Manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de la

tuberculosis miliar
Autor: John Bernardo, MD

Editor de sección: C Fordham von Reyn, MD

Editor adjunto: Elinor L Baron, MD, DTMH

Divulgaciones del colaborador

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y nuestro proceso de revisión por pares Esta completo.

Revisión de literatura actual a través de: Oct de 2020. | Este tema se actualizó por última vez: 21 de octubre de 2020.

INTRODUCCIÓN

La tuberculosis miliar (TB) se refiere a la enfermedad clínica resultante de la diseminación hematógena de Tuberculosis

micobacteriana. El término "miliar" fue acuñado en 1700 por John Jacobus Manget, quien comparó la apariencia del

pulmón afectado con semillas de mijo, con su superficie cubierta de pequeños nódulos blancos firmes ( imagen 1 ). La TB

terminal fue originalmente una descripción patológica y luego radiográfica; ahora se utiliza para denotar todas las formas

de tuberculosis hematógena progresiva y ampliamente diseminada. El término también puede ser utilizado de manera

más amplia (e incorrecta) por algunos para denotar afectación en múltiples sitios, ya sea que la enfermedad se presente

o no con la apariencia nodular radiográfica o patológica clásica característica de la diseminación hematógena. La

tuberculosis miliar puede surgir como resultado de una infección primaria progresiva o mediante la reactivación de un

foco latente con posterior diseminación a través del torrente sanguíneo.

Aquí se revisarán las manifestaciones clínicas, el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la

tuberculosis miliar. La epidemiología y patogenia de la tuberculosis miliar y extrapulmonar se discuten por

separado. (Ver "Epidemiología y patología de la tuberculosis miliar y extrapulmonar" .)

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Es más probable que las manifestaciones clínicas de la tuberculosis miliar sean subagudas o crónicas; con menos

frecuencia, también ocurren presentaciones agudas. Los pacientes con enfermedad subaguda o crónica pueden presentar

retraso del crecimiento [ 1 ], fiebre de origen desconocido [ 2,3 ], y / o disfunción de uno o más sistemas de órganos [ 4 ]. Los

sudores nocturnos son frecuentes; los rigores son inusuales [ 5,6 ]. En una serie que incluyó a 38 pacientes, la duración media

de la enfermedad antes de la presentación clínica fue de dos meses [ 2 ]. Los sitios extrapulmonares más comunes incluyen el

sistema linfático, huesos y articulaciones, hígado, sistema nervioso central (SNC) y glándulas suprarrenales.

La tuberculosis miliar aguda puede ser fulminante, incluida la falla del sistema multiorgánico [ 7 ], un síndrome de shock

séptico [ 8 ] y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) [ 9,10 ]. La tuberculosis miliar es una causa relativamente

rara de insuficiencia respiratoria aguda y SDRA [ 11-13 ]; un estudio en Sudáfrica (donde la prevalencia de TB es muy

alta) señaló que aproximadamente el 2 por ciento de los casos de SDRA estaban asociados con TB diseminada [ 14 ].

Es más probable que el diagnóstico de TB se retrase o se pierda en pacientes que presentan insuficiencia respiratoria

aguda en lugar de los síntomas más típicos de TB pulmonar o pleural [ 15 ]. Los pacientes que desarrollan TB miliar

durante la infección primaria pueden presentar un inicio relativamente agudo y un curso clínico rápido. (Ver

"Manifestaciones clínicas y complicaciones de la tuberculosis pulmonar" .)

Los síntomas y signos de la tuberculosis miliar se describen en las tablas ( mesa 1 y mesa 2 ). Gran parte de los datos sobre

las características clínicas de la tuberculosis miliar proviene de grandes series retrospectivas ( mesa 3 ) [ 1,2,16-19 ]. Estos

estudios incluyen un número relativamente grande de pacientes, aunque difieren notablemente por año, criterios de

inclusión, país y tipo de centro médico; por lo tanto, las comparaciones directas son difíciles.

Se ha observado enfermedad pulmonar en más del 50 por ciento de los pacientes con TB miliar en la mayoría de las

series [ 16,17 ]. Los pacientes con tuberculosis miliar que afecta los pulmones pueden presentar disnea o tos y

estertores o roncus en la exploración física;

la hipoxemia es común. También se ha descrito bien el dolor torácico pleurítico con frotación pleural

acompañante u otros signos de derrame pleural.

Serie de autopsias de tuberculosis miliar describe la siembra de todos los órganos del cuerpo [ 20 ]:

● Los signos y síntomas de afectación hepática en la tuberculosis diseminada incluyen dolor abdominal difuso o dolor

localizado en el cuadrante superior derecho, náuseas, vómitos y diarrea [ 21,22 ]. La ictericia colestásica en la

tuberculosis miliar también está bien descrita. Rara vez puede ocurrir insuficiencia hepática fulminante [ 23 ]. Las

anomalías en las pruebas de función hepática son frecuentes; una serie observó niveles elevados de fosfatasa alcalina

y transaminasas en el 83 y el 42 por ciento de los pacientes, respectivamente [ dieciséis ]. Las secciones

histopatológicas del hígado afectado muestran lesiones granulomatosas dispersas que, en el examen macroscópico,

tienen la apariencia de semillas de mijo ( imagen 2 ) [ 24 ].

● Las lesiones del sistema nervioso central pueden ocurrir de forma difusa en todo el cerebro y, por lo general, no se

centran alrededor de los ventrículos o cisternas basales (como se observa en la meningitis tuberculosa). En una

serie, la afectación meníngea fue evidente post mortem en el 54 por ciento de los casos de tuberculosis miliar [ 20 ].

En otro estudio que incluyó a siete pacientes con TB miliar pulmonar radiográfica y sin hallazgos clínicos en el SNC,

todos tenían lesiones cerebrales en la resonancia magnética (MRI) [ 25 ]. (Ver "Central

tuberculosis del sistema nervioso: una descripción general " .)

● La participación suprarrenal en la tuberculosis diseminada se ha descrito hasta en el 40 por ciento de las

autopsias [ 18,26 ]. La insuficiencia suprarrenal manifiesta es menos común, y ocurre en el 1 por ciento de los

casos notificados de TB miliar [ 16,26 ]. En un estudio prospectivo que incluyó a 30 pacientes con TB miliar, la

función suprarrenal fue anormal en un caso [ 27 ]. Otra serie que incluyó a 55 pacientes con afectación de la

glándula suprarrenal por TB señaló que el 12 por ciento presentó manifestaciones clínicas de la enfermedad de

Addison [ 26 ]. (Ver "Manifestaciones clínicas de insuficiencia suprarrenal en

adultos " .)
Las micobacterias pueden llegar al hígado por diseminación hematógena (miliar) o por diseminación local desde el

tracto gastrointestinal o el abdomen. Una revisión sistemática que incluyó 618 casos de TB hepática señaló que la

enfermedad miliar representaba el 79 por ciento de la TB hepática, generalmente acompañada de compromiso

pulmonar; la enfermedad focal, incluida la formación de abscesos o la tuberculosis del tracto biliar, representó el 21 por

ciento restante [ 28 ]. Los hallazgos presentados en 11 series de casos incluyeron hepatomegalia, fiebre, síntomas

respiratorios, dolor abdominal y pérdida de peso. Las imágenes por tomografía computarizada (TC) o ecografía con fi

rman la afectación hepática, pero no son específicas para el diagnóstico.

La peritonitis tuberculosa generalmente se desarrolla después de la diseminación de la infección desde órganos

adyacentes o por diseminación hematógena en la enfermedad miliar. Debe sospecharse en pacientes con riesgo

de tuberculosis que presentan ascitis. Los síntomas de fiebre, fatiga y dolor abdominal son comunes. El líquido de

ascitis suele demostrar linfocitosis, aumento de proteínas y aumento de marcadores inflamatorios. Se requiere

cultivo de líquido de ascitis o de tejido peritoneal para con fi rmar el diagnóstico. La superficie del peritoneo puede

mostrar lesiones granulomatosas focales en el examen visual que pueden parecer una enfermedad miliar; la

biopsia de estas lesiones demuestra granulomas caseificantes con o sin organismos de tinción acidorresistente.

(Ver "Tuberculosis abdominal" .)

Se observó enfermedad del sistema nervioso central, como meningitis o tuberculoma, en el 15 al 20 por ciento de los

pacientes con TB en dos series grandes [ 16,17 ]. Entre los pacientes con meningitis tuberculosa, alrededor de un tercio a la

mitad en una serie tenían TB miliar [ 20 ]. En un estudio de siete pacientes con TB pulmonar miliar y sin hallazgos

neurológicos, todos los pacientes tenían evidencia de enfermedad del SNC por resonancia magnética [ 25 ].

Otras manifestaciones de la tuberculosis miliar incluyen laringitis [ 29 ], otitis media [ 30 ], y compromiso de

la tiroides con hipertiroidismo clínico o hipotiroidismo [ 31 ].

El diagnóstico de TB miliar a menudo se pasa por alto debido a la naturaleza inespecífica de la presentación. En una revisión de

los Estados Unidos, aproximadamente el 20 por ciento de la tuberculosis miliar

los casos fueron diagnosticados post mortem [ 32 ]. Entre los pacientes infectados por el VIH en África, la tuberculosis

diseminada no reconocida previamente se ha identificado en la autopsia en hasta el 40 por ciento de las muertes en

hospitales [ 3 ].

DESCUBRIMIENTOS DE LABORATORIO

Se pueden observar muchas anomalías de laboratorio en la tuberculosis miliar ( mesa 4 ). Las anomalías hematológicas son

prominentes. La anemia normocítica, normocrómica se observa en aproximadamente la mitad de los pacientes en la

mayoría de las series. La mayoría de los pacientes tienen un recuento de glóbulos blancos normal, pero la leucopenia y la

leucocitosis ocurren en una minoría de pacientes con una frecuencia aproximadamente igual. También se describen

reacciones leucemoides que pueden confundirse con leucemia [ 33,34 ]. Ocurre monocitosis pero es menos común. También

se informan trombocitopenia y trombocitosis.

La pancitopenia, que debe suscitar preocupación por la tuberculosis miliar, puede deberse únicamente a la

infiltración de la médula ósea o puede ser una manifestación de un trastorno hematológico subyacente [ 35 ].

También se han descrito casos de síndrome hemofagocítico histiocítico asociado a TB miliar [ 36 ].

La coagulación intravascular diseminada manifiesta es rara; se ha descrito en la enfermedad aguda fulminante.

Las anomalías de la coagulación más leves se han descrito con más frecuencia [ dieciséis ]. La velocidad de

sedimentación globular y otros reactantes de fase aguda están elevados en la mayoría de los pacientes con TB

miliar. La gammaglobulinemia policlonal también es común [ 2 ].

Puede observarse hiponatremia; se presume que se debe a los mismos problemas de regulación de la

hormona antidiurética observados en otros procesos pulmonares [ 2 ]. La hipercalcemia es rara, pero se puede

observar [ 37 ]. (Ver "Fisiopatología y etiología del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética

(SIADH)" .)

Se encontró piuria estéril en el 32 por ciento de los pacientes con TB miliar en una serie [ 2 ]. Los cultivos de orina

también pueden ser positivos para M. tuberculosis en TB miliar en ausencia

de un sedimento de orina anormal.

IMAGEN RADIOGRÁFICA

Dos series de casos de tuberculosis miliar proporcionan una excelente descripción general de los hallazgos

pulmonares [ 2,16 ]. Más de dos tercios de los pacientes con diagnóstico de tuberculosis diseminada tenían una

radiografía de tórax con patrón miliar.

Radiografía de tórax - El aspecto clásico de la enfermedad miliar es un infiltrado reticulonodular tenue

distribuido de manera bastante uniforme por los pulmones ( imagen 1 ). Este patrón miliar puede manifestarse

días o semanas después de la presentación [ 16,17,19 ]. Se cree que este hallazgo refleja la diseminación

intersticial nodular sin compromiso alveolar significativo, aunque se ha demostrado que, cuando los nódulos

miliares son lo suficientemente grandes como para ser apreciados en una radiografía simple de tórax, por lo

general involucran los alvéolos adyacentes [ 38 ].

Por el contrario, las afecciones patológicas que inicialmente involucran los alvéolos, como hemorragia alveolar, edema

pulmonar o enfermedades por inhalación, pueden aparecer inicialmente como pequeños nódulos. Estos llamados "nódulos

acinares" se describen como más grandes (5 a 10

mm) y más heterogénea que la tuberculosis miliar clásica, pero se produce una superposición, lo que hace que la

aparición de muchas de estas afecciones sea indistinguible [ 39 ]. El diagnóstico diferencial de un patrón

radiográfico de tórax miliar se resume en la tabla ( tabla 5 ).

Otras anomalías de la radiografía de tórax incluyen reacciones pleurales, adenopatía hiliar o mediastínica y otras

pruebas de TB parenquimatosa activa o curada (infiltrados o cavidades intersticiales o alveolares). Puede

observarse un patrón miliar además de enfermedad no miliar. Se pueden observar radiografías de tórax normales

hasta en la mitad de los pacientes con TB diseminada [ 40 ]. En algunos casos, las anomalías pueden ser sutiles y

apreciadas solo después de una revisión con un radiólogo de tórax experimentado.

Tomografía computarizada - La tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) de tórax es más sensible para

la tuberculosis miliar que la radiografía simple de tórax [ 41 ]. Se pueden visualizar numerosos nódulos de 2 a 3 mm

distribuidos por todo el pulmón ( imagen 2 ). El engrosamiento del tabique suele acompañar a estos nódulos. Estos

hallazgos son sensibles pero no necesariamente específicos para la tuberculosis miliar. En series que correlacionan

los hallazgos clínicos y patológicos con la TCAR, se encontraron nódulos diseminados en muchas otras infecciones ( Haemo

in fl uenzae, Mycoplasma pneumoniae, Candida albicans) y enfermedades no infecciosas (sarcoidosis,

adenocarcinoma metastásico, linfoma, amiloidosis, neumonitis por hipersensibilidad y neumoconiosis) [ 42,43 ].

En la tuberculosis miliar se pueden observar otros hallazgos inespecíficos en la TC de tórax. Como ejemplo, en un estudio, se

observaron opacidades en vidrio deslustrado que cubrían> 50 por ciento del campo pulmonar en el 20 por ciento de los

pacientes con TB miliar [ 44 ].

Tomografía por emisión de positrones TC - 18 La tomografía por emisión de positrones (FDG-PET) con F-fl

uorodesoxiglucosa La tomografía computarizada (TC) se está utilizando cada vez más para la evaluación de neoplasias

malignas [ 45 ]. La captación de FDG es proporcional a la glucólisis dentro de las células inflamatorias como los

neutrófilos, los macrófagos activados y los linfocitos, así como las células tumorales, y se pueden observar regiones de

alta captación en los sitios de inflamación o infección, como en los sitios pulmonares y extrapulmonares de la

enfermedad [ 46 ]. Los hallazgos no son específicos de infección o neoplasia, y la FDG-PET CT no se ha estudiado

sistemáticamente en la tuberculosis miliar. Quizás la aplicación más útil de esta tecnología sea la de fi nir los sitios de la

enfermedad y monitorear la respuesta al tratamiento [ 47 ].

Otras imágenes - Las gammagrafías con galio pueden mostrar captación pulmonar y extrapulmonar difusa en la tuberculosis

miliar [ 48 ]. Sin embargo, la sensibilidad y la especificidad son limitadas; los pacientes con TB miliar y evidencia de patrones

miliares en las imágenes de tórax pueden tener gammagrafías con galio negativas.
DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de TB miliar debe sospecharse en pacientes con manifestaciones clínicas relevantes como

fiebre, sudores nocturnos y disfunción orgánica en el contexto de antecedentes epidemiológicos o de

exposición relevantes. El diagnóstico se establece identificando el organismo obtenido de una muestra de

biopsia en cultivo.

El diagnóstico puede ser un desafío debido a síntomas y signos clínicos inespecíficos y herramientas de diagnóstico

deficientes [ 49 ]. Se justifica una evaluación cuidadosa de los hallazgos extrapulmonares, tanto si se sospecha

enfermedad sistémica en el contexto de una TB pulmonar conocida como si la enfermedad extrapulmonar es la

manifestación inicial. La naturaleza y el alcance de los hallazgos extrapulmonares identificados en la evaluación

diagnóstica pueden influir en el enfoque del tratamiento.

Enfoque clínico - La evaluación clínica comienza con una historia clínica y un examen físico completos, incluido un

examen funduscópico dilatado, ya que los tubérculos coroideos son característicos de la tuberculosis miliar y, si están

presentes, apoyan firmemente el diagnóstico de tuberculosis miliar [ 24 ]. Una gran serie de autopsias que incluyó

exámenes oculares encontró tubérculos en el 50 por ciento de los ojos [ 20 ]. (Ver "La tuberculosis y el ojo" .)

En general, se justifica una evaluación de enfermedad pulmonar en todos los pacientes en los que se sospecha TB

diseminada ( mesa 6 ), incluida la radiografía de tórax (seguida de tomografía computarizada [TC] si se justifica), esputo

para frotis y cultivo ácido-alcohol resistentes, pruebas de amplificación de ácido nucleico (NAA) y prueba cutánea de

tuberculina (TST) o ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA; ver a continuación). Si no se puede obtener el

esputo (por expectoración o inducción) o si el esputo es negativo en el frotis de bacilos acidorresistentes, se justifica la

evaluación mediante muestreo broncoscópico (incluidos cepillados bronquiales y / o biopsia transbronquial) [ 50 ].

Además, el hemocultivo de micobacterias debe realizarse utilizando un sistema de centrifugación por lisis o un caldo

automatizado diseñado para el cultivo de micobacterias [ 51-53 ]. (Ver 'Frotis acidorresistente y

cultura' abajo y 'Pruebas moleculares' abajo y "Diagnóstico de tuberculosis pulmonar en

adultos" .)

El enfoque de diagnóstico posterior debe adaptarse para localizar los signos o síntomas de la participación

de la enfermedad:

● Los pacientes con signos o síntomas neurológicos deben someterse a neuroimagen y punción lumbar (si es

posible y si no hay indicios de aumento de la presión intracraneal). Los hallazgos radiográficos más comunes

en la meningitis tuberculosa son el realce meníngeo basal y / o hidrocefalia. Se debe analizar el líquido

cefalorraquídeo (LCR) para determinar el recuento de células, las concentraciones de proteínas y glucosa, así

como la tinción ácido-resistente y el cultivo en busca de organismos bacterianos y micobacterianos. (Ver "Tuberculosi

del sistema nervioso central: una

visión de conjunto" .)

● En caso de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis, debe obtenerse líquido para evaluar el recuento

celular, las concentraciones de proteínas, glucosa y lactato deshidrogenasa (LDH), así como la tinción

acidorresistente y el cultivo de microorganismos bacterianos y micobacterianos [ 50 ]. La biopsia pleural está

justificada en el contexto de sospecha moderada a alta de TB cuando la evaluación del líquido pleural no

es diagnóstica. (Ver "Derrame pleural tuberculoso" y "Pericarditis tuberculosa" y "Tuberculosis abdominal" .)

● Los pacientes con síntomas que se localizan en otros sitios extrapulmonares (ganglios linfáticos, huesos / articulaciones,

piel y otros sitios) deben someterse a una evaluación según sea necesario según el sistema de órganos afectado. Puede

justificarse la obtención de imágenes radiográficas. Puede ser necesaria una biopsia de tejido para establecer un

diagnóstico de fi nitivo. (Ver "Linfadenitis tuberculosa" y "Tuberculosis de huesos y articulaciones" y

"Manifestaciones cutáneas de la tuberculosis" .)

Las muestras de biopsia de pulmón, médula ósea, pericardio, ganglios linfáticos, huesos, articulaciones, intestino,

hígado, cerebro u otros tejidos permiten tanto el examen histopatológico como el cultivo. Las biopsias de hígado

generalmente se asocian con las más altas

rendimiento para el diagnóstico de TB extrapulmonar. En dos series, los granulomas se demostraron con mayor

frecuencia en biopsias de hígado (91 a 100 por ciento) que en biopsias de médula ósea (31 a 82 por ciento) o biopsias

transbronquiales (72 y 63 por ciento) [ 2,16 ]. Las biopsias de ganglios linfáticos y serosas también tuvieron altos

rendimientos en los pacientes de esta serie. Es probable que el rendimiento de la biopsia aumente en el contexto de

anomalías clínicas o de laboratorio asociadas. Las muestras de biopsia deben recolectarse con y sin fijador; el cultivo

requiere especímenes sin fijador. (Ver 'Histopatología'

abajo.)

los prueba cutánea de tuberculina (TST) y el ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA) son herramientas diseñadas

para el diagnóstico de la infección por tuberculosis; un resultado positivo respalda (pero no se puede utilizar para

establecer) un diagnóstico de tuberculosis activa, y un resultado negativo no descarta la enfermedad de tuberculosis activa.

La anergia se observa con más frecuencia entre los pacientes con TB miliar que entre los que tienen afectación pulmonar o

extrapulmonar aislada y puede llegar hasta el 68 por ciento [ 54 ]. Los informes de sensibilidad IGRA entre pacientes con TB

miliar han sido inconsistentes. Un estudio que incluyó a 44 pacientes con TB miliar observó resultados positivos con el

ensayo en tubo QuantiFERON-TB Gold en el 68 por ciento de los casos [ 55 ]. Otro estudio que incluyó a 43 pacientes con

TB miliar probados con el ensayo ELISPOT observó una sensibilidad del 93 por ciento [ 56 ]. (Ver "Acercarse

al diagnóstico de infección tuberculosa latente (detección de tuberculosis) en adultos " .)

Las pruebas serológicas no desempeñan ningún papel en el diagnóstico de TB; tales pruebas tienen una especi fi cación muy baja [ 57-60

]. Si bien un gran número de personas en todo el mundo tienen anticuerpos contra la tuberculosis, solo alrededor del 10 por ciento de

ellos desarrollan la enfermedad activa.

Herramientas diagnosticas

Frotis y cultivo acidorresistentes - Frotis acidorresistente y cultivo de tejido, líquido o

el drenaje de un locus infectado es la herramienta estándar para establecer el diagnóstico de TB [ 50 ]. La microscopía

acidorresistente puede respaldar el diagnóstico de TB, especialmente si se observan microorganismos o granulomas

caseificantes. La frecuencia de frotis positivos o

culturas se resume en la tabla ( mesa 7 ) [ 2,16 ]. Estos datos destacan varios puntos importantes:

● Los frotis para bacilos acidorresistentes fueron positivos en una minoría de pacientes cuando sólo se muestreó un

sitio; la probabilidad de un frotis positivo aumentó con el número de sitios muestreados. Por tanto, cuando sea

posible, deben examinarse muestras de múltiples sitios (esputo, aspirado gástrico, líquido pleural, ascitis, orina)

para detectar la presencia de bacilos acidorresistentes.

● Los cultivos de aspirado gástrico fueron frecuentemente positivos en estas series. Sin embargo, no estaba claro

con qué frecuencia eran positivos cuando los frotis de esputo eran negativos. Puede ser razonable obtener

aspirados gástricos si los frotis de esputo no están disponibles o son negativos.

● La broncoscopia puede estar justificada si no se detectan bacilos acidorresistentes en múltiples sitios (esputo,

aspirado gástrico, líquido pleural, ascitis, orina); La broncoscopia es más útil cuando hay evidencia de afectación

pulmonar en la radiografía de tórax [ 61,62 ]. En el contexto de una presentación subaguda o crónica con frotis de

esputo negativo, podría ser razonable retrasar la broncoscopia hasta que los cultivos sean negativos durante una

o dos semanas, sobre todo si se dispone de una prueba de diagnóstico rápido. En el contexto de una

presentación aguda o en ausencia de herramientas de diagnóstico rápido, se justifica una broncoscopia

inmediata. (Ver 'Pruebas moleculares' abajo.)

Los frotis deben teñirse con el tinte fluorocromo ácido-resistente, auramina-O, que es más sensible que el tinte

convencional de Ziehl-Nielsen [ 63 ]. Cuando estén disponibles y se validen adecuadamente, se pueden aplicar sondas

rápidas (no aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. [FDA]) a las muestras de esputo

con frotis positivo para confirmar el diagnóstico de M. tuberculosis [ 64 ]. Las muestras también deben inocularse en un

sistema de detección automatizado de medio líquido comercial (p. Ej., BACTEC MGIT 960), que es más rápido y más

sensible que las técnicas estándar que utilizan medio sólido para el aislamiento de M. tuberculosis [ sesenta y cinco ]. M.

tuberculosis puede ser

diferenciado de las micobacterias no tuberculosas aisladas mediante hibridación utilizando sondas de ácido nucleico

o métodos bioquímicos aprobados por la FDA o por otros métodos no aprobados por la FDA que han sido validados

adecuadamente por el laboratorio, como la espectrometría de masas de tiempo de vuelo de ionización / desorción

láser asistida por matriz MALDI-TOF) [ 66 ].

Se deben realizar hemocultivos de micobacterias (preferiblemente utilizando técnicas de centrifugación por lisis) en

todos los pacientes en los que se sospeche diseminación hematógena [ 51 ]. Los hemocultivos positivos en la

tuberculosis diseminada son relativamente raros, aunque pueden observarse en pacientes inmunodeprimidos,

incluidos aquellos con infección por VIH [ 53,67 ]. La identificación de la especie es importante ya que los

hemocultivos positivos para micobacterias también pueden ocurrir en el entorno diseminado.

Mycobacterium bovis Infección por Bacillus Calmette-Guérin (BCG) (p. Ej., De pacientes que recibieron una

instalación intravesical de BCG para tratar el cáncer de vejiga) y diseminada Mycobacterium avium ( por ejemplo, en

pacientes no tratados con infección por VIH avanzada).

Histopatología - Histopatología de muestras de biopsia de tejido en el contexto de

La tuberculosis suele mostrar inflamación granulomatosa [ 50 ]. Los granulomas de la tuberculosis contienen

característicamente macrófagos epitelioides, células gigantes de Langhans y linfocitos ( imagen 3 ). Los centros de

los granulomas tuberculosos a menudo tienen una necrosis de caseificación característica ("similar a un queso");

los organismos pueden o no verse con tinción ácido-resistente. La demostración de granulomas caseificantes

característicos en una sección de tejido en las circunstancias clínicas y epidemiológicas apropiadas apoya

firmemente un diagnóstico de TB activa, pero no es patognomónico; Se requiere cultivo para establecer un

diagnóstico de laboratorio.

Pruebas moleculares - En las regiones donde estén disponibles, las pruebas moleculares pueden ser útiles

herramientas de diagnóstico rápido.

Amplificación de ácidos nucleicos - Los ensayos de NAA se utilizan para amplificar la cantidad de

M. tuberculosis ARN o ADN en muestras de diagnóstico donde los organismos pueden ser
presente en cantidades demasiado pequeñas para ser detectadas mediante técnicas de tinción de rutina. Estas técnicas son

sensibles para la detección rápida de M. tuberculosis en una variedad de muestras, que incluyen sangre, esputo y orina [ 50,68-74

]. Las pruebas de NAA disponibles en los Estados Unidos han sido aprobadas por la FDA solo para su uso con esputo o

secreciones respiratorias; el uso en otros tipos de muestras no está indicado en la etiqueta. La sensibilidad de estas pruebas es

mejor en muestras con baciloscopia positiva, y una prueba positiva en el entorno clínico apropiado probablemente represente

TB pulmonar [ 50,75,76 ]. Sin embargo, un resultado negativo de la prueba NAA no se puede utilizar para excluir la tuberculosis

porque los resultados negativos falsos son comunes [ 50 ].

La principal ventaja de las pruebas NAA es que un resultado positivo para establecer un diagnóstico puede estar

disponible en 24 horas. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos

han publicado recomendaciones para el uso de estas pruebas en el diagnóstico de TB [ 77 ]. (Ver "Diagnóstico de

tuberculosis pulmonar en adultos" .)

Ensayo Xpert MTB / RIF - El ensayo Xpert MTB / RIF es un nucleico automatizado

prueba de amplificación de ácido que puede identificar simultáneamente M. tuberculosis y

rifampicina resistencia. El ensayo Xpert MTB / RIF está aprobado por la FDA solo para analizar esputo en adultos,

aunque se puede aplicar en una indicación no aprobada a muestras que no son esputo después de un proceso

de validación para esa indicación por parte del laboratorio que realiza la prueba [ 78 ]. (Ver "Diagnóstico de

tuberculosis pulmonar en

adultos " .)

Otros ensayos - Mycobacterium Tuberculosis amplificado por Gen-Probe

La prueba de amplificación directa de ácido nucleico (MTD) amplifica el ARN ribosómico de las micobacterias y está

aprobada por la FDA para el esputo o las secreciones respiratorias. Muchos hospitales y laboratorios clínicos también

ofrecen pruebas de amplificación de ácido nucleico para

M. tuberculosis complejos que utilizan métodos moleculares (por ejemplo, reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) no

aprobados por la FDA pero validados internamente dentro del laboratorio de pruebas de acuerdo con un protocolo escrito.

Estas pruebas "internas" generalmente ofrecen

alta especificidad y, si es positivo, puede ser útil para respaldar un diagnóstico clínico de TB.

Prueba de antígeno en orina en la infección por VIH - Detección de micobacterias en orina

lipoarabinomannan, glucolípido de pared celular (ensayo LAM en orina) es un ensayo para el diagnóstico de TB [ 79-85 ]. Existen

varias versiones comerciales de la prueba, ninguna de las cuales está aprobada por la FDA para su uso en los Estados Unidos.

Para las regiones del mundo con alta incidencia de VIH y TB, estamos de acuerdo con la Organización Mundial de

la Salud, que favorece el uso de la prueba LAM en orina además de las pruebas diagnósticas de rutina para

pacientes infectados por VIH con signos y síntomas de neumonía y / o TB extrapulmonar y CD4 ≤ 100 células /

microL y para pacientes infectados por VIH que están gravemente enfermos (de fi nido como frecuencia respiratoria

> 30 / minuto, temperatura 39 ° C, frecuencia cardíaca> 120 / minuto y no puede caminar sin ayuda), independientemente
del recuento de CD4 [ 86 ].

Estos ensayos están configurados como una tira reactiva económica que se puede realizar en el punto de atención, con

resultados disponibles en tan poco tiempo como una hora, y pueden ser especialmente útiles para pacientes que no pueden

producir esputo. En las poblaciones específicas en las que se han probado, las pruebas tienen una especificidad de

moderada a alta (88 a 99 por ciento) [ 87-89 ] y son más sensibles en pacientes infectados por el VIH que están enfermos y

aquellos con recuentos de células CD4 <100 células / microL [ 87,89 ]; la sensibilidad de estos ensayos disminuye a medida

que aumenta el recuento de CD4, y es baja en pacientes no infectados por el VIH [ 89,90 ].

En un ensayo aleatorizado que incluyó a 2600 pacientes infectados por el VIH hospitalizados en Malawi y Sudáfrica

evaluados mediante Xpert MTB / RIF de esputo con o sin prueba de LAM en orina, no hubo diferencia en la

mortalidad general entre los grupos; sin embargo, el rendimiento diagnóstico del LAM en orina fue mayor que el del

Xpert MTB / RIF de esputo (75 frente al 40 por ciento) [ 91,92 ]. En tres subgrupos preespecificados (pero con poca

potencia) (pacientes con recuento de CD4 <100 células por microL, pacientes con anemia grave y pacientes con

sospecha clínica de TB), la mortalidad fue menor entre los que

se sometió a una prueba LAM de orina. En una revisión posterior de ocho estudios que incluyeron a más de 3400 adultos

infectados por el VIH con signos y síntomas de TB (el 37 por ciento de los cuales tenían TB activa con fi rmada

microbiológicamente), la sensibilidad y especificidad de la LAM en orina fueron 42 y 91 por ciento, respectivamente [ 93 ].

Las mejoras en estas pruebas pueden mejorar su impacto en los resultados de los pacientes. En un estudio que

comparó un nuevo ensayo LAM urinario con una prueba existente utilizando muestras de orina biobancadas que

habían sido recolectadas de más de 900 pacientes adultos con VIH en dos hospitales de Sudáfrica, el nuevo ensayo

tuvo una sensibilidad diagnóstica general y una especificidad del 70 y 91 por ciento, respectivamente; la sensibilidad

fue mayor en pacientes con recuentos de CD4 más bajos [ 89 ].

Los ensayos LAM anteriores han mostrado una reactividad cruzada significativa con la enfermedad micobacteriana

diseminada no tuberculosa (NTM), una condición que se sabe que afecta a pacientes con SIDA avanzado u otras formas

de inmunodepresión. Los resultados con el nuevo ensayo esperan la confirmación en los ensayos clínicos para

determinar la especificidad en pacientes con infección diseminada por NTM y su efecto en los resultados en pacientes

con TB [ 94 ].

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial de la tuberculosis miliar es amplio y depende del grado de diseminación y de la

afectación de tejidos y órganos específicos. La distribución anatómica de las lesiones granulomatosas dentro del

pulmón en la tomografía computarizada (TC) de alta resolución puede ser útil para distinguir procesos

diseminados hematógenamente como la tuberculosis miliar (que exhibe una distribución aleatoria de las lesiones)

de los trastornos centrados en las vías respiratorias (como las enfermedades por inhalación) y procesos linfáticos

centrados (como la sarcoidosis) [ 95 ].

Un patrón miliar en las imágenes de tórax puede deberse a muchas afecciones, que incluyen ( mesa 5 ):
● Histoplasmosis: las manifestaciones clínicas de la histoplasmosis incluyen fiebre, fatiga,

hepatoesplenomegalia y pancitopenia. Las manifestaciones pulmonares pueden incluir neumonía,

adenopatía, masa pulmonar, nódulo (s) pulmonar (s) y / o enfermedad pulmonar cavitaria. El diagnóstico se

establece mediante histopatología, cultivo, detección de antígenos o serología. (Ver "Diagnóstico y tratamiento

de pulmones

histoplasmosis " .)

● Sarcoidosis: las manifestaciones clínicas de la sarcoidosis incluyen tos, disnea, dolor en el pecho, lesiones

oculares y / o lesiones cutáneas. La adenopatía hiliar bilateral es un hallazgo clásico de la radiografía de

tórax; puede estar ausente y / o aparecer en combinación con opacidades parenquimatosas. El diagnóstico se

basa en manifestaciones clínicas y radiográficas compatibles y en la detección histopatológica de granulomas

no caseificantes. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de pulmón

sarcoidosis " .)

● Neumonía por hipersensibilidad: la neumonitis por hipersensibilidad subaguda o crónica es una

enfermedad pulmonar por inhalación caracterizada por tos productiva, disnea, fatiga, anorexia y pérdida

de peso. El diagnóstico se basa en el historial de exposición, la evaluación clínica, los hallazgos

radiográficos y fisiológicos y la respuesta para evitar el agente etiológico sospechoso. (Ver

"Neumonitis por hipersensibilidad (alveolitis alérgica extrínseca): manifestaciones clínicas

y diagnóstico" .)

● Granulomatosis de talco: las manifestaciones clínicas de la granulomatosis de talco suelen ser

inespecíficas, como disnea, tos o aumento de la producción de esputo. Algunos pacientes son

asintomáticos; los sudores nocturnos, la pérdida de peso y la hemoptisis son menos frecuentes. La

historia clínica y los hallazgos radiográficos suelen ser muy sugerentes; cuando el diagnóstico no es

claro, se justifica una broncoscopia flexible con lavado broncoalveolar. (Ver "Cuerpo extraño

granulomatosis " .)
 ● Hemosiderosis pulmonar: la presentación clínica de la hemosiderosis pulmonar varía desde una

enfermedad de inicio agudo con hemoptisis y disnea hasta un proceso insidioso caracterizado por fatiga,

anemia y disnea de esfuerzo lentamente progresiva. La radiografía muestra opacidades alveolares en

vidrio esmerilado bilaterales. Los macrófagos alveolares cargados de hemosiderina pueden identificarse en

el esputo, el líquido de lavado broncoalveolar y la biopsia pulmonar. (Ver

"Hemosiderosis pulmonar idiopática" .)

● Carcinoma broncoalveolar primario: los hallazgos radiográficos del carcinoma bronquioloalveolar pueden

ser variables y oscilar entre un número limitado de nódulos solitarios o una enfermedad miliar más

extensa o infiltrados parenquimatosos difusos. El diagnóstico se establece mediante histopatología. (Ver

"Patología de las neoplasias malignas de pulmón", sección sobre 'Adenocarcinoma' .)

● Metástasis tumorales: la enfermedad metastásica de neoplasias primarias como la tiroides o el riñón puede

presentarse con nódulos radiográficos o una apariencia miliar. El diagnóstico se establece mediante

histopatología. (Ver "Diagnóstico

evaluación del nódulo pulmonar incidental " .)

● Propagación de la infección piógena desde un sitio remoto: la infección bacteriana puede llegar al pulmón

por diseminación hematógena y / o por embolización séptica. El diagnóstico se establece mediante cultivo

bacteriano. (Ver "Complicaciones y resultado de la endocarditis infecciosa", sección sobre 'Embolización

séptica' .)

TRATAMIENTO

En general, el enfoque de la terapia antimicrobiana para el tratamiento de la tuberculosis miliar es el mismo que para la

tuberculosis pulmonar [ 96 ]. Si bien los datos sugieren que este enfoque es exitoso, la individualización de los regímenes

puede estar justificada. (Ver "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar susceptible a fármacos en adultos no infectados por el

VIH" y "Tratamiento

de tuberculosis pulmonar en adultos con infección por VIH: inicio de la terapia " .)
Las modificaciones del régimen farmacológico estándar pueden estar justificadas en el contexto de la tuberculosis resistente a los

medicamentos. Además, se puede justificar una duración más prolongada de la terapia en niños, huéspedes inmunodeprimidos,

pacientes con una gran carga de microorganismos y pacientes con una respuesta microbiológica o clínica lenta. También se

justifica una duración más prolongada de la terapia para pacientes con enfermedades que involucran el sistema nervioso central

(SNC), algunos pacientes con enfermedades de los huesos o articulaciones y algunos casos de linfadenitis (un sitio de recaída

temprana en informes anecdóticos) [ 97 ]. Según el sitio o los sitios y el alcance de la enfermedad, puede ser necesaria una

intervención quirúrgica para el diagnóstico y / o el tratamiento terapéutico.

Los datos sobre el papel de los corticosteroides en pacientes con TB miliar son limitados; los resultados de informes de casos y

pequeñas series clínicas que utilizan corticosteroides en la tuberculosis miliar son contradictorios [ 24 ]. En algunas

circunstancias, los corticosteroides están justificados para el tratamiento de la tuberculosis que afecta al SNC [ 98 ] o pericardio [ 99

]. (Ver "Tuberculosis del sistema nervioso central: tratamiento y pronóstico", sección sobre 'Glucocorticoides' .)

SALIR

El curso clínico y los resultados de la tuberculosis miliar han mejorado notablemente entre las eras preantibiótica y

postantibiótica [ 20,100 ]. En el estudio de la Administración de Veteranos de los Estados Unidos sobre la tuberculosis

miliar (excluida la meningitis), la mortalidad atribuible se redujo sucesivamente (de casi el 100 por ciento) con la

introducción de cada nuevo fármaco. La mortalidad disminuyó con la introducción de estreptomicina (al 47 por ciento), con

estreptomicina más ácido para-aminosalicílico (al 18 por ciento) y con la terapia combinada basada en isoniazida (al 5

por ciento) [ 100 ]. Posteriormente, dos grandes series notaron una mortalidad de aproximadamente el 20 por ciento [ 2,16 ].

Estos estudios incluyeron poblaciones relativamente diversas con una variedad de enfermedades subyacentes y no

excluyeron la tuberculosis meníngea. Desde la introducción de la terapia basada en isoniazida, las series de casos han

documentado una duración más corta de la fiebre y una mejoría clínica y radiográfica más rápida. En un estudio, la

mediana del tiempo hasta la defervescencia fue de 7 días (rango de 1 a 55 días); 76 por ciento de los pacientes estaban

afebriles dentro de los 14 días de

el inicio de la terapia [ dieciséis ]. La tuberculosis diseminada sigue estando asociada con una alta tasa de

mortalidad en pacientes con sida que no reciben terapia antirretroviral [ 101 ].

Los factores que contribuyen a la supervivencia en la TB miliar son difíciles de evaluar, ya que la literatura se limita

generalmente a estudios de casos retrospectivos e incluye pacientes con presentaciones clínicas y de laboratorio

variables. Sin embargo, la enfermedad del sistema nervioso central parece ser un predictor independiente de

mortalidad en la mayoría de los estudios [ 2,17,100 ]. La pancitopenia o la linfopenia fueron indicadores de mal

pronóstico en algunos estudios [ 16,35 ]. Edad, presentación tardía, enfermedad subyacente grave y no reactivo. prueba

cutánea de tuberculina se citan en otros estudios como predictores de mortalidad [ 102 ].

PREVENCIÓN

La tuberculosis miliar se puede prevenir mediante el tratamiento de la infección de tuberculosis latente. Además, la

administración infantil de Bacillus Calmette-Guérin en áreas endémicas reduce la incidencia de TB miliar. Un gran

metanálisis encontró un efecto protector del 78 por ciento de la vacuna contra la tuberculosis miliar [ 103 ]. (Ver "Tratamiento

de la infección tuberculosa latente en adultos no embarazadas no infectadas por el VIH" y "Tratamiento de la infección

tuberculosa latente en adultos no embarazadas con infección por VIH" y

"Vacunas para la prevención de la tuberculosis" .)

ENLACES DE LAS DIRECTRICES DE LA SOCIEDAD

Los enlaces a las pautas patrocinadas por la sociedad y el gobierno de países y regiones seleccionados de todo el

mundo se proporcionan por separado. (Ver "Vínculos de la guía de la sociedad: diagnóstico y tratamiento de la

tuberculosis" .)

RESUMEN
● La tuberculosis miliar (TB) se refiere a la enfermedad clínica resultante de la diseminación hematógena de Tuberculosis

micobacteriana y se caracteriza por la presencia de pequeños nódulos blancos firmes que se asemejan a las semillas

de mijo. La tuberculosis miliar puede surgir como resultado de una infección primaria progresiva o por reactivación de

un foco latente con diseminación posterior. La presentación clínica de la tuberculosis miliar es muy variable; las

manifestaciones pueden ser agudas, pero es más probable que sean subagudas o crónicas. (Ver 'Introducción' encima.)

● La enfermedad aguda puede ser fulminante, incluida la insuficiencia del sistema multiorgánico, un síndrome de

choque séptico y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Los pacientes con enfermedad subaguda o

crónica pueden presentar retraso del crecimiento, fiebre de origen desconocido o disfunción de uno o más

sistemas orgánicos. Los síntomas generalmente están relacionados con el sitio o sitios de la enfermedad. (Ver

'Manifestaciones clínicas' encima.)

● Los sitios más comunes de afectación incluyen los pulmones, el sistema linfático, huesos y

articulaciones, hígado, sistema nervioso central (SNC) y glándulas suprarrenales. (Ver 'Manifestaciones

clínicas' encima.)

● Las anomalías de laboratorio más comunes incluyen anemia y otros hallazgos hematológicos. Otras anomalías

de laboratorio pueden incluir niveles elevados de reactantes de fase aguda, hiponatremia, hipercalcemia y

piuria estéril. En la enfermedad miliar, el aspecto clásico de la radiografía de tórax es un infiltrado

reticulonodular tenue distribuido de manera bastante uniforme por los pulmones ( imagen 1 ). Otras anomalías

en la radiografía de tórax incluyen reacciones pleurales, adenopatía hiliar o mediastínica, infiltrados

intersticiales o alveolares o cavidades. La tomografía computarizada de tórax es más sensible para la

evaluación de la tuberculosis miliar que la radiografía simple de tórax. (Ver 'Hallazgos de laboratorio' arriba y

'Imágenes radiográficas' encima.)

● La evaluación clínica de la tuberculosis miliar comienza con una anamnesis y un examen físico completos,

incluido un examen de fondo de ojo con dilatación. En general,

 la evaluación de la enfermedad pulmonar y los hemocultivos micobacterianos están justificados en todos los pacientes en los

que se está considerando la tuberculosis diseminada. En las regiones donde estén disponibles, las pruebas moleculares

pueden ser útiles herramientas de diagnóstico rápido. (Ver 'Enfoque clínico' encima.)

● La evaluación diagnóstica posterior debe adaptarse para localizar los signos o síntomas de la participación de la

enfermedad. Los pacientes con signos o síntomas neurológicos deben someterse a neuroimagen y punción

lumbar (si es posible y no está contraindicado). En caso de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis, debe

obtenerse líquido para evaluación y considerar seriamente una biopsia. Las imágenes radiográficas de los sitios

afectados pueden estar justificadas para pacientes con síntomas referidos al SNC, tracto gastrointestinal, tracto

genitourinario, huesos / articulaciones o ganglios linfáticos. La sospecha de enfermedad genitourinaria debe dar

lugar a un cultivo de bacilo ácido-resistente en orina. Dependiendo del sitio o sitios involucrados, puede ser

necesaria una biopsia de tejido para establecer un diagnóstico de fi nitivo. (Ver 'Enfoque clínico' encima.)

● Las muestras de biopsia permiten tanto el examen histopatológico como el cultivo acidorresistente. Los sitios de

biopsia con un rendimiento relativamente bueno incluyen la pleura, el hígado, la médula ósea, los ganglios

linfáticos y el pulmón mediante biopsias transbronquiales; es probable que el rendimiento aumente en el contexto

de anomalías clínicas o de laboratorio asociadas. La histopatología suele demostrar inflamación granulomatosa.

Los granulomas tuberculosos contienen característicamente macrófagos epitelioides, células gigantes de

Langhans y linfocitos, y los centros a menudo tienen necrosis de caseificación característica ("similar a un queso").

(Ver 'Histopatología' encima.)

● En general, el enfoque de la terapia antimicrobiana para el tratamiento de la TB miliar es el mismo que el de la TB

pulmonar, aunque pueden estar justificadas las modificaciones en el contexto de la TB farmacorresistente. Además, se

puede justificar una duración más prolongada de la terapia en niños, huéspedes inmunodeprimidos, pacientes con una

gran carga de microorganismos y pacientes con una respuesta microbiológica o clínica lenta. También se justifica una

duración más prolongada de la terapia para pacientes con enfermedades que involucran
 el sistema nervioso central, algunos pacientes con enfermedad ósea o articular y algunos casos de

linfadenitis. En algunos casos, puede ser necesaria una intervención quirúrgica para el manejo

diagnóstico y / o terapéutico. (Ver 'Tratamiento'

encima.)

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