Fisiopatología de la diabetes tipo 2

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Jothydev Kesavadev, Fatema Jawad, Asma Deeb,
Ankia Coetzee, MA Jalil Ansari, Dina Shrestha,
Noel Somasundaram y Sanjay Kalra

Introducción Además, con la adición del intestino, el desafortunado trece, sugiere que los factores que
contribuyen a la patogénesis de la diabetes tipo 2 todavía están en proceso de ser identificados [1-9].
En este capítulo, exploraremos los diversos factores que se han identificado o que se proponen como
Mientras que en los primeros tiempos la diabetes tipo 2 (DM2) solo se consideraba como una los contribuyentes subyacentes a la patogenia y fisiopatología de la diabetes tipo 2.
enfermedad relacionada con una alteración en el funcionamiento del páncreas, muchas evidencias
acumuladas durante las últimas décadas revelaron una plétora de factores adicionales que
contribuyen a esta devastadora enfermedad. La comprensión de la T2D ha evolucionado desde el
reconocimiento del dúo de insuficiencia de las células β pancreáticas con secreción defectuosa de
Homeostasis de glucosa
insulina y resistencia a la insulina (RI), hasta el triunvirato con la adición de gluconeogénesis
hepática. Recientemente, el octeto ominoso (adición de alteración del metabolismo de los
adipocitos, defecto de incretinas, aumento de la secreción de glucagón, aumento de la reabsorción En individuos sanos, se mantiene una homeostasis normal de la glucosa en el estado basal o
renal de glucosa y disfunción de neurotransmisores y desregulación central del apetito) y más tarde postabsorción, a pesar de las amplias fluctuaciones en la oferta y la demanda, mediante una
la docena sucia (adición de dopamina, vitamina D, testosterona y sistema renina-angiotensina) interacción dinámica y altamente regulada entre la sensibilidad de los tejidos a la insulina y la
elaborado en los modelos de enfermedad simplista anteriores. secreción de insulina. Mientras que el mantenimiento de los niveles de glucosa en plasma y tejido
es necesario para las funciones vitales del cerebro, los niveles elevados de glucosa son perjudiciales
o tóxicos para el endotelio vascular y una miríada de otros tejidos vitales. Normalmente, en el
J. Kesavadev (*)
Centro de Investigación de la Diabetes de Jothydev, Trivandrum, India
estado postabsorción, la mayor parte de la utilización de glucosa ocurre en los tejidos
independientes de la insulina como el cerebro (50%) y las áreas esplácnicas (25%) mientras que el
F. Jawad resto en los tejidos dependientes de la insulina como los músculos y el tejido adiposo . La secreción
Departamento de Diabetología, Instituto Sindh de Urología y Trasplantes, Karachi, Pakistán
de insulina durante las próximas 2 horas depende de la velocidad de eliminación de glucosa y
A. Deeb del grado de supresión de la producción de glucosa hepática (HGP). Además, la insulina
Mafraq Hospital, Abu Dhabi, Emiratos Árabes Unidos correo electrónico: estimula la lipoproteína lipasa en el endotelio vascular y promueve la lipólisis y la eliminación de
[email protected]
quilomicrones y VLDL de la circulación. Un trastorno en la secreción apropiada de insulina de las
A. Coetzee células β o en la acción de la insulina a nivel del músculo, hígado y tejido adiposo renuncia a los
División de Endocrinología, Departamento de Medicina,
estados hiperglucémicos de los estados prediabéticos y diabéticos [10, 11].
Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad Stellenbosch, Tygerberg, Ciudad del Cabo, Sudáfrica

MA Jalil Ansari
Departamento de Endocrinología, Dhaka Medical College & Hospital (DMCH), Dhaka, Bangladesh

D. Shrestha Fisiopatología de la diabetes tipo 2

Departamento de Endocrinología, Norvic International Hospital, Katmandú, Nepal

N. Somasundaram
Hospital Nacional de Sri Lanka, Colombo, Sri Lanka Se cree que las personas con riesgo de diabetes tipo 2 heredan una predisposición genética a la
resistencia a la insulina [2, 12]. El exceso crónico de combustible es el principal evento patogénico
S. Kalra
Departamento de Endocrinología, Hospital Bharati, Karnal, Haryana, India que desencadena el desarrollo de la diabetes tipo 2 en estos factores genética y / o epigenética.

© Springer Nature Suiza AG 2019 101

J. Rodríguez-Saldana (ed.), The Diabetes Textbook, https://doi.org/10.1007/978-3-030-11815-0_8
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individuos susceptibles [9]. En estados de sensibilidad normal a la insulina, la insulina suprime el [3]. En conjunto, estos ocho jugadores fueron nombrados como el "octeto siniestro" [18].
HGP. Sin embargo, en el caso de IR hepática, la gluconeogénesis continúa durante el estado La lista de reparto en la fisiopatología de la diabetes tipo 2 aún se está desentrañando. En 2013, Kalra
basal incluso cuando el nivel de insulina en ayunas es alto y conduce a hiperglucemia [13]. et. Alabama. sugirió que se agreguen otros cuatro factores responsables de la diabetes tipo 2 a la lista
Durante el estado de alimentación, la supresión de HGP en respuesta a la insulina también se ve de octetos ominosos, a saber, la dopamina, la vitamina D, la testosterona y el sistema renina-
afectada [14]. Con la RI de tejido periférico, se produce la captación de glucosa después de las angiotensina (RAS), y etiquetó los 12 factores como la “docena sucia” [6]. En 2016, Somasundaram
comidas y se establece la hiperglucemia posprandial en [14]. La actual epidemia de obesidad e y Wijesinghe propusieron un decimotercer mecanismo: el papel del microbiota intestinal y el
inactividad física [15] son estados de RI [16] que desenmascaran el defecto de las células β intestino en la diabetes tipo 2 [7]. También se ha propuesto que otros factores como la sobrecarga
pancreáticas cuando no logran aumentar la secreción de insulina para compensar los efectos de la de hierro y la serotonina derivada del intestino influyen en el desarrollo de la diabetes tipo 2 [5].
RI [2, 3]. Mientras las células β puedan mejorar su secreción de insulina para compensar el impacto
de la RI, se mantendrá la tolerancia a la glucosa / euglucemia [17]. Sin embargo, con el tiempo,
las células β se vuelven incapaces de compensar la RI e inicialmente los niveles de glucosa
plasmática posprandial (PPG) y luego los niveles de glucosa plasmática en ayunas (FPG) El "octeto ominoso"
comienzan a aumentar, lo que conduce a una diabetes manifiesta. Los individuos en el tercil
superior de intolerancia a la glucosa (IGT) son altamente resistentes a la insulina y habrían perdido Disfunción de las células β
el 80% de su función de células β [3, 18].
En 1987, DeFronzo propuso el concepto de que la diabetes tipo 2 era el resultado de déficits en
las células β pancreáticas, el músculo y el hígado, que se denominaron colectivamente como el "tri- La disfunción de las células β juega un papel importante en el desarrollo de la diabetes tipo 2, en
umvirato" (ver Fig. 8.1) [1, 18]. todo el espectro de la hiperglucemia, desde la prediabetes hasta la diabetes manifiesta. Estas células
Además del triunvirato, se ha demostrado que muchos otros factores contribuyen a la se encuentran en un estado constante de cambio dinámico, con continua regeneración de
fisiopatología de la diabetes tipo 2. En su Conferencia Banting, Defronzo reveló algunos de los islotes y apoptosis simultánea. Este delicado equilibrio puede verse afectado por múltiples
otros jugadores, a saber, adipocitos (lipólisis acelerada), defecto de incretina, células α anomalías. A medida que avanza la insuficiencia de las células β, la secreción de insulina se vuelve
(hiperglucagonemia), riñón (aumento de la reabsorción de glucosa) y cerebro (disfunción de inadecuada para evitar el aumento de los niveles de glucosa en sangre [10]. Aunque la respuesta de
neurotransmisores y desregulación central del apetito), que juegan un papel importante en el la insulina plasmática a la RI suele aumentar durante la historia natural de la diabetes tipo 2, esto no
desarrollo de la intolerancia a la glucosa en individuos con DM2. implica que la célula β esté funcionando normalmente. De hecho, se encuentra que la aparición de
la insuficiencia de las células β ocurre mucho antes y la contribución a la hiperglucemia es, de
hecho, más grave de lo que se pensaba anteriormente [3]. Mientras las células β puedan aumentar la
secreción de insulina

Figura 8.1 El triunvirato: el defectos fisiológicos

centrales que se propuso anteriormente que estaban
involucrados en la patogénesis de la diabetes tipo 2
[3]. (Adaptado de: Chawla [11]) Ingesta de carbohidratos

Glucosa hepática Glucosa periférica

Glucosa en sangre
producción consumo

Secreción de insulina
8 Fisiopatología de la diabetes tipo 2 103

lo suficiente para superar la IR, la tolerancia a la glucosa permanece dentro de los límites. La se ha asociado con la diabetes tipo 2 en personas de múltiples orígenes étnicos. Los más comunes son
célula β responde a un incremento de glucosa (∆G) con un incremento de insulina (∆I), y ∆I / ∆G se los factores de transcripción asociados con la disfunción de las células β (p. Ej., El
consideró inicialmente como la medida de la función de la célula β. La célula β también tiene en alelo T del polimorfismo de un solo nucleótido rs7903146 del gen TCF7L2) [12, 26,
cuenta la gravedad de la RI y ajusta en consecuencia la secreción de insulina. Por lo tanto, el 27]. Sin embargo, los contribuyentes modificables a la secreción de insulina y la RI,
estándar de oro para medir la función de las células β es la secreción de insulina / IR, es decir, ∆I / por ejemplo, lipotoxicidad, glucotoxicidad y defectos de incretinas, pueden mejorar la
∆G ÷ IR, conocido como la disposición de glucosa, índice [19]. En individuos susceptibles a la función de las células β y deben buscarse [3, 28]. Hipersecreción de amilina o
diabetes tipo 2, existe una limitación para esta hipersecreción de insulina. El índice de secreción
polipéptido amiloide de los islotes (co-secretado con insulina) da paso a la posterior
de insulina / RI observado en individuos normales tolerantes a la glucosa (NGT), IGT y T2D en
deposición de amiloide dentro del páncreas, y se especula que está involucrado con
función de la PPG(niveles de glucosa plasmática posprandial) de 2 horas durante una prueba de
la progresión de la enfermedad más que con el inicio [29, 30] (ver Fig. 8.3).
tolerancia oral a la glucosa (OGTT) se muestra en la Fig.8.2. La aparición de la diabetes tipo 2 no
se asocia con un mayor deterioro de la sensibilidad a la insulina, sino más bien con una secreción
de insulina que disminuye y no compensa la RI predominante [20]. Resistencia a la insulina
Los individuos en el tercil superior de tolerancia a la glucosa "normal" (2 h PG = 120-139 mg / dL,
La resistencia a la insulina es la capacidad disminuida de la insulina para ejercer su acción biológica
es decir, 6,7-7,7 mmol / l) habrían perdido dos tercios de su función de células β (ver primero flecha
en una amplia gama de concentraciones [31]. Los niveles de insulina relativamente altos
en la Fig.8.2), mientras que los sujetos en el tercil superior de IGT (2 h PG = 180-199 mg / dL, es
observados durante el ayuno y en respuesta a los secretagogos de insulina son indicativos de
decir, 10,0-11,1 mmol / l) habrían perdido 80-85% de su función de células β (ver la segunda flecha
en Higo. 8.2) [3, 21-23]. De manera concisa, aunque la RI en el hígado / músculo está bien RI. La resistencia a la insulina es un hallazgo constante en la diabetes tipo 2 y puede aparecer
establecida al comienzo de la historia natural de la diabetes tipo 2, la diabetes manifiesta no se muchos años antes de la aparición de la enfermedad. También es un asociado bien conocido de la
desarrollará en ausencia de insuficiencia progresiva de las células β [18]. Además, con la adquisición obesidad, y muchos individuos obesos desarrollan DM2. Curiosamente, algunos pacientes, a pesar
de conocimientos recientes, parece que las células β pueden desdiferenciarse en personas con DM2 y de ser obesos, nunca desarrollan DM2, destacando la contribución significativa del déficit de
que estas células desdiferenciadas pueden convertirse en otros tipos de células, como las células α células β en los individuos que desarrollan DM2. Es importante señalar que la actividad física
secretoras de glucagón [24]. tiene un efecto positivo significativo sobre la sensibilidad a la insulina, incluso cuando se corrigen
La edad y los genes son dos factores no modificables bien conocidos que influyen en el estado factores de confusión como el sobrepeso. Además, durante la segunda mitad del embarazo, incluso
de salud de las células β. Se produce una disminución progresiva relacionada con la edad en la en mujeres con homeostasis normal de la glucosa, la RI aumenta debido a la producción de
función de las células β [25], y se encuentra que la incidencia de diabetes aumenta con la edad. hormonas derivadas de la placenta, como el lactógeno placentario humano. La diabetes mellitus
Grupos de fallas de células β en familias y varios genes han gestacional (DMG) se produce si las células β maternas son incapaces de producir suficiente
insulina para superar la RI. La resistencia a la insulina está mediada en tres niveles de órganos: el
hígado, los músculos y el tejido adiposo. Mucho más que el simple RI, la tríada de factores
contribuye al popurrí bioquímico de la diabetes [5, 10].

Glucosa
40
toxicidad

Insulina
Apoyarse Genética
IR

resistencia
30
÷ GLU

20
Incretina Años
EN S/

efecto
Célula beta
10
fracaso
Obeso

0 PG de 2 horas
Lipotoxicidad Amilina (IAPP)
<100 <120 <140 <160 <180 <200 <240 <280 <320 <360 <400> 400
(mg / dl)
FFA

NGT IGT T2DM

TNF-α Hexosaminas
Figura 8.2 Índice de secreción de insulina / resistencia a la insulina (disposición) en sujetos con tolerancia normal a la
glucosa (NGT), intolerancia a la glucosa (IGT) y diabetes tipo 2 (T2D) en función de la PPG de 2 horas en magro Otro ??
(círculo cerrado) y individuos obesos (círculo abierto) [3]. (Adaptado de: DeFronzo [3])

Figura 8.3 Factores patogénicos implicados en progresiva Fallo de las células β [28]. (Adaptado de: DeFronzo et al.
[28])
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Resistencia a la insulina hepática ered como el "cuarto mosquetero" junto con el triunvirato [3, 38, 39]. En individuos sanos, la
La resistencia a la insulina en el hígado se manifiesta por una producción excesiva de glucosa insulina ejerce un efecto anti-lipolítico. efecto sobre las células grasas, mientras que en los individuos
durante el estado basal a pesar de la hiperinsulinemia en ayunas [13] y alteración de la supresión de con DM2, la RI evita que la insulina ejerza su efecto antilipolítico . El resultado es una lipólisis
HGP por insulina [32], después de una comida [14]. Debido a su necesidad obligada de glucosa, el sostenida con elevación durante todo el día de los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres (FFA).
cerebro consume más de la mitad de la glucosa producida. Esta demanda de glucosa la satisface Esto, a su vez, estimula la gluconeogénesis, induce IR hepática y muscular y deteriora la función de
principalmente el hígado y, en menor medida, los riñones [33]. Normalmente, el hígado produce 2 las células β (lipotoxicidad). Los FFA también mejoran la actividad de la glucosa-6-fosfatasa
mg / kg por min de glucosa, mientras que en los individuos diabéticos, esta tasa basal de HGP que, en última instancia, controla la liberación de glucosa por el hígado [40]. Los adipocitos
aumenta a 2,5 mg / kg por min. Este aumento de HGP se produce incluso cuando los niveles de disfuncionales producen adipocitocinas proinflamatorias en exceso (IL-6, TNF-α, leptina, visfatina,
insulina en plasma en ayunas aumentan de 2,5 a 3 veces, lo que indica una resistencia severa al etc.) que inducen RI y aterosclerosis. Esto también induce un proceso de retroalimentación en el
efecto supresor de la insulina sobre HGP. que la activación de factores de transcripción conduce a una mayor producción de citocinas
En las primeras etapas de la diabetes tipo 2, la hiperglucemia posprandial se atribuye a la proinflamatorias [8, 41]. Los adipocitos trastornados también tienden a secretar cantidades
reducción de la captación de glucosa por parte de los músculos y, durante el período postabsorción, subnormales de adipocitos-toquinas sensibilizantes a la insulina (p. Ej., Adiponectina). Las células
la HGP mantiene los niveles de ayuno. Ambas fuentes de HGP, la glucogenólisis y la adiposas agrandadas son resistentes a la insulina y tienen menor capacidad para almacenar grasa.
gluconeogénesis están bajo control de la insulina. Pero en el estado de RI, este último representa Cuando se excede la capacidad de almacenamiento de los adipocitos, los lípidos se “desbordan”
casi todo el aumento de la producción de glucosa hepática. Alrededor de una cuarta parte de la hacia el músculo, el hígado, las células β y las células del músculo liso vascular arterial, lo que
glucosa derivada de una comida es extraída por el hígado durante el reciclaje de la sangre portal y conduce a la IR muscular y hepática, la secreción de insulina alterada y la aceleración de la
sistémica, y se sugiere que la insulina facilite el almacenamiento de esta glucosa como glucógeno. aterosclerosis [42].
La gluconeogénesis representa cantidades aún mayores de glucógeno. Además, durante la gluco- Mientras tanto, el descubrimiento del tejido adiposo marrón funcional planteó la posibilidad
neogénesis activa, la glucogenólisis se inhibe y produce un exceso de glucógeno hepático [ 34] en de su participación en la homeostasis energética humana y en la prevención de la diabetes tipo 2. La
diabetes no controlada. La gluconeogénesis acelerada en la T2D puede deberse a niveles circulantes detectabilidad de este tejido disminuye con la edad, un IMC alto y una GPA alta [9, 43]. Se ha
elevados de moléculas precursoras como lactato y alanina de los músculos y glicerol del tejido considerado un estado de obesidad saludable y la teoría se basa en la existencia de diferencias en la
adiposo. El aumento simultáneo de ácidos grasos libres (FFA) y la hiperglucagonemia concomitante RI entre los sitios de depósito adiposo. En otras palabras, la RI específica del sitio adiposo por
facilitan la gluconeogénesis. La resistencia a la insulina también estimula la síntesis de VLDL y tejido adiposo intraabdominal parece más resistente a la insulina y dañina que el tejido adiposo
apo-B en el hígado, mientras que la HDL disminuye debido a un mayor intercambio de proteína de subcutáneo (SAP). El primero tiene particularidades relacionadas con una mayor lipólisis, una
transporte de éster de colesterol. También se observa un aumento de partículas de lipoproteína de mayor liberación de adipocinas, etc., que están asociadas longitudinalmente con un mayor riesgo de
baja densidad y pequeñas y densas durante el proceso [1]. síndrome metabólico incidente (MetS) [44]. En los individuos que siguen siendo resistentes a la
diabetes tipo 2, el exceso de calorías se reparte de forma segura en SAP en lugar de en el músculo,
el hígado, el corazón y las células β, evitando así daños en los órganos clave. Los principales
Resistencia a la insulina muscular
mecanismos para tales efectos protectores incluyen la compensación de células β, el mantenimiento
En el músculo, la RI se manifiesta por una absorción deficiente de glucosa después de la ingestión de niveles de nutrientes en sangre casi normales, el desarrollo de una RI mínima, el aumento de la
de carbohidratos, lo que resulta en hiperglucemia posprandial [32, 35, 36]. En el estado posprandial
expansión de SAT en relación con el tejido adiposo visceral y el aumento limitado de la grasa
estimulado por insulina, el músculo esquelético representa más del 75% del exceso de absorción de
hepática [9].
glucosa [37], y en los pacientes con diabetes, representa la mayor parte del deterioro de la
eliminación de glucosa. La masa de tejido adiposo que es más pequeño en tamaño explica el resto,
mientras que puede no haber ningún cambio en el caso del cerebro y los tejidos esplácnicos [10]. En Células alfa (aumento de la secreción de glucagón)
la diabetes tipo 2, la RI muscular representa más del 85-90% del deterioro en la eliminación total de
Ya en la década de 1970, se estableció que los individuos con diabetes tipo 2 tenían niveles
glucosa corporal [1, 2, 35, 36].
elevados de glucagón en plasma [45-47]. Si bien se observa una reducción en la masa de células β
en pacientes con diabetes en comparación con los individuos normales, no se produce una
Resistencia a la insulina del tejido adiposo reducción en la masa de células α. También se propone que las células β se desdiferencian en los
Aunque inicialmente no se consideró que el metabolismo alterado de los adipocitos desempeñara un individuos con diabetes tipo 2 y se convierten en otros tipos de células como las células α secretoras
papel significativo en la patogénesis de la diabetes tipo 2, más adelante, las evidencias respaldaron de glucagón [24]. Para corroborarlos, incluso cuando los niveles de insulina disminuyen
la consideración del tejido adiposo. progresivamente durante el transcurso de la diabetes tipo 2, los niveles basales de glucagón tienden
a permanecer elevados [48, 49].
8 Fisiopatología de la diabetes tipo 2 105

El papel de la hiperglucagonemia en el mantenimiento de las tasas aumentadas de HGP en la DM2 el cerebro y otros problemas neuronales, que tienen una necesidad obligada de glucosa, se vuelven
fue demostrado por Baron et al. [50]. En la diabetes tipo 2, los niveles de glucagón en ayunas están inadaptados en la diabetes. En lugar de drenar la glucosa en la orina para corregir la hiperglucemia,
elevados y los niveles de glucagón posprandial no se suprimen, sino que se elevan paradójicamente. el riñón retiene la glucosa. Normalmente, el riñón filtra alrededor de 162 g de glucosa al día y el
Este aumento de los niveles de glucagón en sangre aumenta la HGP, lo que conduce a una transportador SGLT2 de alta capacidad en el segmento contorneado del túbulo proxi-mal reabsorbe
elevación de los niveles de FPG y PPG, lo que produce un empeoramiento de la diabetes [49, 51]. casi el 90% de la glucosa filtrada y el 10% restante es reabsorbido por el transportador SGLT1 . en el
Tras la infusión de somatostatina, hubo descensos en los niveles plasmáticos de glucagón en segmento recto del túbulo proximal descendente [69]. Tanto en la diabetes tipo 1 como en la diabetes
un 44% y en HGP basal en un 58%. Cuando se administró somatostatina a perros con diabetes tipo 2, la capacidad reabsorbente (Tm) tubular renal máxima de glucosa es mayor [70-73]. Por tanto,
aloxana [52] oa sujetos con diabetes tipo 2 privados de insulina [53], se suprimió la hiperglucagona- en individuos normales, no aparece glucosa en la orina hasta que el nivel de glucosa plasmática es>
mia y se redujo la hiperglucemia, a pesar de que la insulina se había reducido o suspendido. Muchos 180 mg / dL [74], mientras que en la DT2 este umbral es mucho mayor [72]. Por lo tanto, se pensó
otros estudios también apoyan el papel principal que juega el glucagón en la patogénesis de la que los medicamentos para inhibir la reabsorción de glucosa en los túbulos proximales renales
diabetes tipo 2 [45, 54, 55]. Los fármacos capaces de inhibir la secreción de glucagón o bloquear el trataban la DM269]. Los inhibidores de SGLT 2 imparten múltiples beneficios como un mejor
receptor de glucagón ahora han demostrado su eficacia en el tratamiento de la diabetes tipo 2 [ 56- control glucémico al mejorar la función de las células β y la sensibilidad a la insulina, reducciones en
58]. el peso corporal y la presión arterial, etc. [75]. Actualmente, también se están llevando a cabo
terapias destinadas a inhibir los receptores SGLT1 en el intestino y aguas abajo de los receptores
SGLT2 en el riñón [4, 76, 77].
Defecto incretina
La ingestión de glucosa puede provocar una respuesta de insulina más alta que una infusión
Cerebro (disfunción de neurotransmisores y desregulación central
intravenosa, lo que se explica por el efecto incretina. Las hormonas incretinas, el péptido 1 similar al
glucagón (GLP-1) secretado por las células L del intestino delgado distal y el péptido insulinotrópico del apetito)
dependiente de glucosa (GIP) por las células K del intestino delgado más proximal, actúan El sistema nervioso también juega un papel clave en la patogenia de la diabetes tipo 2. Los sistemas
colectivamente sobre el islote pancreático [3, 8, 59, 60]. De estos, el GLP-1 actúa sobre las células β nerviosos simpático y parasimpático controlan el metabolismo de la glucosa directamente a través
para aumentar la insulina y sobre las células α para suprimir la secreción de gluca-gon [59]. Por de la entrada neuronal e indirectamente a través de la circulación para regular la liberación de
tanto, el GLP-1 imparte un beneficio indirecto sobre la carga de trabajo de las células β, ya que una insulina y glucagón y HGP [8, 78]. Cortar el nervio vago afectó la secreción de insulina, revelando
reducción de los niveles de glucagón conduce a una reducción de HGP posprandial. Las hormonas su importante papel en la regulación del islote [79]. La ablación del hipotálamo conduce a la
intestinales, incluido el GLP-1, también desempeñan funciones en la regulación del equilibrio desregulación de las células β y la consiguiente hiperinsulinemia [80]. La insulina tiene un poderoso
energético y el apetito del sistema nervioso central (SNC) [9, 61]. El GLP-1 retrasa la velocidad del efecto supresor del apetito [81]. Sin embargo, en individuos obesos con o sin diabetes, aunque la RI
vaciamiento gástrico, produce una sensación de plenitud y saciedad y, por lo tanto, se asocia con el produce hiperinsulinemia compensatoria, la ingesta de alimentos parece ser mayor, lo que indica
control del aumento de peso [3, 62, 63]. En T2D, el efecto incretina se ve sustancialmente afectado que los centros del apetito también son RI. En un estudio de imágenes de resonancia magnética
posiblemente debido a la producción de GLP-1 deficiente y la sensibilidad reducida de las células β funcional en el que se examinó la respuesta cerebral a la glucosa ingerida [ 82], se observó una
a GIP [9, 64, sesenta y cinco]. También se sugiere una disfunción en la secreción de glucagón inhibición constante en el hipotálamo posterior inferior (que contiene los núcleos ventromediales) y
debido a una acción alterada de las incretinas [66]. En sujetos con NGT, IGT o T2D, los niveles posterior superior (que contiene los núcleos paraventriculares) tras la ingestión de glucosa. Ambas
plasmáticos de GLP-1 no parecen diferir mucho [66] lo que sugiere que la respuesta de las células β áreas son centros clave de regulación del apetito, y el grado de respuesta inhibitoria a la ingestión de
al GLP-1 después de la ingestión de comida es deficiente, como se observa durante la administración glucosa disminuyó en estas áreas en sujetos obesos, resistentes a la insulina, incluso cuando estaban
intravenosa de GLP-1 en condiciones controladas [67]. Se informan elevaciones en los niveles de euglucémicos. También se observó un retraso en el tiempo necesario para alcanzar la respuesta
GLP-1 después de la cirugía bariátrica, lo que podría explicar parcialmente los múltiples efectos inhibitoria máxima en estos individuos incluso en presencia de una alta respuesta de insulina
beneficiosos de esta intervención, especialmente entre las personas con diabetes tipo 2 [ 8]. plasmática. Otros estudios también han indicado que la IR cerebral conduce a un aumento de HGP
Actualmente se encuentran disponibles numerosos enfoques farmacológicos que aprovechan y una reducción de la captación de glucosa muscular [83, 84]. Los roedores alimentados con una
eficazmente el potencial de las incretinas para tratar la diabetes, que incluyen agonistas de GLP-1 e dieta alta en grasas son propensos a sufrir lesiones neuronales inducidas por la inflamación y, en los
inhibidores de DPP4 [68]. seres humanos, a cambios estructurales en el hipotálamo.

Riñones (aumento de la reabsorción de glucosa)

La respuesta adaptativa del riñón para conservar la glucosa, lo que permite satisfacer las demandas
de energía del cuerpo, especialmente
106 J. Kesavadev y col.

se han observado en consonancia con la gliosis en personas obesas en comparación con personas Ambos sistémicos [94, 95] e intracerebral [96] La administración de bromocriptina (un
delgadas [85]. Los niveles reducidos de dopamina en el hipotálamo y los niveles elevados de agonista D2-dopaminérgico simpaticolítico) a animales resistentes a la insulina disminuyó los
catecolaminas en el SNC también contribuyen a la desregulación del apetito y se sugiere que causan niveles elevados de VMH nor-adrenérgicos y serotoninérgicos con una disminución resultante en
directamente RI en el hígado y los tejidos periféricos [84, 86]. La hormona neuroendocrina amilina HGP, reducción de la lipólisis del tejido adiposo y mejoría de la sensibilidad a la insulina . En
también es deficiente en DT1 y DT2 [7], y se sugiere que su efecto sobre la disregulación del individuos con diabetes tipo 2 y obesos no diabéticos, la administración de bromocriptina sistémica
apetito está mediado principalmente por vías centrales que incluyen sitios de unión de alta afinidad mejoró el control glucémico y la dislipidemia sin cambios en el peso corporal [97]. Se postuló que
en el área postrema en el rombencéfalo [87]. También tiene efectos intestinales directos a través de en los pacientes con diabetes tipo 2 la dopa-mina hipotalámica se reduce temprano en la mañana, lo
una disminución en la tasa de vaciado gástrico [88]. Los genes del reloj ubicados en el cerebro que que lleva a un aumento de HGP y lipólisis, lo que resulta en intolerancia a la glucosa, RI y
son los principales determinantes de la ritmicidad circadiana, junto con el sueño, ahora se están dislipidemia. La administración programada de bromocriptina (formulación de liberación rápida)
investigando debido a su papel en los procesos metabólicos [89, 90]. dentro de las 2 horas posteriores al despertar aumentó los niveles bajos de dopamina hipotalámica y
disminuyó el tono simpático dentro del SNC, lo que provocó un aumento de la sensibilidad a la
insulina, la supresión de HGP y, por lo tanto, una reducción de los niveles de PPG [86].

La "Docena Sucia", los "Trece desafortunados" y mucho

Vitamina D
más
La vitamina D sirve para una variedad de funciones biológicas como la diferenciación celular, la
inhibición del crecimiento celular y la inmunomodulación. Se han postulado efectos directos e
Dopamina indirectos de la vitamina D sobre diversos mecanismos relacionados con la fisiopatología de la
La dopamina, la catecolamina más abundante en el cerebro, ha sido apodada como el "criminal diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2, incluida la disfunción de las células β pancreáticas, la acción
olvidado" de la diabetes [5], y junto con las otras catecolaminas del sistema nervioso autónomo, este alterada de la insulina, la inflamación sistémica y la apoptosis. Los receptores de vitamina D se
neurotransmisor modula la glucemia. Fue Kalra et al. quien propuso la adición específica del sistema encuentran en todos los tejidos y órganos que están involucrados en estas enfermedades, y la
dopaminérgico como noveno contribuyente al desarrollo de la diabetes tipo 2 [91]. Las especies de maquinaria para producir vitamina D localmente también está presente en los islotes, células
mamíferos tienen una capacidad inherente para alterar su metabolismo desde el estado sensible a la inmunes y otros tejidos involucrados [6, 98-100]. Los niños que recibieron la dosis recomendada de
insulina / tolerante a la glucosa al estado resistente a la insulina / intolerante a la glucosa en el vitamina D durante el primer año de vida tuvieron una reducción del 80% en el riesgo de diabetes
momento exacto del año para satisfacer las diferentes demandas de energía. Estos cambios Tipo 1 [101]. Los niveles más bajos de vitamina D pueden resultar en un deterioro de la función de
metabólicos estacionales se rigen por los cambios en las concentraciones / actividad las células β con una menor secreción y sensibilidad de insulina y con una mayor RI [102] y también
monoaminérgicas en los núcleos supraquiasmáticos (SCN) del hipotálamo (el marcapasos circadiano podría suponer un riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares y microvasculares [103].
de los mamíferos) y en el hipotálamo ventromedial (VMH). El desarrollo de un estado de IR durante Entre los niños y adolescentes caucásicos, los niveles bajos de vitamina D se asociaron con
tales cambios estacionales imita exactamente el estado de T2D: IR muscular y hepática, aumento de adiposidad total, MetS (síndrome metabólico) e hipertensión [104]. La suplementación con
HGP / gluconeogénesis, hiperglucemia, IR de adipocitos y aumento de la lipólisis, aumento de los vitamina D a sujetos con diabetes tipo 2 y no diabéticos imparte efectos beneficiosos sobre la
niveles plasmáticos de FFA y triglicéridos, y obesidad. Las pruebas implican ritmos endógenos homeostasis de la glucosa y otros marcadores de MetS como mejorar la función de las células β y la
dopaminérgicos y serotoninérgicos en SCN y VMH en la transición del estado sensible a la insulina secreción de insulina y reducir la IR [105, 106].
al resistente a la insulina. En los animales que experimentan cambios estacionales en el
metabolismo, dentro del VMH, durante el estado de resistencia a la insulina , los niveles y la
Sistema renina-angiotensina
actividad de serotonina y noradrenérgicos aumentan y disminuyen a niveles normales al regresar al
estado sensible a la insulina. Por el contrario, los niveles de dopa-mina disminuyen durante el estado Las pruebas sugieren un papel de la RAS en el desarrollo de la RI y la diabetes tipo 2 [ 107, 108].
Los efectos perjudiciales que tiene RAS sobre la secreción de insulina están mediados por una
de IR. y aumentan a lo normal después del retorno del estado sensible a la insulina. Una destrucción
disminución del flujo sanguíneo pancreático y la inducción de fibrosis de los islotes, estrés oxidativo
selectiva de neuronas dopaminérgicas en SCN del hipotálamo resultó en IR severa [ tanto los niveles
e inflamación, mientras que ambos alteran la función del músculo esquelético (alteraciones en el
de serotonina como los noradrenérgicos y la actividad aumentan y disminuyen a niveles normales al
flujo sanguíneo del músculo esquelético, la señalización de la insulina y la función mitocondrial) y
volver al estado sensible a la insulina. Por el contrario, los niveles de dopa-mina disminuyen durante
disfunción del tejido adiposo (AT)……………----------------- ……………………………………
el estado de IR y aumentan a lo normal después del retorno del estado sensible a la insulina. Una
destrucción selectiva de neuronas dopaminérgicas en SCN del hipotálamo resultó en IR severa
[ tanto los niveles de serotonina como los noradrenérgicos y la actividad aumentan y disminuyen a
niveles normales al volver al estado sensible a la insulina. Por el contrario, los niveles de dopa-mina
disminuyen durante el estado de IR y aumentan a lo normal después del retorno del estado sensible a
la insulina. Una destrucción selectiva de neuronas dopaminérgicas en SCN del hipotálamo resultó en
IR severa [86, 92, 93].
8 Fisiopatología de la diabetes tipo 2 107

(hipertrofia de adipocitos, inflamación y alteraciones en el flujo sanguíneo de AT y el metabolismo los individuos con niveles de testosterona hipogonadales tenían un IMC más alto y una prevalencia
de lípidos) puede contribuir a la IR inducida por RAS [108]. La asociación frecuente de T2D con más alta de MetS que sus contrapartes eugonadales [130]. Otros estudios, incluidos los estudios
hipertensión, retinopatía, nefropatía y enfermedad cardiovascular (ECV) también ha implicado al emblemáticos como el Massachusetts Male Aging Study (MMAS) y el Multiple Risk Factor
RAS en el inicio y progresión de estos trastornos. Intervention Trial (MRFIT), han demostrado una asociación inversa entre los niveles bajos de
El bloqueo de RAS mejora significativamente la sensibilidad a la insulina [109-111] y testosterona y el riesgo de MetS y diabetes.126, 135-137]. Además, la globulina fijadora de
reduce significativamente la incidencia de complicaciones vasculares en la diabetes tipo 2 [112- hormonas sexuales (SHBG) baja puede provocar RI y reducir la testosterona total [138]. Entre los
114]. Se postula que tales mejoras se deben a la mejora del flujo sanguíneo y la microcirculación en pacientes con cáncer de próstata sometidos a terapia de privación de andrógenos (ADT), los niveles
los músculos esqueléticos, la disminución del tamaño de los adipocitos, las acciones protectoras en más bajos de testosterona se asociaron con un aumento de la RI [139, 140] y un mayor riesgo de
los islotes pancreáticos, etc., lo que facilita la señalización de la insulina a nivel celular y la mejora diabetes [141]. La sustitución de testosterona en hombres con hipogonadismo mejoró la sensibilidad
de la secreción de insulina por las células β [7, 115-118]. Entre las poblaciones de alto riesgo, el a la insulina y el control glucémico [142, 143]. En hombres con diabetes recién diagnosticada, la
bloqueo del RAS mediante el uso de bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARA) o adición de testosterona a un régimen de dieta y ejercicio mejoró significativamente los resultados en
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) condujo a una reducción del 22% en el control glucémico y la reversión del MetS [143, 144].
la incidencia de DM2 de nueva aparición [119]. El estudio DREAM en individuos sin ECV pero con Curiosamente, el efecto de la testosterona sobre la RI y la diabetes tipo 2 es opuesto entre
niveles de glucosa en ayunas alterados o IGT mostró que el IECA ramipril no redujo hombres y mujeres. Sus bajas concentraciones en machos pero altas concentraciones en hembras
significativamente la incidencia de diabetes o la muerte, pero aumentó significativamente la favorecen la RI y la T2D [145-147]. En una revisión sistemática y metanálisis de Ding et. Al, se
regresión a normoglucemia [120]. El estudio NAVIGATOR entre personas con IGT y ECV o encontró que los niveles endógenos de testosterona y SHBG exhiben relaciones dependientes del
factores de riesgo mostró que el uso de ARB (valsartán), junto con la modificación del estilo de sexo con el riesgo de diabetes tipo 2. Los niveles elevados de testosterona se relacionaron con un
vida, causó una reducción relativa del 14% en la incidencia de diabetes, pero no redujo la tasa mayor riesgo de DT2 en las mujeres, pero un riesgo menor en los hombres. Mientras tanto, SHBG
de eventos de ECV [121]. A pesar de la falta de coherencia en los hallazgos entre muchos de estos fue más protectora en mujeres que en hombres [147]. También se sugirió que el síndrome de ovario
ensayos, los subanálisis de algunos de ellos han demostrado que los inhibidores de RAS mejoran los poliquístico (SOP), caracterizado por anovulación crónica e hiperandrogenismo, contribuyó en parte
niveles de glucosa y reducen el riesgo de diabetes en poblaciones de mayor riesgo [107, 122, 123]. a esta asociación positiva de testosterona observada en las mujeres . La resistencia a la insulina con
hiperinsulinemia compensadora es el factor patogénico clave en el SOP y puede conducir a la
aparición de hiperandrogenismo al estimular la producción de andrógenos ováricos y al disminuir
Testosterona
los niveles de SHBG. Las mujeres en edad reproductiva con SOP son propensas a sufrir trastornos
Una asociación entre la testosterona baja y el riesgo de DM2 en los hombres está bien probada [ 124-
metabólicos y diabetes tipo 2 [147, 148].
126]. La obesidad mórbida impone efectos negativos sobre el eje hipotalámico-pituitario-gonadal en
los hombres [127]. Se sugiere una relación bidireccional entre la grasa visceral y la testosterona , lo
que establece un ciclo que se perpetúa a sí mismo y promueve la RI y la diabetes. La grasa visceral Microbiota intestinal y intestinal
alta aumenta la secreción de citocinas proinflamatorias, estradiol, insulina y leptina, todos los cuales
pueden inhibir la actividad del eje gonadal hipotálamo-hipofisario en múltiples niveles [128, 129].
Los niveles disminuidos de testosterona también aumentan la RI a través de mecanismos que Intestino
involucran al músculo [130], hígado [131], y hueso [132]. La testosterona disminuye la IR al Siglos atrás, el antiguo médico griego Hipócrates había dicho: "Todas las enfermedades
regular los adipocitos y miocitos maduros. La testosterona también aumentó la lipólisis in vitro comienzan en el intestino". Cada vez hay más evidencia que respalda firmemente la hipótesis antes
inducida por catecolaminas [133] y disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa y de la citada, y en 2016 Somasundaram et.al. propuso el papel que juega el intestino como el decimotercer
captación de triglicéridos en el tejido adiposo abdominal en humanos [134]. Existe una mecanismo en la patogénesis de la diabetes [7]. Aunque se conocía desde hacía mucho tiempo la
correlación positiva entre los niveles de testosterona y la sensibilidad a la insulina, y contribución de la absorción de carbohidratos gastrointestinales (GI) a la patogénesis de la diabetes
tipo 2, su contribución estaba bastante infrautilizada como un objetivo para la terapia. El inhibidor
de la alfa-glucosidasa (AGI) es la única clase de fármaco que utiliza eficazmente este mecanismo
para el tratamiento de la diabetes
108 J. Kesavadev y col.

de la diabetes y tiene claros efectos beneficiosos sobre el control glucémico y los niveles de insulina influye en una variedad de funciones de la mucosa colónica, reforzando la barrera de defensa del
poscarga [149]. SGLT1 juega un papel distinto y complementario al SGLT2 en la homeostasis de la colon y atenuando el estrés oxidativo [163]. El butirato también mejora la barrera intestinal al
glucosa. Dentro del tracto GI, SGLT1 es responsable de la absorción de glucosa y también participa modular el ensamblaje de uniones estrechas (TJ) a través de la activación de la proteína quinasa
en el 10% de los casos de reabsorción RENAL de LA glucosa. La inhibición de SGLT1 y la activada por AMP (AMPK) [164]. Las heces de los sujetos con DM2 estaban relativamente
inhibición combinada de SGLT1 / SGLT2 es, por tanto, un nuevo concepto anti-hiperglucemiante enriquecidas con bacterias gramnegativas productoras de endotoxinas (phyla Bacteroidetes y
[4, 76, 77], lo que implica además la contribución de la absorción de carbohidratos GI en la Proteobacteria), lo que sugirió el papel que desempeñan estos phyla en la patogénesis de la DM2 a
patogénesis de la diabetes tipo 2. través de una vía de respuesta inflamatoria inducida por endotoxinas [161]. En el hígado, el ácido
Los ácidos biliares también juegan un papel importante en la modulación de la homeostasis de cólico y el ácido quenodesoxicólico constituyen ácidos biliares primarios producidos a partir del
la glucosa y la homeostasis de los ácidos biliares se altera en la diabetes tipo 2. Los ácidos biliares colesterol, y la microbiota intestinal transforma estos ácidos biliares primarios en ácidos biliares
actúan como moléculas de señalización a través de vías dependientes e independientes del receptor secundarios [165]. De acuerdo con estos hechos, 6 semanas después de la infusión de microbiota
[150]. Actúan como ligandos endógenos del receptor farnesoide X (FXR), y su activación de FXR intestinal de sujetos delgados, se observó una mejora en la sensibilidad a la insulina en sujetos con
conduce a la liberación del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) [151]. A través de FXR, los MetS [166].
ácidos biliares suprimen la expresión in vitro de fructosa-1, 6-bifosfatasa-1, fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa gluconeogénica y glucosa-6-fosfatasa [152]. Los receptores acoplados a proteína G
TGR5 (también denominados GPR131) ubicados en las células L intestinales son activados por Sobrecarga de hierro
ácidos biliares, lo que resulta en la secreción de GLP-1 [153]. La infusión intraduodenal de ácidos No existe un mecanismo activo para la excreción de hierro en los seres humanos, y la cantidad de
biliares aumentó de manera dosis dependiente las concentraciones plasmáticas de FGF19 , con hierro absorbida por el cuerpo se equilibra con la pérdida de hierro mediante el desprendimiento de
efectos menores sobre GLP-1 y CCK [154, 155]. FGF19 posee efectos similares a la insulina que la mucosa intestinal y la piel y también cantidades menores que se excretan en la orina y la bilis
inducen glucógeno y síntesis de proteínas mientras se suprime la producción de glucosa [8]. Un [167]. La sobrecarga de hierro es, por tanto, un factor de riesgo de DT2 168], mientras que su
colesevelam secuestrante de ácidos biliares de segunda generación reduce modestamente la glucosa agotamiento tiene un efecto protector frente a la diabetes tipo 2.
en la DM2 cuando se usa como complemento de otros agentes. Los mecanismos sugeridos incluyen Las principales evidencias de esto se obtuvieron de estudios relacionados con enfermedades
su efecto sobre los receptores de ácidos biliares en el intestino y en el hígado para reducir la patológicas por sobrecarga de hierro como la hemocromatosis hereditaria (HH) [169] y sobrecarga
producción de glucosa endógena [7, 156]. de hierro transfusional [170]. Tanto la deficiencia de insulina como la RI pueden contribuir a la
fisiopatología de la T2D asociada con la HH [171, 172]. Los individuos con HH tienen una
secreción de insulina inherente defecto, haciéndolos altamente propensos a desarrollar diabetes,
Microbiota intestinal especialmente cuando interviene la RI de un mecanismo independiente como la obesidad [ 173]. Los
Además del intestino, el microbioma intestinal también participa en la patogénesis de la diabetes individuos con HH tienen niveles de ferritina extremadamente altos (1,000–10,000 ng / ml), y
tipo 2 [7, 8, 157, 158]. La disbiosis intestinal, la disfunción de la barrera intestinal y la endotoxemia alrededor del 25–60% de ellos desarrollan DT2 “secundaria” [174, 175]. La sobrecarga de hierro
metabólica posterior están estrechamente relacionadas con la inflamación, la RI y finalmente los transfusional suele observarse en la anemia hemolítica crónica dependiente de transfusiones, como
eventos de ECV en la diabetes tipo 2 [159, 160]. Las personas con prediabetes o diabetes tipo 2 la talasemia β. Debido a las numerosas transfusiones que se requieren para mantener niveles
tienen un grado moderado de disbiosis microbiana intestinal en términos de una reducción en la adecuados de eritrocitos y el aumento resultante de la absorción de hierro, estos pacientes sufren una
abundancia de ciertas bacterias productoras de butirato universales (Faecalibacterium prausnitzii, sobrecarga de hierro [176]. Los individuos con β-talasemia desarrollan principalmente IGT durante
Roseburia intestinalis, etc.) y un aumento en varios patógenos oportunistas (como Lactobacillus sp.) la segunda década de la vida, y se informa una prevalencia de diabetes entre el 6% y el 14% de los
[160, 161]. En personas con MetS, el tratamiento con vancomicina disminuyó la abundancia de pacientes [177, 178]. La diabetes tipo 2 también es frecuente entre los supervivientes de un
bacterias grampositivas productoras de butirato, lo que se correlacionó bien con la sensibilidad a la trasplante pediátrico de médula ósea [179] y trasplante alogénico de células hematopoyéticas [180].
insulina alterada [162]. Por tanto, se sugirió que la disminución de los niveles de microbios Algunas enfermedades hereditarias raras que causan diabetes, como la ataxia de Friedreich, están
intestinales productores de butirato en individuos con diabetes tipo 2 conduce a patógenos de la asociadas con el desequilibrio del hierro y con mutaciones en las proteínas implicadas en el
enfermedad. Entre los ácidos grasos de cadena corta, el butirato actúa como una fuente de energía metabolismo del hierro [181].
prominente para las células epiteliales intestinales y
8 Fisiopatología de la diabetes tipo 2 109

Se han demostrado asociaciones positivas entre las reservas elevadas de hierro en el cuerpo con captación de glucosa en los adipocitos. Las elevaciones de la inflamación sistémica también
(medidas como ferritina circulante) y el riesgo de diabetes tipo 2 y de otros estados de RI como pueden modificar el metabolismo del hierro. Se ha descubierto que las citoquinas inflamatorias
MetS, DMG, PCOS y posiblemente ECV [174, 182, 183]. Los aumentos moderados en las reservas inducen la síntesis de ferritina [174, 175]. Como el hierro influye en la acción de la insulina,
de hierro (más bajos que los niveles encontrados en sujetos con HH) se asociaron con aumentos en también se sabe que la insulina influye en el metabolismo del hierro. La insulina juega un papel en
los niveles de glucosa e insulina en sangre. Además, las reservas de hierro corporal moderadamente la redistribución del receptor de transferrina (TfR) a la superficie celular y, por lo tanto, aumenta la
aumentadas al inicio del estudio se asociaron con un riesgo elevado de desarrollar DM2 en el futuro captación celular de hierro en el tejido adiposo y el hígado. Así, en los estados de IR, la
[175]. En una Encuesta Nacional de Educación en Salud y Nutrición (NHANES), las razones de hiperinsulinemia inherente conduce a elevaciones en los niveles de la forma soluble circulante de
probabilidad de diabetes recién diagnosticada en individuos con niveles más altos de ferritina sérica TfR (sTfR), un marcador del estado del hierro [174].
fueron 4.94 para hombres y 3.61 para mujeres [184]. También se ha establecido un vínculo entre el Muchos han evaluado el beneficio potencial de la depleción de hierro sobre la sensibilidad a la
aumento de la ingesta de hierro en la dieta (particularmente el hierro hemo) y el riesgo de diabetes insulina y / o la diabetes tipo 2. La flebotomía aumentó la sensibilidad a la insulina y la glucemia,
tipo 2 y DMG [185-188]. No se encontró una asociación significativa de la ingesta dietética de tanto en sujetos normales como en sujetos con diabetes tipo 2 con niveles elevados de ferritina [174,
192]. En HH pacientes, la flebotomía y / o la terapia de quelación de hierro (para disminuir las
hierro total, no hemo y la ingesta de hierro suplementario con el riesgo de DMT2, mientras que la
reservas corporales de hierro) mejoraron su control glucémico, y entre el 30 y el 40% de ellos
ingesta de hierro hemo mostró una asociación positiva, después del ajuste por posibles factores de
lograron la eliminación de la terapia oral para la diabetes o una disminución sustancial de la dosis
confusión. Por tanto, se informa que las personas que consumen carne (una fuente importante de
[193]. Las donaciones de sangre reducen los niveles de ferritina circulante y los donantes de sangre
hierro hemo) tienen más RI en comparación con los vegetarianos [174, 175]. frecuentes parecen tener una mejor sensibilidad a la insulina que los no donantes. Se descubrió que el
La sobrecarga de hierro también está implicada en la patogenia de muchas complicaciones aumento del número de donaciones de sangre de por vida se asociaba con una menor prevalencia de
vasculares asociadas a la diabetes, incluida la nefropatía diabética (DNP) y la ECV [185]. En la diabetes tipo 2 [194]. Entre las personas con diabetes tipo 2 que eran negativas para la HH común
individuos con DNP, se ha observado un aumento de la concentración de hierro lisosomal tubular pero que tenían una mayor concentración de ferritina sérica, la sangría mejoró su sensibilidad a la
proximal. En sujetos cargados de hierro con talasemia, se informa un desarrollo temprano y un insulina y redujo sus niveles de péptido C [189].
curso acelerado de DNP. De manera similar, las mutaciones de HH parecían predecir el desarrollo
de DNP [189]. El hierro tiene un efecto adverso sobre el endotelio y acelera el desarrollo de la
aterosclerosis. Se han observado elevaciones en la expresión del gen de ferritina durante el curso de
la formación de la placa aterosclerótica [189, 190].
Conclusión
Se han propuesto múltiples mecanismos hacia la asociación entre el hierro y el metabolismo
anormal de la glucosa, como la disfunción de las células β y la RI, posiblemente mediada por el
estrés oxidativo [185, 191]. Al ser un metal de transición con actividad redox, el exceso de hierro es Con la epidemia cada vez mayor de obesidad, inactividad física y una población que envejece, la
potencialmente peligroso. Cataliza varias reacciones celulares que conducen a la producción de prevalencia de la diabetes tipo 2 está alcanzando proporciones pandémicas. Esto exige esfuerzos
especies reactivas de oxígeno y, por lo tanto, a un estrés oxidativo elevado, que se propone rigurosos para mejorar nuestra comprensión de esta enfermedad devastadora. Los valientes
contribuir a un mayor riesgo de diabetes tipo 2. Las células β pancreáticas, debido a su débil sistema esfuerzos de investigación han llevado a una mejor comprensión de la causalidad y los aspectos
de defensa antioxidante, son muy susceptibles al daño oxidativo y, por lo tanto, el depósito de fisiopatológicos de la diabetes tipo 2. Desde un comienzo humilde, con el reconocimiento de solo
hierro en estas células puede provocar una secreción deficiente de insulina. En el músculo, la dos factores, la secreción defectuosa de insulina y la RI, ahora podemos apreciar la complejidad y
sobrecarga de hierro puede disminuir la utilización de glucosa, lo que conduce a un cambio de la heterogeneidad de los actores en la patogenia de la diabetes tipo 2 (ver Fig.8.4). Es probable que aún
glucosa a la oxidación de ácidos grasos, lo que resulta en un aumento de la RI. Un mayor reciclaje no se hayan desvelado muchos más factores. Al abordar los factores de riesgo modificables para
de sustrato al hígado puede contribuir a un aumento de la HGP . El hierro también puede afectar la prevenir la diabetes tipo 2, este conocimiento nos permite utilizar las terapias existentes de manera
acción de la insulina e interferir eficiente y nos inspira a explorar y desarrollar nuevas terapias efectivas. La complejidad de la
diabetes tipo 2 exige un enfoque terapéutico polifacético, que combine intervenciones
farmacológicas y no farmacológicas de forma individualizada.
110 J. Kesavadev y col.

Metformina

GLP1 RA

GLP1 RA DPP4i
GLP1 RA
DPP4I TZD
Amilina
Insulina

Producción de glucosa hepática

SU Secreción de glucagón Disfunción del neurotransmisor,

GLP1 RA desregulación central del apetito

DPP4I

TZD

Secreción de insulina Glucosa SGLT2i

reabsorción

Testosterona

reemplazo TZD

OH
Adipocito trastornado
Testosterona
H metabolismo
deficiencia
S.S

O Hiperglucemia

Vitamina D Agonista de la dopamina

NUEVA
HO HAMPSHIRE2
suplementación (Bromocriptina)

HO
Vitamina D Niveles de dopamina

deficiencia

Flebotomía Resistencia a la insulina, TZD

Quelación de hierro Sobrecarga de hierro GLP-1 humano nativo la absorción de glucosa GLP1 RA

Terapia

ACEI GLP1 RA
Actividad de la renina Efecto incretina
ARB DPP4i
sistema de angiotensina

Reabsorción de glucosa,

alteración de la homeostasis de los ácidos biliares,

disbiosis de la microbiota intestinal y AGI

disfunción de la barrera intestinal SGLT2i

Secuestrante de ácidos biliares

Figura 8.4 Jugadores en la fisiopatología de la diabetes tipo 2

Preguntas de respuestas múltiples \ 3. \ En caso de resistencia a la insulina hepática:

\ (a) \ La producción de glucosa hepática se suprime por niveles bajos de insulina en ayunas.
(b) \\ La producción de glucosa hepática continúa inicialmente, pero se suprime a medida
\ 1. \ En el estado postabsorción, la mayor parte de la utilización de glucosa ocurre: que aumentan los niveles de insulina.
\ (a) \ En el músculo (b) \\ En el \ (c) \ La producción de glucosa hepática es estable.
cerebro \ (c) \ En el tejido adiposo (d) \\ La producción de glucosa hepática continúa incluso cuando los niveles de insulina en
(d) \\ En las células beta \ (e) \ En ayunas son altos.
los glóbulos rojos \ (e) \ Se suprime la producción de glucosa hepática.
\ 2. \ Respecto al metabolismo de las lipoproteínas: \ 4. \ Resultados de hiperglucemia posprandial: \ (a) \ De
\ (a) \ La insulina no ha demostrado efectos. resistencia a la insulina hepática
(b) \\ La insulina aumenta los niveles de VLDL circulantes. (b) \\ De la resistencia a la insulina del tejido periférico \ (c) \ De la
\ (c) \ La insulina estimula la lipoproteína lipasa en los adipocitos, promueve la lipólisis y la resistencia a la insulina de las células beta
eliminación de quilomicrones. (d) \\ Por aumento de la producción de glucosa hepática
(d) \\ La insulina estimula la lipoproteína lipasa en el endotelio vascular, promueve la \ (e) \ De la disminución del transporte de glucosa en el sistema nervioso central
lipólisis y la eliminación de quilomicrones.
\ (e) \ La insulina aumenta los niveles de triglicéridos.
8 Fisiopatología de la diabetes tipo 2 111

\ 5. \ Los defectos fisiológicos básicos propuestos en el concepto de tasa de triunfo incluyen los \ 8. \ (a) Aparece años antes del inicio de la diabetes tipo 2 \ 9. \ (e) Por altos niveles de ácidos
siguientes, excepto: grasos libres
\ (a) \ El sistema nervioso central 10 \. \ (D) En músculo esquelético
(b) Células alfa pancreáticas
(c) Células beta pancreáticas
(d) El hígado
(e) Músculo esquelético
\ 6. \ Individuos en el tercil superior de tolerancia a la glucosa "normal": Referencias
\ (a) \ Mantener el 100 por ciento de la función de la célula beta (b) \\ Ha
perdido el 20 por ciento de la función de la célula beta \ (c) \ Ha perdido el 50 \ 1. \ DeFronzo RA. El triunvirato: células β, músculo, hígado: una colusión responsable de la NIDDM. Diabetes. 1988;
por ciento de la función de la célula beta (d) \\ Ha perdido el 70 por ciento de 37 (6): 667–87.
la función de la célula beta \ (e) \ Ha perdido el 100 por ciento de la función \ 2. \ DeFronzo RA. Patogenia de la diabetes tipo 2: implicaciones metabólicas y moleculares para identificar genes de
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Respuestas correctas

\ 1. \ (a) En el músculo
\ 2. \ (d) La insulina estimula la lipoproteína lipasa en el endotelio vascular, reduce la lipólisis y la
eliminación de quilomicrones
\ 3. \ (d) La producción de glucosa hepática continúa incluso cuando los niveles de insulina en
ayunas son altos
\ 4. \ (b) De la resistencia a la insulina del tejido periférico \ 5. \ (a) El sistema
nervioso central
\ 6. \ (c) Han perdido el 50 por ciento de la función de las células beta \ 7. \ (c)
Están involucrados en la progresión de la enfermedad
112 J. Kesavadev y col.

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