CARBAMATOS
Dentro de los carbamatos se incluyen un grupo de pesticidas artificiales
desarrollados principalmente para controlar las poblaciones de insectos plaga. En la
época de la segunda guerra mundial ocurrió un desarrollo industrial químico impulsado
por esta contienda bélica. En ese marco aparecieron los carbamatos junto con los
organofosforados, primero como desarrollo militar (gases neurotóxicos) y luego de la
guerra con un amplio uso agrícola. En la década del ’50 surgieron una serie de
insecticidas que se consolidaron como alternativa de los organofosforados y junto con
ellos su uso se incrementó enormemente con la prohibición del uso de los
organoclorados.[ CITATION JWH75 \l 3082 ]
Los carbamatos son sustancias orgánicas de síntesis conformadas por un átomo
de nitrógeno unido aun grupo lábil, el ácido carbámico. Este tiene un efecto neurotóxico
que, en la dosis correspondiente, conlleva a la muerte. Sus características principales
son su alta toxicidad, su baja estabilidad química y su nula acumulación en los tejidos,
característica ésta que lo posiciona en ventaja con respecto a los organoclorados de baja
degradabilidad y gran acumulación.[ CITATION JWH75 \l 3082 ]
Existen muchos casos de resistencia de insectos a carbamatos producto
principalmente de un uso excesivo de estos insecticidas. Por otra parte, la resistencia
generada por los organofosforados, otro grupo de insecticidas, conlleva resistencia a los
carbamatos, y viceversa. Por lo tanto, hay que ser muy cuidadoso en el empleo de los
insectidas y no sobrecargar el cultivo con un solo tipo de insecticida. [ CITATION JWH75 \l
3082 ]
Aldicarb (integrante de la llamada “docena sucia”), baygon, carbaryl,
carbofuran, etc. son algunos de los carbamatos que han salido al mercado. Actualmente
muchos carbamatos han sido prohibidos en Argentina y en el mundo y continuamente
aumenta esta lista.[ CITATION JWH75 \l 3082 ]
Alternativas
Utilizar pesticidas de alta degradabilidad y escaso efecto ambiental.
No emplear pesticidas que no posean una indicación clara de sus componentes
activos.
En el uso agrícola no realizar un uso excesivo de una sóla familia de insecticidas
ya que podría generarse resistencia.
Intercalar productos que tengan un distinto modo de acción.
Los compuestos organofosforados son un grupo de sustancias orgánicas
derivadas de la estructura química del fósforo y tienen un gran número de aplicaciones y
usos. Se han utilizado como aditivos para aceites, solventes, pinturas, barnices, cuero
artificial, aislamientos eléctricos, impermeabilizantes, suavizantes plásticos, fungicidas,
insecticidas, entre otros. [ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Dada su amplia distribución y uso en diferentes industrias y agricultura, es muy
común tener intoxicaciones accidentales por estos compuestos, además, sustancias que
están disponibles para los individuos, se han utilizado como sustancia tóxica en
suicidios. El cuadro de intoxicación produce un síndrome clínico característico, con
síntomas colinérgicos secundarios a la estimulación de los receptores de acetilcolina. La
conducta médica de estos pacientes puede significar la diferencia entre la vida y la
muerte.[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Plaguicidas
La FAO (Food and AgricultureOrganization of theUnitedNations) define a un
plaguicida como "una sustancia o mezcla de substancias destinadas a prevenir, destruir
o controlar cualquier plaga, incluyendo vectores de enfermedad humana o animal,
especies indeseadas de plantas o animales capaces de causar daños o interferir de
cualquier otra forma con la producción, procesamiento, almacenamiento, transporte o
mercado de los alimentos, otros productos agrícolas, madera y sus derivados o
alimentos animales, o que pueden ser administrados a los animales para el control de
insectos, arácnidos u otras plagas en sus organismos" (4,5).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
En Colombia, los plaguicidas son utilizados ampliamente en diferentes
campos, principalmente en la agricultura para mejorar la calidad y la cantidad de los
alimentos, a nivel doméstico para eliminar insectos y a nivel de la salud pública, para el
control de vectores transmisores de enfermedades. Entre los efectos adversos que se
pueden citar están la contaminación ambiental y la toxicidad para los humanos.
[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Clasificación de los Plaguicidas
Las intoxicaciones por insecticidas, entre ellos los organofosforados, hacen
parte de la lista de eventos de notificación obligatoria a nivel nacional. Estas sustancias
se pueden clasificar según su toxicidad, su naturaleza química o su función (6,7).
[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Clasificación según toxicidad: para su clasificación se tiene en cuenta la dosis
letal 50 (DL50), la cual se define como la cantidad de una sustancia que al ser
suministrada a animales de experimentación mata al 50% de esa población (3). En
Colombia, el Ministerio de la Protección Social mediante el decreto 1843 de 1991,
reglamentó todo lo relacionado con estos compuestos entre ellos el grado de toxicidad
(Tabla 2).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
A nivel internacional está establecido que los envases y empaques de
plaguicidas deben llevar una banda del color que identifique la categoría toxicológica
del contenido así: Categoría I = roja, II = amarilla, III = azul y IV = verde (8). [ CITATION
DAN10 \l 3082 ]
Clasificación según su naturaleza química: la clasificación de los plaguicidas
según su origen químico y sus características están en la Tabla 3 y pueden ser de origen
natural, hasta totalmente sintéticos.[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Clasificación según su función:pueden ser insecticidas, fungicidas, herbicidas y
rodenticidas (4).
Insecticidas:
Organoclorados:endrín, aldrín, DDT, lindano, toxafeno
Organofosforados: paratión, clorpyrifos, diazinon, diclorvos, malation,
dimetoato
Carbamatos: aldicarb, carbofuran, propoxur, carbaril.
Piretrina y piretroides: resmetrina, bioresmetrina, aletrina, decametrina,
permetrina.
Otros: ivermectina.
Fungicidas:
Sales de cobre: oxicloruro de cobre y sulfato de cobre.
Derivados de la ftalimida:captafol
Dinitrofenoles: dinitro-orto-cresol
Dithiocarbamatos: maneb, zineb, mancozeb.
Herbicidas:
Bipiridilos: paraquat, diquat
Glifosato
Rodenticidas:
Inorgánicos: sulfato de tálio, anhídrido arsenioso, fosfuro de aluminio,
fosfuro de zinc.
Orgánicos: anticoagulantes: cumarinas (Warfarina).
Epidemiología
Los reportes de la organización mundial de la salud (OMS) muestran que
anualmente a nivel mundial, hay aproximadamente un millón de intoxicaciones
accidentales y dos millones de intoxicaciones provocadas (suicidios) con insecticidas,
de las cuales aproximadamente 200.000 terminan en la muerte (5).[ CITATION DAN10 \l
3082 ]
A pesar de que en Colombia las intoxicaciones causadas por plaguicidas
representan un importante problema de salud pública debido a los múltiples usos de
estos en los diferentes campos, especialmente a nivel agrícolas, las estadísticas sobre las
intoxicaciones por organofosforados son muy bajas, debido principalmente a un
marcado subregistro en la notificación de las intoxicaciones ocasionadas no sólo por
estos compuestos, sino también por las ocasionadas con otras sustancias (6). En las
últimas décadas se han presentado tres eventos masivos de intoxicación por
organofosforados: En el año 1967 en Chiquinquirá, donde cerca de 500 personas se
intoxicaron con metilparatión, de las cuales murieron 63; en 1970 en Puerto López,
cerca de 190 personas se intoxicaron con un organofosforado no determinado, causando
la muerte a siete de ellas; y en Pasto en 1977, 300 personas resultaron intoxicadas con
paratión, causando la muerte a 15 de ellas (6).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Según un estudio realizado en diferentes países de Centroamérica, se estima
que 3% de los trabajadores agrícolas que están expuestos a los plaguicidas sufren cada
año una intoxicación aguda. La tasa de incidencia para estas intoxicaciones en la región
Centroamericana ha mostrado un progresivo aumento del riesgo, pasando de tasas de
6,3 por cien mil habitantes en 1992 a 19,5 en el año 2000. Igualmente las tasas de
mortalidad presentan una tendencia al ascenso, pasando de un riesgo de muerte de 0,3
por 100.000 habitantes en 1992 a 2,10 en el año 2000 (8).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
De acuerdo con los datos obtenidos a través del Sistema de Vigilancia
Epidemiológica en Centroamérica, los doce plaguicidas que están relacionados con el
mayor número de intoxicaciones agudas son: paraquat, fosfato de aluminio, metil-
paratión, metamidofos, monocrotofós, clorpirofós, terbufós, etoprofós, endosulfan,
carbofurán, metomil y aldicarb (8). Estudios epidemiológicos realizados a nivel mundial
han encontrado relación entre la exposición pre y postnatal a pesticidas con el desarrollo
de diferentes tipos de cáncer en niños, muerte fetal, retardo del crecimiento intrauterino,
nacimientos pretétminos y defectos al nacimiento (9).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Fisiopatología
Absorción de los organofosforados: pueden penetrar al organismo por
inhalación, ingestión y a través de la piel intacta, debido a su alta liposolubilidad,
característica que hace que pasen las barreras biológicas más fácil, y por su volatilidad
facilitando su inhalación (9,10).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Metabolismo: una vez absorbidos y distribuidos en el organismo, los
plaguicidas organofosforados son metabolizados de acuerdo con la familia a la que
pertenezca el compuesto, prinipalmente en el hígado. Una vez que entran en el
organismo poseen una vida media corta en el plasma y un elevado volumen de
distribución en los tejidos (9). Los organofosforados son metabolizados por una serie de
enzimas (esterasas, enzimas microsomales, transferasas) fundamentalmente en el
hígado, sufriendo una serie de transformaciones químicas. Estas transformaciones
tienden a aumentar la hidrosolubilidad del plaguicida y por consiguiente facilitan su
excreción, la cual se da a nivel renal (11).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Mecanismo de acción: los organofosforados desarrollan su toxicidad a través
de la fosforilación de la enzima acetilcolinesterasa en las terminaciones nerviosas. Los
pesticidas organofosforados reaccionan con la zona esterásica de la enzima colinesterasa
formando una unión estable que si no se rompe mediante el tratamiento, se hace
irreversible, quedando la enzima inhabilitada para su función normal. La pérdida de la
función enzimática permite la acumulación de acetilcolina en las uniones colinérgicas
neuroefectoras (efectos muscarínicos), en las uniones mioneurales del esqueleto y los
ganglios autónomos (efectos nicotínicos) y en el sistema nervioso central (SNC)
(11,12).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
La acetilcolina es un neurotransmisor que interactúa con dos tipos de
receptores postsinápticos (nicotínicos y muscarínicos), y es responsable de la
transmisión fisiológica del impulso nervioso de: a. Las fibras colinérgicas
postganglionares simpáticas y parasimpáticas a las células efectoras (receptores
muscarínicos). b. Las neuronas preganglionares a las postganglionares en los sistemas
parasimpáticos y simpáticos (receptores nicotínicos). c. Los nervios motores al músculo
esquelético (receptores nicotínicos). d. Algunas terminaciones nerviosas en SNC (13).
Una vez es liberada y ha interactuado con su receptor, la acetilcolina es destruida
mediante la acción de la enzima acetilcolinesterasa, la cual reacciona con el
neurotransmisor hidrolizándolo y produciendo colina y ácido acético, que entran al pool
metabólico presináptico para ser utilizados nuevamente.[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Manifestaciones clínicas
Las intoxicaciones con compuestos organofosforados pueden generar tres
cuadros clínicos: la intoxicación aguda, el síndrome intermedio y una neurotoxicidad
tardía. El cuadro de intoxicación aguda genera un conjunto de signos y síntomas
denominados síndrome colinérgico el cual se presenta como consecuencia de la
excesiva estimulación de los receptores de acetilcolina, y que se caracteriza
principalmente por cambios en el estado de conciencia, debilidad muscular y excesiva
actividad secretora. La aparición de este cuadro varía entre pocos minutos hasta doce
horas posterior al contacto con el tóxico, dependiendo de la edad del paciente, la
cantidad ingerida y la toxicidad intrínseca del organofosforado (14); en los niños los
efectos nicotínicos se observan con mayor frecuencia que en los adultos (15). [ CITATION
DAN10 \l 3082 ]
En la tabla 4 se resumen los cuadros clínicos de la intoxicación aguda: efectos
muscarínicos, nicotínicos y en el sistema nervioso central.[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Diagnóstico
El diagnóstico inicial se realiza con la historia clínica, mediante la sospecha o
certeza de la exposición al tóxico, la vía de absorción y un cuadro clínico compatible.
La confirmación diagnóstica debe realizarse idealmente mediante la medición de la
actividad de la colinesterasa. Los niveles de colinesterasa varían de un individuo a otro,
por tal razón se recomienda medir los niveles de esta enzima a las personas que van a
estar en contacto con los compuestos organofosforados, antes de que se inicie la
exposición a estas sustancias (19).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Los plaguicidas organofosforados disminuyen la actividad tanto de la
colinesterasa plasmática como de la eritrocitaria; la primera se recupera de forma más
rápida (entre 15 a 30 días) y la eritrocitaria entre 0 a 90 días aproximadamente (20). Es
importante tomar en cuenta que la actividad de la colinesterasa plasmática también
puede estar disminuida en pacientes con hepatitis crónica, cirrosis, otras enfermedades
hepáticas y en consumidores de drogas (21).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Existen cuatro tipos de métodos para detección de la actividad de la
colinesterasa: el electrométrico, el colorimétrico, el cinético y el tintométrico (21).
Idealmente recomiendan medir la actividad de la colinesterasaeritrocitaria por el método
electrométrico de Michel. Este método mide el ácido producido por la acción de la
acetilcolinesterasa sobre la acetilcolina en términos de cambio de pH en una solución
tampón estándar en una hora. Los valores normales de colinesterasa en sangre total, por
este método se han determinado entre 91-64 opH/hora (14,21). Varios estudios se han
diseñado para tratar de determinar la relación entre los niveles séricos de colinesterasa y
la severidad de la intoxicación por organofosforados, concluyéndose que estos niveles
no tienen ningún valor pronóstico (22).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
La necesidad de asistencia ventilatoria es un indicador de severidad de la
intoxicación; sin embargo, no se pudo establecer su relación con los niveles séricos de
colinesterasa, al igual que la de los requerimientos de atropina (22). Los valores que se
han establecido para determinar la severidad de la intoxicación por el método de
laboratorio de Mitchell son:
Actividad de la enzima mayor al 75%: Normal
Actividad de la enzima entre 50% - 75%: intoxicación leve
Actividad de la enzima entre 25 – 50%: intoxicación moderada
Actividad de la enzima menor al 25%: intoxicación grave (16,23-25).
Para la identificación de complicaciones se deben realizar otros examenes tales
como el hemograma y la sedimentación globular para observar si hay leucocitosis con
neutrofilia; el ionograma completo que incluya magnesio ya que se puede presentar
hiponatremia, hipomagnesemia e hipocalemia; medición del pH y gases arteriales
debido a que se puede encontrar acidosis metabólica; BUN y creatinina debido a la
posibilidad de desarrollar falla renal; AST, ALT, Bilirrubinas y FA por el riesgo de
hepatotoxicidad; amilasas séricas ya que se han descrito casos de pancreatitis
hemorrágica; Rx de tórax para descartar la presencia de neumonitis química y/o
broncoaspiración y un electrocardiograma (15,26).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Tratamiento
Evaluación inicial y manejo de urgencias
El tratamiento inicial debe enfocarse a asegurar la permeabilidad de la vía
aérea y la adecuada función cardiovascular mediante el algoritmo del ABCDE (27,28).
En estos pacientes es esencial una adecuada aspiración de secreciones. Se debe realizar
una descontaminación adecuada según la vía de entrada del tóxico, ya sea con baño
corporal, lavado del cabello, retiro de ropa, uso de carbón activado a dosis convencional
y catártico (29-31).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
En los casos de intoxicación por vía cutánea el paciente debe ser lavado con
abundante agua y jabón, recordando que todo el personal médico y de enfermería debe
tener las precauciones necesarias para evitar convertirse en otra víctima de intoxicación
(32). En cuanto al lavado gástrico, este no debe retardar la administración del
tratamiento específico; es recomendado solamente en pacientes en quienes se sospeche
la presencia de restos tóxicos en el estómago (ingestión < 2 horas) o en pacientes con
intubación orotraqueal para minimizar el riesgo de broncoaspiración (33).
Manejo Específico
Atropina: se utiliza para el manejo de los efectos muscarínicos por competición
de receptores con la acetilcolina. La atropinización debe iniciarse una vez esté
asegurada la vía aérea. La dosis inicial es de 1 a 5 mg IV (niños 0,02 a 0,05 mg/kg),
evaluando la respuesta a intervalos de cinco a diez minutos, buscando como guía
terapéutica la aparición de signos de atropinización como aumento de la frecuencia
cardiaca, disminución de secreciones respiratorias, midriasis, resequedad o normalidad
de piel y mucosas, y vigilando la aparición de angina, excitación de origen central
(delirio, alucinaciones) y retención urinaria. En pacientes con intoxicaciones severas,
posteriormente se puede requerir un goteo contínuo de atropina entre 0,01 y 0,08
mg/kg/h que deberá retirarse gradualmente para evitar bradiarritmias (14).[ CITATION
DAN10 \l 3082 ]
Oximas: actúan mediante la reactivación de la colinesterasa eliminando su
grupo fosfato. Idealmente deben ser empleadas en las primeras seis horas para evitar la
unión irreversible entre el tóxico y la colinesterasa (34,35). Aunque existen diferentes
oximas y protocolos de administración, la más empleada es la pralidoxima (amp 1g/20
ml) a una dosis de 25 a 50 mg/kg (1 a 2 g), diluido en 100 cc de solución salina 0,9%
para pasar en 30 minutos, seguido de una infusión continua a 8 mg/kg/h por 24 horas
(14, 36). Otra alternativa es la administración de 1 a 2 g por vía IV o IM cada cuatro
horas.[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Varios estudios han comparado la administración de pralidoxima mediante
infusión contínua versus bolos cada cuatro horas, encontrando que la infusión contínua
a 1 g/h por 48 horas después del bolo inicial, se realciona con una reducción en la dosis
requerida de atropina, en la necesidad de intubación al ingreso, y en la duración del
soporte ventilatorio (37,38). Diferentes autores recomiendan reservar el uso de oximas
para los pacientes con intoxicaciones moderadas a severas por organofosforados
(39,40). Dentro de sus efectos adversos se ha descrito hipertensión, náuseas, cefalea,
taquicardia, larigoespasmo, hepatotoxicidad. La terapia temprana con oximas durante
las primeras 24 horas de la intoxicación aguda por organofosforados, ha demostrado una
disminución en la incidencia del síndrome intermedio y una recuperación más rápida de
los efectos a nivel del sistema nervioso central (41-43).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Sulfato de magnesio: algunos estudios han mostrado que la administración de
este medicamento a una dosis de 4 g/día, se relaciona con una disminución en el número
de días de hospitalización y en la rata de mortalidad, cuando se instaura en forma
temprana, sin que se haya encontrado relación con las dosis requeridas de atropina y
oximas (44-46). También se ha empleado para el manejo de la hipertensión y algunos
tipos de arritmias que se pueden presentar durante la intoxicación aguda por
organofosforados.[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Manejo de complicaciones
Si se presentan convulsiones la primera elección son las benzodiacepinas a
dosis usuales. En caso de sindrome intermedio, se debe realizar intubación orotraqueal y
traslado a UCI. Se debe realizar monitorización electrocardiográfica para el manejo
específico de las arritmias. En el caso de intención suicida se recomienda la valoración
por psiquiatría. La valoración del paciente a las 2-4 semanas después de haber sido dado
de alta es importante para evaluar la presencia de signos de neuropatía retardada; para
ello se requiere la confirmación mediante neuroconducciones y electromiografía y el
inicio de rehabilitación (47,48).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Pronóstico
La mortalidad en intoxicaciones agudas por organofosforados está entre el 3 y
20% (35). El pronóstico de estos pacientes depende del tipo de producto involucrado, la
cantidad de plaguicida, la vía de absorción y la rapidez del diagnóstico y la instauración
de las medidas terapéuticas (49). De igual forma es importante tener en cuenta la
administración del tratamiento adecuado, pues la recuperación en los 2-4 primeros días
es un indicativo de un buen pronóstico.[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
El síndrome Intermedio aparece posterior a los efectos agudos, es decir 24 - 48
horas después de la exposición, pero antes que la neuropatía retardada; se caracteriza
por debilidad de los músculos proximales de las extremidades, flexores del cuello,
lengua, faringe y músculos respiratorios, con compromiso de la función respiratoria,
disminución o ausencia de los reflejos miotendinosos y compromiso de pares craneales
(principalmente el sexto). Su incidencia es de 57,1% (14). Algunos estudios han
mostrado que el síndrome intermedio sólo ocurre en pacientes con inhibición
prolongada de la acetilcolinesterasa y que la presencia del síndrome no depende del tipo
de agente tóxico involucrado (16). En el país se ha observado que los agentes más
asociados a la aparición de este síndrome son el fentión, dimetoato, monocrotofos y
metamidofos (6,7).[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
La neuropatía retardada se presenta principalmente con los compuestos que
contienen flúor; puede niciarse entre una a cuatro semanas después de la exposición
aguda al tóxico. Los posibles mecanismos fisiopatológicos para su aparición son la
inhibición de una enzima axonal conocida como esterasa neurotóxica (NTE) del sistema
nervioso y el incremento del Ca 2+ intracelular por alteración de la enzima calcio-
calmomodulina-quinasa II, produciendo degenraciónaxonal. Se trata de una
polineuropatía predominantemente motora, de tipo flácido, pero también con
manifestaciones de tipo sensorial, que afecta a los músculos dístales de las extremidades
que se manifiesta con debilidad ascendente pero de predominio distal, ataxia, hipotrofia
muscular, hiporreflexia en miembros inferiores, calambres, parestesias, dolor
neuropático, e hipoestesia; su recuperación puede ser total o parcial entre 6-12 meses
con una adecuada rehabilitación. Dentro de los organofosforados que más se han
asociado se encuentran el leptofox, mipafox, clorpirifox, triclorfón, fentión y diazinón.
[ CITATION DAN10 \l 3082 ]
Se ha encontrado evidencia sobre la asociación entre exposición crónica a
organofosforados y la aparición de síntomas extrapiramidales y psiquiátricos como
psicosis, ansiedad, depresión, alucinaciones y agresividad (17). En niños se ha
demostrado que la intoxicación por organofosforados puede producir trastornos del
desarrollo psicomotor, con alteración de las pruebas neuroconductuales (18). [ CITATION
DAN10 \l 3082 ]
