anisocitosis
moderada. Maduración megaloblastoide, glóbulos rojos nucleados displásticos.
Reticulocitopenia, a veces puede existir un aumento en el porcentaje de reticulocitos,
policromasia, el recuento de blancos es normal o levemente disminuido < 1% de blastos y las
alteraciones disgranulopoyéticas son menores. El recuento plaquetario es normal
o levemente disminuido; en la médula ósea se encuentra celularidad normal o aumentada, puede ser
hipocelular; se observa también hiperplasia eritrocítica con diseritropoyesis (maduración
megaloblastoide) formas bizarras, gigantes y multinucleadas. Pueden verse sideroblastos.
Disgranulopoyesis leve: hipo o hiperplasia granulocítica, disociación de maduración núcleo-
citoplasmática. La dismegacariocitopoyesis es leve. Se han descrito casos con citopenia refractaria
sin diseritropoyesis.

CASO CLINICO 3.3.9 Página 297

1) PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Y DIAGNÓSTICO

Anamnesis: exposición previa a quimioterapia/radiación; antecedentes familiares de
SMD/LMA; síntomas de anemia, infección recidivante, hemorragia o sangrado cutáneo;
momento, gravedad y velocidad de inicio de las citopenias; transfusión previa; antecedentes
farmacológicos y enfermedades concurrentes. Exploración: palidez; infección; sangrado
cutáneo. HC: anemia macrocítica/normocítica ± neutropenia ± trombocitopenia ±
trombocitosis:
• Hb <11,0 g/dl y/o
• Neutrófilos <1,5 × 109/l y/o
• Plaquetas <100 × 109/l. Frotis sanguíneo: esencial.
Características morfológicas displásicas: macrocitosis; eritrocitos dimórficos; punteado
basófilo en eritrocitos; granulocitos displásicos; formas seudoPelger (fig. 6.1), neutrófilos
hipersegmentados, neutrófilos hipogranulares, monocitos dismórficos ± blastos; las
plaquetas pueden ser grandes o hipogranulares. Recuento de reticulocitos: no ↑. Urea y
electrólitos, PFH, ECG y RxT: no presentan anomalías típicas; se realizan para evaluar las
enfermedades concurrentes. la ferritina Ferritina puede sérica, estar vitamina elevada B en
12 y ARSA/CRDMSA. folato eritrocitario: niveles habitualmente ↔; Concentración sérica
de EPO: (previa a la transfusión); indica potencial de res puesta a EPO. Aspirado de MO:
evaluar la celularidad, proporción M:E y % de blastos; muestra >10% células displásicas en
≥1 línea; eritropoyesis megaloblastoide, asincronía núcleocitoplasma en precursores
mieloides/eritroides, megacariocitos dismórficos o micromegacariocitos;
tinción de Perl: depósitos de Fe normales/↑; ≥15% sidero blastos en anillo (ARSA/CRDM-
SA).
Biopsia con trocar de MO: evaluar celularidad, habitualmente ↑/↔, pero identificar variante
hipocelular (SMD hipoplásico); puede mostrar acumulación multifocal de progenitores
inmaduros (CD34+) (antes denominada «localización anormal de precursores mieloides
inmaduros [ALIP]» centralmente en el intersticio)1, displasia de megacariocitos, ↑
mastocitos; ↑ reticulina o fibrosis; ↑ depósitos de Fe; descarta neoplasia oculta o
diagnóstico hematológico alternativo. Inmunohistoquímica: mínimo de CD34, CD31,

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CD42, o CD61 (megacariocitos) recomendado en la mayoría de los casos;

CD3/15/20/25/117 en casos seleccio nados1. Análisis citogenético de MO: puede mostrar
anomalías cromosómicas clonales que confirman el diagnóstico y proporcionan
información pronóstica; la evolución del cariotipo se asocia con progresión; el diagnóstico
de SMD se asocia con del(5q) aislada. • FISH útil si bajo número de metafases o caso
difícil.
• Para descartar Fanconi y disqueratosis congénita en la citopenia familiar. Tipificación
HLA y serología de CMV: para pacientes elegibles para TPH alogénico. Serología del VIH:
en casos seleccionados. Citometría de flujo: en casos seleccionados; para descartar HPN
(médula hipo plásica). Cribado de HLA-DR15: en pacientes más jóvenes con médula ósea
hipoplásica y citogenética normal (posible respuesta a la inmunosupresión). Estudios de
clonalidad: usados en algunos centros para establecer el diagnóstico en los casos difíciles,
citometría de flujo para blastos clonales de MO que expresan desviaciones fenotípicas.
ANÁLISIS CITOGENÉTICO
• Se observan anomalías citogenéticas en el 4070% de los SMD de novo y en el 8090 de los
SMD 2.°.
• El análisis citogenético muestra 3 patrones:
• Cariotipo normal.
• Anomalías individuales.
• Cariotipos complejos (≥3 anomalías): 30% de los SMD de novo y 50% de los SMD 2.°.
• Las anomalías más complejas se asocian con subtipos más agresivos y mayor % de
blastos, así como con SMD 2.°. Forman parte de los sistemas de escalas pronósticas. Las
anomalías únicas o complejas en el momento del diagnóstico pueden evolucionar durante el
curso de la enfermedad.
• Las anomalías más frecuentes afectan a los cromosomas 5, 7, 8, 11, 12, 13, 17 y 20; las
más típicas son 8+, 7− o 7q−, 5− o 5q−.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Deben descartarse:
• Otras causas de anemia: deficiencia hematínica, hemólisis, pérdida de sangre,
insuficiencia renal.
• Otras causas de neutropenia: fármacos, infección viral.
• Otras causas de trombocitopenia: fármacos, PTI.
• Otras causas de bi/pancitopenia: fármacos, infección, anemia aplásica.
• Causas reactivas de displasia de MO: anemia megaloblástica, infección por VIH,
alcoholismo, tratamiento citotóxico reciente, enfermedad intercurrente grave.
• Otras causas de hipoplasia de la médula ósea en SMD hipoplásico: anemia aplásica, HPN
• Anemia de las enfermedades crónicas.
CASO CLINICO 3.3.10 Página 301
1) En los pacientes con LLC, la gran mayoría de los linfocitos (>90%) son pequeños a
medianos con cromatina condensada y escaso citoplasma, pero hasta en un 15% de los
pacientes se pueden encontrar morfologías atípicas con presencia de un 10-15% de
prolinfocitos o linfocitos con diferenciación plasmacitoide.
Leucemia prolinfocítica (LPL)
Variante clinicopatológica agresiva infrecuente de LLC, con morfología y caracterís ticas
clínicas típicas. Se han identificado formas de linfocitos B y raras de linfocitos T.
EPIDEMOLOGÍA:

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La mediana de edad en la presentación es de 67 años; proporción C:Q 2:1. Supone <2% de

los casos de «LLC». LPL-B 75%; LPL-T 25%.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• Síntomas de insuficiencia de la MO y síntomas constitucionales: letargo, pérdida de peso,
fatiga, etc. La esplenomegalia masiva, por lo general > 10 cm por debajo del reborde costal
puede causar dolor abdominal. Hepatomegalia frecuente. Linfadenopatías mínimas en LPL-
B, linfadenopatías generalizadas más frecuentes en LPL-T. Lesiones cutáneas en el 25% de
LPL-T, al igual que derrames serosos.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Y DIAGNÓSTICO
• HC: leucocitosis (generalmente > 100 x 109/l; con frecuencia >200 x 109/l; en LPL-T);
anemia y trombocitopenia habitualmente presentes.
•La fórmula diferencial muestra >55% (a menudo >90%) prolinfocitos.
• Morfología: células linfoides grandes, citoplasma abundante (sobre todo LPL-B), nucléolo
central único prominente (fig. 4.15). infiltración difusa de MO.
•Inmunofenotipo: véase la tabla 4.17.
•Citogenética: LPL-B: 14q+ en 60%; t(11;14)(q13;q32) en el 20%; anomalías del gen p53
en el 75%; 6q— y anomalías del cromosoma 1 también descritas; anomalías de 14q11 en
LPL-T en >70%; pérdida de heterocigosidad en la región 11q22-23 que afecta a la
expresión del gen ATM en el 67%; +8 en 50%.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL LPL-B y LLC
no siempre se distinguen con facilidad y se acepta la «LLC/LPL» mixta (> 10%, <55%
prolinfocitos). Las características clínicas, morfología y sobre todo el inmunofenotipado se
utilizan para distinguir la LPL de otras enfermedades linfoproliferativas. HISTORIA
NATURAL La LPL es una enfermedad inexorablemente progresiva y el tratamiento es
insatis factorio. La LPL-T conlleva
un mal pronóstico, con una
mediana de supervivencia de 6-7
meses. La mediana de
supervivencia en la LPL-B es de 3
años. La única opción curativa es el
TPH alogénico.
TRATAMIENTO
• La LPL Suele Ser resistente al
Clorambucilo.
• Quimioterapia combinada: RFC o
RCHOP puede lograr respuestas en
alrededor del 33%.
• Tratamiento con análogos de
purina: fludarabina, cladribina o
pentostatina (deso xicoformicina)
puede producir respuestas en
algunos pacientes con LPL-B. Alemtuzumab: anticuerpo monoclonal anti-CD52 que
produce respuestas tanto en LPL-B como en LPL-T. En la LPL-T se han logrado tasas del
40-60%; puede durar varios meses y permitir llegar al TPH alogénico en los pacientes
elegibles; algunos casos de supervivencia prolongada.
• Rituximab: anticuerpo monoclonal antiCD20 que produce respuestas completas en LPLB
que pueden durar varios meses y permitir un TPH subsiguiente en pacientes elegibles.

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• TPH: a la vista del mal pronóstico de la LPL tanto B como T, en los pacientes más
jóvenes que logren una
RC debería plantearse un
TPH alogénico cuando
sea posible.
• La esplenectomía puede
ser útil sintomáticamente,
para «reducción tumoral»,
pero debe seguirse de otro
tratamiento.
• La irradiación esplénica
ofrece alivio sintomático
en pacientes que no sean
candidatos para
esplenectomía.

2) Los prolinfocitos no se detectan en las películas de sangre normales o en los frotis de

médula ósea. Estas células anormales se observan con mayor frecuencia en casos de
leucemia linfocítica crónica (CLL), donde típicamente comprenden menos del 10 por ciento
de las células linfoides. También se pueden encontrar en la transformación prolinfocitica de
CLL y leucemia prolinfocitica (PLL).Estas células redondas a ovoides varían de 10 a 18
um y su relación N: C varía de 5: 1 a 3: 1. Los linfocitos son más grandes que los linfocitos
normales y las células linfoides típicas de la CLL y tienen un tamaño similar al linfoblasto.
Un núcleo central, de forma oval a redonda, y una cantidad moderada de citoplasma azul
que se tiñe homogéneamente es típico. El citoplasma es más abundante que en los linfocitos
y blastos normales. El núcleo muestra cromatina condensada (más gruesa que en los
linfoblastos y más abierta que en los linfocitos maduros) con paracromatina indistinta y,
típicamente, un nucleolo único y prominente. En raras ocasiones, estas células pueden
presentar más de un nucléolo.

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|

CASO CLINICO 3.3.11 Página 305

1) Linfoma de células del manto: Estas células son de tamaño pequeño a mediano, tienen
cromatina moderadamente agrupada, núcleos irregulares que pueden sangrarse, plegarse o
"hendido", y una escasa cantidad de citoplasma azul pálido. En algunos casos, el contorno
nuclear es uniforme y redondo, lo que hace que estas células sean indistinguibles de las
células de LLC. Ocasionalmente, los casos pueden transformarse en una variante "blástica"
o "linfoblastoide" que tiene un curso clínico muy agresivo. estos tumores ocurren en adultos
mayores e incluyen ganglios linfáticos, bazo, médula ósea y sangre. La afectación del tracto
gastrointestinal es frecuente. Su curso clínico es moderadamente agresivo y la
supervivencia es más corta que en la LLC o linfoma linfocítico pequeño. La citometría de
flujo suele ser necesaria para CD5, CD19, CD20, CD22 y FMC-7. La expresión superficial
de la cadena liviana es fuerte. Son negativos a débiles para CD23 y negativos para CD11c.
Linfomas de células del centro folicular
Los linfomas de células del centro folicular incluyen variantes foliculares y difusas de
linfomas mixtos de células B pequeñas y grandes de células pequeñas. Los sinónimos son
las variaciones de los linfomas de las células escindidas y el linfoma poco diferenciado. Las
células pequeñas en estos tumores son ligeramente más grandes que los linfocitos normales,
tienen un contorno nuclear irregular con indentaciones frecuentes, plegamientos,
angulaciones y cromatina "fragmentada", moderadamente agrupada con un nucleolo
pequeño ocasional y una escasa cantidad de citoplasma basófilo. las células más grandes
tienen un citoplasma azul más abundante, núcleos ovalados a angulados y plegados. mpore
la cromatina abierta, y puede tener nucleolos más distintos. Estos tumores ocurren en
adultos y representan alrededor del 40% de los linfomas no Hodgkin en los Estados Unidos.
el curso clínico es generalmente indolente, pero varía según el grado y el subtipo. La
afectación de ganglios linfáticos, esplénicos y de médula ósea es común. Las células

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circulantes se pueden encontrar en algunos casos. La citometría de flujo es algo variable,

pero la mayoría de los casos son positivos para CD19, CD20 y CD22 con expresión de
cadena ligera superficial fuerte. CD5 y CD11c son negativos. CD10, CD23 y FMC-7
pueden ser débilmente positivos o negativos.

CASO CLINICO 3.3.12 Página 308

1) La micosis fungoide (MF) es un linfoma cutáneo de células T epidermotropo, caracterizado
por una proliferación de linfocitos T neoplásicos de pequeño o mediano tamaño con núcleo
cerebriforme (1). Se manifiesta inicialmente en la piel y suele permanecer en ella durante
años o décadas, para posteriormente, en fases avanzadas, afectar a ganglios linfáticos y
órganos internos, pudiendo ocasionar la muerte del paciente (1-3). El síndrome de Sézary
(SS) es una variante de linfoma cutáneo de células T y está definido históricamente por la
tríada de eritrodermia, linfadenopatías y presencia de células neoplásicas (células de
Sézary) en piel, ganglios linfáticos y sangre periférica (1, 4). La MF fue descrita
inicialmente por Alibert en 1806 (5), denominándola de esta manera porque las lesiones
adoptaban un aspecto semejante a hongos. Posteriormente, Bazin en 1870 (6) dio
individualidad propia a la enfermedad e hizo su descripción clínica con los tres estadios
evolutivos clásicos (premicósico, infiltrativo y tumoral). En 1938, Sézary y Bouvrain (4)
describieron
la tríada clínica de eritrodermia, linfadenopatías y células atípicas circulantes en sangre
periférica, lo que hoy conocemos como síndrome de Sézary, esta última corresponde a la
variante leucémica de la micosis fungoide.
Micosis fungoide: linfoma de células T maduras; se presenta como una placa o
eritrodermia localizada o generalizada; linfadenopatías en el 50%; mediana de
supervivencia de 10 años, pero pronóstico malo con linfadenopatías. Cuando hay afectación
de SP/MO: síndrome de Sézary. Síndrome de Sézary: fase leucémica de un linfoma de
células Tmaduras cutáneo primario (micosis fungoide). V. siguiente sección.

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SÍNDROME DE SÉZARY Se produce en hasta el 20% de los casos de linfoma T cutáneo

1.° (micosis fungoide); promedio de edad, 52 años; proporción ♂:♀ 2:1. Fase leucémica de
un linfoma de células T maduras cutáneo primario (micosis fungoide).
Clínica
• Suele diagnosticarse en un HC en un paciente con eritrodermia exfoliativa; no
necesariamente en estadio terminal y puede presentarse de novo.
• La MF suele progresar a través de un estadio de placa eczematoide, placa infil trativa y
estadio tumoral franco. Tiene una histología característica en la biopsia cutánea
(epidermotrofismo y microabscesos de Pautrier).
Pruebas complementarias y diagnóstico
• HC: habitualmente leucocitosis moderada (leucocitos pocas veces >20 × 109/l); Hb y
plaquetas generalmente normales.
• El frotis sanguíneo muestra un gran número de células linfoides grandes con núcleos
plegados «cerebriformes» característicos (fig. 5.1). Pronóstico Los pacientes con síndrome
de Sézary tienen un mal pronóstico. Un recuento elevado de células de Sézary, la pérdida
de CD5 y CD7, así como las anomalías cromosómicas se asocian con mal pronóstico.
Mediana de supervivencia, 68 meses.
CLASIFICACIONES
Hasta fechas próximas los linfomas cutáneos fueron clasificados de acuerdo a las
clasificaciones histológicas realizadas por hematólogos y patólogos para los linfomas no
Hodgkin ganglionares. En este sentido se utilizaron durante muchos años la clasificación de
Kiel modificada (7) y la Working-Formulation (8). La aparición en los últimos años de
nuevos tipos de linfomas y la necesidad de utilizar de manera uniforme una misma
clasificación por los distintos grupos de trabajo
dio lugar a que el Grupo Internacional de Estudio de Linfoma propusiera en 1994 una
nueva clasificación denominada «Clasificación Revisada Europea-Americana de
Neoplasias Linfoides» (REAL) (9), modificada posteriormente por la OMS en 1999 (10).
Recientemente, y apoyándose en la idea de que los linfomas cutáneos primarios deben de
ser considerados un grupo distintivo clínica y biológicamente, se publicó la clasificación de
linfomas cutáneos primarios por el Grupo de Estudio del Linfoma Cutáneo de la
Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) (1) (tabla
I). Esta clasificación se basó en una combinación de criterios clínicos, histológicos,
inmunohistoquímicos y genéticos

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CASO CLINICO 3.3.13 Página 311

1) El virus HTLV-I (por sus siglas del inglés, Human T-Cell Lymphotropic Virus Type I) fue
el primer retrovirus humano descubierto, perteneciente a la subfamilia de Oncoviridae por
su patogenicidad, de la familia Retroviridae del género Deltaretrovirus. Los retrovirus
poseen un genoma compuesto de hebras simples de ARN lineal positivo. En la célula
infectada, la enzima viral denominada transcriptasa reversa produce un DNA de doble
hebra a partir del RNA viral. El ADN se incorpora posteriormente en el genoma del
huésped, afectando predominantemente a linfocitos T (1). En 1980, Poiesz B. y
colaboradores aislaron partículas de retrovirus de células frescas de un paciente con linfoma
T cutáneo. En 1981, Hinuma Y. y colaboradores detectaron partículas de retrovirus en
líneas celulares de pacientes japoneses adultos con leucemia de células T (2). Este virus fue
posteriormente denominado Virus Linfotrópico de las células T humanas tipo I (HTLV-I).
La infección con HTLV-I causa la leucemia de células T del adulto (ATL) y la Paraparesia
Espástica Tropical o Mielopatía Asociada al HTLV-I (TSP/HAM) (3–5). Este virus también
se ha asociado con el Síndrome de Sjögren, polimiositis, broncoalveolitis, tiroiditis,
poliartritis y uveitis. Las vías de transmisión de la infección con HTLV-I son: sexual,
transfusional, transplacentaria o amamantamiento (6). En el año 1982 se describió un nuevo
retrovirus, previamente aislado a partir de cultivos de linfocitos T, de un paciente con
leucemia de células peludas, denominado HTLV-II. Este virus ha sido detectado en
múltiples poblaciones y en pacientes con neuropatías. Sin embargo, no existen evidencias
que permita asociarlo con alguna patología específica. HTLV-I es un virus de distribución

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mundial, estimándose entre 15-20 millones de personas infectadas. Las regiones endémicas
incluyen el sur de Japón, la cuenca del Caribe, centro de África, América Central y del Sur,
islas de Melanesia y la población aborigen de Australia (7). En los inicios de la década del
90, los estudios epidemiológicos realizados en Chile, determinaron una seroprevalencia de
0,70% en donantes de sangre, y de 1% al 9% en los pueblos originarios que sugerían una
presencia prehispánica del HTLV-I en Chile y en América (8–10). Posteriormente, Li H. y
colaboradores detectaron el genoma viral de HTLV-I en momias de atacameños de 1.500
años de antigüedad, demostrando la presencia de virus en poblaciones nativas antes de la
llegada de los europeos a América (11). En Chile, desde enero de 2009, es obligatorio el
tamizaje serológico de HTLV-I/II en los bancos de sangre, y todos los casos positivos se
confirman en el Instituto de Salud Pública (ISP). Según datos del ISP, en el período
comprendido entre enero de 2009 y julio de 2010, se confirmó la infección por HTLV-I en
un total de 737 donantes de sangre. El mayor porcentaje de infectados correspondió a
mujeres y hombres entre 45 y 55 años de edad (6). Se han estudiado diversos esquemas
terapéuticos basados en antivirales, inmunomoduladores y sintomáticos para bloquear la
infección con HTLV-I. Sin embargo, los estudios clínicos disponibles han mostrado
beneficios limitados o marginales. No existe tratamiento específico alguno aprobado para la
infección con HTLV-I en pacientes con TSP/HAM. Para el tratamiento de ATL existen
recomendaciones basadas en quimioterapias combinadas y secuenciales.
Diagnóstico de Laboratorio
El tamizaje serológico de la infección con HTLV se hace habitualmente con un método de
ELISA y luego mediante un método de confirmación, ya sea Westernblot o
Inmunofluorescencia Insdirecta (IFI), se realiza el diagnóstico de laboratorio. En caso de
ser necesario tipificar, HTLV-I o HTLV-II, lo recomendable además es confirmar la
infección viral mediante la amplificación genética in vitro o PCR del material genético viral
en las células mononucleares periféricas sanguíneas (PBMC) del paciente.  En Chile, la
confirmación del diagnóstico de laboratorio de la infección con HTLV es realizada por el
Instituto de Salud Pública, empleando simultáneamente dos métodos diferentes:
confirmación serológica mediante IFI y  confirmación molecular mediante la detección del
ácido nucleico viral en PBMC.

2) Rol viral. Hay evidencias que incriminan a los virus en la patogenia de algunos linfomas;
así el retrovirus HTLV-1 se ha involucrado en una forma de síndrome leucemia/linfoma a
células T del adulto, particularmente en Japón hecho que no se ha encontrado en los LNH-T
del niño. El virus de Epstein Barr (VEB) ha sido fuertemente ligado a linfomas B, basado
en el
descubrimiento de presencia de copias del VEB en el genoma del DNA de las células del
linfoma
de Burkitt africano asociado a títulos altos de anticuerpo (VCA) en la gran mayoría de los
casos de regiones tropicales (95%), en contraste con regiones templadas donde sólo se ha
demostrado en 20-25% de los casos. El conocido tropismo del VEB por las células B
asociado a infecciones repetidas especialmente malaria, y desnutrición, producirían una
inmunosupresión en las células T e hiperplasia de células B que potenciarían el efecto de
infección por el VEB; una consecuencia de ello sería un aumento en la posibilidad de
cambios
genéticos incluyendo la traslocación característica que compromete el brazo largo del
cromosoma 8 (región q23; q32) como parte de la t(8:14) (q24; q32); t(2:8)(p12;q24) y
t(8:22) (q24;q11) que se ve en 85% de los casos; esto permite plantear que dichos tumores

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se originan como consecuencia de cambios genéticos y la infección viral inmortalizaría

células con una traslocación específica. Las traslocaciones cromosómicas comprometen el
oncogén C-MYC localizado en el brazo largo del cromosoma 8 y los genes de Igs, lo que es
característico en linfoma Burkitt. El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) como
resultado de una profunda depleción de células T helper predispone a una variedad de
tumores incluyendo linfoma B, linfoma Hodgkin, LNH-T y Sarcoma de Kaposi. Las
características de los linfomas asociados a VIH son habitualmente la localización
extranodal especialmente de piel.
En los LNH-T las anormalidades cromosómicas son heterogéneas. En el linfoma
anaplástico de células gigantes en niños se ha descrito una traslocación específica
t(2:5(p23;q 35) en más del 80% de los casos que produce una fusión de los genes de
nucleofosfomina (NPM) del cromosoma 5 con el gen de tirosina kinasa ALK del
cromosoma 2, cuya consecuencia aún no está bien definida, éste es encontrado en la
mayoría de las proliferaciones celulares de células T o nulas, favoreciendo una
proliferación celular con disminución de la apoptosis.

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