Artículo de Revisión
Trombofilia Hereditaria
Ortiz Alcalá Luis R.
Resumen
La formación de un trombo en el interior de un vaso sanguíneo, ya sea arterial o venoso,
causa la obstrucción del flujo sanguíneo local. La trombosis venosa es una de las
principales manifestaciones de la trombofilia, teniendo altos índices de morbi-mortalidad.
Desde el siglo XIX Virchow postulo la triada de factores fisiopatológicos que pueden
inducir trombosis; cambios en la composición de la sangre, estasis venosa y cambios en la
pared vascular; esta triada sigue vigente, aunque se reconocen otros factores de riesgo para
trombosis. La trombofilia puede ser adquirida o congénita. Las principales causas de
trombofilia hereditaria son por pérdida de la función de las proteínas inhibidoras de la
coagulación, como las deficiencias de proteínas C, S y antitrombina o al incremento de la
función de algún factor de la coagulación, la disfibrinogenemia, hiperhomicistinemia, o la
resistencia a la inhibición de la coagulación (mutación de Leiden), resistencia a la proteína
C activada o bien a alteraciones en la fibrinólisis.
Palabras clave: Trombosis, trombofilia, Leiden.
Introducción.
Un trombo es la formación de un coágulo mecanismos hemostáticos supera la
en el lugar y tiempo inadecuado. capacidad anticoagulante fisiológica,
condicionando un incremento de la
El patólogo Rudolf Virchow (1821-1902)
generación de intravascular de trombina
postulo una triada de factores
y favoreciendo la aparición de trombosis.
predisponentes a desarrollar trombosis;
estasis sanguínea, daño del endotelio La trombofilia puede ser primaria o
vascular y cambios en la composición de secundaria, hereditaria o adquirida, aguda
la sangre. o crónica.
La trombofilia o estado protrombotico La primaria aparece cuando los
aparece cuando la activación de los mecanismos anticoagulantes del
organismo fallan. En el grupo de riesgo secundarios como obesidad,
trombofilias adquiridas podemos cirugía, embarazo y otros.
encontrar el síndrome antifosfolipido, la
La generación de la enzima trombina es el
resistencia a la proteína C activada (PCa)
centro del proceso de la coagulación ya
sin alteraciones en el gen del factor V y la
que es fundamental para la hemostasia y
hiperhomocisteinemia leve o moderada.
para la generación de fibrina, cuyo exceso
La trombofilia hereditaria se define como nos contribuye a la trombosis, dicho esto,
la tendencia genéticamente determinada la trombina es clave para el equilibrio
para el desarrollo de trombosis; entre entre la hemorragia y la trombosis.
ellas destacan el factor V (FV) Leiden, la
La trombina se integra en tres fases, la
protrombina G20210A, la
fase de iniciación resulta del daño
metilenetetrahidrofolato reductasa
vascular, en la superficie de las células
C677T, las deficiencias de los
que expresan el factor tisular (FT)
anticoagulantes naturales antitrombina III
formándose el complejo FT-VIIa, que
(AT-III), proteína C (PC) y proteína S
activa al X y al IX. El factor Xa se une al
(PS), las disfibrinogenemias y la
factor Va para formar el complejo
homocistinuria.
protrombinasa; éste actua sobre su
La trombofilia hereditaria puede ser sustrato, la protrombina (II) y s produce
encontrada en aproximadamente 70% de la trombina (IIa). Cuando se activa el X,
los pacientes que han experimentado un el Xa induce la liberación del inhibidor de
episodio de trombosis venosa. la via del factor tisular (IVFT) y frena la
producción de más Xa yVIIa por lo que
cantidad que se produce por esta vía es
Hemostasia y su regulación mínima.
La presencia de trombofilia como se La fase de amplificación consiste en la
manifestó con anterioridad, se basa en un producción de estas pequeñas cantidades
desequilibrio entres las fuerzas de trombina, son suficientes para la
procoagulantes y las anticoagulantes, activación de los cofactores V y VIII, del
adicionalmente, se suman los factores de IX y de la activación de las plaquetas. La
última fase, la fase de propagación, se
encarga de generar grandes cantidades de Nandorff por características clínicas. Las
trombina (>95% del total de trombina), deficiencias de AT, PC y PS fueron las
esta fase se lleva a cabo sobre las primeras causas identificables de
plaquetas activadas por la misma trombofilia. Años más tarde, se
trombina. identifican dos poliformismos genéticos
como causa adicional de trombosis; el
Los factores activados de la coagulación
factor V de Leiden y el gen de la
son proteasas cuya acción es regulada por
protrombina G20210A.
los inhibidores naturales, de los cuales los
más importantes son la antitrombina (AT) Las principales causas de trombofilia
y el sistema de la proteína C (PC) y la hereditaria pueden ser originadas por la
proteína S (PS). pérdida de la función de las proteínas
inhibidoras de la coagulación, como las
El embarazo es una situación especial
deficiencias de las proteínas C (PC),
dado que es considerado como un estado
proteína S (PS) y antitrombina (AT), o
de hipercoagulabilidad durante el cual
bien, por un incremento de la función de
aumentan los fenómenos
algún factor de la coagulación como la
tromboembolíticos, los mecanismos
mutación en el gen de la protrombina
involucrados son la estasia venosa de las
20210 (G20210A), la disfibrinogenemia,
venas pélvicas y de las extremidades
hiperhomicisteinemia debido al daño en
inferiores por comprensión uterina,
la ruta metabólica, o también a la
cambios en los mecanismos hemostáticos
resistencia a la inhibición de la
por el aumento de los niveles de los
coagulación debido a la mutación del
factores de coagulación, aumento de la
Factor V de Leiden y la resistencia a la
generación de trombina, inhibición de la
proteína C activada (RPCa).
fibrinólisis y disminución de las proteínas
anticoagulantes naturales.
Resistencia a la proteína C activada y
Factor V de Leiden
Trombofilia hereditaria
La resistencia al efecto anticoagulante de
La trombofilia hereditaria fue descrita por
la proteína C activada (PCa) es la causa
primera vez en 1956 por Jordan y
más frecuente de trombofilia hereditaria mutación FV Leiden, únicamente existe
en muchos países. hidrólisis en la posición arg306 lo que
ocasiona a que el corte realizado por la
La proteína C de la coagulación es una
PCa sea 10 veces más lenta (resistencia a
glicoproteína dependiente de vitamina K,
la PCa), con la consiguiente mayor
la PC debe ser activada por la trombina
permanencia del FV en circulación.
para convertirse en Proteína C activada
(PCa): siendo esta más eficiente en En México, en relación de resistencia a la
presencia de trombomodulina y requiere PCa, Martínez-Murillo y col., obtuvieron
la PS como cofactor no enzimático. una prevalencia de 15.7%, cabe decir, que
Durante la hemostasia normal la PCa la prevalencia obtenida en otras
hidroliza al factor V activado (FVa) y el poblaciones de mestizos en México ha
factor VIII activado, lo que causa sido más baja, de 0.85%, otros reportes
inactivación de estos últimos. indican 39% similar a la población
caucásica donde se reporta una
El fenómeno de resistencia a la (PCa) fue
prevalencia de 20-60% de los pacientes
descubierto en 1993 por Dahlbäck y col.,
con trombosis.
en una familia con historia de trombosis
venosa. En 1994, Bertina y cols. Otras alteraciones del FV de Leiden que
descubrieron que más del 80% de los afectan el proceso normal de inactivación
casos de resistencia a la PCa se debe a por la PCa son:
una sustitución del nucleótido de guanina
FV Cambridge: ocurre cuando se cambia
(G) por la adenina (A) en la posición
de arginina a treonina en el residuo 306,
1691 del gen del FV trayendo como
trayendo como resultado la resistencia a
consecuencia que la proteína del FV sufra
la PCa.
un cambio del aminoácido arginina por
glutamina en la posición 506, FV Hong Kong: se produce por un
denominándose esta mutación FV Leiden. cambio de arginina a glicina en la
posición 306 de la cadena proteica del
En condiciones normales el FVa se
FV, ocurre generalmente en la población
inactiva mediante un corte en la posición
asiática, más no se asocia con resistencia
arg506, seguida de un segundo corte en la
a la PCa.
posición arg306; cuando está presente la
Deficiencia de proteína S púrpura neonatal fulminante o trombosis
venosa masiva. La incidencia de
La deficiencia de proteína S fue descrita
trombosis incremente conforme la edad,
en 1984. Su prevalencia en la población
el síntoma más común es la presencia de
general es de 1.3%. Existen tres tipos de
TVP en miembros inferiores y el
deficiencia de la proteína S, el tipo 1 se
embolismo pulmonar; aunque algunos
caracteriza por disminución cuantitativa
pacientes se mantienen asintomáticos.
de PS, los niveles de la PS antigénica y
Existen dos tipos de deficiencia de PC; en
funcional se encuentran disminuidos. La
el tipo 1 hay una disminución en la
deficiencia tipo 2 es una deficiencia
síntesis de la proteína y es el tipo más
cualitativa de la PS donde los niveles
común. El tipo 2 representa la alteración
antigénicos se hallan normales pero los
funcional de la molécula.
funcionales se encuentran disminuidos.
En la deficiencia tipo 3 los niveles de la
PS totales se encuentran normales, pero la
Conclusiones
PS libre se encuentra disminuida y existe
incremento en la unión de la PS a C4b. La trombofilia hereditaria puede cursar de
una manera muy variada, desde
La herencia es autosómica recesiva y el
asintomática hasta llegar TVP o TEP; este
sitio de trombosis principalmente es
padecimiento tiene un sombrío desarrollo
venoso, en miembros inferiores, TEP,
en el periodo de embarazo. El cursar con
axilar, mesentérica, en SNC.
dos anormalidades multiplica el riesgo de
Deficiencia de proteína C presentar cuadros tromboemboliticos y su
recurrencia.
Fue descrita por primera vez en 1981 y se
asocia a un incremento variable de
trombosis. Se encuentra en el 0.8% de la
Referencias
población general y en el 3.1% de los
pacientes consecutivos con trombosis 1. Quintana González S, Martínez Murillo
venosa. Es una enfermedad rara, cuya C, Trombofilia Hereditaria, Revista de
transmisión puede ocurrir en forma hemostasia y trombosis Volumen 3, Núm.
homocigota o heterocigota y se asocia a 1, enero-mayo 2010.
2. Patricia Fardella B., Mauro Parra C., 8. Adriana Castaño Mejía. Trombofilia: una
Guillermo Conte L., Claudio Flores P., historia para volver a contar. Revista
Hernán Muñoz S., Lilian Soto S., et al. Colombiana de Cancerología, 2003; 7(1):
Proteina S libre en embarazadas 35-45.
normales: comparación entre dos
métodos. Rev Med Chile 2005, 133: 633-
638.
3. Montiel Manzano G., Peña Díaz A.,
Majluf Cruz A., Cesarman Maus G.,
Corona de la Peña N., Cruz Cruz D, et al.
Evaluación nacional del diagnóstico de la
resistencia a la proteína C activada.
Revista de investigación Clinica Vol. 55,
Núm 3, Mayo-Junio 2003.
4. Serguei A. Castañeda, Walter D.
Cardona, Ángela P. Cadavid.
Trombofilias heredadas y pérdida
gestacional recurrente. IATREIA, Vol.
15, No. 3, Septiembre 2002.
5. Guillermo J. Ruiz Argüelles. Resistencia
a la proteína C activada como causa de
trombofilia. Rev Invest Clin 1996; 48:
223-9.
6. Majluf Cruz A., Espinosa Larrañaga F.
Fisiopatología de la trombosis Gac Méd
Méx 2007; 143(Supl. 1): 11-14.
7. Orlando Restrepo Ochoa. Trombosis-
Trombofilia en alto riesgo obstétrico.
Revista Colombiana de Obstetricia y
Ginecología. Vol. 54 No 1, 2003.
