Bases científicas para el desarrollo y la utilización

de los medicamentos

DR. JUAN ANTONIO FURONES MOURELLE

Para introducir una sustancia de origen natural o sinté- H2(cimetidina) y los antidepresivos
tico en la práctica clínica habitual, con fines terapéuticos, inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina).
se deben cumplir una serie de requisitos Tam-
internacionalmente establecidos, los cuales avalan que bién ha generado medicamentos nuevos el
dicha sustancia posee ese efecto farmacológico y que aprovechamien- to de los efectos colaterales, tal es,
tiene una seguridad adecua- da para su uso en seres que a partir de las
humanos.
Existen diferentes métodos para desarrollar
medicamen- tos nuevos. Al comienzo, los productos
naturales fueron la única fuente de fármacos; los
alcaloides de la cincona (quinina y quinidina), efedrina,
digoxina y reserpina se des- cubrieron mediante estudios
químicos sistemáticos de re- medios populares. Los
antimicrobianos son otro ejemplo de la importancia de las
fuentes naturales, pues por medio del muestreo
sistemático de miles de suelos, se investigaron
microorganismos productores de sustancias con actividad
antimicrobiana y antifúngica.
El inmunosupresor, ciclosporina, se descubrió porque
la compañía solicitaba a sus empleados traer muestras de
suelo de los países a donde viajaban. A veces, el descubri-
miento de un medicamento nuevo depende del azar y no
de un programa planificado, como sucedió con la
penicilina y los alcaloides antileucémicos, vincristina y
vinblastina, deri- vados de la planta Vinca rosea Linn.
Muchos de los fármacos de origen natural han sido
caracterizados químicamente y en la actualidad son
producidos por síntesis, como el cloranfenicol, la
neomicina y la eritromicina, por solo citar algunos.
Otra fuente de medicamentos nuevos es la modifica-
ción de la estructura química o manipulación molecular,
con el propósito de mejorar la potencia y selectividad de
la ac- ción farmacológica, la farmacocinética y la
duración de los efectos. Aunque menos frecuente, el
estudio de la relación estructura-actividad puede aportar
medicamentos nove- dosos como han sido los
bloqueadores de los receptores histaminérgicos
9
sulfamidas se desarrollaron los diuréticos tiazídicos y los
hipoglicemiantes del grupo de las sulfonilureas.
Las disposiciones legales que se deben cumplir para
registrar y comercializar una sustancia como medicamento
varían de un país a otro; estos requisitos resultan más exi-
gentes en los países desarrollados, que generalmente son
los productores de medicamentos nuevos. Al ser las
exigen- cias menores en los países no productores de
fármacos nue- vos, los medicamentos de reciente
producción se registran con más facilidad en países en
vías de desarrollo, lo cual permite obtener ganancias
rápidamente, pero con un mayor riesgo de efectos
indeseados.

Etapas para desarrollar un nuevo

medicamento
La demostración del efecto farmacológico, la eficacia
y la seguridad de un compuesto, requieren un largo
proceso que puede durar entre 10 y 15 años, con un
costo eleva- do de más de 300 000 000 de dólares por
cada producto. Una parte de estos estudios se realizan en
animales de expe- rimentación u otros modelos
experimentales, y otra en el hombre (Fig. 2.1).
Precisamente la farmacología es la rama de las
ciencias médicas que dispone de las técnicas y métodos
para demos- trar científicamente que una sustancia tiene
actividad farmacológica y que posee efectos indeseables
aceptables para el hombre. Además, asegura las bases
científicas que regulan el desarrollo y utilización de un
medicamento.
Cuando la farmacología estudia el efecto y la
toxicidad en animales de experimentación se denomina
farmacología preclínica o básica, y cuando lo estudia en el
hombre se conoce como farmacología clínica. Cada una
tiene sus pro- pias características y metodologías que
permiten diferen- ciarlas entre sí. Sin embargo, no son
disciplinas separadas, sino que constituyen etapas de un
mismo proceso cuyo
 Est ud io s
pre cl n ic os

E n sa yo c l ni c o F a se s I , II y III

A p ro b a c i n po r
uni da d re gul a do ra

Fa se I V
. E n sa yo c l nic o
. E stu dios de ut il iz a c i n de m e dic a m e n t os
Fig. 2.1. Proceso de desarro- . F a rm a c o v ig il anc ia
llo de medicamentos nuevos
y principales actividades de
la farmacoepidemiología en
la fase IV.

objetivo final es aumentar los conocimientos estómago se ha rela- cionado con el cáncer gástrico y sería de
farmacológicos acerca de una determinada sustancia para mayor beneficio encontrar sustancias citoprotectoras de la
elevar la calidad del arsenal terapéutico que dispone el mucosa gástrica, que son aquellas que tienen acción antiulcerosa
hombre para prevenir, diagnosticar y tratar las sin inhibir
enfermedades.
La farmacología preclínica o básica es la parte de la
farmacología que determina las acciones farmacológicas y
efectos tóxicos, así como las características farmaco-
cinéticas de una sustancia en los animales de
experimenta- ción (animal total u órgano aislado) u otro
sistema biológico (cultivo de bacterias, cultivo de tejidos,
insectos, sistemas enzimáticos, etc.).
La farmacología básica alcanza sus propósitos
median- te los modelos experimentales que son un
conjunto de técni- cas y procedimientos que permiten la
caracterización de las sustancias antes de ser utilizadas en
el ser humano, las que se van a accionar de acuerdo con el
diseño experimental, que es la forma en que se articulan y
funcionan las diferen- tes técnicas para alcanzar el
objetivo trazado. Por ejemplo, para determinar el efecto
antiulceroso de una sustancia exis- ten múltiples técnicas
de inducción de la úlcera péptica. Si el objetivo trazado
fuera dilucidar el efecto antiulceroso y su posible
mecanismo de acción, se evaluaría esa sustancia en
modelos para provocar úlceras inducidas por diversos
agen- tes y después se sometería un modelo de estudio de
la se- creción de ácido clorhídrico y pepsina. Sin
embargo, la aclorhidria o la elevación del pH en el
11
significativamente la secreción ácida parietal. Por El tamizaje y el bioensayo farmacológico son los
tanto, el objetivo sería encontrar sustancias que en dise- ños experimentales esenciales de la farmacología
dosis bajas no inhiban dicha secreción y sí posean básica.
acción antiulcerosa, lo que habría que evaluarlo en El tamizaje (screening) permite detectar una
los modelos experimentales que inducen secreción determina- da acción farmacológica o cualquier actividad
gástrica y después comprobar si tienen efecto biológica en un compuesto nuevo. Por ello se le considera
protector de la mucosa gástrica en el modelo de una técnica cualitativa. Existen 2 tipos fundamentales de
inmo- vilización. El descubrimiento del papel del tamizaje: dirigi- do y a ciegas. El primero permite hallar
Campylobacter pylori en las úlceras pépticas y las una determinada acción farmacológica en uno o varios
gastritis crónicas obliga a buscar si la droga compuestos. Por ejem- plo, cuantificar la glicemia para
antiulcerosa puede tener efecto contra ese detectar efectos hipogli- cemiantes, medir la presión
microorganismo. Como se puede apreciar, el arterial para evaluar efecto antihipertensivo. El tamizaje a
diseño ex- perimental varía en dependencia de los ciegas realiza la pesquisa de múltiples actividades
objetivos propuestos. biológicas que pudieran estar presen- tes en uno o varios
compuestos para orientar hacia la acción

Estudios farmacológicos preclínicos

a la que se van a dirigir los estudios posteriormente. Por
ejemplo, cuando se hacen diferentes modificaciones
quími- cas en una molécula precursora y se evalúan estos
com- puestos por diferentes modelos experimentales para
hallar si tienen algún efecto de interés farmacológico.
El bioensayo constituye una de las técnicas más anti-
guas y a la vez más empleadas en farmacología, es un
procedimiento biológico que permite valorar el efecto y
la potencia de una sustancia, con el objetivo de garantizar
la uniformidad de los efectos que se deben obtener con su
administración. Es un método cuantitativo.

Curvas dosis-respuesta L o g a ri tm o d os is

Fig. 2.2. Principales características en una curva representativa de la

Para estudiar la actividad farmacológica de un com- relación logaritmo de la dosis-respuesta (Modificado de Nies AS y
puesto se emplean las curvas dosis-respuestas (curvas D- Spielberg SP. Principios de terapéutica. En: Goodman y Gilman. Ba-
ses Farmacológicas de la Terapéutica, 1996:52).
R) o curvas dosis-respuestas graduales, que permiten
cuanti- ficar o estimar el efecto de una dosis dada y nos
dan la medida de la magnitud de la actividad del
compuesto inves- tigado en una dosis determinada. Se
pueden hacer tantas curvas dosis-respuestas como efectos
investigados para una misma sustancia, así pudiéramos
tener curvas D-R broncodilatadora, hipotensora,
analgésica y otras para un mismo fármaco.
Generalmente, las curvas D-R son de forma
sigmoidal cuando el eje de las abscisas expresa el
logaritmo de la dosis y tienen 4 variables características:

1. Pendiente.
2. Potencia.
3. Eficacia.
4. Variabilidad biológica (Fig. 2.2).

M a gni tu
d re s pue
sta

E fi cacia
Va ri a b il id a d bio l gic a
 P o te n c ia

La pendiente de la curva D-R caracteriza la unión significa que la clonidina es 250 veces más potente.
del medicamento al receptor. Aquellos compuestos con La eficacia es la capacidad del compuesto de
una marcada pendiente reflejan que para producir la producir el efecto máximo (meseta de la curva D-R). Un
respuesta farmacológica deben unirse a la mayoría de medicamento es más eficaz cuanto mayor sea la magnitud
los receptores, generalmente estos medicamentos tienen del efecto que produce, independientemente de la dosis
un estrecho mar- gen de seguridad. que necesite para lograrlo. La eficacia tiene importantes
repercusiones tera- péuticas. La morfina alivia el dolor de
La potencia farmacológica es la dosis requerida de
cualquier intensidad y localización, mientras que el ácido
un fármaco para producir un efecto determinado. Es un
acetilsalicílico (ASA) solo alivia el dolor de ligero a
térmi- no comparativo, el medicamento más potente es
moderado; esto es conse- cuencia de que la morfina es
aquel que a menor dosis provoca igual o mayor efecto.
más eficaz que el ASA en su acción analgésica. Los
La nizatidina se administra en dosis de 20 mg al día y la
diuréticos del ASA, como la furosemida, producen mayor
ranitidina en 300 mg al día, ambas alcanzan igual
volumen de orina que los diu- réticos tiazídicos, como la
porcentaje de inhibi- ción de la secreción ácida gástrica,
hidroclorotiazida, debido a que la furosemida es más
por lo tanto la nizatidina es más potente que la
eficaz, es decir tiene mayor capacidad para depletar
ranitidina.
volumen plasmático.
La potencia depende en parte de la afinidad (Kd) de
La eficacia máxima de un fármaco está limitada por
los receptores por unirse con el fármaco, de la eficacia
la aparición de efectos indeseables; el inotropismo
de la interacción droga-receptor y de la capacidad para
positivo de los cardiotónicos digitálicos está limitado por
alcanzar el sitio receptor, o sea de los procesos
sus toxici- dades como las arritmias cardíacas, entre
farmacocinéticos. La potencia de un fármaco es
otros.
importante para determinar la dosis que se debe emplear,
El médico, para elegir un medicamento y determinar
pero no hay razón para conside- rar la potencia relativa
su dosis, debe conocer la potencia farmacológica y la
de 2 medicamentos para decidir cuál se va a administrar,
eficacia.
excepto en aquellos medicamentos que por tener una
La variabilidad biológica es la aparición de
potencia muy baja tienen que ser suministra- dos en
diferencias en la magnitud de una respuesta
cantidades muy grandes que resultan incómodas.
farmacológica al aplicar iguales dosis de un medicamento
La potencia relativa es la relación de dosis
en individuos diferentes de una misma población. Este
equiefec- tivas; puede usarse para comparar un
concepto clásico es la varia- bilidad biológica
medicamento con otro. La clonidina es un
interindividual que constituye la forma más frecuente e
antihipertensivo más potente que la alfa-metildopa, 6 mg
importante para establecer los regímenes de dosis
de la primera equivalen a 1 500 mg de la segunda, esto
adecuados. Por otro lado, está la variabilidad biológica
intraindividual, que es la diferencia en la magnitud de la debido a que la relación cuantitativa que se obtiene entre la
respuesta al aplicar la misma dosis en un individuo en dosis y la respuesta farmacológica en un paciente, puede no ser
mo- mentos diferentes. reproducida cuando se aplica ese medicamento a un grupo de
Existen medicamentos con una marcada variabilidad personas o a toda la población por la variabilidad biológica
biológica interindividual: los antiepilépticos, potencial en el efecto de ese medicamento. Te- niendo en cuenta
antiarrítmicos, digitálicos, teofilina y otros, que han esa variabilidad, se hace necesario deter- minar qué dosis se
llevado a individuali- zar las dosis mediante el monitoreo requiere de un fármaco para que, al ser administrado a un grupo
de las concentraciones sanguíneas. de individuos, la mayor cantidad de ellos responda con igual
Las causas que determinan la variabilidad biológica grado de magnitud de la res- puesta farmacológica.
no se conocen con exactitud, pero actualmente las Este grado de magnitud de la respuesta se puede prefijar
variaciones farmacocinéticas son las causas que más se sobre la base de la relevancia clínica, lo que se de- nomina
ofrecen para explicarla, aunque no son el único factor efecto cuantal, por ejemplo, alivio de la cefalea, prevención de
que la determina. convulsiones, disminución de 20 latidos/min de la frecuencia
La variabilidad biológica es un importante factor que cardíaca e incluso la muerte en un animal de experimentación.
se debe tener en cuenta para evaluar los efectos de los Por tanto, se hace necesario determinar la dosis efectiva del
medicamentos en animales de experimentación y en seres medicamento en la población en términos de frecuencia, lo que
humanos, así como para extrapolar los resultados obteni- se realiza por medio de las curvas dosis-respuesta de frecuencia
dos en animales al hombre, particularmente los resultados acumulada.
cuantitativos debido a la variabilidad biológica de
especie.
Las curvas D-R graduales tienen ciertas limitaciones Curvas dosis-respuesta de frecuencia
en su aplicación a la hora de tomar decisiones clínicas, acumulada (poblacionales o cuantales)
13
 Cuando se suman las respuestas individuales, la dis- 1. Dosis efectiva (DE): aquella que produce una magni-
tribución de frecuencias acumuladas que se obtiene cons- tud de respuesta cualquiera del efecto considerado en
tituye una curva cuantal de dosis-respuesta o una curva la curva D-R, que puede ser la terapéutica o no.
dosis-porcentaje de individuos que muestran el efecto 2. Dosis umbral: dosis mínima que produce el efecto
cuantal en función del logaritmo de la dosis (Fig. 2.3). es- tudiado.
A partir de la curva cuantal dosis-efecto, se puede 3. Dosis máxima: es la mayor dosis que puede ser
iden- tificar una serie de dosis que son fundamentales tolera- da sin la aparición de efectos indeseables.
para deter- minar las dosis terapéuticas, entre ellas están: 4. Dosis efectiva media (DE50): dosis a la cual el 50 %
de los individuos o animales presentan el efecto
cuantal específico.
5. Dosis tóxica media (DT50): dosis que se requiere para
producir un efecto tóxico específico en el 50 % de la
población estudiada; cuando el efecto tóxico es la
muerte se denomina dosis letal media (DL50).

P o rc e nt a j e d e in di v id u o s qu e re sp on d e n
50

50 100 200 400800Do sis

DE1 D E 50 DL 1 D E 99 D L 50 DL 99 (m g )

Fig. 2.3. Curva cuantal dosis-respuesta de un medicamento. Repre-

sentación de diferentes dosis efectivas y dosis letales.

Pueden existir diferentes DE y dosis letales (DL) en

dependencia del porcentaje del efecto observado en la po-
blación estudiada. La DE20 sería la dosis requerida que
pro- duce el efecto cuantal en el 20 % de los animales o
personas observadas. La DL99 es aquella que provoca la
muerte en el 99 % de los individuos estudiados (Fig. 2.3).
Mediante las DE50 se pueden comparar las potencias
de 2 o más fármacos; si uno tiene una DE50 de 20 mg y el
otro una DE50 de 100 mg para un mismo efecto, el
segundo medi- camento es 5 veces más potente. También
se puede obte- ner un índice muy útil de la selectividad
de la acción de un fármaco al comparar sus DE50 para 2
efectos diferentes pro- ducidos por el medicamento, por
ejemplo efecto analgésico contra efecto sedante de los
opiáceos, o efecto bronco-
dilatador contra el taquicardizante de las aminas sim-
paticomiméticas utilizadas en el tratamiento del asma
bronquial.
 Las curvas cuantales dosis-efecto brindan
información sobre el margen de seguridad de un
Importancia de las curvas dosis-
medicamento por medio del índice terapéutico (IT), que -respuesta graduales y cuantales
es una medida que relaciona la dosis que se requiere para
producir un efecto deseado con la dosis que se requiere Las curvas D-R graduales y las curvas cuantales do-
para provocar el efec- to indeseado. En los estudios con sis-efecto nos brindan información para poder tomar
animales de experimenta- ción, el IT se define como la decisiones terapéuticas adecuadas. Ambas ofrecen datos
relación que existe entre la DL50 y la DE50 del sobre la potencia y la selectividad de los medicamentos.
medicamento (IT= DL50/DE50). Cuanto mayor sea el IT, La curva D-R ofrece información sobre eficacia
más seguro será el compuesto que se estudia, porque máxi- ma, y la curva cuantal señala variabilidad potencial
mayor rango de dosis existirá entre los efectos de- seados entre individuos.
y los indeseados. Se considera que un fármaco es seguro
cuando su IT es mayor que 10. El IT no garantiza el
margen de seguridad para efectos tóxicos como sedación, Estudios toxicológicos preclínicos
náuseas, alteraciones menstruales, excitación del sistema
nervioso central, ictericia y otros, ya que estas reacciones
Todo medicamento tiene el potencial de producir
adversas no causan muerte y no se reflejan en el IT que
reac- ciones adversas; se deben conducir estudios de
está en función de la letalidad.
toxicidad siguiendo protocolos bien definidos.
En determinados niveles de dosis puede ocurrir
super- posición de dosis terapéuticas y tóxicas, en dichas La toxicología es una importante rama de la
situa- ciones se recomienda un IT de mayor exigencia farmacología que estudia los efectos adversos o
dado por la relación DL1/DE99 (Fig. 2.4). indeseables de los me- dicamentos en diferentes sistemas
biológicos que incluyen al hombre. La evaluación
toxicológica de una sustancia que se investiga con fines
(A ) (A ) terapéuticos, tiene una importancia relevante que
(B ) determina si esta se introduce en la práctica clínica
habitual, aun después de introducida y de ser utiliza- da
P o r c e n ta j e d e re sp ue s ta

IT = D L 50 (A ) (B )
P o rcen taje d e m ue rte s

D E 50
D E 50
IT = D L 1 (B ) D E 99
en el hombre, y se continúa vigilando la aparición de
D L 50 efectos indeseables inesperados o no identificados previa-
50
mente; por tal motivo existe una toxicología preclínica y
una clínica.
Tradicionalmente las pruebas toxicológicas
preclínicas consisten en una serie de estudios agudos,
subagudos y crónicos diseñados para determinar los
efectos tóxicos del compuesto sobre sistemas animales
(tabla 2.1).
Los estudios de toxicidad aguda implican la adminis-
-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2
10 10 10 10 10 10 10 tración de una dosis única o unas pocas dosis administradas
L oga ritm o do sis a intervalos repetidos en el lapso de 24 h
fundamentalmen- te.
Los estudios subagudos y crónicos consisten en la
Fig. 2.4. Curva cuantal dosis-respuesta y diferentes índices terapéu-
administración diaria del medicamento durante varios
ticos con solapamiento o no de los efectos deseados e indeseados.
días hasta años. Estos estudios de toxicidad de larga
duración están dirigidos a identificar efectos tóxicos
conductuales, fisiológicos e histológicos para compuestos
que se dan repetidamente, también determina relación
La utilidad clínica de un medicamento se relaciona dosis-respuesta de esos efectos, el órgano blanco, la
con una definición conservadora de su índice terapéutico reversibilidad y otros factores que influyen en la
y de- pende, de forma esencial, de la gravedad de la aparición del efecto indeseable como edad, peso, estado
enfermedad de que se trate. Se podría requerir un IT muy nutricional y otros.
alto para el tratamiento de la cefalea definida como la Actualmente se ha establecido como requisito
relación de la dosis necesaria para producir un efecto evaluar la reproducción, el potencial mutagénico y
indeseable grave carcinogénico. Estas evaluaciones son conocidas como
estudios especia-
0,001
en un porcentaje muy pequeño de pacientes (DT
15
) con le s , y la evaluación de carcinogénesis, por su larga dura-
ción, puede desarrollarse de forma paralela a los ensayos
la dosis que se requiere para aliviar la cefalea en una pro-
clínicos.
porción mucho mayor de pacientes (DE99), es decir un Los ensayos sobre reproducción comprenden:
IT= DT0,0001 / DE99. Para enfermedades con alta tasa de
letalidad como el SIDA, el cáncer y la enfermedad por el 1. Estudios de teratogenicidad, que permiten evaluar la
virus del Ébola se pudiera fijar un IT más flexible. capacidad de producir anomalías en el desarrollo
fetal,
Tabla 2.1. Características generales de los estudios toxicológicos preclínicos

Tipos de
Principales características Agudos estudios Crónicos
Subagudos
Duración 24 a 48 horas * 30 a 90 días 6 meses a 2 años

Objetivo Determinar mortalidad Determinar efectos tóxicos Determinar efectos

a corto plazo acumulativos tóxicos acumulativos

Mediciones DL 50 - Pruebas de laboratorio - Pruebas de laboratorio

(glicemia, orina, sangre, (glicemia, orina, sangre,
transaminasa y otros) transaminasa y otros)
- Alteraciones cardíacas - Alteraciones cardíacas
por electrocardiograma por electrocardiograma
- Temperatura, presión - Temperatura, presión
arterial, nutrición, otros. arterial, nutrición, otros
- Alteraciones macro y - Alteraciones macro y
microscópicas de los microscópicas de los
tejidos y órganos tejidos y órganos
- Estudios especiales
Requisitos para su
realización - Tres especies una no - No menos de 2 especies, - No menos de 2 especies,
roedora. una no roedora. una no roedora.
- Más de una vía de - Vía de administración - Vía de administración
oral
administración oral o por la que el o por la vía que el
medica- medica-
- Uno o más niveles mento se va a mento se va a
suministrar. suministrar
de dosis - Tres niveles de dosis - Tres niveles de dosis co-
como mínimo mo mínimo

* Pueden durar hasta 7 días

que se traducen en malformaciones congénitas o microorganismos (prue- ba de Ames) o células de mamíferos en

muertes. cultivo; pero tam- bién in vivo, como en la determinación de
2. Estudios de fertilidad, que miden la afectación de este micronúcleos en médula ósea, las malformaciones en
factor por medio del porcentaje de cópulas que llegan espermatozoides o la letalidad dominante en ratones.
a embarazos, de embarazos que alcanzan su término,
de recién nacidos que arriban a las 4 semanas de vida
y otras variables.
3. Estudios multigeneracionales, que evalúan efectos ad-
versos que se expresan en la descendencia, por
ejemplo el adenocarcinoma de células claras de
vagina en las hijas de madres que tomaron
etildietilbestrol durante el embarazo.

Los estudios para evaluar el potencial carcinogénico

son necesarios cuando se pretende utilizar la sustancia en
el hombre por períodos prolongados. Deben ser
realizados en 2 especies, suelen durar hasta 2 años y en
ellos se estu- dian alteraciones hematológicas e
histológicas, y se efec- túan necropsias.
Los estudios sobre actividad mutagénica o genotoxi-
cidad valoran el efecto de los fármacos sobre la
estabilidad genética en modelos in vitro como

17
 Otros estudios especiales pueden desarrollarse de especies que limitan la extrapo- lación de los resultados
duran- te la etapa preclínica como son las al hombre, particularmente los datos cuantitativos como
evaluaciones farmacociné- ticas y de interacciones dosis efectiva y tóxica, además pueden aparecer efectos
medicamentosas, que permiten una mayor adversos no detectados debido a la baja incidencia de
caracterización del compuesto estudiado. presentación y se necesitarían muchos indi- viduos
expuestos al medicamento para que se manifieste; por
ejemplo, la anemia aplástica por cloranfenicol aparece en
Limitaciones de los un caso por cada 300 000 series de tratamiento, por lo
estudios toxicológicos tanto para diagnosticarla en la etapa preclínica se
necesita- ría tratar como mínimo a 300 000 animales, lo
preclínicos que es prácti- camente imposible. Las toxicidades no
relacionadas con la dosis, como las reacciones de
Los resultados obtenidos en la fase de hipersensibilidad y las de idiosincrasia, tampoco son
investigación en animales de experimentación detectadas en la etapa preclínica,
presentan limitaciones porque existen diferencias
por tal motivo, la primera administración en el ser inicia la verdade- ra historia de dicha sustancia porque con
humano representa un riesgo potencial que debe ser su utilización en las condiciones de práctica clínica habitual
considerado cuidadosamente. y no en las con- diciones ideales de investigación
A pesar de estas limitaciones, la caracterización prerregistro, que ocurren aún en la fase III de ensayo
preclínica de un medicamento nos permite contar con una clínico controlado, es que el medicamento debe mostrar su
base científica, ética y legal aceptables para comenzar a verdadera relación benefi- cio-riesgo.
probarlos en el hombre. Generalmente la mayoría de los ensayos clínicos que
se realizan previos al registro de un medicamento se efec-
túan en condiciones bien controladas, en las que existen
Estudios clínicos todos los factores materiales y humanos para el éxito del
experimento, incluyendo la disponibilidad de recursos, la
calidad de la asistencia médica y el deseo de los investiga-
Al concluir toda la evaluación preclínica de un com-
dores y del propio paciente de que todo marche según lo
puesto mediante los métodos de la farmacología básica,
planificado. En esta etapa la dosis aplicada y el
estamos en condiciones de continuar la investigación del
cumplimien- to del tratamiento son bien controlados, los
fármaco aplicando los principios de la farmacología
pacientes son muy parecidos entre sí y se les somete a un
clínica que determina la eficacia, seguridad y
seguimiento
características farmacocinéticas de los medicamentos en
el hombre y tiene como modelo experimental el ensayo
clínico.
Existen varias etapas de desarrollo del ensayo clínico
conocidas como fases I, II, III y IV. Estas tienen
diferentes objetivos y diseños; para su evaluación el
medicamento debe pasar por ellas, y los resultados de la
fase precedente son válidos para la subsiguiente.
Antes de iniciar los ensayos clínicos, fase I, la
unidad reguladora de medicamentos del país debe dar su
autoriza- ción a partir de la valoración de los resultados
de la etapa preclínica.
Por la importancia que tiene el ensayo clínico para
es- tablecer la eficacia terapéutica de los medicamentos,
sus características generales se abordan en otro capítulo que
el lector debe consultar.

Características del uso de los medicamentos

en las fases III y IV

Después que un medicamento obtiene la aprobación

de la unidad registradora para ser comercializado,
comienza la fase IV de desarrollo de un fármaco. Ella
riguroso casi siempre por períodos cortos, suficientes y los usos de los medicamentos en las poblaciones. Otros
para demostrar el efecto que se desea comprobar para la han defi- nido como “el campo de conocimientos
obtener la aprobación de registro, pero insuficientes para relacionado con el impacto de los fármacos en las
que se ma- nifiesten los efectos indeseables de baja poblaciones humanas,
frecuencia o que aparecen con el uso crónico del
medicamento.
Sin embargo, la práctica clínica habitual es bien
dife- rente, son condiciones reales cotidianas en las
cuales se produce la atención a pacientes que difieren de
los partici- pantes en los ensayos clínicos, pues tienen
enfermedades asociadas y tratamientos concomitantes,
son personas ma- yores de 60 años, o niños, o
embarazadas, subpoblaciones que generalmente son
excluidas de los ensayos clínicos, a los que no se les
puede someter a un control tan estricto de su tratamiento
porque son miles y hasta millones, con dife- rentes
características y enfermedades asociadas, a los cuales se
les aplican los tratamientos que demostraron ser efica-
ces en los ensayos clínicos, pero que deberán demostrar,
en esas condiciones diferentes de la fase experimental,
que ese medicamento es realmente efectivo (tabla 2.2).

Eficacia y efectividad
de un fármaco
Existen aspectos comunes y diferentes entre
eficacia y efectividad. Ambos términos tienen en común
que impli- can la capacidad de cualquier intervención
médica (medica- mento o tratamiento) de producir un
resultado beneficioso, y son diferentes porque la eficacia
es demostrada en las condiciones ideales de
investigación que se producen durante el ensayo clínico,
mientras que la efectividad es establecida en las
condiciones heterogéneas de la práctica clínica habitual.
La efectividad estará dada por la eficacia intrínseca
del medicamento más los factores que caracterizan la
práctica clínica habitual (Fig. 2.5).

Farmacoepidemiología
y su importancia en el desarrollo
de nuevos medicamentos
Existen factores de la práctica clínica que pueden
mo- dificar la respuesta beneficiosa y el perfil de
seguridad de los medicamentos, por tal motivo se hace
necesario estu- diar cómo ellos actúan después que son
registrados, preci- samente la farmacoepidemiología
tiene esa función.
La farmacoepidemiología es la aplicación del
conoci- miento, métodos y razonamientos epidemiológicos
al estu- dio de los efectos (beneficiosos o perjudiciales)
19
 Tabla 2.2. Diferencias entre el uso de medicamentos en el ensayo clínico fase III y la
práctica clínica habitual

Ensayo Práctica
clínico clínica
Características eficacia efectivida
(fase III) d (fase IV)
Número de pacientes 102 -103 104 - 107
Problema estudiado Bien definido No bien definido por facto-
res asociados
Población Homogénea Heterogénea
Otros tratamientos Se evitan A menudo presentes
Dosis Fijas Variables
Forma de uso Continua A menudo intermitente
Control del paciente Riguroso Menos riguroso
Duración Días-semanas Días-años

Fuente: Modificado de Laporte L y Tognoni G. Principios de Epidemiología del medicamento, 1993:7.

se ha demostrado su eficacia como en los niños con

C arac te r stic as cl nica s
del pa cient e secreciones nasales amarillo-verdínicas. También
H abilidad d ia gn s tica Inform ac i n del m Ødi co
podemos mencionar el uso de la papaverina como
del m Ødico al pac ient e analgésico, el con- sumo habitual de vitaminas para
fortalecer el organismo y evitar enfermedades en
poblaciones con buena alimenta-
C ondic iones de l
Tra tamiento s
ce ntro s ani tario ción, el de antihistamínicos H1 en el tratamiento del asma
concom it ante s
bronquial, el de nifedipina y otros bloqueadores de los
canales del calcio como fármacos de primera línea en el
P ers ona li dad de l Form a tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes que no
pac ient e farm a cØutic a tienen contraindicaciones al uso de diuréticos tiazídicos y
betabloqueadores, el de vasodilatadores cerebrales para
E fi cacia in tr n se ca de l m ed icam en to mejorar la memoria de pacientes ancianos y el emplear
benzodiazepinas (diazepam) como ansiolíticos por más
de 21 días, porque desaparece su acción después de ese
perío- do. También resulta irracional la no-prescripción de
la triple terapia antimicrobiana en la úlcera péptica con
una prueba de Helicobacter pylori positivo y el no uso de
ASA y betabloqueadores en pacientes que han sufrido un
EF E C TI VID A D infarto del miocardio sin que existan motivos para no ser
indicados.
Fig. 2.5. Factores que determinan la efectividad de un medicamento. medica- mentos, por ejemplo la prescripción de antimicrobianos
para catarro común, un estado viral y autolimitado, o el uso de
utilizando para ello el método epidemiológico y la profilácticos en numerosas situaciones clínicas donde no
farmacología clínica”. Existen otros conceptos que inclu-
yen la accesibilidad de las poblaciones a los medicamentos.
El objetivo de la farmacoepidemiología es alcanzar
un uso racional de los medicamentos, que no es más que
lograr el mejor efecto, con el menor número de fármacos,
durante el período más corto posible y a un costo
razonable. Aun- que parezca que esto es fácil de lograr y
que cuando pres- cribimos un medicamento lo estamos
haciendo teniendo en cuenta estas premisas, la realidad es
bien diferente, lo pre- dominante es el uso irracional de
los fármacos.
Existen numerosos ejemplos de mal uso de los
 El desarrollo de la farmacoepidemiología ha esos productos son fármacos denominados yo también
estado de- terminado por la diferencia del uso de (me too), es decir medicamentos de un mismo grupo
los medicamentos en condiciones de investigación farmacológico con mecanismos de ac- ción y efectos
y de la práctica clínica habi- tual, pero también ha indeseables comunes y pequeñas diferen- cias
estado determinado por una verdadera explosión en farmacocinéticas, que en algunos casos facilitan el cum-
el número de medicamentos y por una epide- mia plimiento del tratamiento por parte del paciente al tener
de efectos indeseables (Fig. 2.6). que administrarlos menos veces al día, pero en realidad
Hoy existen más de 12 000 patentes de tantos medicamentos de un mismo grupo, como más de
productos quimicofarmacéuticos en el mundo y la 15 inhibi- dores de la enzima convertidora (IECA) y más
tendencia es a se- guir creciendo, la mayoría de de 20 blo-
productora de medicamentos, en su información
E xplos i n de l nœme ro comercial, le atribuye beneficios no demostrados científica-
de m e dic a m e n to s di sponi bl e s
mente, pero que inducen a una demanda por parte de los
pacientes de estas asociaciones irracionales.
Toda esta explosión de medicamentos en el mundo
está determinada, en parte, por las fuertes ganancias que se
de- rivan de las ventas por las grandes transnacionales
N ecesida d D ife r e n c ia ent re el u so d e lo s m e d i camfarma-
en to s céuticas, a veces en áreas muy sensibles de la salud
en in ve stig aci n y la p rÆc tic a c l nic a ha bit ua l
d e la fa rm aco ep id em iolo g a como es el SIDA (tabla 2.3). En estos momentos, esas
ganancias solo son superadas por el narcotráfico y la
industria bélica. Es lógico suponer que mientras más
productos farmacéuti- cos se dispongan, más posibilidades
de ventas y mayores ganancias habrá.
P e l igro de e f e c tos i nde se a b le s

Fig. 2.6. Determinantes principales del desarrollo de la farma-

coepidemiología.

queadores de los canales del calcio (BCC), generalmente

aportan poco y confunden al médico para hacer la
prescrip- ción adecuada ante un diagnóstico.
Otra parte de esos productos farmacéuticos son las
asociaciones en dosis fijas de medicamentos que invaden
el mercado, como los preparados anticatarrales que
contie- nen un antihistamínico, un expectorante, un
analgésico, un vasoconstrictor y a veces hasta un
antimicrobiano; las multivitaminas; la asociación de
efedrina o teofilina y fenobarbital como antiasmático;
ciprofloxacina y tinidazol para el tratamiento de las
diarreas agudas y muchas más que harían la lista
interminable.
Solo unas pocas combinaciones en dosis fijas de
fármacos se consideran racionales como son el
cotrimoxazol (sulfametoxazol más trimetoprima), L-dopa
con benzeracida o carbidopa, amoxicilina (o ampicilina) y
ácido clavulánico (u otro inhibidor de las penicilinasas),
isonaciazida y rifampicina, los anticonceptivos
hormonales orales (estró- geno y progestágeno), así como
imipenem más cilastatina. Salvo estas excepciones y
quizás alguna otra asociación, la mayoría de estos
productos farmacéuticos son irracionales al no mostrar
ninguna ventaja terapéutica. Sin embargo, la industria
21
 Tabla 2.3. Ingresos de las principales compañías
far- macéuticas por medicamentos para el SIDA De lo anterior se desprende que la industria transna-
del año 1999 cional farmacéutica dedica grandes recursos financieros a

Ingresos totales promover sus productos, y la información tiene una fuerte

Compañía farmacéutica ( en millones influencia mercantil que ejerce, a su vez, influencia sobre
) ($) el prescriptor y los pacientes para el uso de
medicamentos nuevos.
Merck 32 714 Hay que alertar que los fármacos nuevos no tienen
Novartis 32 425 bien establecido su perfil farmacológico, sobre todo el de
BMS 20 465 su seguridad y que, además, son los de mayor costo.
Pfizer 14 133
La farmacoepidemiología enseña a obtener informa-
Glaxo Welcome 13 154
AHP 13 550 ción confiable e independiente, que le permita al médico
Abbot 13 178 una lectura crítica de artículos científicos y llegar a sus
Warner-Lambert 12 929 pro- pias conclusiones.
Smith Kline 12 622 Los países en vías de desarrollo tienen una fuerte
Eli Lilly 10 003 crisis económica que ha afectado la disponibilidad de
Schering-Plough 9 176 recursos financieros para garantizar la accesibilidad y la
Pharmacia 7 253 cobertura de medicamentos de comprobada eficacia y se-
AMGEN 3 043
guridad a todos los sectores de la población. Las más
Genentek 1 039
Biogen 621
afec- tadas son las personas de menor poder adquisitivo;
las grandes masas de la población no pueden ponerse en
Fuente: Pharmaceutical Company Profits and Salaries, Laing R. con- tacto con los medicamentos esenciales, es decir, los
Departament of International Health, School of Public Health, de efi- cacia y seguridad demostrada para tratar los
Boston University. Presentado en la Conferencia Mundial del SIDA principales problemas de salud de una población.
en Durban, Sudáfrica el 11 de Julio del 2000 (Boletín de AIS-
LAC
Cuba es una excepción en este contexto, por el alto
2000, 52). desarrollo del sistema de salud y por el acceso del 100 %
de la población cubana a los medicamentos esenciales
para
resolver los principales problemas de salud. Aunque en Tabla 2.4. Algunas de las epidemias de efectos inde-
los últimos años ha sido afectada por una crisis
seables de medicamentos con mayor repercusión
económica, agudizada por el fuerte bloqueo económico
de la mayor
para la salud de las poblaciones expuestas
potencia capitalista a escala mundial, Cuba ha sido capaz
de buscar vías y métodos alternativos para asegurar la ac- rara malformación congénita asociada con la ingestión del
cesibilidad y la equidad de los medicamentos esenciales sedante talidomida en 1961, que determinó el cambio de las
para la población, prueba de ello es que se han mantenido exigencias sobre seguridad para la aprobación de la
los principales indicadores de salud alcanzados con la Re- comercialización de nuevos fármacos. Existen otros ejemplos
volución. Además, en esas difíciles condiciones se han notables de epidemias de efectos indeseados (tabla 2.4).
in- troducido fármacos vitales como el captopril, No obstante, se han realizado algunos intentos para medir
estreptoquinasa recombinante, surfactante, entre otros, y la relación beneficio-riesgo de los medicamentos en la
se dan los pasos para la producción de los medicamentos humanidad y aunque es difícil, algunos intentos indican que si
contra el SIDA. estos desaparecieran se ganarían 37 min en la espe- ranza de
Ambas situaciones, la de exceso de medicamentos en vida, mientras que su introducción ha permitido alargarla en 15
los países desarrollados y el déficit de estos en los países años. Por ello, los efectos indeseables de los medicamentos no
en desarrollo, no son buenas para lograr un uso adecuado deben ser hiperbolizados, pero debe- mos estar alertas ya que
de los medicamentos. asociado al beneficio que producen los fármacos existe el riesgo
La capacidad que tienen los medicamentos de potencial de sus reacciones adversas.
producir efectos indeseables ha impulsado el desarrollo
de la farmacoepidemiología; hay que tener en cuenta que
existen reacciones adversas mortales, graves y otras
Utilidad clínica de conocer
irreversibles como son los efectos teratogénicos. Debido los principios del desarrollode nuevos
a la gran canti- dad de especialidades farmacéuticas que
circulan en el mundo se han estado produciendo
medicamentos
epidemias de efectos indeseables, cuyo caso más
Ante toda la complicada información y situación rela-
connotado fue el de niños con tetramelia o focomelia, una
cionada con el estudio de nuevos fármacos, ¿qué Año Medicamento Efecto indeseable
debemos hacer los médicos? Debemos escoger
cuidadosamente los recursos terapéuticos siguiendo los 1880 Cloroformo Depresión cardíaca
principios de selección de medicamentos (Fig. 2.7). Estos 1922 Salvarsán Necrosis hepática
principios predominan unos sobre otros en ese orden de 1933 Aminopirina Agranulocitosis
aparición. Por ejemplo, si 2 medicamentos son activos 1938 Elixir de sulfo-
frente a una determinada en- fermedad, se seleccionará el namida Muerte
que tenga eficacia demostrada, 1953 Fenacetina Daño renal
1961 Talidomida Malformación congénita:
focomelia
1967 Isoproterenol en
aerosol a altas
dosis Muertes en asmáticos
jóvenes
1972 Dietiletilbestrol Adenocarcinoma de vagina
de células claras en hijas
de mujeres que lo tomaron
du rante el embarazo
1974 Practolol Síndrome oculocutáneo
1983 Indometacina Perforación intestinal
1985 Cleboprida, meto-
clopramida Distonías agudas
1988 Cinaricina Extrapiramidalismo
1992 Droxicam Hepatotoxicidad
1998 Terfenadina Arritmias cardíacas
1999 Fenfluramina y
dexfenfluramin Valvulopatías cardíacas
a
2000 Cizaprida Arritmias cardíacas
2001 Cerivastatina Rabdomiólisis y
nefropatías
mortales

Modificado de Carvajal A. Farmacoepidemiología. En: Matos L.

editor. Farmacoepidemiología. Santiago de Compostela. Junta de
Galicia, 1995:21.

si ambos tienen eficacia se escogerá el que haya

demostra- do efectividad. Si ambos son efectivos se
seleccionará el que sea más seguro. Si son igualmente
eficaces y seguros, escogeremos aquel más cómodo de
administrar (convenien- cia) o sea, el que menos veces al
día se necesite suministrar y por supuesto el más barato
para el paciente y para el sistema de salud.
Para aplicar los principios de selección de los
medica- mentos, el médico debe conocer los principales
diseños de investigación clinicoepidemiológicos que
establecen rela- ciones de causalidad y sus limitaciones,
así como localizar las principales fuentes de información
confiables, que ge- neralmente son las independientes,
que le permitan esta- blecer la validez de los resultados
para aplicarlos en su prác- tica clínica habitual. El
profesional de la salud capacitado en estas metodologías,
puede conocer que la eficacia de un medicamento o de
cualquiera otra intervención médica se establece
mediante el ensayo clínico controlado y que una

23
 camento ha sido aprobado para su comercialización, en
con- diciones de la práctica clínica habitual. El
laboratorio natu- ral de esta disciplina son los
consultorios del médico de familia, policlínicos,
hospitales y demás instituciones de salud que prestan
asistencia médica a la población.
El ensayo clínico fase IV tiene como objetivo
estable- cer la efectividad de los medicamentos en la
población en general y subpoblaciones especiales, así
como el lugar en terapéutica de un tratamiento, es decir
son ensayos clíni- cos pragmáticos dirigidos a comparar
la eficacia con otras alternativas de tratamiento ya
existentes, y a valorar la efi- cacia en variables duras, que
son aquellas que no se pue- den influir subjetivamente y
que se reproducen de una investigación a otra, de un
Fig. 2.7. Criterios de selección de los medicamentos.
sujeto a otro. La variable más dura que existe es la
mortalidad, y la menos dura es el sínto- ma, pues existe
una gran variabilidad en su percepción. También tiene
como propósito determinar las posibles interacciones
serie de pacientes tratados con un producto farmacéutico
medicamentosas, ajustar los rangos de dosis, establecer la
que presente un alto porcentaje de mejoría o de curación, eficacia en nuevas indicaciones y, por su- puesto, la
solo sirven para establecer una hipótesis que debe ser seguridad de los medicamentos.
eva- luada mediante un estudio controlado experimental La farmacovigilancia es una de las principales
como es el ensayo clínico. No obstante, existen activida- des de la farmacoepidemiología, a la cual este
situaciones en las que por diferentes motivos, como el texto dedica un capítulo que recomendamos consultar.
ético, un ensayo clínico no se puede realizar y debemos Los estudios de utilización de medicamentos (EUM),
acudir a diseños de investi- gación de menor poder para según la OMS, son aquellos que “analizan la comer-
establecer la relación causal entre el medicamento y el cialización, distribución, prescripción y uso de
efecto observado (Fig. 2.8). medicamentos en una sociedad, con acento especial sobre
las consecuen- cias médicas, sociales y económicas
resultantes”. Estos estudios enfocan su atención en el
momento de la prescrip- ción de los medicamentos para
M ` S E S PE C IFIC ID A D evaluar la pertinencia, la cuantía, la variabilidad y los
costos. Sirven como un control de calidad interno del uso
de los fármacos cuando son planificados y realizados por
M e taan Æli si s E n sa yo c l ni c o
C ohort e
los propios prescriptores (mé- dicos y estomatólogos), o
C a so c ontrol como un control de calidad exter- no cuando son
E st udi os tr a n sv e r sa l es S e ri e d e caso s diseñados por el personal sanitario que no prescribe
C a so cl n ico medicamentos habitualmente, como administra- dores de
salud, farmacólogos, farmacéuticos, entre otros.
Los EUM son un instrumento imprescindible para
conseguir un uso racional de los recursos terapéuticos al
permitir identificar problemas, así como diseñar y evaluar
programas de intervención que modifiquen
favorablemente los hábitos de prescripción.
M E NO R E S P EC IF IC IDA D Existen diferentes tipos de EUM de acuerdo con la
va- riable principal que pretenden describir:
Fig. 2.8. Tipos de estudios que se utilizan en farmacoepidemiología
ordenados de menor a mayor especificidad para establecer relaciones 1. Estudios de consumo: describen los medicamentos que
de causalidad. se utilizan y en qué cuantía, mediante una unidad
técnica de medida, la dosis diaria definida (DDD)/1000
habitan- tes/día (Fig. 2.9).
Principales actividades 2. Estudios de prescripción-indicación: identifican las
in- dicaciones en las que se utiliza un determinado
de la farmacoepidemiología fármaco o grupo de fármacos.
3. Estudios de indicación-prescripción: caracterizan los
Las actividades fundamentales de la farmacoepide- fármacos empleados en una indicación o grupo de
miología se desarrollan en la fase IV, después que el indi- caciones.
medi- 4. Estudios sobre el esquema terapéutico: determinan las
dosis, niveles plasmáticos de los medicamentos, dura-
ción del tratamiento, cumplimiento y otras
característi- cas del uso práctico de los medicamentos.

25
5. Estudios de los factores que condicionan los hábitos 3,
de prescripción o dispensación: identifican las 6
característi- cas de los prescriptores y dispensadores, de Total 1 503 1
los pacientes o de otros elementos relacionados con los 0
medicamentos, y su relación con los hábitos de 0
prescripción o dispensación (tabla 2.5). Fuente: Base de datos de investigaciones del Centro para el Desarro- llo de la
6. Estudios de las consecuencias prácticas de la utiliza- Farmacoepidemiología de Cuba.
ción de medicamentos: describen los beneficios, efec-
tos indeseables o costos reales del tratamiento
farmacológico.
7. Estudios de intervención: determinan las
características de utilización de los medicamentos en
relación con un programa de intervención concreto
sobre su uso.

Fuente: Base de datos de consumo de medicamentos del Centro para

el Desarrollo de la Farmacoepidemiología de Cuba.
Fig. 2.9. Comportamiento del consumo en DDD de algunos
antimicrobianos por vía oral en Cuba desde 1989 hasta 1999.

Tabla 2.5. Ejemplo de un EUM de factores que

condi- cionan los hábitos de prescripción para
determinar contraindicaciones al uso de diuréticos
tiazídicos y beta- bloqueadores en hipertensos
tratados con nifedipina en 8 municipios de La
Habana, 1988

Contraindicaciones A No. de pacientes %

Diuréticos tiazídicos 42 2,8

Betabloqueadores 281 1
8,
7
Diuréticos + betabloqueadores 74 4,9
Subtotal 397 2
6,
4
Sin contraindicaciones 1 106 7
 Para evaluar la calidad de la prescripción, los relaciones de causalidad en el binomio medicamento-
EUM ela- boran patrones de referencia de enfer- medad y sobre la base de que el ensayo clínico
medicamentos que han demostrado su eficacia en controlado es el patrón de oro para establecer la eficacia
ensayos clínicos controlados en determinados y la efectivi- dad de cualquier intervención terapéutica.
problemas de salud. También los EUM se De forma tal que cada médico sea capaz de manejar su
convierten en fuentes de nuevas indicaciones propia lista de medica- mentos esenciales de probada
potenciales al identificar el uso de medicamentos eficacia, seguridad, con un costo aceptable y necesarios
en situaciones clíni- cas para las cuales no ha sido para resolver las principales enfermedades que enfrenta
aprobada su utilización por la unidad registradora diariamente. Además, con la ca- pacidad de buscar la
y que necesariamente tendrá que ser evaluada su
información necesaria para mantener los conocimientos
eficacia mediante ensayos clínicos.
de terapéutica actualizados, aumentar la capacidad
En relación con la información científica
resolutiva de los problemas que enfrenta diaria- mente y
brindada por la farmacoepidemiología, esta se
evitar que el precio de nuestra obsolescencia la paguen
materializa de diferentes formas, como boletines,
nuestros pacientes.
guías terapéuticas y el servicio de consulta
terapéutica, esta última permite satisfacer las ne- En Cuba, en los últimos 12 años, se han dado pasos
cesidades de información de pacientes concretos, firmes para asegurar un mejor uso de los medicamentos
ya que este tipo de información no se encuentra en el Sistema Nacional de Salud, en tal sentido se creó el
habitualmente dis- ponible y es muy necesaria para Cen- tro Estatal de Control de la Calidad de los
los prescriptores. Medicamentos (CECMED), que es la unidad reguladora
La farmacoepidemiología pretende mejorar la nacional que auto- riza la comercialización de nuevos
calidad de los tratamientos con una nueva visión productos farmacéuticos y renueva los permisos de
de la terapéutica, de manera tal que se pueda registro y producción de fárma- cos conocidos. También
cambiar la prescripción inductiva o mimética a ha sido creado el Centro Coordi- nador Nacional de
partir de lo que tradicionalmente se ve hacer o Ensayos Clínicos (CENCEC), que dise- ña y desarrolla
recomiendan los colegas y profesores, por una ensayos clínicos de medicamentos nuevos y otras
prescrip- ción deductiva mediante la formación de intervenciones terapéuticas producidas por los altos
conocimientos propios surgidos a partir del centros científicos que existen en el país y por la In-
análisis de los datos disponi- bles de los mejores dustria Farmacéutica Cubana, para dar respuesta a las ne-
trabajos científicos, con conocimientos sólidos cesidades del sistema sanitario.
sobre los principales diseños para establecer las En 1996, se creó el Centro para el Desarrollo de la
Farmacoepidemiología (CDF), como unidad asesora del
Ministerio de Salud Pública de Cuba para alcanzar un uso
más racional de los medicamentos en la práctica clínica
Bibliografía
ha- bitual. Para lograr este propósito existen 169 centros
Anónimo. Cizaprida y riesgo de alteraciones cardíacas. Bulletin Groc
muni- cipales de farmacoepidemiología (un centro por 2000; 11: 21-2.
municipio) denominados Farmacias Principales . Ingreso de las compañías por medicamentos para el SIDA.
Boletín Acción Internacional para la Salud- LAC 2000, 52: 5.
Municipales, por estar
situados en una farmacia. Cuentan con un personal adies- . Se confirman los riesgos de los anorexigénicos fenfluramina y
trado, tanto médico como farmacéutico, en los conceptos la salud obtener información sobre sus pacientes para una
del uso racional de los medicamentos, y entrenados para selección más racional de los medicamentos, ha editado
analizar y emitir información científica en el área de tera- boletines de información terapéutica con cerca de 110 000
péutica. ejemplares en total, ha revitalizado la comisión del
La red de farmacoepidemiología, en sus 5 años de formulario nacional y ha formado numerosos
exis- tencia, ha alcanzado importantes logros como profesionales en los principios de esta novedosa rama de la
disminuir el uso de medicamentos con una relación farmacología, así como ha realiza- do numerosas
beneficio-riesgo dudosa, por ejemplo la nifedipina, y investigaciones que han sido patrones de utilización de
aumentar la prescrip- ción de otros de eficacia y medicamentos y diseñado políticas de inter- vención para
seguridad demostrada como son: el atenolol y la mejorar la calidad de los tratamientos.
clortalidona en la hipertensión arterial; ha aumentado el
uso del dinitrato de isosorbide en la cardiopa- tía
isquémica; ha introducido en el mercado cubano los
inhibidores de la enzima convertidora (captopril); ha esti-
mulado la notificación de efectos indeseables, de apenas
unos cientos de reportes de estos efectos a inicios de los
años noventa, hasta más de 28 000 notificaciones en el
2000. También ha creado 3 centros regionales de
consultas terapéuticas que permiten a los profesionales de
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 Vías de administración de los medicamentos
y sus formas farmacéuticas

LIC. MAYRA ÁLVAREZ CORREDERA

Generalidades
Se dice que 2 productos farmacéuticos son bioequiva- lentes
si tienen la misma biodisponibilidad, es decir que
Las sustancias medicamentosas para poder ser admi-
nistradas a un paciente deben sufrir una serie de transfor-
maciones que las convierten en preparados farmacéuti-
cos, formas farmacéuticas o formas de dosificación. Las
formas farmacéuticas existen en diferentes estados
físicos: sólidos, líquidos y gaseosos. Los fármacos se
administran al organismo con el objetivo de obtener un
efecto local (en el sitio de aplicación) o sistémico (en un
sitio diferente al sitio de aplicación), para ello existen
diferentes formas de aplicación que se denominan vías
de administración.
Se define como vías de administración a las diferen-
tes formas en que un medicamento se pone en contacto
con el organismo para ejercer su efecto.
Las vías de administración pueden clasificarse en
(tabla 3.1):

1. Externa, tópica o local.

2. Interna.
3. Percutánea.

Las formas farmacéuticas contienen al producto far-

macéutico elaborado con una dosificación determinada
de principios terapéuticamente activos y otras sustancias
auxiliares. Según la formade preparación pueden clasificarse
en:

1. Formas de prescripción. Se denominan preparados

galénicos cuando esta se refiere a formulaciones
prees- tablecidas en farmacopeas o formularios, y
preparacio- nes magistrales cuando el farmacéutico
las elabora se- gún las orientaciones del prescriptor.
2. Formas industriales. Se refiere a preparaciones
fabrica- das industrialmente.

29
Tabla 3.1. Clasificación de las vías de administración Intraarterial
Intratecal
Otras
Externa Interna Percutánea
Inhalatoria
Piel Entérica (a través A través
de la piel Mucosas: del tubo digestivo: para
alcanzan la circulación general a la misma velocidad y en
ejercer su ac-
igual magnitud después de su administración en idéntica
Fosas nasales Oral o bucal ción en
otro sitio Uretra Sublingual dosis molar, por lo que podría preverse que sus efectos
Vagina Rectal serán esencialmente los mismos.
Conjuntiva La equivalencia farmacéutica se plantea para 2 pro-
ocular Parenteral ductos cuando contienen igual cantidad de principios
Oído (por inyecciones): acti- vos en la misma forma farmacéutica, si cumplen
Orofaringe iguales nor- mas o normas equivalentes y si se
administran por la misma vía. La equivalencia
Intrad farmacéutica no implica necesariamen- te la equivalencia
érmic
terapéutica, pues diferencias en los excipientes -en el
a
Subcu proceso de fabricación entre otras cau- sas- pueden dar
tánea lugar a diferencias en el modo de actuar.
Intra Los medicamentos pueden denominarse de 3 formas:
musc
ular 1. Nombre químico. Nos habla de la estructura
Endo
molecular del compuesto y existen normas
venos
a internacionales para denominarlos, se trata de
nombres largos y complejos.
2. Nombre genérico. También llamado no patentado, son formas farmacéuticas en que este se presenta.
nombres establecidos por organizaciones
internaciona- les, son relativamente sencillos, tienen Mediante algunos ejemplos ilustraremos la importan-
la ventaja de facilitar la comunicación entre los cia de estos factores: la lidocaína por vías tópica y
científicos, médicos, farmacéuticos y demás personal subcutá- nea se emplea como anestésico local, sin
de salud. Con este obje- tivo, la OMS ha establecido embargo, por vía endovenosa puede ser utilizada como
las denominaciones comunes internacionales (DCI) que antiarrítmico. Si te- nemos un paciente con diarrea, la vía
han adquirido la condición de nombres genéricos y rectal no debe ser empleada. En niños se prefiere la
son generalmente aceptados. administración de prepa- rados líquidos. Si el paciente se
3. Nombre registrado. Nombre patentado, es aquel que encuentra en shock, la vía de administración debe ser la
cada fabricante da a un producto. Un mismo endovenosa; la bencilpe- nicilina cristalina se puede
compuesto ha llegado a tener hasta 50 nombres emplear por la misma vía o intramuscular, mientras que la
registrados diferen- tes, ejemplo, para el compuesto procaínica solo puede ser empleada por vía intramuscular.
químico ácido N-(2- carboxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1- Antiguamente la morfina solo se administraba por vía
azabiciclo[3.2.0]hept- 6-il)-3-tiofeno-malonámico en parenteral debido a su baja biodisponibilidad por vía oral;
forma de sal disódica existe como nombre genérico sin embargo, ahora existen formulaciones sólidas y
ticarcilina y diferentes nombres comerciales como líquidas que permiten su adminis- tración mediante esta
Ticar, Ticarpen, entre otros. ruta.

Como un elemento importante en el proceso de la

pres- cripción y que influye en el éxito del tratamiento, si Vía tópica
se inclu- ye la rapidez en que este puede obtenerse, está
la selección correcta de la vía de administración y la Consiste en la aplicación directa de medicamentos so-
forma farmacéutica que se debe emplear en cada bre la piel y mucosas de orificios naturales. El objetivo de
situación en particular. esta vía de administración es obtener efecto local en el
Factores que se deben tener en cuenta al seleccionar sitio de aplicación.
la vía de administración y la forma farmacéutica: La capa epidérmica queratinizada de la piel permite el
paso de las drogas liposolubles. La dermis es muy
1. Efecto terapéutico deseado. permeable y la penetración de las drogas se facilita
2. Estado y características individuales del paciente. mediante su in-
3. Características físico-químicas del medicamento y las
 corporación a vehículos que penetren en la epidermis.
Existen algunos factores que afectan la absorción de los Debemos recordar que las mucosas son tejidos muy
medicamen- tos por la piel: irrigados y no cubiertos por la queratina que posee la
piel, lo que condiciona un mayor grado de penetración de
1. Características físico-químicas del principio activo: los medicamentos aplicados sobre ellas, que en algunos
las sustancias liposolubles sin vehículo penetran casos puede provocar efectos no deseados de los
fácilmen- te a través de la piel por las glándulas medicamentos, y por otro lado son mucho más sensibles
sudoríparas. a sustancias irritantes que la piel.
2. El pH del compuesto: los ácidos se absorben más Ventajas. Esta vía permite la aplicación directa en el
fácil porque la piel es ligeramente ácida. sitio afectado; pueden aplicarse altas concentraciones del
3. Concentración del principio activo en el sitio de medicamento en la lesión y es una técnica sencilla, que
aplica- ción: directamente proporcional, mientras generalmente permite la autoadministración del
mayor es la concentración mayor es la absorción. preparado farmacéutico.
4. Estado físico de la piel: la absorción es mayor Desventajas. Muchas veces resulta incómoda o poco
cuando el estrato córneo se encuentra lesionado. estética para el paciente. No siempre se alcanzan las con-
5. Edad: la piel de los niños es más permeable que la de centraciones requeridas del medicamento en las capas
los adultos. pro- fundas de la piel y se precisa de la utilización
6. Sitio de aplicación: mayor en aquellas zonas donde concomitante de otra vía para obtener un efecto
el estrato córneo no está reforzado, de esta forma sistémico. Además, pue- den aparecer efectos indeseables
pode- mos señalar una absorción decreciente en el por absorción cutánea especialmente si la superficie
orden si- guiente: piel detrás de la oreja > escroto > tratada es extensa o si la piel está lesionada y en algunos
cuero cabellu- do > piel del dorso del pie > piel del casos puede provocar irrita- ción local.
antebrazo > piel de la región plantar. Formas farmacéuticas para la administración tópica:
7. Grado de hidratación: cuanto más hidratada esté la
piel, como ocurre después del baño, mayor será el 1. Formas líquidas:
grado de penetrabilidad del principio activo a) Colirios: soluciones estériles isotónicas de pH
vehiculizado. entre 6,6 y 8, poco irritantes, que se aplican en
8. Superficie de aplicación: a mayor superficie de forma de gotas directamente en los ojos; no se
aplica- ción, mayor absorción. recomienda instilar más de 2 gotas en cada
aplicación.
b) Gotas nasales y óticas: soluciones para aplicar en infectadas, ya que pro- ducen una película aislante que
las fosas nasales o en el conducto auditivo externo. favorece el desarro- llo de gérmenes anaerobios.
c) Lociones: preparados líquidos en forma de suspen- b) Pastas: semisólido que contiene una elevada pro-
siones o emulsiones para su aplicación sobre la porción, generalmente la mitad de su peso de pol- vos.
piel sin friccionar, al evaporarse el solvente deja Tienden a favorecer la absorción de secreciones cutáneas
sobre esta los principios activos; se recomienda y maceran menos que las pomadas.
que de- ben agitarse antes de usarse. c) Cremas: emulsiones de aceite en agua o agua en acei- te,
d) Linimentos: preparado líquido en forma de de consistencia semisólida o líquida muy espesa, pero
solución o de emulsión, con un vehículo acuoso, más fluida que las anteriores.
alcohólico u oleoso para la aplicación mediante d) Gel: posee menor contenido en sólidos y mayor
fricción. extensibilidad.
e) Tinturas: preparado líquido constituido por una so- 3. Formas sólidas:
lución alcohólica o hidroalcohólica de sustancias a) Polvos dérmicos: forma constituida por una o varias
so- lubles y de origen químico, vegetal o animal. sustancias finamente divididas y mezcladas de ma- nera
f) Otras formas de aplicación de formas líquidas para homogénea para ser aplicada sobre la piel.
esta vía incluyen los lavados, aerosoles, entre b) Óvulos vaginales: supositorios de forma ovoidea que
otros. contienen el medicamento que se debe administrar en la
2. Formas semisólidas: vagina. Se recomienda aplicarlos de noche para obtener
a) Ungüentos o pomadas: preparados de consistencia una acción más prolongada; la tableta vaginal a diferencia
blanda, intermedia entre las pastas y cremas, del óvulo se desintegra para liberar el principio activo.
untuo- sas, adherentes a la piel y mucosas, están c) Otras: las espumas son una emulsión contenida en un
constitui- dos por uno o varios principios activos y paquete presurizado; cuando la emulsión es expelida del
un exci- piente o base que le da masa y recipiente, el gas propelente se expande y origina la
consistencia; están contraindicados en lesiones espuma emulsión.
31
 d) Comprimidos bucales: destinados a su disolución
total en la boca con el objetivo de actuar
localmente sobre la mucosa.

Las figuras 3.1- 3.3 muestran formas de

administración tópica.

Fig. 3.1. Administración del medicamento en el ojo. Deben seguirse

los pasos siguientes: lavarse las manos, no tocar la punta del gotero,
el paciente debe mirar hacia arriba, instilar la gota, a continuación
cerrar suavemente los párpados durante 1 o 2 min y secar el exceso
de medicamento en la parte exterior del ojo. Si se aplica un ungüento
se deja una “tira” delgada de él a lo largo del fondo del saco conjuntival
(a la temperatura ambiente este se aplica con mayor facilidad). Si se
administra más de un medicamento por esta vía se debe esperar 5 min
entre cada aplicación.

Fig. 3.2. Administración de spray nasal. Los pasos que se deben

seguir son: soplar la nariz, sentarse e inclinar ligeramente la cabeza
hacia delante -en caso de gotas nasales, con la cabeza lo más exten-
dida posible hacia atrás o acostarse boca arriba con una almohada
bajo los hombros- agitar el spray, insertar la punta en una fosa nasal,
tapar la otra y cerrar la boca, aplicar el spray y aspirar lentamente de
manera simultánea. A continuación retirar la punta del aplicador y
doblarse hacia delante, de manera que la cabeza quede entre las rodi-
llas y respirar a través de la boca durante unos segundos.

Vía entérica
Vía oral. Consiste en la administración del
medicamen- to por la boca y su introducción al organismo
por deglución.
 Desinte-
Absor-
graci n
Forma ci n
FÆrmaco FÆrmaco
farmacØutic
en soluci en
a s lida
n circulaci n

Fig. 3.4. Pasos en la absorción oral de formas farmacéuticas sólidas.

administrar con el estómago vacío, de media a una hora

antes de las comidas o en ayunas, ya que los alimentos
pueden modificar la absorción de muchos medicamentos
(tabla 3.2).

Tabla 3.2. Efecto de los alimentos sobre la absorción

de algunos fármacos administrados por vía oral

como se muestra en la figura 3.4.

Fig. 3.3. Administración de medicamento en el oído. Debe sostener- Cuando esta vía se utiliza con el objetivo de lograr
se el frasco en la mano por varios minutos hasta alcanzar una tempe- un efecto local o sistémico rápido, el medicamento se
ratura adecuada, alrededor de 40,6  inclinar la cabeza o acostarse de debe
lado, enderezar el conducto auditivo tomando la parte superior del
pabellón auricular y tirar de él suavemente hacia arriba y atrás (en
niños se tira el lóbulo hacia abajo y atrás) aplicar la cantidad de
medicamento prescrita y esperar aproximadamente 5 min antes de
voltearse para la aplicación en el otro oído.

Esta vía tiene la característica de que los medicamen-

tos se absorben principalmente en el intestino delgado
debido a la gran superficie de absorción (200 m 2), buena
irrigación (20 % del gasto cardíaco) y la presencia de
bilis, aunque existen fármacos que se absorben también
en el estómago; es por ello que al utilizar esta vía de
administra- ción, se debe tener en cuenta que cualquier
factor que ace- lere el vaciamiento gástrico y el
peristaltismo intestinal como el hambre, ejercicio, comidas
frías y algunos medicamentos generalmente aumenta la
velocidad de absorción de los fármacos, así, la
metoclopramida, al aumentar el vaciamien- to gástrico,
aumenta la velocidad de absorción de muchos
medicamentos desde el intestino delgado. Por el
contrario, durante la migraña se produce un retardo del
vaciamiento gástrico y esto reduce la velocidad de
absorción de la aspi- rina, sin embargo, un tránsito
gastrointestinal muy rápido, como ocurre durante los
estados de ansiedad o tirotoxicosis, no permite la
completa disolución de formulaciones sóli- das, por lo
que se reduce de esta forma su absorción; por tanto la
propia metoclopramida puede en estos casos redu- cir la
absorción de digoxina contrariamente a los
antidepresivos tricíclicos que, al tener efectos anticoli-
nérgicos, reducen la motilidad del tracto gastrointestinal
y aumentan la absorción de este medicamento.
La disolución es entonces el paso determinante en la
absorción, en ello influyen también las características
fisicoquímicas y la forma farmacéutica, por lo que los
prepa- rados líquidos se absorben mejor que los sólidos
33
 Modificación de la absorción farmacéutico, porque no requiere de técnicas especiales
Medicamento por alimentos para su aplicación. También es una vía segura, pues su
administración no altera ningu- na protección del cuerpo
Amoxicilina No se como la piel en la vía parenteral y en caso de sobredosis,
modifica Paroxetina parte de la droga que permanezca en el estómago puede
Zolpidem Se eliminarse mediante lavado gástrico.
reduce Zafirlukast Desventajas. El efecto del medicamento no aparece
Digoxina Se retarda rá- pidamente, por lo que no puede emplearse en caso de
Zolpidem
ur- gencia o cuando se requiera un efecto rápido. Algunos
Trazodona Se
incrementa Propranolol
medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos
producen irritación gástrica, lo que impiden su empleo en
muchos pacientes. Además, pueden existir medicamentos
como la insulina que son destruidos por los jugos digesti-
La interacción con alimentos requiere de una buena
vos o inactivados en su paso a través de la mucosa
interpretación en cada caso, ya que por ejemplo, en la prác-
intestinal y del hígado (efecto de primer paso). Muchos
tica clínica puede recomendarse la administración de medicamentos que se absorben parcialmente o que no se
carvedilol conjuntamente con alimentos para disminuir absorben por el tracto gastrointestinal como
la velocidad de absorción y el riesgo de hipotensión bencilpenicilina, aminoglucósidos, generalmente, no
ortostática. pueden emplearse por esta vía si el objetivo es obtener un
Ventajas. Es una técnica sencilla, cómoda, no efecto sistémico. No se puede emplear en caso de
dolorosa y económica, lo que permite en la mayoría de personas con alteración de la
los casos la autoadministración del preparado
conciencia que presenten abolición del reflejo de deglu-
ción, tampoco en los casos de vómitos. Las formas farmacéuticas líquidas más usuales para la vía
Formas farmacéuticas para la administración oral: oral son los jarabes: solución acuosa concentrada con más del
lí- quidas y sólidas. 80 % de sacarosa, son muy utilizados como correctivos del
Formas orales líquidas (Fig. 3.5): soluciones, emul- sabor; elíxir: solución hidroalcohólica, ge- neralmente con 25
siones, suspensiones y extractos que contienen uno o más % de alcohol, edulcorada, para enmas- carar el olor y sabor de
principios activos en un vehículo apropiado: algunos medicamentos; suspensio- nes: son preparados de
aspecto lechoso para reconstituir con agua; si la suspensión es
muy densa se le denomina magma o leche, y cuando las
1. Soluciones: mezcla homogénea que se obtiene por di-
partículas están hidratadas se les llama gel. También existen
solución de los principios activos en el vehículo.
las gotas orales, las infusiones, solución acuosa de principios
2. Emulsiones: sistemas dispersos groseros de 2 o más
hidrosolubles obtenida al dejar actuar sobre el material vegetal
líquidos no miscibles entre sí.
agua en ebullición por un corto tiempo; las decocciones o
3. Suspensiones: preparados líquidos de aspecto turbio o
coci- mientos, preparado obtenido al hervir material vegetal
lechoso, constituidos por la dispersión de un sólido
en agua por 10 o 15 min.; las tinturas, soluciones alcohólicas o
insoluble en un vehículo apropiado; a menos que se
hidroalcohólicas de los principios activos contenidos en
indique otra cosa, deben agitarse bien antes de usarse. vegetales, tejido animal o de sustancias químicas.
4. Extractos: incluye tinturas y extractos fluidos.

Fig. 3.5. Formas orales líquidas.

 Formas orales sólidas: descomponiendo la masa y liberando el principio
activo.
1. Comprimidos: se obtienen aglomerando por Pueden triturarse si fuese necesario los comprimi-
compresión una determinada cantidad de dos no recubiertos, los ranurados dividirse, el resto
partículas; contienen uno o varios principios no, pues esta práctica puede implicar errores en la
activos y los excipientes. Existen varios tipos: dosificación, inactivación del medicamento,
a) Comprimidos de capas múltiples o de irritación gástrica y otros trastornos.
liberación re- tardada: constituidos por varios 2. Cápsulas: preparación sólida que contiene una unidad
núcleos superpues- tos, con distinta posológica de uno o más principios activos
compactación de cada uno, con el objetivo de acompaña- dos o no de excipientes en el interior de
administrar 2 o más principios activos una cubierta soluble dura o blanda. Las cápsulas
incompatibles u obtener un efecto más pueden clasi- ficarse en:
prolongado de uno de ellos o administrar un
a) Cápsulas duras: cubierta formada por 2 medias
solo principio acti- vo que sea liberado de la
cáp- sulas cilíndricas que se cierran por encajado
formulación a diferentes velocidades.
de am- bas.
b) Comprimidos recubiertos (grageas):
b) Cápsulas blandas: cubierta por una sola pieza y de
comprimidos recubiertos con azúcar o un
diferentes formas, son muy empleadas para la
polímero para proteger al principio activo de
admi- nistración de líquidos oleosos.
la humedad y el aire, así como enmascarar
malos sabores y olores. c) Cápsulas de cubierta gastrorresistente: pueden ser
c) Comprimidos con cubierta gastrorresistente o duras o blandas y se obtienen al recubrir estas con
entéri- ca: comprimidos que a diferencia del una película gastrorresistente o al rellenarlas con
caso anterior la cubierta resiste el pH ácido de granulados o partículas que ya tienen
las secreciones del estómago para pasar al recubrimiento gastrorresistente (pueden ser de
intestino delgado y ahí desintegrarse; los hay liberación modifi- cada).
de liberación retardada. d) Cápsulas de liberación modificada: cápsulas duras
d) Comprimidos efervescentes: contienen o blandas que, como consecuencia del proceso de
sustancias como el ácido cítrico y el fabricación o por su contenido y/o su
bicarbonato de sodio, que en agua forman el recubrimiento, contienen sustancias auxiliares que
dióxido de carbono gaseoso, que va modifican la ve- locidad o el sitio de liberación de
los principios acti- vos.
Otras formas orales sólidas de uso común:

1. Polvos: el principio activo puede estar disperso o no

en un excipiente pulverizado inerte, se administra
previa preparación de una solución extemporánea.
2. Granulados: agregados de partículas de polvos que
con- tienen principios activos y coadyuvantes; pueden
ser efervescentes, recubiertos, gastrorresistentes o de
libe- ración modificada.
3. Liofilizados: formas porosas e hidrófilas que son
resul- tado de la liofilización de dosis unitarias
previamente preparadas.

La figura 3.6 muestra ejemplos de formas sólidas

para la administración oral.

Fig. 3.6. Formas orales sólidas.

Vía sublingual. Como su nombre lo indica es la

colo- cación del medicamento debajo de la lengua hasta
su ab- sorción. Tiene la característica de que aunque la
superficie de absorción no es amplia, debajo de la
lengua existe una rica vascularización y el hecho de que
el sistema venoso de la boca drene en la vena cava
superior, hace que el proceso de absorción sea
significativo para algunos medicamentos liposolubles y
que se evite el efecto del primer paso.
Ventajas. Es una técnica sencilla, cómoda y no
35
doloro- sa; permite la autoadministración del medicamento, 1. Comprimidos.
así como el efecto es más rápido que por vía oral y puede 2. Gotas.
eliminarse de la boca un exceso del medicamento si el 3. Aerosoles.
efecto es muy intenso.
Desventajas. Solo pueden administrarse Para lograr el mejor efecto debe advertirse al
medicamen- tos liposolubles potentes para garantizar el paciente que mantenga la formulación debajo de la
efecto deseado a partir de la absorción de pocas lengua el mayor tiempo posible sin tragar saliva.
moléculas. Las caracterís- ticas como acidez, mal sabor y Vía rectal. Consiste en la colocación del
otras, no permiten que mu- chos medicamentos se medicamento en el interior del recto. Esta vía se emplea
administren por esta vía. con el objetivo de ejercer acción local, como por
Formas farmacéuticas para la administración su- ejemplo, anestésicos o pro- ducir efectos sistémicos
blingual: después del proceso de absorción, por ejemplo,
medicamentos antipiréticos como el paraceta- mol, pero
también es empleada para provocar por vía refleja la
evacuación del colon como es el caso de los supositorios
de glicerina.
Tiene la característica de que en esta zona existe una
rica vascularización, lo que hace que el proceso de absor-
ción sea rápido y el hecho de que las venas hemorroidales
inferiores drenen hacia la vena cava inferior, hace que se
evite parcialmente el efecto del primer paso hepático;
aun- que en el caso de las preparaciones líquidas, estas
pasan al colon y pueden alcanzar el íleon. Si la
comparamos con la vía oral debemos señalar que la
absorción no es tan regular ni completa, ya que la
superficie de absorción es más redu- cida y el contenido
líquido también, lo cual afectaría la diso- lución de las
formulaciones sólidas (paso determinante para el proceso
de absorción); además, las heces presentes en el recto
también dificultan el proceso de absorción, y si el
paciente no retiene el medicamento o si el medicamento
provoca la defecación, la absorción se interrumpe; por
otro lado, los microorganismos presentes pueden
producir la degradación local del fármaco.
Ventajas. La absorción es más rápida que por vía
oral, especialmente para las preparaciones líquidas; no es
una vía dolorosa y puede emplearse en situaciones en que
la vía oral no se pueda utilizar, como es el caso de
medicamentos que se destruyen en el estómago y/o
intestino, casos en que este órgano esté lesionado
(gastritis o úlceras), en pacientes con vómitos o
inconsciencia.
Desventajas. La absorción es irregular e incompleta;
no es cómoda como la vía oral. En casos de fisura anal o
hemorroides inflamadas se dificulta o impide el empleo
de esta vía y en pacientes con diarreas no se puede
emplear.
Formas farmacéuticas para la vía rectal:

1. Supositorios: forma sólida, constituida por una base

fusible a la temperatura natural del cuerpo (menor
que 37 0C) y los principios activos.
2. Soluciones y dispersiones rectales, enemas que
pueden contener o no fármacos.
3. Pomadas. Semisólido que contiene el principio activo
en una base apropiada.

Los supositorios no deben fraccionarse porque la dis-

tribución de principio activo no es uniforme; no obstante,
si en una situación determinada se debe fraccionar un su-
positorio, hay que hacerlo en sentido longitudinal, así la diferencia de las otras, permite conocer con exactitud la
cantidad de principio activo acumulado en la punta queda can- tidad de medicamento administrada, sin embargo, no
más uniformemente distribuida. es la más empleada entre otras cosas, porque no es una
La figura 3.7 muestra la colocación de supositorio técnica sencilla ni económica, al tiempo que requiere de
por vía rectal y la figura 3.8 muestra la vía de determina- das condiciones que garanticen la seguridad
administración entérica de medicamentos. del paciente.
Ventajas. Es la forma más precisa de administración
de medicamentos. Su administración no depende de la
con- ciencia o juicio del paciente y es muy útil cuando la
vía oral no puede emplearse, como por ejemplo cuando se
trata de principios activos que no se absorben por esta
vía.
Desventajas. Puede comportar algunos riesgos al
esta- blecer una vía de comunicación con el exterior. Es
costosa, ya que requiere de un personal entrenado para su
aplicación y de condiciones asépticas, también es
dolorosa.
Existen 4 categorías principales de inyección
parenteral: endovenosa, intramuscular, subcutánea o
hipodérmica e intradérmica. La figura 3.9 muestra las
principales catego- rías de inyección parenteral.
Vía endovenosa. El medicamento se introduce
directa- mente en la circulación, por lo que se elimina de
Fig. 3.7. Colocación del supositorio. El paciente se acuesta de lado esta forma el paso de absorción y permite de forma rápida
con la pierna superior flexionada y se introduce el supositorio suave- obtener eleva- dos niveles del medicamento en sangre, lo
mente justo arriba del esfínter anal interno.
cual la convierte en una vía de elección en casos de
urgencia.
Las preparaciones empleadas han de ser siempre
Vía parenteral solu- ciones acuosas o emulsiones de fase externa acuosa,
nunca oleosas por el peligro de embolia.
Consiste en la inyección de medicamentos en los teji- Los sitios de inyección endovenosa incluyen las
dos o líquidos corporales. La administración por esta vía, venas de la cara dorsal de las manos, de las muñecas, de
a la cara ventral de los antebrazos, subclavia, yugular
externa e in- terna, las del cuero cabelludo (en lactantes),
umbilical (en el neonato) y las venas superficiales de las
piernas y pies cuan- do otros sitios no pueden ser
empleados. La figura 3.10 muestra ejemplos de inyección
endovenosa.

V a sublingual Muc
osa
buc C
al I
R
C
Muc Vena U
osa porta
gÆs L
trica A
H C
gad I
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V a oral Conducto biliar N

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intesti V T
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V a rectal
n M
a
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p
C
or
A
ta
Fig. 3.8. Paso de los fármacos desde el tracto gastrointestinal a la circulación.

37
LinfÆtica
 Ventajas. Es el método más rápido para introducir un
medicamento en la circulación, por lo que permite obtener
un inicio de acción inmediato. Como la entrada del
medica- mento puede controlarse, si aparecen efectos
indeseables se puede suspender su administración. Debido
a que la dosificación es precisa, se emplea en condiciones
donde se requiera un monitoreo constante de los niveles
sanguíneos de droga. Por esta vía pueden administrarse
grandes volú- menes a velocidad constante y es útil para
medicamentos que son muy dolorosos, irritantes o de
absorción errática por la vía intramuscular (ejemplo:
diazepam).
Desventajas. La administración muy rápida puede pro-
vocar efectos indeseables, que en muchos casos suelen ser
graves o mortales debido a las altas concentraciones que
se alcanzan en el plasma y en tejido, y que una vez
inyectado el medicamento no puede retirarse de la
circulación.
Además si se produce extravasación de líquidos
irritantes en tejido extravascular, pueden aparecer efectos
indeseables como inflamación, dolor y necrosis. La
Fig. 3.9. Principales categorías de administración parenteral. adminis- tración de solución oleosa, suspensión o aire
puede provo- car un embolismo, y si se inyecta el
medicamento en una arteria, puede causar espasmo de
esta y posible gangrena periférica. Mediante esta vía es
posible la transmisión de enfermedades como SIDA,
hepatitis y otras, si no se toman las medidas
correspondientes; también puede producirse fiebre por
pirógenos.
Los preparados para esta vía se pueden administrar de
3 formas:

1. Infusión continua: su objetivo es mantener una

concen- tración plasmática constante, puede hacerse
mediante goteo o con una bomba de infusión.
2. Infusión intermitente: se emplea en el caso de
fármacos inestables en solución o cuando los niveles
séricos o hísticos del fármaco no se alcanzan de modo
adecuado si se administra infusión continua.
3. Inyección directa intravenosa o bolo intravenoso: su
objetivo es obtener rápidamente el nivel requerido del
fármaco en plasma (siempre que sea posible debe utili-
zarse una vena distinta de la que se está administrando
una infusión).

Al administrar fármacos por vía endovenosa es reco-

mendable emplear un solo fármaco por cada recipiente,
ser cuidadoso para elegir solo mezclas compatibles, por
ejem- plo, no añadir derivados sanguíneos a emulsiones
Fig. 3.10. Ejemplos de inyección endovenosa. La administración de grasas, vigilar que las preparaciones fotosensibles no se
medicamentos por esta vía requiere lavarse las manos, seleccionar el expongan a la luz, así como ante la aparición de turbidez
sitio de inyección más adecuado, desinfectar la piel, estabilizar la y cambio de coloración u otro cambio, interrumpir la
vena, insectar la aguja en un ángulo de 35 °, moverla suavemente administración.
dentro de esta (3 a 5 mm) y después de estabilizada, aspirar (si aparece
sangre, indica que está en la vena, de lo contrario hay que repetir el
Vía intramuscular. Es la inyección de un
procedimiento), inyectar lentamente el medicamento, retirar rápido medicamento en el tejido muscular. Los puntos de
la aguja y presionar con algodón estéril. En dependencia del sitio inyección que se em- plean con mayor frecuencia son en
seleccionado puede aplicarse un torniquete. los músculos glúteos, dorsoglúteo y ventroglúteo, el
músculo vasto externo en la cara lateral de los muslos y
el deltoides de los brazos. La figura 3.11 muestra un
ejemplo de inyección intramuscular.
La inyección en esta zona tiene la característica de
 que la rica perfusión vascular facilita la absorción de las drogas;
es más rápida a partir del brazo que de glúteos y muslos, por esta vía puede producir escaras o abscesos locales, así
así como en el hombre más que en la mujer. En recién como la inyección en el nervio ciático puede implicar
nacidos y niños muy pequeños se prefiere el músculo pará- lisis y atrofia de los músculos en el miembro
recto femoral y el vasto lateral para la inyección. inferior.
Vía subcutánea. Es la inyección del medicamento en
el tejido celular subcutáneo. Esta zona tiene la
característica de ser poco vascularizada, por lo que la
velocidad de ab- sorción es menor que en la vía
intramuscular; es también rica en grasa y terminaciones
nerviosas libres, y aunque se emplea para provocar
efectos sistémicos, también se utiliza con el objetivo de
obtener efecto local (anestesia local); la velocidad de
absorción por esta vía puede modificarse, por ejemplo, si
se da masaje, esta aumenta, así como si se añade la
enzima hialuronidasa al preparado (degrada la matriz
intercelular), pero si se añade un vasoconstrictor como la
adrenalina a un anestésico local, esta se retarda, lo cual
resulta muy útil en la práctica clínica.
Los principales sitios de inyección subcutánea son la
cara externa de los brazos, el tejido abdominal laxo, la
cara anterior de los muslos y el área subescapular de la
espalda. La figura 3.12 muestra un ejemplo de inyección
subcutánea.

Fig. 3.11. Ejemplo de inyección intramuscular. Después de lavarse

las manos se procede a desinfectar la piel en el sitio seleccionado y se
deja secar, se indica al paciente que se relaje y se inserta la aguja en un
ángulo de 90 °, se aspira brevemente, si no aparece sangre se inyecta
lentamente, después se extrae la aguja con rapidez y se da masaje al
área con una torunda antiséptica -si aparece sangre cuando se aspira,
se extrae de inmediato la aguja y se prepara otra inyección.

Otra característica diferente con la vía intravenosa es

que se pueden emplear vehículos acuosos u oleosos que
sean soluciones, emulsiones o suspensiones; es muy em-
pleada para la administración de preparados de absorción
lenta y prolongada, ejemplo penicilina benzatínica.
Ventajas. La absorción es más rápida que por vía
sub- cutánea y pueden administrarse sustancias más
irritantes y volúmenes mayores de medicamentos (de 1 a
10 mL) que por vía subcutánea.
Desventajas. Aunque se pueden inyectar de 1 a 10
mL, volúmenes superiores a los 5 mL pueden producir
dolor por distensión. Si se inyecta accidentalmente una
sustancia en una vena o arteria, puede producirse
embolismo si es una solución oleosa o una suspensión, o Fig. 3.12. Ejemplo de inyección subcutánea. Para aplicar medica-
mentos a través de esta vía es necesario lavarse las manos, seleccio-
pueden presentarse efectos indeseables del medicamento nar el sitio de inyección, desinfectar la piel y dejar que se seque,
si es una solución acuosa, ya que las dosis fueron expulsar el aire de la aguja, hacer un pliegue en la piel e insertar la
calculadas para la adminis- tración intramuscular. La aguja en su base en un ángulo entre 20 y 30 °, liberar el pliegue y
inyección de sustancias irritantes aspirar brevemente, si no aparece sangre, se inyecta lentamente y
después se extrae la aguja con rapidez, se da masaje al área con una
torunda antiséptica -si aparece sangre cuando se aspira, se extrae de

39
inmediato la aguja y se prepara otra inyección.
Ventajas. Permite la administración de dada por el hecho de que la barrera hematoencefálica y
microcristales, suspensiones o pellets que forman hematolíquido cefalorraquídeo no permiten alcanzar
pequeños depósitos a partir de los cuales se absorbe muchas veces las concentraciones requeridas en el
gradualmente el medicamen- to por largo período y así se sistema nervio- so central.
logra un efecto sostenido de este, (implantes hormonales Vía epidural. Cuando una droga es administrada por
que se utilizan como anticon- ceptivos). esta vía, su penetración en la médula espinal depende de
Desventajas. Solo permite la administración de su difusión a través de las meninges, así como del espacio
peque- ños volúmenes (de 0,5 a 2 mL) para no provocar subaracnoideo, por tanto, la concentración de droga en la
dolor por distensión, no permite la administración de médula espinal es menor que cuando se administra por
sustancias irritantes que puedan producir dolor intenso y vía intratecal; algunos anestésicos y analgésicos se
destrucción de tejido. aplican por esta vía.
Vía intradérmica. Por esta vía el fármaco se Vía intraarterial. Esta vía suele emplearse cuando
inyecta en la dermis, inmediatamente por debajo de la se desea localizar el efecto de un fármaco en un órgano
epidermis. Las áreas del cuerpo más empleadas son la deter- minado; en el hombre se emplea en ocasiones para
parte media anterior de los antebrazos y la región la admi- nistración de medios diagnósticos y en el
subescapular de la espalda; la cantidad que se debe tratamiento del cáncer para la administración de drogas
administrar suele ser muy pequeña (no más de 0,1 mL) y antineoplásicas.
la absorción es lenta; tras la inyección debe aparecer una Vía intraarticular. Es la inyección del medicamento
pequeña roncha en el sitio de aplicación. en la articulación. No se emplea con frecuencia debido, en-
Este método se utiliza para las pruebas cutáneas tre otros factores, al elevado riesgo de infección al que se
alérgicas y otras. La figura 3.13 muestra la inyección asocia; los corticosteroides pueden administrarse por
intradérmica. esta vía.
Vía intraperitoneal. Es la introducción de
soluciones en la cavidad peritoneal. Tiene la
característica de que la difusión hacia la sangre es rápida
debido a la gran superfi- cie de absorción, y su empleo no
evita el efecto del primer paso hepático. En el hombre no
se emplea de rutina por el peligro de crear adherencias o
provocar infecciones.

Formas farmacéuticas para la administración

parenteral

Son formulaciones estériles para inyectarse o

implan- tarse en el cuerpo humano. Se clasifican, según
Montiel, en:

1. Preparaciones inyectables: aquellas en que el

principio activo se encuentra ya disuelto, emulsionado
Fig. 3.13. Inyección intradérmica. Para su aplicación se sigue un o suspen- dido en agua o en un líquido no acuoso
procedimiento semejante a los descritos anteriormente (vía paren-
teral) en este caso la aguja se introduce en un ángulo de 15 ° con el
conveniente.
bisel hacia arriba. 2. Preparaciones para diluir antes de la administración
parenteral: son soluciones concentradas que deben ser
diluidas convenientemente antes de inyectarse o
Otras vías de administración admi- nistrarse mediante infusión.
3. Preparaciones inyectables para infusión: soluciones
parenteral acuosas o emulsiones de aceite en agua, isotónicas
con respecto a la sangre.
Vía intratecal o subaracnoidea. La droga es 4. Polvo para preparaciones inyectables extemporáneas:
adminis- trada directamente en el espacio subaracnoideo, sustancias sólidas dosificadas a las que se añade un
para pro- ducir una acción local sobre las meninges o sobre volumen prescrito de líquido apropiado.
las raíces de los nervios raquídeos, y se alcanzan más 5. Implantes o pellets: pequeños comprimidos que se co-
altas concen- traciones en la médula que en otros sitios locan subcutáneamente para garantizar la liberación
del sistema ner- vioso central, ejemplo: anestésicos del principio activo durante un tiempo prolongado.
locales para producir anestesia regional, antimicrobianos
para el tratamiento de infecciones del sistema nervioso
central; su utilidad está Vía inhalatoria
Es la administración de un fármaco en forma de gas
 (oxígeno), polvo (beclometasona) o líquido (salbutamol)
vehiculizado por el aire inspirado, con el fin de ejercer Es la administración de principios activos a través de la piel
efec- to local sobre el árbol bronquial o sistémico con el objetivo de ejercer una acción sistémica.
después de la absorción.
La absorción de los medicamentos administrados por
esta vía se produce de forma rápida debido a la gran
super- ficie del epitelio alveolar, a su gran permeabilidad
y a la buena irrigación de los pulmones; sin embargo,
esta vía es muy empleada para la aplicación local de
medicamentos como por ejemplo broncodilatadores.
Ventajas. Requiere de dosis pequeñas del
medicamen- to debido a que los efectos aparecen
rápidamente, así como en muchos casos permite la
autoadministración.
Desventajas. No es posible la dosificación exacta, ya
que parte de esta se pierde porque se queda en el aire, se
deglute; además en las porciones altas del árbol
respiratorio también quedan restos de ella. El alivio
rápido de los síntomas en muchos casos estimula el
abuso. Pueden producirse efectos indeseables debido a la
rápida absorción de fármacos poten- tes y en niños no
siempre resulta útil debido a su dificultad para una
correcta técnica de inhalación.

Formas farmacéuticas para la administración

por vía inhalatoria

Aerosoles medicinales: productos que contienen in-

gredientes terapéuticos activos, disueltos o suspendidos
en un propelente o una mezcla de un solvente y un
propelente, empleados para la administración por el
sistema respiratorio; para una máxima acción terapéutica
el tamaño de partícula debe ser entre 0,5 y 10 m. Para su
administra- ción se emplean inhaladores y nebulizadores
(convierten una solución de droga en un aerosol para
inhalación; se usan para liberar más altas dosis de droga en
las vías aéreas que con los inhaladores estándares; pueden
ser de varios tipos: jet, ultrasonido, a veces se acoplan a
un compresor), ejemplo, el salbutamol para ser
administrado por esta vía se puede presentar en polvo
para inhalación, solución para nebulizador e inhalador
metrado. La figura 3.14 muestra un ejemplo de aplicación
de aerosol medicinal. La figura 3.15 ejemplifica una
aplicación de inhalador con cápsula.
La técnica inadecuada para el uso del inhalador
presurizado puede traer como consecuencia la
disminución del efecto de la droga, por ello se han
desarrollado una variedad de dispositivos espaciadores
que reducen la velo- cidad del aerosol y por tanto su
impacto sobre la orofaringe, como además, el propelente
tiene más tiempo para evapo- rarse, mayor cantidad de
partículas pueden ser inhaladas y depositadas en el
pulmón; de esta manera la coordinación entre la
inspiración con la acción del aerosol es menos im-
portante. Estos dispositivos son muy útiles para niños,
pa- cientes que requieren de elevadas dosis y otros. La
figura
3.16 muestra un dispositivo espaciador.

Vía percutánea
41
 abajo, se contiene la respiración de 10 a 15 s, se espira a través de la
nariz y por último, se enjuaga la boca con agua tibia.

Fig. 3.15. Aplicación de inhalador con cápsula. Después de expecto-

rar lo más posible, se coloca la cápsula según las instrucciones del
fabricante, se expulsa el aire lentamente vaciando los pulmones tan-
to como sea posible y se introduce el inhalador en la boca, se aprietan
los labios alrededor de este, la cabeza se inclina ligeramente hacia
atrás y se inspira profundamente a través del inhalador, se contiene
la respiración de 10 a 15 s, se espira a través de la nariz y por último
se enjuaga la boca con agua tibia.

Los sistemas transdérmicos están diseñados para lo-

grar el aporte percutáneo de principios activos a una
velo- cidad programada o durante un período
Fig. 3.14. Aplicación de inhalador metrado. Después de determinado.
expectorar lo más posible, se agita el aerosol y se sostiene Ventajas. Evita el efecto del primer paso; permite
como indican las instrucciones del fabricante (generalmente
como se muestra en la figura), se introduce en la boca y se ob- tener niveles plasmáticos estables del fármaco y un
aprietan los labios, se inclina ligeramente la cabeza hacia atrás mejor cumplimiento terapéutico. Reduce la aparición de
y se expulsa el aire de manera lenta, vaciando los pulmones efectos indeseables y permite el uso adecuado de
tanto como sea posible, se inspira profundo y se activa de principios acti- vos de vida media corta.
manera simultánea el aerosol, manteniendo la lengua hacia
dañada. Una vez limpia y seca el área de aplicción completamente,
se quita la cubierta sin tocar el lado del medicamento, se pone
sobre la piel y se presiona firmemente de forma que los bordes
sellen bien, se quitan y reemplazan según las instrucciones del
fabricante.

Fig. 3.16. Dispositivo espaciador.

Desventajas. Solo debe utilizarse en el
tratamiento de pacientes crónicos, ya que el estado de
equilibrio en plas- ma demora algún tiempo en
alcanzarse por la lenta difusión del principio activo. Es
útil para fármacos liposolubles y de pequeña masa
molecular, debido a que solo estos pueden penetrar a
través de la capa córnea.

Fig. 3.17. Colocación de parches. Los sitios de aplicación aparecen

en el prospecto del medicamento. No se deben aplicar sobre la piel
 Sistemas transdérmicos:

1. Parche tipo matricial y reservorio: utilizan membranas

microporosas que propician la liberación continua del
fármaco mediante difusión pasiva, durante un período
entre 24 h y una semana (estradiol).
2. Iontoforesis: consiste en la colocación sobre la piel
de 2 electrodos, que por su orientación hacen que un
fármaco cargado la atraviese a favor de un gradiente
eléctrico al ser atraído por una carga contraria a la suya;
algunos antiinflamatorios cargados son administrados
por esta vía.
La figura 3.17 muestra la colocación de parches
transdérmicos.

43
 Procesos a los que están sometidos los fármacos en el organismo
DR. ERNESTO GRONING ROQUE

El término farmacocinética fue introducido en 1953

por el pediatra alemán FH Dost, quien lo definió como "la BH+ B + H+
cien-
cia de las relaciones cuantitativas entre el organismo y el medida estos grupos, se comportan como ácidos o bases débiles.
medicamento". Para una base débil, la reacción de ionización es:
La farmacocinética estudia los procesos de absorción,
distribución, metabolismo y excreción de un
medicamento, determina cuán a menudo, en qué cantidad,
forma de dosifi- cación y por cuánto tiempo debe
administrarse para que alcance y mantenga las
concentraciones plasmáticas reque- ridas.

Mecanismos de transporte
de fármacos a través
de las membranas celulares
Un fármaco, desde que es administrado hasta que es
eliminado, sufre una serie de procesos en los que constan-
temente está atravesando membranas celulares. Este
movi- miento de moléculas a través de las membranas se
denomina biotransporte y los mecanismos que utiliza se
llaman meca- nismos de transporte. Los mecanismos de
transporte pue- den ser de 2 tipos: pasivos o activos.
En los procesos pasivos la energía potencial necesaria
para que el fármaco atraviese la membrana es el gradiente
de concentración y/o cargas eléctricas a ambos lados de la
membrana.
Generalmente, los fármacos no emplean canales
celula- res para atravesar las membranas, y solo en
contadas oca- siones utilizan un transportador.
Usualmente lo que ocurre es que se disuelven en la bicapa
lipídica, atravesando más fácil la membrana mientras más
liposoluble sea.
La liposolubilidad de una molécula depende de la
canti- dad de grupos polares que presente en relación con
su ta- maño. Como los fármacos poseen en mayor o menor
 Para un ácido débil, la reacción de
Mediante esta fórmula podemos comprender un
proce- so muy importante denominado atrapamiento
ionización es: AH A iónico. Cuan- do 2 medios biológicos separados por
membranas tienen distinto pH, el fármaco, de acuerdo con
su carácter ácido o básico, se concentrará preferentemente
+H+ en el medio en el que se encuentre predominando la forma
ionizada, es decir la menos liposoluble.

El término ácido o base débil implica que la sustancia Plasma Estómago

no pH=7,4 pH=1,4
se disocia totalmente en sus iones, sino que existe
un equi- librio entre la forma no ionizada (B, AH)
más liposoluble y la forma ionizada (BH+, A) A + H+
menos liposoluble. A + H+ AH AH
Si se conoce el pKa del fármaco (pH al cual se
encuen- tra ionizado el 50 % de dicho fármaco) se Desplazamiento Desplazamiento
puede calcular la proporción [AH]/[A];[BH+/B] del equilibrio del equilibrio
aplicando la ecuación de Hendelson-Hasselbach:

pKa= pH + log (AH/A) (para ácidos Así, cuando un ácido débil se administra por vía oral,
débiles) pKa= pH + log (BH+/B) (para al llegar al estómago, el equilibrio se desplaza hacia la
bases débiles) forma no
ionizada, y se establece un gradiente de concentración entre Absorción
el estómago y el plasma, difundiendo la forma no ionizada
hacia el plasma hasta que se alcanza el equilibrio (la forma
Se define como el paso de un medicamento desde su
no ionizada es la que difunde con mayor facilidad). En el
sitio de administración hacia el plasma. En la mayoría de
plas- ma se establece también un equilibrio entre la forma
los casos, el medicamento debe penetrar en el plasma
no ionizada y la ionizada, pero debido a su pH (7,4) el
antes de alcanzar su sitio de acción, aunque existen
equilibrio se desplaza hacia la forma ionizada; la
situaciones en que no es así, como ocurre cuando se
concentración del fármaco en forma ionizada es mayor en
el plasma que en la luz del estómago. administra un fármaco sobre la piel para obtener un efecto
Esta ecuación (Hendelson- Hasselbach) puede servir local.
para comprender los movimientos de un fármaco en el Hay que considerar la velocidad de absorción, la
orga- nismo, pero es necesario aclarar que no es el único canti- dad absorbida y el mecanismo de absorción. En
factor condicionante de la absorción o distribución. Estos ocasiones la velocidad y/o cantidad del fármaco absorbido
proce- sos también están influidos por: condicionan la duración e intensidad del efecto.
Factores generales que condicionan la absorción.
1. La forma ionizada también atraviesa las membranas, In- dependientemente de la vía por la que se administre, la
pero con menor facilidad. velo- cidad de disolución de un fármaco, el pH del medio,
2. Previo a la absorción, el fármaco necesita estar la liposolubilidad y el gradiente de concentración son
solubili- zado en el medio y en forma libre. factores que condicionan el paso a través de las
membranas y, por lo tanto, condicionan la absorción.
En los procesos activos, el fármaco no atraviesa la Absorción de fármacos en relación con la vía de
mem- brana en virtud de su liposolubilidad. Estos admi- nistración. La absorción de fármacos puede ser
procesos re- quieren energía proveniente del metabolismo inmediata o mediata. Decimos que la absorción es
celular y la presencia de una macromolécula de inmediata cuando se utiliza la vía intravenosa, porque en
membrana que ejecute el "reconocimiento" y este caso el fármaco no tiene que atravesar membranas
posteriormente su transporte al interior celular. Como las celulares para alcanzar la
moléculas del transportador son limitadas, puede haber
competencia para utilizar el mismo transportador. El calcio,
el fluoruracilo y la L-dopa son sustancias cuya absor- ción
depende de transportadores específicos.

45
circulación sistémica. Cuando se utilizan otras vías en las diferente afectan la absorción de los fármacos. La
que el fármaco debe atravesar membranas biológicas, neomicina, un antibiótico perteneciente al grupo de los
deci- mos que la absorción es mediata. aminoglucósidos (fármacos muy polares), prácticamente
Absorción oral de fármacos. Los fármacos no se absorbe tras
administra- dos por vía oral se absorben
fundamentalmente en el intesti- no, aunque algunos
pueden absorberse en el estómago.
La absorción por esta vía está determinada (al igual
que otras en las que los fármacos tienen que atravesar
barreras epiteliales mediante un transporte pasivo)
por la liposolubilidad del medicamento y su grado de
ionización. Solo en contadas ocasiones, como en el caso
de la levodopa y el fluoruracilo, la absorción intestinal se
lleva a cabo con la participación de un transportador.
Aproximadamente el 75 % de los fármacos
administra- dos por esta vía son absorbidos entre 1 y 3 h,
pero existen algunos factores que pueden afectar la
absorción. Entre estos factores podemos citar:

1. Motilidad gastrointestinal.
2. Flujo sanguíneo esplácnico.
3. Tamaño de la partícula y formulación farmacéutica.
4. Factores fisicoquímicos.

Algunas enfermedades, como la migraña, o

medicamen- tos como los anticolinérgicos (atropina,
homatropina) pue- den enlentecer la motilidad
gastrointestinal e influir en la absorción. Un tránsito
intestinal demasiado rápido también la puede afectar. Los
estados hipovolémicos que reducen el flujo sanguíneo
esplácnico, enlentecen la absorción de me- dicamentos.
Como puede observarse en la figura 4.1, cuan- do se
utiliza una forma farmacéutica sólida para la vía oral, esta
debe desintegrarse y disolverse en los líquidos del tracto
gastrointestinal, como paso previo a la absorción. La
desintegración aumenta la superficie del fármaco que
entra en contacto con los líquidos gastrointestinales y
facilitan su disolución. La velocidad de disolución
determina la cantidad de fármaco disponible. Cuando es
más lenta que el proceso de absorción, la disolución es
una limitante y es necesario hacer cambios en la
formulación del producto, por ejemplo reducir el tamaño
de las partículas. Los preparados farma- céuticos para la
vía oral se formulan con la finalidad de que se absorban
de una forma determinada. En ocasiones, las tabletas
pueden tener una cubierta resistente al jugo gástri- co que
se disuelve al ponerse en contacto con el pH alcalino del
intestino; en otros casos, se mezclan en una cápsula
partículas de desintegración rápida y de desintegración
len- ta para obtener una absorción rápida, pero sostenida.
Tam- bién se diseñan formas de liberación sostenida que
mantie- nen concentraciones plasmáticas uniformes,
reducen la fre- cuencia de administración y contribuyen de
esta manera a un mejor cumplimiento de la prescripción.
Algunos factores fisicoquímicos al actuar de manera
 F Ærm aco paso necesitan dosis superiores cuando se utilizan por vía
ad m i n i str a do
oral, en comparación con otras vías en las cuales el medi-
P rep ar ad o co m e rc ial camento no pasa por el hígado (tabla 4.1).
(t a b le t a o c Æpsul a ,
D e sin t eg raci n sa l o Æcid o , e tc.)
Tabla 4.1. Fármacos con efecto de primer paso
Est m a g o D iso l u c i n impor- tante
Anti- Cardio-
Vacia m ie n to pH g Æstric o y duode na l Analgésicos depresivos vasculares Otros
g Æst ri c o O tro s f Ærm aco s
C o m i da a b un d a nte
Fenacetina Desipramina Lidocaína Hidrocortisona
Meperidina Imipramina Labetalol Pentazocina
Morfina Nortriptilina Metropolol
Propoxifeno Nitroglicerina
Salicilamida Propranolol
H gado C ir cu laci n Verapamilo
si stØm ic a
In t e st in o Ve n a M e tab o lism o
port a de prim e r pa
so La absorción de los medicamentos administrados por
esta vía puede aumentar, disminuir o no modificarse en
presencia de alimentos. Algunos medicamentos pueden
Fig. 4.1. Los preparados farmacéuticos sólidos deben desintegrarse y metabolizadora o excretora del hígado para un determinado
disolverse antes de ser absorbidos. Se aprecia cómo deben pasar pri- fármaco es elevada, la biodis- ponibilidad estará sustancialmente
mero por el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica, lo cual
puede afectar, en ocasiones de forma sustancial, la biodisponibilidad. disminuida. Por eso, los medicamentos que sufren un
Otros fármacos pueden interferir la absorción. importante efecto de primer

su administración oral, se utiliza para lograr un efecto

local de eliminación de bacterias gramnegativas en el
intestino, previo a la cirugía de colon. La tetraciclina
forma enlaces covalentes con los iones calcio de la leche
y de otros ali- mentos ricos en este ion, de esta manera
decrece la absor- ción de ambos.
Biodisponibilidad y efecto del primer paso. Para que
un fármaco atraviese la luz intestinal y alcance la circula-
ción sistémica no es suficiente que este penetre la
mucosa; hay una serie de enzimas que pueden inactivarlo
en la pared intestinal y el hígado. El término
biodisponibilidad se utiliza para indicar la proporción de
medicamento que pasa hacia la circulación sistémica y es
distribuida hacia los sitios de acción después de haber
sido administrada por vía oral, teniendo en cuenta la
absorción y la degradación metabólica local. A la
inactivación que puede sufrir una droga, antes de
alcanzar la circulación sistémica (inactivación presis-
témica), se le denomina efecto del primer paso. Dos
prepa- rados que contengan la misma cantidad de
principio activo, pero que posean diferentes
características en cuanto a des- integración, disolución o
tamaño de la partícula, van a tener diferente
biodisponibilidad. La biodisponibilidad de un me-
dicamento administrado por vía oral depende de la
fracción de fármaco absorbido y de la fracción que
escapa al efecto del primer paso. Si la capacidad
47
también modificar la absorción de otros.
Absorción sublingual de fármacos. La vía
sublingual permite que los fármacos alcancen la
circulación sistémica obviando el efecto del primer
paso. La absorción se produ- ce debido a la rica
vascularización del suelo de la lengua (plexo
sublingual). Puede ser algo irregular debido a que
parte del medicamento puede ser deglutido con la
saliva. Se utiliza generalmente para
medicamentos con una alta liposolubilidad como
la nitroglicerina o la metiltestosterona. Absorción
rectal de fármacos. Se producen efectos
sistémicos tras la absorción del medicamento
debido a la rica irrigación vascular del extremo
inferior del recto. La ab- sorción es más rápida que
cuando el fármaco se administra por vía oral,
aunque puede verse afectada por la escasa
superficie de absorción, el contenido líquido, que
puede dificultar la velocidad de disolución, y por
la presencia de
heces en la ampolla rectal.
Absorción intramuscular de fármacos. En esta
vía de administración se deposita el medicamento
mediante una inyección entre las fibras musculares
de la región glútea o deltoidea. La rica irrigación
de estas zonas facilita la absor- ción del fármaco.
Absorción subcutánea de fármacos. El
medicamento se deposita en el tejido subcutáneo
que tiene la caracterís- tica de ser rico en grasa y
estar poco vascularizado. Por este motivo, la
absorción a partir de esta vía va a ser más lenta
que cuando se utiliza la vía intramuscular.

Distribución
Mediante este proceso, el fármaco llega al
organismo a través de la corriente sanguínea hacia
el líquido extravas- cular, de modo reversible
(distribución) o irreversible (eliminación). Esto se
puede apreciar en la figura 4.2.
 T e jid o s F Ærm F F a se de di stribuc i n F a se d e elim in aci n
ac o Ær m C o n cen tra c i n
li b ac o pla sm Ætica 10
re un
id o
a p ro t e n a s

5,0
F Ærm aco uni do
a p ro te n as 4,0
F Ærm aco li b re
3,0
C o n cen tra c i n
in i c ia l
2,0

E lim in aci n

Fig. 4.2. Se muestra cómo, mediante el proceso de distribución, el 1 .,0

fármaco alcanza el líquido extravascular, los tejidos y los sitios de
eliminación.

Podemos dividir el proceso de distribución en 3 0,5

aspec- tos relacionados: 0 60 120 18 0 240 t

1. Transporte del fármaco en la sangre. retrógrada al tiempo t=0 en la fase de eliminación nos
2. Abandono del torrente circulatorio. permite determinar el valor de la concentración C0, que es
3. Retorno del fármaco a la sangre. la concentración supuestamente observada en ausencia de
cualquier metabolismo (Fig. 4.3).
Los fármacos pueden hallarse en la circulación
funda- mentalmente en forma libre o unidos a proteínas
plasmáticas y hematíes, y se alcanza un equilibrio entre
una y otra for- ma. Es importante conocer que solo la
forma libre puede difundir de la sangre hacia los sitios
de acción e interactuar con estos para producir un
efecto farmacológico, llegar a sitios de almacenamiento
o sistemas de eliminación.
Dos sustancias que tengan gran afinidad por las
proteí- nas plasmáticas pueden unirse a 2 sitios diferentes
de la pro- teína sin desplazarse entre sí o competir por el
mismo lugar.
El fármaco (en su forma libre) puede acceder al
espacio extravascular en dependencia del gasto cardíaco
y del flujo de cada zona, y se establece un equilibrio de
concentración entre este espacio y la sangre. A veces
(como ocurre con los fármacos muy liposolubles que se
acumu- lan en el tejido graso), un tejido puede actuar
como reservorio, de forma tal que cuando la
concentración plasmática va disminuyendo, el tejido cede
lentamente el fármaco y prolonga su efecto.
Volumen de distribución. El volumen de
distribución se concibe como el volumen de fluido al cual
accede un fármaco, teniendo en cuenta la cantidad de
medicamento en el organismo (dosis) y la concentración
medida en el plasma al tiempo cero (C0). Traduce el
reparto del medica- mento en un conjunto de tejidos y
órganos, en particular en aquellos donde puede llegar y
ejercer sus efectos tera- péuticos. La extrapolación
49
 valor del Vd puede ser superior al volumen realmente
Fig. 4.3. En la figura, las concentraciones plasmáticas se expresan en accesible al fármaco.
una escala logarítmica y el tiempo en una escala lineal. Mediante la
Al volumen de distribución se le denomina volumen
extrapolación retrógrada puede obtenerse el valor Co de la concen-
tración inicial. de distribución aparente porque comúnmente los
fármacos no se distribuyen en volúmenes que tienen
una connota- ción fisiológica (3 L para el plasma, 42 L
El volumen de distribución aparente (Vd) se calcula para el agua corpo- ral total). Esto pone de manifiesto que
divi- diendo la cantidad de sustancia administrada entre la distribución de un fármaco no es un simple proceso de
la con- centración plasmática en el instante to. dilución en un fluido, sino también de secuestro o unión
en los tejidos. El pKa del fármaco, su coeficiente de
Dosis (mg/kg) D partición en el tejido graso y el flujo sanguíneo regional
Vd (L/kg) = = también desempeñan su papel. Interpretación del valor
Concentración plasmática (mg/L) Co del volumen de distribución.
El valor óptimo del Vd para un medicamento depende de
los objetivos que se pretendan alcanzar, de la
accesibilidad que deba tener el fármaco hacia sus sitios de
El Vd es un volumen virtual y supone una acción terapéutica.
distribución homogénea del fármaco en el organismo, lo
El valor 0,6 L/kg de peso corporal se toma como
que en la prác- tica no se observa porque las moléculas
refe- rencia. Ese es el valor del volumen del agua
se unen a estructu- ras celulares. Por este motivo, el
intercambiable
en el organismo es decir plasma, líquido intersticial y te ra p Øu tica m Æx im a
agua citosólica (líquido intracelular fácilmente
movilizable).
Un Vd superior a 0,6 L/kg significa que el Um b ra l
te ra p Øuti c o
medicamento no sólo se reparte en el agua
intercambiable, sino que se liga a estructuras celulares.
Por lo tanto, la concentración
en los tejidos será alta y en el plasma baja. Estos valores
de Vd corresponden a fármacos liposolubles como la
claritro- micina (Vd = 2,6 L/kg). Un Vd inferior a 0,6 L/kg,
pero superior a 0,1 L/kg indica que el fármaco difunde del
plasma hacia los líquidos intersticiales, pero no penetra
en las células. En estos casos, la concentración hística es S in dosi s de a t a que C on dos
baja y la plasmática alta. Los medicamentos cuyos Vd se
i s de at a que
comportan de esta ma- nera son hidrosolubles, por
ejemplo el antihistamínico H1 cetirizina (Vd = 0,4 L/kg).
Cuando los medicamentos se unen de manera
conside-
Fig. 4.4. Muestra de la ventaja de utilizar una dosis de ataque para alcanzar
rable a las proteínas plasmáticas, su transferencia a los rápidamente una concentración en rango terapéutico, así como la llamada
teji- dos está restringida, y tienen un Vd que se superpone "ventana terapéutica".
al del volumen plasmático que es de 0,1 L/kg, como es el
caso del piroxicam (Vd = 0,14 L/ kg).
El conocimiento del valor del volumen de
distribución puede servir, entre otros, para calcular una
dosis de ataque:

Vd  concentración deseada
Dosis de ataque =
F

F: fracción biodisponible de la dosis.

y se usa en ocasiones cuando la repuesta a un fármaco

puede tardar horas o días si se empleara una dosis de
man- tenimiento regular. Esto ocurre con los digitálicos
como la digoxina (Fig. 4.4).

C o n cen tra c i n
Metabolismo pueden atravesar fácilmente la membrana del retículo
endoplásmico liso) y puede oxidar medicamentos con
estructuras químicas diversas: alifáticos, aromáticos,
Los fármacos se eliminan del organismo por 2
esteroides endógenos, prostaglandinas y ácidos grasos.
mecanis- mos fundamentales: metabolismo hepático
Esto es posible porque existen unas 12 familias de
y excreción renal. Los fármacos que son
citocromo P 450. El fármaco afectado por este proceso no
hidrosolubles se excretan gene- ralmente en forma
siempre se inactiva, y puede transformarse en un
no modificada por el riñón, pero los liposolubles
metabolito activo. Por ejemplo:
no, ya que cuando se filtran por el glomérulo, son
reabsorbidos, debido a su liposolubilidad por el
diazepam nordiazepam oxacepam.
túbulo
proximal.
L- dopa dopamina.
Mediante el metabolismo, los fármacos se
transforman en sustancias más polares, más
Pueden formarse también metabolitos tóxicos. Por
hidrosolubles. Esto se lleva a cabo principalmente
ejem- plo, el paracetamol, en altas dosis, durante la
en el hígado mediante reacciones quí- micas de 2
oxidación pro- duce epóxidos que pueden conducir a una
tipos: de fase I o no sintéticas y de fase II o
necrosis hepática. Otros fármacos que son oxidados a
sintéticas.
nivel microsomal son: digoxina, barbitúricos,
Reacciones de fase I. En esta fase la reacción anfetaminas, morfina y codeína. Existen también sistemas
funda- mental es la de oxidación, aunque también oxidativos a nivel mitocondrial,
pueden ocurrir reacciones de reducción e que son más específicos. Así, la noradrenalina es oxidada
hidrólisis. por la monoaminooxidasa (MAO), y los aldehídos son
La mayoría de las reacciones de oxidación y oxi- dados por la aldehidodeshidrogenasa.
de reduc- ción son catalizadas por oxidasas y En el citosol ocurren también oxidaciones específicas.
reductasas que se en- cuentran en el retículo Los alcoholes son oxidados por la acetildeshidrogenasa y
endoplásmico liso de la célula, que también se las xantinas por la xantinoxidasa.
conoce como sistema microsomal y comprende al La reducción se realiza generalmente a nivel
menos 4 tipos de enzimas (citocromos P 450 y b5 microsomal. Esta reacción ocurre en pocos fármacos, por
con sus correspondientes reductasas). ejemplo, el cloranfenicol.
La principal función del sistema microsomal La hidrólisis es llevada a cabo por enzimas no micro-
es la de oxidar fármacos, aunque también es capaz somales que se encuentran en el tubo digestivo, el hígado
de reducir y con- jugar. Este sistema es y
inespecífico para fármacos liposolu- bles (que
el plasma. Las esterasas hidrolizan a la acetilcolina, las Las reacciones de conjugación más frecuentes son:
amidasas a la lidocaína y las peptidasas hidrolizan
enlaces peptídicos como en el caso de la insulina. Como 1. Glucuronoconjugación. Es la reacción de síntesis más
estas enzimas se encuentran en cantidad considerable en común y la única que ocurre en el sistema enzimático
el tubo digestivo, estos fármacos no pueden ser microsomal hepático. La morfina y el cloranfenicol son
administrados por vía oral. ejemplos de fármacos metabolizados mediante esta vía.
Los metabolitos que se producen como consecuencia 2. Acetilación. Utilizada por fármacos como la isoniacida,
de estas reacciones tienen pequeñas diferencias estructu- la hidralacina, las sulfas y la procainamida, son
rales con el fármaco original, pero las acciones metabolizadas por esta vía.
farmacológicas pueden ser totalmente diferentes. 3. Sulfoconjugación. Reacción entre un sulfato inorgáni-
Reacciones de fase II. Durante las reacciones de fase co y grupo alcohol o fenol. Los ésteres de sulfato son
I el medicamento se hace más hidrosoluble, pero no muy polares y se eliminan rápidamente por la orina.
siempre excretable o inactivo. Debido a esto, muchos 4. Metilación. El tiouracilo, la niacinamida y algunas
fármacos pa- san después a la fase II o sintética, en la que catecolaminas se inactivan por esta vía.
el fármaco o metabolitos producidos por reacciones de la 5. Conjugación con un aminoácido como glutamina o
fase I se con- jugan con un sustrato endógeno como el glicina produce metabolitos que se eliminan fácilmente
ácido glucurónico, un aminoácido, un ion sulfato. El por la orina.
principal sitio de conjuga- ción es el hígado, aunque
puede ocurrir también en el intestino. La biotransformación sigue una cinética de primer or-
Los metabolitos formados a partir de estas den (la velocidad de biotransformación es proporcional a
reacciones aumentan su peso molecular y se dificulta su la cantidad de fármaco que se encuentre en la sangre).
paso a través de la membrana, son inactivos y más A dosis terapéuticas, la mayor parte de los fármacos
polares, y se excretan con mayor facilidad por el riñón o no saturan el sistema de enzimas, excepto el alcohol, la
a través del hígado por la bilis que los derivados de fenitoína y la aspirina en dosis elevadas, entre otros.
reacciones no sintéticas. Múltiples factores pueden producir variaciones en el

51
metabolismo de los fármacos. Estas variaciones pueden Edad. La función hepática en general y el
traducirse en un aumento o un enlentecimiento de la elimi- metabolismo en particular varían con la edad, y son
nación del fármaco. numerosos los fármacos cuya biotransformación está
Entre los factores más importantes que determinan disminuida en neonatos y ancianos. En los recién nacidos
cam- bios en el metabolismo se encuentran: edad, la capacidad metabolizadora alcanza solamente el 30 % y
factores genéticos, inducción e inhibición enzimática. carecen de ca- pacidad para la glucuronoconjugación. En
el anciano la biotransformación es más lenta por
disminución en el flujo sanguíneo hepático.
Factores genéticos. Las velocidades con las cuales
las personas metabolizan son variables. Diversos estudios
han demostrado que esta variabilidad tiene una fuerte
base genética, aunque los factores ambientales también
pueden contribuir. Un ejemplo que tiene relevancia desde
el punto de vista clínico es el de la acetilación. La
acetilación en el hígado, realizada por la N-
acetiltransferasa, está determina- da por un gen recesivo.
Los acetiladores lentos son más propensos a presentar
efectos adversos por incremento de las concentraciones
del fármaco. Estos pacientes deben recibir dosis menores
que los acetiladores rápidos o de ser posible evitar su
uso.
Entre los medicamentos que son metabolizados por
acetilación se encuentran: isoniacida, hidralacina,
nitrazepam, dapsone, sulfasalazina y otras sulfonamidas.
Inducción e inhibición enzimática. El sistema de las
enzimas oxidasas catalizan reacciones que biotransforman
una gran cantidad de fármacos. Esto da lugar a que se
pro- duzcan interacciones de 2 tipos:
Inducción. Consiste en el incremento de la actividad
enzimática como consecuencia de la síntesis de nuevas
enzimas, estimulada por un incremento de la
concentración de sustrato. Un fármaco puede inducir su
propio metabolis- mo como lo hace el fenobarbital, o
influenciar el metabolis- mo de otro que sea metabolizado
por las mismas enzimas. Así el fenobarbital, la fenitoína y
la carbamacepina son metabolizados por las mismas
enzimas que metabolizan los estrógenos y progestágenos
constituyentes de la píldora anticonceptiva, de modo tal
que una mujer que tenga trata- miento con alguno de
estos anticonvulsivantes, y, además, utilice
anticonceptivos orales tendrá un mayor riesgo de
fallo anticoncepcional.
Sustancias no medicamentosas también pueden pro-
vocar inducción enzimática. Una de las más comunes es
el humo del cigarro capaz de incrementar el metabolismo
de la teofilina. Entre los medicamentos que inducen
enzimas metabolizantes en el hígado se encuentran:
carbamacepina, fenobarbital, rifampicina, griseofulvina y
fenitoína.
Inhibición. La administración conjunta de 2 medica-
mentos puede producir inhibición de la actividad
enzimática. Como ejemplo de esto podemos mencionar
que la eritromicina inhibe el metabolismo de la
carbamazepina con el consiguiente aumento de su
concentración y la aparición de signos de toxicidad. Entre
los medicamentos que inhiben enzimas metabolizantes en
el hígado se encuentran: cloranfenicol, cimetidina,
disulfiram, isoniacida, ciprofloxa- cina y eritromicina.
 La inducción enzimática produce efectos clínicos en
Excreción por otras vías
días o semanas, sin embargo, las consecuencias de la
inhi- bición enzimática son usualmente inmediatas.
La saliva, el sudor y las lágrimas carecen de
importan- cia desde un punto de vista cuantitativo, como
vías de eli- minación. Esto también es aplicable a la
Excreción excreción a través de la leche materna; sin embargo, su
importancia recide en que pueden producirse efectos
La excreción es el proceso mediante el cual un farmacológicos indeseables en el lactante cuando los
fármaco o un metabolito se elimina del organismo sin que fármacos se excretan por esta vía (capítulo 11).
se modifi- que más su estructura química. La mayor parte de los medicamentos son eliminados
Los fármacos o sus metabolitos son eliminados del mediante una cinética de primer orden (el índice de
or- ganismo mediante 2 mecanismos fundamentales: elimina- ción es proporcional a la concentración
elimina- ción hepática (el fármaco es metabolizado en el plasmática). Algu- nos fármacos se eliminan por una
hígado y excretado por las vías biliares) y excreción renal cinética de orden cero (la cantidad eliminada por unidad
(los medi- camentos pueden ser retirados de la de tiempo es constante).
circulación por filtra- ción glomerular o secreción tubular La eliminación puede valorarse mediante 2
activa o reabsorción tubular pasiva.
mediciones: el aclaramiento y la vida media.
El aclaramiento se define como el volumen de
plasma que es “depurado” de la sustancia por unidad de
Excreción renal tiempo. El aclaramiento muestra la eficiencia del órgano
o de los órga- nos para eliminar una sustancia de la
Filtración glomerular. Es la ruta más común de sangre que fluye a través de ese órgano o de esos órganos
elimi- nación renal. El fármaco en forma libre se elimina (tabla 4.2).
por filtra- ción, mientras que la forma unida a proteína
permanece en la circulación, donde parte de ella se
disocia para restaurar el equilibrio. Tabla 4.2. Aclaramiento de algunos medicamentos
Secreción activa. Ácidos y bases débiles tienen de uso común
sitios secretorios en las células del túbulo proximal. Las
penicili- nas son ejemplos de fármacos que se eliminan Aclaramiento Aclaramiento total
por esta vía. Reabsorción tubular pasiva. En los túbulos Medicamento total (mL/min) como aclaramiento renal
contornea-
dos proximal y distal la fracción no ionizada de ácidos o
base débiles experimentan una reabsorción tubular
pasiva. Este proceso es pH dependiente. La alcalinización
de la orina produce un aumento en la excreción de ácidos
débiles (el equilibrio se desplaza hacia la forma
ionizada y la

53
Amikacina 100 94-98
Digoxina 75 50-70
Fenobarbital 4 25
Gentamicina 60 >95
Teofilina 36-56 <10
Tobramicina 70 >95
Ácido valproico 7 <10
reabsorción disminuye). Por este motivo la acidificación de
la orina incrementa la excreción de bases débiles. Ver al
comienzo del capítulo reacciones de ionización.
Si se determina el aclaramiento total, este es la suma
de los aclaramientos individuales de los órganos. El
Excreción por la bilis y las heces fecales aclara- miento (Acl tot) del medicamento es la rapidez de
eliminación
Los metabolitos que se forman en el hígado y se a través de todos los procesos (Elim tot) dividido entre la
excretan por las bilis pueden eliminarse por las heces concentración plasmática del medicamento (Cp).
fecales, pero lo que ocurre con mayor frecuencia es que Como el aclaramiento renal y hepático son los 2 princi-
estas sus- tancias son reabsorbidas hacia la sangre y pales mecanismos de depuración, el aclaramiento total de
posteriormente excretadas hacia la orina. Esto es un fármaco es la suma de los aclaramientos de cada
particularmente válido para los fármacos que se conjugan órgano.
con el ácido glucurónico. Los glucurónidos, mediante una
hidrólisis enzimática en el intestino delgado, liberan el Acl tot = Acl ren + Acl hep
fármaco que es reabsorbido e ingresa de nuevo en la
circulación. A este ciclo se le deno- mina circulación Elim tot
enterohepática. Acl tot =
Cp
Sin embargo, el aclaramiento no muestra con qué Aplicando ln a ambos miembros de la ecuación tene-
rapi- dez un fármaco se elimina del organismo. Es mos que:
precisamente respecto a este punto en lo que difieren el
aclaramiento y la constante de eliminación o la vida ln 0,5 = ln e–k e t1/2
media.
El tiempo necesario para eliminar un fármaco del ln 0,5 = -ke t ½ ln e
organis- mo depende de: el aclaramiento y el volumen de

0,693= - ke t½
distribución. El volumen de distribución es el nexo entre
el aclara- 0,693
miento y la eliminación. t ½=
k
Acl = k . V
e d
e

La constante de eliminación de primer orden (ke) es

la proporción del Vd aparente que es aclarado del fármaco Esta expresión tiene 2 implicaciones importantes:
por unidad de tiempo.
1. El tiempo de vida media es inversamente proporcional
Acl
a la ke del fármaco.
ke=
2. El tiempo de vida media es independiente de la dosis.
Vd
Como:
El tiempo necesario para eliminar el fármaco del or-
ganismo se puede valorar mediante el tiempo de vida Acl
media (t ½) que se define como el tiempo que tarda la ke=
con- centración del fármaco en caer a la mitad de su valor Vd
inicial. 0,693 V
Se calcula inyectando el medicamento por vía intravenosa d

a Entonces: t ½=
una dosis tolerable. Se extraen muestras de sangre cada Acl
cierto tiempo y se les determina la concentración del
fárma- co. Se construye una curva concentración contra
tiempo, y se obtiene una curva exponencial negativa
(Fig. 4.5).
 Esta ecuación nos demuestra que el tiempo de vida
media es directamente proporcional al Vd. En otras
palabras, a un determinado valor de depuración, en la
medida que aumente el Vd, aumenta el tiempo de vida
media. También, a un determinado Vd, al aumentar el
aclaramiento, disminuye el tiempo de vida media.
Diversas afecciones pueden afectar el volumen de
dis- tribución y el aclaramiento. Como la enfermedad
puede afec- tar de distinta manera a estos factores, el
Fig. 4.5. Curva exponencial negativa.
tiempo de vida media puede aumentar, disminuir o no
modificarse, por lo que la vida media no es una buena
Tie m p o medida de la magnitud de las afectaciones en la
eliminación.
La vida media es útil para calcular cuánto tiempo
tarda un medicamento en ser eliminado del organismo.
Cuando ha transcurrido un tiempo de vida media, la
concentración
plasmática ha declinado hasta el 50 % de su valor inicial;
La ecuación de esa curva exponencial negativa 2 tiempos de vida media=25 %; 3 tiempos de vida me-
es:
C = C0 dia = 12,5 %; 4 tiempos de vida media=6,25 %. Si la con-
e–kt centración plasmática original se encontraba dentro del
rango
pero por definición de t ½ C = 0,5 Co (el tiempo que tarda terapéutico, una disminución hasta el 25 o 12,5 % de la
la concentración C en caer a la mitad de su valor inicial concentración inicial estará alejada del umbral terapéutico.
Co).
Por eso se dice que los medicamentos no tendrán efecto
Sustituyendo en la ecuación:
farmacológico 2 o 3 tiempos de vida media después de la
0,5 Co = C0 e–k e t1/2 última dosis.

Aplicación de elementos medicamentosa por parte del paciente o por antagonis- mo

competitivo por otro fármaco. En estos casos se ne- cesita
de farmacocinética una concentración plasmática mayor para obte- ner el mismo
a la práctica médica diaria efecto.
2. Puede desplazarse hacia abajo en caso de sinergismo por
Durante un tratamiento, generalmente se administra otro fármaco. Aquí se necesita una concentración plasmática
una dosis del medicamento que se repite durante un menor para obtener el efecto deseado.
determina- do período. La concentración plasmática que 3. La amplitud también puede variar. Puede ser más estre- cha
se obtiene se puede graficar en lo que se llama una curva en casos de un margen de seguridad reducido. Por ejemplo,
de concentra- ción contra tiempo; la curva esta definida la ventana terapéutica de la teofilina es más estrecha en
por factores farmacocinéticos. niños pequeños que en adultos.
Generalmente, la relación entre dosis y
concentración plasmática es lineal. Esto significa que si Una ventana más amplia no tiene consecuencias prácticas.
la dosis se dupli- ca, la concentración plasmática en El perfil de una curva concentración contra tiempo está
estado de equilibrio también se duplica. determinado por los 4 procesos farmacocinéticos (absor- ción,
Si trazamos 2 líneas horizontales: una al nivel de la distribución, metabolismo y excreción) y a pesar de que la
con- centración a la cual se empieza a obtener un efecto mayoría de los tratamientos consisten en más de una dosis de un
terapéu- tico (umbral terapéutico) y otra a nivel de la medicamento, algunos parámetros farmacociné- ticos pueden
concentración terapéutica máxima, obtenemos un espacio explicarse mejor observando lo que ocurre con una dosis única.
entre estas 2 lí- neas denominado "ventana terapéutica" Tratamiento medicamentoso. La curva concentración
(Fig. 4.4). El ob- jetivo del tratamiento medicamentoso es contra tiempo está influenciada por 3 acciones del prescriptor:
obtener concen- traciones plasmáticas dentro de esta
ventana terapéutica. 1. El comienzo del tratamiento.
La posición y la amplitud de la ventana terapéutica 2. El tratamiento durante el estado de equilibrio.
no son estáticas: 3. El cese del tratamiento.

1. Puede desplazarse hacia arriba en caso de resistencia

55
 Comienzo del tratamiento. El aspecto más
importante en el comienzo del tratamiento es la
velocidad a la cual la curva alcanza el estado de
equilibrio dentro de la ventana terapéutica.
Si se administra una dosis fija por unidad de
tiempo, esta velocidad está determinada solamente
por el tiempo de vida media del medicamento. En
un esquema fijo de dosifi- cación, el estado de
equilibrio es alcanzado después de 4 tiempos de
vida media (Fig. 4.6). En caso de que el medica-
mento posea un tiempo de vida media muy largo,
puede tomarle algún tiempo alcanzar una
concentración terapéu- tica. Si se pretende
alcanzar la ventana terapéutica más rápido, habrá
que usar una dosis de ataque (Fig. 4.4).

Fig. 4.6. Estado de equilibrio alcanzado después de 4 t½ por la frecuencia de administración. Con la misma
dosis to- tal/día, una mayor frecuencia de
administración provo- ca menores fluctuaciones en la
Tratamiento medicamentoso en estado de equilibrio. curva. Con una infusión continua no hay fluctuación
Aquí existen 2 aspectos importantes: alguna.

1. La concentración plasmática está determinada Si se decide incrementar la dosis, transcurren aproxi-

por la dosis diaria. La relación entre dosis y madamente 4 tiempos de vida media antes de que se
concentración plasmática es generalmente alcan- ce el nuevo estado de equilibrio. Lo mismo ocurre
lineal; a doble dosis, la con- centración cuando comienza a administrarse una dosis menor.
plasmática media se duplica. Cese del tratamiento. Para medicamentos con cinética
2. Las fluctuaciones en la curva están determinadas de eliminación de primer orden (la velocidad de
eliminación
es proporcional a la cantidad de fármaco en el 12,5
organismo), la concentración plasmática decrece en el 50
% durante cada tiempo de vida media si no se administra
medicamento nue- vamente (Fig. 4.7). El efecto del
medicamento cesa cuando la concentración cae por debajo Fig. 4.7. Cese del tratamiento medicamentoso.

del umbral terapéutico. Vea- mos un caso, si la

concentración inicial es de 300 g/mL, el umbral Algunos medicamentos son eliminados por procesos
terapéutico 75 g/mL y la vida media 8 h, este proce- so de eliminación de orden cero. Esto significa que la misma
debe tomar 16 h (2 tiempos de vida media). Este principio
se aplica igualmente a medicamentos tomados en
sobredosis.

100

50

25
cantidad del fármaco es eliminado durante un período.
Por ejemplo, si se eliminarían 100 mg/día,
independientemente de que la cantidad total de fármaco
en el organismo sea de 600 mg o 20 g. Tales
medicamentos no tienen un tiempo de vida media. La
concentración plasmática puede incre- mentarse siempre
que la cantidad de medicamento adminis- trada sea
mayor que la que el organismo puede eliminar. Para
mantener un estado de equilibrio, el médico tiene que
administrar exactamente la cantidad de fármaco que el
orga- nismo elimina. La administración de medicamentos
con este tipo de cinética requiere gran cuidado por el
riesgo de acumulación en el organismo.
Afortunadamente, solo pocos medicamentos como
la fenitoína, el dicumarol y el probenecid tienen este tipo
de cinética. El ácido acetil salicílico en grandes dosis y
el alco- hol también tienen este comportamiento.

Bibliografía

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57
 Fundamentos de los ensayos clínicos
DR. ALBERTO HERNÁNDEZ RODRÍGUEZ

Con el advenimiento de la penicilina en los inicios cual significó que debían estar controlados, aleatorizados y
de los años 40 del siglo pasado y el descubrimiento de debidamente enmascarados (estos términos se definen más
otros antibióticos en esa misma década, comienza una adelante).
avalancha desenfrenada en la búsqueda e introducción de
nuevos medicamentos con el fin de incrementar el arsenal
terapéu- tico y así poder combatir, entre otras, las
infecciones que de forma general daban al traste con la
vida de los pacientes. Se abría para la humanidad un
camino en el que el avance de la ciencia iba a ser capaz
de encontrar, gradualmente, un remedio para cada mal.
La historia demostró que ese sende- ro no estaba exento
de riesgos; sucesivamente fueron apa- reciendo
productos, que no solo fueron eficaces, sino que, además,
producían graves efectos adversos (por ejemplo, el shock
anafiláctico por penicilina, la aplasia medular por
cloranfenicol). Estos sucesos determinaron la necesidad
de establecer pruebas cada vez más complejas,
sofisticadas, costosas y de larga duración, para introducir
un nuevo pro- ducto en el mercado.
Los requisitos se hicieron aún más necesarios con la
llamada “tragedia de la talidomida” en Europa a
comienzos de los años 60. Tanto en el Viejo como en el
Nuevo Conti- nente surgieron leyes (Medicines Act,
Inglaterra, 1968; BPC, Estados Unidos, 1977, aunque la
Enmienda Kefauer-Harris ya existía en este país desde
1962), que aumentaban la seguridad y la eficacia de los
nuevos productos que se debían introducir en el mercado,
lo que inevitablemente pro- vocó un incremento notable
de los costos de la investiga- ción y el desarrollo de
nuevos medicamentos.
Las disposiciones legales favorecieron, entre otros
estudios, el perfeccionamiento de una metodología de in-
vestigación clínica, el ensayo clínico controlado, que se
convirtió en el patrón de oro para las evaluaciones de los
nuevos productos ensayados en humanos. Por ello, las
au- toridades sanitarias en todos los países desarrollados
co- menzaron a exigir para el registro de nuevos
fármacos, que estos estuvieran avalados por ensayos en
humanos que obedecieran a los criterios más estrictos, lo
De esta forma, el ensayo clínico constituye primer libro sobre el tema, Principles of Medical
actualmente la mejor herramienta para evaluar la Statistics.
eficacia y seguridad de un nuevo tratamiento. El primer ensayo clínico controlado (denominado así
porque tiene un grupo control) se realizó en 1946, dos
años después del descubrimiento de la estreptomicina,
por el Medical Research Council británico, para probar la
Historia efica- cia de este medicamento en el tratamiento de la
tuberculo- sis. Unos años más tarde, en 1950, apareció
Por supuesto, esta metodología no surgió con por primera vez el término “doble ciego”, debido a un
las dis- posiciones; muchos autores coinciden en ensayo clínico reali- zado por el grupo de Harry Gold, en
señalar que el primer ensayo clínico planeado pacientes con angina de pecho, aunque probablemente
(ensayo planificado antes de ejecutarlo) de la durante los años 30 fue este mismo grupo el primero en
historia, tal vez fuera el que realizó James Lind, realizar un estudio debida- mente enmascarado. Ferguson
cirujano de la marina británica en el año 1747, con y colaboradores también fueron de los pioneros que
el objetivo de averiguar el mejor tratamiento del utilizaron la técnica de “simple ciega” que la aplicaron en
escorbuto. el estudio de una vacuna para el catarro común,
El término ensayo clínico aparece por primera comparada con suero salino en 1927.
vez en una publicación anónima de la revista Unos años antes, en 1923, el concepto de
británica Lancet, en 1931, y coincide con la aleatorización había sido introducido por Fisher cuando
constitución del Comité de Ensayos Clínicos por el lo aplicó en una investigación agraria. En 1931
Medical Researh Council del Reino Unido. Años Amberson y colaboradores publicaron un ensayo clínico
más tarde, Sir Austin Bradford Hill, considerado el sobre la eficacia de la sano- cricina en la tuberculosis
padre del ensayo clínico moderno, publicó el pulmonar, en el que se empleó por
primera vez un método de asignación aleatoria muy rudi- más amplia que no solo engloba los ensayos clínicos
mentario. controlados, que expresa: “un ensayo clínico/estudio
clínico es cualquier in- vestigación en sujetos humanos,
dirigida a descubrir o ve- rificar los efectos clínicos,
Concepto farmacológicos y/u otros efec- tos farmacodinámicos de
un producto en investigación, y/o a identificar cualquier
reacción adversa al producto en investigación, y/o a
De igual forma que los elementos metodológicos
estudiar la absorción, distribución, me- tabolismo y
bási- cos se han ido desarrollando y enriqueciendo a
excreción de un producto en investigación, con
través del tiempo, el concepto sobre ensayos clínicos ha el objeto de determinar su seguridad y/o eficacia”.
sufrido trans- formaciones, por ejemplo, T. Colton planteó
que “un ensa- yo clínico controlado, científicamente
idóneo, es aquel en el cual 2 series bajo investigación
simultánea son tan pare- cidas como sea posible en todos Pilares de los ensayos clínicos
los aspectos, excepto que en una de ellas los pacientes controlados
recibirán el nuevo tratamiento y en la otra el
convencional”. En los conceptos expuestos con anterioridad están
Según Pocok Stuart, “un ensayo clínico es cualquier contenidas algunas palabras que constituyen elementos
forma de experiencia planificada, la cual envuelve metodológicos fundamentales sobre los que se debe desa-
pacientes y se diseña para elucidar el tratamiento más rrollar un ensayo clínico controlado, y que algunos estu-
apropiado para futuros pacientes, con una condición diosos del tema les llaman pilares de los ensayos clínicos.
médica determinada”. Joan-Ramón Laporte definió el Existen 4 pilares básicos sobre los cuales se debe rea- lizar
ensayo clínico como “aquel experimento cuidadoso y un ensayo clínico controlado y que permiten garantizar
éticamente diseñado, en el que los sujetos participantes la validez de los resultados, estos son:
son asignados a las diferen- tes modalidades de
intervención, de manera simultánea y aleatoria, y son 1. Objetividad de la observación.
supervisados también de manera simultánea”. Debido a 2. Comparación concurrente.
que estas y otras definiciones más sobre este término 3. Asignación aleatoria de los tratamientos.
tienen diferentes limitaciones, y se refieren funda- 4. Enmascaramiento.
mentalmente a los ensayos clínicos controlados, se
aprobó en la Conferencia Internacional de Armonización
(conocida como ICH en inglés) una definición mucho

59
 Objetividad de la observación. Hay innumerables variable “disnea” es menos dura que “número de crisis
evi- dencias de los sesgos (error sistemático que se por semana” y esta menos que el “flujo pico” en los
introduce en una investigación) que pueden ser pacientes. Por todo lo anterior, siempre que se pueda, la
introducidos por la subjetividad del paciente o del variable principal de respuesta debemos hacerla lo más
médico, al emitir algún juicio sobre la variable principal dura posi- ble, objetivizarla mediante métodos para
de respuesta que se está utilizan- do para evaluar la mejorar su sensibi- lidad, por ejemplo, utilizar caracteres
eficacia de un tratamiento que está sometido a un ensayo de tipo cuantitativos, por supuesto, siempre y cuando no
clínico; por esa razón, uno de los principios básicos de la sacrifiquemos la vali- dez, al utilizar un criterio más
investigación científica se basa pre- cisamente en la indirecto respecto al efecto
utilización de métodos objetivos y reprodu- cibles, que queremos estudiar.
destinados a medir unas variables de respuesta lo más La consistencia de una variable mejora cuando
objetivas o “duras” posibles. utiliza- mos un único investigador avezado para que
En el contexto de la metodología científica, se realice todas las mediciones, o alternativamente cuando
entiende por variable “dura” aquella que es sensible, es entrenamos a cada uno de los observadores con el
decir, que permite detectar pequeños cambios en la objetivo de mejorar la concordancia entre ellos. Existen
condición patoló- gica estudiada y que es a su vez muchos más métodos que disminuyen la variabilidad de
consistente, o sea, estable, permite que diferentes las mediciones, como unifor- mar las condiciones en que
mediciones hechas por el mismo ob- servador en se hallan los sujetos en el estu- dio, calcular la media de
circunstancias iguales proporcionen resulta- dos diferentes mediciones realizadas en un mismo acto o
parecidos, y/o que exista concordancia entre diferen- limitar el estudio a una época específica del año, entre
tes mediciones realizadas por distintos observadores. otros.
Se- gún Laporte, son las variables más reproducibles Comparación concurrente. Un estudio experimental
de un sujeto a otro y de un observador a otro, mientras es aquel en que el investigador introduce activamente una
que las variables blandas, son las más difícilmente intervención y a continuación observa el efecto
reproducibles, porque están sometidas a variabilidad de provocado por la misma. En el ensayo clínico donde se
percepción. Así, por ejemplo, la variable “dolor cumple esta condición, generalmente la intervención
anginoso” es más blanda que la variable “ECG consiste en un tra- tamiento farmacológico, pero como
sugestivo de isquemia miocárdica” y esta, a su vez, es veremos más adelante, también lo puede ser una
más blanda que “diagnóstico positivo de infarto agudo recomendación médica, una dieta, un acto quirúrgico u
del miocardio”. Naturalmente, la más dura será “la otro proceder.
muerte”. Si se trata del estudio de un antiasmático, la
Si a un único grupo de pacientes se les realiza una está sometido a una evaluación, o que el entusiasmo del médico
intervención y de inmediato se observa un determinado repercute sobre el paciente y logra de diversas ma- neras que el
cambio, existen pocas garantías, desde el punto de vista paciente “sienta” lo que se espera de él.
científico, de que este se deba a la intervención realizada. Por lo anteriormente planteado y por algunos elemen- tos
Existen diferentes hechos y circunstancias que pueden más que expondremos, si la finalidad de una interven- ción es
dar lugar a que el paciente o el médico atribuya dilucidar cuán eficaz es un medicamento, el diseño óptimo es
erróneamente ese cambio, a la intervención realizada, aquel en que se comparan en idénticas condicio- nes 2 grupos,
como por ejemplo: el efecto Howthorne, el efecto placebo, uno con el medicamento estudio y el otro con el control, al que
la regresión a la media y otros. habitualmente se le denomina grupo con- trol (grupo de
Está bien establecido que la tendencia de los pacientes designados o seleccionados para compararlos con los
pacientes evaluados es dar una respuesta acorde con lo demás grupos del estudio y que pue- den recibir un tratamiento
que ellos esperan (o con lo que de ellos se espera) y no activo, un placebo, etc.).
con lo que realmente les está sucediendo (esto se conoce Existen diferentes tipos de controles que durante el tiempo
como efecto de Howthorne, por referencia a un conocido se han utilizado en diseños de ensayos clínicos, pero que
estudio socio- lógico del rendimiento laboral realizado actualmente presentan diferentes limitaciones que los hacen
durante los años 20 en una fábrica de Chicago. El simple poco aceptables, siempre que exista otra opción. Algunos de
hecho de variar la ilu- minación de la fábrica de manera ellos se explican a continuación:
sistemática y de que se preguntara la opinión que ello les Controles históricos. Son una serie o grupo de pacien- tes
merecía a los trabajado- res, dio lugar a un notable que actúan como grupo de comparación, que se asume tuvieron
aumento de la producción, inde- pendientemente del la misma enfermedad y que fueron diagnosticados y tratados en
grado de iluminación que tuvieran los diferentes grupos un período anterior al del actual estudio clíni- co. Tienen
de trabajadores en sus puestos de traba- jo). El hecho se muchas limitaciones porque en la mayoría de los casos no se
atribuye a que el paciente tratado con la nueva puede precisar si los grupos son exactamente comparables, ya
intervención puede sentirse más inclinado a mejorar, que que los factores de confusión conocidos pueden o no haberse
aquel que lo están tratando con la terapia habitual y no
controlado en esa serie de control. También, en ocasiones, que se pueden utilizar, por lo que se hace difícil lograr la
existen diferencias tecnológicas que tienden a introducir comparabilidad de los grupos, aspecto que como ya
sesgos, como aquellas que hacen que el diagnóstico hemos visto es de gran importancia para poder asumir que
actual sea más preciso que el del control histórico; estos si existe algún cambio, este se deba fundamentalmente a
y otros elementos han hecho desestimar la utilidad del la diferen- cia única existente, la intervención
control histórico en este tipo de metodología de introducida.
investigación. El paciente, su propio control o ensayos
Comparación con estudios reportados en la literatu- autocon- trolados. Es otro grupo de comparación que
ra. Estos controles tienen aún mayores limitaciones, ya inadecua- damente se utiliza con frecuencia, en el cual se
que exclusivamente los datos que se reportan son los realiza una comparación de tipo, “antes-después”, en los
únicos mismos pa- cientes. El principal error que se comete con
este diseño es que se debilita la relación de causalidad
que se establece cuando se utilizan los grupos controles,
ya que la eficacia terapéutica que se obtenga como
resultado del estudio no puede ser atribuida solamente al
medicamento estudiado, porque como son múltiples los
factores que pueden haber influido sobre ese grupo de
estudio, y haber facilitado ese resultado, no puede
concluirse que fue el medicamento el único que lo
produjo. Mientras que si tuviera un grupo control,
comparable al del estudio, y que solo se diferencia- ra en
que este recibió el medicamento a ensayar y el otro el
control (sea placebo o medicamento estándar), si
resultase válida la conclusión de que el medicamento
puede ser el responsable de los cambios observados,
porque ambos gru- pos estuvieron expuestos a los mismos
factores confusores. Grupo control concurrente. Es la
mejor opción en un ensayo clínico, ya que de esta
manera pueden tratarse de controlar los factores de
confusión, conocidos y descono- cidos, y así los grupos
son lo más parecido posible, excepto en la intervención
que están recibiendo. El mejor ejemplo es el diseño de
grupos paralelos, el cual queda definido más
adelante en este capítulo.
Ensayos clínicos que no requieren grupo control.
Los ensayos clínicos no necesitan siempre un grupo
control, este es el caso de los diferentes diseños de
ensayos clíni- cos fase I y algunos de fase II temprana,
los que se descri- birán a posteriori.
Algunos elementos planteados con anterioridad, que
justifican la necesidad del grupo control, son el efecto
placebo y la regresión a la media.
Efecto placebo. El término placebo deriva del latín y
significa literalmente complaceré. Apareció por primera
vez en el contexto experimental, en la publicación de un
estudio con una vacuna, realizado por Duhl y
colaboradores en 1938, en el cual los controles fueron
tratados con una solu- ción salina.
El placebo puede definirse como un preparado sin
sus- tancias farmacológicamente activas, pero de idéntica
apa- riencia y otras características organolépticas que el
prepa- rado de experimentación, utilizado para tratar a los
sujetos controles con el fin de enmascarar los
tratamientos.
Idealmente, el placebo debe tener las mismas

61
caracte- rísticas organolépticas con respecto a los algunos casos, sonido (por ejemplo aerosoles). El gusto
5 sentidos. Ello se refiere tanto al aspecto visual es más problemático, aunque existen técnicas farma-
(tamaño, forma, logotipo, color o viscosidad) céuticas para disimular los sabores.
como al sabor, olor, peso, textura, e in- cluso, en
Desde siempre, los médicos han hecho uso de una el efecto sobre un síntoma leve o una variable de efecto
in- finidad de ritos, actitudes, intervenciones y remedios intermedio, como parámetros bioquímicos o fisiológicos.
para complacer a sus pacientes y así aliviar sus Así, puede utilizarse un placebo al inicio del estudio para
enfermedades o molestias. Los placebos son una de las permitir al investigador observar la estabilización de la
herramientas más versátiles y utilizadas por los médicos enfermedad o para acostumbrar al paciente a la rutina de la
con estos fines. investigación, o emplearlo en la fase de lavado entre 2
El efecto placebo ha sido definido como el cambio en períodos de trata- miento activo, en los diseños cruzados.
el estado del paciente que está causalmente conectado
con el conocimiento (o la conciencia) personal que posee
de en- contrarse en una determinada situación clínica.
En el ámbito de la terapia y de la observación médica,
el efecto placebo se manifiesta habitualmente como una
mejo- ría de los síntomas de la enfermedad en una parte
sustancial de los pacientes tratados con placebo. El
porcentaje de pa- cientes que manifiesta dicha mejoría
varía considerablemen- te según el trastorno en estudio.
Con frecuencia se manejan cifras que indican la
magni- tud del efecto placebo entre el 30 y 40 % de los
pacientes tratados, pero puede variar desde 0 hasta casi el
100 %, según las circunstancias. Las molestias subjetivas
(dolor posoperatorio, cefaleas, angina de pecho, tos, etc.)
están entre los síntomas más favorecidos, con porcentajes
de mejoría de alrededor del 25 al 50 %.
Como el efecto placebo trabaja por hacer que los pa-
cientes crean tener mejoría, el efecto nocebo puede hacer
que el paciente retarde su recuperación. El término
nocebo se utiliza con cierta frecuencia para señalar la
importancia de los efectos nocivos del placebo.
Ningún tratamiento efectivo está exento de riesgos, y
esta regla también es para los placebos.
El hecho de que los efectos nocebos estén
causalmente vinculados a la administración de placebos,
es cuestiona- ble. Estos efectos son generalmente leves y
su frecuencia depende de la influencia del efecto placebo.
En uno de los primeros artículos sobre el tema,
Beecher (1955) señaló que los denominados efectos
tóxicos del placebo podían ser subjetivos u objetivos.
Entre los prime- ros se destacan la somnolencia, la fatiga,
las dificultades de concentración, las náuseas y la cefalea.
La urticaria y las alteraciones en la función adrenal son
ejemplos de efectos objetivos que han sido atribuidos al
placebo. Cabe mencio- nar que, independientemente de
las enfermedades y de la utilización de fármacos, los
sujetos sanos se aquejan a me- nudo de diversas
molestias que, si coinciden con un deter- minado
tratamiento, pueden llegar a atribuirse a este.
El uso del placebo en la investigación clínica abarca
diferentes contextos, desde el de una enfermedad crónica
y grave en el que se evalúa un presunto tratamiento
curativo, hasta una breve experiencia destinada a estudiar
 Finalmente, el uso de placebo facilita el enfermedad, en la si- guiente visita se encuentre mucho
enmascaramien- to del ensayo clínico, lo que evita la mejor, y que el paciente y el médico atribuyan este hecho
introducción de sesgos en el seguimiento y la al tratamiento. En el caso contrario, si en la siguiente
evaluación de los grupos de compa- ración. Además, no visita todavía dura el brote, o si esta coincide con otro
debe olvidarse nunca que para su uso, siempre debe episodio, la observación se interpre- tará en el sentido de
existir una justificación ética y no primar los criterios que el medicamento no ha cambiado el estado clínico.
científicos y metodológicos. Por último, la regresión a la media contribuye al
Regresión a la media. Es otro elemento importante, efecto placebo y pone de relieve la necesidad de que
que se caracteriza porque los pacientes seleccionados cualquier intervención terapéutica sea evaluada con un
por presentar un valor extremo de una distribución grupo de com- paración o control.
tenderán, por término medio, a presentar valores menos Asignación aleatoria de los tratamientos. Otro de
extremos en mediciones subsiguientes. los elementos esenciales para la confiabilidad de los
La regresión a la media es propia de las resulta- dos es la asignación aleatoria del tratamiento, la
enfermedades agudas y también de las crónicas que cual define y diferencia, entre otros elementos, al ensayo
evolucionan hacia brotes o de manera ondulante; el clínico con- trolado de los estudios de cohorte, y es la
paciente tiende a ir al médico cuando está peor, pero en única medida que da lugar a una distribución equilibrada
las visitas siguientes pue- de estar ya curado o haber de los factores de confusión conocidos y no conocidos.
mejorado, sin que ello pueda atribuirse necesariamente a Como consecuen- cia, asegura que los grupos incluidos
en el ensayo clínico sean comparables en todas las
alguna intervención, como ocu- rre en las enfermedades
características, excepto en la intervención recibida.
agudas.
Otra ventaja importante de la asignación aleatoria es
Por otro lado, hay enfermedades crónicas como son
que las preferencias, subjetivas de los médicos o de los
la migraña, la rinitis alérgica o el asma, que suelen
pacientes, pueden quedar neutralizadas a la hora de
evolucionar con ataques o brotes irregulares. Incluso,
formar los grupos que serán comparados; cada paciente
otras como la hipertensión arterial, la artritis reumatoide que entra en el estudio tiene a priori las mismas
y las demencias seniles tienen sus períodos de posibilidades de ser asignado a cada uno de los grupos.
agudización. Con el fin de evitar sesgos en la formación de los
Si se administra un medicamento ineficaz a un dife- rentes grupos, la asignación se debe realizar después
paciente que acude al médico en pleno brote agudo, de comprobar que el paciente reúne los criterios de
cabe la posibili- dad de que, por la evolución de la inclusión y
exclusión preespecificados y que, una vez informado, temas con una precisión inaudita. Debido a su popularidad, se
haya dado su consentimiento para participar. creó una comisión que lo analizaría científicamente. Se com-
Existen distintos métodos de asignación de probó que las personas se podían comunicar con Clever Hans
tratamien- tos y cada uno de ellos persigue diferentes sin ningún entrenamiento; este era capaz de resolver problemas
objetivos, pero su descripción queda fuera de los límites matemáticos comunes, de reconocer el valor de diferentes
de este capítulo, por lo que solo nos limitaremos a monedas, señalar qué hora era y distinguía a per- sonas
mencionar los tipos de aleatorización que entre otros son: concretas en una multitud, entre otras actividades más. Como no
simple, por bloques y estratificada. podía hablar, se comunicaba golpeando con su pata derecha el
Enmascaramiento. Independientemente de que la suelo o moviendo su cabeza; cuando sabía que el número de
ob- jetividad de la observación es un método que tiende a golpes que debía dar era elevado, comenzaba a galopear
dis- minuir la influencia de la subjetividad en la rápidamente, en caso contrario lo hacía más lento, etc.
evaluación de los resultados, no cabe dudas de que el Las investigaciones se comenzaron a conocer al cabo de
enmascaramiento es la herramienta que más tiende a unos meses. Se descubrió que Hans no necesitaba que se le
disminuir este tipo de sesgo en los ensayos clínicos. pronunciara la pregunta, bastaba pensar en ella. Cuan- do una
Se ha comentado con anterioridad que la evaluación operación matemática le era preguntada por 2 perso- nas que
de la evolución clínica de una enfermedad puede ser conocían todos sus términos (por ejemplo, los sumandos de una
influi- da por varios factores, como son los efectos suma) contestaba correctamente, pero si cada una de las 2
placebo y Howthorne o la regresión a la media. Pero nada personas aportaba un término de la opera- ción, pero no conocía
hemos di- cho de la importancia que tiene no solo “cegar” el aportado por la otra, Clever Hans se equivocaba
al paciente, sino también al observador, a la persona que irremediablemente. Además, se pudo com- probar que cuando la
registra los resultados del ensayo, para ello nada mejor persona que preguntaba se alejaba del caballo, este comenzaba a
que reseñar la historia de Clever Hans. cometer errores, tanto más cuanto más lejos estaba quien le
Clever Hans era un caballo que parecía entender y preguntaba, y que en la oscuridad absoluta era un caballo torpe.
res- ponder preguntas sobre una increíble variedad de Estaba claro que el misterio era de tipo visible y no una cuestión

63
de poderes extrasensoriales. Esta historia muestra cuán sutil e irreconocible puede
En 1904, Oskar Pfungst pudo comprobar mediante ser la comunicación entre las personas. Si un caballo
re- gistros en un quimógrafo, que las personas que pudo detectar las expectativas de quienes le hacían las
recibían respuesta de Hans le transmitían a este la pregun- tas, ¿cuántas perspectivas y aspiraciones del
información a través de modificaciones mímicas de la investigador no detectará un paciente incluido en un
posición de la cabe- za, debido a cambios de la tensión ensayo clínico? Parece innecesario explicar porqué
muscular. resulta importante que en ciertas ocasiones sea
conveniente que no solo el pa- ciente, sino también el
investigador u observador, desco- nozcan el tratamiento
administrado mediante el uso de dife- rentes tipos de
enmascaramiento, que más adelante serán explicados.
Hasta aquí, hemos dado sobrados argumentos de por
qué estos 4 elementos conforman los pilares de los ensa-
yos clínicos. Por razones de tipo práctico, como la
naturale- za del tratamiento, la escasa experiencia con la
seguridad del fármaco en las fases tempranas de su
desarrollo, los objetivos del estudio, o por
consideraciones de tipo éticas, no siempre es posible
realizar todos los ensayos clínicos en condiciones ideales,
o sea, cumplir los 4 pilares anterior- mente referidos. En
ocasiones pueden obtenerse conclu- siones válidas, aun
sin contar con todos los requisitos an- tes expuestos; no
obstante, dichos elementos son tan esen- ciales que, si
debido a alguna circunstancia se decide no incluir uno o
varios de ellos en el diseño de determinado estudio, tal
decisión requiere explicación y debe justificarse en el
protocolo para que pueda ser analizado por el comité de
ética y revisión correspondiente. Además, debe dejarse
bien explícito en el momento de realizar el informe final o
la publicación de los resultados.

Buenas prácticas clínicas

Tal y como hemos dicho, estos 4 pilares de los
ensayos clínicos, junto con otros elementos más, no
menos impor- tantes que ellos (la población que se debe
estudiar, la justi- ficación del tamaño de la muestra
predeterminada, un planeamiento estadístico adecuado,
etc.), constituyen la estructura científico-metodológica
mediante la cual este tipo de investigación clínica cumple
uno de sus fines: evaluar la eficacia de un medicamento,
pero no el otro, tan importante como este, que es
garantizar a las personas (sanas o enfer- mas) incluidas
en el estudio la seguridad del tratamiento a que serán
sometidas. Para ello, esta estructura científico-
metodológica necesita erguirse sobre una base sólida, que
es la ética de la investigación clínica, representada para
este tipo específico de metodología por las buenas prácti-
cas clínicas (BPC).
Las BPC son normas internacionales de calidad
cientí- fica y ética, establecidas para investigaciones
donde parti- cipen sujetos humanos; el cumplimiento de
ellas asegura públicamente la protección de los derechos,
la seguridad y el bienestar de los participantes en el
ensayo, de acuerdo con los principios de la credibilidad de los datos obtenidos en un ensayo
Declaración de Helsinki, además, garantiza la clínico.
Concepto de Buenas Prácticas Clínicas Tipos de ensayos clínicos
Son el conjunto de normas para el diseño, dirección, Al analizar las definiciones de ensayo clínico, brinda-
cumplimiento, monitorización, auditoría, registro, análisis das anteriormente, todas excepto una, la de JR. Laporte,
e información de ensayos clínicos, que aseguran que los
da- tos obtenidos son correctos y creíbles, así como
protegen los derechos, integridad y confidencialidad de
los sujetos del ensayo.
Aunque un postulado ético importante en los
ensayos clínicos es su rigor científico, no debemos
olvidar que, en este campo, lo ético lleva implícito lo
científico, pero lo cien- tífico necesariamente no tiene que
ser ético, por lo que el cumplimiento de las BPC garantiza
de manera independien- te la presencia de la ética en el
desarrollo de los ensayos clínicos.
Existen 2 elementos fundamentales de las BPC, por
supuesto no los únicos, que son expresión de garantía de
la seguridad de los sujetos participantes en los ensayos
clíni- cos, el Comité de Ética y Revisión y el
consentimiento infor- mado.
Comité de Ética y Revisión. Es un cuerpo
independiente (un consejo de revisión, regional, nacional o
supranacional), constituido por profesionales
científicos/médicos y miem- bros no científicos/no
médicos, cuya responsabilidad es asegurar la protección
de los derechos, seguridad y bienes- tar de los sujetos
humanos implicados en un ensayo clínico. Además, debe
dar una garantía pública de esta protección, entre otras
cosas revisando y aprobando el protocolo del ensayo, la
calificación del investigador, las instalaciones y el
material, así como los métodos que deben ser usados en
la obtención y documentación del consentimiento
informa- do de los sujetos participantes en el ensayo.
Consentimiento informado. Es el proceso por el cual
un sujeto confirma voluntariamente su disposición de
par- ticipar en un ensayo determinado, después de haber
sido informado de todos los aspectos del ensayo que son
rele- vantes para la decisión del sujeto. El consentimiento
estará documentado de manera impresa por medio de un
formula- rio que deberá ser firmado y fechado por el
sujeto y el médi- co que brindó la información.
Como se explicaba con anterioridad, ambas
definicio- nes expresan claramente que el cumplimiento
de estos 2 elementos de las BPC garantiza la seguridad y
el bienestar del paciente.
Hasta aquí hemos analizado los principales aspectos,
aunque no todos, que garantizan la cientificidad y la ética
de un ensayo clínico, plantearemos algunos elementos re-
lacionados con las diferentes clasificaciones de los ensa-
yos clínicos, que de manera muy general permitirán
cono- cer los diferentes tipos de ensayos que existen.

65
pudieran llevar a una persona no conocedora de esta quiere decir que un producto que se encuentre en esta
materia a un concepto erróneo, ya que en ellas se etapa del desarrollo, y que ya se ha evaluado la eficacia
utilizan expresiones que pudieran interpretarse de para una indicación determinada, no se realicen otros
manera que la metodología de ensayos clínicos solo es tipos
válida para eva- luar medicamentos, pues se habla de
evaluar o elucidar tratamiento (efectos clínicos,
farmacocinéticos, farmacodi- námicos, etc.). Nada más
lejos de la realidad, esta metodolo- gía es válida para
evaluar diferentes productos de investigación o
tecnologías sanitarias que sean utilizadas en el humano.
Por tanto, en dependencia del producto de investigación
o tecnología sanitaria que se vaya a evaluar, podrán
agruparse en ensayos clínicos con:

1. Medicamentos.
2. Fitofármacos, terapia tradicional o alternativa.
3. Inmunoterapia.
4. Procederes quirúrgicos.
5. Otros procederes (radioterapia, prótesis, etc.).
6. Recomendaciones médicas.
7. Manejos de pacientes.
8. Equipos médicos.
9. Diagnosticadores.

Ahora bien, los ensayos clínicos además de la

clasifi- cación anterior, pueden ser clasificados en
dependencia de diferentes factores, como son:

1. Fases del desarrollo clínico del producto.

2. Centros participantes.
3. Grado de enmascaramiento.
4. Tipo de diseño.
5. Tipo de objetivo general que persiga.
6. Propósito o fin por el que se realiza el ensayo.

Fases del desarrollo clínico del producto. El

desarro- llo clínico de un producto consta de 4 fases que
general- mente son consecutivas (aunque en ocasiones,
debido a estrategias específicas del producto, pueden ser
simultá- neas), y que de manera ilustrativa aparecen
reflejadas en la figura. Como puede observarse, la etapa
de desarrollo clíni- co de un nuevo fármaco ocupa el
mayor tiempo de la inves- tigación, entre 11 y 12 años.
Existe cierta confusión para algunos que tienden a
uti- lizar el término fase, tanto para describir el estado
de desa- rrollo de un producto, es lo correcto, como para
caracterizar un determinado estudio de acuerdo con
su diseño metodológico, lo cual resulta un error.
Que en la fase I del desarrollo de un producto se
reali- cen estudios donde por lo general el sujeto de
investiga- ción es un voluntario sano, no quiere decir
que los estudios fase I se realicen únicamente en
voluntarios sanos, ya que los estudios de fármacos muy
tóxicos (antineoplásicos), se realizan en sujetos
enfermos. Por el contrario, en la fase III del desarrollo
clínico de un producto, los ensayos de forma general
son controlados, y en sujetos enfermos, pero esto no
E st udi os In i F a se C o n tin ua c i n
pre cl n ic os c io 0

S o li c it ud de pa te n te

Co m it Ø de Øti c a P la n de s a rro llo cl n i co

A u to ri d a d e s sa n ita r ia s

Fa se I

Fa se I I a b

Fa se I II

Re g ist ro

Fa se I V

No . d e
C o m pue st os

-3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
T ie m po (a æos )

Fuente: Bakke OM, Carné Cladellas X, Alonso F: Ensayos clínicos con medicamentos. Fundamentos básicos, metodología y práctica. DOYMA, 1994
Fig. Secuencia de actividades en el desarrollo de un nuevo fármaco.

de estudios que normalmente no corresponden a esa fase, Fase II. Representa el segundo estadio en la evalua- ción de
como por ejemplo, de biodisponibilidad, que no son con- un nuevo medicamento en el ser humano, la cual se
trolados ni en sujetos enfermos. Sencillamente en la fase
III del desarrollo de ese medicamento se realizará un
estudio que tiene ese tipo de diseño. A continuación se
brinda una definición de cada uno de estos términos.
Fase I. Se caracteriza por ser la primera
administración de un medicamento al ser humano, en la
que generalmente se utilizan voluntarios sanos, aunque
en determinadas oca- siones se utilicen enfermos
directamente. Esto último se aplica, por ejemplo, con
quimioterápicos antineoplásicos, donde las primeras
pruebas se realizan en pacientes con cáncer, candidatos a
fármacos contra el SIDA, etc. Su obje- tivo principal es
verificar que el fármaco es tolerado de ma- nera
satisfactoria, aunque a veces también se pueden obte- ner
datos farmacocinéticos y farmacodinámicos. El nuevo
fármaco se suele administrar a diferentes grupos de
indivi- duos, al recibir este en dosis creciente y por
períodos cada vez más largos, por lo que brinda
información preliminar sobre el efecto terapéutico y
seguridad del producto, así como de la administración
más apropiada para los ensayos posteriores.

67
 realiza de manera general en sujetos con la por ejemplo, se puede evaluar el efecto diurético en un
enfermedad o entidad clínica de interés. Se voluntario sano, pero solo se podrá estudiar un efecto
utilizan diseños de ensayos clínicos controlados y antiinflamatorio en un paciente aquejado de un proceso
con asignación aleatoria a los trata- mientos. En inflamatorio. La comparación con- tra el placebo se
esta fase, siempre que sea éticamente aceptable, se utiliza con mayor frecuencia en esta fase. En la fase IIb lo
utiliza como control un placebo. Tiene como que prima es la evaluación de la efica-
objetivo principal comenzar a evaluar la eficacia. cia, y por lo general se realiza en sujetos enfermos. En
Se evalúa también la farmacodinamia y se continúa am- bos casos siempre que se pueda, los estudios deben
con la farmacocinética y se amplían los datos de ser controlados, aleatorizados y enmascarados.
seguridad obtenidos en la fase I. Hay autores que Fase III. Constituye la última fase de la evaluación de
dividen esta fase en 2: fase IIa y fase IIb. En la un medicamento antes de su comercialización. El objetivo
primera se evalúa el efecto farmacológico, el que princi- pal es establecer una relación beneficio-riesgo, en
puede realizarse en sujetos sanos o enfermos en compara- ción con otras alternativas terapéuticas
dependencia del efecto que se pretenda demostrar, disponibles o con
placebo, si no hay tratamiento disponible. Se realiza en constituye la efecti- vidad del medicamento.
una muestra de pacientes mayor que en la fase anterior y En esta fase se desarrollan estudios de farma-
repre- sentativa de la población general a la que iría covigilancia, que tienen por objetivo la identificación y
destinado el medicamento. Esta fase permite definir la va- loración cuantitativa del riesgo de los efectos derivados
eficacia e identificar y cuantificar las reacciones adversas, del uso agudo y crónico de los fármacos en la población o
otros efectos indesea- bles, interacciones entre en subgrupos específicos de ella.
medicamentos y factores externos que puedan alterar el Centros participantes. De acuerdo con el número de
efecto farmacológico. centros involucrados en el estudio, estos pueden ser
La autoridad sanitaria regulatoria de los EE.UU., monocéntricos o multicéntricos.
Food and Drug Administration (FDA), considera que los
Monocéntricos. Son ensayos que, como su nombre
estu- dios fase I deben proporcionar datos suficientes
indica, se realizan en un solo centro asistencial o de inves-
para dise- ñar un protocolo adecuado para los estudios
tigación. Estos estudios tienen lugar casi siempre en fases
fase II. Al final de la fase II se debe disponer de datos
tempranas (I o IIa) fundamentalmente, aunque en las fases
farmacológicos suficientes para suponer, aunque no
tardías (IIb o III) pudieran realizarse cuando el tamaño de
demostrar, que el fár- maco es eficaz y valorar las
reacciones adversas más fre- cuentes. Al terminar la fase la muestra (n) es pequeño.
III, se espera haber obtenido información suficiente sobre Multicéntricos. Son estudios en los que se requiere un
la seguridad y eficacia del fár- maco para solicitar su nú- mero elevado de pacientes y participan varios hospitales
registro. u otros centros de salud, con el objetivo de acelerar el ritmo
Después de concluidos los estudios de las fases I, II de inclu- sión de pacientes al ensayo. Todos los
y investigadores partici-
III, el laboratorio farmacéutico o el centro productor que
ha desarrollado el nuevo fármaco reúne toda la
información obtenida y la presenta en forma de
expediente a la autoridad sanitaria, lo que en nuestro país
se denomina Centro para el Control Estatal de la Calidad
de los Medicamentos (CECMED); en el caso de que el
producto estudiado haya sido un fármaco, o Centro para el
Control Estatal de Equipos Médicos (CCEEM), si el
producto evaluado fue un equipo; esta autoridad es la
encargada de notificar en un determina- do tiempo la
aceptación o rechazo del registro sanitario del producto
evaluado. Si el producto es aceptado y obtenido el
registro, se inicia su comercialización.
Fase IV. Son los estudios clínicos que se realizan con
el medicamento después del registro y la obtención de
una licencia para su comercialización. Estos estudios
permiten conocer mejor el perfil de seguridad del fármaco
durante su empleo generalizado y prolongado, en nuevas
posibles in- dicaciones, dosificaciones, interacciones o la
eficacia en las nuevas condiciones de uso, lo que
 pantes utilizan el mismo protocolo, el cual fue Ensayos a simple ciegas. La técnica se refiere a que
estandarizado previamente en una reunión para la una de las partes involucradas, habitualmente los pacien-
unificación de criterios. tes que participan en el estudio, desconoce el tratamiento
Grado de enmascaramiento. De acuerdo con este que corresponde a cada paciente; este procedimiento pre-
as- pecto, los ensayos pueden dividirse en 5 grupos: tende reducir la subjetividad de estos últimos. Sin
abierto, a simple ciegas, a doble ciegas, a triple ciegas y embargo, cabe destacar que el conocimiento de la
a ciegas por terceros. medicación por parte de los investigadores, también
Abiertos. Todos los participantes del ensayo puede influir sobre sus actitudes y generar un entusiasmo
(pacien- tes, investigadores y otros evaluadores) o un escepticismo particular que a su vez se transmite a
conocen el trata- miento que se administra a cada los pacientes, por tanto, en muchos casos un ensayo
paciente. presuntamente a simple ciegas puede adquirir las
Son los menos adecuados, como ya se explicó ante- características de un estudio abier- to o no enmascarado,
riormente; se diseñan cuando, por alguna razón no con sus conocidos sesgos.
pudie- ron cegarse los tratamientos debido a: Ensayos a doble ciegas. Es aquella técnica de
investi- gación en la que tanto los pacientes como los
1. Tipo de formulación de cada uno de los investigadores de un estudio desconocen el tratamiento
medicamentos involucrados en el estudio, como que corresponde a cada individuo. Este procedimiento
pueden ser tabletas contra inyectables (no obstante, pretende reducir al mínimo la subjetividad de los
en casos específicos, se pueden aplicar técnicas que pacientes y de los investiga- dores, y es uno de los pilares
permitan enmascarar 2 tratamientos con formas de la metodología de un ensa- yo clínico óptimo, como ya
farmacéuticas diferentes). se explicó. Sin embargo, en mu- chos estudios es
2. Características organolépticas particulares de cada sumamente difícil mantener un perfecto
me- dicamento que no permiten lograr el enmascaramiento para todos los involucrados. Es una
enmascaramiento (por ejemplo, olor, color bue- na costumbre comprobar al final del tratamiento
característico, etc.). hasta qué punto se ha mantenido el enmascaramiento en
3. Que produzca una reacción farmacológica no deseada cada caso. La denominación de doble ciegas puede
que lo identifique (por ejemplo, fiebre con referirse a la inten- ción, no necesariamente al logro de
escalofríos, como los interferones; la rifampicina que mantener un enmasca- ramiento completo.
colorea de na- ranja diferentes fluidos del organismo Algunos autores utilizan el término de ensayo verda-
como orina, he- ces, sudor y lágrimas). deramente a doble ciegas cuando existe una confirmación
posterior de un perfecto enmascaramiento.
Dada la posibilidad de un desenmascaramiento realiza la evaluación de la respuesta.
parcial o completo de los tratamientos, deben garantizarse Tipos de diseño. Al ser los ensayos clínicos un tipo
todas las medidas de confidencialidad para mantener en experimental de investigación, permite al investigador des- de el
secreto la asignación aleatoria y evitar que durante el punto de vista técnico posible y éticamente acepta- ble, plantear
desarrollo del ensayo y su posterior evaluación, la las condiciones en que se desarrollará el ensayo, por lo que
subjetividad influya sobre el juicio de los investigadores podrá aplicar el diseño que más se ajuste a los objetivos
u otro personal involucrado. planteados y a las condiciones prác- ticas existentes.
A triple ciegas. Es el ensayo donde el paciente, el in- Los diseños de ensayos más utilizados son: con gru- pos
vestigador y el analista de los datos no conocen el trata- paralelos, cruzados y secuenciales. Además de estos, existen
miento que fue asignado a cada paciente, y se utiliza otros diseños como: ensayos factoriales, cuadra- do latino, etc.
cuan- do las variables clínicas que se deben evaluar Grupos paralelos. Teniendo en cuenta los objetivos de este
pueden ser interpretadas de maneras diferentes. texto, solo describiremos el diseño de grupos pa- ralelos. Este es
Evaluación a ciegas por terceros. En cualquier tipo un diseño clásico y el más utilizado no solo en nuestro país, sino
de ensayo, especialmente cuando las circunstancias no internacionalmente, porque es estándar para muchas de las
permi- ten enmascarar los tratamientos, se puede recurrir a situaciones clínicas a las que se pretende dar respuesta en los
la técni- ca de evaluación a ciegas por terceros. Este ensayos clínicos. El térmi- no paralelo indica que los grupos
procedimiento es una alternativa interesante cuando el participantes, estudio y control, concurren al mismo tiempo en el
tratamiento es com- plejo o difícil de enmascarar, o bien estudio, o sea, las intervenciones son recibidas por unos y otros
cuando el enmascara- miento no se puede mantener por al mismo tiempo, lo que constituye el aspecto esencial.
razones éticas u otras relacionadas con la seguridad de Una de las ventajas de este diseño es que las pérdidas de
los pacientes. Según esta modalidad, otro médico que no pacientes y los datos incompletos que siempre ocurren, aunque
esté involucrado en el se- guimiento y el control de los se traten de minimizar, son menos dañinos para este tipo, que
pacientes, y que ignora la medicación administrada, envuelve muchos pacientes, que para otros. El principal
69
problema es la variación interindividual y la falta de ensayos de: farmacología humana, exploración
comparabilidad de los grupos que se puede presentar en terapéutica, confirmación terapéutica y usos terapéuticos.
algunas circunstancias. Este nuevo tipo de clasificación de los ensayos clíni-
cos fue aprobado como uno de los acuerdos correspon-
diente a la última conferencia internacional de armoniza-
Objetivo general ción; aunque de forma general cada uno de ellos coincide
Por último, se definirán los tipos de ensayos en con cada una de las fases del desarrollo de un
depen- dencia del objetivo general que se planteen y así medicamen- to, por ejemplo, fase I con estudios de
tenemos farmacología huma- na, fase II con ensayos de
exploración terapéutica y así sucesivamente, no quiere
decir que los términos son sinó- nimos, porque como ya
fue explicado, las fases representan momentos del
desarrollo de un fármaco y los ensayos se- gún objetivos,
representan tipos de ensayos que tienen su aplicación en
cada una de esas fases.
Ensayos de farmacología humana. Estos son
estudios que se realizan fundamentalmente en la fase I,
aunque pu- dieran ser realizados en cualquier otra.
Normalmente sus objetivos no son terapéuticos, son
estudios de: tolerancia de dosis,
farmacocinéticos/farmacodinámicos en dosis úni- cas o
múltiples, interacción de drogas, absorción, distribu-
ción, metabolismo y excreción, etc., y pueden ser
conduci- dos en sujetos voluntarios sanos o en sujetos
enfermos con algunas características (poblaciones
especiales, insufi- cientes renales, hepáticos, portadores de
cáncer, SIDA, etc.). Estos estudios pueden ser abiertos,
pero también pue-
den realizarse con enmascaramiento y con asignación de tra-
tamiento, lo que incrementa la validez de las observaciones.
Ensayos de exploración terapéutica. Son los
estudios que por lo general inician la fase II, ya que
persiguen explo- rar la eficacia del medicamento en
estudio en una indicación “diana”; casi en la generalidad
de los casos son realizados en sujetos enfermos, que son
seleccionados con criterios de inclusión muy estrictos. Se
utilizan los grupos controles y la asignación aleatorizada
de tratamiento. Además del objetivo planteado, en estos
ensayos se persigue como regla determinar las dosis y los
regímenes de dosis para las investigaciones de la fase III.
Ensayos de confirmación terapéutica. Los estudios
de confirmación terapéutica desarrollados en la fase III se
rea- lizan para confirmar las evidencias preliminares
obtenidas en los estudios de fase II. Con estos tipos de
ensayos que- da establecida con suficiente confiabilidad,
la relación ries- go/ beneficio, que permite el soporte
necesario para el re- gistro del medicamento y la
obtención de la licencia de comercialización; son bien
controlados, donde por lo gene- ral se pretende que el
grupo control sea tratado con la mejor opción terapéutica
que exista en el mercado. Los criterios de selección,
aunque son algo más flexibles que en los es- tudios de
exploración terapéutica, siguen siendo algo es- trictos. El
tamaño de la muestra es predeterminado para de- grupo participante. Siempre que sea posible, los
mostrar la hipótesis que se plantea y los tratamientos deben ser enmascarados y los pilares del
tratamientos se asignan aleatoriamente a cada ensayo clínico deben cumplirse de manera esmerada.
Ensayos de uso terapéutico. Estos son los estudios que
2. Estudios de desarrollo intermedio: ensayos de seguri-
se realizan en la fase IV; este tipo de ensayo tiene como ob-
dad y eficacia.
jetivo esencial demostrar la seguridad, la efectividad y la 3. Estudios comparativos: ensayos de eficacia para trata-
dosis definitiva que debe ser utilizada en una indicación mientos comparados y los llamados estudios a gran
específica. escala.
No son ensayos necesarios para que una droga sea 4. Estudios de desarrollo tardío: son los llamados
aprobada, pero sí lo son para que el uso de ella pueda ser estudios de seguridad expandida.
racional y efectivo, ya que a diferencia de los anteriores,
los criterios de selección de pacientes para estos estudios,
Cada uno de estos 4 grandes grupos de ensayos el
son muy amplios, tanto como la práctica médica lo
autor los relaciona con las diferentes fases del desarrollo
permita. Es- tudios adicionales de uso terapéuticos son:
de un producto, de manera que los de desarrollo
los de interac- ción medicamentosa, los
farmacoeconómicos de 2 produc- tos aprobados, que temprano los enmarca en la fase I, los de desarrollo
permitan la toma de decisiones para la introducción de intermedio en la fase II, y así sucesivamente.
uno de ellos en un mercado nacional, etc. No debemos Se han realizado algunas reflexiones sobre varios de
dejar de hacer referencia a una nueva clasi- ficación los elementos básicos que deben tenerse presente cuando
abordada por Piantadosi, en su libro Ensayos clíni- cos. se piensa desarrollar un ensayo clínico o cuando se
Una nueva perspectiva metodológica, donde plantea enfrenta una publicación especializada que contiene los
agrupar los diseños de los ensayos de forma más resultados de un estudio de estas características, ya que
generalizadora, que abarca no solo las terapias no siempre todo lo que se publica cumple con los
farmacológicas, requisitos científico- metodológicos necesarios, capaces
sino también las no farmacológicas. de garantizar que las conclusiones tengan la suficiente
Piantadosi clasifica los ensayos clínicos de la manera validez y confiabilidad, para que podamos apropiarnos de
siguiente: ellas como un nuevo conocimiento científico.
Por último, se presentan de forma resumida las
1. Estudios de desarrollo temprano: comprenden los caracte- rísticas generales de los diferentes tipos de
ensa- yos de mecanismos de acción de los ensayos revisa- dos hasta aquí (tabla).
medicamentos y búsqueda de dosis.

Tabla. Características principales de las fases del ensayo clínico

Fases Objetiv Sujetos Diseño de los ensayos Duración

os
I Seguridad, farmacocinética Volunta Abiertos, simple o a 9-8 meses
y farmacodinamia en humanos rios doble ciegas
sanos:
IIa Evaluación del efecto terapéutico. n = 30-100 Doble ciegas, controlados 1-2 años
Pacientes:
Continuar estudios n = 100-300 con placebo. Criterios
farmacociné- ticos y de in- clusión/exclusión
farmacodinámicos estrictos
IIb Exploración de la Pacientes: Doble ciegas, 1-3 años
eficacia. Indicaciones, n = 100-400 controlados con
búsqueda de dosis, Aleatorizados, placebo. Criterios de in-
mecanismo de acción clusión/exclusión
seguridad y estrictos
farmacocinética de dosis
múltiple
III Confirmación de la eficacia.
Indicaciones, dosis y pauta de Pacientes: Aleatorizados, doble ciegas 2-4 años

71
 tratamiento, seguridad a n = 1 000-3 controlados con placebo y/o
largo plazo. Interacciones, 000 fármaco de referencia.
farmaco- cinética clínica y Criterios de
biodisponibili- dad. inclusión/exclu- sión
Formulación definitiva. menos estrictos
IV Nuevas indicaciones, Pacien Aleatorizados, doble El tiempo que
nuevas formulaciones o vías tes: n ciegas controlado con el producto está
de adminis- tración. >5 fármaco de referencia. en el mercado
Efectividad y seguridad en 000 Estudios obser-
grupos especiales y en vacionales
condi-
ciones reales de la práctica clínica

Fuente: Bakke OM, Carné Cladellas X, Alonso F. Ensayos clínicos con medicamentos. Fundamentos básicos, metodología y práctica. DOYMA, 1994.

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Jiménez R. Metodología de la Investigación. Elementos básicos de la ICH Topic E 10. Choice of Control Group in Clinical Trials.
investigación clínica. La Habana: Ed. Ciencias Médicas, 1998. EMEA, 1999.
 Receptores farmacológicos

DR. EDUARDO J. FERNÁNDEZ MANCHÓN

Interacción fármaco-receptor
Los fármacos son sustancias capaces de modificar la
actividad celular, es decir, no originan funciones nuevas
La unión del fármaco con la molécula receptora es di-
ni tampoco alteran las características de las funciones del
námica y se produce por la formación de diversos tipos de
sis- tema sobre el que actúan, simplemente las modifican
al au- mentarlas o disminuirlas. De este modo, un
fármaco no pue- de provocar la contracción de una célula
nerviosa, ni que una célula cardíaca produzca secreción;
todo lo que puede hacer es aumentar o disminuir la
excitabilidad de la célula nerviosa o la fuerza de
contracción cardíaca.
Para estimular o inhibir los procesos propios de la
célu- la, los fármacos deben primero asociarse a
moléculas celu- lares con las cuales establecen enlaces de
unión que casi siempre son reversibles, aunque también
pueden ser irre- versibles.
En las células existen innumerables moléculas
capaces de asociarse al fármaco y formar un complejo
con este. Muchas de estas asociaciones no originan
respuesta celu- lar alguna, debido a que la molécula
celular no es modifica- da por la molécula del fármaco en
una forma que pueda repercutir sobre el resto de la célula,
o porque la función de la molécula a la que se une el
fármaco no es la de producir una modificación en la
actividad celular. Se trata de sitios de fijación
inespecíficos o "sitios de pérdida". Sin embargo, el
fármaco puede unirse también a otro tipo de moléculas
que, una vez modificadas por este, originan cambios
esenciales en la actividad de la célula (equilibrio iónico,
fenómenos de carácter metabólico, etc.), ya sea en el
sentido de estimu- lación o en el de inhibición. Las
moléculas con las que los fármacos son capaces de
interactuar selectivamente, para generar una
modificación constante y específica en la fun- ción
celular, se denominan receptores farmacológicos.

73
enlaces. El más frecuente es el iónico, pero puede
reforzarse con otros tipos de interacciones (fuerzas de
Van der Waals, puentes de hidrógeno e interacciones
hidrófobas). Todos estos enlaces son débiles y permiten
la reversibilidad de la interacción fármaco-receptor.
Excepcionalmente se forman enlaces covalentes que son
los más firmes, y suelen origi- nar interacciones
irreversibles. Cuando la unión es cova- lente, con
frecuencia, pero no necesariamente, se prolonga la
acción del fármaco. Aunque no se conoce el mecanismo
exacto, se supone que la interacción fármaco-receptor
mo- difica la distribución de las cargas y la
conformación del receptor y zonas limítrofes, lo cual
desencadena una reac- ción multisecuencial (eventos
bioquímicos y biofísicos) que conduce finalmente a la
aparición del efecto.

Naturaleza de los receptores

Los receptores son estructuras macromoleculares
lo- calizadas, en número variable, en las membranas
plasmáticas, en el citoplasma o en el núcleo celular.
Desde un punto de vista cuantitativo, las proteínas de las
células constituyen la clase más importante de
macromoléculas con las cuales los fármacos se
combinan para producir sus acciones. Ade- más de las
proteínas, los ácidos nucleicos también cobran
importancia en la acción de los medicamentos, los
cuales constituyen el eslabón primario en la acción de
varios fármacos antitumorales (agentes alquilantes,
cisplatino, etc.) y antimicrobianos (rifamicinas,
quinolonas, etc.).
Las proteínas celulares que pueden comportarse en
el organismo como receptores de fármacos se clasifican
de modo general en 4 grupos (Fig. 6.1 y tabla 6.1):

1. Enzimas. Numerosos fármacos deben su poderosa y

eficaz actividad a su capacidad de inhibir reacciones
enzimáticas críticas para la función celular, al actuar
so- bre las enzimas que intervienen en la
transformación de
a) EN Z IM A S
R eacci n en zim Ætica
Sustr a to P roduc to
end g eno

I
n

h
i

i
c
i

l
a

r
e
a
c
c
i

e
n

z
i
m

Æ
t
i

Æ
r
m

a
c

o
(inhibidor
com petiti vo)

75
 .
b ) CANAL ES I N IC O S
i

Canal e s vo lt aj e -de g
pe ndie n te s a

A c tiv aci n po r cam b n

io s en el p o ten cial d e d
m em b ra n a o
I
o
e
n n
e d

s g

S e
n
D e sp ol arizac i n
i o
t Re poso A c tiv o
i Re poso A c tiv o
o
B l oq u e o o activaci n
a po r el fÆrm aco Io ne s

c F Ærm
F Ærm ac o
c ac o
(bloque ador )
e (act iv
s ador )
o
r Re poso A c tiv o
i
o
c) TR ANSP O RTADO R ES
o T ra n sporte fisiol gic o

m L

o i

d g
u a

l n
a d
d o
o
r
e
n
d

Bl oque o por e l fÆrm g

aco
e
F Ærm ac o n
(bloque ador ) o

R In hi bic i n de l tra nsporte de l li ga ndo e n d ge n o

e
p
o F Ærm ac o
s
o (inhibidor

.
com petiti vo)

C a n ales receptor- de
F Ærm ac o
(
i
n
p e n dien tes
h
A c tiv aci n po r el lig i
a n do end g eno
S itio b 56
i Io ne s
L recepto r
d
o
r

n
o

c
o
m

p
e
t
i
t
i

v
o
)

77
d ) RE CE PT O R E S FIS I O L G IC O
S
A cci n d i recta A p e rtu ra o c ie rre d e c a na le s i n ic o
s (r ecep tor -d e p e n d i en te s).
M e c a nism os de R e g u laci n d e can ales i n ico s.
F Ærm aco tr a n sduc c i n de A c tiv a c i n o i nhibi c i n e n z im Ætic
(ac t iv ador ) se æales a . T ra n sc ri pc i n de l A D N .

F Ærm aco
(blo que
ad o r) N O E F E C T O (b loque o de l a
acci n de l lig a ndo e n d g e no)

F F
str a tL F Ærm aco
ig ÆrmÆr activ ad o r
o a P
aco m
g n h aco rod
d id blo uc t
o qu o
en ea de
d do
g r la
en r
o e
a
c
c
i
n
e
n
z
i
m
Æ
t
i
c
a

Fig. 6.1. Proteínas celulares que funcionan como

receptores de fármacos. a) Enzimas. La inhibición
de la enzima por el fármaco provoca el incremento o
acumulación del sustrato endógeno y la
correspondiente reducción del producto de la
reacción enzimática; lo cual conducirá al surgimiento
de una respuesta clínicamente útil. b) Canales
iónicos. Los fármacos pueden modificar la función
de los canales iónicos por 2 mecanismos:
interacción con sitios accesorios o moduladores
propios de las subunidades proteicas que conforman
el canal, caso en que con frecuencia ejercerá la
función de bloqueador del canal; interacción con el
sitio receptor del ligando endógeno, como fármaco
activador (aumenta la probabilidad de apertura del
canal) o bloqueador (disminuye la probabilidad de
apertura del canal). Además de estas acciones
directas sobre los canales, los fármacos pueden
también modificar su función mediante
mecanismos indirectos (proteínas G, segundos
mensajeros – ver figura 4).
c) Transportadores. Algunos fármacos actúan
inhibiendo el transporte de sustancias por su
capacidad de unirse a sitios específicos de fijación
en la proteína transportadora del ligando endógeno.
El fármaco puede ser transportado en lugar del
ligando o puede simplemente bloquear su
transporte sin ser transferido a través de la
membrana. d) Receptores fisiológicos. Los
fármacos capaces de unirse y activar a los
57
receptores fisiológicos imitan las los (gradient ser
acciones de las moléculas La activación
inhibido e activado
reguladoras endógenas. Aquellos y apertura de
fármacos capaces de unirse al res electroq (reposo).
los canales
receptor fisiológico sin producir reversibl uímico). b) Abierto
iónicos
su activación impiden la acción es El canal (activo).
del ligando endógeno (acción pueden ser por
utilizado iónico es c) Cerrado,
bloqueadora). Existen 2 formas un proceso de
de interacción entre el receptor s como una pero sin
despolarizació
fisiológico y las proteínas fármaco proteína poder ser
n previa
efectoras. En algunos casos, la
s son transme activado
molécula receptora ejerce de (canales
competit mbrana (inactivo o
manera directa su efecto voltaje-
regulador sobre la proteína ivos, constitui re-
dependientes)
efectora; mientras que en otros, debido a da por fractario).
el efecto regulador del receptor
o por la
es transmitido a los efectores que su varias interacción de
mediante moléculas transductoras diseño subunida un ligan- do
(mecanismos de transducción). está des, endógeno con
basado cuyo una pequeña
fundame modo de zona especial
los asa por ntalment asociaci del canal que
product la e en su ón constituye el
os neostig parecido conform sitio receptor
endóge mina) o estructur a en su del ligando
nos irreversi al con el interior fisiológico
(bien bles sustrato la es- (canales
del (ejempl endógen tructura receptor-
propio o, o, lo que (conduct dependientes).
organis inhibici posibilit o o Tenga o no el
mo o de ón de la a que canal) canal una zona
un enzima ambos que receptora para
microor ciclooxi se unan permite aceptar
ligandos
ganism genasa a un el paso
fisiológicos,
o por la mismo de un
puede
patógen aspirina) sitio de gran
presentar
o . Los la número
también otras
invasor, inhibido enzima. de iones
superficies
ejemplo res 2. Canales (hasta (sitios acce-
bac- reversibl iónicos. 108 sorios o
terias). es Transpo iones/s). moduladores)
Los pueden rtan Los con
proceso ser com- agua e canales estructuras
s de petitivos iones iónicos moleculares
inhibici o no específi- pueden ca- paces de
ón competit cos encontra asociarse a
enzimát ivos, (Na+, rse en diversas
ica según su K+, Ca2+, uno de moléculas
pueden punto de etc.) a los farmacológicas
ser entrada favor de siguiente .
reversib en el un s 3. Transportador
les esquema gradient estados: es. Permiten el
(ejempl de la e de a) Cerr movimiento de
o, reacción concentr ado iones y de
inhibici enzima- ación y y moléculas
ón de la sustrato. de disp orgánicas
enzima La potencia onibl pequeñas
acetilco mayo- l e (aminoácidos,
linester ría de eléctrico para azúcares, etc.)
58
a que la importante
través confor señalar que
de las mación el término
membr del receptor
anas transpo farmacoló-
celular rtador gico tiende
es. Las se a ser usado
proteín modifi- en
as que y ocasiones
transpo transfie de manera
rtadora ra las imprecisa.
s molécu Algunos
poseen las al autores lo
sitios otro utilizan, de
de lado de modo
recono la práctico,
cimien membr para
referirse
to con a- na;
los pero
cuales esto
se exige
combi que la
na el velocid
ligand ad de
o transpo
endóge rte
no que (102-
va a -104
ser iones/s)
transpo sea
rtado. mucho
A más lenta
diferen que la del
cia de canal.
las 4. Recept
proteín ores
as fisioló
canales gicos
, los (proteí
transpo nas
rtadore recepto
s solo ras de
pueden molé-
fijar culas
una o regulad
unas oras
pocas fisiológ
molécu icas).
las al Ver
mismo acápite
tiempo. de
La recepto
unión - res
con el fisiológ
ligando icos.
oca-
siona Es
59
Tabla 6.1. Ejemplos de proteínas celulares que funcionan como receptores de fármacos

Tipo de proteína Fármaco

Enzimas Inhibidores
Acetilcolinesterasa Neostigmina
Ciclooxigenasa Aspirina
Enzima convertidora de angiotensina Captopril
Anhidrasa carbónica Acetazolamida
HMG-CoA reductasa Lovastatina
Dihidrofolato reductasa Trimetoprima
Xantina oxidasa Alopurinol
Transcriptasa inversa Zidovudina
Monoaminooxidasa B Selegilina
Enzimas de la cascada de la coagulación Heparina

Canales iónicos Bloqueadores / Activadores

Canales de sodio sensibles al voltaje Lidocaína
Canales de sodio del túbulo renal Amiloride
Canales de calcio sensibles al voltaje Nifedipina
Canales de potasio sensibles al ATP Tolbutamida
Canales de cloruro regulados por GABA Diazepam

Transportadores Inhibidores
H+- K+ - ATP asa (célula parietal) Omeprazol
Na+- K+ - ATP asa (célula cardíaca) Digoxina
Cotransportador de Na+ / K+ / 2Cl - (Asa de Henle) Furosemida
Transportador de ácidos débiles (túbulo renal) Probenecid
Transportador de noradrenalina (vesicular) Reserpina
Transportador de noradrenalina ( terminación nerviosa) Amitriptilina

Receptores fisiológicos Activadores Bloqueadores

Adrenérgico 2 Salbutamol Propranolol
Adrenérgico 1 Adrenalina Prazosina
Dopaminérgico D2 Dopamina Clorpromazina
Histaminérgico H1 - Difenhidramina
Histaminérgico H2 - Cimetidina
Receptor de angiotensina II (AT1) - Losartán
Receptores de opioides () Morfina Naloxona
Receptor de insulina Insulina -
Receptor de estrógenos Etinilestradiol Tamoxifeno
Receptor de andrógenos Testosterona Flutamida
Leyenda: GABA: Ácido gammaaminobutírico.

a cualquier macromolécula celular con la cual se combina or- ganismo puede actuar en forma operativa como receptor de
un fármaco para iniciar sus efectos; sin embargo, otros
autores en la actualidad lo reservan para referirse solo a
los receptores fisiológicos, es decir, a las proteínas
celulares que normalmente reciben y transforman las
señales de los ligandos reguladores endógenos, que
actúan como media- dores químicos de la comunicación
intercelular (neurotrans- misores y cotransmisores,
hormonas, factores de crecimiento y autacoides). En el
primer caso, el término receptor puede incluir cualquiera
de los grupos de proteínas celulares men- cionadas con
anterioridad (enzimas, canales iónicos, pro- teínas de
transporte y receptores fisiológicos).
Si bien cualquier componente macromolecular del
 fármacos, no cabe dudas que un grupo
particularmente importante de estos lo constituyen Los fármacos pueden ser sustancias muy potentes, es
los receptores fisioló- gicos, pues una gran decir, solo pocas moléculas deben interactuar con sus re-
cantidad de fármacos ejercen sus ac- ciones al ceptores para obtener respuestas masivas en las que están
interactuar con este tipo de macromoléculas. implicadas enormes cantidades de moléculas secundarias,
para lograr esto se requieren sistemas amplificadores.
Pre- cisamente, una propiedad importante de los
Receptores fisiológicos receptores
fisiológicos que los convierte en "diana" excelente de los
fármacos, es que actúan por mecanismos catalíticos y, por
tanto, son amplificadores de señales bioquímicas. La
natu- raleza catalítica de estos receptores resulta evidente
cuan- do presentan actividad enzimática (ejemplo,
receptor de insulina), pero formalmente, todos los
receptores fisiológi- cos conocidos son catalizadores. Por F o sforil a c i n de p rote n a s
ejemplo, cuando una molécula aislada de hormonas
esteroides se une a su recep-
E F ECtor,
TO desencadena la
transcripción de innumerables copias de ARNm
específicos, que a su vez originan múltiples co- pias de un In h i b ici n A ctiv aci n
tipo de proteína. De igual modo, cuando la molécula de un
ligando se une a un receptor que regula la actividad de un
canal iónico y produce su apertura, penetrará por este
gran cantidad de iones que puede modificar el poten- cial
de membrana de la célula (despolarización o hiperpolari-
zación) o regular la actividad celular al interactuar con
dife- rentes tipos de proteínas intracelulares (ejemplo,
enzimas). La función de los receptores fisiológicos
consiste en fijar el ligando apropiado y propagar su señal
reguladora al interior de la célula efectora. La
identificación de estas 2 funciones (fijación del ligando y
propagación del mensaje) ha llevado a pensar en la
existencia de 2 dominios funcio- nales dentro del
receptor: un dominio de unión con el ligan- do y un
dominio efector. En la mayoría de los casos, se tienen
conocimientos escasos acerca de las estructuras de ambos
dominios, así como de la forma en que la unión con
el ligando influye en la actividad reguladora del receptor.
La propagación de la señal reguladora del ligando al
interior de la célula se efectúa a través de la vía de
transduc- ción de señales o sistema receptor-efector. Esta
vía está constituida por las siguientes moléculas
celulares: recep- tor, transductor, por ejemplo proteínas
G y efector (canales iónicos, enzimas, etc.). Quizás ni la
propia proteína efectora sea el componente final de la vía,
ya que estas pueden dar lugar a la formación de segundos
mensajeros, que común-

H E fect o r H
R ecep to r R ecep to r
( en zi m a )
(in h ib it o rio ) (excita to rio )
2
A d en il ciclasa
Gi Gs
Tran sdu cto r (pro te n a G in h ib id ora ) Tran sdu cto r
(pro te n a G
GT P GDP GDP GT P e st im u ladora )

AT P
Seg undo m ensa j ero

P rot e n a qui na sa
 mente son metabolitos pequeños o iones (AMP cíclico, Familias de receptores
GMP cíclico, diacilglicerol, inositol trifosfato, calcio,
etc.). Los receptores fisiológicos pertenecen a varias fami-
Un ejemplo bien conocido que muestra claramente lias funcionales cuyos miembros comparten estructuras
las interacciones entre las diferentes moléculas que homólogas y mecanismos bioquímicos comunes para
constitu- yen la vía de transducción de señales, es el ejer- cer sus funciones reguladoras. Atendiendo a la
sistema de la adenilciclasa sensible a hormonas (Fig. estructura molecular del receptor y al mecanismo de
6.2). En este caso, los receptores regulan la actividad de transducción aco- plado a este, se distinguen 4 tipos o
la enzima adenilciclasa, efector que sintetiza al segundo familias de receptores fisiológicos.
mensajero AMP cíclico. Este sistema es complejo, ya
que 2 proteínas intermediarias (proteínas G) actúan
como transductores entre los recepto- res y la enzima;
una de ellas permite la transducción de señales
estimuladoras (activación de la enzima), mientras que la
otra posibilita la transducción de señales inhibidoras
(inhibición de la enzima). Fig. 6.2. Vía de transducción de señales o sistema
receptor-efector. El AMPc se sintetiza por la
De acuerdo con el número total de moléculas enzima adenilciclasa en la superficie citoplas-
mediadoras que se conocen, existen varios centenares de mática de la membrana celular, luego de la
receptores fisiológicos, cada uno con su estructura activación de los receptores beta adrenérgicos
molecular propia. Sin embargo, frente a esta extensa () por el neurotransmisor o la hormona (H);
para lograr la estimulación de esta enzima, el
variedad de receptores contrastan la escasez y la receptor unido al ligando activa a una proteína
constancia de los mecanismos moleculares de transductora con función estimuladora (Gs), que
transducción de señales desencadenados por la a su vez interactúa con la adenilciclasa y la activa.
interacción del ligando endógeno (mediador fisioló- Una proteína transductora con función
inhibidora (Gi) interactúa con la adeniciclasa y
gico) o exógeno (fármaco) con su receptor; por esta la inhibe en respuesta a la activación de receptores
razón, las formas de respuesta de la célula son limitadas alfa adrenérgicos (2). El AMPc activa de manera
a pesar de estar expuesta a un número muy elevado de específica una proteína quinasa que fosforila
mediadores. diferentes proteínas celulares. La modificación
funcional originada por la fosforilación de tales
proteínas constituirá la respuesta celular a la
acción del ligando.
Tipo 1. Receptores acoplados a canales iónicos. Se R : R ecep to r
denominan también ionotrópicos o ionótropos. Se
encuen- tran localizados en la membrana celular
Fig. 6.3. Receptores acoplados a canales iónicos.
acoplados directa- mente a un canal iónico del que
forman parte, es decir, el receptor forma parte de la
estructura del canal. Los recepto- res ionotrópicos se
encuentran en un lugar de fácil acceso al ligando,
localizado en la porción extracelular de la proteí- na
transmembrana (Fig. 6.3).

Ione s

D e sp o lar izac i n o
H ip e rp ol arizaci n

E F EC TO
(m il ise gu n do s )
 A través de estos receptores actúan los función transductora, denominadas proteínas G por su
mediadores fisiológicos (neurotransmisores) que capacidad de fijar e hidrolizar al GTP. En los últimos
producen efectos ce- lulares en milisegundos años se ha comprobado la existencia de toda una familia
(transmisión sináptica). La unión del ligando con de proteínas G, estas al ser activadas por los receptores
el receptor desencadena la apertura o el cierre del metabotrópicos, convierten las señales de los ligandos re-
canal, lo que a su vez origina cambios en el poten- guladores en activación o inhibición de proteínas
cial transmembrana (despolarización o efectoras (Figs. 6.4 y 6.2), las cuales pueden ser: enzimas
hiperpolarización). A esta familia de receptores (adenilci-
pertenecen el receptor colinér- gico nicotínico, el clasa, fosfolipasas A2 , C y D), canales iónicos (canales
receptor GABAA del ácido gammaamino- de calcio, de potasio y de sodio), proteínas contráctiles y
butírico, el receptor triptaminérgico 5-HT3 y los receptores algu-
de glutamato, aspartato y glicina. nas proteínas de transporte.
Tipo 2. Receptores acoplados a proteínas G. A esta familia pertenecen los receptores siguientes:
Se les de- nomina también metabotrópicos o
metabótropos. Están lo- calizados en la membrana 1. Adrenérgicos  y .
celular y regulan diferentes moléculas efectoras 2. Dopaminérgicos.
por mediación de un grupo de proteí- nas, con 3. Colinérgicos muscarínicos.

Ione s

R E
G G

o o

C a m b io s en la
ex cita b i li d ad S e gu n do s m e nsa je ros
(A MP c , G M P c , DA G, I P3 )

L ib e r aci n F o sfo r il aci n O tro s

d e calcio de prot e na s

E F EC TO
(s e g undos)

R : R ecep to r A M P c : 3 ’,5’ a d e nos n m on of os fa to c c l ic IP 3: In o s ito l tr ifo sfa t o

E: En z i ma o G M P c : 3 ’, 5’ gua nos n m onofo s fa t o c cl ic Inhi bic i n
Fig. 6.4. Receptores acoplados a proteí-
G: P ro t e n a s G o DA G: D ia c i lg l ic e r o l A c ti va c i n
nas G.
4. Histaminérgicos. Tipo 3. Receptores con actividad enzimática. Están
5. Triptaminérgicos. lo- calizados en la membrana celular, y en su estructura se
6. Purinérgicos. dis- tinguen 2 regiones o dominios: uno, para unirse al
7. Receptor GABAB. ligando (dominio de fijación) y otro, con actividad
8. Receptores de eicosanoides (prostaglandinas, leuco- enzimática pro- pia (dominio efector o catalítico). Estos
trienos). dominios se distin- guen también por su situación en
9. Receptores de angiotensina II. relación con la membrana plasmática (Fig. 6.5); el dominio
10. Receptores de bradiquinina. de fijación es extracelular y la unión con el ligando
11. Receptores de opioides.
ocasiona la modificación necesaria para que el dominio
12. Receptores de diversas hormonas (hipotalámicas,
catalítico, intracelular, actúe sobre sus sustratos
hipofi- sarias, glucagón, etc.).
específicos.
A esta familia pertenecen los receptores que tienen
 +

actividad de guanil ciclasa y las proteínas quinasas recep- Los

AD ligandos
N de las proteínas quinasas receptoras son
toras (receptores que son tirosina quinasa y receptores moléculas peptídicas que pertenecen al grupo de los
que son serina o treonina quinasa). Las proteínas facto- res deAR crecimiento:
Nm insulina, factor de crecimiento
quinasas ac- túan por fosforilación de proteínas efectoras epidérmi- co, factor de crecimiento derivado de plaquetas,
(enzimas  incluidas otras quinasas, proteínas factores de crecimiento tipo insulina y algunas
estructurales, proteí- nas reguladoras, etc.), lo que puede citoquinas.
modificar sus propie- dades individuales o influir en sus Los ligandos de los receptores que tienen actividad
interacciones con otras proteínas efectoras. de guanil ciclasa son una serie de hormonas peptídicas
(ejem- plo, péptido atrial natriurético) secretadas por las
células del atrio del corazón, cuando la tensión arterial
aumenta. Los receptores que son guanil ciclasa se
localizan en célu- las renales y en el músculo liso de los
vasos sanguíneos. Su activación, en el riñón, estimula la
excreción de sodio y agua, y en las células musculares
ocasiona relajación (vasodilatación).
La activación de los receptores de esta familia
genera en el organismo respuestas celulares inmediatas
(demoran minutos en aparecer) y tardías, que suelen ser
de duración prolongada.
Tipo 4. Receptores que regulan la transcripción
de genes. Se les conoce también con el nombre de
factores de transcripción. Son proteínas intracelulares que
actúan por medio de la regulación de la transcripción de
genes y pue- den estar localizadas en el núcleo o en el
citoplasma celular; por lo que, el ligando endógeno o el
fármaco, para interactuar con ellas, debe primero penetrar
al interior de la célula (Fig. 6.6).

DF

AR Nm
DC

Pro t e n a
Pro t e n a
fo s fo ri la d a

Fig. 6.6. Receptores que regulan la transcripción de genes.

E F EC TO
(m inut os) En la estructura de estos receptores se distinguen 2
regiones o dominios diferentes: un dominio de unión con
el ligando y un dominio para la unión del receptor con se-
cuencias específicas del ADN, denominadas elementos
Fig. 6.5. Receptores con actividad enzimática. En su estructura se
de respuesta hormonal, que son indispensables para la
distinguen 2 regiones o dominios: dominio de fijación (DF) de loca- correc- ta transcripción de algunos genes.
lización extracelular y dominio catalítico (DC) de localización La interacción del ligando con el receptor modifica
intracelular. de forma sustancial la molécula receptora, lo que
posibilita que
esta pueda asociarse al ADN del cromosoma (Fig. 6.6). elemento de respuesta hormonal específico, y actuar sobre este
El complejo receptor-ligando se considera un factor de como regulador transcripcional positivo (activa la transcripción
trans- cripción nuclear, capaz de reconocer y unirse al de genes) o, en determinadas situaciones, como regulador
transcripcional negativo (reprime la transcripción de
genes). El resultado final será la modificación de la
Afinidad y actividad intrínseca
síntesis de pro- teínas específicas codificadas por dichos
genes. Para que un fármaco produzca un efecto biológico
Un conjunto de ligandos parcialmente homogéneos ne- cesita reunir 2 propiedades fundamentales: afinidad y
acti- vidad intrínseca.
ejerce sus acciones al interactuar con receptores de esta
Afinidad. Es la capacidad que posee un fármaco de
familia, entre ellos se encuentran:
unirse al receptor y formar el complejo fármaco-receptor.
Actividad intrínseca. Es la capacidad que tienen los
1. Sustancias de naturaleza esteroide (glucocorticoides,
fármacos, una vez unidosS n t e sial
s dereceptor,
prot e n ade
s generar un
mineralocorticoides, esteroides gonadales, vitamina D
estímu- lo y desencadenar la respuesta o efecto
y sus metabolitos activos).
farmacológico. Esta propiedad E F se representa por la letra
EC TO
2. Hormonas tiroideas (T3 y T4 ). (hora s)
3. Retinoides (retinol o vitamina A, carotenoides, griega  y permite dife- renciar qué fármacos se unen al
tretinoína, mismo sitio receptor y no producen efectos iguales.
isotretinoína y etretinato). Los fármacos provistos de gran afinidad por el
4. Sustancias inductoras del metabolismo de fármacos recep- tor y alta actividad intrínseca se conocen con el
(fenobarbital). nombre de fármacos agonistas. Cuando un fármaco
posee afinidad por el receptor, pero no actividad
La activación de los receptores que regulan la trans- intrínseca, se le denomina fármaco antagonista, debido a
que bloquea los efectos normalmente inducidos por los
cripción de genes produce en el organismo respuestas ce-
agonistas. Los antagonis- tas no desarrollan ningún efecto
lulares tardías (demoran horas en aparecer), que suelen ser
por sí mismos y su acción solo se pone de manifiesto en
de duración prolongada.
presencia de un agonista (Fig. 6.7).
Existen también fármacos dotados de afinidad, pero
con actividad intrínseca pequeña; estos fármacos se com-
portan, en presencia de un agonista potente, a la vez
como agonistas y antagonistas y se denominan
agonistas

Ex c it a to ri
M ecan ism o s d e
R Est m u lotr an sd u cci n de E F EC TO oo
se æales
Inhi bit o rio

R N O E F E C T O (b loque o de la acci n de l a g oni sta )

A g on ista A n ta gonis ta

Fig. 6.7. Agonistas y antagonistas. La unión del agonista (mediador fisiológico o fármaco) con el receptor ocasiona un cambio conformacional
en la molécula receptora, lo cual desencadena una reacción multisecuencial que finalmente conduce a la aparición de un efecto de carácter
excitatorio o inhibitorio. El fármaco antagonista, al carecer de actividad intrínseca, no desarrolla ningún efecto por sí mismo y su acción solo
se pone de manifiesto en presencia de un agonista, debido a que al ocupar el receptor impide el efecto normalmente inducido por el agonista
(acción bloqueadora).
parciales. Algunos autores también los denominan anta- descubrir nuevos subtipos muy relacionados en aquellos
gonistas parciales o fármacos de acción dual, ya que al casos donde se pensaba que existía una sola especie
ocupar el receptor impiden la acción del fármaco capaz
(tabla 6.2). Se estudia intensamente la posible aplicación
de generar el efecto farmacológico máximo, o sea,
de este conocimiento en la terapéutica; sin embargo, la
impiden la acción del agonista total.
En términos simples, la actividad intrínseca de un identi- ficación de innumerables subtipos de receptores
ago- nista total o completo puede considerarse igual a 1 por medio de clonación molecular también plantea dudas
( =1), la de un antagonista igual a 0 ( = 0) y la de un sobre la im- portancia de estos, en particular, cuando son
agonista parcial entre 0 y 1 (0 <  < 1). prácticamente idénticos en sus mecanismos de
En la figura 6.8 se resumen los pasos que tienen transducción de señales. La tabla 6.2 muestra una
lugar desde que se administra un fármaco al organismo clasificación general de los princi- pales tipos y subtipos
hasta que aparece el efecto final. La concentración del de receptores.
fármaco que, en un momento dado, se alcanza en los Desde el punto de vista práctico, la clasificación de
receptores, está condicionada por su absorción, receptores farmacológicos constituye una base útil para
distribución, metabolismo y excreción. Dependiendo de resumir los efectos de los fármacos. Si se clasifican los
la concentración, de la afini- dad del fármaco por su re- ceptores y se definen los efectos farmacológicos que
receptor y de su actividad intrínse- ca, se origina el
estos median en los diferentes tejidos, afirmar que un
estímulo que desencadena los mecanismos de
fármaco activa un tipo específico de receptor equivale a
transducción de señales, los que conducen finalmente a la
resumir su espectro de acciones y los agentes que lo
aparición del efecto farmacológico. En el organismo, la
intensidad y calidad de las respuestas a los fármacos pue- antagonizan. De manera similar, la afirmación de que un
den verse afectadas por la puesta en marcha de mecanis- medicamento blo- quea un tipo particular de receptor,
mos reflejos de ajuste homeostático. especifica también los agentes que lo antagonizarán y los
sitios precisos de acción.
Los esquemas de clasificación de receptores
Clasificación de los receptores facilitan también la obtención de innumerables agonistas
y anta- gonistas con mayor selectividad por tipos y
subtipos es- pecíficos de receptores. La síntesis de
El estudio de los receptores mediante diferentes tipos
estos fármacos (agonistas y antagonistas selectivos)
de técnicas y métodos de investigación (método farma-
ofrece a médicos y estomatólogos, compuestos que
cológico, técnica de fijación de radioligandos marcados,
poseen proporciones ma- yores de efectos terapéuticos
técnicas de producción de anticuerpos monoclonales, téc-
que de efectos indeseables. Resulta oportuno destacar
nicas de clonado molecular, entre otras) ha permitido no
que la "selectividad" de los denominados agonistas y
solo la identificación y caracterización de grupos
antagonistas específicos es de- mostrable, casi siempre,
distintos de receptores, también de subtipos dentro de
con concentraciones relativamen- te bajas del fármaco;
cada grupo. La reciente aplicación de técnicas de
pero a medida que estas aumentan, la especificidad de la
clonado molecular al análisis de la multiplicidad de acción se va perdiendo debido a la acti-
receptores ha contribuido a vación de otros receptores.

M e c a nism os re g ul a dore s

Ab so rc i n C o n cen tr a c i n en el
A D M I N I S T RADiCIst rib u ci n M e tab o lism
si tiooE de ac c in n (re c e ptor)
x creci Co m p l e joEst mMueloc a nism os de t ra n sduc c i n
N DE L F ` R M A C fÆrm a c o re c e ptor
de se æa le s E F EC TO
O

In t e ra c ci n c on otros re c e ptore s
Fig. 6.8. Factores que condicionan el efecto de los fármacos.
Tabla 6.2. Clasificación general de los receptores

Receptores Tipos Subtipos

Adrenérgicos Alfa () 1 (A, B, D)

 2(A, B, C)
Beta () ,,
1 2 3

Dopaminérgicos (D) D1, D2, D3, D4, D5

Colinérgicos Nicotínicos (N) Nm, Nn

Muscarínicos (M) M1, M2, M3
m1, m2, m3, m4, m5

De autacoides Histaminérgicos (H) H1, H2, H3

Triptaminérgicos (5-HT) 5-HT1

(A,B,D,E,F)
(o serotoninérgicos) 5- HT2 (A,B,C) , 5-HT3, 5-HT4
5-HT5 (A,B) , 5-HT6, 5-HT7
Angiotensina II (AT) AT1, AT2
Cininas B1, B2
(bradiquinina y calidina)
Prostaglandinas (P) DP, FP, IP, TP, EP (1,2,3,4)
Leucotrienos (LT) LTB4, LTC4, LTD4 / LTE4
Endotelinas (ET) ETA, ETB
Vasopresina (V) V1A , V1B , V2
De opioides Mu ( ) 1, 2
Kappa ()  ,,
1 2 3
Delta () ,
1 2

Purinérgicos Adenosina (A o P1) A1, A2, A3, A4

ATP (P2) P2 ( X, Y, Z)
UTP (P2) P2U
ADP (P2) P2T

De neurotransmisores centrales Glutamato y aspartato Ionotrópicos (NMDA, AMPA)

aminoacídicos Metabotrópicos

Ácido gammaaminobutírico GABAA, GABAB

Glicina -

De hormonas Hipotalámicas
Hipofisarias
Insulina
Glucagón -
Glucocorticoides
Mineralocorticoides
Andrógenos
Estrógenos
Progesterona

Receptores presinápticos Para comprender los efectos de algunos fármacos re-

y possinápticos sulta útil diferenciar la localización de los receptores en
relación con las neuronas; en estas pueden distinguirse
receptores somadendríticos (localizados en o cercanos al
cuerpo celular y las dendritas), que al ser activados prostaglandinas, neuropéptidos, etc.) pueden influir sobre
provo- can modificación de las funciones de estas ellas al interactuar con receptores presinápticos específi-
estructuras (sín- tesis de proteínas o generación de cos.
potenciales de acción). En las neuronas son los La mayoría de los receptores presinápticos están aco-
equivalentes a los receptores loca- lizados en estructuras plados a proteínas G (receptores metabotrópicos) y
no neurales, pero que reciben inervación (músculo liso y regulan la liberación del neurotransmisor, modificando
glándulas), este tipo de receptor es denominado principalmen- te la entrada de calcio en la terminación
possináptico (Fig. 6.9). nerviosa (Fig. 6.9).
En las neuronas existen también receptores localiza-
dos en las terminaciones axónicas, que al ser activados
fa- cilitan o inhiben la liberación del neurotransmisor;
Clasificación e importancia de los receptores
por su
presinápticos

Según el tipo de mediador con el que interactúan, los

receptores presinápticos pueden ser clasificados en
heterorreceptores y autorreceptores (Fig. 6.10).
Term in aci n Term in aci n
ubicación, a estos receptores se les denomina ne rvi o sa ne rvi o sa
presinápticos si m p Ætica pa ras im pÆti ca
(Fig. 6.9).
Los receptores presinápticos constituyen un impor-
tante sistema de regulación fisiológica de las sinapsis en
el sistema nervioso, que modula la liberación del
neurotransmisor desde la terminación nerviosa (modula-
ción presináptica) en respuesta a múltiples influencias
reguladoras de carácter facilitador o inhibidor.
Diversos tipos de terminaciones nerviosas NA AC
(noradrenér- gicas, colinérgicas, dopaminérgicas,
triptaminérgicas, etc.) están sujetos a este tipo de Pg NA AC ON
modulación, y diferentes media- dores (catecolaminas,
acetilcolina, angiotensina II,

T e rm in a c i n ne rv i osa
M œsc u lo li so G l Ændula C Ølu la s
e xoc ri na e ndote lia l e
s

2+ 2+ H e te ro rrecep to re NA : No ra d r e n a li n
Ca Ca a A C : A c e t ilc o lin a
2+ s A u to rr e ce p to r e s P g : P ros ta gl a ndina
C a na l de C a C a na l de C a s O N : x i do n tr ic o
2+
2+ Inhi be la l ibe ra c i n de l ne urotra nsm i so r
Ca
E st im u l a la l ib era c i n de l ne urotra nsm iso r
NT

E xoc it osis Fig. 6.10. Receptores presinápticos. Autorreceptores y heterorre-

R ecep tor R ecep tor
ceptores.
pre sin Æpt ic pre sin Æpt ic
o fa c ili ta do
o in h ibidor r
Los heterorreceptores inhiben o facilitan la liberación
NT n N T : N e u rotra nsm i so r

Fig. 6.9. Receptores presinápticos y possinápticos.

R ecep tor e s p o ss in Æpti c os

In h i b ic i n A c t iv a c i
 del neurotransmisor en respuesta a los tejidos (óxido nítrico, prostaglandinas, angiotensina
señales de neurotrans- misores y II, histamina, etc.).
cotransmisores (ATP, neuropéptido Y, Los autorreceptores interactúan con el propio neuro-
péptido intestinal vasoactivo, sustancia P, transmisor liberado por la neurona. Existen
óxido nítrico, etc.) proce- dentes de otras autorreceptores que al ser activados inhiben la liberación
terminaciones nerviosas, o al interactuar del neurotransmisor (sistema de retroalimentación
con sustancias producidas localmente en negativa), mientras que otros
al ser estimulados, facilitan la liberación del transmisor neurotransmisor por bloqueo de receptores presinápticos
(sis- tema de retroalimentación positiva). inhibidores, y la disminuyen al bloquear los facilitadores.
En la figura 6.11 se muestra a manera de ejemplo un Por el contrario, los fármacos agonistas disminuyen la
resumen de los principales receptores presinápticos regu- libe- ración del transmisor por activación de receptores
ladores de la liberación de noradrenalina (NA) desde una presinápticos inhibidores, y la aumentan al estimular los
terminación nerviosa adrenérgica. Como se puede facilitadores.
apreciar, el proceso de liberación de noradrenalina está
sujeto a múl- tiples influencias reguladoras de carácter
facilitador e inhibidor. El principal elemento regulador es
la propia noradrenalina liberada, que al actuar sobre Antagonismos
autorreceptores

adrenérgicos inhibe la liberación de más El antagonismo es la interferencia (disminución o
2
noradrenalina. En esta terminación nerviosa influyen anu- lación) de la acción de una sustancia química
además otros media- dores de origen humoral y nervioso mediante la acción de otra. La importancia de los
que actúan sobre sus correspondientes heterorreceptores. antagonismos en el campo farmacológico y terapéutico es
Son facilitadores de la liberación de noradrenalina la extraordinaria; basta señalar que la interferencia de la
adrenalina (A), la angiotensina II, el GABA (mediante acción de los neurotrans- misores fisiológicos,
receptores GABAA) y la acetilcolina (mediante receptores noradrenalina y acetilcolina, o la de autacoides como la
colinérgicos nicotíni- cos). Los inhibidores de la liberación histamina, constituye la base de inter- venciones
son la prostaglandina E2 ( PgE2 ), los péptidos opioides terapéuticas tan importantes como el tratamien- to
(encefalinas), la dopamina, la adenosina, el GABA farmacológico de la hipertensión arterial, el tratamiento
(mediante receptores GABAB ) y la acetilcolina (mediante de la intoxicación por organofosforados y el empleo de
receptores colinérgicos muscaríni- cos). antihistamínicos en el tratamiento de procesos alérgicos
Por último, es importante destacar que los receptores (antihistamínicos clásicos o H1), así como en el
presinápticos constituyen un sistema de regulación fisio- tratamiento de la úlcera péptica (antihistamínicos H2).
lógica que puede ser muy utilizado con fines farmacoló- Además, en la
gicos. Diferentes fármacos ejercen sus acciones al inhibir práctica clínica se presentan con frecuencia casos de
o facilitar la liberación de neurotransmisores por sobredosificación de fármacos que pueden ser
activación o bloqueo de receptores presinápticos. De controlados si se dispone de antagonistas específicos. De
modo general, los fármacos antagonistas incrementan acuerdo con su naturaleza y mecanismo, el antagonismo
la liberación del puede ser clasi- ficado en 3 tipos: químico, fisiológico y
farmacológico.

Term in aci n
ne rvi o sa
nora d re n Ørg ic a
M e di a R ecep tore
R ecep tore s M e di a
dore s fi si s pre sin Æpti
pre sin Æpti c os dore s fi si
ol g ic o s c os
ol g ic o s
A u to rr ecep to A u to rr ecep to
NA /A r r
2
NA 2 NA /A
H e te ro rre c ep t o H e te ro rre c ep t o
re s re s
A c e til c o M u sc a r n i c o s A A n gi ot en s
li n a T ina II
Do pa m in D2
a
E n cefa
lin a s
Ad e no P1
sin a
AT P P2
GA B A GA B A B
 NA

R ecep tore s p o ssi n Æpt ic os

Inhi be n la lib e r a c i n de no rad re n a l in a

E stim u la n la lib er aci n d e n or a d ren alin a

Fig. 6.11. Receptores presinápticos reguladores de la liberación de noradrenalina.

Antagonismo químico Entre las intoxicaciones por metales pesados resulta

particularmente importante la producida por el hierro, ya
Se produce como resultado de una reacción química que este metal a menudo puede ser causa de envenena-
entre 2 sustancias, lo que origina la pérdida del efecto miento en niños de corta edad que ingieren, por error o
farmacológico o tóxico de la sustancia activa por accidente, dosis masivas de sales ferrosas utilizadas
(antagonismo por neutralización). Este tipo de para combatir la anemia ferropénica. En estos casos, con
antagonismo se produce previo a la interacción agonista- la fina- lidad de eliminar el metal del organismo, se utiliza
receptor y presenta gran importancia dentro del campo de el antago- nista deferoxamina (Fig. 6.14), que posee la
la toxicología (Fig. 6.12). propiedad de combinarse con el hierro trivalente (férrico)
de los depósi- tos orgánicos (excepto de la hemoglobina),
para formar un quelato (ferrioxamina) de bajo peso
molecular, soluble y de fácil excreción renal.
Ag on ist a -1 R ecep tor -1 E fecto -1

OH
A l n i ve l A l n i ve l
d e l recep to H2N N
AN T A GO N IS posre c e p to r H C
TA Q U ˝M IC O r O
AN T A G O N IS TA FA R M A C O L G IC O O N O C
C HN O

H 3C
N
O H
A g on ist a -2 C O
(A N T A G O N IS T A FISIO L G IC O ) R ecep tor -2 E fecto -2
C
N
RG A N O
E F EC TO R OH
D e fe ro xa m in a

Fig. 6.12. Relaciones fundamentales entre agonistas y antagonistas

en los diferentes tipos de antagonismos. O
H
C N
Diferentes ejemplos clásicos permiten comprender
me-
jor el concepto de antagonismo químico. C O
N N O N
Empleo de agentes quelantes en el tratamiento de H 2
O Fe3+
la intoxicación por metales pesados. Los agentes O O
C
quelantes (ácido etilendiaminotetracético –EDTA–, C O C
C N O
dimercaprol, penicilamina, deferoxamina, etc.) evitan o H N
3 H
revierten los efec- tos tóxicos de los metales pesados F e rr ioxa m ina
(plomo, mercurio, hierro, arsénico, oro, bismuto, cobre,
etc.) por la capacidad que tienen de reaccionar con estos Fig. 6.14. Deferoxamina y su complejo quelado con hierro (ferrioxa-
cationes para formar com- plejos cíclicos (quelatos) más mina).
estables que los correspon- dientes a la combinación del
metal con ligandos del orga- nismo (ejemplo, enzimas),
esenciales para los procesos metabólicos celulares (Fig. Empleo de protamina en el tratamiento de las
6.13). Los quelatos formados tendrán una toxicidad muy hemo- rragias por sobredosificación de heparina. La
pequeña por ser complejos poco disociables (no existe hemorragia leve causada por la heparina por lo general
prácticamente metal ionizado), solu- bles y de rápida puede contro- larse sin la administración de su
excreción. antagonista específico,
 SH
a) E As R
S
+ R As E
SH S

L iga ndo e n d g e no M e t a l pe sa do C o m p l e jo l iga ndo - m e t

(e n zi m a - S H ) (a r sen ical) al (e n zim a - ars e n ical)

Fig. 6.13. Empleo de agentes quelantes en el trata-

CH 2O H CH 2O H
miento de la intoxicación por metales pesados.
b) CH S H R As HC a) Inhibición de una enzima sulfhidrílica (enzima-SH)
S As R por un compuesto arsenical. b) Unión del arsenical
+
CH 2S H H 2C S
con el dimercaprol, que da lugar a un quelato
A g e n te que l a M e t a l pe sa do Q u elato pentagonal más estable que el complejo enzima-
nte
(d im er cap ro l) (a r sen ical) (c o m ple j o dim e rc a p ro l - a rse ni c a arsenical.
l)
pero si la hemorragia es grave y pone en peligro la vida Empleo de fragmentos Fab específicos contra
del paciente, será necesario revertir con rapidez su efecto digoxina en el tratamiento de la intoxicación digitálica
anticoagulante mediante la administración del antídoto que pone en peligro la vida del paciente. Las dosis muy
sulfato de protamina. elevadas de glucósidos cardíacos (digoxina, digitoxina,
El sulfato de protamina es la sal de una proteína de etc.) inhiben la enzima Na+, K+- ATP asa en las células de
bajo peso molecular con propiedades muy básicas (eleva- todo el organis- mo, de modo que se produce un aumento
da carga electropositiva) por su alto contenido en progresivo de la concentración plasmática de potasio que
arginina; mientras que la heparina es un ácido fuerte con siempre es mor- tal; esto puede ser revertido mediante la
una eleva- da carga electronegativa por la presencia de administración de fragmentos Fab purificados de
grupos aniónicos en su estructura. Esta diferencia de anticuerpos específicos contra la digoxina. Estos
cargas eléc- tricas posibilita que la protamina se combine fragmentos se combinan con la digoxina y la digitoxina
firmemente con la heparina y la inactive al neutralizar la disminuyendo la concentración del fármaco libre, capaz
electronega- tividad de su molécula, necesaria para de reaccionar con la enzima ATP asa de la membrana de
ejercer su acción anticoagulante (Fig. 6.15). las células. El complejo formado (Fab-digital) es eliminado
fácilmente por la orina. Esta forma de inmuno- terapia
- contra la digoxina es relativamente costosa y se re- serva
NH 3+ CO O para los casos de toxicidad por digital que ponen en
A rg + H Pro t H peligro la vida del paciente (ejemplo, la ingestión masiva
del fármaco en intentos suicidas).
+ -
NH SO
3 3
Antagonismo fisiológico
A rginina He p a ri na Co m p l e
(A rg ) (H ) jo
Este tipo de antagonismo ocurre cuando 2 agonistas
Pro t a m i n he pa rina -pro ta m i actúan en un mismo órgano efector a través de receptores
a (P r ot ) na diferentes, produciendo acciones opuestas que se contra-
rrestan (Fig. 6.12). Algunos autores lo denominan
también
Fig.6.15. Mecanismo de acción de la protamina. La protamina, pro- constituye la base del uso de es- tos fármacos en el tratamiento
teína básica por la presencia sobre todo de arginina, se combina con
de las enfermedades relacio- nadas con la acidez de la secreción
la heparina que posee grupos ácidos y da lugar al complejo heparina-
protamina. gástrica (úlcera péptica y reflujo gastro-esofágico).

Empleo de antiácidos para neutralizar la acidez de An tiÆc idos

la secreción gástrica. Los antiácidos (ejemplo,
hidróxidos de aluminio y magnesio) son sustancias
básicas e inorgánicas que neutralizan el ácido clorhídrico
en la luz gástrica, por medio de reacciones químicas que
forman sales (cloruros) y agua (Fig. 6.16). El resultado de
esta reacción es la alcalinización del contenido del
estómago (elevación del pH intragástrico), lo que
antagonismo funcional, término utilizado 1. La noradrenalina aumenta la frecuencia cardíaca al
originalmente para describir la relación antagónica esti- mular receptores
1
 adrenérgicos en el corazón.
entre los impulsos nervio- sos simpáticos y La acetilcolina se opone a esta acción (disminuye la
parasimpáticos en un mismo órgano efector. El frecuen- cia cardíaca) por estimulación de receptores
antagonismo fisiológico, en general, ocurre en la colinérgicos muscarínicos M2 localizados en el mismo
mayor parte de los órganos que reciben doble órgano.
inervación, simpática y parasimpática, cuyas 2. La histamina provoca broncoconstricción al estimular
influencias de manera ha- bitual se contraponen receptores histaminérgicos H1 en el árbol traqueobron-
desde el punto de vista fisiológico. quial. El salbutamol contrarresta esta acción al
Ejemplos de antagonismo fisiológico: producir broncodilatación por activación de
A l(OH )3 Mg (OH )2 receptores
adrenérgicos 2 bronquiales. Este antagonismo consti-
tuye, en buena medida, la base del tratamiento
sintomá- tico del asma bronquial.
HC l
HC l Antagonismo farmacológico
(p H )
(p H ) Los fármacos antagonistas disminuyen o anulan, se-
gún la dosis, el efecto de un fármaco agonista al impedir
A l(OH )3 + 3H Cl A lC l 3 + 3 H 2O la formación del complejo fármaco-receptor o la puesta
en marcha de las reacciones secundarias a la formación
Mg (OH )2 + 2H Cl M g C l 2 + 2 H 2O
de di- cho complejo (Fig. 6.12). El agonista puede ser una
sustan-
Fig. 6.16. Empleo de antiácidos para neutralizar la acidez de la secre- cia fisiológica (acetilcolina, noradrenalina, etc.) o un fárma-
ción gástrica. co administrado al organismo.
Este tipo de antagonismo, sin lugar a dudas, es el que
Antagonismo farmacológico competitivo
presenta mayor interés por ser el más trascendente desde
el punto de vista terapéutico; además, es importante
En este tipo de antagonismo, las moléculas del
señalar que la identificación de los receptores se ha
basado, en gran medida, en el estudio de las respuestas a fármaco agonista y del antagonista compiten por un
determina- dos agonistas y en la posibilidad de su mismo receptor (Fig. 6.18). A los antagonistas
bloqueo específico por medio de fármacos antagonistas. farmacológicos que actúan sobre los receptores a menudo
Existen 2 tipos fundamentales de antagonismo se les denomina blo- queadores. El antagonismo
farmaco- lógico: antagonismo no competitivo y competitivo, según el carácter de la unión del antagonista
antagonismo com- petitivo, este último puede ser al receptor, se clasifica en rever- sible e irreversible.
reversible o irreversible.
Antes de pasar al estudio de los tipos de a)
N O EF EC TO E F EC TO
antagonismo farmacológico, es necesario recordar las
curvas dosis-efec- to o dosis-respuesta. Estas gráficas
muestran las relaciones de magnitud entre la dosis R R
administrada del fármaco agonista y la intensidad de la A u m e n to de l a co n cen tra c i n de l ago n ist a
respuesta obtenida.
Si representamos gráficamente en el eje de las
abscisas la dosis administrada (dosis a escala aritmética)
y en las ordenadas la respuesta, se obtiene una curva con b)
forma de hipérbola rectangular similar a la de la figura
6.17, que resulta poco útil en la práctica, ya que dificulta
los cálculos.
Por esta razón, suele representarse poniendo en las a) E N O EF EC TO
abscisas el logaritmo de la concentración del fármaco fecto
(dosis a escala logarítmica) y en las ordenadas el efecto
(frecuentemente expresado como porcentaje del efecto
máximo); de esta manera, la curva adquiere una forma 10
sigmoide (Fig. 6.17) y en ella pueden estudiarse una serie 0
de características im- portantes (capítulo 2).
 A u m e n to de l a co n cen tra c i n de l ago n ist a

Ag on ist a N
O
E
A n ta g oni sta s F
E
C
T
O
R: R ecep to r

Fig. 6.18. Representación esquemática del antagonismo farmacológico

50 competitivo. a) Antagonismo competitivo reversible. La unión del
antagonista con el receptor es reversible y puede lograrse el desplaza-

C o n cen tr aci n fÆrm aco

miento del antagonista al aumentar la concentración del agonista.
b) b) Antagonismo competitivo irreversible. La unión del antagonista
E fecto
(% ) con el receptor es irreversible (formación de enlaces químicos
covalentes) y no se logra desplazar al antagonista con concentracio-
nes mayores del agonista.
100

Cuando la unión tiene carácter reversible puede

50 lograrse el desplazamiento del antagonista, utilizando
mayores concentraciones del agonista, o sea, el
antagonismo es su- perable y se denomina competitivo
L o g . C on cen tr aci n f Ærm aco reversible; (Fig. 6.18) entonces, en presencia del fármaco
Fig. 6.17. Configuración de las curvas dosis-respuesta. a) Curva antagonista, se requeri- rán mayores concentraciones del
hiperbólica que relaciona la dosis (a escala lineal) del fármaco con la
agonista para obtener el mismo efecto máximo.
intensidad de la respuesta. Las dosis del fármaco se representan en la
abscisa como concentraciones. b) Curva sigmoide que relaciona la Gráficamente esto se traduce en un desplazamiento de la
dosis (a escala logarítmica) del fármaco con la intensidad de la res- curva dosis-respuesta hacia la dere- cha (Fig. 6.19) en
puesta. Las dosis del fármaco se representan en la abscisa con el presencia del antagonista.
logaritmo de las concentraciones. La línea horizontal interrumpida
indica el punto en el que se alcanza el 50 % del efecto máximo. La Como ejemplo, si el receptor muscarínico de una célula
perpendicular trazada a partir de la intercepción indica la dosis que muscular lisa o glandular, inervada por el parasimpático,
provoca eñ 50 % de la respuesta máxima. es ocupado por la acetilcolina (agonista), se produce el
efecto típico de este neurotransmisor (contracción
muscular o secreción glandular); pero, si el receptor es
ocupado por la atropina (antagonista competitivo) no se
produce respuesta
alguna porque este fármaco, al ser un antagonista, carece prequirúrgica del paciente. Este fármaco es un antagonista
de actividad intrínseca y "bloquea" al receptor, es decir, competitivo que "bloquea" a los receptores 1 y 2 adre-
im- pide que el agonista se una a este y produzca sus nérgicos de manera irreversible, e impide que las cateco-
efectos. En este caso, al ser reversibles las interacciones laminas se unan a estos para producir sus efectos
de los ligandos (acetilcolina y atropina) con el receptor, (vasoconstricción, aumento de la frecuencia cardíaca y de
cualquie- ra de los 2 puede ser desplazado de su unión la contractilidad miocárdica, etc.). De este modo la feno-
con la molé- cula receptora por elevadas dosis del otro; xibenzamina controla las crisis de hipertensión grave y
este ejemplo constituye la base del uso de elevadas re- duce otros efectos indeseables de las catecolaminas.
dosis de atropina en el tratamiento de la intoxicación por Empleo de ácido acetilsalicílico como antiagregante
organofosforados (capítulo 7). plaquetario. En las plaquetas, el principal producto de la
enzima ciclooxigenasa (COX) es el tromboxano A2
E fecto (TXA2), inductor de agregación plaquetaria y
(% ) potente vasoconstrictor (capítulo 10). El ácido acetil
salicílico (as- pirina) impide la formación del TXA2 al
100 inhibir de forma irreversible a la COX por acetilación
covalente de su sitio activo (Fig. 6.20). Dado que las
A A+B plaquetas no sintetizan pro- teínas nuevas, el efecto de la
aspirina en la ciclooxigenasa plaquetaria es permanente y
50 persiste durante toda la vida media de la plaqueta (7 a 10
días).

a) b)
AA AA
L o g . C on cen tr aci n
Fig. 6.19. Curva dosis-efecto del agonista A en presencia del anta-
gonista competitivo B. A: agonista en ausencia del antagonista.
A+B: agonista en presencia del antagonista competitivo. Obsérvese
como en presencia del antagonista, la curva dosis-efecto se desplaza
paralelamente hacia la derecha sin disminuir el efecto máximo. EC EC

Múltiples ejemplos ponen de manifiesto la

importancia del antagonismo competitivo reversible en el TX A 2 TX A 2
campo de la terapéutica (ver aplicaciones terapéuticas de
los agonistas y antagonistas de receptores adrenérgicos y
colinérgicos). Cuando la unión del fármaco antagonista al
receptor es irreversible, debido a la formación de enlaces CO X
químicos cova- lentes, el complejo fármaco-receptor será AS A
estable y no po- drá lograrse el desplazamiento del AA : ` c ido a r a quid n i c o
antagonista, utilizando mayores concentraciones del
EC : E nd o pe r x i dos c cl ic os
agonista; en este caso, el an-
tagonismo se denomina competitivo irreversible (Fig. que puede ocurrir en forma de crisis y ser grave. La mayor parte
6.18), aunque algunos autores también lo llaman de estos tumores se tratan quirúrgicamente y con frecuen- cia se
antagonismo no competitivo; sin embargo, se prefiere utiliza la fenoxibenzamina para la preparación
reservar este término para el antagonismo que no
involucra la ocupación del re- ceptor (ver antagonismo
no competitivo).
En general, el antagonismo competitivo irreversible
se observa con fármacos que poseen grupos químicos
capa- ces de formar enlaces covalentes con el receptor.
Estos fármacos se utilizan principalmente para el estudio
de re- ceptores y muy pocos presentan aplicaciones
terapéuticas, por ejemplo.
Empleo de fenoxibenzamina en el tratamiento del
feocromocitoma. Los feocromocitomas son tumores de
la médula suprarrenal y de las neuronas simpáticas que
secretan enormes cantidades de catecolaminas hacia la
cir- culación, como consecuencia se produce hipertensión
 TX A 2 : T r om bo xa no A 2 En este caso el fármaco antagonista no actúa en el
re- ceptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del
Fig. 6.20. Empleo de ácido acetil salicílico como antiagregante
plaquetario. a) En las plaquetas, el principal producto de la meca- nismo de transducción de señales. La unión del
enzima ciclooxigenasa es el tromboxano A2, inductor de antagonista a este sitio puede ser reversible o irreversible
agregación plaquetaria y potente vasoconstrictor. b) El ácido (Fig. 6.21).
acetil salicílico impide la sín- tesis de TXA2 al inhibir de
Este tipo de antagonismo no puede ser contrarrestado
forma irreversible la ciclooxigenasa. al aumentar la concentración del agonista, por lo tanto se
produce una caída progresiva del efecto máximo en las
Antagonismo farmacológico no competitivo cur- vas dosis-respuestas a medida que se aumenta la
concen- tración del antagonista (Fig. 6.22).
E F EC TO
Empleo de inhibidores de la ‘’bomba de protones’’
en el tratamiento de la úlcera péptica. La vía final
común de la secreción gástrica ácida es la enzima H+, K+-
M
os e c a nism ATP asa ("bom- ba de protones") localizada en la
de t ra n sduc membrana apical de las células parietales de la mucosa
R: R ecep tor
c i n de se gástrica. Se han desarrolla- do fármacos (omeprazol,
lansoprazol, etc.) capaces de pro- ducir una reducción
Ag on ist a
R marcada de la secreción de ácido gás- trico como
consecuencia de la inhibición específica e irre- versible
A n ta go ni sta s
de dicha enzima, lo que los hace útiles en el trata- miento
de la enfermedad ulcerosa péptica.
Estos fármacos actúan como antagonistas no competi-
tivos, debido a que inhiben la proteína efectora (H+, K+ -
Fig. 6.21. Representación esquemática del antagonismo farmacológico
no competitivo. ATP asa) de la vía de transducción de señales de los
agonistas (ligandos endógenos) que incrementan la secre-
E fecto ción gástrica ácida por activación de receptores fisioló-
(% ) gicos específicos (Fig. 6.23).
Antagonismo de los fármacos bloqueadores de los
ca- nales de calcio frente a mediadores fisiológicos que
100
provo- can contracción del músculo liso vascular. Como
A
se obser- va en la figura 6.24, la entrada de calcio al
interior del músculo liso vascular se efectúa a través de
50 canales de calcio sensibles al voltaje (cuya apertura se
A+B
produce por la rápida despolarización de la membrana
celular) y a través de canales regulados por receptor.
Muchos mediadores fi- siológicos (angiotensina II,
agonistas -adrenérgicos, etc.) ocasionan
L o g . C on cen tr aci n
vasoconstricción al incrementar la entrada de calcio a la
Fig. 6.22. Curva dosis-efecto del agonista A en presencia del antago- célula muscular lisa, a través de canales voltaje sensibles
nista no competitivo B. A: agonista en ausencia del antagonista.
A+B: agonista en presencia del antagonista no competitivo. Obsér-
y, en parte, a través de canales regulados por receptor. El
vese la disminución del efecto máximo en presencia del antagonista incremento de la concentración intracelular de calcio
no competitivo. genera finalmente la contracción de la célula muscu- lar.
Los bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina,
Diferentes ejemplos permiten comprender mejor el nimodipina, diltiazem. etc.) al interactuar con los canales
con- cepto de antagonismo farmacológico no voltaje sensibles impiden la entrada del calcio a la célula
competitivo. y, por tanto, su participación en el mecanismo contráctil.
a) b)

G a s t r in a G K+ K+ G a s t r in a G K+ K+

H is t a m in a del l H +,
A -
Cl K + + Cl
-
H P K
A c e t ilc o lin a M V 2a
de p AT Pasa
e nd C
ie n
te p
 H is t V AT
de H+
a m in e Cl - + Pasa Cl
-
ie K
A c e t ilc o lin a a M te
H+ del

C +
l H +, K
H

G R eceptor d e H2 R eceptor M R eceptor

A c tiv a c i n O m ep razo l
gast rina hista m in Ørg ic o H colin Ørg ic o m u sc ar ni
2 co

Fig. 6.23. Empleo de inhibidores de la bomba de protones en el tratamiento de la úlcera péptida. a) Secreción de ácido clorhídrico. Diferentes
mediadores fisiológicos (histamina, acetilcolina y gastrina) estimulan la secreción parietal de HCl por activación de receptores fisiológicos
específicos (receptores histaminérgico, colinérgico muscarínico y de gastrina). La vía final común de la secreción gástrica ácida es la enzima H+,
K+ -ATPasa (bomba de protones), localizada en la membrana apical de la célula parietal; esta enzima cataliza el intercambio entre el H+
intracelular y el K+ extracelular. La activación de la bomba de protones implica un incremento en la permeabilidad de la membrana apical al Cl-
y al K+. b) Inhibición de la secreción de HCl. El omeprazol disminuye la secreción de HCl al inhibir de forma irreversible a la enzima H+, K+ -ATPasa.
 B loqueadores d e los cana les de C a2+
N a+ Ca 2+
Ca 2+

R R

1 2 3
D e sp o l ar izaci n
[Ca 2+]

C a lm odul i n a C a - C a l m odul in a

C Ølu l a d e m œsc ul o li so
QC L M

M i osin aM iosi n a - P
C O N T RA CC I N
+
M i o sin a fos fatasa A c tin a

A n gi ot en s ina II Inhi bic i n

C onc e n tra c i n de
N o ra d re n a lin a
R: R ecep tor [C a ]
2+
calcio in trac elu l ar
A c tiv a c i n

Fig. 6.24. Antagonismo farmacológico no competitivo de los bloqueadores de los canales de calcio frente a agonistas que provocan contracción
del músculo liso vascular. La entrada de calcio al interior del músculo liso vascular se efectúa a través de canales voltaje sensibles (2) y de canales
iónicos receptor-dependientes (3). Aunque los canales de calcio voltaje sensibles son activados por cambios de potencial (despolarización), su
actividad también puede ser regulada (activación o inhibición) por numerosos mediadores (ejemplo, angiotensina II) mediante mecanismos
proteína G dependientes o por medio de la producción intracelular de segundos mensajeros, que luego actúan sobre la porción intracelular del
canal. La angiotensina II y los agonistas  adrenérgicos (ejemplo, noradrenalina) al interactuar con sus receptores (1) y (3), respectivamente,
provocan la apertura de los canales de calcio voltaje sensibles, lo cual favorece la entrada del calcio extracelular. El aumento en la concentración
de calcio intracelular produce finalmente contracción de la célula muscular, debido a la activación de la quinasa de la cadena liviana de la miosina
(QCLM) Ca2+/ calmodulina-dependiente; esta enzima fosforila la cadena liviana de la miosina, lo que posibilita la interacción actina-miosina y
el desarrollo de la tensión. Los bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina, nimodipina, etc.), al interactuar con los canales voltaje sensibles,
impiden la entrada de calcio a la célula y su participación en el mecanismo contráctil, de este modo, antagonizan de forma no competitiva la
acción vasoconstrictora de la angiotensina II y de los agonistas  adrenérgicos.

Regulación de receptores La desensibilización es un componente importante de

la capacidad homeostática en los procesos de activación
Es importante reconocer que los receptores no solo celu- lar, ya que posibilita que la célula quede protegida
inician la regulación de fenómenos fisiológicos y frente a la estimulación excesiva o prolongada. Este
bioquímicos, también ellos están sujetos a mecanismos de fenómeno aparece con el uso de fármacos agonistas,
control homeostático y de regulación. Las bases cuando se desarrolla de manera rápida se le denomina
moleculares de estos mecanismos son múltiples y poco tolerancia agudao taquifilaxia y si lo hace de forma lenta,
conocidas. Teóricamente al menos, la regulación de durante días, tolerancia crónica. El proceso de
recepto- res puede ser explicada por modificaciones en el desensibilización puede adquirir enorme importancia en
número de receptores, en la afinidad o en la eficacia de situaciones terapéuticas, un ejemplo serían las respuestas
los mecanis- mos efectores. atenuadas al empleo repetido de agonistas
El proceso de regulación de los receptores está  adrenérgicos (broncodilatadores) para el tratamiento
gober- nado en gran medida por los propios fármacos; en del asma bronquial.
este sentido puede decirse que los fármacos regulan la Entre los mecanismos moleculares propuestos para
sensibi- lidad de la célula, o mejor dicho, la respuesta explicar la desensibilización se encuentran los siguientes:
farmacológica mediante la modificación de sus receptores
específicos, por ejemplo, la exposición sostenida de una 1. Disminución en la afinidad del receptor como conse-
cuencia de modificaciones conformacionales
célula a una con- centración elevada de un fármaco
inducidas por la acción del fármaco.
agonista ocasiona la dis- minución e incluso, la pérdida
2. Disminución en el número de receptores (regulación
total de su capacidad de res- puesta a ese agente, lo cual
por disminución o down regulation) debido a:
recibe el nombre de estado de desensibilización (también
a) Internalización de receptores: los receptores son
llamado estado refractario o de regulación sustractiva).
 transportados hacia el interior de la célula y poste- riormente degradados.
b) Inactivación de los receptores como consecuencia ilustra la segunda posibilidad; pero existen otras
de cambios conformacionales. enfermedades que están causadas primariamente por alte-
c) Degradación in situ de los receptores por enzimas raciones en los receptores o en la vía de transducción de
proteolíticas.
d) Liberación de receptores al espacio extracelular.
3. Inhibición de la síntesis de nuevos receptores.
4. Modificaciones en la eficacia del sistema receptor-
efector por cambios en algunos de los componentes de
la vía de transducción de señales, por ejemplo, en el
caso de los receptores asociados a proteínas G puede
producirse un desacoplamiento entre cualquiera de los
3 elementos constitutivos del sistema (receptor,
proteína G y efector) o incluso, un desacoplamiento
entre las subunidades (,  y ) de la propia proteína
G.

Los fármacos también pueden conducir al desarrollo

de un fenómeno, totalmente opuesto al anterior, conocido
por hiperreactividad, supersensibilidad o estado de
hipersensibilización; este consiste en el incremento de la
respuesta de una célula a la acción de un ligando como
resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando
sobre la célula. Este fenómeno se ha descrito con el uso
de antagonistas y se hace evidente al suprimir este tipo
de fármacos. La supersensibilidad también se produce
cuando se depleta el neurotransmisor de una vía nerviosa
o se denerva la vía. Entre los mecanismos propuestos para
expli- car la supersensibilidad se destacan el aumento del
núme- ro de receptores (regulación por aumento o up
regulation) como consecuencia de un incremento en el
proceso de sín- tesis o de una disminución de la
degradación, y el incre- mento de la afinidad. El estado
de supersensibilidad pu- diera explicar el fenómeno de
rebote o de retirada obser- vado con la supresión brusca,
por ejemplo, de los -blo- queadores.

Alteraciones de los receptores en las

enfermedades
Con frecuencia se detectan modificaciones en la
densi- dad o en las propiedades de los receptores en
diversas enfermedades. En muchas ocasiones la
alteración del re- ceptor es de carácter secundario, bien
como respuesta reguladora a cambios en la concentración
de su ligando natural o como consecuencia de
alteraciones en las pobla- ciones celulares en las que los
receptores se encuentran. Un ejemplo de la primera
situación es la disminución de receptores -adrenérgicos
cardíacos en la insuficiencia cardíaca congestiva, como
consecuencia de la hiperes- timulación simpática
mantenida. La pérdida de receptores colinérgicos y
noradrenérgicos cerebrales en algunas en- fermedades
neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer,
 señales, entre ellas se incluyen la miastenia gravis, "sobreexpresadas" o cuando son activadas
causa- da por un déficit inmunitario de receptores constitutivamente por mutación es- pecífica.
colinérgicos nicotínicos, o algunas formas de diabetes
mellitus insulinorresistente, en las que existe una
depleción de re- ceptores insulínicos de origen Acciones de fármacos no mediadas
autoinmune.
Además de la disfunción de las moléculas por interacción con receptores
receptoras, también las alteraciones de los sistemas
receptor-efector pueden ser causa de enfermedades, por A pesar de que la interacción con receptores
ejemplo, la defi- ciencia heterocigótica de proteína Gs (la constitu- ye el eslabón primario en la acción de los
proteína G que ac- fármacos, resulta difícil aplicar esta concepción general en
tiva a la enzima adenilciclasa en todas las células) ocasiona algunos compues- tos. Por ejemplo, ciertos agentes
múltiples trastornos endocrinos; la enfermedad se diuréticos como el manitol y algunos expansores del
denomi- na seudohipoparatiroidismo tipo Ia; se plasma, como el dextrán, deben su efecto farmacológico
presupone que la deficiencia homocigótica de proteína Gs a una acción osmótica, es decir, a las propiedades que
sea letal. tienen de retener determinadas canti- dades de agua en la
Existe también una estrecha relación entre la disfunción luz tubular y en el torrente circulatorio, respectivamente,
de receptores y el desarrollo de enfermedades algo similar ocurre con algunos laxantes. En otras
neoplásicas. Prácticamente cualquier tipo de sistema de oportunidades la acción del fármaco depende de su
transducción de señales (sistema receptor-efector) puede carácter ácido o básico (antiácidos y acidificantes) o de la
tener capacidad oncógena. Varios productos de reacción con algunas sustancias, como lo hacen los agen-
oncogenes, capaces de transformar células normales en tes quelantes empleados para tratar las intoxicaciones por
neoplásicas son formas aberrantes de diversos
metales pesados (ver antagonismo químico). En estos ca-
receptores, por ejemplo, el producto oncogénico erb A
sos, la acción del fármaco se relaciona con la fijación o
es una forma alterada de un receptor para la hormona
neutralización de componentes iónicos endógenos o
tiroidea, que es constitutivamente activo por la pérdida
exógenos, pero aplicar la noción de un receptor es poco
de su dominio fijador del ligando. Los pro- ductos
concebible.
oncogénicos ros y erb B son formas activadas no
controladas de los receptores de insulina y del factor de No obstante, para la mayoría de los fármacos es
crecimiento epidérmico, que intensifican la proliferación posible demostrar, al menos teóricamente, la posibilidad de
celular. Por último, incluso las propias proteínas G interacción con macromoléculas celulares del organismo
pueden volverse oncógenas cuando están como paso
primario para explicar su acción y, por tanto, los
receptores deben considerarse más una regla que como
una excepción. Sistema receptor adrenérgico
Los receptores adrenérgicos son complejos mo- leculares
Importancia médica del que en las células del organismo reciben selec- tivamente la
conocimiento de los receptores señal de la adrenalina, noradrenalina, dopamina y otros agonistas
relacionados, y responden transformán- dola en una respuesta
farmacológicos celular específica.

El conocimiento de los receptores farmacológicos

per- mite aplicar una terapéutica más racional, ya que Receptores adrenérgicos  y 
posibilita establecer una relación más adecuada entre los
fármacos administrados a un individuo y los efectos
A partir de las respuestas obtenidas en diversos órga- nos
producidos en su organismo. En gran medida, dichos
efectores a las catecolaminas naturales (adrenalina y
efectos deben co- rresponderse con interacciones de los
fármacos con recep- tores específicos localizados en noradrenalina) y sintéticas (isoproterenol), Ahlquist en 1948
diferentes tejidos, y de esta manera, pueden predecirse clasificó a los receptores adrenérgicos en 2 tipos: recepto- res
tanto los resultados deseados de la terapéutica como alfa () y receptores beta (). La existencia de estos 2 tipos fue
algunos de los efectos indeseables (colaterales) que confirmada posteriormente por la aparición de fármacos
puedan presentarse. Esta afirmación se podrá comprender antagonistas que bloquean de manera selectiva las acciones 
mejor al estudiar las aplicaciones tera- péuticas de los (fentolamina) o las  (propranolol).
fármacos (agonistas y antagonistas) que actúan sobre 2 La clasificación inicial formulada por Ahlquist ha sido
grandes grupos de receptores, que se estu- dian a ampliada en la actualidad. Los receptores alfa fueron subdi-
continuación: receptores adrenérgicos y colinérgicos. vididos en 2 subtipos: alfa-1() de localización possináp-
 Los receptores beta fueron también simpática periférica y ello constituye en gran medida la
subclasificados en 2 tipos: receptores beta-1 (  ) base del mecanismo de acción antihipertensivo de
de localización possináptica y receptores beta-2 algunos fármacos agonistas como 1
la clonidina (Fig. 6.25).
( ) de localización presináptica, possináptica y En tejidos periféricos, los 2 receptores  y  possinápticos
extrasináptica. Recientemente se ha identi- ficado se localizan en células de músculo liso (vascular y de
un nuevo subtipo, designado beta-3( ), que otros tipos), adipocitos, hepato- citos y diversas 3 clases de
predo- mina en el tejido adiposo y cuyas funciones células epiteliales secretoras (in- testinales, renales,
no están total- mente definidas. endocrinas, etc.). En algunos tejidos periféricos (músculo
Los receptores  y  presinápticos liso vascular) los receptores
2 adrenér- gicos  y  se
desempeñan fun- ciones importantes en la localizan en regiones possinápticas relati- vamente
regulación de la liberación del neurotransmisor alejadas de las terminaciones nerviosas que libe- ran
noradrenalina desde las terminaciones nerviosas noradrenalina; estos receptores 2
extrasinápticos son
adrenérgicas. Los  presinápticos facilitan la li- activados principalmente por las catecolaminas 2
circulan-
beración de noradrenalina, mientras que los  tes, en particular la adrenalina; en cambio, todos los
presinápticos la inhiben (Fig. 6.11); estos últimos adrenorreceptores  y  están bien localizados en la
también pueden mediar la inhibición de la mem- brana possináptica de las sinapsis noradrenérgicas
liberación de otros neurotransmisores (acetilcolina, y son activados por la noradrenalina liberada en la
5 hidroxitriptamina, etc.) en el sistema nervio- so terminación nerviosa adrenérgica. Aún no se ha logrado
central y periférico. identificar bioquímica ni estructuralmente la existencia
Los receptores  y  possinápticos se localizan de receptores 2 2
tanto en el SNC como en tejidos periféricos. En el 1 y 1 presinápticos ni extrasinápticos.
SNC están localizados en diversos tipos de En un mismo órgano efector coexisten diferentes
neuronas (tabla 6.3) y desempeñan importantes tipos y subtipos de receptores adrenérgicos, sin embargo,
funciones, por ejemplo la estimulación de la den- sidad y proporción2 de estos varían según el
receptores  possinápticos, presentes en las órgano, por ejemplo, el corazón posee receptores tanto 1
neuronas del núcleo del tracto solitario (bulbo como 2, pero el número de 1
receptores  es mayor que el
raquídeo), ocasiona disminución de la actividad de
 receptores
tica y alfa-2 (2) considerados inicialmente como 2
; por esta razón la respuesta que predomina es de tipo 1.
Por el contrario, en el músculo liso uterino el número de
presináp- ticos; sin embargo, hoy se ha demostrado que
receptores 2 supera al de los receptores 1 y la respuesta
también se localizan en sitios possinápticos y 2 2
extrasinápticos. en este tejido efector es de tipo 2. También coexisten en
Pruebas recientes indican una mayor heterogeneidad diversa proporción receptores  1 y  2., por ejemplo, en
de los receptores alfa. La clonación molecular ha hepatocitos y células de la glándula parótida existen más
permitido identificar subtipos adicionales de receptores
1

1A , 1B, receptores 1 que 2; mientras que diversas estructuras
(  con músculo
2 2 liso (vasos sanguíneos) presentan una pro-

1D) y de receptores 2 ( 2A, 2B, ),2C sin embargo, sus porción similar de estos receptores.
propiedades funcionales no están aún definidas.
Tabla 6.3. Receptores adrenérgicos  y 

Localización y efectos 1 2 1
1
1
2 3
Músculo liso
Vascular (arterial y venoso) Contracción Contracción Relajación
Traqueal y bronquial Contracción Relajación
Gastrointestinal Relajación Relajación Relajación1 Relajación1
Esfínteres gastrointestinales Contracción
Vesícula y conductos biliares Relajación
Ureteral Contracción
Detrusor vesical Relajación
Trígono y esfínter vesical Contracción
Uterino Contracción Relajación
Conducto deferente Contracción Relajación
Músculo radial del iris Contracción
Músculo ciliar Relajación
Músculos pilomotores Contracción
Cápsula esplénica Contracción Relajación

Músculo estriado Aumento de la

contractilidad
 Estimulación de
la glucogenólisis
Captación de
potasio

Corazón
Nodo sinoauricular Aumento de
la frecuencia2
Tejido de conducción Aumento de la
velocidad de
conducción2
Células contráctiles Aumento de la Aumento de la
contractilidad contractilidad2

Hígado Aumento de la Aumento de la

glucogenólisis glucogenólisis
Aumento de la Aumento de la
gluconeogénesis gluconeogénesis

Celulas grasas3 Inhibición de Estimulación Estimulación

la lipólisis de la lipólisis de la lipólisis
Termogénesis
Páncreas
Islotes (células  ) Inhibición de la Estimulación de
secreción de la secreción de
insulina insulina
Acinos Disminución de la secreción exocrina4

Riñón (células Inhibición de la Estimulación de

yuxtaglomerulares)5 secreción de renina la secreción
de renina
Glándulas lagrimales Estimulación de la
secreción de potasio
y de agua

Glándulas salivales Estimulación de la Estimulación de

secreción de potasio la secreción de
y de agua amilasa

Glándulas bronquiales Disminución de la Aumento de

secreción la secreción

Glándulas sudoríparas Secreción localizada 6

Plaquetas Inducción de
la agregación
Tabla 6.3 (continuación)
Localización y efectos 1 2 1 2 3

Mastocitos Inhibición de la
liberación de
autacoides

Células ciliares Estimulación del

movimiento ciliar

Sistema nervioso periférico

Terminación noradrenérgica Inhibición de la Estimulación de
la liberación de no- liberación de
nora-
radrenalina drenalina

Terminación colinérgica Inhibición de la

liberación de
acetil- colina

Ganglios simpáticos Hiperpolarización

(inhibición de
la transmisión)

Sistema nervioso central Estimulación de Inhibición de la Inhibición de Inhibición de la

la actividad de actividad eferente la actividad de actividad cortical
neuronas noradre- simpática (núcleo las células de noradrenérgica
nérgicas de la neo- del tracto solitario) Purkinje
corteza y del tálamo lo que ocasiona
disminución de la
FC y TA
Inhibición de
la liberación de
noradrenalina

Neurohipófisis Estimulación de la
liberación de ADH

Glándula pineal Estimulación de la

liberación de melatonina
Agonistas no selectivos
(orden de potencia agonista) ANA>>ISO A  NA>>ISO ISO>A=NA ISO>A>>NA ISO=NA>A

Agonistas selectivos Fenilefrina Clonidina Dobutamina Salbutamol

Oximetazolina Metildopa Fenoterol

Antagonistas no selectivos Labetalol Fentolamina Labetalol Labetalol

Fentolamina Fenotiazinas Propranolol Propranolol
Fenotiazinas Timolol Timolol

Antagonistas selectivos Prazosina Yohimbina Atenolol Butoxamina

Doxazosina Metoprolol

Leyenda: A: Adrenalina. NA: Noradrenalina. ISO: Isoproterenol.

1
No está claramente definido el subtipo de receptor  (1 o 2) que media la relajación del músculo liso gastrointestinal.
2
Aunque los receptores 1 adrenérgicos predominan en el corazón humano, pruebas recientes indican cierta participación de los receptores 2
adrenérgicos.
3
Recientemente fue clonado un nuevo subtipo de receptor  ( )3 que puede mediar la lipólisis, la termogénesis o ambos procesos en las células
grasas (tejido adiposo pardo).
4
No precisado el subtipo de receptor.
5
No existe acuerdo unánime respecto a los subtipos de receptores  y  que intervienen en la secreción de renina.
6
Sudación en las palmas de las manos y en las plantas de los pies ("sudación adrenérgica").
a)
C lonid ina M etildopa
 A ctiv id a d
eferent e simp Ætic a en el S N C

Bu lb o

SNC T r a ns m i si n
ad r en Ørg ica term in al
CV M
( 2) ( )
NT S ra q u d e o
M œscu lo liso vasc ular Coraz n
Va sodi la t a c i n a rte riola r F recu en c ia car d a c a
F u e rz a de c o n tra c c i n
( NA
)

R e sis ten cia v a sc ul ar G a sto c ar d aco

pe rifØric a

G a ngli os NA TEN S I N A RTER I A L

si m p Ætico s

Fig. 6.25. Mecanismo de acción antihipertensivo de los agonistas adrenérgicos 2 selectivos. a) La clonidina y la metildopa estimulan + de
manera selectiva receptores 2 possinápticos, localizados en neuronas del núcleo del tracto solitario (NTS), lo que ocasiona disminución - de la
actividad eferente simpática en el SNC (centro vasomotor bulbar-CVM- vías bulboespinales y centros simpáticos espinales); como consecuencia,
disminuye - la transmisión adrenérgica terminal. b) La disminución de la estimulación simpática en la periferia (músculo liso vascular y corazón)
reduce la resistencia vascular periférica, el gasto cardíaco y la tensión arterial.

Diferentes ejemplos muestran la coexistencia en un La relajación del músculo liso vascular está
mismo órgano efector de receptores adrenérgicos  y  mediada por receptores 2. La activación de estos
(tabla 6.3); en la mayoría de estos órganos los efectos receptores produce vasodilatación en diversos
mediados por la activación de receptores  son opuestos lechos vasculares, lo que aumenta el flujo
a los mediados por la estimulación de los : sanguíneo hacia los tejidos, con disminución de la
resistencia vascular periférica y la tensión arterial.
 Músculo liso. Todos los tipos de músculo liso,  Músculo liso gastrointestinal. El poderoso efecto
excepto el del tracto gastrointestinal, se contraen en inhibitorio del sistema simpático sobre el músculo
respuesta a la estimulación de receptores  liso gastrointestinal está mediado tanto por recep-
adrenérgicos (princi-
1
palmente los  ). Por el tores  como por receptores ; este es el único tipo
contrario, todos los tipos de músculo liso se relajan en de músculo liso donde los  receptores producen
respuesta a la activación de receptores  adrenérgicos
2 relajación. Parte del efecto inhibitorio es causado
(principalmente los  ). por la estimulación de receptores  presinápticos
2
 Músculo liso vascular. La contracción del músculo (lo- calizados en las terminaciones nerviosas del
liso vascular está mediada por ambos subtipos de plexo
receptores  ( 1 y 2). Los  1, localizados en los mientérico) los que inhiben la liberación del
sitios de liberación de la noradrenalina, median la de estos receptores facilita el retorno venoso y la
vasoconstricción producida por estimulación repleción ventricular durante la diástole.
nervio- sa, mientras que2 los  , localizados en
sitios extrasinápticos de la superficie de la fibra
muscular, producen vasoconstricción en respuesta
a las catecolaminas circulantes. La
vasoconstricción arteriolar por activación de
receptores alfa produce aumento de la resistencia
vascular periférica con la consecuente elevación de
la tensión arterial, mien- tras que la
venoconstricción producida por estimulación
 1

neurotransmisor excitatorio acetilcolina; pero No se ha identificado aún el subtipo de receptor

tam- bién puede ser producido por la activación  ( 1 o 2 ) que media la relajación del músculo
de re- ceptores  (localizados en las propias liso gastrointestinal.
células mus- culares) los que ocasionan  Músculo liso bronquial y uterino. La activación de
hiperpolarización e inhi- bición de la descarga de los receptores 2 adrenérgicos en el músculo liso de
potenciales de acción en el músculo liso. los bronquios produce broncodilatación con
disminución de la resistencia de las vías aéreas, lo la frecuencia cardíaca (acción cronotrópica positiva).
cual explica la utilidad que tienen los agonistas  Estos efectos aumentan el gasto cardíaco, la presión
selectivos en el tratamiento de la crisis de asma2 arterial sistólica y el consumo de oxígeno del
bron- quial. La estimulación de receptores  miocardio. El estímulo de 1receptores  en los tejidos
1
adrenérgicos en la musculatura lisa bronquial de conducción aumenta la velocidad de conducción del
produce broncocons- tricción. En el músculo impulso cardía- co (acción dromotrópica positiva).
uterino la activación de re- ceptores  inhibe la  Células  del páncreas. La activación de receptores 2
estimula la secreción de insulina, mientras que la
contracción2 de la fibra muscu-
lar. En el útero grávido la estimulación de estos re-
estimulación de los 2  la inhibe. En el organismo
ceptores disminuye el tono (relajación), la cuando se administran fármacos agonistas que activan
amplitud y la frecuencia de las contracciones, lo ambos subtipos de receptores (ejemplo, adrenalina), la
que constitu- ye en obstetricia la base del uso de2 acción que predomina es la inhibidora (acción 2), por
agonistas  selectivos para el tratamiento de la lo que disminuye la secreción de insulina y se favorece
amenaza de parto pretérmino y de otras situaciones la hiperglicemia.
relacionadas con la gestación. La activación
1
de  Aparato yuxtaglomerular. La estimulación de receptores
receptores adrenérgicos en el músculo liso uterino 1en las células yuxtaglomerulares incrementa la secre-
estimula su contracción (acción excitadora). ción de renina; por el contrario la activación de
De manera general en el músculo liso, las respuestas recepto-
1
res  la inhibe.
dependientes de los receptores  son de tipo estimulante;  Hígado y músculo estriado esquelético. La activación de
mientras que las respuestas dependientes de la activación receptores 2y  1en los hepatocitos estimula la conver-
de los receptores  son de tipo inhibidor; sin embargo, sión de glucógeno en glucosa (glucogenólisis) y la sín-
tesis de glucosa a partir de compuestos no glucídicos
este patrón de respuesta no es una regla absoluta. En
(gluconeogénesis). El incremento de estos procesos
otros teji- dos los receptores  adrenérgicos pueden metabólicos aumenta la salida de glucosa del hígado a
mediar respues- tas de tipo inhibidor y los  respuestas la sangre (hiperglicemia) (Fig. 6.26).
excitatorias:
 Corazón. La activación de receptores  cardíacos pro-
En la célula muscular esquelética, la activación de los
1
duce poderosos efectos estimulantes, aumenta la fuerza receptores  2también estimula la conversión del
de contracción sistólica (acción inotrópica positiva) y glucógeno almacenado en glucosa (glucogenólisis), la
que es utilizada para obtener energía (Fig. 6.26).

C Ølu l a a d ip o sa

1 Tria cilg licero le s

2
L ipasa s
G luc g eno

` c idos G luc ge no G luc ge no

G licero l ` cid o s si nte t asa fo s fori lasa

grasos grasos G luc osa - 1- P

G li ce ro
l Am in o Æc idos
` c id o Glu co sa G luc osa - 6- P
2 1 lÆc tic o ` cid o s
H gado
grasos A cetil- C o A
G luc geno
G luc ge no G luc ge no C. K re b s
si nte t asa fo s fori lasa G L U C O N EO N ES
G IS
A c tiv a c i n Inhi b i ci n
 R ecep tor G luc osa - 1- P
EN ER G ˝
A g on ista ad re n Ørg ic o A
no se l e c t ivo ( adre nali na G luc osa - 6- P
) F o sfat
asa M œsc u lo
Glu co sa G luc osa

Fig. 6.26. Efectos metabólicos producidos por la activación de receptores adrenérgicos alfa y beta. La activación de receptores 2 y 1 en la célula
hepática y de receptores 2 en la célula muscular esquelética incrementa la glucogenólisis por estimulación + de la enzima glucógeno fosforilasa,
e inhibición - de la enzima glucógeno sintetasa. La activación de receptores 2 y 1 en el hígado incrementa también la gluconeogénesis. En
la célula adiposa, la activación de receptores  1 aumenta la lipólisis por estimulación + de la enzima triacilglicerol lipasa; mientras que la
activación de los  2la reduce por inhibición - de dicha enzima.
 Tejido adiposo. La activación de receptores  en el CLASIFICACIÓN DE LOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS EN
adipocito estimula la conversión de triacilgliceroles1
en FUNCIÓN DE LA SELECTIVIDAD DE SU ACCIÓN
ácidos grasos libres y glicerol (lipólisis) (Fig. 6.26); en
cambio, el estímulo de los receptores  inhibe la 1. Agonistas no selectivos (  y ): 1 adrenalina,
lipólisis. 2

Recientemente se aisló un gen humano que codifica un noradrenalina e isoproterenol.

tercer subtipo de receptor -adrenérgico (designado 2. Agonistas 1 selectivos: fenilefrina, nafazolina y
3), el cual se expresa principalmente en el tejido oxime- tazolina.
adiposo pardo (grasa parda), y su función puede estar 3. Agonistas  selectivos: clonidina y metildopa.
relacio- 2
nada con la regulación de la lipólisis y de la 4. Agonistas  selectivos: dobutamina.
termogénesis
1
sin escalofríos (termogénesis química). 5. Agonistas 2 selectivos: salbutamol, salmeterol, terbuta-
La disminución del funcionamiento del receptor
adrenérgico  pudiera estar asociada con el deterioro lina y fenoterol.
de 3 6. Agonistas 3 selectivos: se encuentran en fase experi-
la lipólisis en la grasa blanca y/o con el deterioro de la
mental (BRL 37344) con el propósito de ser utilizados
termogénesis en la grasa parda, por lo que la función
en el tratamiento de la obesidad.
reducida de este receptor quizás esté implicada en el
de- sarrollo de la obesidad.
La mutación del gen que codifica al receptor b3 se ha Los antagonistas adrenérgicos se oponen a los efec-
encontrado asociada con obesidad abdominal, resisten- tos producidos por la estimulación de las fibras
cia a la insulina, comienzo temprano de diabetes posganglionares adrenérgicas al bloquear los receptores
mellitus no insulinodependiente y tendencia aumentada adrenérgicos  y  de las células efectoras autonómicas,
a ganar peso en un determinado grupo de pacientes por esta razón se les denomina también bloqueadores
obesos. adrenérgicos.
Los agonistas del receptor b3 se encuentran en investi-
gación y pudieran tener utilidad en el tratamiento de la
obesidad. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS
EN FUNCIÓN DE LA SELECTIVIDAD DE SU ACCIÓN
En la tabla 6.3 se exponen las localizaciones de los
receptores adrenérgicos y los principales efectos que 1. Antagonistas no selectivos ( y  ) o mixtos: labetalol.2
2. Antagonistas  no selectivos ( y  ): fenoxibenzami-
deri- van de su activación.
1 2

Agonistas y antagonistas de los na, fentolamina, fenotiazinas (clorpromazina),

receptores adrenérgicos  y  butirofe- nonas (haloperidol) y derivados ergóticos.3
3. Antagonistas 1 selectivos: prazosina, doxazosina,
Los agonistas adrenérgicos inducen respuestas simi- terazosina y trimazosina.
lares a las obtenidas por estimulación de fibras posgan- 4. Antagonistas 2 selectivos: yohimbina. 4
glionares adrenérgicas, como resultado de la activación 5. Antagonistas  no selectivos ( 1 y 2 ): propranolol,
de receptores adrenérgicos  y  de las células efectoras timolol, nadolol, sotalol, pindolol, alprenolol,
autonómicas; a estos agonistas también se les conoce oxprenolol, etc.
como aminas simpaticomiméticas por ser, químicamente, 6. Antagonistas 1 selectivos: atenolol, acebutolol, meto-
aminas y tener la capacidad de imitar los efectos prolol, esmolol, bisoprolol y celiprolol.
producidos por la
2
estimulación de los nervios posganglionares simpáticos. 7. Antagonistas  selectivos: butoxamina.5
 1
De manera general, el orden de potencia agonista de estas catecolaminas es el siguiente:
Receptor Orden de potencia agonista
 Adrenalina  noradrenalina > > isoproterenol
 Isoproterenol > adrenalina  noradrenalina
2
El labetalol presenta actividad antagonista  ,  y  y actividad agonista parcial en los receptores  .
1 1 2 2
3
El término derivados ergóticos incluye a un conjunto de alcaloides naturales (ergotamina, grupo de la ergotoxina,etc.) presentes en el
cornezuelo del centeno (producto de un hongo que crece en el centeno y otros granos) y a los derivados semisintéticos de estos alcaloides
(dihidroergotamina, grupo de la dihidroergotoxina, bromocriptina, metisergida, etc.).
4
La yohimbina, probablemente por sus acciones vasodilatadoras, tuvo fama como afrodisíaco y en el pasado se utilizó ampliamente para tratar
la disfunción sexual masculina, aunque nunca se demostró con claridad su eficacia se ha renovado el interés por su empleo para el tratamiento
de este trastorno, también se ha ensayado su uso en el tratamiento de la neuropatía diabética y de la hipotensión postural.
5
La butoxamina carece de aplicaciones terapéuticas.
APLICACIONES TERAPÉUTICAS estos vasos puede generar lesión estructural de la mucosa, por
esta razón, los agonistas que son selectivos de los recepto- res 
Agonistas adrenérgicos (oximetazolina, nafazolina, fenilefrina, etc.) tienen me- nor
probabilidad de producir lesión de la mucosa nasal.
Asma bronquial. El asma bronquial constituye una Una limitación importante del tratamiento con
de las indicaciones fundamentales de los agonistas descongestionantes nasales es que el uso continuado de estos da
adrenér- gicos. La adrenalina y el isoproterenol son origen a una hiperemia de rebote por vasodilatación, con
capaces de su- primir el ataque de asma, al producir empeoramiento de los síntomas, lo que lleva al paciente a repetir
broncodilatación por2activación de receptores  en el la administración del fármaco. Los descongestivos orales
músculo liso bronquial. La adrenalina disminuye también (fenilefrina, pseudoefedrina, etc.) tienen mucha me- nor
la congestión de la mucosa bronquial por su acción tendencia a producir este fenómeno, sin embargo, pre- sentan un
vasoconstrictora, al activar recep- tores  del músculo riesgo mayor de ocasionar efectos adversos ge- nerales, y deben
liso vascular, sin embargo, estos efec- tos beneficiosos se emplearse con gran precaución en pacien- tes con hipertensión
acompañan de taquicardia, hipertensión arterial y otras arterial y en aquellos con hipertrofia prostática benigna, por sus
reacciones indeseables por estímulo de re- ceptores  acciones estimulantes  y .
1
(cardíacos) y  (vasculares), lo que hace difícil el Reacciones alérgicas. En el shock anafiláctico (des- censo
tratamiento de pacientes asmáticos con afecciones cardio- brusco de la presión arterial, broncoconstricción, edema,
vasculares (hipertensión arterial, cardiopatía isquémica, pérdida de la conciencia, etc.) y en las reacciones
etc.). Con el
2 descubrimiento de los agonistas selectivos
de receptores  (salbutamol, salmeterol, terbutalina, etc.)
se dio un paso de avance en el tratamiento de esta
afección, pues estos fármacos con dosis habituales
producen el efecto deseado (broncodilatación), sin la
aparición de los efectos indeseables propios de los
agonistas no selectivos (taquicardia, palpitaciones,
dolor precordial en pacientes
anginosos, hipertensión arterial y arritmias cardíacas).
Descongestión nasal. Los agonistas -adrenérgicos
se utilizan, tanto por vía tópica como oral, en el
tratamiento de la congestión nasal que acompaña a la
rinitis alérgica o vasomotora, la fiebre del heno, la
sinusitis y los catarros agudos. Estos fármacos
disminuyen la resistencia al flujo aéreo al reducir el
edema de la mucosa nasal (desconges- tión), y facilitan el
drenaje de los senos paranasales por apertura de los
orificios de los meatos; estas acciones1 se deben a la
activación de los receptores  adrenérgicos en las venas
de los tejidos nasales.
Resulta importante señalar que los receptores 2 pue-
den mediar la vasoconstricción de las arteriolas que
irrigan la mucosa nasal, y que la constricción intensa de

1
anafilácticas agudas afines, el fármaco de primera a un gasto cardíaco insuficiente o a una distribución
elección es la adrenalina. La inyección subcutánea anormal del flujo sanguíneo periférico que com- prometen
o intramuscular de esta amina simpaticomimética la oxigenación celular y la vida. Inicialmente se
alivia rápidamente las ma- nifestaciones clínicas de desencadena hiperactividad simpática como consecuencia
la reacción alérgica, por su acción vasoconstrictora del estímulo que la hipotensión arterial produce en los
(activación de receptores  adrenérgicos) y barorreceptores carotídeos y aórticos. Si la hiperactividad
broncodilatadora (activación de receptores 2 adre- simpática no compensa de forma rápida el trastorno
nérgicos).. Esta medida terapéutica puede salvar la hemodinámico, repercute gravemente sobre la fisiología
vida del celular.
paciente cuando el edema de la glotis pone en peligro la El objetivo fundamental del tratamiento del shock
permeabilidad de las vías respiratorias, o cuando con- siste en la reanimación cardiovascular rápida,
hay hipotensión marcada o shock. restablecien- do la perfusión hística mediante la
Además de sus efectos cardiovasculares, la administración de líqui- dos y sustancias vasoactivas
adrenalina parece activar los receptores 2 que (Fig. 6.27.). Resulta esencial restablecer de inmediato el
suprimen la descarga de mediadores químicos volumen intravascular con líqui- dos intravenosos. Si esta
como histamina y leucotrienos desde los medida no produce estabilización hemodinámica
mastocitos o células cebadas. En el tratamiento de adecuada, es necesario utilizar fármacos vasoactivos
estos procesos alérgicos los antihistamínicos y los (agonistas adrenérgicos), para mejorar las anomalías de
glucocorticoides constituyen medidas la presión arterial y la perfusión. Los agonistas de
complementarias, pero la adrenalina continúa receptores adrenérgicos, al aumentar la resistencia
siendo la piedra angular del tratamiento. vascular periférica y la contractilidad cardíaca, evitan en
Shock. Se define como una insuficiencia ocasiones la entrada a una fase de hipotensión refractaria
circulatoria aguda y severa, caracterizada por (shock irreversible). En términos generales los agonistas
descenso de la presión arterial acompañado de  adrenérgicos aumentan la resistencia vascular
debilidad, postración, extremidades frías, palidez, periférica (vasoconstricción por estímulo de receptores 
sudación y taquicardia. Este cuadro puede ser vasculares), mientras que los agonistas  adrenérgicos
producido por diversas causas (hemorragia, lesión aumentan la frecuencia y fuerza de la contracción
del miocardio, toxinas bacterianas, alergenos, cardíaca (al activar receptores 1 cardíacos). En la
traumatismos, etc.) pero, independientemente del práctica se han utilizado agonistas con acción selectiva
origen, su denominador común es la reducción del sobre receptores  (ejem- plo, fenilefrina); sin embargo,
flujo sanguíneo hacia los órga- nos vitales, debido se considera que más utilidad podrían tener los
agonistas adrenérgicos no selectivos
He morra gia Vo lu m en s a ngu ne
o
Ad re na lin L quido s in tra ven o so s
a (s o lu cion es ele ctro l tica s,
Daæo co loid es, s an g re , p la sm a)
Do pa m in a miocÆrdico
(0 .2- 2 g/k g/ m G a sto car d ac o Do pa m in a
in) (2 - 5 g /k g/m
D o bu t a m in)
F luj o sa ngu ne o re n ina
al T e n si n art er ial

A n tagon is ta s - ad ren Ørg ico s

Fa l la re n al Va so co n s tricci
L ibe ra c i n de re nina n
A g on ista s -a d ren Ørg ic o s

A c idosi s
H ipoxi a h s tic a

D ilataci n arte ri ol ar
L ibe ra c i n d e m e di a dore y cap ilar. A um e n to d e
M U ER TE Ad re na lin la p e rm e a b il id a d .
s
a

G lu cocort ico ide s

C ontra rre sta / dism in u E ndo toxinas Q uem aduras

Alerg eno s
bacte rianas Tra um atismo
ye
 Fig. 6.27. Fisiopatología y tratamiento farmacológico del shock.

(adrenalina y noradrenalina) debido a que aumentan tanto infarto del miocardio. La dobutamina aumenta la
la resistencia vascular periférica (acción ) como el gasto contractili- dad miocárdica 1(acción  ) y por consiguiente
cardíaco (acción ). el gasto cardíaco, con poco aumento de la frecuencia
Si la volemia se reemplaza adecuadamente, la cardíaca. En los pacientes con shock cardiogénico, la
necesi- dad de la terapéutica vasopresora no es frecuente asociación de dobutamina y dopamina parece dar mejores
y no debe constituir una medida de rutina en el shock. La resultados que cada uno de los fármacos por separado.
restau- ración de una perfusión arterial normal con el uso En el tratamiento del shock no parece ser tan
de vasoconstrictores (agonistas  adrenérgicos) puede importan- te el agente farmacológico que se usa, sino su
con- tribuir a la irreversibilidad del cuadro, y el uso de empleo en el momento oportuno y en la dosis adecuada.
estos fármacos queda hoy limitado a una primera fase del La respuesta del paciente dictará lo que deba hacerse, es
proce- so. La tendencia del shock a la irreversibilidad se decir, el empleo de los fármacos dependerá del
evita con el empleo de fármacos vasodilatadores que predominio de los signos clínicos y de la valoración de
contrarrestan la excesiva hiperactividad simpática refleja sus ventajas e inconvenientes. Hipertensión2 arterial. Los
y mejoran el riego de los tejidos. Se han utilizado agonistas  adrenérgicos (clonidina, metildopa, etc.) se
diferentes fármacos adrenérgicos con acción utilizan en el tratamiento de la hipertensión arterial
vasodilatadora: antagonistas  adrenérgicos debido a que estimulan de manera se- lectiva receptores
2
(fenoxibenzamina y fentolamina) que  possinápticos inhibitorios en el SNC
antagonizan el efecto  1 vasoconstrictor de las catecola- (núcleo del tracto solitario), esto disminuye la salida de se-
minas endógenas; agonistas  adrenérgicos (ejemplo, ñales adrenérgicas hacia el sistema nervioso simpático
isoproterenol), que al activar receptores vasculares 2 oca- periférico. La disminución de las eferencias simpáticas
sionan vasodilatación. pro- duce vasodilatación arteriolar y reducción de la
frecuencia
La dopamina es un agonista adrenérgico de gran cardíaca, así como de la contractilidad miocárdica; estas
utili- dad en el tratamiento del shock y algunos autores acciones explican la disminución de la presión arterial
plantean que es la amina simpaticomimética de elección que producen estos medicamentos (Fig. 6.25).
en el trata- miento de esta afección. Sus acciones Usos en obstetricia. En la mujer embarazada, los
hemodinámicas son complejas y se explican más adelante agonistas 2selectivos (fenoterol, ritodrina, etc.), disminu-
(ver aplicaciones tera- péuticas de agonistas yen el tono y las contracciones uterinas durante el parto
dopaminérgicos). (acción tocolítica) por activación de receptores  2
La dobutamina es otro agonista adrenérgico con ac- adrenérgicos. La acción depresora uterina es de utilidad
ciones farmacológicas complejas mediadas por sus en las situaciones siguientes: amenaza de parto
estereoisómeros. En los estados de shock está indicada, pretérmino, amenaza de aborto, contractilidad uterina
principalmente, si el índice cardíaco es bajo en relación excesiva durante el parto que puede ser perjudicial para
con el deseado para el aporte de oxígeno la madre y el feto, sufrimiento fetal por dicha
(descompensación cardíaca), como sucede en el shock hipercontractilidad o por otras
cardiogénico debido al
causas en las que la inhibición de las contracciones y del glaucoma agudo o de ángulo estrecho en pacientes susceptibles,
tono uterino mejora la circulación placentaria, hasta que debido a la producción de midriasis. Todo lo contrario sucede en
pueda extraerse el feto mediante la operación cesárea, el glaucoma de ángulo abierto, en el cual estos fármacos pueden
ope- raciones obstétricas e intervenciones quirúrgicas ser de utilidad al reducir la presión intraocular (ver aplicaciones
durante el embarazo. terapéuticas de los agonistas colinérgicos muscarínicos en
Usos oftalmológicos. La aplicación local de aminas glaucoma).
simpaticomiméticas (ejemplo, fenilefrina y adrenalina) en
las conjuntivas permite el examen adecuado del fondo del Antagonistas adrenérgicos
ojo, debido a la producción de midriasis (dilatación de la
pupila) por activación de receptores
1
 adrenérgicos en el Hipertensión arterial. Una aplicación importante de los
músculo radial del iris; por esta misma razón, pueden antagonistas adrenérgicos es el tratamiento de la hipertensión
también utili- zarse para prevenir la formación de arterial. Los antagonistas  adrenérgicos no selectivos
adherencias (sinequias) entre el iris y el cristalino en las (ejemplo, fentolamina), al bloquear receptores  vasculares ( y
uveítis (inflamación
1 2
de la úvea). Los agonistas  possinápticos) producen vasodilatación arteriolar, disminución
adrenérgicos, a diferencia de los agonistas y antagonistas de la resistencia vascular periférica y descenso de la tensión
muscarínicos, tienen la ventaja de no producir cicloplejía arterial. A este efecto, con frecuen- cia se le desarrolla
(bloqueo del reflejo de la acomo- dación); sin embargo, tolerancia porque estos fármacos blo-
existe un pequeño riesgo de inducir un ataque de
tiene poco o ningún efecto de bloqueo en los bloqueo de receptores  presinápticos facilitadores) y
receptores 2, no promueve la liberación de reducción de la actividad sim- pática por acción sobre el
noradrenalina desde las ter- minaciones simpáticas SNC. Los  bloqueadores no selectivos (ejemplo,
en el corazón y riñón, por lo que se desarrolla propranolol) están contraindicados en pacientes
menos tolerancia a su efecto antihipertensivo. La hipertensos con asma bronquial o enfermedad pulmonar
selectividad del antagonismo también explica que obstructiva crónica debido a que, al ser antago- nistas
no apa- rezcan efectos adversos colaterales por inespecíficos, bloquean receptores  bronquiales e
bloqueo de recep- tores  presinápticos en las impiden2 el efecto broncodilatador mediado por estos;
terminaciones posganglionares parasimpáticas. como consecuencia predominan anormalmente los
Los antagonistas  adrenérgicos ( bloqueadores) efectos broncoconstrictores mediados por otros
son receptores ( adrenérgicos, muscarínicos,
fármacos muy eficaces en el tratamiento de la histaminérgicos H1, etc.), que
hipertensión arterial. El efecto antihipertensivo de pueden ser los responsables de desencadenar o agravar un
estos medicamentos se produce por un mecanismo broncospasmo en estos pacientes. Aunque los bloquea-
complejo que incluye: reduc- ción del gasto dores selectivos  1(ejemplo, atenolol) presentan la venta-
1
cardíaco (por bloqueo de receptores  car- díacos), ja teórica de que no aumentan (debido a su mayor
reducción de la secreción de renina por las células selectivi- dad) la resistencia de las vías aéreas, las dosis
1
yuxtaglomerulares (por bloqueo de receptores  ), utilizadas en la hipertensión arterial pueden producir
reduc- ción de la liberación de noradrenalina desde broncospasmo; por ello, no se recomienda su uso en
2
las terminacio- nes nerviosas adrenérgicas (por pacientes con antece- dentes de asma o enfermedad
pulmonar obstructiva cró-
quean también receptores 2 presinápticos inhibitorios en nica.
las terminaciones posganglionares simpáticas. El bloqueo Los  bloqueadores no selectivos también están
de estos receptores incrementa la liberación de noradre- contraindicados en pacientes hipertensos con diabetes
nalina, la cual estimula receptores1
 cardíacos mellitus insulinodependiente, ya que retardan la
2
(incremento de la frecuencia cardíaca) y receptores 1 recupera- ción de la hipoglicemia en estos pacientes por
renales (aumento de la secreción de renina), ambos bloqueo de receptores  hepáticos mediadores de la
mecanismos tienden a elevar las cifras tensionales y glucogenólisis.2
En estos casos, se debe utilizar con
explican la aparición de tole- rancia al efecto precaución un antago- nista  selectivo, puesto que estos
antihipertensivo. fármacos1
tienden me- nos a retardar la recuperación de la
Como efecto colateral la fentolamina puede producir hipoglicemia. Todos los
diarreas, que se explican porque al quedar bloqueados los  bloqueadores enmascaran la taquicardia (bloqueo de re-
receptores 2presinápticos, inhibidores de la liberación de ceptores 1 ) que se observa típicamente con la
acetilcolina en las terminaciones posganglionares hipoglicemia, lo cual niega al paciente un importante
parasim- páticas, se producirá un aumento en la signo de adverten- cia. Aunque los agonistas 
liberación de este neurotransmisor, el que será adrenérgicos potencian la se- creción de 2insulina, el
responsable del incremento del tono y la motilidad bloqueo de receptores  solo afecta rara vez la liberación
intestinal. de esta hormona.
Los antagonistas  adrenérgicos selectivos, como la Angina de pecho. Los antagonistas  adrenérgicos
prazosina, permiten obtener el efecto antihipertensivo son eficaces para reducir la gravedad y frecuencia de los
con menor desarrollo de tolerancia y menos efectos ataques de angina de pecho inducida por el esfuerzo. El
indesea- bles. La prazosina es un antagonista muy efecto beneficioso de estos fármacos se atribuye
principal- mente a la disminución del consumo de oxígeno
potente y selecti- vo1 de receptores  adrenérgicos, y su
por el mio- cardio, como consecuencia de la reducción de
efecto antihiper- tensivo se debe al bloqueo de estos
la frecuencia cardíaca, de la contractilidad miocárdica y
receptores en arterias y venas, lo que ocasiona
de la tensión
disminución de la resistencia vascular periférica y del
retorno venoso. Como la prazosina arterial, debido al bloqueo de receptores 1 cardíacos.
 Hiperplasia prostática benigna. Los antagonistas se localizan en áreas que reciben abundante inervación
adrenérgicos  1 selectivos (doxazosina, terazosina, etc.) dopaminérgica (cuerpo estriado, sistema límbico y tálamo).
tienen utilidad en el tratamiento de la hiperplasia En la hipófisis anterior solo existen receptores D2. El
prostática benigna, ya que reducen la resistencia al flujo recep- tor D3 se localiza preferentemente en estructuras
de orina ha- cia el exterior, lo cual mejora el vaciamiento límbicas (núcleo accumbens y tubérculo olfatorio), pero
vesical alterado por la obstrucción prostática; este efecto su número es escaso en el cuerpo estriado (núcleo
se produce por la relajación del músculo liso del trígono caudado y putamen). Los receptores D4 y D5 son en gran
de la vejiga, de la cápsula prostática y de la uretra medida extraestriatales, se localizan principalmente en
prostática, debido al blo- diversas áreas corticales que
queo de receptores 1 localizados en estas estructuras. reciben abundante inervación dopaminérgica, y en el siste-
Glaucoma de ángulo abierto. Los  bloqueadores ma límbico. Los receptores D4 presentan un gran
dis- minuyen la presión intraocular en pacientes con polimorfis- mo en humanos y son de gran interés por su
glaucoma de ángulo abierto (ver aplicaciones terapéuticas posible parti- cipación en la fisiopatología de la
de los agonistas colinérgicos muscarínicos en glaucoma). esquizofrenia y en la pro- ducción de
farmacodependencia.
Desde el punto de vista funcional y farmacológico, el
Receptores dopaminérgicos receptor D2 parece tener mayor importancia en el SNC,
pues interviene en diversos procesos fisiológicos y
La dopamina, además de ser la precursora de la fisiopa- tológicos:
noradrenalina, se comporta como un neurotransmisor
inde- pendiente en diversos sitios del sistema nervioso, 1. Secreción de prolactina (Fig. 6.29). A diferencia de
tanto central como periférico, y sus efectos son mediados otras hormonas hipofisarias, el control hipotalámico de
por una familia de proteínas denominadas receptores la se- creción de prolactina es predominantemente
dopaminérgicos. negativo. El hipotálamo secreta un factor inhibidor de
Dos tipos de receptores de dopamina fueron inicial- la liberación de prolactina (FILP) que es transportado
mente identificados mediante técnicas farmacológicas y por el sistema portal hipotálamo-hipofisario hasta la
bioquímicas: receptores D1, asociados con la activación adenohipófisis, donde inhibe la liberación de
de la enzima adenilciclasa y receptores D2, asociados con prolactina. Actualmente se sabe que el FILP es la
la inhibición de dicha enzima. La aplicación reciente de dopamina, la cual inhibe la síntesis y liberación de
la genética molecular al estudio de estos receptores ha prolactina al activar receptores D2 inhibitorios,
revela- do subtipos adicionales (D1, D2, D3, D4 y D5) que localizados en la membrana de las célu- las lactotrofas
pueden ser de la adenohipófisis. Durante la lactan- cia, un tipo
agrupados, sobre la base de sus propiedades diferente de señal del hipotálamo (factor liberador de
farmacológicas prolactina-FLP-) incrementa la secreción de esta
y estructurales, en 2 familias diferentes (D y D ) (Fig. hormona.
6.28). 1 2
La familia D incluye los subtipos D y D ; mientras que la 2. Secreción de hormona del crecimiento (Fig. 6.30). El
1 1 5
familia D comprende los subtipos D , D y D , todos ellos control de la secreción de la hormona del crecimiento
2 2 3 4

pertenecen a la superfamilia de receptores de membrana (GH) por el SNC está mediado por 2 factores
acoplados a proteínas G (tipo 2 o metabotrópicos). hipotalá- micos: la hormona liberadora de GH (HLGH)
y la hormo- na inhibidora de la liberación de GH
(somatostatina). Diversos neurotransmisores y
Receptores dopaminérgicos en el SNC fármacos alteran la se- creción de GH al afectar la
liberación de estos 2 factores mediante acciones sobre
Salvo excepciones, en general, los receptores D1 pre- el hipotálamo, entre ellos se encuentran la dopamina,
dominan sobre los D2 en todo el cerebro; ambos subtipos la serotonina y los agonistas
 adrenérgicos, los cuales estimulan la liberación de la

Fa m i li a d e Fa m i li a d e
re c ep to res D 1 re c ep to res D 2

D1 D5 D2 D 3D 4
E str ia d o H i po c a m Est ria d o S u sta Tnuc biaØrc
ne ul
graoC ort e z a
po N e o c o rteza H i po tÆla m H ip fi sis olfa to ri ofr onta l N . a ccu m b en s B u lb o
o H ip o tÆlam oM e s e n c Øfa l o
 Fig. 6.28. Distribución de los receptores de dopamina
en el SNC.

H I PO T` LA M O 3. Fisiología de los ganglios basales. La función normal

de los ganglios basales (inhibición del tono muscular
e integración y regulación de la actividad motora)
FL P F IL P
(dopam ina) requie- re un equilibrio funcional entre la acción
excitadora de la acetilcolina y la acción inhibidora de
la dopamina; esta última es el resultado de la
H I P F IS IS A N TE R IO activación de los receptores D2 localizados en
R
C Ølu la s la ct o tro neuronas del cuerpo estriado
fa s (rec eptores
Prola ctin aD 2 ) (interneuronas estriatales colinérgicas). Con el bloqueo
de estos receptores el cuerpo estriado (núcleo caudado
y putamen) queda liberado de la influencia inhibidora
de la dopamina, lo que origina movimientos
involuntarios (discinesias), aumento del tono muscular
G l Æn d u la s ma m aOt
G nad as riaro
s s tej id o s (rigidez) y tras- tornos de la postura. Por su parte, la
acción excitadora de la acetilcolina sobre el putamen y
F L P: F a c t or li be ra el núcleo caudado está mediada por receptores
E stim u laci n
dor d e p ro la c t in a colinérgicos muscarínicos. Se han identificado 5
subtipos de receptores muscarínicos, de los cuales
4 se localizan en el cuerpo
F IL P : F a ct or i n hi bi do r de la
li b e ra ci n d e p ro l a c t in
Inhi bic i n estriado, cada uno con una distribución diferente. No
a se precisa aún el subtipo de receptor muscarínico que
me- dia la respuesta a la acelticolina liberada por las
Fig. 6.29. Secreción de prolactina. interneuronas estriatales colinérgicas. En condiciones
normales, la acción excitadora de la acetilcolina es con-
trarrestada por la dopamina; se cree que la dopamina
HIPO T` L A M O
NA
DA liberada por la vía nigroestriada inhibe, por activación
de receptores D2, las interneuronas estriatales colinér-
5-H T gicas que liberan acetilcolina para frenar la actividad de
este neurotransmisor (Fig. 6.31). Se supone que el défi-
HL GH S o m a t o sta tin a cit de secreción de dopamina en el núcleo caudado y
putamen produzca una actividad excesiva de estas
H I P F IS IS A N TE R IO R interneuronas (predominio de la influencia colinérgica
(C Ølu la s so m a t o tro fa s ) excitatoria sobre el cuerpo estriado), lo que origina los
trastornos extrapiramidales antes señalados (trastornos
H o rm on a d el de los movimientos, del tono muscular y de la
crecim ie nto ( G
H) postura).
4. Vómito. A ambos lados del suelo del 4to. ventrículo,
cerca del área postrema, existe una pequeña zona qui-
TEJ ID O S miorreceptora cuya activación por sustancias de natu-
PE R IF R IC O S raleza química muy diversa provoca vómito; por esta
razón se le denomina zona quimiorreceptora "gatillo"
H L G H : H o rm ona l ibe ra d o ra de G H 5-H T: 5-hi droxit ri p ta m ina (ZQG) (figura 6.32). Como la barrera
DA : D o p a m i n a E sti m u l a c i n
NA : N o ra d re n a li n a In h i b ic i n hematoencefálica está muy poco desarrollada en el
área postrema, la ZQG es fácilmente accesible a
sustancias eméticas y antie-
Fig. 6.30. Secreción de hormona del crecimiento. pacientes con tu- mores hipofisarios que producen
acromegalia, los agonistas dopaminérgicos reducen la
secreción de la hormona del crecimiento; este efecto
hormona del crecimiento al inhibir la secreción aparentemente paradójico se debe a que las propias
hipotalámica de somatostatina. Por este motivo, en células tumorales poseen receptores D2 inhibitorios que, al
condi- ciones normales, los agonistas dopaminérgicos ser activados, producen inhibición de la liberación de GH
incre- mentan la secreción de GH por las células (ver aplica- ciones terapéuticas de los agonistas
somatotrofas de la adenohipófisis; sin embargo, en
dopaminérgicos en acromegalia). méticas que se encuentran en la circulación y que no
pueden difundir a través de barreras lipídicas (Fig.
6.32). Diferentes sustancias transmisoras, en
especial dopamina y serotonina, actúan como
mediadores de las señales eméticas al interactuar con
receptores específi- cos en estructuras que participan
en la producción del vómito (ZQG, núcleo del tracto
solitario, etcétera). La dopamina, al activar receptores
D2 en la ZQG y en
el núcleo del tracto solitario, actúa como un impor-
tante mediador de señales eméticas. La activación
de los receptores D2 localizados en la ZQG desenca-
dena la estimulación de la vía que conecta esta re-
gión con el centro del vómito, el cual integra la serie
completa de movimientos que constituyen la emesis
(Fig. 6.32).
 F ` RM AC O S F ` RM AC O S
P R OD O PA M IN R G IC A N TIC O LIN R G I C O
OS S
L e vodopa ( do pa m in a ) . Trih ex ifen id ilo
A m a n t a dina . B e nz tr opina
A g on ist a s dopa m in Ørg i c o s Fig. 6.31. Organización simplificada del sistema
(bro m oc ript in a ). C u e rpo e st ri a motor extrapiramidal y mecanismo de acción de
do (n œcleo cau d a los fármacos empleados en el tratamiento de la
d o y put am e n ) Co rte z a
cer eb ra enfermedad de Parkinson. La dopamina (DA) li-
l berada desde las terminaciones nerviosas de la vía
D2
nigroestriada inhibe -, por activación de recepto-
res D , las interneuronas estriatales colinérgicas
DA M (IEC) que liberan acetilcolina, lo que disminuye la
AC acción excitadora + de este neurotransmisor en el
IE C cuerpo estriado. La deficiencia de dopamina en el
núcleo caudado y putamen, debido a la degenera-
E nferm edad ción (~) de la vía nigroestriada (enfermedad de
de Parkinson), conduce al incremento de la activi-
P arkinson
dad colinérgica excitatoria, lo que origina trastor-
M Ødul a nos del tono muscular, de los movimientos y de la
e spi na postura. Los fármacos prodopaminérgicos aumen-
Va l tan la actividad dopaminérgica inhibitoria por es-
n igroest riad a tímulo +, directo o indirecto, de los receptores D
possinápticos localizados en las IEC. Por su par-
2
te, los fármacos anticolinérgicos disminuyen la
actividad colinérgica excitatoria mediante el blo-
queo - de los receptores colinérgicos muscarínicos
M presentes en el cuerpo estriado.
S u sta n cia n e gr a
M œsc ulos
(t ono m u sc ular
y m o vim ien to s)
a V M IT O
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ra q u de o ) CE N T R O DEL
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( N œcle o de l tr a cto so litar io (5 -H T 3, D 2, M ,
H 1)

C e ntro
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B arre ra Q U IM I O R R E C E P TO R A G ATI L LO
hema toence fÆlica (5 -H T 3 , D 2 , M 1 )
P E RI FE RI A

B u lbo ra qu de o A feren t es vagales y

2
sim p Ætico s
EmØticos tr an sporta dos por la s angre:
A p om o r fi na
L e vodopa ( dopa m in a ) B rom oc ri pt i n a
O p io i d e s
G luc si dos c a rd a c os
F Ærm aco s anti n eo p lÆsic o s Pa ra si m p a ti c o m im Øtic o s E m eti na ( ip e c a c uana )
E st m ago
In t es t in o d elg ad o

Fig. 6.32. Mecanismo del

vómito y centros respectivos.
a) Localización del centro del
vómito y de la zona +
quimiorreceptora “gatillo” en
el bulbo raquídeo. b) Modo
de acción de los fármacos
que producen vómito.
Algunos medicamentos
producen vómito no solo por
acción directa sobre la ZQG,
sino indirectamente por
irritación + de la mucosa
gastrointestinal, que por vía
refleja (aferentes vagales y
simpáticos) ocasiona la
estimulación del de
centro del vómito. recepto
Los fármacos res
eméticos estimulan la específi 85
ZQG mediante la cos
activiación 5-HT3). (D2,
M1,
 Entre los fármacos que inducen vómito por activación dopamina cerebral ni un aumento claro y mantenido
de receptores D2 en la ZQG se destacan los agonistas de los receptores dopaminérgicos.
dopaminérgicos: apomorfina, levodopa (al convertirse
en dopamina), bromocriptina y demás derivados Receptores dopaminérgicos periféricos
ergóticos. La ZQG también puede ser estimulada por
otros medicamentos (opioides, digitálicos, teofilina, En la periferia existen también receptores dopa-
salicilatos, ipecacuana y antineoplásicos) mediante la minérgicos, su presencia fue reconocida al estudiar las
activación de receptores apropiados (D2, seroto- ac- ciones periféricas de la dopamina (vasodilatación de la
ninérgicos 5HT3, muscarínicos M1). Algunos de estos arte- ria renal) que no eran inducidas ni bloqueadas por
medicamentos estimulan la ZQG, no solo de manera fármacos adrenérgicos, en cambio eran antagonizadas por
di- recta, sino también indirectamente, al activar en la fármacos que se comportaban como antagonistas de
mu- cosa gastrointestinal la liberación de sustancias receptores dopaminérgicos en el SNC.
endógenas (péptidos opioides y serotonina) que pue- Los efectos periféricos de la dopamina están media-
den llegar al área postrema por vía sanguínea (Fig. dos, principalmente, por receptores D1 (possinápticos),
6.32). los que se localizan en la fibra muscular lisa de algunos
5. Fisiopatología de los trastornos psicóticos. Aún se vasos
admite la posibilidad de que la hiperactividad dopa- sanguíneos (renales, mesentéricos y coronarios), y su
minérgica en ciertas estructuras del SNC (sistema acti- vación produce vasodilatación.
mesolímbico) sea la responsable de algunas Los receptores D2 (presinápticos) también median las
manifesta- ciones clínicas (alucinaciones, delirios e acciones de la dopamina en la periferia, se localizan en
hiperactividad) de los pacientes con enfermedades gran medida en las terminaciones simpáticas
psicóticas (Fig. 6.33). Esta hipótesis dopaminérgica se posganglionares
basa en que los fármacos activadores de receptores de algunos órganos: aparato cardiovascular (fibras simpá-
dopaminérgicos D2 localizados en estructuras límbicas ticas del corazón, vasos renales y mesentéricos),
(amígdala, núcleo accumbens, núcleo septal lateral, conducto deferente y bazo. La activación de estos
tubérculo olfatorio) agravan reacciones psicóticas; receptores presinápticos (heterorreceptores) produce
mientras que los fármacos que bloquean dichos inhibición de la liberación de noradrenalina (Fig. 6.11) y
receptores mejoran las manifestaciones clínicas de la por tanto reduc- ción indirecta de la actividad simpática.
enfermedad psicótica; sin embargo, también se admite Este efecto ha sido ampliamente estudiado con fines
que la hiperactividad dopaminérgica no parece tener terapéuticos, para contro- lar la hipertensión arterial o
carácter absoluto, sino más bien relativo, ya que en los aliviar la insuficiencia cardíaca congestiva.
pacientes psicóticos no se ha podido demostrar de En los ganglios autónomos existen receptores
forma constante un aumento en la concentración o dopami- nérgicos que al ser estimulados producen
velocidad de recambio de la hiperpolarización de la neurona posganglionar
(generación del potencial

b)
a)
H

i
p
e

r
a

V a m e so l m bi c a t
i

i
d

86
 d Æpti c o
d
o
p Fuente: Modificado del Psychopharmacology of antipsychotics. Stephenol
a M., 1999.
m Fig. 6. 33. Hiperactividad dopaminérgica en las enfermedades
in psicóticas. a) Sistema dopaminérgico mesolímbico. La vía
Ø mesolímbica nace en el mesencéfalo y se distribuye por áreas del
rg
ic sistema límbico (núcleo accumbens, núcleo central de la amígdala,
a tubérculo olfatorio y núcleo septal lateral). b) Hipótesis dopaminérgica
en de las psicosis. La hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas
la del sistema mesolímbico da origen a los síntomas positivos de las
v psicosis (alucinaciones, delirios, agitación, agresividad e ideación
a paranoide).
m
e possináptico inhibitorio) obstante, la propia
so y, por lo tanto, deprimen
l dopamina, la apomorfina
m la trans- misión a través y los deriva- dos del
b del ganglio. La activación
i ergot (ergotamina,
ca de estos recepto- res
bromocriptina, etc.)
constituye una vía
presentan mayor potencia
Sn moduladora de la
agonista sobre la familia
neurotransmisión
D
ganglionar (Fig. 6.34). de receptores D2 (tabla
o 6.4).
p Los principales
a antagonistas
dopaminérgicos
m
In t e rn e u r o na
pertene- cen a los
i grupos de fármacos
n N denominados en
e M
ur conjunto antipsicóticos:
a on 2
R a A 1. Fenotiazinas:
p C
e re
clorpromazina,
c ga trifluoperazina,
e n tioridazina.
p C
gl 2. Butirofenonas:
io
t M haloperidol,
na 1
o r droperidol, espiperona.
r
d
C 3. Tioxantenos: tiotixeno.
o 4. Dibenzepinas:
p clozapina.
a 5. Benzamidas: sulpirida.
m

i El grupo de las
n benzamidas incluye
también a la
Ø A P
C P
metoclopramida, un
r
g antagonista
P I dopaminérgico que no
Nn M 1 i R P pre- senta efectos
M2 c ec E
o ep
antipsicóticos, pero
C
to r T tiene gran utilidad
Ne
D n uron clínica como fármaco
ico Na
n antiemético y
2 tn
p ico P procinético. La
E
o N selectividad del
s n antagonismo de
s
i algunos de estos
n fármacos se muestra
R ecep to r m u s 1

87
 R ecep to r posga en la tabla 6.4. antagonistas antieméticos
m u s car n ngl Shock e insuficiencia
del receptor de dopamina.
i co M 2 iona r cardíaca. La dopamina
APLICACIONES Estos receptores
R es de gran utilidad en el
TERAPÉUTICAS participan también en los
tratamiento del shock y la
reflejos que culminan en
insuficiencia cardíaca
ec Agonistas la relajación de la porción
congestiva grave, sus
ep dopaminérgicos superior del estómago y
acciones hemodinámicas
to retraso del vaciamiento
son complejas y se
r gástrico por efecto de la
encuentran mediadas por
p distensión gástrica
varios tipos de
a causada por los alimen-
receptores. Este fármaco
ra tos, lo cual constituye la
se administra en infusión
ca base para el empleo de
endovenosa continua y
te antagonis- tas de la
sus efectos dependen de
co dopamina como agentes
la procinéticos (ver trata- la dosis utilizada (Fig.
m miento de la 6.27).
in hipomotilidad gástrica). En dosis bajas (0,2-2
µg/kg/min), la dopamina
as
estimula principalmente
A
Agonistas y receptores
C dopaminérgicos D1
: antagonistas
vasculares y produce
A dopaminérgicos vasodilatación renal,
c mesentérica y coronaria;
et En la práctica no se la
il encuentran agonistas vasodilatación renal
co plenamente selectivos de aumenta el flujo
li un tipo u otro de receptor sanguíneo renal, la
n dopaminérgico, no filtración glomerular y la
a excreción de sodio. Estas
C: C a te c o l a dosis son las que se
m i na s (n or a utilizan para inducir la
d re na l ina o diuresis (por ejemplo, en
do p am ina )
los estados de bajo gasto
Fig. 6.34. Neurotransmisión interneuronas que contienen
cardíaco asociados con
ganglionar. El impulso catecolaminas, lo cual dete- rioro de la función
nervioso en la neurona estimula la liberación de renal, como en el shock
preganglionar provoca noradrenalina o dopamina. cardiogénico y el shock
liberación de acetilcolina, La catecolamina liberada
1 por hipovolémico).
este neurotransmisor la interneurona produce
estimula receptores hiperpolarización (potencial En dosis intermedia
nicotínicos Nn (vía possináptico inhibidor-PPI-) (2-5 µg/kg/min), la
principal de la de la neurona
1
dopamina ejer- ce un
neurotransmisión) y posganglionar al interactuar efecto inotrópico positivo
receptores muscarínicos M con receptores para
(vía secunda- ria de la catecolaminas, y deprime la
sobre el miocardio, al
transmisión), localizados en trans- misión ganglionar esti- mular los receptores
la membrana de la neurona (vía moduladora de la
1
 cardíacos; el resultado
posganglionar. La neurotransmisión). es un au- mento de la
activación de los receptores
Nn da lugar a la gene-
contractilidad y del gasto
ración del potencial Los receptores cardíaco. Estas dosis son
possináptico excitatorio dopaminérgicos del utilizadas en el
inicial (PPEI) y la
estómago, al pare- cer, tratamiento de la
activación de los receptores insuficiencia cardíaca. En
M1 a la generación del median la inhibición de
potencial possináptico la motilidad gástrica dosis altas (>10
excitatorio tardío (PPET). que se pro- duce µg/kg/min), la dopamina
La AC liberada en la termi- durante la náusea y el activa tam- bién los
nación preganglionar puede receptores vasculares 
también activar receptores vómito, además
muscarínicos M2, pueden consti- tuir un adrenérgicos, y produce
localizados en sitio de acción de los vasoconstricción; el
88
 resultado es un
aumento de la resis-
tencia vascular
periférica y de la
presión arterial. Estas
do- sis son las que se
utilizan en pacientes
con hipotensión y
shock que amenaza la
vida, pero en estos
casos la adminis-
tración de dopamina
irá siempre precedida
de una reposi- ción
adecuada de la
volemia, de lo
contrario el gasto
cardía- co y el flujo
renal no aumentan, y
pudiera producirse
una
vasoconstricción
excesiva y necrosis
hística.

89
Tabla 6.4. Receptores dopaminérgicos en el sistema nervioso central

Familia Familia D 2
Distribución Funciones D1 D 1 D5 D2 D D
3
4

Corteza cerebral Reacción de atención ++ - ++ - -

y de vigilia
(reacción de
despertar)
Sistema límbico Control de la conducta +++ - +++ + +
y de las
manifestaciones
afectivas
(emociones)
Ganglios basales Control motor ++ + +++ + +
Hipotálamo Control endocrino y ++ + - - -
autonómico
Hipófisis anterior Control endocrino - - +++ - -

Efectos Principalme Inhibición pre y possináptica

nte Estimulación / Inhibición de la libera-
inhibición
possináptica ción de hormonas

Familia de receptores Receptores acoplados a proteínas G (metabotrópicos)

Agonistas Dopamina + (potencia baja) + (potencia alta)

Ergotamina + (potencia baja) + (potencia alta)
Apomorfin AP (potencia + (potencia alta)
a baja) AP + (potencia alta)
Bromocript (potencia baja)
ina

Antagonistas Clorpromazina + + ++ +++ +

+
Haloperidol + + ++ +++ +++
+ +
Espiperona - - ++ +++ +++
+
Sulpirida - - ++ ++ -
+
Clozapina + + + + ++

Leyenda: AP: agonista parcial.

Síndrome de Parkinson. Entre las enfermedades del existe un equilibrio funcional (Fig. 6.35) entre los efectos
sistema extrapiramidal, la más frecuente es el síndrome excitatorios de la acetilcolina (mediados por receptores
de Parkinson (parkinsonismo), caracterizado por lentitud muscarínicos) y los efectos inhibitorios de la dopamina (me-
y pobreza de los movimientos intencionales, temblor al diados por receptores D2). La enfermedad de Parkinson,
repo- so, rigidez muscular e inestabilidad postural. Este forma más común de parkinsonismo, es producida por una
cuadro puede ser producido por múltiples causas degeneración de las neuronas dopaminérgicas, que van desde la
(fármacos, infec- ciones, tóxicos, accidentes sustancia negra hasta el cuerpo estriado (vía nigroestriada), lo
cerebrovasculares, traumatis- mos, tumores cerebrales, que explica la reducción de los niveles de dopamina en este
etc.); pero en la mayoría de los casos se desconoce su último (Fig. 6.31). Como consecuencia se produce un
causa (parkinsonismo idiopático o enfermedad de predominio colinérgico excitatorio y se altera el
Parkinson). En todas las formas de parkinso- nismo,
independientemente de la causa, el denominador común
es el déficit dopaminérgico en el cuerpo estriado.
En el cuerpo estriado, en condiciones normales,
equilibrio fisiológico entre ambos tratamiento con fármacos que agotan las reservas
neurotransmisores (esta- do hipodopaminérgico- presinápticas de dopamina (reserpina), o con fármacos
hipercolinérgico) (Fig.6.35); por lo tanto, el que bloquean los receptores dopaminérgicos D2
objetivo del tratamiento farmacológico de esta en- (antipsicóticos y antieméticos). Estos fármacos pueden
fermedad será restablecer el equilibrio hacia la cau- sar un síndrome parkinsoniano no diferenciable
normalidad mediante fármacos que clínicamente de la enfermedad de Parkinson y su
incrementan la actividad dopaminérgica tratamiento, de forma general, se basa en el empleo de
(agonistas dopaminérgicos, levodopa) o por medio fármacos anticolinérgicos. Acromegalia. Más del 90 %
de fármacos que reduzcan la actividad colinérgica de los casos de acromega-
(agentes anticolinérgicos) (Fig. 6.35). lia son causados por tumores de células somatotrofas de
En el orden práctico se le confiere también la adenohipófisis (Fig. 6.36); se caracteriza principalmente
gran impor- tancia al parkinsonismo producido por desarrollo exagerado de las porciones terminales del
por medicamentos, por la gran frecuencia conque esque- leto, desarrollo excesivo de las vísceras
este cuadro se observa en pa- cientes que llevan (esplacnomegalia) y trastornos metabólicos. El
tratamiento de elección es la
las células lactotrofas, expresan la regulación
A D dopaminérgica inhibitoria de la secreción de GH.
C A Hiperprolactinemia. Una de las causas más frecuen-
a b tes de hipersecreción de prolactina son los tumores de la
adenohipófisis, secretores de esta hormona
(prolactinomas). A menudo evolucionan con galactorrea e
P rodopa m in Ørg i c o hipogonadismo, acompañados de alteraciones
s
A n tic o lin Ørg ic o s menstruales, infertilidad mas- culina y femenina,
AC DA impotencia y reducción de la libido. Los agonistas
AC DA dopaminérgicos (bromocriptina) son los fármacos de
DA elección en el tratamiento de los microprolactinomas. En
c d los macroprolactinomas estos fármacos sirven como tera-
Fig. 6.35. Fisiopatología del síndrome de Parkinson y modo general péutica coadyuvante a la cirugía, ya que pueden transfor-
de acción de los fármacos antiparkinsonianos. a) Condiciones fisio-
lógicas. Equilibrio funcional entre los efectos excitadores de la
mar un tumor invasivo en un tumor con mayor acceso
acetilcolina y los efectos inhibidores de la dopamina. b) Síndrome de qui- rúrgico.
Parkinson. La disminución de los niveles de dopamina ocasiona un La administración de bromocriptina en estos
predominio colinérgico excitatorio (estado hipodopaminérgico- pacientes produce, al activar receptores D2 en la
hipercolinérgico). c) y d) Reestablecimiento del equilibrio funcional.
Este se logra mediante fármacos que reducen la actividad colinérgica
adenohipófisis, un rápido descenso del nivel de
(agentes anticolinérgicos) o de fármacos que incrementan la activi- prolactina en el plasma san-
dad dopaminérgica (agentes prodopaminérgicos). guíneo (Fig. 6.37) con desaparición de la galactorrea y
nor- malización de la función gonadal.

HIPO T` L A M O

HIPO T` L A M O DA Ag on ist a s
NA dopa m in Ørg i c o s
( B R O M O CRIPT IN A )
5-H T
A n ta go ni sta s
FL P F IL P
Ag on ist a s dopa m in Ørg i c o
(dopam ina)
dopa m in Ørg i c o s s
HLGH ( B R O M O CRIPT IN A ) S o m a to st a tin (A N TIP S IC TIC O S
a )

H I P F IS IS A N T E R I O
H ipe rse c re c iRn de horm ona
dTue lmcre
o rchi mipien to (G
o fisa rioH )
(recep tores D 2) H I P F IS IS A N T E R I O
R
H ip e r secreci n
AC RO M E G A L IA Tudem prol
o r haipc tio nfisa
a
rio (recep tores D2)

H L G H : H o rm o na l ib era dora de G H I PE R P RO LA CT I N E M IA
5-H T: 5-hi droxit r ip ta m in a
H
E st im u la c i n
DA : D opa m ina In h ib ic i n A n ta gonis m o F L P: F a c to r l ibe rado r de prol a c t in a
NA : N o ra d re n a li n a
 E stim u laci n F IL P : F a c t or inhibi dor de l a li be ra c i
Inhi bic i n n d e p r o la c t in a
Fig. 6.36. Agonistas dopaminérgicos en el tratamiento de la acrome-
galia. La bromocriptina, al activar receptores D2 en las células Fig. 6.37. Agonistas dopaminérgicos en el tratamiento de la
tumorales de la adenohipófisis, disminuye - la secreción de GH y hiperprolactinemia. La bromocriptina, al activar receptores D 2 en
mejora las manifestaciones clínicas que caracterizan a esta enferme- las células tumorales de la adenohipófisis, disminuye - la secreción de
dad (reducción del espesor de las partes blandas en las manos y los prolactina y mejora las manifestaciones clínicas que caracterizan a
pies, mejoría de los rasgos faciales acromegálicos, etc.). estos tumores (prolactinomas). Los fármacos antipsicóticos, al blo-
quear los receptores D 2 en la adenohipófisis, incrementan la secre-
ción de prolactina (hiperprolactinemia funcional) y antagonizan el
radioterapia o la cirugía (extirpación del tumor efecto terapéutico de la bromocriptina en la hiperprolactinemia de
origen tumoral.
hipofisiario), pero en los casos en que la cirugía falla o no
está indicada, la secreción de la hormona del crecimiento
puede suprimirse con agonistas dopaminérgicos como la Antagonistas dopaminérgicos
bromocriptina. Este efecto es paradójico, ya que los
agonistas dopaminérgicos incrementan la secreción de Tratamiento del vómito. Es probable que el papel de
GH en individuos normales, y quizás se deba al posible la dopamina en la función de la ZQG y como mediadora
origen de las células tumorales a partir de células de reflejos motores en el estómago sea la base para
troncales del propio tumor que, al igual que explicar el
hecho de que los fármacos con propiedades antagonistas adversos como la hipotensión, la sedación y las reacciones
dopaminérgicas prominentes sean útiles en el tratamiento extrapiramidales (síndrome parkinsoniano, movimientos
del vómito (tabla 6.5). Todos estos fármacos tienen la discinéticos, etcé- tera) debidas al bloqueo de receptores D 2 en
pro- piedad común de bloquear receptores D2 localizados los ganglios basales.
en las neuronas de la ZQG que están implicadas en la Existe una tendencia generalizada a emplear las
proyección de los impulsos emetizantes hacia el centro benzamidas (metoclopramida) y la domperidona en el tra-
del vómito; de este modo inhiben la emesis inducida por tamiento de los vómitos, ya que ejercen menos efectos se-
agonistas dopaminérgicos (opioides, bromocriptina, cundarios sobre el SNC y suprimen la inhibición de la motilidad
ergotamina, apomorfina, etc.). gástrica (mediada por receptores D2) que se pro-
duce durante la náusea y el vómito, promoviendo la normal
contracción anterógrada. Esto explica la actividad
Tabla 6.5. Antagonistas dopaminérgicos empleados antiemética que muestran frente a vómitos inducidos por
en el tratamiento del vómito estímulos que actúan sobre el tubo digestivo (vómitos de causa
digestiva). También son de utilidad en el tratamiento de los
Antagonistas D2 Antagonistas D2/5-HT3 vómitos producidos por fármacos (opioides, digitálicos,
anestésicos, antineoplásicos, etcétera). En los vómitos por
Fenotiazinas Benzamidas sustituidas
Clorpromazina Metoclopramida levodopa y bromocriptina es preferible emplear
Prometazina Trimetobenzamida
Perfenazina
Proclorperazina
Trietilperazina
Trifluopromazina
Butirofenonas
Haloperidol
Droperidol
Derivados del benzimidazol
Domperidona

Las fenotiazinas pueden actuar como fármacos

antieméticos en dosis relativamente bajas. El compuesto
prototípico es la clorpromazina, cuya acción antiemética
potente y selectiva es útil para controlar el vómito que ca-
racteriza a diversas enfermedades (gastroenteritis,
uremia, carcinomatosis), a las radiaciones y a la
quimioterapia antineoplásica moderadamente emetógena.
Aunque los efec- tos antieméticos de las fenotiazinas se
incrementan con la dosis, limitan su actividad efectos
domperidona pues, al no atravesar la barrera dosis usuales.
hematoen- cefálica, su acción bloqueadora de Los antipsicóticos típicos también incrementan la se-
receptores D2 en la ZQG o en el tubo digestivo no creción de prolactina (hiperprolactinemia funcional)
compromete la actividad de di- chos fármacos en debido al bloqueo de receptores dopaminérgicos D2
los ganglios basales y, por tanto, no in- terfiere en localizados en las células lactotrofas de la adenohipófisis
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. (Fig. 6.37).
Tratamiento de la hipomotilidad gástrica Algunos fármacos antipsicóticos, por ejemplo
(gastro- paresia). La hipomotilidad gástrica con clozapi- na, no presentan una incidencia tan elevada de
vaciamiento retra- sado del contenido líquido, reacciones extrapiramidales y elevan poco o nada los
sólido o de ambos tipos es un componente de niveles de
diversos trastornos gastrointestinales. Los síntomas
de estas alteraciones pueden incluir náuseas, vó-
mitos, pirosis, distensión abdominal, plenitud
posprandial y reflujo gastroesofágico. Por lo
general, la atención médica de los pacientes con
hipomotilidad gástrica incluye la admi- nistración
de fármacos que aceleran el vaciamiento gástrico
(agentes procinéticos); los antagonistas
dopaminérgicos (metoclopramida y domperidona)
pueden ser empleados con esta finalidad. Estos
fármacos producen un aumento sus- tancial del
peristaltismo gástrico que implica rápida evacua-
ción gástrica, y contraen el esfínter esofágico
inferior con desaparición del reflujo gastroesofágico.
Los efectos bene- ficiosos de estos medicamentos
se atribuyen al antagonis- mo del receptor D2;
aunque en el caso de la metoclopramida su
mecanismo de acción como agente procinético no
se ha dilucidado por completo. Se plantea que su
acción gastrocinética puede deberse al aumento de
la liberación de acetilcolina desde las neuronas
posganglionares del plexo mientérico.
Tratamiento de las psicosis (Fig. 6.38). El
efecto bene- ficioso de los antipsicóticos típicos o
clásicos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos,
etc.) en el tratamiento de las enfermedades
psicóticas se debe al bloqueo de los recepto- res
dopaminérgicos D2 en el sistema mesolímbico (ver
papel de los receptores D2 en la fisiopatología de
los trastornos psicóticos). Estos fármacos no son
específicos para el tra- tamiento de un determinado
tipo de psicosis. Tienen clara eficacia en la
psicosis aguda de causa desconocida, como manía,
psicosis idiopática aguda y exacerbaciones agudas
de la esquizofrenia, pero también se utilizan de
manera em- pírica en muchos trastornos
idiopáticos u orgánicos, en los que predominan los
síntomas psicóticos y la agitación grave.
Se considera que un tratamiento exitoso con
antipsicó- ticos típicos casi siempre implica algún
trastorno extrapi- ramidal (distonía aguda,
parkinsonismo, acatisia y discinesia tardía), estos
efectos neurológicos colaterales se deben al
bloqueo de receptores dopaminérgicos D2 en los
ganglios basales, y en general aparecen con dosis
elevadas y conti- nuadas, pero también con las
b)

Fig. 6.38. Mecanismo de acción y efectos

colaterales indeseables de los fármacos
antipsicóticos. a) Mecanismo de acción de los
fármacos antipsicóticos. Los antipsicóticos
típicos o clásicos (fenotiazinas, butirofenonas
tioxantenos, etc.), al bloquear los receptores
dopaminérgicos D2 possinápticos en el sistema
mesolímbico, reducen o suprimen los síntomas
B loque o dopa m in Ørg i c o e n l a v a ni groe s tri a d a positivos de las psicosis. b) Efectos colaterales
indeseables de los fármacos antipsicóticos.
T ra sto rno s Estos fármacos ocasionan trastornos
ex trap iram id ales extrapiramidales (ejemplo, parkinsonismo)
V a ni groe st r iada
debido al bloqueo de receptores dopaminérgicos
D2 possinápticos en la vía nigroestriada, la
Do pa m in a que nace en la sustancia negra mesencefálica y
R ecep tor do pa m in Ørg i c o D 2 pos sin Æpt ic proyecta sus fibras hasta el núcleo caudado y
o A n tip s ic t ic o t p i c o putamen.

prolactina. A estos fármacos se les denominan atípicos; clasifican en 2 tipos: muscarínicos y nicotínicos.
con ello se elimina el concepto de que acción Inicialmente esta distinción se realizó sobre la
antipsicótica, extrapiramidalismo y aumento de
prolactina son propieda- des inherentes y necesarias de
todos los antipsicóticos. La clozapina muestra mayor
selectividad por la vía mesolímbica y mesocortical que
por la vía nigroestriada, presenta baja afinidad por los
receptores D2 y alta afinidad por los D 4; además, bloquea
receptores 1 adrenérgicos, muscarí- nicos, 5-HT2 e
histaminérgicos H1. Estas propiedades pue- den explicar
la actividad atípica de este fármaco.

Sistema receptor colinérgico

Los receptores colinérgicos son complejos
moleculares que en las células del organismo reciben
selectivamente la señal de la acetilcolina y de otros
agentes relacionados con ella, y responden
transformándola en una respuesta celular específica. Se
 base de las respuestas de órganos efectores a
fármacos agonistas y antagonistas; de esta forma se
observó que la acetilcolina producía, cuando se
inyectaba, una variedad de respuestas que podían ser
reproducidas total o parcial- mente por algunas
sustancias relacionadas químicamente, por ejemplo, los
efectos de la acetilcolina en la unión neuroefectora
colinérgica, producidos por excitación de fi- bras
posganglionares parasimpáticas, eran reproducidos por
la administración de muscarina y bloqueados
selectivamente por la atropina; en cambio, los efectos de
la acetilcolina sobre los ganglios autónomos y la unión
neuromuscular eran imitados por la inyección de
nicotina y bloqueados selectivamente por la
tubocurarina; a los re- ceptores responsables del primer
tipo de efectos se les de- nominó muscarínicos, y a los
del segundo tipo, nicotínicos. La biología molecular ha
confirmado la existencia de estos 2 tipos de receptores
cuya estructura, naturaleza, lo-
calización y funciones son completamente diferentes.
Los receptores muscarínicos pertenecen a la familia de
receptores acoplados a proteínas G (metabotrópicos),
Tabla 6.6. Receptores colinérgicos

Agonistas Antagonistas
Receptor Localización Respuestas No selectivos Selectivos No selectivos Selectivos

Nicotínico
Nm (muscular) Unión neuromuscular Transmisión Acetilcolina Succinilcolina d-tubocurarina Atracurio
neuromuscular Decametonio Propantelina Pancuronio
Vecuronio
Nn (neuronal) Ganglios autonómicos Transmisión Acetilcolina Nicotina d-tubocurarina Trimetafán
ganglionar Propantelina Mecamilamina
(vía primaria)
Médula suprarrenal Secreción de
catecolaminas
SNC No definidas

Muscarínico
M1 (neuronal) Ganglios autonómicos1 Transmisión gan- Pirenzepina
glionar (vía secun- Telenzepina
daria)

M2 (cardíaco) SNC No definidas

Corazón
Nodo SA Disminución de la
frecuencia
cardíaca
Aurícula Disminución de
la fuerza
contráctil
Nodo AV Disminución de la Acetilcolina3 Atropina3
velocidad de conduc- Muscarina3 Metilbromuro
ción Betanecol3 de homatropina3
Pilocarpina3 Propantelina3
Ventrículo Disminución leve de Ipratropio3
la fuerza contráctil Trihexifenidilo3
Terminación nerviosa
Noradrenérgica Reducción de la libe-
ración de
noradre- nalina
Colinérgica Reducción de la
libe- ración de
acetilcolina

M3 (glandular/ Músculo liso Contracción2

músculo liso) Glándulas exocrinas Incremento de
la secreción
1
La activación de receptores M 1 localizados en neuronas posganglionares del plexo mientérico de la pared gástrica produce aumento de la
secreción gástrica ácida por estimulación de las células parietales.
2
La activación de receptores M produce
3
relajación del músculo liso vascular (vasodilatación) y de los esfínteres de las vías urinarias y
3
digestivas.
Fármacos (agonistas y antagonistas) que interactúan de manera inespecífica con los receptores M , M y M .
1 2 3

mientras que los nicotínicos forman parte de la familia de

receptores acoplados a canales iónicos (ionotrópicos). En Los receptores muscarínicos son elementos esencia- les en
la tabla 6.6. se resumen las principales características la transmisión colinérgica de diversos procesos fisio-
(subtipos, localización y efectos) de los receptores
colinérgicos.

Receptores muscarínicos
 lógicos: transmisión interneuronal en el SNC, muscarínicos eran de una sola especie, pero la apari- ción
ganglios au- tonómicos y plexos nerviosos del antagonista selectivo pirenzepina inició un proce- so
(ejemplo, gastrointestinales), génesis y conducción de diferenciación de estos receptores que ha seguido 2
de estímulos cardíacos, contrac- ción del músculo líneas: la farmacológica, que ha permitido caracterizar 3
liso y secreción de glándulas exocrinas. Hasta hace subtipos de receptores muscarínicos (M1, M2 y M3), y la
pocos años se consideraba que los recep- tores molecular, que ha culminado en el clonaje de 5 subtipos
(m1, m2, m3, m4 y m5). Esta doble vía de clasificación ha excitatorio tardío). La activación de receptores M1
creado cierto grado de confusión en la nomenclatura. ganglionares constituye una vía secundaria de la
Afor- tunadamente, los subtipos M1, M2 y M3 se trans- misión ganglionar (Fig. 6.34).
corresponden bien con los subtipos m1, m2, m3 y cubren 2. Plexo mientérico: aumento de la actividad de las
de manera sufi- ciente las peculiaridades de acción neuronas del plexo mientérico. La activación de
muscarínica en todo el organismo, por lo que para evitar receptores M1, en las neuronas del plexo mientérico de
confusiones, la exposi- ción siguiente se limitará a la pared gástrica, produce aumento de la secreción
describir los subtipos M1, M2 y M3. Existe poca gástrica ácida por estimulación de las células
información sobre la naturaleza y localiza- ción celular de parietales (Fig. 6.39).
los receptores m4 y m5.
Los 3 subtipos de receptores muscarínicos se Los receptores M2 (subtipo cardíaco) predominan en
encuen- tran ampliamente distribuidos, aunque de forma el corazón (nodos sinoauricular y auriculoventricular,
irregular, en neuronas del SNC. músculo auricular) y en las terminaciones presinápticas
Los receptores M1 (subtipo neuronal) se localizan de neuronas centrales y periféricas. La activación de
preferentemente en neuronas del SNC (ganglios basales y estos re- ceptores produce efectos inhibitorios:
núcleo del tracto solitario) y en las neuronas ganglionares
del sistema vegetativo (ganglios autonómicos), incluidas 1. Terminaciones nerviosas colinérgicas: reducción de la
las de los plexos mientéricos de la pared gástrica. La liberación de acetilcolina; este efecto se debe a la acti-
activa- ción de los receptores M1 produce efectos vación de receptores M2 presinápticos que se compor-
excitatorios: tan como autorreceptores.
2. Terminaciones nerviosas adrenérgicas: reducción de
1. Ganglios autónomos: despolarización de neuronas la liberación de noradrenalina debido a la activación
posganglionares (generación del potencial de
possináptico

C Ølu l a T E C
+ +
HIST K K
HISTA M IN A
H
2 - -
Cl Cl

M?

AC K+
N e urona
posg an gli on ar H +, K +
M 2/
d e l p lexo AT P as a
3
m ie n tØric o
H+
C Ølu l a p a rie ta
A n tagonis tas l
mu sca r n icos
n o selectivo s
N
M1

AC
P iren zep ina
M?
Ne rv io v a go
HIST: H ist a m i na R ecep tor e s
M1 co lin Ørg i c os
A c tiv a c i n H2 R ecep tor m u scar ni co s
Inhi bic i n o bloque o R ecep tor
N co lin Ørg i c o
his ta m in Ørg i c o H nic ot n ic o (N n) M 2/3
2
 Fig. 6.39. Receptores colinérgicos que participan en la regulación de la secreción gástrica ácida y antagonistas muscarínicos empleados en el
tratamiento de la úlcera péptica. La histamina responsable de la estimulación de la secreción ácida es secretada por células paracrinas de tipo
enterocromafín (TEC), presentes en la mucosa gástrica; estas células expresan receptores muscarínicos que al ser estimulados aumentan la
secreción de histamina. No se ha definido aún el subtipo de receptor muscarínico (M?) localizado en las células paracrinas. La histamina, al
activar receptores H2 en las células parietales, transmite y facilita la estimulación de la secreción ácida por la acetilcolina, liberada por las
neuronas posganglionares del plexo mientérico. Los agonistas muscarínicos pueden ejercer también poderosos efectos estimuladores de la
secreción ácida mediante la interacción con receptores muscarínicos localizados en las células parietales; no se ha establecido con firmeza el
subtipo de receptor que media esta respuesta (M 2/3). El aumento de la secreción de histamina y de ácido gástrico, por estimulación del nervio vago,
puede ser suprimido por la pirenzepina debido al bloqueo selectivo de receptores M1 localizados en las neuronas posganglionares del plexo
mientérico de la pared gástrica; el poderoso efecto bloqueador de la secreción ácida producida por este fármaco no está totalmente explicado,
debido a que aún no se ha definidio el subtipo de receptor muscarínico presente en las células paracrinas y por no estar claro cómo se efectúa la
transmisión desde el vago a las neuronas posganglionares del plexo mientérico. Los antagonistas muscarínicos no selectivos (ejemplo, propantelina)
bloquean de manera inespecífica receptores muscarínicos localizados en las células parietales, en las células paracrinas y en las neuronas
posganglionares del plexo mientérico.

receptores M2 presinápticos que en este caso se com- autonómi- cas; a estos agonistas también se les conoce como
portan como heterorreceptores. agentes parasimpaticomiméticos, por su capacidad de imitar los
3. Corazón: reducción de la frecuencia cardíaca (efecto efectos producidos por la estimulación de nervios
cronotrópico negativo), enlentecimiento de la posganglionares parasimpáticos.
velocidad de conducción en los nodos A pesar de existir serios intentos por obtener fármacos
sinoauricular y auriculoventricular (efecto agonistas muscarínicos selectivos, todavía no ha sido po- sible
dromotrópico negativo) y re- ducción de la fuerza de hacer una clasificación que tenga en cuenta la especi- ficidad de
contracción cardíaca (efecto mayor en el músculo estos agentes por los diferentes subtipos de re- ceptores
auricular que sobre el ventricular). Todos estos efectos muscarínicos, por tanto, se hace necesario mante- ner la
se deben principalmente a la acti- clasificación siguiente:
vación de receptores M2 possinápticos, aunque pue-
den ser también producidos por reducción de la 1. Ésteres de la colina: acetilcolina, metacolina, carbacol y
libera- ción de noradrenalina desde fibras betanecol.
adrenérgicas cardía-
cas, como resultado de la activación de receptores M 2
presinápticos (heterorreceptores).

Los receptores M3 (subtipo glandular/músculo liso)

se localizan en mayor medida en células secretoras y
célu- las musculares lisas. La activación de estos
receptores pro- duce principalmente efectos excitatorios:

1. Glándulas exocrinas: aumento de las secreciones

lagrimal, nasofaríngea, salival, traqueobronquial,
diges- tiva, pancreática y sudorípara.
2. Músculo liso: contracción de casi todos los tipos de
músculo liso (traqueobronquial, gastrointestinal,
detrusor vesical, esfínter pupilar y músculo ciliar).
3. Hígado: aumento de la síntesis de glucógeno hepático
(glucogenogénesis).
4. Órganos sexuales: erección masculina.

La activación de receptores M3 puede también produ-

cir efectos inhibitorios: relajación de algunos tipos de
músculo liso (vascular, esfínteres del tracto
gastrointestinal, trígono y esfínter vesical).

Agonistas y antagonistas de los

receptores colinérgicos muscarínicos

Los agonistas muscarínicos inducen respuestas simi-

lares a las obtenidas por estimulación de fibras posgan-
glionares colinérgicas como resultado de la activación de
receptores muscarínicos en las células efectoras
2. Alcaloides naturales y sus derivados sintéticos: midriático, emociones intensas o dolor intenso). La
pilocarpina, muscarina, arecolina y su derivado midriasis hace que aumente el volumen del iris frente al
sintéti- co aceclidina. trabéculo, lo que obstaculiza el drenaje de humor acuoso
a través de este en pacientes con ángulo iridocorneal
En la actualidad, los principales agonistas estrecho; como con- secuencia se produce hipertensión
muscarínicos con aplicaciones terapéuticas son la ocular, ya que el humor acuoso se sigue produciendo
pilocarpina y el betanecol. pero no puede salir de la
Los antagonistas muscarínicos se oponen a
los efec- tos producidos por la estimulación de
las fibras posganglionares colinérgicas al
bloquear los receptores muscarínicos de las células
efectoras autonómicas, por esta razón se les
denomina bloqueadores colinérgicos, fármacos
antimuscarínicos o simplemente anticolinérgicos.
La mayoría de los antagonistas muscarínicos
disponi- bles para uso clínico son no selectivos,
solo la pirenzepina y la telenzepina presentan
afinidad distintiva por el recep- tor M1. Los
adelantos recientes en la comprensión de la
estructura molecular de los receptores muscarínicos
quizás
permitan el desarrollo futuro de otros antagonistas
selecti- vos.
En la tabla 6.7 se muestra la clasificación de
los anta- gonistas colinérgicos muscarínico.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS

Agonistas muscarínicos

Glaucoma. Es una afección del ojo

caracterizada por aumento de la presión
intraocular; esta presión depende principalmente
de la hidrodinámica del humor acuoso, el cual se
forma en los procesos ciliares (cuerpo ciliar) y se
reabsorbe por el sistema trabecular del ángulo
iridocorneal y el canal de Schlemm hacia las venas
(Fig. 6.40). El aumen- to de la presión intraocular
se debe a un exceso de produc- ción de humor
acuoso o a un trastorno de su reabsorción. El
incremento de presión se transmite a todo el ojo a
través del cristalino y del humor vítreo, y ocasiona
dolor, compre- sión de los vasos oculares
(incluidos los de la retina), le- sión de las fibras del
nervio óptico, atrofia óptica y ceguera consecutiva.
Existen 3 tipos de glaucoma (primario,
secundario y congénito). El primario es el más
común y se subdivide, según la configuración del
ángulo iridocorneal, en glauco- ma de ángulo
estrecho (congestivo agudo) y glaucoma de ángulo
abierto (crónico simple).
El glaucoma de ángulo estrecho puede
precipitarse, debido a la estrechez del ángulo
iridocorneal (Fig. 6.41), por cualquier factor que
provoque midriasis o ingurgitación de los vasos
intraoculares (uso indebido de un agente
Tabla 6.7. Clasificación de los antagonistas colinérgicos muscarínicos

Antagonistas muscarínicos no selectivos

Atropina o hiosciamina (amina terciaria)

Naturales (alcaloides de la belladona)
Escopolamina o hioscina (amina terciaria)

Trihexifenidilo
Benztropina
Aminas terciarias Ciclopentolato
Tropicamida
Oxifenciclimina
Semisintéticos y sintéticos
Metilbromuro de
Compuestos de amonio cuaternario homatropina
Ipratropio
Propantelina
Metantelina

Antagonistas muscarínicos selectivos (M1): pirenzepina y telenzepina

C rn e a
Ir is C irculaci n de
Ca n a l d e humor acu oso
Sc h le m m ` n gu lo
ir idoc o rne a
l

C rista lin o

M œsc u lo a) b)
cili ar P roc e sos
cili ar es
L iga m e nt o
su s pe n so ri o

` ngulo c e r rado

Fig. 6. 40. Circulación de humor acuoso. El humor acuoso es producido

por los procesos ciliares, pasa por la pupila y sale del ojo por el
ángulo de la cámara anterior (ángulo iridocorneal) a través del
trabéculo, el canal de Schlemm y las venas acuosas.

c)
cámara anterior por estar bloqueada mecánicamente la
zona trabecular (Fig. 6.41). En el glaucoma de ángulo Fuente: Glaucoma. García Moreno D., 1998.
abierto, el ángulo iridocorneal es normal o prácticamente Fig. 6.41. Ángulo iridocorneal. a) Abierto. b) Estrecho. c) Cerrado
normal (Fig. 6.41) y la deficiencia radica en el sistema de por la midriasis (glaucoma congestivo agudo).
drenaje del ojo, o sea, del trabéculo en adelante.
En sentido general, el tratamiento farmacológico del
glaucoma incluye diferentes tipos de medicamentos: La pilocarpina disminuye la presión intraocular en
agonistas muscarínicos (pilocarpina), fármacos anticolines- ambos tipo de glaucoma al reducir la resistencia al
terásicos (fisostigmina, ecotiofato), agonistas adrenérgicos drenaje del humor acuoso. Este fármaco, al estimular
(adrenalina, fenilefrina), antagonistas  adrenérgicos receptores muscarínicos M3, produce contracción del
(timolol, betaxolol, levobunolol), inhibidores de la esfínter de la pupila (miosis) y de los músculos ciliares
anhidrasa carbónica (acetazolamida) y agentes osmóticos (bloqueo del refle- jo de la acomodación); la primera
(manitol, glicerina). acción se utiliza en el tratamiento de los 2 tipos de
 glaucoma, mientras que la
segunda se emplea en el tratamiento del glaucoma de acomodación (cicloplejía) con enfoque resultante para la visión
ángu- lo abierto. cercana, es decir, producen trastornos transitorios en la visión
En el glaucoma de ángulo estrecho, la pilocarpina lejana. Este efecto indeseable se debe a la contracción del
fa- cilita el drenaje acuoso al liberar la entrada de la zona músculo ciliar por activación de receptores
trabecular del bloqueo por el iris, como resultado de la muscarínicos M3. Los agonistas adrenérgicos y los bloqueadores
con- tracción del músculo esfínter pupilar.  adrenérgicos carecen de este efecto, pero
En el glaucoma de ángulo abierto no existe ninguna
obstrucción física a la entrada de las trabéculas, en su
lugar las trabéculas (red de poros de pequeño diámetro)
pierden su permeabilidad. En esta circunstancia la
pilocarpina, por contracción del músculo esfínter del iris y
del músculo ciliar, aumenta el tono y la alineación de la
red trabecular, y mejora de este modo la reabsorción y el
drenaje del humor acuoso a través de la red hasta el canal
de Schlemm.
Las diferencias entre ambos tipos de glaucoma
prima- rios son de gran importancia para el tratamiento.
El glauco- ma de ángulo estrecho es casi siempre una
emergencia mé- dica en la que los fármacos son
esenciales para controlar el ataque agudo; pero el
tratamiento a largo plazo muchas veces es quirúrgico. El
tratamiento incluye la administra- ción intravenosa de un
inhibidor de la anhidrasa carbónica, como acetazolamida,
para reducir la producción de humor acuoso; la
administración de un agente osmótico, como manitol
(intravenoso) o glicerina (por vía oral) para inducir
deshidratación ocular, y la producción de miosis, la que
se logra con la aplicación tópica de pilocarpina.
El glaucoma de ángulo abierto tiene un inicio gradual
e insidioso y generalmente no mejora con la cirugía; en
este caso, el control de la presión intraocular depende casi
siem- pre del tratamiento medicamentoso permanente, y
la selec- ción del fármaco o de la combinación de
fármacos que se debe emplear requiere una cuidadosa
evaluación de las ne- cesidades individuales de cada
paciente. Las elecciones disponibles para el tratamiento
farmacológico del glaucoma de ángulo abierto son las
siguientes:

1. Agonistas muscarínicos (pilocarpina).

2. Agentes anticolinesterásicos de acción corta (fisostig-
mina) o de acción prolongada (ecotiofato) (capítulo
7).
3. Agentes adrenérgicos (adrenalina, fenilefrina, dipive-
frina, apraclonidina). Estos fármacos reducen la
presión intraocular al disminuir la producción de
humor acuoso e impiden la ingurgitación de los
pequeños vasos san- guíneos (por estimulación de
receptores  adrenérgicos).
4. Antagonistas beta adrenérgicos (timolol, betaxolol,
levo- bunolol). Estos fármacos no afectan directamente
la aper- tura pupilar, pero reducen la producción de
humor acuo- so por bloqueo2 de receptores  del
epitelio ciliar (cuer- po ciliar).

Los agonistas colinérgicos y los fármacos

anticolinesterásicos producen bloqueo del reflejo de la
pueden ocasionar efectos sistémicos que limitan su anticolinérgicos en altas do- sis. El incremento de la
uso en algunos trastornos respiratorios y secreción salival se debe a la estimulación de receptores
cardiovasculares. muscarínicos M3 localizados en
Íleo paralítico y atonía vesical. En el las glándulas salivales.
tratamiento de estos trastornos, siempre que no
exista obstrucción mecá- nica, se pueden emplear Antagonistas muscarínicos
agonistas muscarínicos (ejemplo, betanecol) con la
finalidad de estimular la contracción del músculo Úlcera péptica. Los antagonistas muscarínicos no
liso del tubo digestivo y de la vejiga; esta acción selectivos (propantelina, metantelina, etcétera) fueron
estimulante se produce por la activación de muy utilizados en el tratamiento de la úlcera péptica.
receptores muscarínicos M1, localizados en las Estos fármacos, por bloqueo de receptores muscarínicos,
neuronas posganglio- nares del plexo mientérico, y redu- cen la motilidad gástrica y la secreción de ácido por
de receptores M3, localizados en la propia fibra el estómago (Fig. 6.39), pero debido a la no selectividad
muscular. del antagonismo, las dosis antisecretoras producen
El betanecol, al aumentar el peristaltismo habitual- mente efectos colaterales indeseables (sequedad
intestinal y relajar los esfínteres del tubo digestivo, de la boca, taquicardia, dificultad para orinar,
facilita el transpor- te y la expulsión del contenido constipación, visión bo- rrosa, etc.); como consecuencia,
intestinal, lo que resulta útil en los casos de el paciente frecuentemen- te incumple el tratamiento. Los
parálisis y atonía del intestino, con disten- sión antagonistas muscarínicos selectivos (pirenzepina,
abdominal, que aparecen principalmente en el pos- telenzepina) son tan eficaces como la atropina y otros
operatorio y en los procesos infecciosos agudos. antimuscarínicos no selectivos, pero es menos probable
Este fár- maco también favorece la micción, al que tengan los efectos adversos caracte- rísticos del
estimular el músculo detrusor vesical y relajar el bloqueo colinérgico; esta clara ventaja se debe
trígono y el esfínter de la vejiga, por tanto permite al bloqueo selectivo de los receptores muscarínicos M1 lo-
combatir la disuria y la retención urinaria que calizados en las neuronas posganglionares del plexo
pueden presentarse en el posoperatorio y mientérico (Fig. 6.39).
posparto. Asma bronquial. Los antagonistas muscarínicos fue-
Xerostomía. Los agonistas muscarínicos ron muy utilizados en el tratamiento del asma bronquial,
(pilocarpina y betanecol) se utilizan como por su capacidad de producir broncodilatación al
sialagogos (estimulantes de la salivación) en el bloquear re- ceptores muscarínicos M3 en el músculo liso
tratamiento de la xerostomía (disminu- ción o bronquial; sin embargo, con la introducción de los
supresión de la secreción salival), trastorno muy agonistas  adre- nérgicos inhalados, casi se extinguió el
molesto que puede ser de origen primario u empleo de los anticolinérgicos en el tratamiento del
ocasionado por la administración de fármacos asma, debido a sus
efectos colaterales indeseables (reacciones adversas ca- trihexifenidilo y la benztropina (Fig. 6.31). Estos fármacos
racterísticas del bloqueo colinérgico). Además, la producen los efec- tos colaterales sistémicos propios del
mayoría de los fármacos antimuscarínicos producen bloqueo colinérgico debido a la no selectividad del
espesamiento de las secreciones bronquiales (bloqueo de antagonismo.
receptores M3 en glándulas bronquiales) y reducción de la Usos oftalmológicos. Los fármacos anticolinérgicos
depuración mucociliar, lo cual favorece la obstrucción administrados localmente en el ojo se utilizan para
bronquial y la aparición de infecciones. producir midriasis (dilatación de la pupila) y cicloplejía
La renovación del interés en los anticolinérgicos (bloqueo del reflejo de la acomodación). La midriasis,
para el tratamiento del asma se debe a la observación más producida por blo- queo de receptores M3 en el músculo
recien- te de que las vías parasimpáticas son esfínter pupilar, con frecuencia se necesita para realizar un
importantes en el broncospasmo de algunos asmáticos y examen detallado de la retina y el disco óptico, así como
también a la posibi- lidad de contar con el bromuro de para el tratamiento de las uveítis (inflamación de la úvea)
ipratropio, un agente antimuscarínico con mejores y de la queratitis (infla- mación de la córnea). La atropina
propiedades farmacológicas que la de los restantes puede alternarse con mióticos (ejemplo pilocarpina) para
anticolinérgicos. Este fármaco, a diferencia de la romper o prevenir el desarrollo de adherencias (sinequias)
atropina y otros antagonistas muscarínicos, no produce entre el iris y el crista- lino. La cicloplejía, producida por el
efectos adversos en la depuración mucociliar (por bloqueo de receptores M3 en los músculos ciliares, se
razones aún inexplicadas) y presenta escasa absorción necesita para el tratamiento
por vía inhalatoria, por lo que se produce la de las uveítis y para la medición exacta de los errores de
broncodilatación con poco o ningún efecto colateral refracción, especialmente en niños y en adultos menores de
anticolinérgico sistémico. 40 años. Los antagonistas muscarínicos bloquean el refle-
Síndrome de Parkinson. Ver aplicaciones jo de la acomodación con enfoque resultante para la visión
terapéuticas de los agonistas dopaminérgicos. Para el lejana (a diferencia de los agonitas muscarínicos), es decir,
tratamiento de la enfermedad de Parkinson se utiliza el producen trastornos transitorios en la visión cercana. Este
efecto se produce por la relajación del músculo ciliar rentes. Estas diferencias se han confirmado por clonación
debido al bloqueo de los receptores M3. molecular, y actualmente se acepta la existencia de 2 sub-
tipos de receptores nicotínicos: el Nm (subtipo muscular)
y el Nn (subtipo neuronal).
Receptores nicotínicos El subtipo Nm se localiza en la membrana de la placa
motora terminal (unión neuromuscular) y su activación
Los receptores nicotínicos se encuentran en la unión desencadena el proceso de transmisión neuromuscular
neuromuscular, en las neuronas posganglionares simpáti- (despolarización de la placa terminal y generación del po-
cas y parasimpáticas y en diversas localizaciones del tencial de acción muscular), que conduce a la contracción
SNC. Los estudios farmacológicos iniciales mostraban del músculo estriado esquelético (Fig. 6.42).
ciertas diferencias entre los receptores de la unión
neuromuscular y los de las células nerviosas, debido a
Ter m in a ci n n erv io sa

AC

B loq u ead ores AC B loq u ead ores

neuro m uscu la re s d esp olar izan tneuro m uscu
es (succinilc laa)
olin re s no desp o la riza n te s (pancuronio)
N a+

M em b ra n a po ssin Æp t ica d e la placa ter m in al

R eceptor
K +nic ot nico (N m)

P o te n c ia l d e p la c a te rm in a l

P O T E N CIAL D E A C C I N
Fib ra mu sc u la r
L ib e r a c i n de C a2+
CO N T R A C C I N

Ax n m o to r
F ibra m us cula r
P laca term inal m oto ra
que la afinidad y especificidad por agonistas y
Fig. 6.42. Representación simplificada de los eventos desencadena-
antagonistas eran algo dife- dos por la activación del receptor colinérgico nicotínico en la unión
neuromuscular y mecanismo de acción de los fármacos bloqueadores
neuromusculares. La acetilcolina liberada por la terminación nervio-
sa, al activar los receptores nicotínicos Nm en la membrana
possináptica de la placa terminal, ocasiona la despolarización de
dicha membrana (potencial de placa terminal). Cuando esta
despolarización alcanza un nivel crítico, actúa sobre la membrana
muscular adyacente a la placa motora terminal, lo cual provoca su
despolarización y la aparición de un potencial de acción muscular.
Este potencial se difunde a lo largo de la fibra muscular y hacia su
interior donde ocasiona la liberación de iones de calcio, que a su vez
inician los acontecimientos químicos del proceso contráctil. Los
bloqueadores despolarizantes, al interactuar con los receptores Nm
producen una despolarización persistente que lleva a la inexcitabilidad
de la membrana muscular contigua a la placa motora, y por tanto a un
fracaso de la transmisión neuromuscular. Los bloqueadores no
despolarizantes bloquean de manera competitiva la acción transmi-
sora de la acetilcolina e impiden de este modo la despolarización de la
placa motora terminal.
 El subtipo Nn se localiza en diferentes sitios: culares despolarizantes (Fig. 6.42), y algunos autores lo
Ganglios autónomos. La activación de los consideran como antagonistas nicotínicos (Nm).
receptores Nn localizados en la membrana de las
neuronas posgan- glionares desencadena el primer
acontecimiento de la neurotransmisión ganglionar
(despolarización rápida de los sitios possinápticos y
generación del potencial possináptico excitatorio inicial).
El estímulo de estos receptores constitu- ye la vía primaria
de la neurotransmisión en los ganglios del sistema
vegetativo. (Fig. 6.34).
Médula suprarrenal. La activación de los
receptores Nn localizados en la membrana de las células
cromafines (neuronas posganglionares modificadas que
secretan adrenalina y noradrenalina al torrente sanguíneo)
produce aumento de la secreción de catecolaminas.
Neuronas del SNC. No están claramente definidos
los efectos producidos por la activación de receptores Nn
en estas neuronas.

Agonistas y antagonistas de los

receptores colinérgicos nicotínicos.
Aplicaciones terapéuticas

Diversos fármacos tienen por acción principal imitar

o interrumpir la transmisión del impulso nervioso en la
unión neuromuscular esquelética, los ganglios
autonómicos o en ambos sitios. Estos fármacos se pueden
clasificar en un solo grupo, ya que todos interactúan con
un grupo común de receptores, los colinérgicos
nicotínicos.
La mayoría de los agonistas de los receptores
nicotínicos estimulan de manera no selectiva a ambos
subtipos de re- ceptores (Nm y Nn), pero algunos
muestran cierta selectivi- dad.
La nicotina y la lobelina activan preferentemente a
los receptores Nn, pero estas sustancias no son empleadas
en terapéutica y solo presentan utilidad para la
experimenta- ción farmacológica. La nicotina presenta,
además, impor- tancia médica considerable por su
toxicidad, su presencia en el tabaco y su tendencia a
producir dependencia en quie- nes consumen este último.
En el capítulo 8 se exponen los efectos de la nicotina y
los efectos indeseables del uso crónico del tabaco.
La succinilcolina (suxametonio) y el decametonio
son agonistas selectivos de los receptores Nm. Estos
fármacos, al interactuar con los receptores Nm de la
unión neuromus- cular, producen inicialmente la
despolarización de la mem- brana de la placa motora
terminal; sin embargo, dado que persisten en la unión
neuromuscular, la despolarización tie- ne mayor duración
y provoca un breve período de excita- ción repetitiva que
puede manifestarse por fasciculaciones musculares
transitorias. Esta fase es seguida por bloqueo de la
transmisión neuromuscular y parálisis fláccida (blo- queo
neuromuscular por despolarización persistente). A estos
fármacos se les denomina bloqueadores neuromus-
 Entre los antagonistas selectivos del receptor es útil en varios procedimientos ortopédicos, como la
Nm se encuentran el pancuronio, el vecuronio, el corrección de luxaciones y la alinea- ción de fracturas.
atracurio y el mivacurio; estos fármacos son Los bloqueadores neuromusculares de corta duración
bloqueadores neuromus- culares no (ejemplo, succinilcolina) se utilizan muchas veces para
despolarizantes, competitivos o estabilizantes, ya facilitar la intubación endotraqueal, la laringoscopia, la
que al interactuar con los receptores Nm de la broncoscopia y la esofagoscopia, en com- binación con
membrana possináptica, bloquean de manera un anestésico general.
competitiva la acción transmisora de la acetilcolina Entre los antagonistas selectivos del receptor Nn se
(Fig. 6.42) e impiden de este modo la encuentran el hexametonio, el pentolinio, la mecamilamina
despolarización de la membrana de la placa motora y el trimetafán; estos fármacos interrumpen la
terminal (bloqueo de la transmisión transmisión ganglionar (bloqueadores ganglionares) al
neuromuscular). competir con la acetilcolina por los receptores Nn
La d-tubocurarina es un antagonista no localizados en la mem- brana de las neuronas
selectivo que bloquea tanto a los receptores posganglionares simpáticas y parasimpáticas, de manera
nicotínicos de la unión neuromuscular (bloqueo de análoga al mecanismo de acción de los bloqueadores
la transmisión neuromuscular) como a los neuromusculares estabilizantes o com- petitivos en la
unión neuromuscular.
receptores nicotínicos de las neuronas
De los bloqueadores ganglionares conocidos, en la
posganglionares (bloqueo de la transmisión
actualidad solo se emplean con fines terapéuticos el
ganglionar).
trimetafán y la mecamilamina; estos fármacos son
Los bloqueadores neuromusculares tienen su
agentes antihipertensivos eficaces, pero su aplicación se
princi- pal aplicación clínica como coadyuvantes
limita al tratamiento a corto plazo de la hipertensión
de la anestesia quirúrgica para lograr relajación
asociada con el aneurisma disecante de la aorta y a la
del músculo estriado es- quelético, sobre todo en la
producción de hipotensión controlada durante una
pared abdominal, de modo que se faciliten las
cirugía.
manipulaciones quirúrgicas. Con el uso de estos
El trimetafán y la mecamilamina, al bloquear los
agentes, la relajación muscular ya no depende de la
recep- tores Nn en los ganglios simpáticos, interrumpen
profundidad de la anestesia, lo que permite
la trans- misión adrenérgica con reducción de la
emplear menos dosis del anestésico general. Esta
liberación de noradrenalina desde la terminación nerviosa
situación es una ventaja evidente porque se
de la neurona posganglionar, por lo que disminuye la
minimiza el riesgo de depresión respira- toria y
estimulación de los receptores  adrenérgicos vasculares.
cardiovascular, además se acorta el período de
De este modo se pro- duce vasodilatación arteriolar,
recu- peración de la anestesia; esto último
reducción de la resistencia vascular periférica y descenso
posibilita que el posoperatorio sea menos molesto
de la presión arterial (efecto
para el paciente. La rela- jación muscular también
Neur on a Neur on a
p regang lion a r p o sgan glio n a
r
SIM P ` T I C A E fecto
antihipertensivo
E fecto d es ea d o
Nn

. D ifi cu lt ad p a ra

PA R A S I M P ` T IC E fectos o ri n a
anticolinØrgic os
.
A
.
E fecto s co la t era les in d esea b C onsti
V isi n b oparroc isan
les S e que da d de
Nn l a bo c a
A cetilco lin a
R ecep tor co li n Ørg ic o ni c o t n ic o ( subt ip o Nn)
Trim et afÆn

Fig. 6.43. Mecanismo de acción antihipertensivo y efectos colaterales indeseables de los bloqueadores ganglionares (trimetafán).

deseado) (Fig. 6.43). Un inconveniente de estos fármacos ganglios parasimpáticos (bloqueo ganglionar
es que bloquean también los receptores Nn de los generalizado), lo que provoca que su efecto
antihipertensivo se acompañe de efectos colaterales Furones JA. Antihipertensivos. En: Manual de Farmacología. Tomo
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 Principios de la neurotransmisión en el sistema nervioso

DR. LUIS ENRIQUE SALAZAR DOMÍNGUEZ

músculo liso (visceral y vascular), secreciones exocrinas y

Numerosos científicos, aun desde épocas tan tempra- algunas endocrinas, frecuencia y fuerza contráctil cardíaca,
nas como el siglo XIX, enfocaron su atención en el estudio ciertos
de la fisiología y anatomía del sistema nervioso, tanto en
nive- les central como periférico, y en particular del
sistema ner- vioso autónomo (SNA) o neurovegetativo.
Mediante nume- rosas investigaciones realizadas en ese
período y en las primeras décadas del siglo XX se
consiguió ir describiendo la fisiología y anatomía del
sistema nervioso, estudios que aun en la actualidad no han
sido concluidos, ya que cada día se producen nuevos
descubrimientos y surgen nuevas teorías sobre el
funcionamiento de dicho sistema.
Estas investigaciones determinaron la existencia de
toda una gama de sustancias químicas, las cuales eran las
encar- gadas de transmitir una cadena de señales químicas
por los niveles del sistema nervioso. A estas sustancias
químicas, liberadas por las diferentes neuronas y capaces
de modular y transmitir una información determinada, se
les denominó neurotransmisores.
Los neurotransmisores actúan sobre gran variedad de
receptores relacionados estrechamente con ellos y de esta
forma proveen numerosos blancos para la acción de los
fármacos, tanto en el SNC, como en el sistema nervioso
pe- riférico (SNP).
El SNP, a su vez, consta de los elementos
fundamenta- les siguientes:

1. SNA.
2. Sistema somático eferente (inerva músculo
esquelético).
3. Sistema somático y visceral aferente.

El SNA será nuestro centro de atención en el presente

capítulo y ocupó durante largo tiempo el lugar cimero en
la farmacología de la transmisión química. Desde el punto
de vista farmacológico, presenta gran interés el sector
eferente de SNA, porque los fármacos que modifican sus
funciones actúan sobre este. Numerosas funciones viscerales
son con- troladas por el SNA, por ejemplo, tono del
 diferencia de este, el SNA se encuentra fuera del control
procesos metabólicos (ejemplo, la utilización de voluntario, por lo que controla y regula una serie de
glucosa) y la función sexual. funciones fisiológicas vitales para la vida como son todos
El SNA posee 3 divisiones anatómicas fundamentales: los fenómenos de contracción y relajación del músculo
liso en cualquiera de sus localizaciones, ya sea vascular,
1. Sistema nervioso simpático. en el árbol respiratorio o el tracto gastrointestinal;
2. Sistema nervioso parasimpático. también regu- la todas las secreciones exocrinas, por
3. Sistema nervioso entérico: consiste en los ejemplo: las sudoríparas, las salivales y otras más, así
plexos intrín- secos del tracto gastrointestinal, como la frecuen- cia cardíaca, la fuerza cardíaca y la
los que están estre- chamente interconectados velocidad de conduc- ción del impulso nervioso en el
con el sistema simpático y parasimpático y, músculo cardíaco. Así mis- mo, el SNA es capaz de
además, posee la suficiente capacidad regular ciertos pasos del metabolis- mo intermediario, por
integradora que le permite funcionar ejemplo, el de los lípidos y los carbohidratos.
independientemente del SNC, a diferencia del Hay algunas diferencias entre los sistemas somático
sistema nervioso simpático y parasimpático, los y autónomo, además de la expresada sobre el control
que son esencialmente agentes del SNC y no volun- tario o no. El sistema somático posee 2 tipos de
pueden funcionar sin él. motoneu- ronas conectadas en serie, ambas ubicadas
dentro del SNC; las primeras están localizadas en
El SNA transmite todos los impulsos estructuras cerebrales y las segundas, que conectan el
nerviosos desde el SNC hacia el resto del SNC con las fibras esqueléticas, se encuentran en la
organismo, excepto al músculo esquelético, el que médula espinal, de mane- ra que quedan localizadas todas
es inervado por el sistema somático eferente; a las sinapsis somáticas den-
tro del eje cerebroespinal. Además, todas las fibras mesentérico superior, aórtico-renal y mesentérico
nervio- sas motoras son mielinizadas. inferior. También las fibras simpáticas preganglionares
El SNA posee también 2 tipos de neuronas, pueden hacer sinapsis con ganglios terminales, que se
conocidas como preganglionar y posganglionar; las encuentran en pequeña cantidad y se localizan cerca de
primeras se en- cuentran en la médula espinal, pero los los órganos inervados; estos incluyen los ganglios
cuerpos neuronales de las segundas están en los ganglios conectados con la vejiga urina- ria, el recto y los ganglios
autónomos. Estos se localizan por fuera del SNC, por lo cervicales (Fig. 7.1).
que las sinapsis ocurri- rán fuera de este. En general, las fibras preganglionares simpáticas
Las fibras autonómicas preganglionares están son
mielinizadas, pero las posganglionares son desmielinizadas, cortas, mientras que las fibras posganglionares poseen
a diferencia de los nervios motores. mayor extensión.
El sistema nervioso simpático tiene los cuerpos Las células de la médula adrenal son consideradas
celula- res de las neuronas preganglionares ubicadas en como neuronas simpáticas posganglionares modificadas,
las astas laterales de los segmentos torácicos y lumbares están inervadas por fibras preganglionares y al
de la médu- la espinal (desde T1 hasta L3); sus fibras estimularlas libe- ran catecolaminas. Por lo anterior,
debemos considerar a la glándula suprarrenal como un
abandonan esta
por las raíces anteriores, conjuntamente con las fibras ganglio simpático, cuyas cé- lulas posganglionares han
somáticas a través de los nervios espinales. Después de perdido sus axones, y se han especializado en secretar
un corto trayecto juntas, se separan del nervio espinal y adrenalina y noradrenalina direc- tamente a la sangre.
El sistema nervioso parasimpático contiene fibras
origi- nan así las raíces simpáticas toracolumbares. Estas
fibras se dirigen en busca de la neurona posganglionar preganglionares que tienen su origen en 2 áreas del SNC
y sus conexiones posganglionares. Las regiones de
ubicada en el ganglio correspondiente de la cadena
ganglionar paravertebral (22 pares de ganglios), donde origen son, en primer lugar, las raíces craneales, que
están consti- tuidas por fibras preganglionares de ciertos
realizan las sinapsis correspondientes y dan lugar a las
fibras posganglionares, que se encaminan hacia los pares de ner- vios craneales, como son: el nervio
oculomotor (III par), cuyas fibras preganglionares se
diferentes si- tios donde actúa el sistema simpático (Fig.
7.1). originan en el núcleo de Edinger-Westphal y hacen
sinapsis con el ganglio ciliar en
Otras fibras simpáticas preganglionares, que están
des- tinadas a inervar vísceras abdominales y pélvicas,
van en busca de los ganglios autónomos de la cadena
prevertebral, los que son impares; terminan en la pelvis y
el abdomen, cerca de la superficie ventral de los cuerpos
vertebrales. Son fundamentalmente los ganglios: celíaco,
la órbita (Fig. 7.1); el nervio facial (VII par) y el acetilcolina y la noradrenalina como mediadores
glosofaríngeo (IX par), cuyas fibras inervan las glándulas químicos fundamentales, que operan en
lagrimales, salivales, la nasofaringe y hacen sinapsis con
los ganglios submaxilar, sublingual y esfenopalatino (VII
par), así como con el ganglio ótico (IX par), y el nervio
vago (X par), que contiene fibras preganglionares muchas
de las cuales no hacen sinapsis hasta alcanzar ganglios
localizados muy cerca de las estructuras que inervan en el
tórax y abdomen como el corazón, el estómago y el
intestino (Fig. 7.1).
Las otras fibras preganglionares que conforman el
sis- tema parasimpático son las que tienen su origen en
las raí- ces sacras, sus axones emergen de la médula a
partir del segundo, tercero y cuarto segmentos sacros y
forman los nervios pélvicos, conocidos también por el
nombre de ner- vios erigentes. Las fibras de estos últimos
hacen sinapsis con ganglios terminales localizados cerca
de los órganos pelvianos que inervan la vejiga, el recto y
los órganos sexua- les (Fig. 7.1).
En general, las fibras preganglionares parasimpáticas
son largas y culminan haciendo sinapsis en los ganglios
cerca de los órganos inervados, mientras que las fibras
posganglionares son mucho más cortas; esta constituye
una diferencia anatómica importante con el sistema
simpático.
En algunos sitios, como en el corazón, los bronquios
y tracto gastrointestinal, los sistemas simpático y
parasimpático producen efectos fisiológicamente
opuestos, pero en otros órganos solo uno de los 2 sistemas
opera. Por ejemplo, las glándulas sudoríparas y la
mayoría de los vasos sanguíneos tienen solamente
inervación simpática, mientras que el músculo ciliar del
ojo y las glándulas lagrimales tienen solo inervación
parasimpática. En estos casos los efectos opuestos se
consiguen lograr mediante otras vías.
Es errónea la creencia de que estos sistemas son ver-
daderos antagonistas fisiológicos, ya que se requiere un
determinado nivel de actividad de ellos para regular el
fun- cionamiento de los diferentes órganos que inervan, y
este nivel de actividad de cada uno dependerá del
órgano en cuestión; en estado basal predomina uno de los
2 sistemas. Lo anterior está sometido a diversos y
complejos mecanis- mos de control. Además, no en todos
los casos las accio- nes son totalmente antagónicas,
tenemos ejemplos en los que son complementarias como
en los órganos sexuales masculinos, donde el sistema
parasimpático media la erec- ción y el sistema simpático
la eyaculación, y en glándulas salivales y páncreas, donde
ambos estimulan la secreción. Las señales nerviosas
también son transmitidas me- diante diversas sustancias
químicas que son liberadas por las neuronas autonómicas
ante diferentes estímulos y di- chas sustancias reciben el
nombre de neurotransmisores. El SNA no constituye una
excepción, por lo que realiza sus diversas funciones
mediante la liberación de estos neurotransmisores, con la
 S istem a n ervios o sim p Ætico S istem a n ervios o p a ra sim p Ætico

Ganglio ciliar
Ojo
Ganglio esfenopalatino
III Glándul
Cuerda timpánica a
Ganglio sublingual lagrimal

VII IX X Glándul
Ganglio sr
a
ubmaxila subling
Estructura de la cabeza y cuello: ojos, vasos sanguíneos, glándulas salivales, etc
Ganglios cervicales:
ual
Superior Medio Inferior
Ganglio ótico Glándul
C a
submaxi
lar
1 Glándul
Ganglio estelar 2 Corazón
a
Corazón 3 parótida
4 Aparato respiratorio
5
Pulmón 6T
7 Tracto gastrointestinal
8 superior
Médula suprarrenal 9
10
11
12
Ganglios prevertebrales 1
Vesícula biliar, hígado, riñón, 2
3
estómago, 4 Nervios pélvicos o erigentes
stinointedo,
delga coal Ganglio celiaco 5
lon proxim
S1
Ganglio mesentérico superior
Colon distal 2
Ganglio mesentérico inferior 3
4
Recto, vejiga, genitales externos 5 Tracto gastrointestinal
Cadena inferior
simpática paravertebral
Vejiga

Vasos sanguíneos, glándulas sudoríparas y folículos pilosos de

los miembros inferiores Genitales externos

Fig. 7.1 Representación anatómica del sistema nervioso autónomo.

el SNA para los cuales se pueden aplicar algunas reglas acetilcolina, la cual interactúa con receptores nicotínicos
generales: ganglionares.

1. Todas las fibras motoras que abandonan el SNC

liberan acetilcolina, la cual interactúa con receptores
nicotínicos localizados en la placa neuromuscular.
2. Todas las fibras autónomas preganglionares liberan
3. Todas las fibras parasimpáticas posganglionares receptores adrenérgicos  y  localizados en los
liberan acetilcolina, la que interactúa con órganos efectores. Existe una excepción importante,
receptores muscarínicos localizados en los donde la transmisión posganglionar es debida a la
órganos efectores. acetilcolina, la que interactúa sobre receptores
4. Todas las fibras simpáticas posganglionares muscarínicos: esto ocurre en las glándulas sudoríparas
liberan noradrenalina, la cual interactúa con (Fig. 7.2).
Sistema
nervioso
central Músculo
esquelético

Sistema
Acetil-
somático
colina eferente

Acetil- colina Vasos

Noradrenalina
sanguíneos,
Glándulas Sistema
corazón, etc.
sudoríparas simpático

Acetil- colina Acetil-

colina

Acetil- Médula
colina suprarrenal

Glándulas Sistema
Acetil- colina salivales, parasimpático
genitales, etc.
Fig. 7.2. Principales sitios de acción
de los neurotransmisores autonómi-
cos.

por él, resultaba poco probable que una neurona pudiera

La acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina y la almacenar y liberar diferentes transmisores en igual
adrenalina son los principales neurotransmisores autonó- número de terminaciones nerviosas. Este punto de vista lo
micos y su estudio es vital para comprender la sustentó con diferentes evidencias fisiológicas y
farmacología del SNA; sin embargo, existen otros neuroquímicas, como el hecho de que en las neuronas
mediadores químicos que también son liberados por las motoras el neurotransmisor almacena- do y liberado es la
neuronas autonómicas y sus funciones se van acetilcolina. Sin embargo, no tuvo en cuenta que existen
esclareciendo poco a poco. neuronas capaces, ante determinadas

Neurotransmisión autonómica
En la medida que se fueron desarrollando las investi-
gaciones sobre el sistema nervioso, se dilucidaban
algunos enigmas relacionados con la neurotransmisión
química y fueron dándose a conocer diferentes teorías
que trataban de explicar algunos principios de la
neurotransmisión, las cuales se aplicaban también en el
caso de la neurotrans- misión autonómica.
Una de las primeras teorías fue la postulada por
Dale, quien afirmaba en el año 1934: “una neurona
madura libera el mismo neurotransmisor o los mismos
transmisores en todas sus sinapsis”. Según lo planteado
 posteriores arrojaron evidencias acerca de que en otras
circunstancias, de cambiar el tipo de neurotransmisores, fibras nerviosas del SNC ocurría el mismo fenómeno.
como es el caso de las neuronas simpáticas, hecho que Para explicarlo se han propuesto numerosos mecanismos,
fue corroborado posteriormente con otras cuyo tipo e importancia variarán en dependencia del
investigaciones rea- lizadas. órga- no implicado en la respuesta. Dichos mecanismos
Otra teoría fue la conocida como supersensibilidad son:
por denervación, demostrada a partir de los trabajos de
Cannon en el sistema nervioso simpático, quien observó 1. Proliferación de receptores. Es particularmente
que cuan- do se producía una degeneración de las fibras importante en el músculo esquelético, donde se ha
nerviosas posganglionares provocada por cualquier observado que el número de receptores de acetilcolina
causa, se origi- naba un fenómeno en los órganos se incrementa aproximadamente en 20 veces o más
efectores que eran inervados por aquellas fibras que después que ocu- rre la denervación.
habían degenerado, el cual consistía en una 2. Pérdida de los mecanismos de degradación del
supersensibilidad en la respuesta de dichos órganos al neurotransmisor. Se ha demostrado que en las sinapsis
ser estimulados por sus neurotransmisores fisiológicos
noradrenérgicas la disminución de la recaptación
cuando eran administrados por otras vías. Es- tudios
neuronal (recaptación 1) de noradrenalina contribuye con diferentes neurotransmisores u otras sustancias que
sustancialmente a la supersensibilidad posterior a la podían ser sintetizadas localmente en los tejidos. Estas
denervación. A su vez, en las sinapsis colinérgicas, la interacciones, conocidas como interacciones
acetilcolinesterasa (enzima encargada de metabolizar presinápticas, por lo general provocan efectos
la acetilcolina) pierde parcialmente su actividad. inhibitorios sobre dichas terminaciones nerviosas, lo que
3. Incremento de las respuestas possinápticas. En otras trae como consecuencia la inhibición de la liberación del
ocasiones las células possinápticas se tornan neurotransmisor sintetizado en ellas, aunque en algunas
supersen- sibles sin que se compruebe un incremento ocasiones se puede estimular la liberación del
correspon- diente en el número de receptores. Se ha neurotransmisor (ver regulación presináptica
demostrado que las células del músculo liso, después noradrenérgica y colinérgica).
de la degene- ración de las terminales nerviosas, se Las fibras nerviosas simpáticas y parasimpáticas en
despolarizan par- cialmente, disminuye el umbral del el plexo nervioso mientérico (sistema nervioso entérico),
potencial de acción y se vuelven así hiperexcitables. con frecuencia terminan cerca unas de otras, y los efectos
opues- tos de ambos sistemas no solo resultan de la
La supersensibilidad también puede ocurrir, pero acción anta- gónica de los 2 neurotransmisores sobre los
me- nos marcadamente, cuando la transmision es receptores possinápticos del músculo liso, sino por la
interrumpida sin deberse a una sección nerviosa, sino por acción inhibitoria de la liberación de acetilcolina que
otra causa. Por ejemplo, si mantenemos bloqueada la puede ejercer la noradrenalina sobre las terminales
transmisión ganglionar con un fármaco durante un nerviosas parasimpáticas. Una situación similar existe en
período determinado (días), se observará cierto grado de el corazón, donde ha sido demostrada una inhibición
supersensibilidad en los órganos diana (capítulo 6). presináptica mutua: la noradrenalina inhibe la
El fenómeno de la supersensibilidad tiene particular liberación de acetilcolina; al igual que en el plexo
importancia en el SNC, donde puede producir efectos de mientérico y la acetilcolina puede inhibir a su vez la
“rebote” cuando algunos medicamentos que actúan sobre liberación de noradrenalina de las terminales ner- viosas
el SNC son administrados durante algún tiempo y luego simpáticas. Este tipo de interacción, donde uno de los
son dejados de administrar abruptamente; el tratamiento neurotransmisores afecta la liberación del otro al
con ciertos fármacos antihipertensivos de acción central, interactuar sobre receptores presinápticos, es conocida
como la clonidina, al ser interrumpido bruscamente por el nombre de interacción heterotrópica (Fig. 7.3).
puede originar crisis hipertensivas serias en los pacientes. Las interacciones homotrópicas también están des-
Interacciones presinápticas. Otras investigaciones critas y son conocidas al igual que las anteriores; se
realizadas en el SNA demostraron que en las mani- fiestan cuando el neurotransmisor se une a
terminaciones nerviosas presinápticas podían existir receptores presinápticos en las terminales nerviosas desde
otras interacciones las cuales el mediador es liberado, e inhiben de esta
forma su propia liberación. Estos receptores
presinápticos a los cuales se
 Interacción heterotrópica
Interacción homotrópica
Sistema simpático NA Pg

NA Músculo liso Vos

asos sanguíne

Glándula salivales

AC AC
Sistema parasimpático
Células endoteliales Leyenda: AC: acetilcolina. NA: nora-
drenalina. ON: óxido nítrico. Pg: pros-
Interacción homotrópica taglandinas.
Interacción heterotrópica
ON Fig. 7.3. Regulación presináptica de
la liberación de los neurotransmisores
autónomos.
une en estos casos el neurotransmisor son conocidos con
el nombre de autorreceptores. Este fenómeno de feed-back
autoinhibitorio funciona de forma muy significativa en
las terminales nerviosas simpáticas; se ha sugerido que la
libe- ración de noradrenalina en las fibras simpáticas
puede ser inhibida hasta en el 90 % por la activación de
estos autorreceptores inhibitorios presinápticos. Terminación colinérgica
Un hecho similar al descrito en las terminaciones
ner- viosas simpáticas, se plantea que ocurre también en
los nervios del sistema parasimpático. En ambos
sistemas, parasimpático y simpático, los autorreceptores Acetil- colina Péptido intestinal vasoactivo
Ácido nítrico
presinápticos pueden ser distinguidos RespuestaRespuesta
farmacológicamente de los recep- tores possinápticos. intermedialenta
Respuesta rápida Órgano
Como se ve en el capítulo 6, existen fármacos que pueden efector
actuar específicamente como agonis- tas o antagonistas
Noradre nalina
sobre dichos receptores (pre y possinápticos).
Cotransmisión. Las terminaciones nerviosas colinér- ATP Neuropéptido Y
gicas y adrenérgicas no liberan solamente acetilcolina y
noradrenalina, ni responden solo a la acción de estas sus-
tancias sobre sus receptores. Ha sido demostrado también
que en estas fibras son liberadas otras sustancias que ac- Terminación adrenérgica
túan como cotransmisores, como el ATP y el
neuropéptido Y (NPY), los que son liberados en algunas
ocasiones con- juntamente con la noradrenalina, así como
el óxido nítrico (ON) y el péptido intestinal vasoactivo
(PIV), liberados con- juntamente con la acetil colina
desde las terminaciones colinérgicas. También se han
detectado otras sustancias
que pueden actuar como cotransmisores, las que son libe- Aún no ha podido ser totalmente aclarado el papel fi-
radas desde otras fuentes distintas a las terminaciones siológico y la significación farmacológica de la
ner- viosas autonómicas, por ejemplo: óxido nítrico, cotransmisión, aunque a la luz de las investigaciones reali-
prostaglandinas, adenosina, dopamina, serotonina, ácido zadas se han establecido una serie de hipótesis acerca de
gammaaminobutírico, péptidos opioides endógenos y cuáles son las ventajas de la cotransmisión sobre la trans-
otras sustancias, que pueden ser sintetizadas y liberadas misión única; se argumenta que estas pudieran ser:
desde el endotelio vascular, el músculo liso de diferentes
órga- nos, etc. 1. Uno de los constituyentes de la cotransmisión, el
 neurotransmisor peptídico, puede ser inactivado más Fig. 7.4. Principales cotransmisores del sistema nervioso autónomo.
lentamente que el otro neurotransmisor, monoamina,
lo que permitirá mayor tiempo de duración del efecto,
aun cuando el componente monoamínico de la
transmisión haya sido inactivado.
2. El balance en la liberación del neurotransmisor puede
Pasos involucrados en la neurotransmisión
variar ante diferentes circunstancias y liberarse uno u autonómica
otro mediador químico en dependencia del patrón del
impulso nervioso; por ejemplo, en las terminaciones Durante muchos años de investigaciones, se ha ido
ner- viosas simpáticas, la noradrenalina y el NPY son avanzando en el conocimiento de la neurotransmisión au-
alma- cenados en vesículas separadas, y la liberación tonómica hasta alcanzar a comprender en la actualidad
del NPY ocurre preferencialmente cuando se to- dos los pasos involucrados en la transmisión
producen estímu- los de alta frecuencia (Fig. 7.4). autonómica y sus eventos moleculares, que comienzan
con la síntesis del neurotransmisor, hasta su liberación e
interacción con re- ceptores localizados en los órganos
blancos de su acción, que mediarán a su vez
determinados efectos biológicos.
En general, tanto para el sistema simpático como
para el parasimpático, los pasos involucrados en la
neurotransmisón son los mismos, lo que varía son los
neurotransmisores involucrados (Fig. 7.5). Estos pasos
son los siguientes:

1. Síntesis del neurotransmisor.

2. Almacenamiento del neurotransmisor.
3. Liberación del neurotransmisor.
4. Inactivación del neurotransmisor.

La figura 7.5 resume los procesos más relevantes que

ocurren en las sinapsis del SNA.
 Terminación
adrenérgica

PA
Tirosina
4 2

Fig. 7.5. Principales procesos de la neurotransmisión

Vesícula sináptica adrenérgica. 1. Transporte activo del precursor (tirosina)
Ca+
+ al interior de la terminación adrenérgica. 2. Síntesis del
NA
Ca++ 3 neurotransmisor. 3. Almacenamiento en la vesícula sináp-
MAO ATP
CGA tica del neurotransmisor (noradrenalina: NA). Formación
11 del complejo noradrenalina-ATP-cromogranina A (CGA).
4. Generación de un potencial de acción (PA) en la termi-
NA 5 nación nerviosa, que provoca un incremento de la concen-
tración de calcio dentro de la terminación. 5. Liberación
1 R presináptico del neurotransmisor de la vesícula sináptica mediante

Tirosina exocitosis calcio (Ca ++) dependiente. 6. Interacción del

10 ( 2 )
(precursor) neurotransmisor con receptores possinápticos (®, ®)
ATP
localizados en el tejido efector. 7. Interacción del neuro-
7 transmisor con autorreceptores inhibitorios que reducen
6 CGA su propia liberación. 8. Recaptación hacia el tejido efector
NA del neurotransmisor (recaptación 2). 9. Degradación de la
8 noradrenalina por la COMT para formar normetaadrenalina
6 (NMA). 10. Recaptación neuronal (recaptación 1) del
COMT neurotransmisor. 11. Vías que sigue el neurotransmisor al
R 9 R recaptarse en el interior de la terminación nerviosa: degra-
NMA dación por la MAO, captación y almacenamiento en el
Tejido efector interior.
receptores

Neurotransmisión adrenérgica
Las primeras evidencias de la neurotransmisión
adrenérgica fueron postuladas por Oliver y Schafer en el
año 1896, quienes demostraron que la administración de
extractos de glándulas suprarrenales provocaba un incre-
mento de la tensión arterial. Posteriormente, en el año
1913, Dale logró aislar la adrenalina y planteó que esta
sustancia era el principio activo que provocaba la acción
antes des- crita. Trabajos farmacológicos posteriores,
comenzados por Ahlquist en el año 1948, demostraron
claramente la existen- cia de diferentes clases de
receptores adrenérgicos y dife- rentes sustancias que
podían actuar imitando o antagonizando la acción de
ellos con diferente grado de po- tencia en sus acciones
(capítulo 6).
De esta forma se demostró que las neuronas
adrenérgicas constituyen un "blanco" muy importante de
la acción de muchos fármacos, no solo sobre los
 corporales, el que es captado por las neuronas
adrenérgicas por medio del mecanismo de recaptación
neuronal o recaptación 1. La enzima tirosina hidroxilasa
adrenérgicos (capítulo 6), sino en cualquiera de los es la que cataliza la conversión de la tirosina a
pasos básicos que conforman la neurotransmisión dihidroxifenilalanina (DOPA) y se encuentra localizada
adrenérgica. Muchas sustancias que pueden úni- camente en las células que contienen catecolaminas,
afectar de una u otra forma algunos de los procesos pro- bablemente libre en el citosol. Dicha enzima es
de la neurotransmisión adrenérgica tienen bastante selectiva, a diferencia de otras que participan en
aplicaciones clínicas importantes. la síntesis de catecolaminas, y no acepta otros sustratos
Síntesis del neurotransmisor. El metabolito como los derivados indólicos, por lo que no participa en
precursor de la noradrenalina es la L-tirosina, un el metabolis- mo de la 5-hidroxitriptamina (5-HT). Este es
aminoácido aromáti- co presente en los fluidos el primer paso
involucrado en la síntesis de noradrenalina y constituye
el paso limitante de la vía de síntesis Esta enzima puede Tirosina
ser inhibida por el producto final de esta vía biosintética,
la noradrenalina, que provee el mecanismo de retroali- Tirosina hidroxilasa
mentación negativa para regular la velocidad de la reac-
ción de acuerdo con las concentraciones existentes de Tetrahidrobiopterina
ella misma. DOPA
El siguiente paso es la conversión de DOPA a
dopamina, reacción que es catalizada por la enzima Dopa descarboxilasa
DOPA descarboxilasa, que se encuentra localizada, al
igual que la tirosina hidroxilasa, en el citoplasma de las
neuronas adrenérgicas, y a diferencia de esta última es Fosfato de piridoxal
Dopamina
una enzima bastante inespecífica que puede catalizar la Dopamina
descarboxilación de otros aminoácidos L-aromáticos, hidroxilasa
como la L-histidina y el L-triptófano, los cuales son los
precursores en la síntesis de la histamina y la 5-HT Ácido ascórbico
respectivamente. Noradrenalina
La dopamina  hidroxilasa (DBH) es también una enzi-
ma inespecífica, pero su distribución en el organismo se
limita únicamente a las células que sintetizan catecolaminas Feniletanolamina
y su N-metiltransferasa
localización, a diferencia de las enzimas anteriores, es S-adenosilmetionina
en el interior de las vesículas sinápticas, probablemente
unida a sus membranas, donde cataliza la conversión de
Adrenalina
dopamina a noradrenalina. Se afirma que pequeñas
cantida- des de esta enzima son liberadas desde las
terminaciones
nerviosas adrenérgicas en compañía de la noradrenalina, y una pequeña proporción de células liberadoras de
a la llegada de un impulso nervioso a estas y, a diferencia noradrenalina (células N). En la figura 7.6 se resumen los
de la noradrenalina liberada que es rápidamente pasos involucrados en la síntesis del neurotransmisor
recaptada y degradada hacia la terminación nerviosa o el adrenérgico.
órgano efector, la DBH no está sujeta a una rápida Almacenamiento del neurotransmisor. Casi la totali-
degradación, por lo que resulta factible medir sus dad de la noradrenalina contenida en las terminales
concentraciones plasmáticas, lo cual es muy útil como nervio- sas simpáticas se encuentra en el interior de las
medida de la actividad nerviosa sim- pática global. vesículas sinápticas; ocurre algo similar con la acetilcolina
Finalmente, la enzima feniletanolamina N- en el caso de la neurotransmisión colinérgica y con
metiltrans- ferasa (FNMT) cataliza la N-metilación de la otros neurotransmisores como algunas sustancias
noradrenalina hacia adrenalina. La principal localización peptídicas, aminoácidos y las purinas. Únicamente, una
de esta enzima es en la médula de las glándulas muy pequeña proporción de la noradrenalina se encuentra
suprarrenales, las que contie- nen una importante libre en el cito- plasma de la neurona adrenérgica en
población de células liberadoras de adrenalina (células A) circunstancias norma- les. Es posible vencer el gradiente
 de concentración y lo- grar de esta forma alcanzar Fig. 7.6 Pasos de la síntesis del neurotransmisor adrenérgico.
concentraciones tan altas del neurotransmisor en el
interior de la vesícula, gracias a un mecanismo de
transporte activo (que guarda cierta simili- tud con el de la recaptación de la noradrenalina en la
termi- nal nerviosa) realizado a través de proteínas
transportado- ras; pero en este caso el mediador químico
es arrastrado hacia el interior de la vesícula por el
gradiente protónico transvesicular.
Además de la noradrenalina, estas vesículas contie-
nen otros 2 constituyentes, que son liberados conjunta-
mente con la noradrenalina y desempeñan también un im-
portante papel en la neurotransmisión adrenérgica. El pri-
mero es el ATP, que ya lo mencionamos cuando
hablamos de la cotransmisión en el SNA, y la segunda
sustancia es una proteína llamada cromogranina A. Se
plantea que estas sustancias forman un complejo
reversible con la noradrenalina, fundamentalmente a
través de interacciones de carga entre esta última y el
ATP. Estos complejos son muy útiles porque, en primer
lugar, reducen la osmolaridad en el interior de las
vesículas y también porque disminuyen el escape de la
noradrenalina del interior de las vesículas sinápticas hacia
el citoplasma de la terminación nerviosa adrenérgica.
Liberación de noradrenalina. El mecanismo
fundamen- tal por medio del cual los neurotransmisores
son liberados, tanto en el SNC como en el SNP, es la
exocitosis; el neurotransmisor en cuestión es almacenado
en el interior de vesículas sinápticas, las cuales, en
respuesta al incre- mento de las concentraciones
intracelulares de calcio, se fusionan temporalmente con la
membrana celular de la ter-
minación nerviosa y descargan su contenido. Este por diferentes fármacos, muchos de los cuales son empleados
fenóme- no es muy similar para los neurotransmisores habitualmente en la terapeútica de diferentes problemas de
adrenérgicos, colinérgicos, así como para los salud.
neurotransmisores de natu- raleza peptídica, aminoácidos Inactivación del neurotransmisor. La neurotransmisión
y purinas. autonómica incluye mecanismos para deshacerse rápida- mente
El proceso es iniciado con la llegada de un potencial del neurotransmisor liberado y garantiza así que su acción sea
de acción, lo que provoca una despolarización de la breve, precisa y localizada.
membrana celular, que trae como consecuencia la Existen marcadas diferencias en las vías a través de las
apertura de los cana- les de calcio voltaje sensibles, al cuales finalizan la acción -una vez liberadas de la termina- ción
aumentar de manera con- siderable las concentraciones nerviosa- la acetilcolina y la noradrenalina. Esta última no es
intracelulares de este ion, lo que provoca la fusión de la degradada rápidamente por ninguna enzima que se encuentre
vesícula con la membrana celu- lar de la terminación localizada en la unión neuroefectora, a diferencia de la
nerviosa y la consiguiente liberación, por exocitosis, del acetilcolina. En cambio, la noradrenalina sufre un pro- ceso de
neurotransmisor al espacio sináptico. En el caso de la recaptación por las terminaciones nerviosas noradrenérgicas y
noradrenalina, son liberados conjuntamen- te los otros 2 por otras células, el cual constituye el mecanismo
componentes almacenados que forman el com- plejo antes fundamental para deshacerse del neu- rotransmisor liberado.
descrito: ATP y cromogranina A. La noradrenalina y la adrenalina cir- culante son degradadas por
Una vez ocurrida la exocitosis, la vesícula vacía es mecanismos enzimáticos, pero la velocidad a la que ocurre este
recapturada por endocitosis y retorna nuevamente al inte- proceso es mucho menor que en el caso de la acetilcolina. Se
rior de la terminación nerviosa, donde es reutilizada han descrito 2 enzimas, que son las que principalmente
poste- riormente. intervienen en este proceso de inactivación de la noradrenalina,
La liberación de noradrenalina puede ser afectada y ambas se encuentran localizadas intracelularmente, por lo que
es indispensable que primero ocurra la recaptación de de transporte activo saturable, con la capacidad de
esta hacia el interior celular, para que después sea acumu- lar catecolaminas en contra de un gradiente de
degradada metabólicamente; así que ambos mecanismos concentra- ción, situación similar a la descrita en el caso
(recaptación e inactivación enzimática) son del almacena- miento del neurotransmisor en el interior
complementarios y nunca resultan excluyentes. de la vesícula sináptica. Estos 2 mecanismos fueron
Recaptación de catecolaminas. Las primeras eviden- denominados recaptación 1 y recaptación 2, que
cias de que los nervios simpáticos podían captar aminas corresponden a la recaptación neuronal y extraneuronal,
de la circulación y liberarlas nuevamente como respectivamente.
neurotransmisor surgieron de los trabajos de Burn en Existen algunas diferencias importantes entre ambos
1932. Sin embargo, fue Iversen, al estudiar la recaptación mecanismos, la recaptación 1 es un sistema de alta
de noradrenalina en cora- zones aislados de ratas, quien afinidad, velocidad máxima de recaptación baja y una
identificó los 2 mecanismos de recaptación diferentes que selectividad relativa por la noradrenalina; mientras que la
se aceptan en la actualidad, los cuales tienen las recaptación es un sistema de baja afinidad, con una
propiedades de constituir un sistema velocidad máxima de recaptación mucho mayor, es capaz
de captar también adrenalina e isoprenalina.
La proteína transportadora de la recaptación 1
pertene- ce a una familia de proteínas transportadoras de
neu- rotransmisores, la que actúa como cotransportador
de Na+ y Cl-, además de la noradrenalina. Esto lo realiza
aprove- chando el gradiente electromecánico como fuerza
de arras- tre. Los cambios en dicho gradiente pueden
alterar, e inclu- so revertir, el proceso de recaptación 1, lo
que puede provo- car marcados cambios en la
disponibilidad del neurotrans- misor en los receptores
possinápticos.
Los efectos de muchos fármacos, que ejercen su ac-
ción en la neurona adrenérgica y que han sido de utilidad
en la terapéutica de la depresión y la hipertensión arterial,
dependen de la capacidad de inhibir la recaptación 1 o de
entrar al interior de la terminación nerviosa adrenérgica
por medio de este mecanismo (tabla 7.1).
Degradación metabólica de las catecolaminas. Las
catecolaminas endógenas y exógenas son metabolizadas
fundamentalmente por 2 enzimas: la MAO y la catecol-
O- metiltransferasa (COMT).
El neurotransmisor, que se encuentra libre en el
interior de la terminación nerviosa o el tejido efector, es
metabolizado por la MAO y la COMT, particularmente en
el hígado, órga- no que desempeña un importante papel
en el metabolismo de las catecolaminas circulantes ya
sean de fuentes endógenas o exógenas.
La MAO es una enzima de localización intracelular
y está unida a la superficie de la membrana mitocondrial,
se encuentra abundantemente en las terminaciones
nerviosas simpáticas, aunque también se localiza en el
SNC y en otros tejidos como el epitelio intestinal y el
hígado fundamental- mente. Se han descrito 2 isoenzimas
de la MAO (MAO A y MAO B), las cuales se encuentran
distribuidas en diferen- tes proporciones, tanto en el SNC
como en los tejidos periféricos. Así mismo, hay
inhibidores selectivos y no se- lectivos de la MAO, cuya
significación clínica discutiremos más adelante en el
presente capítulo.
La MAO convierte, mediante una reacción de oxida-
ción, a las catecolaminas en sus correspondientes
aldehídos, que en la periferia son rápidamente
metabolizados por la enzima aldehído
deshidrogenasa al correspondiente ácido
carboxílico. En el caso de la noradrenalina, el
producto final de estas reacciones metabólicas
será el ácido dihi-
Tabla 7.1. Principales características de los mecanismos de captación de noradrenalina

Características Recaptación 1 Recaptación 2

Transporte de noradrenalina:
Velocidad máx (nmol/g / min) 1,2 100

Especificidad de sustratos NA>A>ISOP A>NA>ISOP

Otros sustratos Metilnoradrenalina Dopamina

Dopam 5-HT
ina 5- Histamina
HT
Tiramina
Bloqueadores de la neurona
adrenérgica (ejemplo,
guanetidina)
Localización Membrana Membrana de las células no neuronales.
neuronal
(ejemplo: músculo liso, músculo cardíaco,
endotelio vascular, etc.)

Inhibidores Cocaína Normetanefrina

Antidepresivos tricíclicos Glucocorticoides
(prednisona)
(imipramina)
Anfetamina

Leyenda: NA: noradrenalina; A: adrenalina; ISOP: isoproterenol.

droximandélico (ADOM), que puede sufrir una reacción usado como un método diagnóstico.
de metilación por la COMT a ácido vanililmandélico. La Existen algunas diferencias en cuanto al curso que si-
MAO puede oxidar también otras monoaminas, como la gue el metabolismo de las catecolaminas en el SNC, con
dopamina y la 5-hidroxitriptamina. respecto a la periferia, lo que se resume en la figura 7.7.
La otra vía metabólica fundamental que siguen las
catecolaminas es la inactivación por la COMT, que se halla
localizada fundamentalmente en el citoplasma celular y
está ampliamente distribuida en todo el organismo, en
especial en el SNC. En la periferia, se encuentran grandes
cantida- des en el hígado y en el riñón, sin embargo, no
se encuentra o aparece en muy pequeñas cantidades en
las terminacio- nes nerviosas noradrenérgicas, por lo que
se plantea que esta enzima desempeña un papel
importante en la metabolización del neurotransmisor que
es captado por el mecanismo extraneuronal o recaptación
2, mientras que la MAO metaboliza fundamentalmente el
neurotransmisor que es captado por la recaptación
neuronal (recaptación 1).
La COMT provoca la metilación de uno de los
grupos catecol del neurotransmisor adrenérgico, y se
obtiene un metoxiderivado. El metabolito final de la
inactivación de la adrenalina y la noradrenalina por la
COMT es el ácido 3-metoxi , 4 hidroximandélico
(ácido vanililmandélico
AVM). Esto tiene una gran importancia en pacientes
con tumores de células cromafines (ejemplo,
feocromocitoma), ya que la excreción urinaria del AVM
está muy incrementada en estos casos, lo que puede ser
 En la periferia predomina la rama oxidativa del
metabo- lismo, catalizada por la enzima aldehído
deshidrogenasa, y se obtiene el AVM como principal
metabolito urinario. En el SNC predomina a su vez la
rama reductiva, catalizada por la enzima aldehído
reductasa, la que da origen como producto final al 3-
metoxi, 4 hidroxifenilglicol (MOPEG), el que se
conjuga con sulfato para ser finalmente eliminado por la
orina.

Fármacos que afectan los procesos

básicos de la neurotransmisión
simpática
A continuación abordaremos el estudio de
aquellos fármacos que de una forma u otra afectan
cualquiera de los pasos básicos de la neurotransmisión
adrenérgica, la reper- cusión fisiológica y la significación
clínica que esto implica, así como la utilidad terapéutica
que poseen estas sustan- cias gracias a sus acciones
sobre las neuronas adrenérgicas. Sustancias que afectan
la síntesis de noradrenalina.
No son muy numerosos los ejemplos de sustancias que
afectan de manera significativa la síntesis del neu-
rotransmisor adrenérgico en cualquiera de sus etapas, y
menos las que tienen una verdadera repercusión clínica
que permita su empleo en el arsenal terapéutico actual.
Un importante inhibidor de la enzima tirosina
hidroxilasa (además de la noradrenalina) es la -
metiltirosina, la que al ser administrada bloquea la
síntesis de noradrenalina; por
 Noradrenalina
Noradrenalina Adrenalina
dehídoalL)
(DOPGA

MAO MAO
Aldehído
Aldehído reductasa deshidrogenasa (periferia)
(SNC)
COMT COMT

DOPEG ADOM

Normetaadrenalina Metaadrenalina
COMT
MOPEG Orina
Sulfato

MOPEGAVM
OrinaSulfato
AldehídoAldehído
MAOreductasadeshidrogenasa
(SNC)(periferia)
MAO

Normetaadrenalina aldehído (MOPGAL)

Leyenda: DOPGAL: 3,4-dihidroxifenilglicol aldehído. DOPEG: 3,4-dihidroxifenilglicol. MOPGAL: 3-metoxi, 4-hidroxifenilglicol.

Fig. 7.7. Principales vías metabólicas de la noradrenalina en el SNC y en el periférico.

de L-dopa para lograr alcanzar concentraciones suficientes

este motivo, se ha usado en la clínica para tratar pacientes
que presentan feocromocitomas (tumor que se localiza en la
médula de la glándula suprarrenal, el cual provoca un incre-
mento en la síntesis y excreción de noradrenalina y
adrenalina, que ocasiona hipertensión arterial [HTA] seve-
ra), y que no pueden ser sometidos a tratamiento quirúrgico.
La L-dopa es el precursor inmediato de la dopamina
en la vía de la síntesis de catecolaminas y constituye la
base fundamental del tratamiento de la enfermedad de
Parkinson, la que se manifiesta por la aparición de
movimientos involuntarios y trastornos del tono muscular
(hipertonía). Se ha demostrado que en esta enfermedad
existe un déficit de dopamina (neurotransmisor en el
SNC) en las vías nigroestriatales, lo que provoca las
manifestaciones clíni- cas de la enfermedad. Sin
embargo, no ha sido posible em- plear con fines
terapéuticos en esta afección la dopamina, ya que no
puede atravezar la barrera hematoencefálica y alcanzar
concentraciones terapéuticas en las áreas del SNC que
controlan las funciones antes mencionadas; por lo que fue
necesario emplear la L-dopa que si es capaz de atravezar
dicha barrera, y por la acción de la enzima dopa
descarboxila- sa, localizada en el SNC, es convertida a
dopamina; de esta forma ejerce su acción y mejora las
manifestaciones de los pacientes que padecen esta
enfermedad.
No obstante, era necesario administrar dosis elevadas
 bencerazida.
de dopamina en el SNC y controlar las También la  metildopa, considerada el antihipertensivo
manifestaciones de la enfermedad, ya que parte de de elección para tratar la HTA gestacional en la
la L-dopa administrada es convertida a dopamina actualidad, puede ser captada por las neuronas
en la periferia, por la acción de la dopa adrenérgicas, donde constituirá un sustrato para la enzima
descarboxilasa periférica, lo que en muchos casos dopa descarboxilasa. Como planteamos anteriormente es
tam- bién ocasionaba algunos efectos indeseables. inespecífica y podría actuar sobre diferentes sustratos, es
Entonces se lograron desarrollar fármacos que convertida en  me- tildopamina y posteriormente, por la
fueran capaces de inhibir la dopa descarboxilasa acción de la dopamina
periférica y evitar de esta forma que la L-dopa  hidroxilasa, en  metilnoradrenalina, que actúa como un
fuera convertida a dopamina en la periferia. En la agonista de receptores 2 possinápticos inhibitorios de la
actualidad existen preparados comerciales que liberación de noradrenalina en el SNC (capítulo 6).
combinan la L-dopa con estos medicamentos. Los Los agentes quelantes de cobre y fármacos como el
inhibidores de la dopa descarboxilasa periférica que disulfiram, el cual se emplea para el tratamiento del
existen actualmente en la tera- péutica de la alcoho- lismo (por sus efectos sobre el metabolismo del
enfermedad de Parkinson son la carbidopa y la etanol), son
inhibidores de la enzima dopamina  hidroxilasa y Sustancias que afectan la liberación del neurotrans-
pueden provocar depleción parcial de los almacenes misor. En la actualidad se han descrito numerosos
de noradrenalina en la terminación nerviosa y de esta fármacos que pueden afectar la liberación del
manera interferir con la neurotransmisión adrenérgica. neurotransmisor sim- pático, por medio de diferentes
Sustancias que afectan el almacenamiento del mecanismos, los cuales son:
neurotransmisor. En este caso, también existen pocas
sus- tancias que afectan el almacenamiento del 1. Inhibir el mecanismo de exocitosis. Ejemplo: bloquea-
neurotransmisor con relevancia clínica, (guanetidina y dores de la neurona adrenérgica (reserpina y guane-
reserpina). De estos, la reserpina (un alcaloide de origen tidina).
natural, extraído de la planta Rauwolfia serpentina), 2. Provocar la liberación de noradrenalina de la
cuyos extractos fueron usa- dos en la India para el terminación nerviosa en ausencia de despolarización.
tratamiento de las enfermedades psi- quiátricas y en la Ejemplo: aminas simpaticomiméticas de acción
década de los años 50 se descubrieron sus propiedades indirecta.
antihipertensivas, se ha utilizado amplia- mente en la 3. Interactuar con receptores presinápticos, ya sean
clínica con este propósito durante muchos años. Ejerce su excitatorios o inhibitorios, de la liberación de
acción inhibiendo el almacenamiento de noradrenalina, noradrena- lina al incrementar o disminuir
por el bloqueo que provoca sobre el trans- porte de esta y respectivamente su libe- ración. Ejemplos: antagonistas
otras aminas hacia el interior de las vesícu- las sinápticas,  adrenérgicos no selec- tivos, angiotensina II,
al competir con estas por la unión a la proteí- na dopamina, prostaglandinas, etc.
transportadora del neurotransmisor hacia el interior de la
vesícula. La reserpina se une fuertemente a las vesículas Bloqueadores de la neurona adrenérgica. El ejemplo
sinápticas y las convierte en disfuncionales, por lo que clásico de este grupo es la guanetidina, la que constituyó
pier- den la capacidad de almacenar el neurotransmisor, uno de los primeros fármacos, junto con la reserpina,
lo cual produce un incremento de las concentraciones de dispo-
este en el citoplasma y favorece su inactivación por la
MAO. La recu- peración de la función simpática requiere
la síntesis de nue- vas vesículas y puede tardar días y
hasta semanas después de la suspensión del
medicamento. Esta acción la realiza este medicamento
tanto en el SNC, como en la periferia; puede causar la
depleción de otros neurotransmisores im- portantes en el
SNC, como son la 5-HT y la dopamina, lo que determina
importantes efectos adversos, por ejemplo la depresión
marcada que se le ha reportado. Esta constituye uno de
los factores que ha contribuido a la disminución del uso
de este fármaco en la terapéutica antihipertensiva, ya que
existen otros medicamentos que lo superan en cuanto a
la relación riesgo-beneficio.
 nible en la terapéutica antihipertensiva. Fue descubierta forma la actividad simpá- tica, lo que en el músculo liso
a mediados de la década del 50 y durante estos años ha vascular se traduce como una relajación de este, y
sido muy utilizada en la terapéutica antihipertensiva. disminuye la tensión arterial.
Su principal mecanismo de acción es el resultado de Los fármacos que bloquean la recaptación 1 como la
inhibir la liberación de la noradrenalina de las anfetamina y los antidepresivos tricíclicos inhiben su ac-
terminaciones nerviosas simpáticas, pero solo en la ción, ya que utilizan la misma molécula transportadora
periferia; no actúa en el SNC a diferencia de la reserpina, para penetrar en el interior de la terminación nerviosa y
ya que no cruza la barre- ra hematoencefálica, así como de esta manera bloquean la captación de noradrenalina y
tampoco afecta la liberación de otras sustancias como la de guanetidina. Es por eso que si esta última es administrada
5-HT y la dopamina. a pacientes hipertensos que consumen antidepresivos
Se plantea que la guanetidina penetra al interior de tricíclicos puede fracasar la terapéutica antihipertensiva,
la terminación nerviosa noradrenérgica, mediante el ya que se pierde el efecto farmacológico de la
mecanis- mo de recaptación 1, compite de esta forma guanetidina por el mecanismo antes explicado.
con la noradre- nalina por la molécula transportadora de Otro fármaco que se sabe que afecta la liberación de
esta recaptación y produce cierto grado de bloqueo de la noradrenalina, aunque aún en la actualidad no está
esta. Se ha sugerido que su acción inicial depende del total- mente dilucidado el mecanismo por medio del cual
daño que causa en la conducción del impulso nervioso lo realiza, es el bretilio. Este es utilizado para el
en la terminación noradrenérgica, debido a su tratamiento de algu- nos tipos de arritmias ventriculares
acumulación en ella. Posterior- mente, logra penetrar y que son refractarias a otros fármacos antiarrítmicos.
acumularse en el interior de las vesí- culas sinápticas Aminas simpaticomiméticas de acción indirecta. Las
mediante el mismo mecanismo transporta- dor que la sustancias más importantes de esta categoría descritas
noradrenalina para concentrarse en dichas vesículas, hasta el momento son: anfetamina, efedrina y tiramina.
Las 2 pri- meras han sido utilizadas en la terapéutica,
desplaza a estas de las vesículas, lo que trae como
aunque limitadamente.
consecuencia el incremento de las concentracio- nes La anfetamina es usada por su acción estimulante del
de noradrenalina en el citoplasma de la terminación ner- SNC y puede ser administrada como antídoto en caso de
viosa, facilita así su posterior inactivación por la MAO. intoxicaciones severas por fármacos depresores del SNC,
Todo esto trae una disminución de la liberación de como las benzodiacepinas. Sus acciones sobre el
noradrenalina, con la consiguiente disminución de su rendimien- to físico y el estado de ánimo han provocado
disponibilidad en el espacio sináptico, se reduce de esta su abuso en numerosas circunstancias.
La efedrina ha sido utilizada en la terapéutica del Existen numerosos fármacos que son capaces de ac-
asma bronquial, por su acción broncodilatadora, aunque tuar sobre los receptores presinápticos adrenérgicos, ya
no se aconseja como fármaco de elección en esta sea inhibitorios ( ) o excitatorios ( ), que afectan de
enfermedad, ya esta 2 2
que existen otras alternativas disponibles que exhiben una forma la liberación de noradrenalina. En el caso de los re-
mejor relación riesgo-beneficio. También ha sido ceptores 2 presinápticos inhibitorios, el bloqueo de estos
utilizada
durante el acto quirúrgico, cuando se necesita lograr esta, la que escapa hacia el citoplasma. Una parte es
cierto efecto presor, por sus acciones vasoconstrictoras. metabolizada por la MAO, pero esta enzima no puede inactivar
Ambas incrementan la frecuencia cardíaca, la fuerza toda la noradrenalina que se encuentra libre en el citoplasma,
contráctil y ocasionan elevación de la tensión arterial, lo escapa así de la termina- ción nerviosa por medio del propio
que puede provocar efectos adversos importantes. Estas mecanismo de recaptación 1, el que permite que se intercambie
acciones, la tolerancia y la dependencia (esta última con con la pro- pia amina de acción indirecta que va a incorporarse a
las anfetaminas) que provocan, han limitado su empleo la terminación. Este proceso es independiente de la exocitosis,
en la terapéutica actual. por lo que no requiere del potencial de acción, ni del calcio para
Estas sustancias tienen una débil acción agonista so- que ocurra.
bre los receptores adrenérgicos, pero su estructura Estas sustancias, además de la acción antes descrita (acción
química es lo suficientemente similar a la noradrenalina, indirecta), actúan también mimetizando la activi- dad simpática,
como para permitirles ser captadas hacia el interior de la en parte, por su acción directa, aunque dé- bil, sobre los
terminación nerviosa simpática mediante el mecanismo receptores adrenérgicos; por otra parte, son inhibidores de la
de recaptación neuronal (recaptación 1). recaptación de noradrenalina, lo que con- tribuye a incrementar
Una vez que se encuentran en el interior de la sus concentraciones en el espacio sináptico y también porque
termina- ción, estas sustancias entran en la vesícula ellas mismas constituyen un sustrato de la MAO (sobre todo la
sináptica me- diante el mismo transportador que la tiramina), así que en concentraciones altas, inhiben la
noradrenalina, se pro- duce entonces un intercambio con inactivación de la noradrenalina por la MAO.
 Los efectos de estos fármacos son fuertemente por parte de antagonistas  adrenérgicos inespecíficos
influenciados por otros que pueden modificar la transmi- (ejemplo, fentolamina) constituye el mecanismo
sión adrenérgica, como la reserpina que provoca la aboli- invocado para explicar la tolerancia al efecto
ción del efecto de las aminas de acción indirecta, al antihipertensivo de este medicamento, ya que de esta
producir depleción de noradrenalina de las vesículas forma se incrementará la libe- ración de noradrenalina en
sinápticas en el interior de las terminaciones nerviosas. las terminaciones nerviosas sim- páticas y estimulará a su
Sustancias que actúan sobre receptores vez receptores  cardíacos, lo que 1 traerá como
presinápticos y regulan la liberación del consecuencia, un incremento del gasto cardíaco, y por
neurotransmisor simpático. La noradrenalina es capaz de supuesto de la tensión arterial.
regular su propia liberación de las terminaciones Por otra parte, la acción de antagonistas inespecíficos
nerviosas a través de interacciones homotrópicas de receptores  (propranolol) sobre receptores 2

mediadas por autorreceptores. Estas interacciones presinápti- cos excitatorios es un mecanismo que
ocurren cuando el propio neurotransmisor adrenérgico,2 2
contribuye a lograr el efecto antihipertensivo de estos
al interactuar con receptores  y  presinápticos fármacos, ya que al blo- quear dichos receptores
localizados en la terminación nerviosa, pue- de inhibir o disminuye la liberación del neurotransmisor adrenérgico
incrementar su propia liberación por medio de un de las terminaciones nervio- sas simpáticas, lo que traerá
mecanismo de retroalimentación. como consecuencia una menor disponibilidad de
noradrenalina en los receptores  cardía-
cos, y permitirá finalmente una disminución de la tensión
arterial.
La angiotensina puede estimular la liberación de
noradrenalina en las terminaciones adrenérgicas mediante
acciones excitatorias sobre receptores de angiotensina
que se encuentran localizados en dichas terminaciones,
por lo que los fármacos que inhiben su síntesis
(inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) y
los antagonistas de receptores de angiotensina (lozartán)
pueden en parte, por este mecanismo, explicar su uso en
el tratamiento de la hipertensión arterial y sus acciones
beneficiosas, lo cual evita el remodelamiento ventricular
(que puede provocar manifestaciones de insuficiencia
cardíaca) en pacientes que han sufrido un infarto agudo
del miocardio.
Inhibidores de la recaptación de noradrenalina.
Tanto el mecanismo de recaptación 1 como el de
recaptación 2 pueden ser bloqueados por diferentes
agentes, pero el de mayor relevancia y significación clínica
es el bloqueo de la recaptación 1, ya que numerosos
fármacos son capaces de inhibir este transporte y de esta
forma incrementar los efec- tos de la actividad nerviosa
simpática, así como los de las catecolaminas exógenas.
Inhibidores de la recaptación 1. Los fármacos cuyo
mecanismo de acción fundamental es la inhibición de la
recaptación 1 son los antidepresivos tricíclicos. Estos han
sido ampliamente utilizados en la práctica clínica
habitual por sus acciones muy eficaces sobre los
trastornos depre- sivos de diferentes causas. La acción
fundamental, por la que son empleados estos fármacos,
ocurre en el SNC, don- de no solo inhiben la recaptación
de noradrenalina, sino también las de 5-HT y dopamina,
lo que está estrechamente relacionado con su acción
antidepresiva. Sin embargo, en la periferia, pueden
provocar como efectos colaterales: taquicardia y arritmias
cardíacas por sus acciones sobre la transmisión simpática
periférica, ya que incrementan esta al bloquear la
recaptación 1 de la noradrenalina. Ejemplos de
antidepresivos tricíclicos son: la amitriptilina, imipramina,
desipramina, etc. Estos fármacos constituyen los medica- mecanismo diferente.
mentos de elección para tratar la mayor parte de los Como habíamos expresado anteriormente se han en-
trastor- nos depresivos que se suelen presentar en la contrado 2 isoenzimas de la MAO: MAO A y MAO B. La
práctica clíni- ca habitual. primera está presente en las terminaciones adrenérgicas, la
La cocaína, sustancia que es conocida por el abuso mucosa intestinal y el hígado y como sustratos a los que
de que es objeto por toxicómanos de todas las latitudes y
por su actividad anestésica local, también puede
incrementar notablemente la actividad simpática por
bloqueo de la recaptación 1, y provocar taquicardia e
incremento de la tensión arterial, así como importantes
efectos en el SNC, como euforia y excitación.
Algunos fármacos que actúan fundamentalmente so-
bre otros pasos de la neurotransmisión simpática, pueden
también inhibir la recaptación 1, quizás porque la
molécula transportadora guarda una similitud estérica con
otros si- tios de reconocimiento, tales como receptores y
enzimas degradativas. Ejemplos de estos agentes son: la
anfetamina, la fenoxibenzamina y la guanetidina.
Inhibidores de la recaptación 2. Este mecanismo de
recaptación desempeña un importante papel en la
elimina- ción de noradrenalina y adrenalina provenientes
del torren- te circulatorio y no es afectado por muchas
sustancias, a diferencia de la recaptación 1, por lo que su
significación clínica es mucho menor.
Este mecanismo es bloqueado por la
fenoxibenzamina, aunque es importante señalar que
grupos corticoides como la hidrocortisona y
broncodilatadores como la teofilina, tam- bién bloquean
este mecanismo, lo que puede provocar un incremento de
noradrenalina en los receptores 2 localiza- dos en el
músculo liso bronquial, lo cual puede contribuir al efecto
antiasmático de estos medicamentos.
También la progesterona bloquea la recaptación 2, lo
que ha sido invocado por algunos investigadores, que pu-
diera este mecanismo estar involucrado en la mejoría
clínica que evidencian algunas mujeres embarazadas que
padecen de asma bronquial.
Inhibidores de la degradación enzimática de la
noradrenalina. Inhibidores de la MAO. Esta desempeña
un papel esencial en la regulación de la degradación
metabólica de las catecolaminas y la serotonina en las
ter- minaciones nerviosas o en los órganos blancos de la
ac- ción de estos. La MAO hepática es crucial en la
inactivación de las monoaminas circulantes, como la
tiramina, la que es absorbida del intestino a partir de los
alimentos ingeridos hacia la circulación portal.
La capacidad de los fármacos inhibidores de la
MAO, de actuar como agentes antidepresivos (uso
clínico), está relacionada con el incremento que producen
debido a su acción inhibitoria sobre esta enzima, de
algunas monoaminas (noradrenalina, serotonina, dopamina,
etc.), que actúan como neurotransmisores en el SNC y
que están implicadas en la fisiopatología del síndrome
depresivo. Como se explicó, los antidepresivos tricíclicos
logran como acción final algo si- milar, pero mediante un
 inactiva preferentemente se encuentra la noradrenalina, Se conocen y se han descri-
la adrenalina y la 5-HT o serotonina. La MAO B se to pocas sustancias con esta propiedad. Las que tienen
encuentra fundamentalmente en el cerebro, las plaquetas esta acción se plantea que solo producen muy pocos
y en menor grado en el hígado y el tracto incre- mentos en las acciones de las catecolaminas por un
gastrointestinal, sus sustratos fundamentales lo ligero aumento en la disponibilidad de estas, lo cual no
constituyen la tiramina, dopamina y feniletilamina. tiene sig- nificación ni aplicación clínica alguna. La
Se han sintetizado inhibidores selectivos de tropolona es un ejemplo de inhibidor de la COMT
ambas MAO. En el caso de la MAO A, es inhibida por la utilizada experimental- mente (Fig. 7.8).
clorgilina. En cuanto a la MAO B, su actividad es
inhibida por la selegilina, que provoca de esta forma un
incremento de las concentraciones de dopamina en el Neurotransmisión colinérgica
SNC, que administrada conjuntamente con la L-dopa,
puede lograr una mejoría no- table de las Ha sido ampliamente estudiada y presenta los
manifestaciones clínicas en los pacientes que mismos pasos básicos que la adrenérgica, aunque existen
sufren la enfermedad de Parkinson. diferen- cias importantes en algunos de ellos, como la
Por otra parte los inhibidores no selectivos de la síntesis y la inactivación del neurotransmisor colinérgico,
MAO (ejemplo, nialamida e isocarboxacida) han sido la acetilcolina, etc. La fisiología de la transmisión
utilizados en la terapéutica de la depresión, pero en la colinérgica fue descrita detalladamente por Ginsborg y
actualidad son menos usados debido a una interacción
Jenkinson en 1976.
importante que po- seen con las aminas
Síntesis del neurotransmisor. La acetilcolina es
simpaticomiméticas de acción indirec- ta,
fundamentalmente con la tiramina contenida en algunos sinte- tizada en el interior de la terminación nerviosa
alimentos (ejemplo, quesos, hígado de pollo, vinos, colinérgica a partir de la colina, la cual es captada hacia
yogurt y cerveza). Estos alimentos al ser ingeridos por la terminación mediante un sistema de transporte activo,
los pacien- tes que se les esté administrando un similar al que opera en la recaptación intraneuronal para
inhibidor no selectivo de la MAO, pueden neurotrans- misores como la noradrenalina. La diferencia
desencadenar elevaciones bruscas y peligrosas de la importante con respecto a la neurotransmisión simpática,
tensión arterial, debido a la acción de la tiramina es que en este caso lo captado es el propio neurotransmisor
contenida en estos alimentos, que al no poder ser (noradrenalina), por lo que este mecanismo desempeña un
metabolizada por la MAO, penetra a la terminación papel importante en la terminación de la acción de este,
adrenér- gica e incrementa la liberación de como estudiamos anteriormente. En la neurotransmisión
noradrenalina de esta, lo cual aumentan así la actividad colinérgica, lo que
simpática y la tensión arterial. Inhibidores de la COMT.
= Receptor
R Terminación
adrenérgica

Tirosina

Tirosina
hidroxilasa

metil tirosina
DOPA metildopa

Dopa
descarboxilasa

Carbidopa Dopamina metildopamina

Benserazina
Reserpina
metilnoradrenalina
acenada en la
MAO
= vesíc
Dopamina
( alm
hidroxilasa
(imipramina) NA
Recaptación 1
NA Guanetidina =
IMAO Antidepresiv
os tricíclicos
 lonidina
Metilnoradrenalina
Antagonistas
NA 2 R
presinápticos
inhibitori
os
Leyenda: NA: noradrenalina. NM:
C normetaadrenalina. IMAO: inhibido-
res de la monoaminooxidasa.  re-
Antagonistas
ceptores   monoaminooxi-
Recaptación 2
dasa. COMT: catecol o metiltransfe-
rasa.  receptores 
R NA R Fig. 7.8. Principales sitios de acción
de los fármacos en la neurotransmi-
COMT NM Tejido efector sión adrenérgica.

es captado por la neurona es el precursor (colina), por lo

realiza mediante un sistema de transporte activo, mediado
que el mecanismo de captación en este caso no desempe-
por una proteína transportadora específica, que pertenece
ñará ningún papel en la terminación de la acción del
a una familia de proteínas transportadoras de aminas, las
neurotransmisor (acetilcolina). Parte de la colina (50 %) ob-
cuales son responsables de la acumulación de los
tenida a partir de la hidrólisis enzimática de la acetilcolina
transmi- sores aminérgicos, tanto en la membrana
(ver degradación) es recapturada y reutilizada por la termi-
plasmática de la terminación nerviosa, como a través de
nación nerviosa. La acetil-CoA (acetilcoenzima A) es el otro
la membrana de la vesícula sináptica, lo que hace que
precursor de la acetilcolina, y el encargado de donar el
este mecanismo sea muy similar al que ocurre con el
gru- po acetilo, el cual es transferido a la colina para
neurotransmisor adrenérgico. Este transporte, y por lo
formar finalmente la acetilcolina. Esta reacción es
tanto el almacena- miento de la acetilcolina, puede ser
catalizada por la enzima colina acetiltransferasa, la cual se
afectado experimental- mente por algunas sustancias (ver
encuentra locali- zada en el citoplasma de la terminación
más adelante).
nerviosa colinérgica. El paso limitante de la velocidad de
La liberación del neurotransmisor colinérgico de la
la reacción de la síntesis de acetilcolina, radica en el
ve- sícula sináptica ocurre por exocitosis (al igual que en
transporte activo de la colina por el mecanismo de
la neurotransmisión adrenérgica), desencadenada por la
captación antes descrito hacia el interior de la terminación
en- trada de calcio al interior de la terminación nerviosa,
colinérgica, el cual es regulado de acuerdo con la
debido a la llegada del potencial de acción.
velocidad de liberación del
Degradación metabólica de la acetilcolina. La
neurotransmisor.
termina- ción de la acción de la acetilcolina no ocurre de
Almacenamiento y liberación del neurotransmisor. manera similar a la noradrenalina.
La mayor parte de la acetilcolina sintetizada es El neurotransmisor colinérgico no requiere ser
transportada y almacenada en las vesículas sinápticas captado hacia el interior de la terminación nerviosa para
(donde alcanza muy altas concentraciones) en contra del su posterior inactivación enzimática, ya que la enzima que
gradiente de concen- tración. La acumulación de se encarga de metabolizarlo: la acetilcolinesterasa, se
acetilcolina en las vesículas se encuentra localiza-
da en el exterior de la célula (en el espacio sináptico, citoplasma. Si la enzima es inhibida, como puede ocurrir
unida a la membrana entre el órgano efector y la en determinadas circunstancias que estudiaremos más
terminación ner- viosa). Esta localización en el espacio adelante, esta acetilcolina libre en el citoplasma puede
sináptico permite que la acetilcolina liberada sea muy salir al espacio sináptico, mediante el mismo mecanismo
rápidamente degradada mediante hidrólisis, por lo que la de transporte de la colina, pero a la inversa, lo que
acción del neurotransmisor será muy breve, aunque la contribuye a incremen- tar aún más las concentraciones
duración de esta puede variar en dependencia del sitio de del neurotransmisor en dicho espacio y de esta forma
acción. estimular la actividad colinérgica (Fig. 7.9).
En estudios experimentales se ha detectado que exis-
ten pequeñas concentraciones de una forma soluble de la
enzima en el interior de la terminación nerviosa, cuya
fun- ción es hidrolizar la acetilcolina libre en el
 Existen 2 tipos de colinesterasas: la Es una enzima bastante específi- ca para hidrolizar la
acetilcolinesterasa, ya mencionada, y la acetilcolina, se obtiene como producto la colina, la cual,
butirilcolinesterasa o pseudocolines- terasa, las que como mencionamos, hasta en el 50 % es recaptada
guardan una estrecha similitud estructural, pero difieren nuevamente al interior de la terminación colinérgica, aunque
notablemente en cuanto a su distribución, es- pecificidad también puede hidrolizar otros ésteres estrechamen- te
de sustratos y funciones. relacionados con la acetilcolina, como la metacolina y al-
La localización de la acetilcolinesterasa ya fue gunos neuropéptidos como la sustancia P; se desconoce
descrita anteriormente, tanto la unida a la membrana, la significación fisiológica de este hecho.
como la que se encuentra en el citoplasma de la La butirilcolinesterasa presenta una amplia
terminación, pero puede encontrarse también unida a la distribución en diferentes tejidos, como el hígado, la piel,
membrana eritrocitaria, donde su función es desconocida. el cerebro, el

R = Receptor Terminación
colinérgica

PA

Colina Acetil CoA

Colina
(síntesis) acetil
transferas
Acetilcolina CoA
Vesamicol

(almacenamiento)
Ca++
Ca+ Acetil-
+ colina

Toxina
botulínica
(exocitosis)
(Captación M2 R presinápticos
del precursor) inhibitorios

Agentes
Hemicolinio anticolinesterásicos (Neostigmina)
Acetilcolinesterasa
Colina Acetilcolina
+ Antagonistas Antagonistas
Leyenda: M receptores musca-rínicos. N
Acetato muscarínicos nicotínicos
receptores nicotínicos. PA: potencial de ac-
ción. Ca: calcio.
Fig. 7.9. Pasos básicos de la neu-rotransmisión MR N R
colinérgica y sitios de acción de los fármacos
que la afectan. Tejido efector
músculo liso gastrointestinal y también en forma soluble papel en la inactivación de los fármacos antes men- cionados.
en el plasma. Esta enzima no está asociada de manera Se han descrito diferentes variantes genéticas de esta enzima, lo
signi- ficativa a las sinapsis colinérgicas y presenta menor que puede influir en la duración de la acción de los fármacos
especi- ficidad de sustrato, que puede inactivar, además que son sustratos de ella, fundamental- mente aquellos que son
de la acetilcolina, muchos de sus ésteres, por ejemplo la utilizados como relajantes muscu- lares como la succinilcolina.
butirilcolina (es hidrolizada más rápido que la La corta duración de la acetilcolina administrada
acetilcolina), la procaína (anestésico local), la parenteralmente resulta de la acción de esta enzima plasmática,
succinilcolina (relajante muscular) y algunos agentes la que unida a la acetilcolinesterasa mantienen sus niveles
anestésicos de corta dura- ción. Su función no es prácticamente indetectables lo que hace de esta un
totalmente conocida, pero se sabe que la neurotransmisor y no una hormona.
butirilcolinesterasa plasmática desempeña un impor- tante En la figura 7.10 se puede apreciar el mecanismo quími- co
mediante el cual la acetilcolina es hidrolizada por la forma una molécula de la enzima acetilada y una
acetilcolinesterasa, al transferir un grupo acetilo a la posi- molécula de colina. Posteriormente, la hidrólisis
ción del grupo hidroxilo (OH) de la serina, y liberar de espontánea del gru- po acetilo de la serina ocurre
esta rápidamente.

Sustancias que afectan la

neurotransmisión colinérgica
Numerosas sustancias son capaces de afectar la
neurotransmisión colinérgica en cualquiera de sus pasos,
aunque la mayor significación y aplicación clínica la
tienen aquellas que afectan la degradación del
neurotransmisor, al actuar sobre la acetilcolinesterasa, y
bloquear la inactivación de la acetilcolina.
Sustancias que afectan la síntesis del neurotrans-
misor. El hemicolinio y la trietilcolina son 2 agentes que
pueden inhibir la síntesis de la acetilcolina, por bloqueo
del paso limitante de la velocidad de esta reacción, que es
el transporte de la colina (ya mencionado) hacia el
interior de la terminación nerviosa. El primero es un
inhibidor competi- tivo del mecanismo de captación de
colina, pero a su vez muy poca cantidad de él entra al
interior de la terminación colinérgica, y el segundo sí es
captado por este mecanismo y es acetilado en el interior
de la terminación para formar

Acetilcolinesterasa
Enzima acetilada

His Ser
His Ser

HN N HN N O
H -O C-CH3
-

+
O-C-CH3 +
- O
(CH3)3N-CH2-CH2 -O +
(CH3)3N-CH2-CH2-OH

Acetilcolina

Enzima acetilada Enzima activa

His Ser His Ser

HN N HNNH-O
O
H
- C-CH3 +
-

O HO-C-CH3
H
-O
-
O
Agua
Ácido acético
Fig. 7.10. Inactivación de la acetilcolina por la enzima acetilcolinesterasa.
acetiltrietilcolina, la que se almacena y libera como un involucrados en la neurotransmisión colinérgica no son
falso neurotransmisor. Estas sustancias no tienen ninguna iguales que los res- ponsables de la entrada de ese ion en
apli- cación terapéutica y solo han sido empleadas las células del múscu- lo liso vascular.
experimental- mente. Existen también 2 potentes neurotoxinas que pueden
Sustancias que afectan el almacenamiento del inhibir muy significativamente y con gran repercusión
neurotransmisor. El almacenamiento de la acetilcolina en clíni- ca la liberación de la acetilcolina. La primera es la
el interior de la vesícula sináptica mediante el mecanismo toxina botulínica, la cual es una proteína producida por un
de la proteína transportadora específica puede ser bacilo anaerobio, el Clostridium botulinum, que puede
bloqueado selectivamente, lo que provoca el desarrollo multipli- carse en los alimentos enlatados, y producir un
muy lento de un bloqueo neuromuscular. La sustancia cuadro clí- nico conocido como botulismo, que constituye
que presenta este efecto es el vesanicol y solo ha sido muy grave
utilizada de forma expe- rimental. Se puede lograr
bloquear la neurotransmisión colinérgica en la placa
neuromuscular y los ganglios autó- nomos por medio de
la administración de fármacos que ac- túen sobre
receptores nicotínicos localizados en estas es- tructuras
(capítulo 6).
Sustancias que afectan la liberación del
neurotrans- misor. Como hemos explicado, el fenómeno
conocido como exocitosis, por el cual es liberado el
neurotransmisor de la vesícula sináptica, depende de la
entrada de calcio a la ter- minación nerviosa, por lo que
aquellos agentes que inhiben la entrada de calcio a la
célula pueden, eventualmente, inhi- bir la liberación de
acetilcolina, al bloquear la exocitosis y producir cierto
grado de parálisis muscular, porque debili- tan la
transmisión colinérgica en la placa neuromuscular
cuando son administrados; esta puede ser marcada y
tener importante repercusión clínica en pacientes que
presenten alguna enfermedad de base que tenga afectada
la transmi- sión nerviosa en la placa neuromuscular, por
ejemplo, la miastenia gravis o en pacientes a los que por
algún motivo se les esté administrando algún fármaco
que produzca blo- queo de la placa neuromuscular
(capítulo 6), como ocurre en el acto quirúrgico, donde
para lograr cierta relajación muscular son administrados
bloqueadores neuromusculares como la succinilcolina. Si
a esto se suma que el paciente está recibiendo alguno de
los fármacos antes descritos que inhiben la liberación
mediante exocitosis del neurotransmisor, como los
antimicrobianos del grupo de los aminoglucósidos, pudiera
traer consecuencias graves para el paciente. Otro agente
capaz de inhibir la liberación de la acetilcolina por el
mecanismo antes descrito es el ion magnesio.
Los bloqueadores de los canales de calcio, como la
nifedipina, que bloquean la entrada de calcio en las
células del músculo liso vascular, presentan solo muy
discretos efectos (no relevantes clínicamente) sobre la
liberación de acetilcolina, ya que los canales de calcio
 causa de intoxicación alimentaria. La potencia de la liberación mediante su interacción con receptores
toxina botulínica es extraordinaria, puede llegar a ser colinérgicos presinápticos inhibitorios (m2), o mediante
letal en un gran número de casos afectados y pertenece a interacciones heterotrópicas,
un grupo de potentes exotoxinas bacterianas, que a través de otros mediadores como la noradrenalina (ver las
incluye el tétano y la difteria. La toxina botulínica interacciones presinápticas en este capítulo).
contiene una serie de peptidasas, que degradan varias Sustancias que afectan la degradación metabólica
proteínas específicas que intervienen en la exocitosis del neurotransmisor. Los agentes que afectan la
(ejemplo, sinaptobrevina, sintaxina, etc.) y provocar así degradación metabólica del neurotransmisor ejercen su
un bloqueo de larga duración de la función sináptica acción a partir de la enzima que inactiva la acetilcolina,
colinérgica. o sea la acetilcolinesterasa, y son conocidos por
El botulismo ocasiona una parálisis parasimpática agentes anticolinesterásicos. La mayor parte de estas
y neuromuscular progresiva, caracterizada por boca seca, sustancias actúa tanto sobre la acetilcolinesterasa, como
vi- sión borrosa y taquicardia, seguida de parálisis sobre la pseudocolinesterasa.
respiratoria progresiva. La mortalidad de este cuadro es Estas sustancias pueden ser clasificadas por sus ca-
alta y la recupe- ración puede tomar varias semanas. racterísticas estructurales, las que establecerán la
Esta toxina ha sido utilizada en inyecciones para naturale- za de su interacción con el sitio activo de la
tratar algunos tipos de espasmos musculares locales enzima, para determinar así la duración de su acción;
(ejemplo, blefarospasmo, espasticidad, etc.). según esta se clasifican en: corta, intermedia y larga
La otra neurotoxina con una acción sobre la duración.
liberación del neurotransmisor colinérgico (muy similar La enzima posee 2 sitios de unión sobre los cuales
a la toxina botulínica, aunque a diferencia de esta el actúan los diferentes agentes anticolinesterásicos: un sitio
componente activo es una fosfolipasa y no una peptidasa) aniónico y uno estérico. La unión al sitio aniónico se
es la -bungarotoxina, la cual es una proteína contenida efec- túa mediante enlaces iónicos y puede romperse más
en el veneno de varias serpientes pertenecientes a la fácil- mente y reactivarse la enzima en un período más
familia de la cobra. corto. Sin embargo, la unión de los anticolinesterásicos al
La liberación de la acetilcolina de la terminación sitio estérico de la enzima se efectúa mediante enlaces
ner- viosa también puede ser afectada a través de la covalentes y en la mayoría de las ocasiones no se logra la
regulación presináptica (al igual que en el sistema regeneración es- pontánea de la enzima, por lo que dicha
nervioso simpático), por medio de interacciones unión es irreversi- ble. Esto es lo que ocurre en el caso de
homotrópicas, o sea la acetilcolina regula su propia los agentes organofosforados.
Los agentes anticolinesterásicos de acción corta e in- lenta que cuando es inactivada por el edrofonio.
termedia son semejantes estructuralmente, ya que son Como mencionamos, estos agentes han encontrado
deri- vados amonio terciarios y cuaternarios. numerosas aplicaciones terapéuticas en la actualidad, para las
El edrofonio (derivado amonio cuaternario) es el que han demostrado ser eficaces, al mejorar los signos, síntomas
único anticolinesterásico de acción corta de importancia y en ocasiones incrementar la supervivencia de los problemas de
clínica (tabla 7.2), ya que es utilizado en el diagnóstico de salud para los que son empleados. Su uso
la miastenia gravis. Este fármaco solo se une mediante un
enlace iónico de corta duración al sitio aniónico de la
enzima.
Los anticolinesterásicos de acción intermedia (tabla
7.2) son el grupo más utilizado de estos agentes en la
terapéutica actual, casi todos sus componentes son
derivados amonio cuaternarios, con excepción de la
fisostigmina, que es un derivado amonio terciario. Los
derivados amonio cuaterna- rios no poseen actividad
sobre el SNC, ya que no atraviezan la barrera
hematoencefálica.
Estos fármacos se unen también, al igual que el
edrofonio, mediante enlaces iónicos al sitio aniónico de la
enzima, pero además transfieren un grupo carbamilo al
grupo hidroxilo de la serina del sitio estérico de la
colinesterasa (Fig. 7.11). La enzima carbamilada es
inactiva y su recuperación espontá- nea es mucho más
terapéutico ha sido establecido en los siguientes disponibles para interactuar con los receptores
problemas de salud: muscarínicos del músculo detrusor vesical y de esta
forma aumentar su tono.
1. Íleo paralítico. La neostigmina ha sido y es muy 3. Glaucoma. Esta es una enfermedad que se caracteriza
utilizada en la actualidad para mejorar la por el incremento de la tensión intraocular. Los
distensión abdominal, provocada por la atonía anticolinesterásicos han sido eficaces, logran reducir la
intestinal de diversa causa, ya sea clínica o presión intraocular, mejoran los síntomas y evitan las
quirúrgica. Al inhibir la colinesterasa, se complicaciones de esta enfermedad.
incrementarán las concentraciones de acetilcolina 4. Tratamiento y diagnóstico de la miastenia gravis. Es
en las sinapsis muscarínicas del músculo liso una afección neuromuscular, caracterizada por un tras-
intestinal, lo que provocará un incremento de la torno autoinmune que provoca un defecto importante en
actividad peristáltica in- testinal y un alivio de la transmisión sináptica de la unión neuromuscular; se
la distensión abdominal. manifiesta por debilidad muscular marcada y
2. Atonía del músculo detrusor de la vejiga. Mediante un fatigabilidad de los músculos esqueléticos. El defecto
de la transmi- sión en la placa neuromuscular es
mecanismo similar al descrito se logra
corregido con la
incrementar las concentraciones de acetilcolina

Tabla 7.2. Principales usos de algunos agentes anticolinesterásicos

Agente Uso clínico Observaciones

anticolinesterásico
Neostigmina Revierte la acción de los fármacos Tiene menores efectos centrales que
bloqueadores neuromusculares otros anticolinesterásicos
empleados en anestesia No debe administrarse si hay oclusión
Tratamiento de la miastenia intestinal o retención urinaria
gravis
Tratamiento del íleo paralítico y
de la atonía vesical

Piridostigmina Tratamiento de la miastenia gravis Se usa preferiblemente en la miastenia gravis por

poseer un mayor tiempo de vida media
Su uso excesivo puede provocar crisis colinér-
gicas

Edrofonio Diagnóstico de la miastenia gravis Posee un tiempo de vida media muy corto para
ser usado en terapéutica
Ecotiopato (colirio) Tratamiento del glaucoma Pueden ocurrir efectos colaterales sistémicos y
disminuir la actividad de la colinesterasa plasmá-
tica
· Derivado extremadamente potente de la
Parat Utilizado como insecticida en la colina Causa grave de intoxicación en el ser
ión humano
· agricultura Posee una elevada liposolubilidad
a)

Acetilcolinesterasa Carbamilenzima

His Ser His Ser

Lento
HN O
H
N
N
CH3
N
H -O
+ O-
C-N

-
CH3
(CH3)3N- C
+
- -
+
O
CH3
OC
H OH
(CH3)3N-
Neostigmin
a
3 - Hidroxifeniltrimetilamonio

Carbamilenzima
Enzima
regenerada
(activa)

His
Hi
Muy s
Ser Ser
HN
H H -O
- N N

O N

CH3
+
H C -N CH3
-

- O O
CH3 HO
-
C-
N
H -
CH3
Agua
Ácid
o
b) dime
tilcar
(Acetilcoli bámi
nesterasa) co

His Lento (En

zim
Ser a
fosf
oril
ada
)
 His Ser

HN N
H -O HN O

-
N P
OR O -
X -P R
OR
O -
+ HX O

O
R
-
(Órgano fosforado)

(Enzima activa)

Extraordinariamente
His HiSer
s
HNNH-O
Se
r
HN O
-
+

-
O O
R
-O
H -H
O P
-
P
O
119
R O
R
O
O
R
 c)
(Enzima fosforilada)

His Ser His Ser

HN N O HN N H O
OR OR
- P OR

-
H
-O - -
HO - N - P
HO--
OR
H- O
N -

H (Ataque nucleofílico)
(Hidroxilamina)

(Enzima regenerada)

His Ser

HN N H -O
OR HO-- N -
- P OR
+ HO -N P- OR
-H O
OR
- H- O
Fig. 7.11. Acción de los fármacos anticolinesterásicos. a) Inactivación de la acetilcolinesterasa por la neostigmina. b) Inactivación de la acetilco-
linesterasa por los órganos fosforados. c) Reactivación de la acetilcolinesterasa por la hidroxilamina.

administración de los agentes anticolinesterásicos, tán constituidos por compuestos fosforados pentavalentes, que
por- que estos aumentan de forma significativa las contienen grupos lábiles como flúor o grupos orgáni- cos. Estos
concen- traciones del neurotransmisor colinérgico, se grupos lábiles son liberados, dejan el residuo de la molécula
estimula así la transmisión sináptica, y se produce una enlazado covalentemente, por medio de átomos
mejoría significativa en los síntomas de la
enfermedad.
5. Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Es la
causa más frecuente de demencia, fundamentalmente
en per- sonas de la tercera edad. Se ha observado una
deficien- cia en la transmisión en neuronas
colinérgicas estructuralmente intactas,
particularmente en áreas subcorticales. Durante algún
tiempo se ha investigado con fármacos que aumentan
las concentraciones de la acetilcolina en el SNC,
como algunos agentes anticoli- nesterásicos que
logran atravezar la barrera hematoen- cefálica.
Ejemplos de estos fármacos son: la tacrina y el
metrifonato, los que han sido empleados en la
terapéuti- ca de las formas ligeras y moderadas de la
enfermedad.

Los agentes organofosforados constituyen el ejemplo

clásico de anticolinesterásicos de acción prolongada y es-
120
de fósforo, al grupo hidroxilo del aminoácido serina insecticidas, por ejemplo, el paratión, que es una
del sitio estérico de la enzima (sitio de acción de la sustancia volátil, de naturaleza apolar y muy elevada
acetilcolina). Ellos solo interactúan con el sitio liposolubilidad, por lo que es rápidamente absorbida por
estérico de la enzima y no con el aniónico, pero la las membranas mucosas e incluso por la piel, lo que
enzima fosforilada que se forma es mucho más provo- ca un cuadro serio de intoxicación que puede
estable que la enzima carbamilada constituida por producir has- ta la muerte; los trabajadores agrícolas que
la acción de un anticolinesterásico de acción usan este pro- ducto deben cumplir las medidas de
intermedia (ejemplo, neostigmina). Se plantea que protección, y no aca- tarlas es causa frecuente de
una vez fosforilada la enzima, este fenómeno se intoxicación.
hace irreversible de forma es- pontánea (Fig. 7.11). Los efectos fundamentales de los anticolinesterásicos
Muchos de estos compuestos (tabla 7.2) se observan en todos los sitios de la transmisión
fueron desa- rrollados como armas químicas colinérgica en las sinapsis del SNA, la placa
mortíferas durante la I Gue- rra Mundial y algunos neuromuscular y el SNC, que originan cada una de las
son aplicados actualmente en la agri- cultura como aplicaciones terapéuticas que ya mencionamos.
Como habíamos explicado, ocurre la regeneración hicimos algunos comentarios sobre las funciones que
es- pontánea mediante hidrólisis de la enzima desempeñan en el SNC.
carbamilada por un anticolinesterásico de acción En la década de los años 60, datos obtenidos a partir
intermedia, por lo que son inhibidores reversibles de la de investigaciones bioquímicas y farmacológicas
enzima. Sin embargo, planteá- bamos que la enzima confirmaron las hipótesis de que otras catecolaminas y
fosforilada era muy estable y que su inhibición por los aminas desem- peñan un papel determinante como
agentes organofosforados era irreversi- ble, ya que la neurotransmisores en el SNC, como la dopamina, la
regeneración espontánea del sitio estérico fosforilado de adrenalina y la 5-HT.
la enzima iba a ser extremadamente lenta (se- manas). A su vez, en los años 70, con el surgimiento de poten-
No obstante, gracias a numerosas investigaciones tes antagonistas del GABA, glicina y glutamato, todos co-
rea- lizadas en este sentido, se han logrado aislar nocidos aminoácidos que se encontraban abundantemente
sustancias que pueden reactivar la colinesterasa distribuidos en el SNC, se arribó a la conclusión de que
fosforilada mucho más rápido. eran neurotransmisores que ejercían funciones importantes
Estas sustancias son poderosos agentes nucleofílicos en el SNC.
que logran desfosforilar el sitio estérico de la enzima y Por otra parte, la búsqueda de factores hipotalamohipo-
reactivarla (Fig. 7.11). Ejemplos de estos compuestos fisarios condujo al desarrollo de tecnologías que permitie-
son: la hidroxilamina (NH2OH), el ácido hidroxámico ron aislar, purificar, secuenciar y replicar sintéticamente
(RCONH- una
OH) y las oximas (RCH=NOH). Las oximas son los
agentes
reactivadores de la colinesterasa más potentes conocidos
hasta el momento. Se plantea que pueden reactivar la enzi-
ma hasta un millón de veces más rápido que la hidroxilamina.
Han sido sintetizadas numerosas oximas, como la
pralidoxima y la obidoxima, que fueron empleadas con gran
eficacia para el tratamiento de la intoxicación por
organosfosforados.
El mecanismo de acción de los agentes anticolines-
terásicos y los reactivadores de la colinesterasa se
exponen en la figura 7.11 y sus aplicaciones clínicas se
resumen en la tabla 7.2.

Neurotransmisión en el sistema
nervioso central
Los principales neurotransmisores a los que
inicialmen- te se les atribuyó un papel fundamental en el
SNC, fueron la acetilcolina y la noradrenalina, debido
principalmente al papel protagónico que desempeñaban
ambos en la neurotrans- misión en el SNA y el sistema
motor somático. Al abordar su estudio en el SNA,
121
familia de neuropéptidos, sobre los cuales se planteó de algunos neurotransmisores aminoacídicos de inhibir la
tam- bién que podían desempeñarse como función neuronal y de otros para producir accio- nes
neurotransmisores en el SNC. excitatorias. Los aminoácidos inhibitorios son los
La adaptación de tecnologías de bioensayo a monocarboxílicos, como el GABA y la glicina, y los
estudios de secreciones pituitarias hacia otros órganos excitatorios, los dicarboxílicos como el glutamato y el
efectores, sentó las bases para el descubrimiento de aspartato.
péptidos endógenos relacionados con receptores para
opioides.
Como se puede apreciar, son numerosas las
sustancias a las cuales se les ha postulado que
desempeñan algún papel en la neurotransmisión en el
SNC, y de muy diversa composición química, por lo que
de hecho existirán diferen- cias importantes en los pasos
básicos implicados en la neurotransmisión de cada uno
de estos mediadores quími- cos, así como en los
fármacos que pueden afectarla, al antagonizar su efecto
o actuar como agonistas. En la tabla
7.3 resumimos los principales neurotransmisores del
SNC, así como algunos aspectos básicos relacionados
con cada uno de ellos.
Es aceptado que en muchas de las sinapsis del SNC
se libera más de un neurotransmisor, hecho que hace
aún más complejo este tema. La hipótesis planteada
por Dale, en 1934, que afirmaba que una neurona
liberaba la misma sus- tancia neurotransmisora en cada
una de sus terminaciones nerviosas sinápticas (ver
principio de Dale) ha sido modifi- cada a la luz de
ciertas observaciones de neuronas que pueden liberar
más de un neurotransmisor, por el plantea- miento de
que una neurona secreta la misma serie de
neurotransmisores en todas sus terminaciones
nerviosas. Como mencionamos, tenemos diferentes
clases quími-
cas de sustancias que desempeñan un papel central en
la neurotransmisión del SNC y fundamentalmente son:
las aminas, los aminoácidos, los neuropéptidos y la
acetilcolina. Aminas. Dentro de estas se distinguen las
catecola- minas: dopamina, noradrenalina y adrenalina.
Cada una con- forma un sistema anatómico independiente,
pero tienen simila- res funciones fisiológicas como
neurotransmisores en el SNC
y su distribución es muy amplia.
La 5-HT es otra amina (no catecolamina) que
realiza una función muy importante en la
neurotransmisión, en el SNC; se encuentra ampliamente
distribuida en este y des- empeña importantes funciones.
Numerosos fármacos han sido utilizados para tratar
en- fermedades del SNC (ejemplo, síndrome depresivo)
cuyo me- canismo de acción lo ejercen alterando la
neurotransmisión aminérgica en el SNC (capítulo 6).
Aminoácidos. El SNC contiene únicamente altas
con- centraciones de ciertos aminoácidos,
fundamentalmente el glutamato y el GABA, los que se
caracterizan por ser extre- madamente potentes en su
capacidad de alterar la descarga neuronal. Esta
alteración se refleja fundamentalmente en la capacidad

122
Tabla 7.3. Principales neurotransmisores en el sistema nervioso central

Neurotransmiso Bloqueador del

r transporte o la Agonistas Antagonistas Observaciones
recaptación
Noradrenalina Cocaína, antidepresivos Clonidina (2 ) Prazosina (1) Elevadas concentracio-
tricíclicos (ejemplo, Yohimbina (2 ) nes en algunas regiones
amitriptilina, imipramina, Propranolol () del SNC, como sistema
etc.)
límbico e hipocampo.
Sus
acciones biológicas en el
SNC son complejas (en
general son acciones es-
timulantes) y están
media-
das por ambos subtipos
de receptores ( y )
Dopamina Cocaína, antidepresivos Bromocriptina Fenotiacinas Es uno de los
neurotrans-
tricíclicos, etc. (agonista parcial) (ejemplo, misores fundamentales
del
clorpromazina, SNC. Está involucrado
en la
trifluoperazina) fisiopatología de la
esqui-
Butirofenonas zofrenia y la
enfermedad
(ejemplo, de Parkinson. Sus
antago-
haloperidol) nistas farmacológicos
son
usados en el tratamiento
de
la esquizofrenia y sus
agonistas en la
terapéutica
de la enfermedad de
Parkinson.

Acetilcolina Tacrina (inhibe Benzotropina, Participa en el control

de
la acetilcolineste- trihexifenidil los movimientos
volunta-
rasa y favorece rios. Sus antagonistas
far-
la acción de la macológicos han sido
útiles
acetilcolina) en el tratamiento de la
en-
fermedad de Parkinson.
De-
sempeña un papel
impor-
tante en lafisiopatología
de
la enfermedad de
Alzheimer.
5-HT Fluoxetina, Dihidroergotamin Metisergida Variadas y complejas
a
paroxetina, (5-HT1 Ketanserina acciones biológicas en
Tabla 7.3. Continuación

Neurotransmiso Bloqueador del

r trans- porte o la Agonistas Antagonistas Observaciones
recaptación
GABA Guvacina Muscimol, Picrotoxina y Incrementa el umbral
del
baclofín saclofín potencial de membrana
en
reposo. Los fármacos
que
mimetizan sus acciones
son útiles para tratar la
epilepsia,
ejemplo:
benzodiacepinas
Glutamato Quisqualato La exposición de las neuro-
nas a altas
concentraciones de
glutamato puede provocar
muerte neuronal. Estos
eventos son muy
similares
a la neurotoxicidad que
ocurre posterior a la
is- quemia y la
hipoglicemia
en el SNC

Aspartato -Me-4 El incremento de la

acción
carboxifenilglici de este neurotransmisor
na puede desencadenar
convul-
siones. Los
antagonistas pueden
tener un conside-
rable potencial terapéutico
como
neuroprotectores y
anticonvulsivos

Se han desarrollado y aplicado clínicamente el momento. Se distribuyen en áreas del cerebro cuya
fármacos que interactúan con receptores gabaérgicos, y estimulación eléctrica promueve la liberación de estos y
aumentan su acción, los cuales han sido utilizados con producen alivio del dolor, por lo que están involucrados en
éxito para tra- tar trastornos como la ansiedad y algunas la inhibición de los mecanismos algogénicos y se han rela-
formas clínicas de epilepsia. Ejemplo de estos fármacos cionado con el mecanismo de acción de la acupuntura y
desarrollados son las benzodiacepinas (diazepam, otros procederes tradicionales afines.
clonazepam, etc.). Los hipnoanalgésicos opioides, como la morfina, son
Neuropéptidos. Los descubrimientos durante los fármacos que mimetizan la acción de estos neurotransmi-
años 1970 y 1980 de numerosos péptidos en el SNC, cada sores y actúan sobre receptores para opioides, lo que pro-
uno de los cuales era capaz de regular funciones voca un alivio del dolor en el paciente. Son utilizados en
neuronales espe- cíficas, provocaron un considerable y múltiples situaciones clínicas, sobre todo para aliviar el
revolucionario efec- to en las investigaciones sobre la dolor
neurotransmisión en el SNC.
Los péptidos opioides endógenos son uno de los más
importantes neurotransmisores peptídicos aislados hasta
de los pacientes que presentan una neoplasia en estadio
terminal.
Acetilcolina. Después de su descubrimiento como
neurotransmisor en las uniones neuroefectoras
parasimpá- ticas y neuromusculares, recibió una
considerable atención como neurotransmisor potencial
del SNC. Sus acciones fue- ron tratadas
fundamentalmente al abordar el estudio del SNA.
Existen otras sustancias que participan en mayor o
menor medida en la neurotransmisión central, las que
inclu- yen: las purinas (adenosina y ATP), la histamina,
el óxido nítrico y los derivados del ácido araquidónico
como las prostaglandinas.

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 Reacciones adversas a los medicamentos y adicción a otras
sustancias

DR. BÁRBARO G. PÉREZ HERNÁNDEZ

aproximadamente el 5 % de los in- gresos en urgencias

Asociado al desarrollo de la industria farmacéutica hospitalarias se deben a efectos no deseados de los
tam- bién ha ido aumentando el consumo de medicamentos.
medicamentos y, por ende, la probabilidad de aparición de
efectos no deseados o reacciones adversas.
La acción farmacológica de los fármacos con fines
tera- péuticos está unida al riesgo de aparición de efectos
inde- seables, y todos los fármacos, aun utilizados
correctamente, pueden causar efectos no deseados. Sin
embargo, deben evitarse estas reacciones cuando son
debidas al uso inade- cuado de la medicación y preverlas
para reducir en lo posi- ble sus consecuencias en los
pacientes cuando se hace in- evitable el uso de fármacos
para tratar a un enfermo.
La mayoría de los efectos indeseables por la
administra- ción de medicamentos presentan cuadros que
no se diferen- cian clínicamente de enfermedades, por
ejemplo: la úlcera gastroduodenal, por antiinflamatorios no
esteroideos (AINE); el asma, por bloqueadores beta-
adrenérgicos; la angina o el infarto del miocardio
provocado por nifedipina, ergotamina, sumatriptán y
cocaína; la ansiedad e insomnio que se obser- van con
2
teofilina, agonistas  adrenérgicos, fluroqui- nolonas,
antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina como la fluoxetina; el agravamiento del
glaucoma de ángulo estrecho por antidepresivos tricíclicos
o medicamentos con efecto atropínico, y el cáncer de
endometrio por estrógenos.
Los efectos indeseables pueden provocar síntomas
(aci- dez, somnolencia, náusea, cefalea) o signos (diarrea,
seque- dad de la boca, taquicardia, fiebre) aparentemente
banales que pueden aparecer en una persona sin tomar
ningún medi- camento. Sin embargo, pueden ser la causa
de algunas en- fermedades graves en las que el fármaco es
una de entre muchas posibles causas (aplasia medular,
lupus eritematoso sistémico, arritmias cardíacas).
Hay diversas circunstancias que tienden a dificultar el
diagnóstico del efecto adverso de un medicamento y a
me- nudo pueden pasar inadvertidas si no son
consideradas y estudiadas desde una perspectiva
farmacoepidemiológica, teniendo en cuenta que
Concepto administración endovenosa rápida de fenitoína o
diazepam, que tienen como disolvente propilenglicol, y
Se entiende por reacción adversa cualquier que en estos casos resulta el agente causal. El abuso de
respuesta nociva, indeseable, que se presenta con drogas, los efectos inducidos por consu-
las dosis normal- mente utilizadas en el hombre, mo accidental o con propósitos suicidas, no es considera-
para tratamiento, profilaxis o diagnóstico de una do, en cuanto a sus consecuencias, como reacción adversa.
enfermedad. Se consideran reacciones adversas aquellas derivadas de
los fármacos prescriptos o dispensados de manera
Las causas de las reacciones adversas pueden
inapropiada o innecesaria. Este aspecto debe ser profunda-
ser muy diversas: de origen idiopático (esencial) o
mente considerado, en especial frente a la numerosa oferta
alérgico, bizarras en carácter y esencialmente
de nuevos fármacos. Finalmente, no debe pensarse que
impredecibles.
cada evento que acompaña el empleo de un fármaco y que
Algunas son consecuencias de las acciones
escapa en mayor o menor grado al efecto primario que
citotóxicas del fármaco o sus metabolitos. Otras
persigue la terapia constituye por sí mismo una reacción
tienen orígenes más imprecisos u obedecen a
adversa; algu- nos efectos que no son los principales de un
trastornos de naturaleza genética. Debe tenerse
fármaco po- drían ser beneficiosos. Por ejemplo, la
presente siempre que algunas reacciones adversas
euforia que sienten los pacientes tratados con analgésicos
pueden derivar de los efectos inducidos por los
opiáceos podría adicionarse al valor terapéutico intrínseco
excipientes de las formas farmacéuticas, que por
que estas sus- tancias poseen. Sin embargo, hay que tener
diversas razones son parte del medicamento
en cuenta que ese mismo efecto euforizante contribuye al
administrado como la depresión cardíaca por
potencial adictivo de los opiáceos en otras circunstancias.
El riesgo aceptable para utilizar un medicamento de- intencional o no, pueden contribuir a rechazar o atribuir el
pende de la gravedad de la enfermedad que motiva el efecto al fármaco (capítulo 9).
trata- miento, de la eficacia de este y de la existencia de La frecuencia de aparición de reacciones adversas se
otras alternativas terapéuticas igualmente eficaces, pero incrementa con la polifarmacia. Además, la administración
más se- guras. Así, para el tratamiento de enfermedades conjunta de varios fármacos puede dar lugar a reacciones
severas, puede ser apropiado administrar fármacos con adversas por interacciones en las fases farmacocinéticas o
riesgos de reacciones adversas graves; sin embargo, para farmacodinámicas entre ellos.
el tratamiento de padecimientos banales, la administración Actualmente las reacciones adversas pueden clasifi-
de un fármaco con riesgo de aparición de un efecto carse en 4 grandes grupos: las de tipo A, B, C y D.
adverso grave, aun cuando la frecuencia de aparición sea
baja, no se considera adecuada.
Las reacciones adversas son más frecuentes en los
niños, ancianos y en las mujeres, y las manifestaciones Reacciones adversas de tipo A
clí- nicas pueden ser similares a las producidas por otras
cau- sas, por lo que pueden pasar inadvertidas y no Son aquellas originadas por exageración del efecto de
asociarse con el tratamiento. un fármaco, son predecibles, o al menos esperables. La in-
Sin embargo, solo el reconocimiento de que la causa tensidad se relaciona con la dosis administrada y su trata-
es medicamentosa permitirá tomar las medidas para su miento requiere ajuste de dosis. Pueden deberse a la forma
des- aparición (reducir las dosis o suspender el farmacéutica del medicamento, que puede condicionar su
absorción; también puede producirse por alteraciones
tratamiento) y la prevención en el futuro (evitar de nuevo
farmacocinéticas o por causas farmacodinámicas, o sea, por
la administración). Para establecer que los síntomas efecto del fármaco sobre el organismo.
aparecidos tienen relación con un medicamento (relación
causal) se tienen en cuenta los siguientes criterios: la
secuencia temporal de aparición del efecto adverso en
relación con la administra- ción del o de los fármacos y la
evolución clínica relacionada estrechamente con la
retirada o la continuación del trata-
miento, que debe ser apropiada.
También se tiene en cuenta si el mecanismo de
acción del fármaco puede explicar la aparición de ese
efecto y, por último, que las causas no farmacológicas no
sean suficien- tes para explicar el efecto presentado. Las
consecuencias de la reexposición al fármaco, de forma
 Reacciones adversas de tipo B o años después de retirado el fármaco, como por ejemplo
la carcinogénesis y la teratogénesis.
Son no predecibles a priori por el efecto
farmacológico. No hay relación entre la dosis y la
intensidad de la respues- ta, son reacciones del tipo Clasificación
“todo o nada”. Suelen ser más graves y de aparición más
rara que las del tipo A. El meca- nismo de su Con fines didácticos consideramos de mucha utilidad
producción no se conoce generalmente y se incluyen las la siguiente clasificación de reacciones adversas:
reacciones de hipersensibilidad y las idiosincráticas con
una posible base farmacogenética ca- racterística de los 1. Hipersensibilidad.
distintos individuos, en estas últimas se incluyen el 2. Idiosincrasia.
déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (hemólisis 3. Efecto colateral.
por fármacos oxidantes), las porfirias y la hiper- termia 4. Efecto tóxico.
maligna con anestésicos. Las reacciones de hiper- 5. Efecto teratogénico.
sensibilidad responden a un mecanismo inmunológico. 6. Efecto paradójico.
7. Fenómeno de rebote.
8. Taquifilaxia.
9. Tolerancia.
Reacciones adversas de tipo C 10. Dependencia o farmacodependencia.
11. Resistencia o inmunidad medicamentosa.
Son los efectos indeseables asociados con 12. Intolerancia.
tratamien- tos prolongados (por ejemplo, nefropatías o 13. Reacciones de Herxheimer.
insuficiencia renal por uso prolongado de analgésicos 14. Reacción por la interacción fármaco-infección viral.
tipo aspirina).

Reacción de hipersensibilidad
Reacciones adversas de tipo D Es la aparición de una respuesta inusual tras la admi-
nistración de un medicamento después de que el paciente
Son las retardadas, es decir, las que aparecen meses
se ha puesto en contacto con concentraciones normales con- duce a la liberación de mediadores químicos intracelulares
de este en una o más ocasiones anteriores (contacto (histamina, bradiquinina, serotonina, prostaglandinas,
sensibi- lizante y desencadenante). leucotrienos, etc.). Son reacciones de este tipo el shock
Tiene una base inmunológica, ya que se produce por anafiláctico, el edema angioneurótico, la urticaria y el
una reacción antígeno anticuerpo. La mayor parte de los broncospasmo (asma); la primera es la más grave.
medicamentos son sustancias de bajo peso molecular, Los fármacos que la producen con mayor frecuencia son:
que actúan como haptenos y se combinan con penicilinas, cefalosporinas, contrastes yodados, estreptomicina,
macromoléculas endógenas (proteínas principalmente), anestésicos locales, ácido acetilsalicílico y heroína (Fig. 8.1)
provocando este tipo de reacción. Otras veces no es el Reacción tipo II. En estas, el anticuerpo (IgG, IgM e IgA)
medicamento el que se une a las macromoléculas para reacciona con el antígeno (fármaco) unido a las super- ficies de
dar lugar a la reacción, sino sus metabolitos o las ciertas células (células sanguíneas) y provoca la destrucción
impurezas que contiene. celular por medio del sistema de complemento; y las
Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser de di- manifestaciones clínicas pueden ser: anemia hemolítica
ferentes tipos: autoinmune, púrpura trombocitopénica, leucopenia y
agranulocitosis, las que pueden ocurrir a los pocos minu- tos u
1. Tipo I, anafiláctica o hipersensibilidad inmediata. horas después de administrar el fármaco.
2. Tipo II o citotóxica. Numerosos medicamentos pueden causar esta reac- ción,
3. Tipo III o por complejo antígeno anticuerpo entre ellos: penicilina, fenacetina, quinina, dipirona, rifampicina,
(enferme- dad por complejos inmunes). meprobamato, clorotiazida, barbitúricos, cloranfenicol,
4. Tipo IV, celular o hipersensibilidad tardía. aminopirina, fenotiacinas, sulfamidas, tolbutamida,
anticonvulsivantes y ácido paraamino salicílico (PAS).
Reacción tipo III. Se trata de la reacción tipo Arthus que
Reacción tipo I. Es la consecuencia de reaccionar ocurre cuando el medicamento permanece en la circula- ción
un antígeno con un anticuerpo reagínico (IgE durante largo tiempo.
fundamental- mente; IgG o IgM ocasionalmente). El antígeno está constituido por el medicamento, y el
La unión de la droga a 2 moléculas del anticuerpo anticuerpo es una IgG o IgM, y se forman los complejos inmune
antígeno-anticuerpo. El síndrome clínico depende de la
localización del complejo: ejemplo, las glomerulonefritis

Fig. 8.1. Reacción exantemática provocada por un mecanismo de

respuesta inmunológica tipo I.

y vasculitis alérgicas por cloranfenicol, tiazidas,

salicilatos, digitálicos, griseofulvina y otros. La
enfermedad del suero puede ser causada también por
penicilinas, sulfonamidas, contrastes yodados y
fenitoína.
Reacción tipo IV. Depende de la inmunidad celular
y no se asocia con anticuerpos circulantes. Los linfocitos
T son sensibilizados con el material antigénico, se
infiltran en los tejidos y cuando el linfocito entra en
contacto con el antígeno desencadena una reacción
inflamatoria hística; ejemplos típicos de este tipo de
reacción son la dermatitis de contacto alérgica o
dermatitis atópica producidas por cloranfenicol,
anestésicos locales, sulfonamidas, neomicina y
estreptomicina, fenobarbital, tetraciclinas, etc.
Debemos señalar que algunas reacciones tipo
alérgicas no pueden clasificarse en los grupos anteriores y
en otras se reconoce más de un tipo de reacción de
hipersensibilidad.

Idiosincrasia

Es una respuesta atípica a una droga, utilizada en

dosis apropiada, bien tolerada por la mayoría de los que la
reciben, que ocurre cuando el medicamento se administra
por prime- ra vez a un paciente. Está genéticamente
determinada y muy relacionada con deficiencias
enzimáticas. Ejemplos: las cri- sis hemolíticas por
primaquina, ASA, cloranfenicol y probenecid en
pacientes con déficit de G-6-P-deshidro- genasa; la apnea
por succinilcolina (bloqueador neuro- muscular) en
personas con actividad de pseudocolinesterasa baja, es
decir, esta enzima no metaboliza rápidamente a la
succinilcolina, por lo cual su acción paralizante se
prolonga con peligro de muerte; la metahemoglobinemia
hereditaria por la administración de nitritos,
sulfonamidas, etc. en pa- cientes con déficit de la enzima
NADH-meta-Hb-reductasa; la neuropatía la hepatotoxicidad en acetiladores rápidos por la mis- ma
periférica por isoniacida en acetiladores len- tos y droga.
Efecto colateral incremente esta, lo que agravaría la situación. Ejemplos:
broncodi- latadores en aerosol pueden provocar
Es una reacción que depende del mecanismo de broncospasmo; los antiarrítmicos pueden causar
acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es extrasístoles, taquicardia ventricular, y algunos
adminis- trado y la intensidad es dependiente de la dosis, antimicrobianos pueden inducir fie- bre por
en general no son peligrosas para la vida del paciente. hipersensibilidad.
Existen numerosos ejemplos: las aminas simpatico-
miméticas, ejemplo, la adrenalina utilizada como
antiasmático puede producir hipertensión arterial por
estímulo de recep-
tores alfa, taquicardia por estímulo de receptores ; los
anticolinérgicos como la atropina y sus congéneres
causan
sequedad de la boca, constipación, etc., por bloqueo
muscarínico; las fenotiacinas provocan la aparición de
efec- tos extrapiramidales al bloquear los receptores
dopaminér- gicos; algunos diuréticos causan
hipopotasemia y la nitro- glicerina puede producir cefalea
intensa por el efecto vasodilatador sobre las arterias
meníngeas.

Efecto tóxico

Puede aparecer en todos los sujetos si la dosis es

sufi- cientemente alta, por efecto tóxico directo del
medicamento o de sus metabolitos; depende de la
dosificación, tiempo de exposición, de ciertos estados
patológicos y de la suscep- tibilidad del enfermo, y existe
la posibilidad de comprome- ter la vida del paciente.
Ejemplos: ototoxicidad y ne- frotoxicidad por
aminoglucósidos; cardiotoxicidad por emetina y
adriamicina; hepatotoxicidad por rifampicina y
pirazinamida; gingivitis hipertrófica o hiperplásica por
fenitoína; intoxicación digitálica e hipoglicemia por
insulina. También puede verse cuando el fármaco se
administra en las dosis habituales, pero sus
concentraciones llegan a ni- veles tóxicos por causas
farmacocinéticas, es la llamada sobredosis relativa.
Ejemplo, hay mayor incidencia de sor- dera en pacientes
con insuficiencia renal tratados con antimicrobianos del
grupo de los aminoglucósidos, en com- paración con
pacientes con una función renal normal.

Efecto paradójico

El fármaco provoca un efecto opuesto al esperado o

habitual, que clínicamente es igual o parecido al cuadro
patológico para el que se utilizó el propio medicamento.
Tiene el peligro de que puede inducir al clínico a pensar
que se trata de un proceso rebelde a la medicación o que
la dosis es insuficiente, y por consecuencia que se
 Efecto teratogénico Es importante hacer un análisis entre los beneficios
del tratamiento y el riesgo potencial para el feto y recién
Son las malformaciones o anomalías de carácter nacido cuando se presentan afecciones en la gestante o en
anató- mico o funcional provocadas en el feto por la la mujer que lacta.
administra- ción de medicamentos a la madre durante la En general, los medicamentos pueden agruparse en 5
gestación. A veces, la alteración se hace manifiesta categorías de uso en el embarazo según la FDA. La letra
muchos años des- pués del nacimiento. En el período de que lo identifica significa nivel de riesgo para el feto:
desarrollo embriona- rio, el riesgo es mayor que en Categoría A: los estudios controlados en mujeres no
períodos más avanzados de la gestación (segundo y han mostrado riesgo para el feto durante el primer
tercer trimestres), los efectos adver- sos de los trimestre, y la posibilidad del daño fetal es remota.
medicamentos pueden afectar al feto cuando el fármaco Ejemplo: digoxina, ácido fólico.
es capaz de atravesar la barrera placentaria. Ade- más, Categoría B: los estudios realizados en animales no
los fármacos pueden provocar alteraciones durante la indican riesgos para el feto y no hay estudios controlados
gestación y causar trastornos funcionales durante el en seres humanos que muestren efectos adversos sobre el
parto. El recién nacido también está expuesto a los feto. También se aplica a los medicamentos en que sus
efectos indeseables de los medicamentos que se estudios en animales sí muestran efectos adversos sobre
eliminan por la leche materna; se observa una feto, pero los estudios controlados en seres humanos no
sensibilidad particular a la acción de los medicamentos han demostrado daño para el feto. Ejemplo:
en esta etapa, la cual está rela- ciproheptadina, dimenhidrinato.
cionada con diversos factores farmacocinéticos que son: Categoría C: las investigaciones en animales han de-
mostrado que el medicamento ejerce efectos
1. Aumento de la permeabilidad de la mucosa gástrica teratogénicos o es tóxico para los embriones, pero no hay
a ciertos fármacos, que incluyen macromoléculas. estudios con- trolados en mujeres o no hay estudios
2. Inmadurez de la barrera hematoencefálica. disponibles en ani- males o en seres humanos. Ejemplo:
3. Capacidad metabólica reducida por inmadurez de los ciclosporina, difen- hidramina.
sis- temas enzimáticos. Categoría D: existe evidencia de riesgo para los fetos
4. Excreción urinaria limitada. de seres humanos, pero los beneficios bajo ciertas
situacio- nes, por ejemplo, enfermedades graves o que
ponen en riesgo
la vida y para las cuales no existen otra alternativa pro- vocan anomalía cardíaca, hendiduras faciales y microcefalias.
terapéutica, pueden hacer que el uso durante el embarazo Específicamente la fenitoína produce defectos cra- neofaciales,
esté justifica- do a pesar de su peligro. Ejemplo: citarabina, hipoplasias ungueal y digital, anomalía del cre- cimiento y
doxiciclina, etc. Categoría X: los estudios en animales o deficiencia mental. Estos efectos forman el cua- dro definido de
seres huma- dismorfogenesia al que se le ha dado el nombre de síndrome de
nos han demostrado que el medicamento causa alteracio- la hidantoína fetal.
nes fetales o hay evidencias de aumentos en el riesgo El ácido valproico provoca defectos del tubo neural;
para el feto sobre la base de la experiencia en seres anomalías cardíaca, craneofacial y de los miembros.
humanos o ambos. El riesgo supera claramente cualquier La trimetadiona produce malformaciones de las orejas,
posible bene- ficio. Ejemplo: dienestrol, fisuras del paladar, defectos cardíacos y anomalía del apa- rato
dihidroergotamina, etc. urogenital y del esqueleto, lo cual en conjunto se de- nomina
En un estudio del National Institute of Health (NIH) síndrome de la trimetadiona. Esta droga también produce
de los EE.UU. se demostró que las mujeres gestantes retraso mental y físico.
toman 900 medicamentos diferentes, con un promedio de Los efectos teratógenos de las fenotiacinas son con-
4 por cada una. Solamente el 20 % de las grávidas no usa tradictorios, pero para el litio sí están mejor documentados. En
ninguna droga durante el período de la gestación. cualquier caso, todo indica alto riesgo con el empleo de estas
Sin embargo, ha sido identificada acción teratógena drogas durante el embarazo.
en solo unas pocas de las numerosas drogas que se En estudios prospectivos con meprobamato aparecie- ron
utilizan durante el embarazo. Por ejemplo: la talidomida anomalías en el 12 % y con clorodiazepóxido el 11 %.
(antiemético e hipnótico) que en 1961 provocó en Un estudio retrospectivo encontró que el diazepam
Alemania un aumento brusco de la frecuencia de amelia y aumentó hasta 4 veces la aparición de labios leporino con
meromelia (falta total o parcial de las extremidades). fisuras del paladar.
Otro fármaco peligroso es la aminopterina, pues pro- La teratogenicidad de la warfarina se manifiesta por la
voca anencefalia, meningocele, hidrocefalia, labio leporino hipoplasia del cartílago nasal, condrodisplasia, defectos del
y fisura del paladar. SNC, retraso mental y atrofia del nervio óptico. En contras- te la
La fenitoína, el ácido valproico y la trimetadiona heparina no es teratógena.
Los IECA producen retardo del crecimiento, disfunción
renal, muerte fetal y oligohidramnios. sulfonamidas, kernicterus; la imipramina, deformaciones
Hay otras drogas que se deben usar con prudencia de los miembros; las tetraciclinas, anomalías de los
como el propiltiouracilo y el yoduro de potasio que huesos y los dientes; las anfetaminas, fisura de la
provo- can bocio y retardo mental; la estreptomicina, cavidad bucal y anomalías cardiovasculares; la aspirina
sordera; las es potencialmente perjudicial en elevadas dosis; la
quinina, sordera; la cocaí- na induce aborto espontáneo,
retardo del crecimiento, microcefalia, problemas
neuroconductuales, anomalías urogenitales y
gastroquisis; el alcohol provoca anomalías
craneofaciales, deformaciones en los miembros y
defectos cardiovasculares, estas anomalías junto con el
retardo men- tal conforman el síndrome alcohólico fetal; la
vitamina A y su análogo, isotretinoína, producen
embriopatía, desarrollo reducido anormal de la oreja,
puente nasal aplanado, hipoplasia mandibular, fisura del
paladar, hidrocefalia, de- fectos del tubo neural y
anomalías cardíacas. Progestágenos, como la etisterona y
noretisterona, ambos con apreciable actividad
androgénica, provocan masculinización de em- briones
del sexo femenino, aumentan el volumen del clítoris con
fusión en grado variable de los pliegues labioescrotales. El
dietilestilbestrol está contraindicado desde 1971, porque
en esta fecha se comprobó un incremento del cán- cer
vaginal y del cuello de útero en mujeres de 16 a 22 años
que habían estado expuestas a estas drogas en etapas
intrauterinas de su vida. Además, presentaron disfunción
del mecanismo de reproducción, malformaciones
congéni- tas del útero, de las trompas y de la porción
superior de la vagina. También esta droga produce
malformaciones
testiculares.

Fenómeno de rebote

Ocurre por la supresión brusca del medicamento, y

muestra una inversión rápida y notable del efecto
terapéu- tico inicial. Se manifiesta con síntomas más
intensos que los presentados por el paciente, previa
administración del medicamento. Ejemplos: los
hipotensores (propranolol), provocan hipertensión grave;
los anticonvulsivos inducen estado de mal epiléptico; los
descongestionantes nasales ocasionan aumento de la
congestión nasal, y con la cimetidina aparecen úlceras
pépticas múltiples y sangramiento.

Taquifilaxia

Es la disminución rápida de la respuesta a una droga

cuando se administra repetidamente. Es una tolerancia a
corto plazo. Ejemplo: cuando se administra efedrina
como broncodilatador.

Tolerancia
 respuesta a una droga cuando esta se administra durante
Ocurre una disminución gradual de la un tiempo prolon-
gado. Se puede adquirir tolerancia a los efectos de La dependencia no es siempre el único problema que
muchas drogas que incluyen los indeseables. Puede pueden ocasionar las sustancias adictivas y, en ocasiones,
desarrollarse tolerancia cruzada. Ejemplos: barbitúricos, ni tan siquiera el más importante. En este aspecto, tenemos
diazepam, hipotensores (propranolol, hidralacina) y otros. los accidentes de tránsito en el caso del alcohol y las secue-
las del tabaquismo, principalmente las cardiovasculares,
entre otras.
Dependencia o farmacodependencia

Es uno de los inconvenientes en el uso de las drogas

que alteran el estado de ánimo, la afectividad, porque ac-
túan en el SNC y el paciente se habitúa, no puede dejar
de usarla y su supresión puede provocarle trastornos
físicos o psíquicos.
Hace varias décadas, los expertos de la OMS aconse-
jaron la introducción del concepto único de
farmacodepen- dencia, que haría referencia a un único
comportamiento que se presentaría en distintos grados y
con diversas ca- racterísticas.
La farmacodependencia o simplemente dependencia
es un trastorno conductual en el cual, como resultado de
los efectos biológicos de una determinada sustancia, una
per- sona tiene disminuido el control sobre el consumo de
esta sustancia.
Los efectos biológicos solo no son suficientes para
ge- nerar dependencia, ya que en su establecimiento
intervienen también las características de la persona y del
entorno en que se realiza el consumo. Lo que caracteriza a
toda dependencia es la existencia de una compulsión
(sensación subjetiva que se puede objetivar
relativamente) a seguir consumiendo la sustancia de
forma periódica o continuada.
En la medida que se instaura la dependencia, el
consumo se torna regular y el individuo fracasa en el
intento reiterado de cesar o reducir el consumo; la
conducta de autoadminis- tración se mantiene a pesar de
los efectos adversos y de la disminución de los efectos
placenteros, que se buscaban en las primeras etapas del
uso.
La dependencia se presenta con una gran
variabilidad interindividual: hay personas capaces de
consumir sustan- cias adictivas con moderación o de
forma ocasional o social, mientras que otras, tras un breve
o largo período de consumo se convierten en
consumidores compulsivos de una o varias de ellas y
presentan grandes dificultades para abandonar su
consumo. Así mismo ocurre con la compulsión para con-
sumir o necesidad de hacerlo, pues esta varía entre los
suje- tos y a lo largo de la historia personal de cada uno
de ellos.
Una dependencia es un síndrome y, por tanto,
presenta diversos grados, por lo que no es siempre fácil
delimitar la frontera entre consumo periódico, regular o
frecuente y una dependencia.
 Mecanismo general de la dependencia 3. La existencia de diversos estímulos que se presentan
simultáneamente en la administración de la sustancia
Los efectos reforzadores, responsables de la actividad y que pueden quedar asociados a ella o a sus efectos.
de gran parte de las sustancias adictivas, están relaciona- Estos estímulos pueden ser internos (tristeza, estrés) o
dos con sistemas dopaminérgicos que se originan en el externos (encuentros con amigos, etc.).
área tegmental ventral y se conectan con el núcleo
accumbens, directa o indirectamente con la corteza Principales farmacodependencias
límbica, el pálido ventral y la corteza prefrontal, lo que
constituye el haz proencefálico medial. Consideramos de utilidad, dentro de este capítulo,
Ninguna sustancia actúa exclusivamente en este que se revisen las características de algunas
siste- ma mesocórtico-límbico; diferentes grupos de farmacodepen- dencias a algunas sustancias específicas
fármacos ac- tivan el sistema dopaminérgico por como son: etanol (alcohol etílico), cannabis (marihuana),
distintos mecanismos. Además, se requiere el concurso cocaína, nicotina y cafeína.
de otros sistemas de neurotransmisión como los Etanol o alcohol etílico. Es una de las sustancias
GABAérgicos, serotoninér- gicos y opioides, cada uno psico- activas más consumidas en el mundo. A dosis
de ellos parece que desempeña moderadas se comporta como un sedante (ansiolítico)
un papel diferente en las acciones de cada sustancia. socialmente acep- tado; si la dosis es excesiva se
Cabe destacar que en la base de toda farmacodepen- producen distintos grados de embriaguez con el
dencia, coinciden siempre 3 constantes: predominio de las alteraciones del rendimiento
psicomotor. A pesar de tener más baja mortali- dad que el
1. La existencia de un producto o compuesto tabaco, su morbilidad es significativa y provoca un gran
psicoactivo cuyos efectos son considerados número de problemas familiares, laborales y socia- les,
merecedores de ser reexperimentados. Una sustancia además de ser una de las primeras causas de acciden- tes.
es psicoactiva si alte- ra alguna función del SNC, si Las estadísticas demuestran que es en muchos países uno
produce cambios percep- tibles en el humor, en la de los principales problemas de salud pública.
cognición o en la conducta; no es necesario que Se invocan como posibles factores predisponentes al
altere la conciencia o que embriague. alcoholismo la disponibilidad de alcohol, su consumo
2. La instauración de un condicionamiento de tipo exce- sivo ante la existencia de conflictos personales y
operan- te en que el fármaco actúa como elemento factores genéticos en algunos casos.
reforzador.
Acciones farmacológicas. El etanol afecta la
corporal, atraviesa las barreras placentaria y hematoen-
transmi- sión nerviosa en el SNC. Inicialmente deprime
cefálica.
sistemas inhibidores de la formación reticular que
Se metaboliza en el hígado, donde es oxidado a
controlan la acti- vidad cortical asociativa; por lo que el
efecto inicial se ma- nifiesta en forma de aparente acetaldehído, después a ácido acético que forma acetil-
estimulación: la conducta se CoA,
que produce CO y H O.
hace más espontánea y menos autocontrolada; la ideación 2 2
y la expresión verbal pueden aparecer más fluidas, pero alcohol y sus acciones en el SNC
disminuye la habilidad psicomotora más fina. Cuando se
afecta el sistema reticular activador se disminuye la Concentración de etanol en
capaci- dad de atender y procesar la información sangre
(mg/100 mL) Acciones en el SNC
sensorial que lle- ga simultáneamente desde diversas
fuentes. Por ello, las funciones complejas y las decisiones 20 - 30 Síntomas iniciales en el estado de
rápidas se afectan más que otras en las cuales el tiempo ánimo, ligera incoordinación mo- tora
no apremia. 50 Primeras pruebas cerebelosas
Relacionado con el aumento de la alcoholemia, la positivas
de- presión central se generaliza y se hace más manifiesta Capacidad de percepción dismi- nuida
tanto desde el punto de vista psicológico como 75 Tiempo de reacción prolongado
psicomotor. Se afectan de forma creciente la capacidad Disfunción cerebelosa y vestibu- lar
ideativa y asociativa, aparece una torpeza expresiva y evidente
150 Deterioro psicomotor notable Límite
motora (disartria y ataxia) con pérdidas de reflejos, sopor
de reacción coordinada
y sueño. Si siguen aumen- tando las concentraciones se
170 - 300 Confusión
producen coma, depresión bulbar y muerte (tabla 8.1).
250 - 350 Estupor
300 - 450 Coma
Tabla 8.1. Relación entre concentración hemática de > 400 Muerte
 Alcohol-deshidro-
genasa (citoplasmática) Aldehído-deshidrogenasa
Mecanismo de acción. Se invocan como posibles Etanol Acetaldehído Ácido acético
mecanis- mos, la sensibilidad particular al etanol de Oxidación microsomal
algunos canales iónicos ligados al receptor GABA a y al hepática
glutamatérgico NMDA. En el primero, el etanol favorece
el flujo de cloruro; en el receptor NMDA el etanol se La enzima alcohol deshidrogenasa citoplasmática
comporta como inhibidor quizás por interferir la acción metaboliza el 90 % del etanol y el otro 10 % lo
de la glicina sobre dicho re- ceptor. El etanol modifica la biotransforma el sistema de oxidación microsomal
homeostasia del Ca 2+ cuando se consume crónicamente. hepático.
Farmacocinética. El etanol se absorbe por difusión La enzima aldehídodeshidrogenasa está ubicada en el
sim- ple en el estómago y sobre todo en el intestino, citoplasma y las mitocondrias.
atraviesa bien las membranas biológicas y se distribuye Toxicidad crónica. Hay una amplia variedad de
en el agua efectos dosis-dependientes en el hígado desde
acumulación inicial de depósitos grasos, hasta hepatitis
alcohólica y cirrosis hepática. Además, puede ocurrir
pancreatitis aguda o cró- nica, síndrome de malabsorción,
alteraciones en el metabo- lismo de la glucosa y en su
regulación, síndrome de feminización en el varón
(impotencia, atrofia testicular y ginecomastia).
El alto contenido calórico del etanol induce
reducción de la ingesta y provoca: malnutrición, déficit
vitamínico (com- plejo B sobre todo) y de aminoácidos
esenciales, anemia, glositis, estomatitis, pelagra, etc.
En el sistema nervioso, el déficit de tiamina provoca
polineuropatías periféricas, encefalopatía de Wernicke,
parte de los síntomas del síndrome de Korsakoff, otras
formas de demencias no carenciales y varios cuadros
degenerativos cerebelosos.
Pequeñas dosis de etanol (10 g/día) están correlacio-
nadas con menor incidencia de enfermedad coronaria,
pero su uso crónico produce diversas alteraciones
miocárdicas irreversibles.
En el músculo estriado ocasiona miopatía crónica,
con similitud relativa a la cardíaca. Los alcohólicos
presentan mayor incidencia de hipertensión y enfermedad
cerebrovas- cular. Diversos cánceres como los de faringe,
mama, hígado y esófago se ven más frecuentemente en
estos pacientes. Se ha descrito el síndrome alcohólico
His Ser fetal caracteriza-
do por fisuras parpebrales cortas, hipoplasia maxilar y
mandibular, microcefalia, retraso en el crecimiento y
otras malformaciones mayores y menores. Se asocia a
deficien- cia mental y a otros trastornos de la conducta
como hiperactividad y dificultades en el aprendizaje. Este
síndro- me sólo se ha descrito en grandes bebedoras, pero
parte de los síntomas se observa con mayor frecuencia no
solo en las grandes consumidoras.
Síndrome de abstinencia alcohólica. La
interrupción brusca de la ingesta de etanol en bebedores
crónicos o la aparición de una enfermedad intercurrente
provoca un sín- drome de abstinencia potencialmente
mortal. Este síndrome
contribuye al mantenimiento de la dependencia. Se obser- ade- más de hiperactividad noradrenérgica central. Se
van alteraciones del receptor GABA-benzodiazepina presentan signos y síntomas que son en parte rebote de los
(BZD)-cloro y del eje hipotálamo-hipofisosuprarrenal, efectos del etanol. Su intensidad depende del grado y la
duración del consumo de alcohol y de la velocidad con tos psicoactivos. La marihuana, nombre popular, es una
que este es metabolizado. preparación triturada y seca de las flores, hojas y
Cuando el consumo es moderado, aparecen síntomas pequeños tallos de la planta, que se fuma directamente en
menores pasadas 6-8 h después de la última ingesta y se forma de cigarrillos.
ve temblor distal matutino, insomnio, agitación, Mecanismo de acción y farmacocinética. El 9 THC
irritabilidad, náuseas, vómitos, anorexia, taquicardia e y los diversos cannabinoides actúan mediante receptores
hipertensión leve. Puede evolucionar hacia la remisión en específicos, hasta el momento se han descrito 2 tipos: el
3 o 5 días o dar paso (1 o 2 días después de la supresión) CB1 y CB 2.
a las alucinacio- nes alcohólicas o a convulsiones El primero se encuentra en diversas áreas cerebrales
tonicoclónicas tipo gran mal. Si en este momento no es y está acoplado a las proteínas G, este es el receptor que
tratado, puede llegar a delirium tremens, urgencia médica media las acciones centrales. El CB 2 es un receptor
con 10-15 % de mortalidad, que aparece con perifé- rico que difiere en su estructura del cerebral. Se
alucinaciones visuales muy vivas, agitación, confusión, ha aislado un derivado etanolamida del ácido
desorientación, fiebre y un cuadro de araquidónico (ananda- mida) que se fija al receptor
hiperactividad autonómica (con sudación, taquicardia, cannabinoide y comparte algu- nas propiedades del 9
midriasis, piloerección e hipertensión) muy llamativo. La THC. Se desconoce aún qué papel fisiológico ejercen
existencia de fiebre, malnutrición y alteraciones estos compuestos.
hidroelec- trolíticas puede complicar la morbilidad de la Tras inhalar el humo de un cigarrillo de marihuana,
abstinencia los efectos son inmediatos, se alcanza el máximo a los 20-
alcohólica. 30 min y pueden durar 2-3 h. Por vía oral, los efectos son
Los signos ligeros de abstinencia pueden tratarse con más lentos más prolongados y menos intensos (en parte
medidas generales de apoyo. No obstante, para prevenir por un gran efecto del primer paso) y resultan
complicaciones como el delirium tremens, se requiere cualitativamente dis- tintos.
farmacoterapia. Los cannabinoides desaparecen con rapidez del plas-
Tratamiento de la dependencia alcohólica. El ma y del cerebro, pero, al ser muy liposolubles, tienden a
alcoho- lismo es una enfermedad compleja y pluricausal, acumularse en el tejido adiposo, por lo que se eliminan
el modelo de tratamiento deberá ajustarse a las lentamente del organismo. Por ello, se detectan
características del pa- ciente. metabolitos en orina varias semanas después del
El objetivo del tratamiento es conseguir un cambio consumo. El 9 THC se metaboliza en el sistema
de conducta, para lo cual algún tipo de terapia microsomal hepático y sus metabolitos son el 11
cognitivocon- ductual (informativa, motivadora, de hidroxitetrahidrocannabinol, con acti- vidad semejante al
estrategias de enfren- tamientos, etc.) suele ser la base del precursor, y el 9 carboxitetrahi- drocannabinol que es
tratamiento. eliminado por la orina y se utiliza para verificar el
Algunos fármacos pueden ayudar, aunque su papel consumo de cannabinoides. La mayoría de los
es secundario. Se han empleado clásicamente los fármacos metabolitos se eliminan por vía fecal.
que inducen aversión como el disulfiram o la ciamida Características del cuadro tóxico. Los efectos del
cálcica (inhibidores de la aldehído deshidrogenasa) que con- sumo de la Cannabis no dependen sólo de las dosis
originan un síndrome muy molesto y alarmante al o la vía de administración, pues la personalidad, las
acumularse el acetaldehído (vasodilatación, rubor facial, expectativas y la experiencia de quien la consume, así
sudación, sed, cefalea pulsátil intensa, disnea, náuseas y como las condicio- nes ambientales en que se consume,
vómitos, debili- dad, desasosiego, vértigo, visión borrosa, influyen notablemen- te en la intensidad y calidad de los
síncope y con- fusión mental). efectos que se perciben. En general, una dosis produce un
En la actualidad, hay especial interés por los cuadro que, compa- rativamente, está entre los efectos del
inhibidores de la recaptación de serotonina (citalopram, alcohol (a dosis ba-
fluoxetina, zimelidina), por la naltrexona (agonista jas y moderadas) y los de una sustancia alucinógena.
opioide) y el acamprosato (inhibidor de la La Cannabis produce relajación y bienestar eufórico.
hiperexcitabilidad neuronal por antagonismo de Cuando se consume estando solo predominan los efectos
aminoácidos excitatorios). depresores como la apatía y la somnolencia, pero en un
Dependencia de la Cannabis. El consumo de los ambiente social apropiado el efecto eufórico puede mani-
deri- vados de la planta Cannabis sativa, como sustancias festarse como logorrea, gregarismo y aparente hilaridad.
embriagantes, se remonta a la antigüedad, en culturas del También se producen cambios en la percepción
oriente medio y norte de África. De los productos subje- tiva del tiempo, que parece transcurrir lentamente,
sintetiza- dos por esta planta, el tetrahidrocannabinol (9 y en la esfera visual. Existe una sobreestimación
THC) y sus derivados son los responsables de la mayoría
sensorial. En oca- siones produce alucinaciones auditivas,
de los efec-
visuales o táctiles en las que el juicio de la realidad se
mantiene sin cambios. Se pierde la capacidad para
 realizar pequeñas tareas, apare- cen trastornos en la Los efectos agudos se diferencian de los de la borrachera
capacidad de concentración y en la memoria inmediata. alcohólica en los cambios que aparecen
sobre la percepción, pero al final la intoxicación termina cannabinoi- des se desarrolla tolerancia.
con sedación, letargia y somnolencia. No obstante, un consumidor experimentado puede per- cibir
Típicamente los cannabinoides aumentan el apetito y efectos con bajas dosis, pues las expectativas de tipo
alteran la coordinación motora. También producen
taquicar- dia y dilatación de los vasos conjuntivales y
esclerales, lo que produce la inyección conjuntival
características de la marihuana. A veces se observa ptosis
palpebral, sequedad bucal e inhibición de la sudación.
Usos terapéuticos. La única indicación de los canna-
binoides, clínicamente favorable, es como antiemético de
segunda línea para el tratamiento de los vómitos que pro-
duce la quimioterapia antineoplásica. Se usan el
dronabinol (forma sintética del 9 THC) o la nabilona
(análogo de los cannabinoides). Por el aumento del
apetito y por la dismi- nución de las náuseas se
recomienda a veces en el síndro- me caquectizante
asociado al SIDA. Hay otras acciones con posible
utilidad terapéutica como la analgesia, la estimulación del
apetito, la broncodilatación y la disminu- ción de la
presión intraocular. La aparición de efectos neurológicos
y centrales (vértigo, adormecimiento, confu- sión,
euforia) limita la actividad normal del individuo; se está
intentando evitar estos efectos indeseables mediante el
desarrollo de parches de liberación retardada y mediante
la síntesis de agonistas y antagonistas más selectivos.
Efectos crónicos e interacciones. La Cannabis, en
sus preparaciones, tiene un índice terapéutico (margen de
se- guridad) muy superior al de otras sustancias de abuso.
No se han descrito muertes atribuibles a sobredosis. Pero
como produce incoordinación motora y sedación, su
consumo puede alterar la conducción de vehículos; esto
ocurre más al asociarlo con depresores centrales como el
alcohol, ya que así se aumenta la sensación de
intoxicación de ambas sustancias.
El consumo de Cannabis puede desencadenar, inclu-
so sin trastornos psicológicos previos, ataques de pánico.
Hay estudios que indican que el 50 % de los consumi-
dores de marihuana han sufrido una experiencia de ansie-
dad, la que se ve más frecuente por vía oral y en personas
no experimentadas en su consumo. Se han descrito psico-
sis agudas tóxicas provocadas por la Cannabis, caracteri-
zadas por alucinaciones paranoides con juicio de realidad
conservado, que desaparece al cabo de unos días de cesar
el consumo. En los esquizofrénicos los derivados de la
Cannabis pueden favorecer recaídas.
Además de los efectos tóxicos crónicos en la esfera
psíquica de la Cannabis, la principal toxicidad crónica es
la respiratoria, hay mayor frecuencia de bronquitis, asma
y enfisema. A la toxicidad del humo de la Cannabis se
adicio- na la del tabaco. El consumo durante el embarazo
aumenta el riesgo de dar a luz niños de bajo peso, quizás
también aumente el riesgo de prematuridad.
Tolerancia y dependencia. A la mayor parte de los
efectos cardiovasculares y psicológicos de los
cognitivo contribuyen en gran medida a los efectos en zonas de importancia crucial. Sin embargo, la cocaína
subje- tivos. Además, es capaz de ejercer un alto bloquea también la recaptación de noradrenalina y
grado de control de la intoxicación; aunque pueda serotonina, y el consumo crónico pro- duce cambios en
sufrir reacciones ansio- sas, en general prevalecen estos sistemas neurotransmisores, aten- diendo a las
los efectos depresores, como sedación y reducciones en los metabolitos de estos MHPG (3-
aturdimiento. metoxi-4-hidroxifenetilenglicol) y 5-HIIA (áci- do 5-
La tolerancia cannabinoide es de tipo cruzada, hidroxiindolacético).
en parte con el alcohol y otros depresores La cocaína (metiléster de benzoilecgonina) es
centrales, pero no con la LSD. hidrolizada en el plasma y también es biotransformada en
La retirada de cannabinoides rara vez produce el hígado, según se puede ver en el diagrama siguiente:
sínto- mas; cuando aparecen, estos son poco
intensos e inespe- cíficos: irritabilidad,
alteraciones del sueño y temblor, que recuerdan en
cierta forma la abstinencia benzodiazepínica.
También se puede presentar nistagmo, anorexia y
pérdida de peso.
La aparición de síntomas de abstinencia más
serios e imprecisos puede ser debido a un uso
mantenido durante largos períodos.
Debido a que el consumo diario de derivados
cannábi- cos puede provocar dependencia, en
general los consumi- dores de dosis moderadas,
exclusivamente de Cannabis, pueden abandonar
el hábito con facilidad y son raros los casos que
demandan ayuda médica por problemas relati-
vos a su uso. El consumo es motivo de
preocupación social cuando se asocia a
determinados estilos de vida, o cuando es un
ingrediente más del arsenal de los
policonsumidores. Dependencia de la cocaína. La
cocaína es un alcaloide extraído de la planta de
coca (Erythroxylon coca), arbusto cultivado en
regiones tropicales de los Andes y consumido
desde hace miles de años por civilizaciones
preincaicas. En el momento actual mascar coca es
aún una costumbre entre los campesinos y mineros
de las zonas rurales de las regio- nes andinas. En
Europa no se popularizó hasta el siglo XIX; en 1860
se aisló la cocaína y aproximadamente 20 años más
tarde se descubrieron sus propiedades
anestesicolocales
en cirugía oftalmológica.
La cocaína se presenta en forma de alcaloide
(base li- bre, crack) adecuada para fumar y en
forma de clorhidrato para la administración nasal o
endovenosa.
Los efectos de la cocaína intranasal se
empiezan a perci- bir al cabo de 3-5 min y
alcanzan su máximo entre los 10-20 min; fumada o
por vía endovenosa, los efectos se producen en
unos 10 s (tabla 8.2).
La rapidez de inicio y término de los efectos
dota a estas vías de gran capacidad reforzadora,
correlacionado esto también con su eficacia para
bloquear al transporta- dor de dopamina, lo que
aumenta la estimulación dopaminérgica central
 E tilco ca n a

P re se n c ia de a lc o hol E c gonina m e ti lØste r

E c gonina
Co c a n a

B e nz oil e c goni na

N o rc o c a n a

Tabla 8.2. Formas de uso de la cocaína

Veloci Conc
Vía dad de en- Duraci
Tipo Concentraci de % apari- tració ón Progresi Desarrol
de ón de admin en ción de n efecto ón lo
sustan cocaína is- plas efectos máxi s consu dependen
cia tració ma ma (min) mo cia
n plasm
a
Hojas de 0,5-1,5 Mascado,
coca
infusión oral 20- Lenta 60 min 30- No No
Clorhidrat 12-75 Tópica: 30 60
o ocular,
cocaína genital, 20- Relati 5-10 30- Sí, Sí,
intranasal 30 va- min 60 meses largo
mente plaz
rá- o
pida
Clorhid 12-75 Parenteral: 100 Rápida 30-45 s 10- Sí, Sí,
rato e.v., s.c. e i.m. 20 días, corto
cocaín sema plazo
a nas
Pasta de 40-85 Fumada 70- Muy 8-10 s 5-10 Sí, Sí,
coca (sulfato 80 rápida días, corto
sema plazo
nas
de
cocaína)
Cocaína 30-80 Inhalada 70- Muy 8-10 s 5-10 Sí, Sí,
base (alcaloide 80 rápida días, cort
(crack) sema o
nas plaz
o
cocaína)

En presencia de alcohol se forma etilcocaína, producto con actividad farmacológica parecida a la

 cocaína. El tiem- po de vida media de eliminación es de 1 mesolímbicas y mesocorticales. Se invoca que esto es el
h aproximadamente, pero los consumidores de la forma resultado de la interacción simultánea de las vías
inhalable (crack) desean típicamente más cocaína después serotoni- nérgicas y catecolaminérgicas. Adicionalmente,
de 10 a 30 min. Las admi- nistraciones nasal e la cocaína ocasiona supersensibilidad de los receptores
intravenosa inducen también una eu- foria más breve que D-2 possi- nápticos en consumidores crónicos.
lo que cabría esperar por las concentra- ciones Acciones farmacológicas. Este alcaloide produce una
plasmáticas de la sustancia, lo cual sugiere que la elevación del humor, un aumento de la energía y del
terminación del estado eufórico y la reanudación de la estado de alerta que se acompañan de una disminución
bús- queda de cocaína se relaciona con la concentración del apetito y de la sensación subjetiva de cansancio.
plasmática decreciente de esta. También dismi- nuye el sueño, sobre todo en su fase
Mecanismo de acción. La cocaína inhibe la REM. Provoca un aumento general de la actividad
recaptación de catecolaminas (dopamina y noradrenalina) psicomotora y mejora la realización de tareas simples y
repetitivas.
y serotonina, además, aumenta la actividad de las vías
Se experimenta, en resumen, un incremento
dopaminérgicas,
subjetivo de las capacidades y habilidades. En la medida
que la eufo- ria desaparece, se tiene una sensación de
disforia y decai-
miento que guarda relación cuanto más rápidos e intensos litio. El fundamento de este tratamiento parece que consiste en
han sido los efectos, también se presenta anhedonia. Este la hiposensibilidad que produce en los autorreceptores
cuadro disfórico se acompaña de deseo de volver a dopaminérgicos y que contrarresta la hipersensibilidad de los
experi- mentar los efectos. receptores D-2 ori- ginada por la administración crónica del
En el SNC la cocaína también puede producir psicoestimulante. Toxicidad aguda y crónica. Las dosis altas de
nervio- sismo, agitación, temblor, fiebre, insomnio, cocaína (psicoestimulante) provocan signos típicos de
confusión y, en algunos casos, ideas delirantes y pánico; hiperesti- mulación simpática como sequedad de la boca,
no es infrecuente la aparición de elementos paranoides. sudación, midriasis, tensión muscular e hiperreflexia, náuseas y
En la periferia puede producir efectos adrenérgicos  y  vómi- tos, palpitaciones, hipertensión, cefalea, dolor toráxico,
como: taquicardia, hipertensión sistólica y diastólica, ataxia y movimientos anormales de la mandíbula (bruxismo). En
vasoconstricción, midriasis, aumento de la glicemia y de los estados extremos de excitación y activación psicomotora
la temperatura, cons- tricción de esfínteres y puede observarse lenguaje prolijo o confuso, ansiedad y
enlentecimiento de la actividad di- gestiva. comportamientos estereotipados y repetitivos; también
La cocaína prolonga la euforia del alcohol y aumenta pueden presentarse ideas delirantes pasajeras.
alguno de sus efectos depresores; no obstante, potencia Los cambios durante la intoxicación recuerdan los cua- dros
sus acciones cardíacas y empeora el rendimiento de manía, con impulsividad, grandiosidad, generosi- dad atípica
psicomotor. Tiene además, propiedades anestésicas o crisis de hipersexualidad. Durante la intoxica- ción se pueden
locales. cometer acciones irreflexivas con conse- cuencias económicas y
Características de la dependencia. La mayoría de psicosociales graves.
los individuos que consumen estos productos lo hacen de En la medida que la dosis y la duración de la adminis-
for- ma ocasional e incluso de forma regular sin tración del psicoestimulante aumentan, la euforia puede
problemas, pero ocurre que algunos consumidores
pierden el control sobre este consumo y desarrollan
graves problemas.
El cuadro clínico de la pérdida de control son episo-
dios de consumo exagerados. Entre los factores que
predis- ponen al consumo excesivo se destacan las pautas
de con- sumo y la disponibilidad del psicoestimulante en
cuestión, sin excluir las condiciones psicosociales.
Desde el punto de vista conductual, el tratamiento de
las personas dependientes de psicoestimulantes es, en lí-
neas generales, similar al que se realiza en otras
dependencias. Es necesario tratar adecuadamente los
síntomas psi- quiátricos asociados, sobre todo los de
carácter depresivo. Para ello se utilizan antidepresivos
tricíclicos del tipo imipramina o antimaníaco como el
convertirse en disforia; pueden presentarse crisis asociado con irregu- laridades placentarias, placenta
de ansie- dad (como un ataque de pánico) y en las previa y nacimiento de ni- ños con bajo peso.
intoxicaciones graves pueden aparecer cuadros de Dependencia de la nicotina. La nicotina es el
psicosis tóxicas, cua- dros delirantes con principal ingrediente psicoactivo que buscan los
alucinaciones a predominio táctil que semejan los consumidores de tabaco; los cigarrillos y los demás
brotes agudos de esquizofrenia paranoide. En casos preparados tabáquicos los podemos considerar como
extremos, principalmente en consumidores de formas para la administra- ción de nicotina.
crack, se puede generar violencia con El humo de tabaco, además de la nicotina, contiene
comportamiento agresivo, los cuales ceden varios miles de productos, algunos de los cuales son alta-
generalmente con haloperidol. mente tóxicos. La composición del humo depende no
La toxicidad más frecuente con los solo del tipo de tabaco, sino de varios factores como son
psicoestimulantes es la cardiovascular; la aparición la profundidad de la inhalación, la temperatura de
de formas fumables de psicoestimulantes ha combus- tión, la longitud del cigarrillo, la porosidad del
aumentado el riesgo de complicacio- nes más papel, y la existencia de aditivos y filtros.
graves como infarto cardíaco, muerte súbita por La adicción al tabaco y la enfermedad cardiovascular
paro respiratorio o cardíaco y accidentes derivadas de su consumo se deben a la nicotina; la
vasculares cere- brales. (Fig. 8.2). La aspiración mayoría
nasal (esnifar) de cocaína se asocia con mayor
frecuencia con sinusitis, irritación y he- morragia
de la mucosa nasal. La vía parenteral implica un
Fuente: Instituto de Medicina Legal de la República de Cuba.
riesgo elevado de hepatitis y SIDA. Además, el
Fig. 8.2. Cápsulas artesanales de cocaína en el estómago de un
consumo de cocaína durante el embarazo se ha fallecido que las transportaba (mula).
de las enfermedades orgánicas no cardiovasculares se de- Dependencia. Poco después de intentar reducir o eli-
ben al monóxido de carbono y al alquitrán (residuo sólido minar el consumo de tabaco, la mayoría de los fumadores
que queda al eliminar la nicotina y la humedad). En el vuelven a caer en sus niveles habituales de consumo; quie-
humo de tabaco se distingue una corriente principal, nes buscan tratamiento por su adicción a la heroína, cocaí-
que es el humo respirado por el fumador y una corriente na o alcohol refieren que dejar de fumar les resulta al
secundaria o lateral, que es el humo producido entre las menos tan difícil como abandonar estas sustancias.
diversas aspi- raciones; al variar la temperatura de La nicotina aumenta la dopamina extracelular en el
combustión, sus compo- nentes no son los mismos y nú- cleo accumbens (circuitos cerebrales de recompensa),
difieren también en su toxicidad. Acciones centrales. La di- versos efectos como facilitar la memoria o la atención,
primera vez que se fuma, la ex- periencia puede ser la disminución de la irritabilidad o del estrés, la
desagradable, pueden aparecer lipoti- mia, náuseas y modulación del estado anímico, y la capacidad de alterar
vómitos. La presión del grupo y otros el apetito y de suprimir el aumento de peso pueden actuar
condicionamientos favorecen la continuación del consumo como reforza- dores. No obstante, estos efectos pueden
y se desarrolla rápidamente tolerancia a estos efectos ser incidentales a la acción reforzadora primaria.
inde- Fumar produce un alivio inmediato de los síntomas de
seables. abstinencia nicotínica, sean estos sutiles o floridos, lo cual
La nicotina en el sistema nervioso central es puede ejercer también una notable influencia reforzadora
estimulan- te: produce un patrón de alerta en el EEG, en algunas personas.
mejora las prue- bas de ejecución motora y sensorial, Farmacocinética. La nicotina es un alcaloide líquido
facilita la memoria y disminuye la irritabilidad. Muchos de carácter básico (pKa = 8,5). Su absorción depende del
de los efectos que perci- ben los fumadores (relajación, pH de la formulación: en los cigarros puros o habanos (ta-
ayuda a encontrarse y a des- pejarse, mejora de la bacos en nuestro medio) y pipas, que son de carácter
atención y del tiempo de reacción) se deben, en gran
parte, a la remisión de la abstinencia nicotínica,
detectable sobre todo al levantarse por la maña- na tras el
período nocturno de privación o abstinencia.
En el sistema cardiovascular, la nicotina produce
taquicardia por liberar catecolaminas adrenales; además,
aumenta la presión arterial, la contractilidad cardíaca y el
consumo miocárdico de oxígeno, y provoca vasoconstric-
ción periférica.
alcalino, la nicotina está menos ionizada y se absorbe muy rápida, lo que contribuye a sus acciones
más por la mucosa orofaríngea sin necesidad de que el reforzadoras. En las preparaciones alcalinas, la acción
humo sea aspirado; en cambio, en los cigarrillos, el humo irritante de la nico- tina es también mayor, por lo que los
-más ácido- tiene que ser inhalado, y se absorbe la niveles sanguíneos de nicotina son menores en los
nicotina en el pulmón. La absorción pulmonar y su fumadores de estas preparacio- nes; lo que explica que en
llegada al cerebro es ellos el tabaco produzca más toxici- dad local y menos
toxicidad general que en los fumadores de cigarrillos.
La nicotina sufre un gran efecto del primer paso
hepá- tico, pasa la barrera placentaria y llega a la leche
materna. Se metaboliza en el pulmón (en parte) y el 90 %
en el hígado. Su tiempo de vida media es de 1-2 h. Su
principal metabolito, la cotinina, tiene una vida media de
16-20 h y se elimina por la orina; este es su marcador de
exposición tanto directo como indirecto.
Toxicidad crónica. La tasa general de mortalidad de
los fumadores de un paquete diario es el 70 % más alto
que la de los no fumadores; en los fumadores de 2 o más
cajeti- llas de cigarrillos diarias, la tasa llega a ser el
doble. Este exceso de mortalidad está correlacionado con
el número de cigarrillos, los años de consumo y la
profundidad de la aspiración. Dejar de fumar disminuye
este riesgo; esta dis- minución se observa ya desde el
primer año; 10 años des- pués del cese, la tasa de
mortalidad de exfumadores y de no fumadores es similar.
Los fumadores presentan un riesgo mucho más
eleva- do de padecer cáncer de pulmón, que es el cáncer
más fre- cuente en los países industrializados. También es
mayor su riesgo de sufrir cáncer laríngeo, oral, esofágico,
pancreático y vesical. Fumar es la principal causa de
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (bronquitis
crónica y enfise- ma), con la morbilidad y la mortalidad
que implican, y uno de los principales factores de riesgo
de enfermedad coronaria e infarto del miocardio, de
accidente cerebrovascular, y agra- va la isquemia
periférica. La prevalencia de úlcera gástrica y duodenal es
mayor en fumadores.
El consumo de tabaco durante el embarazo reduce
significativamente el peso de la descendencia al nacer; el
feto recibe menos oxígeno por la vasoconstricción
(induci- da por nicotina) de los vasos placentarios y por
la mayor cantidad de monóxido de carbono presente en la
sangre materna. También es mayor el riesgo de aborto
espontáneo, de mortalidad perinatal y muerte súbita del
lactante.
Un fumador pasivo tiene mayor riesgo de padecer
pro- cesos respiratorios agudos, síntomas respiratorios
cróni- cos y quizás cáncer de pulmón. Esto es
particularmente evidente en niños.
Síndrome de abstinencia nicotínica. Al dejar de fu-
mar, la mayor parte de los fumadores presentan síntomas
de abstinencia. Estos síntomas aparecen desde el primer
día, alcanzan su mayor intensidad el segundo o tercer día
y el 40 % de los fumadores continúan presentando
síntomas al cabo de un mes. Algunos síntomas, como los
 deseos de fumar y el aumento del apetito, pueden durar variable entre las diversas personas y casi todos sus
meses. La intensidad del síndrome de abstinencia es muy síntomas se deben a
la falta de nicotina, lo que se comprueba al aplicarla por sustancia psicoactiva que más se consume en el mundo.
vías alternativas (chicles o parches). Se encuentra en bebidas no alcohólicas (cola), café, té,
Además del deseo de fumar tras el cese del consumo, cocoa, chocolate y gran variedad de fármacos de prescrip- ción y
se aprecia ansiedad, irritabilidad, impaciencia, inquietud de venta directa. Aumenta la secreción de noradrenalina y
y dificultad en la concentración. También son comunes estimula la actividad neuronal en múltiples regiones del
el aumento del apetito y el insomnio. A veces hay cerebro; además, tiene acciones diuréticas,
cefaleas o trastornos intestinales. Se detectan cambios en
el EEG, dis- minución en el rendimiento de pruebas de
vigilia o en tareas que exigen coordinación psicomotora, y
aumento en la hos- tilidad. Ocurre bradicardia,
disminución de la presión arterial y de las concentraciones
plasmáticas de adrenalina y cortisol.
Tratamiento de la dependencia. Requiere el cese
brusco del hábito de fumar, la mayoría de los que han
dejado de fumar lo han logrado sin ayuda especial.
Otros, en cambio, requieren ayuda especial, sobre
todo durante las primeras 8-12 semanas de abstinencia
que son las más críticas para evitar la recaída.
Los programas más eficaces son los que utilizan una
técnica conductual junto con terapia sustitutiva con
nicoti- na (parches o chicles). Aun así, recae el 70 % de
los que utilizan estos programas.
Aunque este campo evoluciona continuamente en la
actualidad, se recomienda hacer los primeros intentos de
abandono sin terapia sustitutiva y si hay recaídas
entonces recurrir a ella. En las personas que han fallado
los chicles y parches pueden emplearse inhaladores
nasales de nicotina. Los chicles contienen de 2 a 4 mg de
nicotina. Los mejores resultados se obtienen con 2 mg/h
(4 mg/h, en fu- madores muy dependientes) al menos
durante 3 meses. El máximo de concentración plasmática
se alcanza a los 30 min y los niveles en sangre venosa
son aproximadamente la mitad de los que se obtienen
tras fumar un cigarrillo; en sangre arterial los niveles
son de 5-10 veces menores; la absorción de nicotina de
los chicles disminuye en medio ácido (café, jugos, etc.).
Las reacciones adversas más fre- cuentes son dolor
mandibular, sensación de quemazón e
irritación faríngea.
Los parches dérmicos se usan durante 16 h (con 15
mg de nicotina) o más frecuentemente durante 24 h (21-
22 mg) y se aplican al levantarse. Las nicotinemias
alcanzan la mi- tad de las que se obtienen en los
fumadores de cigarrillo. Los tratamientos duran de 6 a 12
semanas y en las últimas semanas se usan dosis más bajas
en ocasiones; el cese brusco no ocasiona síntoma de
abstinencia significativa. Las reacciones adversas suelen
ser menores y pueden ser irritación dérmica (disminuye
rotando el sitio de aplicación), insomnio, sueños vividos
(podrían ser debido a la absti- nencia) y náuseas.
Cafeína. Este estimulante leve y poco adictivo es la
inotropa y cronotropa positiva, broncodilatadora y Psychiatric Association, desde 1994, no incluye la
de au- mento de la secreción gástrica. La cafeína cafeína en la categoría de los estimulantes que producen
se absorbe por el tubo digestivo y alcanza adicción.
concentraciones máximas entre 30 y 45 min; se
distribuye con rapidez por todos los tejidos,
atraviesa con facilidad la barrera placentaria. Su
Resistencia o inmunidad medicamentosa
tiempo de
vida media de eliminación, t½, es de 3 h, el
metabolismo es hepático en el 90 %. Es la pérdida total de la respuesta terapéutica
Se invoca que muchos de los efectos de la primaria, incluso las dosis muy elevadas se toleran sin
cafeína se deben a un antagonismo competitivo en manifestacio- nes de toxicidad. Puede ser congénita o
los receptores de la adenosina (neuromodulador adquirida y puede producirse a pesar de haber alcanzado
que influye en diversas fun- ciones del SNC) o a su las concentraciones terapéuticas máximas. Un ejemplo
contenido en anandamida, el ligando endógeno del son los citostáticos.
receptor cannabinoides.
Existen notables diferencias en la sensibilidad
a las ac- ciones de la cafeína, pues algunas personas Intolerancia
son muy toleran- tes, pero otras en cambio son
muy sensibles a sus efectos. La tolerancia a los También conocida como hipersusceptibilidad, es una
efectos estimulantes centrales de la cafeína se respuesta indeseable muy exagerada que ocurre con dosis
desarrolla rápidamente. En estudios controlados se muy pequeñas del fármaco. No es alérgica y algunos
ha encontrado un síndrome de supresión leve al plan- tean que tiene origen genético, como ejemplos
inte- rrumpir bruscamente el hábito de beber a lo tenemos la intolerancia al yodo y los analgésicos.
sumo 1 o 2 tazas de café al día. Los síntomas
consisten en fatiga y sedación. Cuando las dosis
son mayores, se han descrito cefalea y náuseas Reacción de Herxheimer
durante la abstinencia, es raro el vómito. Aunque
se puede mostrar un síndrome de supresión, pocos Se presenta al usar antimicrobianos que provocan la
consu- midores de cafeína refieren perder el muerte de gran cantidad de microorganismos, estos pue-
control de su consu- mo o hallar dificultades den liberar toxinas que causan efectos tóxicos. Se ha
importantes para reducir o detener el consumo de obser- vado en el tratamiento de la fiebre tifoidea con
café, si lo desean. Por esa razón, la American cloranfenicol y de la meningitis tuberculosa avanzada.
Reacción causada por la al paciente
interacción fármaco-infección viral
Dentro de este grupo se incluyen: edad, peso corporal,
La experiencia en enfermos con SIDA, con una inci- sexo, equilibrio ácido-básico, superficie corporal, raza, há-
dencia de reacciones adversas por medicamentos superior bito alimentario y otros.
a la de otros grupos de población, ha sido el detonante Edad. Puede alterar la farmacocinética y las propieda-
que ha hecho explorar y plantear este nuevo mecanismo des de las drogas en forma importante; los niños y los
patogénico, que ya era conocido en el caso de reacciones ancianos son los más susceptibles en relación con el adulto
adversas, como las erupciones cutáneas por ampicilina en joven. Puede deberse, en los ancianos, a alteraciones en la
pacientes con mononucleosis infecciosa. absorción, distribución, función renal disminuida, capacidad
El síndrome de Reye, según los estudios de casos y metabolizante disminuida, etc. En niños sucede por inmadu-
controles, aparece en niños con infección por virus rez de sistemas enzimáticos, órganos de eliminación y
varice- la-zóster o el de influenza tipo B tratados con otras. Estado nutricional. Los compuestos polares se
ácido acetilsalicílico. La incidencia del síndrome ha distri- buyen menos en el tejido adiposo que los no
descendido al disminuir la utilización del ácido polares y
acetilsalicílico como antipi- rético en niños y viceversa.
adolescentes. Sexo. La mujer embarazada puede responder más in-
tensamente a las drogas simpaticomiméticas porque las
hormonas sexuales inhiben su captación extraneuronal.
Además, debe tenerse en cuenta el efecto teratógeno de
Determinantes de las reacciones ciertas drogas.
adversas inherentes Equilibrio ácido-básico. Algunas drogas para ser eli-
minadas adecuadamente dependen del pH urinario. Ejem- mulación (formas farmacéuticas), dosis, vías y esquemas
plo, la alcalización de la orina facilita la excreción de los de administración de los medicamentos.
barbitúricos.
Predisposición genética. Algunos individuos presen-
tan déficits enzimáticos que implican la aparición de
reac- ciones adversas. Ejemplo: anemia hemolítica en Enfermedades intercurrentes
pacientes con déficits de la enzima glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa al recibir medicamentos oxidantes. 1. Enfermedades que afectan primariamente la
farmacociné- tica de la droga. Ejemplos: nefropatías,
hepatopatías, hipoalbuminemia, alteraciones de la
Inherentes al fármaco flora intestinal y anemia perniciosa.
2. Enfermedades que requieren una terapéutica múltiple;
Comprende diversos factores como: características aparecen las reacciones medicamentosas por
fisicoquímicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas, interacción entre las drogas. Ejemplos: trastornos
for- psiquiátricos, in- fecciones severas e insuficiencia
cardíaca.
3. Enfermedades concomitantes. Ejemplos: depresión psí-
quica e hipertensión, enfermedades alérgicas o del
teji- do conectivo en pacientes diabéticos o
hipertensos.

Profilaxis de las reacciones adversas

Deben tenerse presente varios principios para preve-
nir la aparición de reacciones adversas a los
medicamentos, entre ellos podemos citar:

1. No prescribir medicamentos para complacer a

enfermos y familiares.
2. Emplear medicamentos conocidos o buscar toda la in-
formación posible antes de utilizar los nuevos.
3. Elegir el fármaco con menor potencial tóxico entre
aque- llos con eficacia similar.
4. Utilizar el menor número posible de medicamentos y
evitar siempre que sea innecesario el uso de
preparaciones combinadas.
5. Tener cuidado especial con los enfermos que tienen
al- gún factor de riesgo (ancianos, niños, embarazadas
pa- cientes con insuficiencia renal y otros).
6. Seguir atentamente a los pacientes tratados con
fármacos muy tóxicos.

Estas recomendaciones, a primera vista, pueden

pare- cer elementales, pero en la práctica clínica con
mucha fre- cuencia se olvidan.

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 Farmacovigilancia
DRA. ALICIA ZAPATA MARTÍNEZ

Concepto y antecedentes y se identificó a la talido- mida como la responsable, lo

que decidió su retirada del

Farmacovigilancia es el conjunto de las actividades

destinadas a identificar y valorar los efectos del uso
agudo y crónico de los tratamientos farmacológicos en
poblacio- nes o en subgrupos de estas. Por consiguiente,
compren- de el estudio de todos los efectos, deseables o
indesea- bles, pero en la práctica se tiende a fijar la
atención en los indeseables porque desde la antigüedad se
conoce que todo fármaco es potencialmente un tóxico.
En estudios realizados en países desarrollados, las
en- fermedades causadas por medicamentos son una de
las principales causas de morbilidad y mortalidad que
incrementan los costos de los sistemas sanitarios. Consti-
tuyen la cuarta causa de ingresos en los servicios de ur-
gencias y de muerte, precedida por la cardiopatía
isquémica, el cáncer y los accidentes cerebrovasculares.
Se ha repor- tado que una de cada 2 500 muertes se debe
a efectos adversos de los medicamentos.
La farmacovigilancia surge como resultado de situa-
ciones relacionadas con respuestas no deseadas al uso de
medicamentos, entre estas podemos citar: en los finales
del XIX fueron descritas y analizadas las muertes que se
produjeron con la introducción del cloroformo como
anes- tésico general y la aparición de ictericia con la
administra- ción de arsenicales para el tratamiento de la
sífilis. En la década del 30, del siglo pasado, en los
Estados Unidos de América ocurrieron más de 100
muertes en niños debido a la administración de un jarabe
de sulfanilamida que conte- nía dietilenglicol como
disolvente.
El suceso, que puede ser considerado como definito-
rio, es conocido como "desastre de la talidomida", ocurri-
do a comienzos de los años 60 del siglo XX. Con
posteridad a la introducción en el mercado de este
medicamento, se apreció un marcado incremento de
malformaciones congé- nitas como la focomelia (Fig. 9.1),
 exenta de riesgos y

Fig. 9.1. Focomelia producida por el uso de la talidomida.

mercado. Más de 4 000 nacimientos de malformados ya

habían ocurrido en Europa en el momento de retirarla.

Reacciones adversas y
nuevos medicamentos
La aprobación de un fármaco para su
comercialización no significa que su administración esté
al introducir un medicamento en el mercado poco se
cono- ce de él por varias razones:

1. Al inicio de la comercialización un número reducido

de personas, cuando más pocos miles, han estado en
con- tacto con el producto, por lo que los efectos
adversos de baja frecuencia de aparición pueden no
haberse ma- nifestado y, por tanto, no conocerse.
2. La duración de los ensayos clínicos (EC), que se reali-
zan previos al registro, es relativamente corta, si se
com- para con el tiempo que los pacientes recibirán
dichos fármacos durante los tratamientos. En la
literatura exis- ten múltiples ejemplos, el propranolol
para el tratamien- to de la hipertensión arterial o los
anticonceptivos hor- monales son medicamentos de
uso prolongado (años). Este desbalance entre la
duración de los EC y el tiempo de exposición a los la relación beneficio/riesgo.
fármacos, es la razón por la cual los efectos adversos
relacionados con exposiciones pro- longadas pueden
no conocerse hasta haber transcurri- do años de Estudios posteriores
iniciada la comercialización. a la comercialización de medicamentos
3. Durante la realización de los EC hay grupos poblacio-
nales como las gestantes, los niños y los ancianos que El objetivo principal de un EC no puede ser detectar o
deben ser excluidos por problemas éticos; estos comprobar efectos no deseados porque los principios de la
indivi- duos posteriormente pueden recibir dicho ética médica no lo permiten. Para conocer los efectos que
fármaco. En el caso de las mujeres, no es raro que producen los fármacos en las condiciones reales de uso, es
ocurra, ya que pueden consumir un fármaco en las necesario realizar otros tipos de investigaciones, entre las que
primeras semanas de gestación cuando todavía no encontramos: estudios de utilización de me- dicamentos y
conocen que están em- barazadas. estudios de farmacovigilancia.
4. Por ser un método de experimentación clínica, los EC
se realizan en condiciones de control riguroso, se
acos- tumbra evitar la administración simultánea de
otros fármacos y se seleccionan los pacientes de
forma tal que no padezcan de otras enfermedades; en
la práctica médica habitual no ocurre así.

El EC controlado es la "Regla de Oro"de la

investiga- ción clínica, sin embargo, no pocos fármacos
han tenido que ser retirados del mercado después de
su comercialización porque fueron detectados nuevos
efec- tos adversos, inaceptables desde el punto de vista de
 Los EUM centran su atención en la refleja en un modelo o documento impreso (Fig. 9.2) que
prescripción (me- dicamentos indicados y/o recoge los da- tos básicos referidos al paciente, al
consumidos) y miden las conse- cuencias médicas, fármaco y a la posible RA; ese reporte se envía a los
sociales y económicas del uso de los fármacos. centros de farmacovigilancia. Allí, la información se
Para la farmacovigilancia, el centro de analiza, organiza y almacena por medicamentos, grupo de
observación son los efectos de los medicamentos y medicamentos afines y por RA producida, deforma que
su relación con el tiem- po e intensidad de la la información pueda recuperarse.
exposición.
Los principales objetivos de la
farmacovigilancia son definir, identificar,
cuantificar y prevenir las reacciones ad- versas a
los medicamentos para poder alertar, informar e
implementar medidas que protejan a la población
de des- gracias como las señaladas.
Es conveniente recordar que llamamos
reacción ad- versa (RA) a la respuesta nociva, no
intencionada, a un medicamento, que aparece en
dosis normalmente utiliza- das en el hombre para
la profilaxis, diagnóstico, tratamien- to de una
enfermedad o modificación de una función
biológica.

Métodos de la farmacovigilancia
Entre los procedimientos empleados en
farmacovigi- lancia se encuentran:

1. Reportes de casos en revistas médicas.

2. Reportes espontáneos de sospecha de
reacciones ad- versas (RERA).
3. Estudios de caso-control.
4. Estudios de cohorte.
5. Registros de morbilidad-mortalidad.
6. Supervisión intensiva de pacientes hospitalizados.
7. Ensayos clínicos.

Es bueno volver a aclarar que, aunque durante

los EC se hace farmacovigilancia, y por ello se
mencionan entre los métodos, no se diseña un EC
con este objetivo principal por las razones éticas
ya expuestas.

Reportes espontáneos de
sospecha de reacciones
adversas

Los reportes de casos en revistas médicas son

los an- tecedentes de los RERA y fueron el primer
método emplea- do en farmacovigilancia. En
ambos, la sospecha de que existe una relación entre
la administración de un medicamento y la aparición
de una RA va a depender fundamentalmente del
médico. En los RERA, la reacción adversa se
 M o de lo 33-36-1
Min iste rio de Sa lu d P œblica
F arm acia NO T IF ICA CI N D E S O S P E C H A DE R E A C C I N AD VE RS A A M EDICA M ENTO

U nidad que reporta: P ro vinc ia M u nicip io

P ACIE N T E
N om bres y a pellid os
Edad Sexo Color de la piel
F M B N A M

N om bre d el que re porta M Ødi L ic. F arm ac T Øc. F arm L ic. Enferm er a
co ia acia
E nferm era E stom at logo Otro
M e di cam entos tom ados has ta 3 m eses a ntes de T RATAM IE NTO
la R A M . M arcar c on una cruz los sosp echosos V a de Dosis In i c io
Lote
adm inistraci n
Fin a l M o tivo de p res crip ci n
diaria D a Me s A æo D a Me s A æo

P a tolo g a q u e pr esen ta el pa cien te

Fue b aja
Req uiri Req uiri
Atenc i n laboral o P us o en
ingreso o reposo
Rea ccione s. Enum Øres e por sepado F echa de F echa de de es colar peligro su
prolong por m
Æs
inicio tØrm ino su es tad a urgen cia de 3 d as por 3 d as vida
o m Æs
D a Me s A æo D a M e s A æo S No S No S No S No S No

S No
¿S e ha s us pe ndido la m edicaci n?
¿H a m ejorado al su spenderla?
¿S e adm inis tr nue va m ente e ste m e dicam ento?
¿S i se a dmi nis tr nuevam ente , hu bo recurrencia de s ntoma
s?

DE SE NL ACE
Rec uperado
N o re cupera
do
Rec uperado con se cuela
Mo rtal

O bs erva ciones adicionale s

F echa de no tificac i n

D a M e s A æo

Fig. 9.2. Modelo de notificación de sospecha de reacción adversa a los medicamentos.

141
 Las ventajas son su sencillez y bajo costo. Permite del equipo de salud en APS era muy reducida. A partir de 1996,
detectar RA raras, de baja incidencia de aparición y las con el trabajo previo de un grupo de especialistas en Ciudad de
pro- ducidas por medicamentos que no se emplean La Habana, de la creación de la Red Nacional de Fármaco-
frecuente- mente; es capaz de monitorizar un gran número
de fármacos y constituye un método generador de
hipótesis, de alerta o de alarma.
Las principales desventajas de este método radican en:

1. Las RA que ocurren rápidamente después de la admi-

nistración del fármaco son las más reportadas.
2. Se quedan sin reportar, o se reportan menos, aquellas
RA que ocurren después de estar administrando por
mucho tiempo el medicamento, o las que aparecen
tiem- po después de haberse retirado este.
3. Es un método selectivo y restringido, pues los
médicos acostumbran a reportar con mayor frecuencia
aquel even- to que asocian con una posible RA (lo
conocido).
4. Hay siempre un subregistro, pues no todos los
médicos reportan o notifican sólo una parte de lo que
detectan.

La OMS tiene desde hace años en Uppssala, Suecia,

un centro donde los países miembros deben reportar por
medio de sus centros de farmacovigilancia nacionales:

1. Las RA de baja frecuencia de aparición y/o graves de

cualquier medicamento.
2. Todas las reacciones a los medicamentos nuevos o de
reciente comercialización.

El término grave incluye aquellas RA en que el

pacien- te necesitó de cuidados intensivos, de tratamiento
de por vida, le causó hospitalización prolongada, le dejó
secuelas permanentes o le provocó la muerte.
En Cuba está orientado por las autoridades sanitarias,
notificar también todas las RA que se sospechen debidas
al uso de productos naturales y de la medicina
tradicional. Situación en Cuba. Desde 1977 comenzó a
desarro- llarse esta actividad, en 1994 pasa a ser miembro
del Pro- grama Internacional de Farmacovigilancia de la
OMS, y su base jurídica se encuentra en la Ley de Salud
Pública vi- gente. Es de particular interés para nuestro
sistema sanita- rio desarrollar la farmacovigilancia en la
atención primaria de salud (APS) porque en este nivel
del sistema se consu- me la mayor cantidad de
medicamentos y también ocurre el mayor número de RA.
No por esto debe olvidarse la farmacovigilancia en el
ámbito de la atención hospitalaria, ya que se conoce que
aproximadamente el 15 % de los
pacientes hospitalizados presentan una RA.
En 1977, año de fundación del Centro Nacional de
Farmacovigilancia en Cuba, se realizaron 33 notificacio-
nes; en 1987 algo más de 500; en los 10 primeros meses
de 1995, 494; casi el 90 % de ellas se efectuaron en los
hospi- tales; la participación de los médicos y del resto

142
epidemiología y posteriormente de la Unidad Como consecuencia de esto, algunos países han decidido
Coordinado- ra Nacional de Farmacovigilancia, se retirar la venta de todos los productos que lo contengan,
incrementa el número de notificaciones y la otros han alertado que evi- ten su consumo hasta que
concluyan estudios definitorios de la conducta que se
participación del nivel primario de salud en estas.
deba seguir con dicho fármaco, pues el método de RERA
En 1999 y durante el año 2000, el número de
necesita apoyarse en otros para poder establecer las
notificaciones de sospecha de RA fue del orden de
relaciones de causalidad y los más emplea- dos son los
las 20 000. En el tercer trimestre del año 2000 la
estudios de caso-control y de cohorte.
tasa de notifica- ciones fue de 843/1 000 000 de
habitantes. Es notable el grado de motivación Estudios de caso- Estudios de cohorte
alcanzada en algunas provincias y sectores de los control
trabajadores de la salud, si tenemos en cuenta que En estos estudios
en los países más desarrollados en esta mate- ria, Son los más útiles en (Fig. 9.4) se sigue un
la tasa de notificaciones es de 300 por millón de farmacovigilancia, por grupo grande de personas
habi- tantes, por año. ser más factibles de expuestas a un fármaco
El sistema de farmacovigilancia en Cuba está realizar y económicos. específico y se compa- ra
en pleno desarrollo; se trabaja en la simplificación Permiten estudiar RA paralelamente en el
y eficacia en el diseño del modelo de recogida de raras que aparezcan con tiempo con un grupo que
la información, fluidez en su envío y medicamentos que se no está expuesto al
retroalimentación a los notificadores, con el usen con relativa fármaco. Se recoge
propósito de mejorar la información y que se frecuencia información en ambos
revierta en una mejoría de la calidad de la atención (antiinflamatorios no gru- pos sobre la aparición
sanitaria. También se trabaja por la participación esteroideos, de efectos no deseados.
de todos los especialistas que forman parte de la anticonceptivos orales). Estas inves- tigaciones
cadena del medicamento como los médicos, A diferencia del son generalmente
estomatólogos, enfermeras y farmacéuticos. método de RERA se prospectivas, las personas
Elementos para establecer la causalidad en pueden identifi- car las se estudian según
los RERA. Es bueno destacar el hecho de que 2 RA tardías. El principal transcurre el tiempo, a
variables (medica- mento y RA), aunque estén inconveniente está en los diferencia de las in-
asociadas estadísticamente, no obliga a que exista problemas de memoria
vestigaciones caso-control
que pueden enfrentarse al
una relación causal, para ello es necesario el que son retrospectivas. En
interro- gar a los
análisis de otros elementos: el cohorte la memoria del
pacientes sobre
paciente no representa un
medicamentos
1. Adecuada secuencia temporal, es decir que el problema, como lo es para
consumidos, ya que son
medica- mento haya sido administrado antes de retrospectivos. los caso-control.
que aparezca la RA. En estos estudios se
2. La coherencia que pueda existir entre los identifican pacientes,
fenómenos biológicos estudiados. Por ejemplo, casos, que han sufrido
es difícil aceptar que la cimetidina sea la una enfermedad o posible
responsable de un cáncer gás- trico, si fue RA, por ejemplo, un
administrada 2 semanas antes del diagnós- tico sangramiento digestivo
E s tu d io de c oho rte

de dicha neoplasia. (Fig. 9.3) o el nacimiento

3. La presencia de otras situaciones biológicas de un niño con un defecto
como el desarrollo natural de la enfermedad y del cierre del tubo neural,
la ingestión de otros medicamentos que y se compa- ran en
teóricamente puedan justifi- car esa RA. cuanto al uso previo de
4. El hecho de que otros investigadores hayan medicamentos, con un
llegado a conclusiones similares por otras vías. gru- po que no presente
dicha enfermedad (RA),
Como ya se dijo, los RERA generan señales de pero que coin- cida en los
alerta. Recientemente se ha estado señalando la demás aspectos: edad,
posible asocia- ción del uso de la sexo, tiempo de la gesta-
fenilpropanolamina, estimulante  adre- nérgico ción y lugar de
que se emplea como descongestionante nasal por nacimiento, que
vía oral, con acciones parecidas a la efedrina y constituyen los controles
presente en numerosos preparados antigripales, del estudio.
con un incremento de las hemorragias cerebrales.
143

R eacci n a d v e rsa
Pre se n teA u se n te
 a b
E xpue sto s

F Ærm a c o
c d
N o e xpue st os
población estudiada. Las
En los estudios de desventajas principales de
E st udi o c a so -c ontro l R eacci n a d v e rsa
Fig. cohorte, el grado de estos estudios radican en
Pre se n teA u se n t e Representaasociación se mide de que suelen ser mucho más
ción forma similar a los caso- caros y que están sujetos a
esquemátic
a de control, aquí se conoce pér- didas durante el
E xpue sto a b estudios como riesgo relativo (RR) seguimiento. La tabla
cohorte y para calcularlo es presenta una compa-
para
necesario
identificaci
conocer la ración entre las
N o e xpue sto c d incidencia (Ic) de la principales características
ón
reaccionesenfermedad o RA que se de los estudios caso-
adversas
va a estudiar. control y cohorte.
La Ic no es más que El RR se calcula también
o a partir de una tabla 2 
el número de casos que
ocurren en un tiempo 2 como
F Ærm a co

determinado (fijo) entre la la señalada.

Sí No

Fig. 9.3. Esquema de los

estudios de caso-control Sí a b
para determinar reacciones Consumo de ASA
adversas.

Para medir el No c d
grado de asociación La interpretación es
entre las variables Probabilidad de igual a la del OR.
medicamento y RA se que ocurra la RA
emplea la razón de a × d < OR =
ventajas, conoci- da =1 Estudios de morbilidad
como Odd Ratio (OR) Probabilidad de que y mortalidad
en inglés, que se no ocurra la RA
calcula a partir de una c >
Los estudios de
tabla 2 × 2. Por cambios en la morbilidad-
ejemplo: Cuando el OR es igual mortalidad de
o menor que 1 índica no enfermedades (cambios en
S asocia- ción. A mayor OR, los patrones de comporta-
a más fuerte es la miento habitual) y del
n asociación, es decir, es consumo de
g más probable que el medicamentos permiten
r fármaco sea responsable encontrar o sugerir la
a de la RA im- putada. posible relación entre
m ambos y
i
e
n
t
o

d
i
g
e
s
t
i
v

144
Tabla. Comparación entre estudio caso - control y de cohorte

Caso-control Cohorte

Generalmente de duración limitada, relativamente Generalmente de larga duración y de organización

compleja económico y fácil de realizar
Puede ser el único método para estudiar una Útiles en enfermedades relativamente
frecuentes enfermedad rara
Permite recoger información específica El tamaño de la muestra en estudio impide recoger datos
detalla- y detallada sobre cada sujeto en estudio dos sobre cada sujeto
Por definición se refiere a una sola enfermedad Permite estudiar al mismo tiempo diferentes
enfermedades Está especialmente sujeto a sesgos en la Menos sujeto a sesgos
selección de los casos y controles
No permite estudiar las variables susceptibles de Sí se pueden estudiar todas las
variables ser alteradas por la propia enfermedad de estudio
(ejemplo, el estado hormonal en tumores de mama)
Puede presentar problemas (y sesgos) de la memoria No presenta problemas de la
memoria en el momento de estudiar la exposición

Fuente: Tomado de Laporte JR y Tognoni G. Epidemiología del medicamento. 2da, ed., 1993.

responsabilizar a los medicamentos en dichos cambios. llevaron a proponer la reducción del contenido de estrógenos de
Por ejemplo, en Inglaterra en los años 60 del siglo estos prepara-
anterior, se detectó un incremento de la mortalidad por
asma y fue corre- lacionada con el aumento de las ventas
de aerosoles
-agonistas que habían comenzado a venderse sin receta
médica en ese mismo período. Los investigadores sugirie-
ron que el exceso de consumo de -agonistas por los pa-
cientes, retardaba la asistencia a los cuerpos de guardia,
llegaban en malas condiciones y fallecían.
En Japón, durante los años 1956 a 1970, ocurrió un
incremento de la incidencia de la neuropatía periférica y
de la atrofia mielóptica. Mediante los cambios en los re-
gistros de morbilidad y de venta de medicamentos, así
como de un estudio caso-control, se encontró la
responsabi- lidad de una hidroxiquinoleína (iodoclorhi-
droxiquina), empleada en el tratamiento de diarreas
inespecíficas, en la causa de dicha epidemia. En los 2
años posteriores a la decisión del gobierno japonés de
retirar del mercado todas las hidroxi-quinoleínas
halogenadas, en septiembre de 1970, hubo un descenso
marcado de la incidencia de dicha enfermedad en la
población, y se regresó a los valo- res habituales.
Así mismo, se relacionó a los anticonceptivos orales
de alto contenido de estrógenos con el incremento de la
mortalidad por tromboembolismo pulmonar. Los
investiga- dores pudieron probar que el aumento de la
mortalidad era en mujeres en edad fértil que consumían
estos anticoncep- tivos, mientras que en los hombres y en
mujeres de otros grupos etáreos no había cambiado el
comportamiento de esta causa de muerte. Posteriormente,
demostraron por un estudio caso-control que existía una
relación entre la muer- te por tromboembolismo pulmonar
y el consumo de anticonceptivos orales. Estos estudios
dos y se observó que la mortalidad volvió a comparar servicios de un mismo hospital, o con uno afín
comportarse de la forma habitual. Aquí, la de otro hospital, y detectar problemas en la prescripción.
farmacovigilancia sirvió para realizar un ajuste de También puede centrarse en un fármaco o en grupos de
dosis en un medicamento. estos. Por ejemplo, evaluar los últimos IECA para
Los ejemplos anteriores demuestran la determinar si aquellos de reciente intro- ducción
importancia de la farmacovigilancia y cómo es producen más hipoglicemia en diabéticos, que la
necesario combinar diferentes métodos para reportada para los anteriormente comercializados.
arribar a conclusiones.

Supervisión intensiva de Farmacovigilancia en la atención

pacientes hospitalizados primaria de salud
Este método permite detectar RA agudas y
Entre los métodos empleados en farmacovigilancia
subagudas por medio de la revisión de historias
es indiscutible que el RERA, a pesar de ser el más
clínicas y de entrevis- tas estructuradas a
antiguo, sigue siendo el mejor para detectar RA de baja
pacientes y médicos.
frecuencia, y como ya se explicó generar señales de
Pueden centrarse en un servicio para tener
alerta, hipótesis de trabajo y establecer las relaciones de
informa- ción de cómo se comportan las RA y el
causalidad. Es tam- bién aquel en el que el médico y la
uso de medicamen- tos. De esta forma se pueden
enfermera de APS pue- den participar más activamente.
Para lograr un incremento en el número y calidad de evaluarlo, las RA graves e irreversibles como la muerte
los RERA, es necesario que el médico de asistencia y en es evidente que no permiten reexposición.
general todo el personal de salud conozca los aspectos 5. Existencia de una causa alternativa. Se debe evaluar la
que se de- ben evaluar en cada notificación y la evolución de la enfermedad que motivó la indicación
importancia de la in- formación por él brindada en el del medicamento y de otras enfermedades que tenga el
modelo establecido para el reporte (Fig. 9.2). pa- ciente. Pudiera ser que el acontecimiento en estudio
Para evaluar la causalidad de las notificaciones (RA) sea una complicación de la enfermedad de base
existen diferentes algoritmos, uno de los más empleados del pa- ciente.
es el de Karsh y Lasagna, aunque casi todos tienen en 6. La información en cuanto al motivo de la prescripción,
cuenta los siguientes aspectos: y en observaciones adicionales otras enfermedades que
tenga el paciente, son de gran valor en el momento de
1. Secuencia cronológica o temporal, entre la analizar la notificación.
administra- ción del medicamento y la aparición de la
RA. En el modelo se recoge la fecha de inicio y
terminación de la RA y de la administración de los
diferentes medicamen- tos considerados como
sospechosos.
2. Plausibilidad biológica del acontecimiento (posible
RA) descrito. Se debe tener información de las
característi- cas farmacológicas del medicamento, o
medicamentos involucrados en la posible RA, en
cuanto al mecanismo de acción, interacciones, dosis,
órganos involucrados en el metabolismo y excreción,
otras RA conocidas que produce el medicamento u
otros de características simi- lares. Por ello es que en
el modelo se pide información de otros tratamientos
farmacológicos que esté reci- biendo o haya recibido
el paciente en las últimas se- manas.
3. Efecto de la retirada del fármaco sospechoso. ¿Qué
su- cedió con la RA al retirar el medicamento?
¿mejoró? ¿con- tinuó igual? o ¿no se retiró el
medicamento? Esta infor- mación puede ser muy
valiosa y se debe resaltar en el acápite
correspondiente.
4. Efecto de la reexposición al medicamento sospechoso.
También se recoge en el modelo de RERA. Es muy
signi- ficativo que ante una nueva exposición ocurra
la misma RA. Este aspecto siempre no es posible
 de calidad, acostumbra a ser la más frecuente. Otras son: utilidad de la información brindada por él mediante
posible, condicional y no relacionada. Estas últimas publicaciones periódicas que las analizan. Podemos citar
cate- gorías, aunque de primera intención pueda parecer como ejemplos: el Boletín de la Tarjeta Amarilla en
que ca- rece de valor el almacenaje de esta información, Cataluña (España), el Boletín del Departamento de
pueden ser interesantes cuando se repiten para un mismo Farmacovigilancia de Argenti- na y el Boletín de la
medicamen- to con el tiempo. Un ejemplo es la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia de
cinepacida, vasodilatador cerebral de dudosa utilidad que Cuba, entre otros. En los boletines podemos encontrar
apareció vinculado en va- rias notificaciones a la análisis sobre el número de notificacio- nes recibidas,
producción de agranulocitosis en Europa hace algunos medicamentos involucrados, reacciones más frecuentes y
años; pero como en los reportes apa- recían asociados gravedad de estas, grupos etáreos y sexo pre- dominantes.
otros medicamentos, para los que esta reacción era También se publica información sobre casos o series de
conocida, no se relacionaba. Posteriormente, gracias a la casos reportados relevantes y recomendaciones o
existencia de estas bases de datos (almacenaje de los informaciones de interés para el personal de salud relacio-
RERA) en varios países europeos, a la cooperación nadas con los tratamientos medicamentosos y las RA.
internacional y a investigadores preocupados, se pudo En Cuba, según ha aparecido recientemente en
cul- par a este fármaco de su responsabilidad en esta nuestro boletín sobre farmacovigilancia, los
RA grave y se retiró del mercado en países que lo antimicrobianos, los analgésicos, antipiréticos,
comercializaban. Por supuesto, este no es el único antiinflamatorios, antihipertensivos y antiasmáticos son los
ejemplo en la literatura. grupos de medicamentos que con mayor frecuencia
Otras formas de motivar al personal de salud en la aparecen involucrados en los RERA (Fig. 9.5). En el
actividad de la farmacovigilancia es mostrando la análisis trimestral que se presenta hubo 14 reacciones
fatales (Fig. 9.6).

Teniendo en cuenta estos aspectos, se pueden 14 %

14 %
clasificar en definitivas, donde la probabilidad de res-
ponsabilidad del medicamento es máxima. Sin embargo, 14 %
A n ti m i c ro b ia no s An ti a sm Ætico s
ninguna reacción fatal (muerte) puede ser catalogada en An a l gØsic o s, an ti p i rØtico
34 %
A n ti hip e rt e n si vos
esta categoría, pues es obvia la imposibilidad de s y a n t i infla m a t o ri os O tro s
14 %
reexposi-
ción. Tampoco es posible para aquellas en las cuales el
Fuente: Boletín de la Unidad Coordinadora
24 % Nacional de Farmacolovi-
paciente no fallezca, pero haya estado en peligro su vida. gilancia.
Le siguen en orden de fuerza de asociación las proba- Fig. 9.5. Medicamentos implicados en más de 100 reacciones adver-
bles, que si la información brindada por los notificadores sas notificadas en Cuba (tercer trimestre del año 2000).
es
F a tales formación, y el paciente, en calidad de la asistencia
recibi- da. El pensar en el medicamento como posible
14
responsable de la aparición de enfermedades (RA)
Se v e ra s indudablemente con- tribuye a un uso más racional de los
medicamentos.
236
Gr av e da d

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1 94 9
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Fuente: Boletín de la Unidad Coordinadora Nacional de Farma- continuada. Por medio de los RERA, se contribuye a desarrollar
covigilancia el pensamiento médico en cuanto a la posibilidad diagnóstica de
Fig. 9.6. Distribución de las notificaciones de reacciones adversas
según la gravedad en Cuba (tercer trimestre del año 2000). enfermedad por medicamentos, ayuda a establecer la relación
beneficio/riesgo de estos y retirarlos del mercado, si fuese
Está claro que la identificación de problemas en la necesario, o a realizar ajustes de dosis si se cree conveniente.
pres- cripción permite dirigir programas para mejorarla. También puede generar consultas terapéuti- cas
La participación activa de los médicos en la multidisciplinarias, en las que ganan el médico, en in-
farmacovi- gilancia ofrece una posibilidad de educación
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 Mediadores químicos
DRA. ROXANA BORROTO REGALADO

Existen diversas sustancias que participan en 3. Serotonina.

procesos fisiológicos y fisiopatológicos en nuestro
organismo y que tienen importancia debido a la existencia
de fármacos de interés clínico o la posibilidad de lograr
nuevos principios terapéuticos que actúen modificando el
metabolismo o los receptores a través de los que esos
mediadores pueden ejer- cer sus efectos.
Los autacoides comprenden un grupo numeroso de
sustancias endógenas con estructura química y efectos
farmacológicos diversos. Etimológicamente la palabra
autacoide deriva del griego autos (mismo) y akos
(remedio), o sea, autorremedio.
El términoHNNHautacoide,
-O hormona local o secreción
paracrina, se puede situar en una categoría intermedia
entre aquellas que actúan predominantemente como
neurotrans- misores, la acetilcolina, y las que actúan a
manera de hormo- nas, como los esteroides sexuales. Son
sustancias que se liberan en pequeñas cantidades y actúan
muy brevemente sobre células adyacentes o sobre las
mismas células que las secretan.
Es indiscutible el papel que desempeñan los
autacoides en numerosos procesos fisiológicos y
patológicos del orga- nismo, por lo tanto, el estudio de su
participación en tales procesos ofrece numerosas
posibilidades de intervención terapéutica mediante el
empleo de fármacos, que por analo- gía estructural imitan
sus acciones, o tienen efecto agonista o antagonista en sus
receptores, o modifican sus concentra- ciones en el sitio
de acción, ya sea porque interfieren en su síntesis,
metabolismo o recaptación. La consideración de cuáles
sustancias pueden ser clasificadas como autacoides resulta
un poco arbitraria en la actualidad y por eso es pre- ferible
emplear un término más general como el de mediado- res
químicos.

Principales mediadores químicos

1. Histamina.
2. Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y
leucotrienos.
 4. Polipéptidos endógenos: histidina mediante una reacción de descarboxilación
a)Vasoconstrictores: (Fig. 10.1). Se encuentra en casi todos los tejidos, de ahí
- Angiotensina II. su nombre, el cual proviene del griego histos (tejido). Se
- Vasopresina. almacena asocia- da a la heparina, en gránulos, en el
- Endotelina. interior de mastocitos y basófilos, especialmente en los
b) Vasodilatadores: pulmones, la piel y el tracto gastrointestinal. También hay
- Bradiquinina y otras quininas. histamina en células no mastocitos llamadas
- Péptido natriurético auricular. histaminocitos en el estómago y en neuronas
- Péptido intestinal vasoactivo. histaminérgicas del cerebro. Entre sus acciones se
- Neuropéptidos (sustancia P, neurotensina, péptido encuentran la contracción de muchos músculos lisos como
relacionado con el gen de la calcitonina). los bronquiales e intestinales, y la relajación de otros
5. Factor de activación plaquetaria. como los de los vasos sanguíneos. En los seres humanos
6. Citoquinas: partici- pa en la estimulación cardíaca, es un mediador
a) Interleukina-1. importante en las reacciones alérgicas e inflamatorias
b) Interferones. inmediatas y tiene una importante función en la secreción
c) Factor de crecimiento nervioso. gástrica. De acuerdo con pruebas recientes también tiene
7. Óxido nítrico. funciones como neurotransmisor en algunas áreas del
cerebro, especialmente en aquellas relacionadas con la
Histamina temperatura.
Algunos tumores como la mastocitosis sistémica, la
La histamina se sintetiza a partir del aminoácido leucemia mielógena, la urticaria pigmentosa y el tumor
ción respiratoria para inducir hiperreactividad bronquial.
Histi dina 2. Pruebas de sensibilidad cutánea: se aplica por escarifi-
cación de la piel para estudiar el grado de sensibilidad a la
histamina que tiene el individuo.
H istid in a D eca rb o x ila sa

Entre otros usos que tenía como agente diagnóstico, que

son de poco valor actualmente por carecer de seguri- dad en
Hista m ina
comparación con otros métodos más recientes, po- demos citar
el análisis de la capacidad secretora de ácido del estómago y el
diagnóstico del feocromocitoma.
Entre los usos terapéuticos se utilizaron inyecciones de
Hista m ina Hepa rina histamina para desensibilizar al paciente con enfermeda- des en
las que se sospechaba su participación en la patogenia de la
afección, como en las alergias, cefaleas vasculares y
enfermedad de Menière, pero este procedi- miento ya no se
Fig.10.1 Síntesis de la histamina. recomienda debido a la pobre relación be- neficio-riesgo que
presenta.

carcinoide gástrico se relacionan con altas cifras de Antagonistas de la histamina

basófilos y niveles anormalmente elevados de histamina
en sangre, así como con la excreción aumentada de sus Existen 3 clases de antagonistas de la histamina: los que
metabolitos en la orina. actúan sobre los receptores histaminérgicos H-1, H-2 y

Importancia clínica de la histamina

Las aplicaciones clínicas de la histamina se

dividieron en 2 vertientes: la primera como agente
diagnóstico y la segunda como agente terapéutico, cuyos
usos son restrin- gidos y discutidos en la actualidad. Los
usos diagnósticos son:

1. Pruebas funcionales respiratorias: en ocasiones se em-

plea en aerosol, en los laboratorios de pruebas de fun-
H3. El primer grupo surgió a partir de los trabajos go es extremadamente bajo (solo cerca de 0,25 reacciones
de Bovet y asociados en la década de 1930, antes adversas reportadas por millón de dosis vendidas por
de haberse estable- cido una clasificación de los día), pero pueden incrementarse si se ingiere el
receptores para la histamina, la cual fue posible medicamen- to con jugo de toronja o con fármacos que
gracias al desarrollo de la segunda genera- ción de inhiben el citocromo P-450. Se encuentra recientemente
antihistamínicos. disponible un metabolito de la terfenadina
Está probada convincentemente la utilidad farmacológicamente activo y no tóxico en este sentido: la
terapéutica de los antagonistas de la histamina fexofenadina.
sobre los receptores H-1, llamados también Otros fármacos nuevos que carecen de acción
antihistamínicos clásicos. También la de los sedante son la loratadina y la cetirizina; ellos presentan
antagonistas de la histamina sobre los receptores una eficacia similar a la de los antihistamínicos clásicos,
H-2, o sea, la segunda generación de su ventaja es su
antihistamínicos sur- gidos en la década de 1970.
Hasta el presente, los agentes que actúan
estimulando o bloqueando los receptores H-3, R-
metilhistamina y tioperamida respectivamente son
usa- dos solo con fines experimentales.
Antihistamínicos H-1. Muchas de las
acciones farmacológicas de los antihistamínicos H-
1 derivan del blo- queo de las acciones de la
histamina sobre los músculos lisos y la
permeabilidad vascular. Otras acciones de estos
fármacos pudieran deberse a bloqueo de otros 1
receptores como los serotoninérgicos, los
adrenérgicos  y los muscarínicos, tanto en el
sistema nervioso periférico como en el central.
Algunos antihistamínicos H-1 tienen efectos
marca- dos sobre el SNC, los cuales usualmente se
consideran efec- tos adversos, pero tales efectos
pueden ser clínicamente más útiles que las
acciones antihistamínicas periféricas, lo cual debe
reconocerse. Por ejemplo, algunos antihista-
mínicos H-1 son sedantes fuertes y pueden usarse
con este fin, tal es el caso de la prometazina, un
compuesto del grupo de las fenotiacinas (tabla
10.1). Otros son antieméticos y se usan para evitar
el mareo por movimiento (cinetosis).
Muchos antihistamínicos H-1 como la
difenhidramina
también muestran significativos efectos
antimuscarínicos, por lo que son útiles como
fármacos coadyuvantes en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson en la que existe una
hiperactividad del sistema colinérgico con respecto
al dopaminérgico. Sin embargo, la afinidad de
estos medica- mentos por los receptores
muscarínicos es inferior a la que presentan por los
receptores histaminérgicos.
Para circunstancias en las que se desea una
acción antihistamínica H-1 libre de efectos sobre el
SNC, se han desarrollado nuevos fármacos, como
el astemizol, la mequitazina y la terfenadina (tabla
10.1). Estos antihista- mínicos no sedantes, la
terfenadina en particular, pueden provocar
arritmias cardíacas potencialmente fatales. El ries-
Tabla 10.1. Antagonistas de los receptores histaminérgicos H-1 usados en clínica

Grupo químico Fármaco Dosis usual Comentarios

Etanolaminas Carbinoxam 4-8 mg Sedación ligera a moderada

ina 25-50 mg Sedación notable. Útil en la
Difenhidram cinetosis
ina
Dimenhidrinato 50 mg c/4-6 h Sedación notable. Útil en al cinetosis
Doxilamina 1,25-25 mg Disponible en somníferos

Etilendiaminas Antazol 1-2 gotas Componente de soluciones

ina 25-50 mg oftálmicas Sedación moderada.
Pirilami Disponible en
na
somníferos
Tripelenamina 25-50 mg Sedación moderada

Piperacinas Ciclici 25-50 mg Sedación ligera. Útil en la cinetosis

na 25-50 mg Sedación ligera. Útil en la cinetosis
Meclic
ina
Cetirizina 5-10 mg Poca sedación. Se excreta por la
leche
Alquilaminas Bromofeniramina 4-8 mg c/4-6 h Sedación ligera
Clorfeniramina 4-8 mg c/4-6 h Componente común de
medicamentos para el resfriado
Dexclorfeniramina 2-4 mg c/4-6 h Sedación ligera

Fenotiacinas Prometazina 10-25 mg Sedación notable. Antiemético.

Antimuscarínico

Piperidinas Astemizol 10 mg /día Poca o ninguna sedación. Posibles

arritmias
cardíacas
Terfenadina 60 mg/día Poca o ninguna sedación. Posibles
arritmias
cardíacas
Fexofenadina 60 mg c/12 h Predispone a infecciones virales.
Náuseas
Loratadina 10 mg /día Sedación ligera. Cefalea. Acción más
prolongada

Diversos Ciproheptadina 4 mg c/4-6 Sedación moderada.Anti-

Fenindiamina h 25 5HT Estimulación
mg

acción más prolongada, lo que permite su administración (leucotrienos) y el angioedema (bradiquinina). En los
una vez al día y su desventaja es su costo mucho más ele- casos en que exis- te prurito intenso como en la
vado. urticaria y en la dermatitis se prefiere difenhidramina,
Los usos clínicos de los antihistamínicos H-1 se debido a sus efectos colate- rales sedantes. En otros
resu- men a continuación: casos se prefieren los agentes más recientes con poca
acción sedante, como la fexofenadina o la cetirizina. En
1. Prevención y tratamiento de las reacciones alérgicas: el tratamiento de la anafi- laxia son útiles la
rinitis, urticaria, picaduras de insectos, dermatitis, difenhidramina, la prometazina y la ciproheptadina.
hiper- sensibilidad a medicamentos. Son ineficaces en
afec- ciones en que participan otros mediadores
además de la histamina, entre ellas el asma bronquial
 2. Vómitos y prevención del mareo por movimiento u 3. Enfermedad de Parkinson: en todas las formas clínicas
otras causas de náuseas, sobre todo aquellas y etapas de esta enfermedad son útiles los antihistamí-
asociadas con vértigos como los trastornos nicos H-1 como la difenhidramina, debido a sus
laberínticos: las acciones anticolinérgicas de algunos accio- nes antimuscarínicas, las cuales mejoran
antihistamínicos (difenhi- dramina, dimenhidrinato), algunos sínto- mas de estos pacientes como la
probablemente contribuyen a la eficacia, pero sialorrea.
también provocan efectos colaterales. Las 4. Cuando se desea obtener un efecto sedante fuerte
piperacinas como la ciclicina y meclicina también como en la premedicación anestésica: son útiles
son importantes en la prevención del mareo por los antihistamínicos H-1 que presentan esta acción
movi- miento y producen menos sedación. como la difenhidramina y la prometazina.
Efectos adversos. Los más frecuentes son la ayuda a prevenir las recurrencias en muchos pacientes.
sedación, la acción anticolinérgica, la fatiga y síntomas Además, entre las combinaciones de medicamentos
relacionados con el oído medio (vértigos y zumbido de sugeridas en la actualidad para el tratamiento erradicador del
oídos). La seda- ción se considera un efecto indeseado Helycobacter pilori como principal agente causal de la
cuando el fármaco se usa para producir acciones úlcera recidivante se encuentran los antihistamínicos H-2
puramente periféricas, no así cuando se desea conseguir que contribuyen a la curación al reducir los niveles de ácido
un efecto sedante o antiemético. Las acciones y pepsina, agresores de la mucosa.
anticolinérgicas periféricas son siempre efec- tos Pueden combinarse con otros medicamentos como los
indeseables; las más usuales son la sequedad bucal, la inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) y el
visión borrosa, la constipación y la retención urinaria. citoprotector, sucralfato.
Me- nos frecuentemente la administración de dosis 2. Síndrome de Zollinger-Ellison: en este padecimiento
excesivas puede producir excitación y convulsiones en usualmente mortal hay hipersecreción de ácido a partir de un
niños. tumor secretor de gastrina. Los antihistamínicos H-2
Pueden aparecer respuestas alérgicas luego de la ad- controlan eficazmente los síntomas en muchos pa-
ministración tópica de antihistamínicos H-1. La ciclicina,
la meclicina y la doxilamina producen efecto
teratogénico.
Antihistamínicos H-2. Se ha hecho énfasis en el po-
tencial terapéutico de los antihistamínicos H-2, debido a
la alta frecuencia con que se presentan la úlcera péptica y
la dispepsia. Los fármacos más usados son cimetidina,
ranitidina, famotidina y nizatidina. No existen diferencias
de eficacia entre ellos, difieren solo en seguridad.
Los usos clínicos de los antihistamínicos H-2 se
expo- nen a continuación:

1. Úlcera péptica gastroduodenal: antes de la era de los

bloqueadores histaminérgicos H-2, el tratamiento
médi- co para disminuir la acidez gastroduodenal se
basaba en el uso de antiácidos y anticolinérgicos, lo
cual ocasio- naba inconvenientes por la frecuencia
con que apare- cían los efectos colaterales de los
anticolinérgicos en dosis necesarias para reducir la
secreción ácida y por la frecuencia con que se debían
administrar los antiácidos para lograr efectividad del
tratamiento. Estos 2 hechos atentaban contra el
cumplimiento de este, excepto du- rante la fase
sintomática aguda.
Los antihistamínicos H-2 reducen la acidez gástrica al
bloquear las acciones de la histamina endógena sobre
los receptores H-2, presentes en abundancia en la mu-
cosa gastroduodenal. Esta acción la realizan con
pocos efectos adversos agudos, por lo que controlan
eficaz- mente los síntomas durante los episodios
agudos. El uso de bajas dosis luego de la cicatrización
 cientes. Pueden usarse antes de la cirugía o poderosa acción antiinflamatoria con menos efectos
como trata- miento primario cuando esta no secundarios gastrointestinales y renales.
está indicada. Como se ha señalado, las prostaglandinas están
3. Otros padecimientos: mastocitosis sistémica o impli- cadas en el control de muchos procesos
leucemia basofílica con altas concentraciones fisiológicos, entre ellos (el transporte y la implantación)
sanguíneas de histamina: los síntomas mediados del óvulo fecundado, la facilitación del trabajo de parto, la
por los receptores H-2 se controlan permeabilidad del con- ducto arterioso fetal, la protección
adecuadamente con antihistamínicos H-2. de la mucosa gástrica, el mantenimiento del flujo
sanguíneo renal y la diuresis, la agregación plaquetaria y
Para otras afecciones como la esofagitis por el efecto antiagregante plaquetario,
reflujo, la hernia hiatal, la úlcera por estrés, las
úlceras yatrógenas, etc., el beneficio de estos
medicamentos no se ha documen- tado con
claridad.

Eicosanoides: prostaglandinas, leucotrienos y

tromboxanos

Los eicosanoides, a diferencia de la histamina,

no se encuentran preformados en los tejidos, sino
que son gene- rados de novo a partir de los
fosfolípidos (Fig. 10.2). La enzima responsable de
dicha síntesis es la endoperóxido sintetasa, también
conocida como ciclooxigenasa, de la cual se han
identificado, desde 1991, 2 tipos diferentes con
dis- tintas características estructurales y
secuenciales que ha- cen de ellas 2 enzimas con
diferentes vías de activación y regulación,
localización intracelular y selectividad por el
sustrato (Fig. 10. 3).
La COX-1 es una enzima constitutiva,
responsable de la generación de tromboxano A2
(TXA2), prostaciclina y prostaglandina E2 (Pg E2),
reguladoras de procesos fisioló- gicos básicos,
como la citoprotección gastrointestinal, la
resistencia vascular periférica, el flujo sanguíneo
renal, la excreción renal de sodio y renina y la
agregación plaquetaria. La COX-2 actúa como
constitutiva en algunos pocos teji- dos y como
enzima inducible en las células inflamatorias,
desempeña un papel importante también en
funciones fi- siológicas como la ovulación y el
nacimiento. La COX-2 es una enzima constitutiva
del cerebro y de la médula espinal y está
relacionada con la transmisión nerviosa del dolor y
de la fiebre. Esta enzima aparece rápidamente
cuando es esti- mulada por citoquinas
proinflamatorias, como la interleukina- 1, el factor
de necrosis tumoral , las endotoxinas y otros
factores de la inflamación, por lo cual se hace
responsable a esta enzima de eventos relacionados
con el proceso infla- matorio y el control del
crecimiento celular, así como de la generación de
sustancias sensibilizadoras al dolor. Los agen- tes
con mayor potencia inhibitoria sobre la COX-2 y
una mejor relación COX-2/COX-1 tienen una
 F o sfol pi dos
(- ) G luc oc ort i coi de s
F o sfo l ip as a A 2 (i nd uc e n li poc ort ina )

` c id o ar aqu id n ic o L is o- g li cerilfo sfo rilco lin a

AIN E
12-l ipoxig e na sa 15-l ipoxig e na sa c i c looxige na sa 5-l ipoxi ge na sa

Inhibidores de la T X A 2 sintetas a5-H P E T E PA F ANTA G O NISTAS

E ndope r x i do s
(v a sodila t a dor DEL PAF
G lucocorticoidesc c lic o sda zo x iben in c re m en t a
(inh ib en s u p e r m eab ilidad (- )
inducci n) va sc ul a r
Inhibidores de la 5-li po xige nas a:
12. H E T E L ipoxi na s A y B P gI2 TX A2 bronc o con stri c tor
ilatad or
(vasod zileu t inLT A 4
(qui m i ota x i na ) (trom b tico
lgØsic
hiperao
antiagregante plaquetario)vas oc onstrictor)
LT B 4 (quim iot a x in a )
(- )
ANTA G O N I S TA S DE L T X A 2

LT C 4 (b ro n c oc o ns tr ic tore s,
PgD 2 P gD2 PgE
LT2 D 4 a u m e nt a n pe rm e a bil ida d LT E 4 va sc ul a r)
(bronco constrictor, (vasodilatad
(vasodilatad or inhibe a greg aci n or, hiperalgØsic o) A n ta gonis ta s
ANTA G O N I S TA S DE L A contracci
SPg n m io met rial)
plaquetaria) (- ) de LT

Fig. 10.2. Diagrama resumen de los mediadores derivados de los fosfolípidos, sus acciones y sitios de acción de los fármacos antiinflamatorios.

F o sfol pi dos de m e m b ra n a

F o sfo lipas a A 2 - C o rt ic o i d e s

` c id o ar aqu id n ic o
- A INE

CO X

+ E st m ul o fi siol g ic o + N ox a in fl a m a c i n

C O X -2 s el e c ti vos

C O X -1 c ons tit uti va C O X -2 i ndu c ibl e

P g I2T X A 2P g E 2 Pg -s O tro s m e d ia d or es inf l am ator io s

Est m a g o P la que ta s Ins te st ino-riæ n
M a c r fa gosF ibrobla st o s C Ølu l a s e ndote l i a le s
S inovi oc it os
C ondr oc it os a rt i c ul a re s

Fuente: Update dexibuprofeno. Actualiza-

ción. Forum Farma 1998;85:5.
Fig. 10.3. Síntesis de las prostaglandinas.
Función de la ciclooxigenasa. E fecto s co la te ra le s A IN E E fecto s an ti inf lam a to rio s A IN E

151
el aumento de la temperatura corporal, el aumento del 0,5-2,5 mg de un gel de PgE 2 en la vagina, o
tono bronquial en los asmáticos; además, se encuentran preferentemente en la cara vaginal del cue- llo uterino.
entre los mediadores y moduladores más importantes de Esto provoca maduración del cuello y dila-
la infla- mación.

Importancia clínica de los

eicosanoides y sus antagonistas

La importancia clínica de los eicosanoides y sus

anta- gonistas es la siguiente:

1. Sistema reproductor y neonatología:

a) Dismenorrea: muchos de los síntomas de la
dismenorrea (dolores abdominales, cefalea, etc.) se
han atribuido a efectos de las prostaglandinas so-
bre el útero y el intestino, ya que durante la mens-
truación se produce un aumento de la síntesis
endometrial de PgE2, PgF2, las cuales provocan
con- tracciones del útero y consecuentemente
dolor isquémico. El tratamiento con inhibidores de
la sín- tesis de prostaglandinas como los AINE:
indometa- cina, ibuprofeno, naproxeno, etc.,
alivian estos sín- tomas.
b)Aborto: se conoce bien la acción oxitócica de la
PgE2 (dinoprostona) y de la PgF2 (carboprost), sin
em- bargo, a pesar de que ellos inducen el parto en
cual- quier fase del embarazo, su utilidad para
inducir el aborto está limitada al segundo
trimestre. Las vías de administración habituales
incluyen la inyección de PgF2  en el saco
amniótico, la inyección endovenosa de 15 metil-
PgF2, la instilación extraamniótica de PgE2
(dinoprostona) por medio de un catéter entre la
pared uterina y las membranas fetales, y por vía
rectal con supositorios de dinoprostona, o por
vía vaginal mediante un pesario que libera
gemeprost (PgE1).
c) Facilitación del trabajo de parto: la PgF2 está
presen- te en el líquido amniótico, su
concentración plasmá- tica va aumentando durante
el embarazo y alcanza valores elevados
inmediatamente antes del parto. La PgE2, y en
menor grado la PgF2, también son esen- ciales
para el borramiento del cuello y la dilatación
cervical. Por lo tanto, la administración de
inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas al
término del embarazo retrasa el inicio del parto.
Por el contrario, cuando se administran de manera
exógena prepara- dos de prostaglandinas, inician y
estimulan eficaz- mente el trabajo de parto a
término o postérmino. Las vías de administración
más usadas para este fin son la oral, endovenosa,
intraamniótica, intravaginal y rectal. La mayor
efectividad se ha obtenido con la instilación de

152
 tación, y favorece que se desencadene el recién nacidos con conducto arterioso persistente
parto, ya sea espontáneamente o con ayuda se emplean inhibidores de la síntesis de
de la oxitocina. El carboprost se ha usado prostaglandinas, fundamentalmente
para el tratamiento de la he- morragia indometacina, lo cual evita la necesidad de cierre
posparto que no responde a la oxitocina. quirúrgico de este conducto.
En mujeres con preeclampsia o 2. Aparato respiratorio: en un principio se pensó que la
enfermedades car- díacas es más ventajoso PgF2 y el TXA2 eran los principales mediadores del
el uso de PgE2 y de PgF2 que de oxitocina. asma. Sin embargo, la identificación de los
En caso de muerte fetal intrauterina, leucotrienos
las prosta-glandinas, junto con la oxitocina (LT) C4, D4 y E4 como las sustancias de reacción lenta
de la anafilaxia (SRS-A) confirmó la supremacía de
suelen causar un parto eficaz. La
los LT
combinación de bajas do- sis de
sobre las Pg en la causa del asma. Ellos tienen un poder
prostaglandinas, como el misoprostol con el
antago-nista de la progesterona mifepristona, broncoconstrictor entre con el uso de AINE,
que sen- sibiliza el útero a las 200 y 20 000 veces por lo tanto se produce
prostaglandinas, puede usarse también para superior al de la un desequilibrio entre
interrumpir el embarazo con lo que dis- histamina, además de las Pg
minuye la incidencia y severidad de los aumentar la secreción broncodilatadoras y los
efectos ad- versos. Tras la instilación mucosa. Son LT broncoconstrictores.
vaginal o intracervical de PgE2 raras veces parcialmente El desarrollo de
aparecen náuseas, vómitos y diarreas, que responsables del inhibidores de la
son los efectos adversos más frecuen- tes síndrome de insufi- síntesis de LT, como el
por otras vías (50 % de los casos tratados). ciencia respiratoria en zileutin, y de
La PGF2 es broncoconstrictora, por lo que los adultos. antagonistas de los
debe usarse con precaución en asmáticas. Otros mediadores, receptores para LT,
como el factor de como el zafilukast y el
Aunque atraviesan la barrera placentaria no activación plaque- taria
es común la toxicidad fetal. montelukast, resulta un
(PAF), también pueden promete- dor avance en
d)Efectos sobre el feto y el recién nacido: la liberar PgF2,
PgE2 y la PgI2 sintetizadas en el conducto el tratamiento del asma
tromboxanos y crónica. Estos fármacos
arterioso desempe- ñan un papel esencial en leucotrienos, además
el mantenimiento de su permeabilidad no se recomiendan en
de producir
durante el embarazo. Tras el parto, la broncoconstricción el tratamiento primario
presión arterial pulmonar del recién nacido directa. del asma aguda. Más
disminu- ye, con lo que se asegura el cierre En determinados información sobre ellos
individuos se encon- trará en el
del conducto arterioso. Esto se asocia con
predispuestos (el 10 % tema correspondiente a
una reducción de la síntesis local de PgE2.
de la población adulta tratamiento del asma
El tratamiento de enfermeda- des sistémicas
asmática) los AINE bronquial.
con AINE durante la última fase del
provocan o agra- van 3. Sistema cardiovascular
embarazo puede producir neonatos
y renal:
posmaduros con una elevada incidencia de la crisis asmática, lo
a) Hipertensión
cierre prematuro del con- ducto arterioso y que sugiere que hay
arterial: las
la consiguiente hipertensión arterial una inhibi- ción de la
prostaglandinas
pulmonar seguida de la hipertrofia ventricular síntesis de PgE2
disminu- yen la
izquier- da, lo cual contraindica el uso de pulmonar
resistencia
AINE durante la fase final del embarazo. Por broncodilatadora, con
coronaria y
otra parte, para mantener la permeabilidad lo que se reduce el
periférica. Se han
del conducto en algunas cardiopatías cociente PgE2/ PgF2.
em- pleado en el
congénitas antes de la cirugía (transpo- Además, recientemente
tratamiento de la
sición de grandes vasos, atresia pulmonar, se ha planteado que a
hipertensión arterial
esteno- sis arterial pulmonar) se administra, lo anterior se une la
pulmonar primaria y
en infusión, alprostadil (PgE1) que es un síntesis ininterrumpida
secundaria. Al
vasodilatador e inhibidor de la agregación de leucotrienos, ya que
parecer las PgA1 y
plaquetaria. No hay ninguna con- la vía de la 5-
A2 actúan como
traindicación para el uso de este lipoxigenasa
antihipertensivos
medicamento, pero no se recomienda en el (leucotrieno sintetasa)
ideales, no obs-
síndrome de insuficiencia respiratoria. En permanece inalterada
153
 tante hasta el renales y esto revertir estimulado por
momento no se permite que temporalmente con histamina,
han realizado sustancias la inhibición de la pentagastrina o
ensayos clínicos vasoconstrictora sínte- sis de alimentos. Tanto la
con s como la prostaglandinas con PgE1 como la
prostaglandinas angiotensina II aspirina o toxina colérica
orales para actúen sin ser indometacina. pro- ducen un
tratar la contrarrestadas, d)Nefrosis: la aumento de la
hipertensión lo cual puede inhibición de la adenilciclasa y del
arterial conducir a una síntesis de Pg con AMPc de la
sistémica. El insuficiencia indometacina y otros mucosa capaz de
tratamiento con renal irre- AINE reduce la inhibir el
AINE versible. proteinuria pre- sente transporte de agua
disminuye la c) Síndrome de en el síndrome y sodio
eficacia de Bartter: este nefrótico al suprimir intestinales. Es
medicamentos estado se el filtrado posible que la
antihipertensivo caracteriza por glomerular, pero este diarrea causada
s como los hiperreninemia, proceder debe por la toxina del
diuréticos del hiperaldosteroni hacerse con cau- cólera se deba a
ASA, que al smo y alcalosis tela por lo que ya se este aumento de la
parecer hipopotasémica. explicó en el acápite liberación de Pg
aumentan el Todos estos b. intestinales.
flujo sanguíneo síntomas se e) Diabetes insípida: b)Citoprotección: las
renal por au- pueden debido a que la Pg ejercen un
mento de la PgE1 inhibe la efecto protector de
liberación de reabsorción de la mucosa
prostaglandinas. agua dependiente gastrointestinal
b)Insuficiencia de ADH (vasopre- que es
cardíaca sina) en el tubo independiente de
congestiva colector, la su actividad
(ICC): en administración de antisecretora, ya
condicio- nes de AINE produce el que la
depleción del efecto contrario, o citoprotección se
volumen sea, la manifiesta en
intravascular, estimulación de la dosis muy
como ocurre en reabsorción de inferiores a las
la insuficiencia agua inducida por necesa- rias para
cardíaca y ADH, por lo reducir la
enfermedades tanto, el empleo secreción ácida.
que se de ASA,
desarrollan con indometacina y Los efectos
edemas, el flujo otros inhibidores ulcerogénicos de los
sanguíneo renal de la AINE son el resultado
depende de las cicloxigenasa de la inhibición
prostaglandinas. puede ser inespecífica de la
Por este moti- beneficio- so en cicloxigenasa (COX-1
vo, el uso de pacientes con y COX-2), por lo que
AINE en estos diabetes insípida. se afecta la generación
estados debe 4. Sistema gastrointestinal: de Pg en la mucosa
hacerse con a) Secreción gástrica gástrica (COX-1) .
cautela, ya que y absorción Recientemente ha
ellos suprimen intestinal: la PgE1, surgido un nuevo
el filtrado PgE2, PgA1 y grupo de AINE con
glomerular al análogos inhiben un efecto inhibidor
inhibir la la secreción de más se- lectivo sobre
síntesis de Pg HCl gástrico la COX-2, que tiene
154
 un potencial náuseas, el dolor entre 75 y 325 mg, es sintetasa, como la aspirina o
ulcerogénico y abdominal y la ampliamente utilizada en la indometacina.
agresor de la diarrea. La el tra- tamiento En la artritis reumatoidea,
mucosa gástrica complejidad de los preventivo de los las cantidades elevadas de
menor que los factores pacientes con angina, Pg y LT en el líquido
compuestos más involucrados en la infarto del miocardio o sinovial pueden contribuir a
antiguos. Entre los úlcera péptica accidentes vasculares la inflama- ción y
fármacos se- impide extraer cerebrales y en aquellos desmineralización del hueso
lectivos se conclusiones sobre con riesgo incipiente de periarticular median- te su
encuentran la la superioridad de padecer estas enferme- efecto sobre la reabsorción
nimesulida, el las Pg en el trata- dades (concentración de calcio.
celecoxib y el miento de esta anormal de Los inhibidores de la
rofecoxib. afección. coagulantes cicloxigenasa per se no
Se ha aprobado el 5. Efectos plasmáticos, fumadores, tienen efec- tos sobre los
uso clínico del hematológicos: a historia familiar procesos que contribuyen al
misoprostol (un pesar de que las positiva, etc.). De hecho daño hístico en condiciones
análo- go sintético plaquetas con- se ha demostrado, inflamatorias crónicas como
metilado de la tienen PgE2 que se la artritis reumatoidea, la
mediante ensayos
PgE1) para la libera en la clínicos controlados, la vasculitis y la nefritis. De
profilaxis y el coagulación, los hecho, algunas
principa- les eficacia de la profilaxis
tratamiento de las secundaria con bajas prostaglandinas como la
compuestos
úlceras inducidas involucrados en el dosis de aspirina para PgE2 y la PgI2 disminuyen
por AINE. La proceso de la reducir la mortalidad por la
dosis hemostasia son la infarto del miocardio liberación de enzimas
recomendada es PgI2 (prostaciclina) lisosomales, reducen la
recurrente o angina de genera-
de 100 a 200 mg y el TXA2 pecho, así como por ción de radicales libres del
por vía oral cada 6 (tromboxán A2). La accidente vascular oxígeno e inhiben la activa-
h. Los efectos PgI2 se sintetiza en cerebral trombótico. Por ción linfocitaria, por lo
indeseables más todas las paredes otra parte, el tratamiento que el tratamiento con
notables son las con aspirina debería AINE
vasculares a partir TXA2 para promover la evitarse en pacientes con
del ácido agregación plaquetaria hipoprotrombinemia,
araquidónico por medio de la con diátesis
derivado de dichas reducción de la hemorrágica o tratados
paredes y de las formación de AMPc en con anticoagulantes, y
plaquetas, es el más la plaqueta. en la hipertensión
potente inhibidor de El efecto neto del ácido arterial no controlada.
la agregación acetil salicílico es de 6. Respuesta inflamatoria:
plaquetaria y tiene tipo antiagregante en las zonas inflamadas
acción plaquetario, dado que la se pro- duce un aumento
vasodilatadora. Por el inhibición de la síntesis de la concentración local
contrario, el TXA2 es de TXA2 se produce de Pg, las cuales
un potente agregante durante toda la vida de también desempeñan un
plaquetario, la plaqueta y sus efectos papel en las reacciones
vasoconstrictor, sobre la síntesis de PgI2 inflamatorias sistémicas.
sintetizado fun- vascular son más cortos. En la fiebre inducida por
damentalmente en las Este hecho pirógenos se produce un
plaquetas. Cuando se probablemente explica aumento de la síntesis de
produce una lesión los efectos beneficiosos PgE2 y PgF2 en el tercer
arterial, las plaquetas de la aspirina en los ventrículo cerebral, lo
se adhieren al tejido procesos trombóticos, cual parece ser la causa
conectivo como la prolongación del aumento de la
subendotelial, del tiempo de san- temperatura, ya que esto
liberando grado. La puede evitarse con la
catecolaminas, administración diaria de administración previa de
serotonina, ADP y bajas dosis de aspiri- na, un inhibidor de la Pg-
155
pudiera en ya que los se hallaba en el existe cierta cantidad en
realidad primeros sí suero una vez que se las células nerviosas del
exacerbar el inhiben la coagulaba la sangre. plexo mientérico, donde
daño hístico a formación de Fue identificada actúa como
largo pla- zo. leucotrienos, lo químicamente como neurotransmisor
En un estudio que no hacen los 5-hidroxitriptamina excitatorio.
con 105 AINE. (5-HT) en 1948, En la sangre, la 5-
pacientes con 7. Efectos oculares: cuando se sugirió HT está presente en
osteoartritis se los antagonistas que dicha sustancia altas concentra- ciones
demostró que de las Pg pueden provenía de las en las plaquetas, donde
el daño te- ner utilidad plaquetas. Más se acumula por un
progresó más clínica en tarde se encon tró sistema de transporte
rápidamente determinadas un estimulante del activo y de donde es
en aque- llos formas de músculo liso liberada cuando se pro-
tratados con glaucoma de intestinal al que se duce la agregación
un potente ángulo abierto. llamó enteramina. La plaquetaria en sitios de
inhibidor de la síntesis de la 5-HT daño hístico. En
Hoy día se
en 1951 permitió la
cicloxigenasa, considera que la
identificación de la
como la inhibición de la
serotonina y la
indometacina, síntesis de las Pg
enteramina como el
que en los con
mismo metabolito
tratados con indometacina, en del 5-
azapropa- pacientes que van hidroxitriptófano,
zona, un a ser sometidos a aminoácido que es
inhibidor un transplante de transportado al
débil. cristalino o de interior de las
Actualmente córnea, es un células, donde es
los LT se método eficaz atacado por la
consideran los para reducir la enzima triptófano
principales incidencia de hidroxilasa (TRIP
media- dores edema ocular OH), la cual lo trans-
de la respuesta posoperatorio. De forma en 5
inflamatoria, manera similar se hidroxitriptófano (5
puesto que son han empleado los OH TRIP). Este, por
mu- cho más AINE en el acción de la enzima
potentes que tratamiento de decarboxilasa de
las Pg en enfermedades aminoácidos
cuanto al inflamatorias aromáticos
aumento de la oculares como la (AAADC), se
permeabilidad uveítis. En la transforma en
vascular, la tabla 10.2 se serotonina (5-HT)
adhesión de resumen las (Fig. 10. 4).
los leucocitos aplicaciones Seguidamente
al endotelio y terapéuticas de se descubrió la
la producción las presencia de
de edema. prostaglandinas y serotonina en el
Esto pudiera los inhibidores de cerebro, donde se
expli- carse su síntesis. sugirió que actuaba
por la mayor como
eficacia de los neurotransmisor.
corticosteroide Serotonina Hoy se conoce
s en relación que más del 90 % de
con los AINE la serotonina se
Así fue
en el encuentra en las
nombrada hace más
tratamiento de células
de un siglo a una
enterocromafines del
la artritis sustan- cia
tracto diges- tivo y
reumatoidea, vasoconstrictora que
156
Tabla 10.2. Aplicaciones terapéuticas de las prostaglandinas e inhibidores de su síntesis

Prostaglandinas Inhibidores de la síntesis de Pg

Actuales:
Aborto en el segundo trimestre Dismenorrea
Inducción del parto Artritis reumatoidea
Conducto arterioso permeable (mantener) Fiebre y cefalea
Profilaxis de las lesiones gástricas por AINE Síndrome de Bartter
Conducto arterioso permeable
Asma bronquial (LT)
Enfermedad coronaria
Enfermedad vascular cerebral
Potenciales:
Enfermedad vascular periférica Inflamación periodontal
Hipertensión Cólera y algunas diarreas
Insuficiencia cardíaca Quemaduras
Infertilidad Lupus eritematoso
Trombosis coronaria profunda Migraña
Hiperacidez gástrica Preeclampsia
Asma bronquial (PgE)

T ra n sport a dor de t rip t fa n o

S n t e si s d e se rotonin a
Co rte z a fr onta l
a

Am in o Æc idos aro m Ætico s

de sc a rboxil a sa
RA F E b
dG a ngli os
ba sa l e s
c
e
5 O H tr ip t fa n o
T ri p t f a no-O H H ipoc a m po
Trip t f an o

Fuente: Stepthen M. Stahl. Psychopharmacology of antipsychotics.

Zeneca, 1999.
Fig. 10.5. Vías serotoninérgicas cerebrales.
5-H T (se r otoni na )
con-

Fuente: Stepthen M. Stahl. Psychopharmacology of antipsychotics.

Zeneca, 1999.
Fig. 10.4. Síntesis de la serotonina.

el SNC existe como neurotransmisor y se encuentra en

altas concentraciones en el tallo cerebral, donde se
localizan los cuerpos de las neuronas serotoninérgicas
que la sintetizan, almacenan y liberan como
neurotransmisor (Fig. 10.5).
En periferia, la serotonina participa en la peristalsis,
el vómito, la agregación plaquetaria; es un mediador de la
in- flamación, sensibiliza los nociceptores y participa en el
 trol microvascular. En el SNC interviene en el control receptores más para la 5-HT: 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7.
del apetito, el sueño, el estado de ánimo, la temperatura Las condiciones clínicas que se asocian con trastor-
corpo- ral, las alucinaciones, el comportamiento nos de la serotonina incluyen la migraña, el síndrome car-
estereotipado, la percepción del dolor y el vómito. Estas cinoide, la depresión, la ansiedad y el síndrome
acciones se produ- cen al interactuar la 5-HT con serotonínico. La administración de 5-HT provoca, por sus
receptores específicos locali- zados en estructuras del acciones sobre receptores serotoninérgicos a múltiples
SNC: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2 y 5-HT3. Existen 4 niveles del
organismo, una serie de efectos adversos que la hacen in-  Alcaloides del ergot (ergotamina).
viable en la práctica clínica, no obstante, a pesar de que la
 Agonistas serotoninérgicos: sumatriptán.
5-HT no tiene aplicaciones clínicas como medicamento,
 Otros: analgésicos tipo aspirina (AINE).
al- gunas sustancias análogas a ella, que actúan como
b) Para la profilaxis (en casos con más de un
agonistas o como antagonistas de sus receptores, o que
ataque severo al mes):
modifican sus concentraciones en el sitio de acción, como
 Antagonistas serotoninérgicos:
hacen los inhibidores selectivos de su recaptación, han
mos- trado su eficacia en el tratamiento de diversas  Metisergida.
afecciones.  Pizotifeno.
En la tabla 10.3 se indican algunos agonistas y  Ciproheptadina.
antago- nistas selectivos para los diferentes tipos de  Antagonistas -adrenérgicos:
receptores serotoninérgicos, los sitios de acción de estos,  Propranolol.
así como su utilidad terapéutica.  Metoprolol.
A continuación se analizarán 4 situaciones en las que  Antagonistas del calcio:
se hace necesario modificar las acciones de la 5-HT  Verapamilo.
median- te el uso de medicamentos: la migraña, el  Agonistas  2 adrenérgicos:
síndrome carcinoide, la depresión y el síndrome  Clonidina (eficacia dudosa).
serotonínico:
Los sitios de acción de estos fármacos se muestran en
1. Migraña: esta es una condición común y debilitante la figura 10. 6.
que afecta del 10 al 15 % de las personas, cuya causa 2. Síndrome carcinoide: se trata de otra situación clínica
aún no está bien aclarada. El patrón clásico de eventos en la que se hace necesario modificar las acciones de
en un ataque de migraña consta de un trastorno visual la serotonina endógena. Constituye un trastorno raro,
inicial (aura), en el cual se pierde un área del campo aso- ciado con tumores malignos de células
visual. Esto es seguido, 30 min más tarde, de una enterocromafines que surgen usualmente en el
severa cefalea que comienza unilateralmente, intestino delgado y hacen metástasis al hígado.
acompañada con frecuen- cia de fotofobia, náuseas, Estos tumores secretan diversas sustancias, entre ellas
vómitos y postración, cuadro incapacitante que dura 5-HT (la más importante), neuropéptidos como la sus-
varias horas. tancia P y otros mediadores como Pgs y bradiquinina.
Entre las múltiples hipótesis que tratan de explicar la La liberación de estas sustancias al torrente sanguíneo
fisiopatología de la migraña existe una coincidencia pro- duce diversos síntomas indeseados, como
en todas ellas en que la serotonina participa en la enrojecimien- to, diarreas, broncoconstricción e
génesis del cuadro, ya que se ha comprobado un hipotensión, la cual puede causar vértigos y síncope.
agudo incre- mento de la excreción urinaria de su También puede ocurrir estenosis de las válvulas
principal metabolito, el ácido 5-hidroxiindolacético cardíacas que puede resultar en insuficiencia cardíaca.
durante el ataque, así como una disminución de la Aún no se comprende la rela- ción de este cuadro con
concentración de la 5-HT en san- gre con depleción la secreción hormonal.
plaquetaria de dicha sustancia. Los principales El diagnóstico positivo de este síndrome se hace
fármacos utilizados en el tratamiento de la migraña: midien- do la excreción urinaria de ácido 5-
a) Para el ataque agudo hidroxiindolacético, cuyo nivel puede incrementarse
 Antagonistas serotoninérgicos: 20 veces por encima del

Tabla 10.3. Fármacos con acciones sobre los receptores serotoninérgicos

Fármaco Sitio de acción Receptores 5-HT Utilidad terapéutica

Agonista Antagonista

Ergotamina SNC 5- Migraña

Dihidroergotamina SNC HT1A,B,D Migraña
 5-
HT1A,B,D
Metisergida SNC 5-HT2 Síndrome carcinoide
Profilaxis de la migraña
(ocasional)
Ciproheptadina SNC 5-HT2 Profilaxis de la migraña
(ocasional)
Ketanserina SNC 5-HT2 Hipertensión arterial
Sumatriptán SNC (vasos) 5-HT1D Migraña
Ondansetrón SNA (neuronas nociceptivas) 5-HT3 Náuseas y vómitos por
citostáticos
Buspirona SNC 5-HT1A Ansiolít
ico
Metoclopramida SNC, SNA (TGI) 5-HT4 Procinéticos: esofagitis por reflujo
Cisaprida SNC, SNA (TGI) 5-HT4 Procinéticos: esofagitis por reflujo
 D e sc a rga ne urona l a norm a l
Au ra

A c tiv a c i n de ne uron a s
A c tiv a c i n de ne uron a s ad r en Ørg icas
se rotonin Ørg icas
A n ta gonis ta s 5-H T 2
(m etiserg i da , pi zo ti fe no )
In f lam aci n
Va so c onst ri cc i n pe riva sc ul a r
cer eb ra l A sp iri n a ,A I N E Va so co n stricto re s

(- ) (- ) (e rg o ta m in a )
T ra sto r n o v isu a l
(- ) S u m a tript Æn
L ibe ra c i n L ibe ra c i n de qui ni na s Va so d i la ta c i n
de P g s

L ibe ra c i n de ne urop Øp tido s (s usta nc i a P,

S e n sib ili zaci n de te rm i n a le s
p Øpti do i nt e st in a l v a so ac tiv o , etc)
n e r vi o sa s
n o c ic e p tiv a s

S u m a tript Æn (- )
(- )
Fig. 10.6. Fisiopatología de la migraña y E x citaci n Do lo r
sitios de acción de los fármacos de te rm i n a le s ne rv i os a s n o c ic e p tiv a s
serotoninérgicos.

normal y se encuentra elevado aun en períodos en que pero probablemente menos efectivos que los ADT en la
el tumor es asintomático. de- presión severa. Hay evidencias de que los pacientes
Los antagonistas de los receptores serotoninérgicos con
como la ciproheptadina son efectivos para controlar al-
gunos de los síntomas del síndrome carcinoide.
También la metisergida puede utilizarse, pero puede
producir fibrosis retroperitoneal o mediastinal, efecto
adverso po- tencialmente grave.
Un enfoque terapéutico complementario es usar el
aná- logo de la somatostatina nombrado octreotida,
que su- prime la secreción hormonal en diversas
células neuroendocrinas, incluyendo las células
carcinoides.
3. Depresión: está comprobado que tanto la 5-HT como
la noradrenalina participan en los cambios del estado
de ánimo y las emociones. Debido a esto han
surgido fármacos antidepresivos cuya principal acción
es inhi- bir la recaptación de ambos
neurotransmisores, ejem- plo, los antidepresivos
tricíclicos (ADT) y más reciente- mente, los
inhibidores selectivos de la recaptación de 5- HT
(ISRS). Entre estos últimos se encuentran la
fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina y la sertralina.
La fluoxetina es en la actualidad el antidepresivo más
prescrito. A diferencia de los ADT, los ISRS producen
menos efectos anticolinérgicos y son menos peligrosos
en sobredosis. Son tan efectivos como los ADT y los
IMAO en el tratamiento de la depresión moderada,
 baja disponibilidad de triptófano en plasma aparición de este síndrome son el 5-HT1A y el 5-HT2.
responden preferentemente a los ISRS. Su efecto Este cuadro fue descrito por primera vez en la década de
terapéutico se obtiene al cabo de 2 a 4 semanas de 1950 en modelos experimentales en los cuales se
tratamiento y su acción dura de 1 a 3 días. Los refirió como comportamiento serotonínico o síndrome
efectos adversos más comunes incluyen náuseas, de hiperactividad, pero su frecuencia comenzó a
diarreas, ansiedad, insom- nio y disfunción sexual. aumentar a partir de los años 60, sobre todo en
Otras características de estos fármacos podrán personas que toma- ban IMAO y en pacientes que
revisarse en el capítulo correspondien- te al tomaban triptófano, un precursor de la serotonina.
tratamiento de trastornos psiquiátricos y alteracio- Actualmente se presenta en personas que toman 2 o
nes del estado de ánimo. más fármacos que aumentan los niveles de serotonina
4. Síndrome serotonínico: este síndrome se ha descrito en el SNC. Las combinaciones medicamentosas más
en la literatura como un cuadro potencialmente grave común- mente asociadas con el síndrome incluyen
aso- ciado con el uso de fármacos y caracterizado por IMAO, ISRS y antidepresivos tricíclicos. Debido al
nume- rosos trastornos mentales, autonómicos y dramático incre- mento en el uso de ISRS, los
neuromuscu- lares. Los receptores asociados con la servicios de emergencia
deberán estar preparados para diagnosticar este síndro- sumatriptán, dietilamida del ácido lisérgico (LSD).
me con mucha mayor frecuencia que en el pasado. f) Aumento inespecífico en la actividad serotonínica: litio.
Síntomas asociados con el síndrome serotonínico. Los g) Agonistas dopaminérgicos: amantadina, bromocrip- tina,
síntomas asociados con el síndrome serotonínico son: levodopa, pergolida, bupropión.
a) Cambios en el estado mental: confusión, agitación,
hipomanía, ansiedad y coma. Es necesario señalar que el síndrome serotonínico se ha
b) Síntomas cardiovasculares: taquicardia sinusal, presentado aun en pacientes a los que se les había suspendido el
hipertensión e hipotensión. tratamiento con IMAO, 2 semanas antes de iniciar el tratamiento
c) Síntomas gastrointestinales: náuseas, diarreas, do- con ISRS, de ahí la importancia de implementar un “período de
lor abdominal y salivación. lavado” después de des- continuar un fármaco serotoninérgico y
d) Anormalidades motoras: mioclonía, hiperreflexia, antes de iniciar la terapéutica con otro.
ri- gidez muscular, temblor, ataxia, nistagmo y Tratamiento del síndrome serotonínico. Se debe suspen- der la
vértigos. administración del fármaco sospechoso, que in- cluyen las
e) Otros: sudación, pupila arrefléxica, taquipnea y combinaciones en dosis fijas que menciona- mos anteriormente.
fiebre. El tratamiento inicial consta de medi- das de apoyo encaminadas
Factores de riesgo para la aparición del síndrome a reducir la hipertensión arterial, la taquicardia y el distress
serotonínico. Se ha sugerido que la enfermedad respiratorio. El diazepam
vascular periférica y la aterosclerosis pueden
conducir a vasospasmo severo e hipertensión cuando
están eleva- dos los niveles de serotonina. Esto parece
paradójico, pues la serotonina usualmente produce
vasodilatación periférica. Sin embargo, en pacientes
con enfermedad vascular lo que se produce es una
intensa vasoconstric- ción. Por lo tanto, en estas
personas deben usarse con precaución las
medicaciones serotoninérgicas, que in- cluyen algunas
combinaciones a dosis fijas para el cata- rro común
que contienen pseudoefedrina, fenilpropano- lamina o
dextrometorfano. A continuación presentamos una
relación de fármacos que pueden afectar los niveles de
serotonina:
a) Aumenta la síntesis de serotonina: L-triptófano.
b) Disminuyen el metabolismo de la serotonina:
isocar- boxazida, fenelzina, selegilina,
tranilcipromina.
c) Aumentan la liberación: anfetaminas, cocaína,
reserpina.
d) Inhiben la recaptación: ADT, ISRS (fluoxetina,
paroxetina, fluvoxamina, sertralina, trazodona,
nefazodona), anfetaminas, cocaína, dextrometorfano,
meperidina.
e) Agonistas serotonínicos directos: buspirona,
 y el lorazepam son efectivos para tratar las demostrado mayor utilidad clínica. Entre estos fármacos
mioclonías y en los casos leves son podemos citar al captopril, enalapril, lisinopril, ramipril,
usualmente el único tratamiento necesario. trandolapril, fosinopril y perindopril. Su eficacia
Los casos severos que no responden a las terapéutica se ha de- mostrado en el tratamiento de la
benzodiazepinas pueden responder al hipertensión arterial (Fig. 10. 8) y de la insuficiencia
dantroleno, el cual puede resultar efectivo cardíaca (figura 10.9), en el posinfarto agudo del
para tratar la rigidez muscular y la miocardio, en la hipertrofia cardíaca y para detener la
hipertermia. También en casos severos se progresión de la insuficiencia renal crónica (Fig. 10.10).
pueden admi- nistrar agentes Las características farmacológicas de estos me-
antiserotonínicos como la ciproheptadina, la dicamentos podrán revisarse en los temas correspondien-
metisergida y el propranolol. tes al tratamiento farmacológico de estas afecciones.
La ECA no es una enzima específica y también se
Describiremos a continuación algunas com- porta como una quinasa II que degrada e
características de los fármacos serotoninérgicos inactiva a la
más recientes con proba- da eficacia
terapéutica.
Sumatriptán. Es un agonista selectivo de
los recepto- res 5-HT1D, carece de actividad 
adrenérgica, por lo que ha llegado a sustituir a
los alcaloides del ergot en el tratamien-
to de la migraña. Actúa selectivamente en las
arterias durales, sin afectar el flujo sanguíneo en
el parénquima (cerebral, cardíaco, renal).
Además impide la liberación de
neuropéptidos y consecuentemente la
inflamación perivascular (Fig. 10.6).
Ondansetrón. Es un antagonista selectivo
de los re- ceptores 5-HT3 (área postrema,
nervios sensoriales). Está aprobado para la
prevención de las náuseas y los vómitos
inducidos por la quimioterapia o la radioterapia,
ya sea en la irradiación corporal total, en una
dosis única elevada o en aplicaciones diarias al
abdomen. También se emplea en la prevención
de las náuseas y vómitos posoperatorios. Otras
características se describen en el capítulo
correspondiente.

Angiotensina II
El sistema renina angiotensina (SRA) es
uno de los principales reguladores de la presión
sanguínea y de la homeostasia
hidroelectrolítica. En la actualidad está total-
mente demostrada la existencia del SRA en
diversos tejidos (corazón, cerebro, pulmón) y se
le atribuye una importante función en el control
cardiovascular. La sobreactividad de este
sistema puede provocar hipertensión arterial,
insufi- ciencia cardíaca y trastornos de la
homeostasia hidroelec- trolítica (Fig. 10. 7).
Bloqueo farmacológico del sistema
renina angiotensina. Aplicaciones clínicas.
A pesar de disponer de fármacos que permiten
bloquear el SRA a varios niveles (renina,
enzima conversora de angiotensina I en
angioten- sina II o en los receptores de la
angiotensina II) hasta ahora los inhibidores de
la enzima conversora de angiotensina I en
angiotensina II (IECA) han sido los que han
 EC A

Fig. 10.7. Sistema renina-angiotensina-

aldosterona.

A d icion a lm e n t e :

A u m e nt a n e n e l flujo
L os IE C A in flu ye n e n la pla s m Ætico r en a l
re m od e la ci n a r t iriola r y por dis m in u ci n d e s u
ve nt r icu l a r iz quie r da , l o r e s ist e n cia v a s cu la r , s
que in
s e con s id er a im p or t a n t e en in cr em en t a r l a
la p a t ogØn e s is d e la fi lt r aci n g lom er u la r
hip e r t e n s i n a r t e r ia l
M od ifica la ev olu ci n d e la
n e fr op at a d iab Øtica e n
hip e r t e n s o s

Fig. 10.10. Acciones de los inhibidores de la enzima conversora de

angiotensina en la progresión de la nefropatía.
Fig. 10.8. Acciones farmacológicas de los inhibidores de la enzima
conversora de angiotensina en la hipertensión arterial.
bradiquinina (Fig. 10.11), por ello los IECA inducen un
au- mento de los niveles plasmáticos de bradiquinina,
potente vasodilatador que puede, por tanto, contribuir a
los efectos antihipertensivos de la inhibición del SRA. La
bradiquinina también es un potente proinflamatorio y
E n e l fa ll o ca r d a co con g es t iv puede estar impli- cada en algunos de los efectos
o
secundarios de los IECA, como la tos, las erupciones
M e jor a d e la fu nci n de bom ba cutáneas y el angioedema.
de l cor a z n La ECA no es la única enzima proteolítica capaz de
A u m e nt o de l v olu m e n de e xpu ls i sintetizar angiotensina II, ya que esta última puede
n
sintetizarse a partir de las acciones de enzimas no ECA
y de l ga s t o ca r d a co
R e d u c ci n d e la p r ecar ga y so- bre el angiotensinógeno (Fig. 10.11). Por esta razón
la pos c a r ga los IECA pueden no proporcionar un bloqueo completo
del SRA.
M e jor a la s u p e r v ive n cia e n En la actualidad la forma más específica de bloqueo
p a cie n t e s con in s u ficie n cia ca r d a
del SRA es a nivel de los receptores de angiotensina II
ca
para inhibir la actividad biológica de esta,
independientemente de su ruta metabólica de formación
(Fig. 10.12).
Fig. 10.9. Acciones de los inhibidores de la enzima conversora de
Entre los antagonistas de los receptores de angioten-
angiotensina en la insuficiencia cardíaca. sina II de uso clínico y eficacia demostrada se encuentran
 la
losartán es nefroprotector, ya que disminuye la
An gi o t en sin g e n o
proteinuria en pacientes con enfermedad renal no
No E C A diabética y puede prevenir eficazmente el desarrollo de la
Qu in a sa R e nina
B ra d iq ui nina nefropatía diabéti- ca. En el tratamiento de la ICC, tanto
A n gi ot en s ina I IE C A
(- ) los IECA como los antagonistas del receptor de la
EC A
angiotensina II, provocan cambios hemodinámicos que
C a te p s in a G facilitan la excreción renal de sodio, retrasan el inicio o
(qui na sa II )
reaparición de ICC y aumentan la supervivencia de estos
A n gi ot en s ina II M e t a bolit pacientes.
os no a c t
ivos
La ventaja que representa el uso del losartán en rela-
ción con los IECA consiste en la menor frecuencia con
Lo sa rtÆn Sa ra la sina que se presentan efectos adversos, por lo que resultan una
Sa ra la sina al- ternativa de tratamiento para los pacientes en los que
AT AT 2
1
el uso de IECA está contraindicado. Además, el bloqueo
comple- to sobre el efecto final de la angiotensina II
R ecep tor R ecep tor puede permitir una inhibición más completa del SRA,
especialmente en situaciones como la lesión vascular por
angioplastia o en la
A c c ione s c o noc ida A c c ione s disfunción ventricular izquierda. En estas situaciones los
s de a ngio te n si na II de sc on oc i d a
s antagonistas del receptor de angiotensina II resultan
supe- riores a los IECA.
Fig. 10.11. Esquema sobre las enzimas implicadas en la síntesis de
angiotensina II. Receptores para la angiotensina II y sitios de acción
de los antagonistas del sistema renina-angiotensina.
Bradiquinina

La bradiquinina produce vasodilatación y aumento

de la permeabilidad vascular. Su acción vasodilatadora se
A n gi ot en sina I
A N G II - A N G I II
debe
parcialmente a la generación de PgI2 y a la liberación de
A N G (1 -7 ) A N G IV ( 3 -8 )
a los IECA: la reducción máxima de la tensión arterial es muy
similar en ambos casos, lo cual sugiere que la bradiquinina tiene
AT (1 -7 )AT 1 AT 2 AT ? AT 4 escaso poder antihipertensivo en la ac- ción hipotensora de los
Tir o si n o fo s fa ta sa IECA; al igual que los IECA, el
AT 1A AT 1 CG M P ?
AT 1B G MP ? ?
. Va sodilatac i n . Va soco ns tric ci n
. N a triuresis . S ntesis de aldosterona
. O tro s efe ctos . Efec to s noradre nØrgicos
antag nico s AT 1 . H ipertrofia vascu lar
. Efec to s c entrales

Fuente: Esper Ricardo J. y Velariño Jorge O. Arteriosclerosis. Nuevos

Conceptos. Laboratorios Bagó. Serie 1, 2000:5.
Fig. 10.12. Diferentes receptores de la angiotensina.

saralasina y el losartán.
La saralasina debe administrarse por vía endovenosa,
lo que restringe mucho su uso como antihipertensivo. Sin
embargo, se ha usado para el diagnóstico de la
hipertensión arterial dependiente de renina y otros
estados hiperreninémicos. Es menos eficaz que los IECA
para redu- cir la tensión arterial.
El losartán presenta cualidades terapéuticas similares
óxido nítrico. Es un potente agente algogénico, También desempeña un papel en la pancreatitis.
efecto que es potenciado por las Pg. Es Existen 2 tipos de receptores para la bradiquinina: B1
espasmogénica para varios tipos de músculo liso, y B2. Los primeros están implicados en la hiperalgesia
incluyendo el intestinal y el uterino. La inflamatoria persistente y los segundos son todos los que
contracción es lenta y sostenida en comparación median las demás acciones de la bradiquinina.
con la producida por la histamina. Se han desarrollado antagonistas selectivos para re-
La función fisiopatológica de la bradiquinina ceptores B2, como el icatibant, que ha probado su eficacia
es aún un tema de conjetura. La liberación de en el tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo,
bradiquinina por la calicreína hística puede ser de algunas condiciones alérgicas, en el síndrome carcinoide,
importancia en las secreciones de diversas en diversos trastornos gastrointestinales y posiblemente
glándulas exocrinas. también en la pancreatitis aguda, en la cual las quininas
La excesiva producción de bradiquinina es un liberadas por la calicreína pancreática contribuyen al do-
factor que probablemente provoca diarreas en lor severo y a la exudación de líquido en la cavidad
muchos trastornos gastrointestinales y estimula la peritoneal.
secreción nasofaríngea en la rinitis alérgica.
Neuropéptidos interleukina 2 (IL2), IL4, IL10, interferones (INF) y
factor de crecimiento nervioso.
Se liberan de neuronas sensoriales y contribuyen a 2. Citoquinas producidas predominantemente por los
las reacciones inflamatorias, lo que constituye la fagocitos mononucleares en respuesta a agentes infec-
inflamación neurogénica. Los principales péptidos ciosos, ejemplo: IL1, factor de necrosis tumoral (TNF)
involucrados son la sustancia P, la neurotensina y el
péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Los 2 e
IL6 y la familia quimioquinas de citoquinas inflamatorias
primeros son miembros de la familia de las taquiquininas
en la cual se incluyen la IL8, la proteína quimiotáctica
y actúan sobre los mastocitos, liberan histamina y otros
de monocitos: MCP1, MCP2, MCP3 y la proteína de
mediadores y producen contrac- ción muscular y
secreción mucosa. El tercero es un potente vasodilatador. macrófagos inflamatorios: MIP1.
La inflamación neurogénica está implicada en la génesis 3. Citoquinas que regulan el crecimiento y diferenciación
de diversas condiciones inflamatorias, e in- cluye la fase de leucocitos inmaduros, ejemplo: IL3 e IL7.
tardía del asma, la rinitis alérgica, la enferme- dad
inflamatoria del intestino y algunos tipos de artritis. Importancia clínica. La IL1 es un agente
proinflama- torio importante en las respuestas sistémicas
de la inflama- ción (ejemplo, la fiebre). Está implicada en
Factor de activación plaquetaria la patogénesis
de la artritis reumatoidea, la enfermedad inflamatoria del
El factor de activación plaquetaria (PAF) se libera in- testino, el shock séptico y diversas enfermedades
indi- rectamente de muchas células inflamatorias autoin- munes. También el TNF se encuentra aumentado
estimuladas: neutrófilos, partículas opsonizadas, en el sue- ro y en las células del intestino en pacientes
eosinófilos, macrófagos, mastocitos, basófilos y plaquetas con enferme- dad de Crohn.
estimuladas con trombina. Entre sus acciones están la
Los interferones son un grupo de citoquinas
vasodilatación; aumenta la per- meabilidad vascular; es
quimiotáctico para leucocitos, espe- inducibles sintetizados en respuesta a estímulos virales
y de otro tipo. Hay 3 clases de interferones: INF , INF e
cialmente eosinófilos; activa leucocitos y plaquetas, y es
espasmogénico del músculo liso. Es un mediador de
muchos tipos de inflamación y está implicado en la Las citoquinas son proteínas solubles producidas por
hiperreactividad bronquial y en la fase tardía del asma. una amplia variedad de células; son esenciales tanto para
Las acciones antiinflamatorias de los glucocorticoides las respuestas inmunes innatas como para las adaptativas,
se deben, al menos en parte a la inhibición de la síntesis y su expresión puede estar alterada en la mayoría de las
de PAF en virtud del efecto inhibitorio de la lipocortina enfermedades infecciosas, inflamatorias e inmunes. Ellas
sobre la fosfolipasa 2. están involucradas en la regulación del crecimiento, desa-
El antagonismo competitivo de las acciones del PAF rrollo y activación de las células del sistema inmune y me-
pudiera ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades dian la respuesta inflamatoria.
inflamatorias, entre ellas el asma bronquial. Las acciones de las citoquinas pueden ser: a) autocrina,
cuando actúan sobre las mismas células que las secre-
Citoquinas tan; b) paracrina, cuando actúan sobre células vecinas, y
 c) endocrina, cuando las citoquinas son secretadas en la INF. Todos los interferones tienen actividad antiviral,
circulación y actúan en sitios distantes. todos pueden inducir fiebre y todos poseen efectos
Se han propuesto diversas clasificaciones para agru- antitumorales in vitro.
parlas según sus funciones, entre ellas, una clasificación El factor de crecimiento nervioso además de ser un
empírica las divide en los siguientes grupos: factor trófico en las neuronas, es un importante mediador
de la inflamación; es sintetizado y liberado por los
1. Citoquinas involucradas en la activación, crecimiento y
diferenciación de linfocitos y monocitos, ejemplo: mastocitos y células T y tiene acciones autocrinas en estas
células; su síntesis es fuertemente inducida por citoquinas
pro- inflamatorias como la IL1 y el factor de necrosis
tumoral 
(TNF). Este factor estimula la proliferación de células T y
B y es quimiotáctico de neutrófilos. Además, mantiene la
sensibilidad de las neuronas nociceptivas que liberan
neuropéptidos inflamatorios y desempeña un papel en la
hiperalgesia que acompaña a la inflamación.
Debido a que las citoquinas son péptidos, se dificulta
su utilización en la terapéutica, no obstante, se están
explo- rando diversas posibilidades para su empleo.
Usos clínicos. Los interferones se han usado en la te-
rapia del cáncer y en el tratamiento de las infecciones
virales. El INF está siendo probado para el tratamiento de
la hepa-
titis, la leishmaniasis y la lepra lepromatosa, donde también
se ha empleado la IL2. El INF se está probando en el tra-
tamiento de la remitencia-recurrencia de la esclerosis
múltiple.
Los anticuerpos contra una porción del receptor para
la IL2 son perspectivas prometedoras en la terapéutica de
leucemias y linfomas que se expresan a través de este
receptor.
Un antagonista para el receptor de la IL1 se está eva-
luando en el tratamiento de condiciones, en las cuales la
IL1 está implicada en el daño hístico. Los inhibidores de
la
síntesis y liberación de IL1 han mostrado su eficacia en 13).
modelos experimentales de inflamación.
El etanercept y el infliximab son anticuerpos
monoclonales que se han empleado con cierto éxito para
contrarrestar la respuesta proinflamatoria del TNF en la
ar- tritis reumatoidea y en la enfermedad de Crohn,
respectiva- mente.

Óxido nítrico

En 1980, Furchgott y Zawadzki descubrieron el

factor relajante derivado del endotelio (FRDE), el cual
está estre- chamente relacionado con el óxido nítrico, un
radical libre* que es producido en la atmósfera durante
las tormentas eléctricas y también en los mamíferos y
algunas especies primitivas mediante una reacción entre el
oxígeno molecular y la L-arginina, cuando la
concentración de calcio endotelial es elevada (Fig. 10.
 Esta especie reactiva del oxígeno, identificada 1. Una forma inducible: ON sintetasa inducible (ONs)i
como óxido nítrico por los grupos de Moncada y que se expresa en los macrófagos, fibroblastos,
de Ignarro en forma independiente en 1988, realzó neutrófilos, células de Kupffer, células del músculo
en gran medida el papel del endotelio vascular. En liso vascular y células endoteliales, en respuesta a
la actualidad muchos investiga- dores coinciden en estímulos patológi- cos como las infecciones
que el ON actúa como un mecanismo clave en las bacterianas.
funciones del sistema cardiovascular, del siste- ma 2. Dos formas constitutivas presentes en condiciones fi-
nervioso, así como en la defensa frente a agentes siológicas en las neuronas: ON sintetasa neuronal
patógenos y células tumorales. (ONs)n y en el endotelio: ON sintetasa endotelial
En la síntesis del ON participan 3 isoformas (Ons)e. Esta última también se encuentra en músculo
enzimáticas:
cardíaco, células mesangiales renales, células óseas y
plaquetas.

R ece p tor e s M ecan ism o s La actividad de las isoformas constitutivas es contro-

no re ce ptore s
(a c etilco lin a,
(e s trØs m e c Æni c o
lada por el sistema calcio-calmodulina, lo cual no ocurre
bra di q uini na con la forma inducible que es activada por
y su s tan cia P) , io n s fo ro d e l C
a y pol ic a t ione s) lipopolisacáridos (LPS) bacterianos y/o citoquinas
sintetizadas en respuesta a LPS aun en condiciones de
baja concentración de calcio. También el interferón  es
capaz de activar la (ONs)i, meca- nismo por el cual se
[C a ++] i
explica su acción antiviral.
La (ONs)i es inhibida por los glucocorticoides y por
(+ )
C a lm o d u lin aC a - C a lm o dulin a algunas citoquinas, no así las isoformas constitutivas.
(+) Los principales estímulos que controlan la síntesis de
C Ølu la ON
ON SS
(A C T I VA )
ON endotelial en los vasos de resistencia en condiciones
en d o telial
(INA CT IVA)
fisiológicas pueden ser de 3 tipos:
(+ )
C it r u lin a + O NA rg inina
1. Sin participación de receptores: flujo sanguíneo pulsá-
til, ionósforo del calcio y policationes.
G u an ilato (+ )G u an ilato
cicla sacicla sa 2. Mediados por receptores: acetilcolina, sustancia P,
(b asal) (a c tivad a) bradiquinina, las que interactúan con sus receptores
C Ølu la (+ )
mu scu la r lisa
GMPc GT P localizados en la pared endotelial.
Rela ja ci n 3. Por mecanismo aún desconocido: fármacos como el
propofol (agente anestésico intravenoso) y el
nebivolol (agonista de receptores) (Fig. 10. 13).

La vasodilatación resultante puede contribuir a sus

Fig. 10.13. Biosíntesis endotelial del ON y su relación con el sistema efectos terapéuticos o indeseables.
de la guanilatociclasa. Principales estímulos que controlan la A diferencia de la mayoría de los mediadores, que
biosíntesis del ON.
son almacenados en vesículas presinápticas y liberados
por

* Se considera como radical libre aquellas moléculas que en su estructura atómica tienen uno o varios elec_trones sin parear en sus
orbitales externos, que le dan una configuración espacial que genera alta inestabilidad y efímera vida media. Entre ellos se encuentran las
siguientes
especies reactivas del oxígeno: anión superóxido (O-), peróxido de hidrógeno (H O ), radical hidroxilo (OH ), oxígeno singlete (ÊO ) y óxido
2 2 2 2
nítrico.
exocitosis, el ON, al igual que las Pg, es sintetizado según Las acciones del ON son:
la demanda y liberado por difusión al aumentar la
concentra- ción de calcio intracelular. 1. En la célula: el ON producido puede activar la
 guanilato ciclasa en las mismas células en que se de defensa no específicos contra numerosos gérmenes
sintetiza (efecto autocrino). Sin embargo, actúa más patógenos, como bacterias, hongos, protozoos y pará-
frecuentemente en células vecinas luego de difundir sitos, así como contra células tumorales. En las
de su sitio de síntesis (efecto paracrino). El aumento infeccio- nes, la producción temprana de ON aumenta
resultante de la produc- ción de GMPc afecta las los meca- nismos de defensa local, y contribuye así a
proteínas quinasas, la fosfodiesterasa de nucleótidos la elimina- ción de los microorganismos patógenos,
cíclicos, los canales iónicos y posiblemente otras pero la pro- ducción subsecuente excesiva de este
proteínas. Esto disminu- ye la reactividad frente a mediador duran- te la enfermedad provoca
agentes vasoconstrictores y proagregantes en el hipotensión perjudicial que acompaña a la sepsis
músculo liso vascular y plaquetas, respectivamente. El generalizada.
ON activa además los canales de potasio, y produce
hiperpolarización del músculo liso vascular. Participación del óxido nítrico en la fisiopatología
2. Acción antiaterogénica: el ON induce la producción de algunas enfermedades. El déficit o exceso en la
síntesis del ON puede contribuir a los procesos de
de GMPc vascular, el cual inhibe la adhesión y
diversas enferme- dades.
agregación plaquetaria, la adhesión de monocitos y
Se ha comprobado una disminución en la síntesis de
neutrófilos y la proliferación de células del ON neuronal en lactantes con estenosis hipertrófica del
músculo liso y de fibroblastos. Estas acciones píloro; esta hipertrofia del esfínter pilórico obstruye el
desempeñan un importan- te papel protector contra la va- ciamiento gástrico hacia el duodeno y puede ser fatal
aterogénesis y la formación de trombos. si no se corrige quirúrgicamente durante la infancia.
3. SNC y SNP: en el cerebro, el ON actúa como neuro- Una disminución de la biosíntesis endógena de ON
transmisor, participa en el desarrollo neuronal y la subyace en la preeclampsia (trastorno hipertensivo del
plas- ticidad sináptica, afecta la función neuronal al em- barazo), que resulta una causa importante de muerte
aumentar la formación de GMPc, puede producir mater- na en países en desarrollo.
tanto efectos excitatorios como inhibitorios. Cuando También la producción endotelial de ON se
se produce en grandes cantidades, como resultado de encuentra reducida en pacientes con hipercolesterolemia
y otros fac- tores de riesgo que predisponen a la
la inducción de la Ons, se forma peróxido de nitrito, el
aterosclerosis, como el hábito de fumar y la diabetes
cual contribuye a la neurotoxicidad y a la
mellitus.
citotoxicidad. La producción excesiva de ON se considera de
En el sistema nervioso periférico actúa como impor- tancia en enfermedades degenerativas, en el shock
neurotrans-
séptico y en la cirrosis hepática con endotoxemia
misor no adrenérgico, no colinérgico, provocando crónica. Se ha tratado de modificar esta alteración,
erec- ción por acción sobre los nervios pélvicos y específicamente para tratar la hipotensión severa que
vaciamien- to gástrico por efecto sobre los nervios acompaña al fallo multiórganos. Para ello se ha
gástricos. utilizado el compuesto N- monometil-L-arginina (L-
4. Inflamación: el ON tiene fundamentalmente acciones NMMA), el cual inhibe la síntesis de ON y pudiera
proinflamatorias, es un potente vasodilatador, resultar terapéuticamente útil en esta afec- ción. No
aumenta la permeabilidad vascular y la producción de obstante, debe tenerse un cuidado extremo al cal- cular la
Pg proinflamatorias. La (ONs)i se expresa en todas las dosis que se debe emplear para no abolir totalmente los
célu- las inflamatorias en respuesta a la estimulación efectos beneficiosos del ON, como el mantenimiento del
por citoquinas. La ON sintetasa se encuentra también flujo esplácnico y renal, así como la acción
en el epitelio bronquial de los asmáticos, en la mucosa antibacteriana.
En la tabla 10.4 se resume el papel del ON en procesos
del colon en pacientes con colitis ulcerativa y en los
fisiológicos y patológicos.
sinoviocitos en la enfermedad articular inflamatoria. Usos clínicos del ON y de sustancias donadoras de
No obstante, algunas de sus acciones son ON. La inhalación de ON produce vasodilatación
antiinflamatorias, como ya se expresó, el ON liberado pulmonar, por lo que se espera que este gas inhalado
de las células endoteliales inhibe la adhesión de los pueda ser terapéuticamente útil en trastornos como el
neutrófilos y plaquetas, así como la agregación síndrome de distress respiratorio del adulto, condición
plaquetaria. que producen una alta mortalidad y es provocada por
5. Defensa inmunológica: los efectos citotóxicos y diversas causas, entre ellas la infección. En esta afección
citostáticos del ON están implicados en los se produce hipoxemia arterial e hipertensión arterial
mecanismos pulmonar. El ON inhalado ocasiona vasodilatación,
fundamentalmente en alvéolos ventilados, por lo que se
reduce la hipoxemia, pero los resultados a largo plazo
sobre la supervivencia de estos pacientes no se
conocen.
Las sustancias donadoras de ON, como los nitratos
orgánicos, se han utilizado en la terapéutica antianginosa
por más de un siglo y hoy se sabe que su mecanismo
de
Tabla 10.4. Funciones fisiológicas y patológicas del óxido nítrico endógeno

Funciones patológicas
Sistema Fisiológicas Producción en exceso Producción o acción inadecuada
Cardiovascular:
endotelio, músculo liso vascular Control del flujo sanguíneo Hipotensión (shock séptico) Aterogénesis, trombosis, vasospas
regional, control de la mo ejemplo en
hipercolesteromia?
presión sanguínea Diabetes mellitus?
Hipertensión arterial esencial
Limitación de la adhesión/
agregación (?)
Plaquetas

Defensa inmunológica: Defensa contra virus, bacte-

macrófagos, neutrófilos, rias, hongos, protozoos, pará-
leucocitos sitos, células cancerosas
Sistema nervioso: Neurotransmisión, plastici- Excitotoxicidad (ejemplo, isquemia
Central dad sináptica (¿memoria, cerebral, enfermedad de Huntington,
control del apetito, nocicep- demencia, Parkinson)
ción)
Periférico Neurotransmisión (ejemplo
vaciamiento gástrico, erección) Estenosis hipertrófica del píloro,
impotencia en la diabetes mellitus.

acción consiste en su transformación metabólica a ON, el Manual Merck. Farmacología Clínica. Prostaglandinas, tromboxanos
cual estimula la formación de GMPc y afecta tanto a las y leucotrienos. Aplicaciones terapéuticas potenciales. Copyright
proteínas contráctiles como a la regulación del calcio en 1998. Madrid: Merck, Sharp &. Dohme, 1998:285.
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 Elementos para la prescripción racional de los medicamentos
mejorar la enseñanza de la farmacoterapia a los
estudiantes de medicina.
Además del conocimiento de las características
farmacológicas de cada medicamento, el médico necesita
incorporar habilidades para una correcta prescripción, y
evitar así indicar tratamientos inefectivos, inseguros,
dañi- nos al paciente y costosos. Unos buenos hábitos de
pres- cripción permiten hacer un uso racional de los
medicamen- tos; modificar los malos hábitos de
prescripción es muy difícil, de ahí que sea necesaria una
buena formación antes de que el médico o el
estomatólogo tengan facultad para indicar fármacos. Sin
embargo, el método más empleado hasta ahora en las
facultades de medicina se basa en acu- mular
información sobre medicamentos, en lugar de pro-
mover cómo buscar y comprender esa información; ense-
ñarles estrategias de trabajo y de aprendizaje que les sir-
van para toda la vida, hará de los estudiantes
prescriptores competentes durante su carrera.

Uso racional de medicamentos.

Medicamentos esenciales
Muchos médicos encuentran difícil efectuar una
elec- ción racional entre el alto número de medicamentos
que se hallan en el mercado. El uso racional implica
obtener mejor efecto con el menor número posible de
fármacos, durante el período más corto posible y a un
costo razonable.
Tanto en los países desarrollados como en
desarrollo, el tratamiento ineficaz o innecesario es
frecuente, y causa a veces graves efectos secundarios e
incluso provoca in- gresos en el hospital. Pero mientras
que la prescripción irra- cional es una "enfermedad"
difícil de tratar, la prevención es posible. Por este motivo,
la OMS desarrolló el Programa de Medicamentos
Esenciales, que entre sus actividades está la destinada a
 DRA. MARÍA AIDA CRUZ BARRIOS esta mane- ra los efectos adversos de un nuevo
producto y sus interacciones con otros medicamentos
Los medicamentos esenciales son los que sirven o con alimen- tos, pueden ser motivo de la atención
para satisfacer las necesidades de atención de salud de la del médico sólo después de un retraso considerable.
mayor parte de la población, sobre la base del perfil 3. La presión que ejercen los pacientes sobre el médico
epidemio- lógico de las enfermedades prevalentes; son para que les receten medicamentos para tratar cada
considerados los de máxima importancia, básicos, sín- toma. Se sabe que la educación del paciente
indispensables e im- prescindibles y deben ser consume tiempo y muchos médicos escogen el
asequibles en todo momento, en cantidades apropiadas, camino más fácil y satisfacen al enfermo con "recetas
a toda la sociedad; su disponibili- dad en el mercado de complacencia".
farmacéutico permite poner en marcha una estrategia 4. Dudas con el diagnóstico. Esto lleva a tratar de cubrir
global que asegure un uso racional de los todas las posibilidades diagnósticas recetando múlti-
medicamentos. ples medicamentos simultáneamente.
Pero la práctica irracional o inadecuada de 5. No considerar las evidencias científicas y limitarse a
medicamen- tos es frecuente y entre los factores que su experiencia profesional. Esta actitud con
contribuyen a ello están: frecuencia se relaciona con incapacidades del
profesional para inter- pretar la literatura científica.
1. Formación inadecuada en Farmacología Clínica. 6. Interpretación personal de las fuentes de información
2. Falta de educación continuada, de supervisión, de de medicamentos.
revi- sión crítica de los hábitos prescriptivos. De
7. Consulta muy numerosa, al utilizar la prescripción
como acto final de la atención a un paciente, muchas El proceso de prescripción tiene una dinámica parecida a la
veces con cantidades inadecuadas de medicamento que se sigue para hacer un diagnóstico diferencial o para
para evi- tar que regrese pronto. interpretar una prueba de laboratorio (Fig. 11. 1). No debe ser
un acto reflejo ni una receta de cocina, sino un proceso lógico
Todo esto trae como consecuencia mala atención deductivo, basado en información global y objetiva. Durante
clíni- ca del paciente, exposición innecesaria a efectos este proceso, hay que tomar decisiones, hacer consideraciones y
adversos inducidos por medicamentos y excesivo gasto emprender acciones.
que afecta el presupuesto del enfermo y de la salud Decisiones. Para iniciar un tratamiento es importante
pública. establecer el diagnóstico correcto. Se debe tener en cuenta que
Así, la prescripción irracional puede ser: el paciente puede acudir al médico por otras causas ajenas a una
enfermedad, por ejemplo, a recibir información o consejos sobre
1. Incorrecta: cuando se prescribe al paciente el medica- un tratamiento no farmacológico. Algu- nos pacientes son
mento inadecuado como el uso de fármacos no difíciles de convencer de que su enfer- medad no necesita
relacio- nados con el diagnóstico, por ejemplo, medicamentos y en otros es difícil sus- pender el tratamiento
antimicrobianos en infecciones virales. debido a la farmacodependencia. Tam- bién se debe tener en
2. Excesiva: administración de dosis altas innecesarias o cuenta la expectativa del paciente: si el médico no le receta un
prescripción por largos períodos, como ocurre con el medicamento es un mal médico. Una adecuada relación médico-
uso de ansiolíticos. paciente es el único medio de tratar las demandas de los
3. Submedicación: dosis subterapéuticas o no prescribir pacientes por un medicamen- to que no necesitan.
los fármacos necesarios; los pacientes con demasiada
frecuencia sufren dolor por no-prescripción de
analgé- sicos o por administrarlos en subdosis.
4. Múltiple: empleo innecesario de combinaciones en
do- sis fijas. Las combinaciones en dosis fijas solo son
acep- tables cuando la dosis de cada ingrediente
cubre las necesidades de una población determinada
y cuando tiene ventajas demostradas sobre cada uno
de los fár- macos que la componen, administrados
por separado.

Proceso de prescripción
 concentra en tratar el problema real que presenta el
paciente. Si se requiere de un fármaco vamos al siguiente
paso.
Consideraciones. La elección del fármaco que se
debe prescribir se basa en 4 criterios fundamentales:
eficacia, seguridad, conveniencia y costo.
La eficacia de un fármaco se define como su
capacidad para modificar favorablemente un síntoma, el
pronóstico o la evolución clínica de una enfermedad, y se
mide en ensa- yos clínicos controlados. También es
importante conside- rar que no siempre los resultados de
los ensayos clínicos se pueden extrapolar a las
condiciones de la práctica médica, ya que las condiciones
en que estos se desarrollan no son las mismas; así por
ejemplo, en los ensayos clínicos se ob- servó que la
nifedipina producía vasodilatación coronaria y, por tanto,
se recomendó para el tratamiento de la angina de pecho,
pero los estudios farmacoepidemiológicos han
demostrado que la nifedipina aumenta la incidencia de
Fuente: Modificado de Principios de epidemiología del IMA y su mortalidad.
medicamen- to. Laporte JR, Tognoni G. 2da. ed., 1993. Hay que tener en cuenta que el medicamento más
Fig. 11.1. Proceso de la prescripción. no- vedoso no siempre es el mejor. En principio, un
fármaco nuevo es un fármaco mal conocido, sobre todo
A continuación se debe especificar el objetivo en cuanto a su seguridad. Algunas preguntas que deben
tera- péutico que persigue. ¿Qué se quiere lograr hacerse antes de prescribir un fármaco nuevo son:
con el trata- miento? A veces es muy claro: ¿cómo
tratar una infección urinaria?, por ejemplo, pero 1. ¿Qué medicamento es?, ¿es algo novedoso o es
puede serlo menos. Esto le ayu- dará al facultativo simple- mente un fármaco más? Muchos
a evitar el uso de fármacos innecesarios, pues se medicamentos son de
la categoría denominada "yo también", fármacos cuando han transcurrido años después de su
simi- lares a otros ya existentes que no aportan comercialización.
ventajas. Actualmente son pocos los fármacos que 5. ¿Contraindicaciones? Los ensayos clínicos seleccionan
constituyen novedades terapéuticas. los pacientes que recibirán el fármaco, por lo que pue-
2. ¿Cuál es su indicación principal?, ¿es de primera den aparecer situaciones en las que también resulta
elec- ción o línea?, ¿hay restricciones para su per- judicial su administración, y esto solo se conoce
indicación? Las indicaciones de un fármaco sólo cuan- do lo consuma todo tipo de enfermos.
describen las en- fermedades en las que, legalmente, 6. ¿Qué alternativas existen?
puede emplearse. 7. ¿Dónde obtuve la información? La diferencia puede
3. ¿Es efectivo?, ¿hay buenas pruebas de su eficacia?, ser notable si procede del prospecto o de revistas
¿se ha comparado con otros fármacos o con placebo?, comer- ciales que patrocinan los productores del
¿en qué pacientes se experimentó? Estas cuestiones fármaco, en relación con la de revistas médicas
rela- cionadas con la extrapolación de los resultados independientes de los laboratorios o en actividades de
de los ensayos clínicos a la práctica médica se posgrado.
abordan en el capítulo correspondiente. A menudo se 8. ¿Es más barato que otros ya disponibles? El costo del
compara la po- tencia de un fármaco con su eficacia, tratamiento es un criterio importante, constituye la rela-
se cree que el más potente es el más eficaz, pero no ción costo/beneficio. Puede resultar que el fármaco
necesariamente es así; la potencia solo se refiere a la ele- gido por su eficacia y seguridad sea el más caro,
dosis capaz de producir el efecto, por lo que la si el paciente no puede adquirirlo debe entonces
potencia no determina el uso de un fármaco sino su seleccio- nar otro de menor costo.
eficacia y seguridad comparada con otras 9. ¿Cuál es su lugar en terapéutica? Ventajas en relación
intervenciones terapéuticas. con fármacos similares, relación beneficio-riesgos, se
4. ¿Es seguro?, ¿hay datos publicados sobre su seguri- favorece algún paciente en particular. La respuesta a
dad?, ¿es ampliamente usado en el mundo?, ¿tiene esta pregunta tarda, pues por lo general esto solo se
interacciones medicamentosas clínicamente importan- conoce cuando el fármaco lleva tiempo prescribiéndose
tes? Los problemas de seguridad casi siempre surgen y se recogen, analizan y publican estos datos.
 peciales). La mayoría dependen del mecanismo de acción
Todos los fármacos tienen efectos indeseables y para del fármaco y, por lo tanto, guardan relación con la dosis.
muchos de ellos se pueden identificar pacientes con Son excepciones las reacciones alérgicas y otras menos
riesgo elevado de padecerlos (ver prescripción en frecuentes como las de idiosincrasia.
situaciones es- Las interacciones entre medicamentos provocan
reac- ciones adversas así como fallo terapéutico. A mayor
núme- ro de medicamentos indicados, más
probabilidades de iatrogenia medicamentosa y de
incumplimiento de los trata- mientos médicos. Por estos
motivos, la polifarmacia lleva implícita una alta
probabilidad de daño potencial al enfer- mo. También
pueden producirse interacciones con alimen- tos o con
bebidas, sobre todo alcohólicas. Afortunadamen- te, en la
práctica solo unas pocas interacciones son clínicamente
relevantes.
Las contraindicaciones vienen determinadas por el
mecanismo de acción y las características del paciente,
por lo general los fármacos de un mismo grupo tienen las
mis- mas contraindicaciones; la presencia de una
enfermedad asociada también se debe considerar como
un factor predisponente.
La pauta de dosificación tiene que ser conveniente:
cuanto más compleja, menos conveniente resulta. Así por
ejemplo, 2 tabletas una vez al día resulta mucho más
conve- niente que media tableta 4 veces al día. Las pautas
de dosi- ficación complejas disminuyen la adhesión del
paciente al tratamiento y por lo tanto disminuye la
efectividad del me- dicamento.
Acciones. Prescribir un tratamiento. La receta que el
médico extiende al paciente una vez diagnosticada su en-
fermedad es el reflejo de su actitud y expectativa en
relación con el desarrollo de la enfermedad y con el papel
que los fármacos tienen en el tratamiento; es decir,
resume, en un papel la capacidad diagnóstica y la
experiencia terapéutica del médico. Sin embargo, la
receta mejor concebida puede ser terapéuticamente inútil
si no instruye al paciente sobre cómo tomar el
medicamento recetado (Fig. 11.2).
Los aspectos que se deben reflejar en la receta médi-
ca son :

1. Nombre del fármaco: si escribe una marca comercial

debe indicar el nombre genérico o DCI.
2. Presentación: indicar los miligramos de fármaco que
debe contener cada tableta o mililitros de líquido.
Usar las abreviaturas internacionalmente aceptadas:
gramo
(g) y mililitro (mL). Trate de evitar los decimales,
pues pueden provocar errores. Sin embargo, los
medicamen- tos indicados con cuidado por el médico
en miligramos o mililitros son medidos por el
paciente generalmente con utensilios de cocina, por
lo que se pueden presen- tar imprecisiones con las
dosis pues no todas las cucharaditas tienen 5 mL ni
las cucharadas 15 mL. Se han desarrollado
dispositivos para medir y administrar medicamentos
líquidos, pero no siempre están disponi- bles. Una
jeringuilla puede ser un medidor exacto y de más
fácil acceso para todos.
 a) b)

Fig. 11.2. Ejemplos de prescripciones. a) incorrecta, b) correcta.

3. Forma farmacéutica y cantidad total necesaria para rantizar el éxito del tratamiento. Incluir frases como
cum- plimentar el tratamiento. La cantidad total está “para aliviar el dolor” puede ser útil. Si es importante
determi- nada por la estabilidad del producto, el costo tomar el medicamento cada 8 h, se le debe explicar al
y el posi- ble cambio de tratamiento, también hay que paciente por qué, para ayudar al cumplimiento del
tener en cuenta el estado mental del paciente y la tratamiento. Es buena práctica simplificar los
toxicidad po- tencial del fármaco; si el paciente está horarios e intervalos para obtener un mejor
deprimido o es un suicida en potencia no deben cumplimiento. Para asegurar que el paciente utilice la
prescribirse las canti- dades totales de un fármaco vía de administración adecuada se recomienda
que son mortales si se toman de una vez. Utilice las recordarla en las instrucciones con pala- bras como
abreviaturas comunes que sean conocidas por el tomar para la administración oral, aplicar para el
farmacéutico. empleo de medicamentos de uso externo, inser- tar para
el empleo de supositorios, colocar para instilar gotas
Junto a la receta debemos entregar el método que en las mucosas.
consta de: 2. Nombre del médico y datos para su localización:
insti- tución de salud, la especialidad del que
1. Instrucciones y advertencias: incluye dosis, duración prescribe, su número en el registro de profesionales y
del tratamiento, vía de administración del fármaco y el cuño de la unidad asistencial, ya que si el
farmacéutico tiene algu- na duda tendrá la posibilidad
otros aspectos que el paciente deba recordar para ga-
de contactar con el médico.
3. Fecha: hay países en los que la validez de la receta no necesario explicarle cómo, cuándo y durante qué
tiene límite de tiempo, pero en otros, el farmacéutico tiempo debe to- mar el medicamento, cuándo no debe
no dispensa el medicamento si esta tiene límites, lo tomarlo y expli- carle la importancia de la adhesión a
cual está normado en cada territorio. él; esto es impres-
4. Firma del prescriptor: la receta es un documento
médi- co-legal.
5. Nombre del paciente y datos para su localización,
que en nuestro medio viene dado por el número de su
histo- ria clínica. Se recomienda incluir la edad del
paciente, esto asegura vigilar la dosis por el
farmacéutico, así como el diagnóstico que origina la
prescripción.

La receta médica (modelo 53-05-1) es un documento

médico legal que debe escribirse con tinta y con letra
legi- ble. En ella aparece el símbolo R/, abreviatura del
latín recipe que significa tómese.
La prescripción de estupefacientes y sustancias
psicotrópicas se realiza en una receta doble especial y los
profesionales autorizados a recetarlos tienen registrada su
firma en el Departamento de Legalización de Firmas
Nacio- nal (Capítulo V de la Resolución Ministerial No.
58/67 y Capítulo VII de la Resolución Ministerial No.
72/90.)
La redacción de la receta médica es un paso
importan- te, pero no es el último en el proceso de la
prescripción, el paciente necesita información para poder
cumplir el trata- miento. Muchos medicamentos se
acompañan de un pros- pecto informativo que va dirigido
al paciente, pero a menudo es de difícil comprensión para
él y el médico debe examinarlo para saber si debe insistir
en algunos de sus elementos informativos o si debe
matizar algunas de sus afirmaciones. Se le debe informar
acerca de:

1. La enfermedad: debe asegurarse que el paciente

conoz- ca la naturaleza y el pronóstico de su
enfermedad. Esta información debe darse en un
lenguaje claro y a veces es útil que repita con sus
propias palabras lo más im- portante para asegurarse
de que ha entendido bien lo que se le ha explicado; la
pregunta ¿me ha entendido bien? ayudará a
confirmarlo.
2. Las medidas no medicamentosas como reposo y
carac- terísticas de la dieta también deben ser
mencionadas.
3. Los efectos del tratamiento: cuándo debe iniciarse su
efecto, qué puede suceder si lo deja de cumplir y qué
síntomas son los que desaparecerán.
4. Los efectos adversos: cuáles pueden presentarse, qué
hacer si aparecen, si son o no graves, cuánto durarán,
cuáles identifican una sobredosis.
5. Instrucciones de cómo tomar el medicamento:
algunas instrucciones pueden haberse escrito en el
método, pero el paciente puede no entenderlas y es
 cindible si el paciente padece una enfermedad El farmacéutico, generalmente es el último
crónica, es un anciano o vive solo; en el caso de los profesional que está en contacto con el paciente antes de
niños la impresión materna sobre la gravedad de la comenzar el tratamiento, puede cooperar para educarlo y
enfermedad influye en el cumplimiento. Si se indica asesorar a este sobre cómo tomar el medicamento indicado
un antimicro- biano, explicar la importancia de por el médico.
cumplir el tratamiento para evitar la aparición de
resistencia microbiana. Debe preguntarse sobre
hábitos de alimentación, enfermeda- des asociadas,
hábitos tóxicos, sueño y tipo de trabajo del paciente
Automedicación
para, por ejemplo, no administrar 3 veces al día con
las comidas un fármaco a un paciente que solo come Otro aspecto importante que se debe considerar para
2 veces al día. Tener en cuenta también factores alcanzar un uso racional es la automedicación, hecho co-
educacionales y de personalidad. Una efectiva mún en la mayor parte de la población. La
relación médico-paciente disminuye el porcentaje de automedicación, que no es más que el consumo de
errores en el cumplimiento de un tratamiento. medicamentos, produc- tos naturales u otros remedios por
6. Próxima consulta: ¿cuándo debe volver o no, iniciativa del propio pa- ciente, sin consultar a un médico,
cuándo debe volver antes de lo previsto, debe ha sido la forma más empleada durante años para el
detener el trata- miento? Este último aspecto, el tratamiento de las enferme- dades. Esta práctica, por lo
seguimiento, tiene como objetivo comprobar si el general lleva a que se produz- can efectos no deseados,
tratamiento impuesto ha sido efectivo o no. interacciones entre varios medi- camentos que se
consuman, pérdida de eficacia, como en el caso del uso de
Puede parecer que no tenemos tiempo suficiente antibióticos por la aparición de resistencia microbiana,
para informarle a cada paciente cada uno de estos entre otros perjuicios. Pero por otra parte, mu- chos
aspectos, sin embargo asegurarse de que este ha síntomas y pequeños problemas de salud los puede
entendido el tratamien- to es uno de los factores que solucionar en su casa un paciente bien informado por su
influyen en su cumplimiento. médico en relación con el uso de técnicas y
Se pueden entregar hojas de información elaboradas medicamentos útiles y seguros; esto complementa y no se
por el médico o la enfermera para reforzar la orientación opone a la labor del médico porque así se evitan viajes al
sobre el tratamiento indicado. hospital, pérdida
de tiempo y otros inconvenientes cuando asistimos a la Prescripción de medicamentos en
consulta, muchas veces congestionada. En el caso del
mé- dico, este tendrá más tiempo para estudiar o tratar a situaciones especiales
otros pacientes con enfermedades que sí requieren una
atención más especializada. Uso de medicamentos en los niños. Los primeros años de
A pesar de que siempre ha predominado una actitud vida son un período de desarrollo y crecimiento, y este proceso
autoritaria del médico hacia el paciente cuando se trata de se acompaña de importantes diferencias en la biodisponibilidad
imponer un tratamiento y hemos divulgado que el de los fármacos, sensibilidad de los dife- rentes órganos diana o
consumo de medicamentos debe ser siempre bajo de los receptores específicos a los medicamentos, por lo que se
prescripción médi- ca, hoy día, este autocuidado sigue necesitan pautas de trata- miento muy distintas a las utilizadas
siendo necesario para el manejo de enfermedades agudas en el adulto. Si a esto sumamos que los niños, por razones
y frecuentes, pero no graves, como es el caso de la éticas, participan muy limitadamente y son excluidos
cefalea migrañosa, y también para prevenir, con hábitos generalmente en los estu- dios clínicos que prueban la
de vida saludables, enfermeda- des frecuentes. farmacocinética, seguridad y eficacia de un fármaco, estamos
Por eso, si en la información que le damos al obligados a utilizar los me- dicamentos atendiendo a criterios
paciente cuando le prescribimos un medicamento le muy conservadores en esta población. Por tanto, resulta
explicamos tam- bién qué puede hacer si le surge un necesario una especial precaución a la hora de prescribir un
problema similar, qué otros fármacos puede o no tomar, tratamiento farmacológico a un niño enfermo, sobre todo si
ante qué síntomas debe acudir al médico, entre otros, son trata- mientos prolongados, capaces de afectar al proceso de
estamos desarrollando en él una actitud favorable hacia la maduración y crecimiento, o cuando se utilicen fármacos
autobservación, lo cual nos llevará a una mejor nuevos. La absorción de algunos medicamentos por vía oral es
colaboración y comunicación con él. más rápida en la infancia temprana que en neonatos y adultos,
mientras que la absorción percutánea es más rápida en los recién
nacidos; es poco recomendado el uso de fármacos por la vía
intramuscular, por la posibilidad de crear lesiones de tipo local
debido a la inoculación de sus- tancias irritantes; solo se aconseja en aquellas situaciones
en que no se puede emplear la vía oral.
La distribución de fármacos en el organismo de los
niños puede verse afectada por la diferente composición
corporal, el desarrollo progresivo de las barreras
fisiológi- cas y la diferente composición proteica de los
fluidos cor- porales, entre otros; el agua corporal total
representa un porcentaje superior en relación con el adulto,
por lo que los fármacos hidrosolubles se disuelven más y
son necesarias dosis relativamente superiores a las del
adulto (ejemplo, penicilinas, aminoglucósidos); debe
tenerse en cuenta en pediatría, donde es fácil encontrar
una situación de deshi- dratación y al dar dosis mayores
en esta situación se pue- den provocar efectos
indeseables, lo contrario pasa con los liposolubles que
requieren menor dosis. Los recién na- cidos tienden a
presentar una concentración muy aumenta- da de fármaco
libre en plasma por alteraciones en la capaci- dad de
fijación a las proteínas del plasma, esta situación puede
ser peligrosa para aquellos fármacos con margen te-
rapéutico estrecho o una elevada tendencia a unirse a las
proteínas plasmáticas como la fenitoína.
También se conocen alteraciones del metabolismo:
in- madurez de los sistemas enzimáticos inactivadores de
fármacos (ejemplo, cloranfenicol) y existencia de rutas
al- ternativas del metabolismo (ejemplo, paracetamol).
Hay si- tuaciones paradójicas en las que los fármacos se
metabo- lizan más rápido en el niño que en el adulto,
como la teofilina. La eliminación de fármacos también
puede verse afec-
tada por la inmadurez renal transitoria que caracteriza
esta etapa, por lo que se deben hacer ajustes de dosis
cuando se emplean fármacos cuya única vía de excreción
es el riñón (ejemplo, ampicilina, kanamicina, etc.).
No existen reglas fijas para el cálculo de la dosis
óptima de un determinado medicamento para su
utilización en ni- ños; la edad del niño como guía para el
ajuste de dosis puede provocar errores graves al no tener
en cuenta las amplias variaciones en el peso de los niños
de un mismo grupo de edad; tampoco el ajuste de dosis
basado exclusi- vamente en el peso parece una
aproximación adecuada por- que es frecuente que se
obtengan dosis inferiores; la apli- cación del cálculo de
dosis según la superficie corporal parece proporcionar
una mejor estimación y se basa en la relación entre la
superficie corporal y parámetros fisiológi- cos como el
gasto cardíaco, función respiratoria, filtración glomerular
y otros que tienen relación con el metabolismo y la
excreción de fármacos. Teniendo en cuenta que la super-
ficie corporal es proporcionalmente mayor que el peso,
mien- tras menor tamaño tenga el niño, las dosis
calculadas me- diante este método serán
proporcionalmente mayores que las calculadas
únicamente en función del peso corporal. Sin embargo, el
ajuste de la dosis por este método en los prema- turos y
recién nacidos no es adecuado.
Dosis = superficie corporal (m2 / 1,8)  dosis adulto
La superficie corporal puede obtenerse de del vaciamiento gástrico, de la motilidad gastrointestinal,
nomogramas que utilizan para el cálculo, el peso y la talla del flujo sanguíneo gastrointestinal y del área de absor-
del niño. ción.
Uso de medicamentos en los ancianos. Este grupo La distribución se afecta por disminución de la masa
poblacional tiene cada vez una proporción mayor en rela- corporal (a expensas principalmente de la masa
ción con la población general como consecuencia del au- muscular), un aumento de la proporción de grasa y
mento de la esperanza de vida, por tanto podemos disminución de la de agua, disminución de la albúmina
conside- rar que se va produciendo un aumento de plasmática y modifi- caciones de la perfusión hística; la
personas consu- midoras de fármacos con una situación albúmina plasmática transporta principalmente fármacos
fisiológica especial, ya que según se envejece se van ácidos como los AINE y como consecuencia puede haber
produciendo cambios en la cinética y en el efecto de los un aumento de la frac- ción libre de estos fármacos y un
medicamentos, con lo cual aumenta todavía más la aumento de su toxicidad. La disminución del flujo
variabilidad interindividual de las dosis necesarias para sanguíneo hepático y la capa- cidad metabólica del
lograr un efecto farmacológico. Esto trae como hígado afecta la inactivación de fármacos, sobre todo se
consecuencia problemas económicos (los ancia- nos afectan las reacciones de oxida- ción, reducción e
utilizan más los servicios médicos y la mayoría de las hidrólisis, así puede verse afectado el
consultas terminan con una prescripción, por lo que es un metabolismo del propranolol y el diazepam.
grupo generalmente polimedicado, y el gasto en medica- La excreción se ve afectada por la disminución de la
mentos es mayor), y problemas con la toma del secreción tubular y la disminución del filtrado
medicamen- to (error en la dosis, confusión con la pauta glomerular, por lo tanto los fármacos que más se afectan
de administra- ción y no cumplimiento del tratamiento, lo son aquellos que se eliminan de forma inalterada por la
cual aumenta con la toma de más de 2 medicamentos). orina como la digoxina, los aminoglucósidos, la
Por las características propias del envejecimiento, cimetidina y los IECA.
au-
Farmacodinamia. Aumento de la permeabilidad de
menta la probabilidad en este grupo de que aparezcan
la barrera hematoencefálica, por lo que más cantidad de
efec- tos indeseables a los medicamentos, es decir, la
fármacos llegan al SNC y por ello más efectos a este
población anciana por el solo hecho de ser anciana tiene
nivel; distribución desigual del flujo sanguíneo, pues va
un factor de riesgo adicional de sufrirlos. Además, el
disminu- yendo probablemente debido a la
perfil de los medi- camentos que más se usan es
arteriosclerosis, aunque hay órganos que se mantienen
cualitativamente diferente al resto de la población
(fármacos cardiovasculares, AINE, psicofármacos) y las más perfundidos; modifica- ciones de los receptores en
reacciones adversas de los medica- mentos son más cuanto a número o aumento de su sensibilidad, por
graves. ejemplo aumento de la sensibilidad del receptor ATPasa
Na-K dependiente sobre el que actúa la digoxina, lo cual
Las principales modificaciones, fisiológicas y
patoló- gicas, de la farmacocinética y la farmacodinamia puede explicar el mayor riesgo de intoxica- ción que
en el ancia- no son las que aparecen en la tabla 11.1. presentan los ancianos con este fármaco; dismi- nución
Farmacocinética. La absorción de fármacos se ve al- de los niveles de neurotransmisores y alteraciones de la
terada por disminución de la producción de ácido homeostasia. Esta población tiene una disminución de
gástrico,

Tabla 11.1. Ejemplos de medicamentos con cambios en la farmacocinética y

farmacodinamia cuando se administran en ancianos

Medicamentos Alteraciones en el anciano

Atenolol, digoxina, omeprazol, levodopa Aumento de su biodisponibilidad

Propranolol, teofilina, fentanil, diltiazem Disminución de su metabolismo
Warfarina, verapamilo, diazepam, morfina, Mayor sensibilidad a su acción
halotano, etc.

Agonistas y antagonistas betaadrenérgicos Menor sensibilidad a su

acción Clortalidona, verapamilo, disopiramida, digo-
xina, ticlopidina, cefalosporinas, penicilinas,
 insulina, diazepam, meperidina, imipramina, etc.

Aminoglucósidos, amantadina, cimetidina, Aumento del tiempo de vida

media alopurinol, litio Disminución de su excreción renal
la sensibilidad de los barorreceptores, de manera que son dosis menor que el adulto joven, y las pautas de
más susceptibles de padecer hipotensión ortostática. dosifi- cación deben ser lo más sencillas posibles, la
Debido a estas modificaciones y al amplio uso de los adminis- tración una vez al día debe utilizarse
medicamentos, en estos pacientes se han definido algunos siempre que sea posible.
criterios básicos de prescripción como son: 6. ¿Es necesario un tratamiento continuo? Las pautas de
tratamiento deben ser revisadas de forma regular, de
1. ¿Es necesario un tratamiento con fármacos? Porque manera que se pueda suspender la administración de
mu- chas enfermedades o síntomas que sufre el los fármacos que ya no se necesitan, además los
anciano no necesitan el uso de medicamentos y se ancia- nos tienden a almacenar medicamentos, por lo
pueden confun- dir situaciones propias del que se debe ser muy cuidadoso con la cantidad total
envejecimiento con sínto- mas de diferentes de fármacos que se prescriben y de su necesidad.
enfermedades; sin embargo, no se deben dejar de
administrar medicamentos o poner un tratamiento por Uso de medicamentos en el embarazo. Al
miedo a la edad del paciente, sobre todo cuando este prescribir fármacos a la embarazada debemos tener
presente 3 aspec- tos:
puede mejorar la calidad de vida del pa- ciente.
2. ¿Cuál es el producto más adecuado? Porque la proba-
1. Los riesgos para el feto.
bilidad de que se presenten efectos indeseables es 2. Las modificaciones producidas en el embarazo que
ma- yor en este tipo de paciente. Así, en los ancianos al- teran la respuesta de la madre a los fármacos.
se observa mayor incidencia de confusión por AINE, 3. El riesgo de alteraciones en la dinámica del parto.
antihistamínicos H-2 y anticolinérgicos, de depresión
por betabloqueadores, diuréticos y benzodiazepinas, Riesgos para el feto. Los riesgos a los que se expone
y caídas por hipotensión con el uso de psicofármacos el feto cuando se administran fármacos a la madre son
y antihipertensivos. efec- tos teratogénicos, que se producen principalmente
3. Prescribir el menor número posible de ellos, porque en el primer trimestre del embarazo, efectos sobre el
ade- más de aumentar el riesgo de interacciones desarrollo que pueden producirse durante todo el
medicamentosas, también aumenta el de cometer embarazo y efectos secundarios que se producen sobre
erro- res con la administración de los medicamentos. todo en el tercer tri- mestre.
4. ¿Qué tipo de forma farmacéutica se debe utilizar? Existen pocos fármacos teratógenos para los que se
Por- que mientras más diferentes son estas, cuando se ha demostrado una asociación causa-efecto (tabla 11.2),
en muchos casos es difícil separar la influencia del
rece- ta más de un medicamento, más fácil y seguro
fármaco sospechoso de la de otros fármacos o de factores
es em- plearlas. ambien- tales, genéticos u otros desconocidos.
5. ¿Debe darse la dosis habitual o cambiarse la pauta de
Los medicamentos, por sí solos, no parecen provocar
administración? Por lo general, el anciano necesita anomalías congénitas: múltiples factores parecen influir
una

Tabla 11.2. Ejemplos de fármacos con efectos perjudiciales durante el embarazo.

Fármacos Comentarios

Alcohol Su ingesta diaria es teratógena. Retraso crecimiento fetal

Aminoglucósidos Daño en el nervio estatoacústico
Anticoagulantes orales Teratógenos. Hemorragias
fetales
Barbitúricos Malformaciones congénitas. Depresión neonatal
Cotrimoxazol Riesgo teratógeno. Kernícterus
Carbamazepina Malformaciones craneofaciales y de las manos
Fenitoína Malformaciones congénitas. Retardo mental
IECA Problemas esqueléticos. Oligohidramnios
Ketoconazol Teratógeno
 Fluorquinolonas Dañan los cartílagos en animales jóvenes
Salbutamol Dosis elevadas alteran la dinámica del parto
Tetraciclinas Trastornos dentales en el feto. Hepatoxicidad materna
Tiacidas Trombocitopenia
(carencias nutricionales, predisposición genética, Los cambios farmacodinámicos son menos conocidos,
enferme- dades maternas, factores ambientales, estrés). se ha descrito que la acción de la heparina disminuye, por
Algunos cri- terios epidemiológicos que pueden ayudar a lo que se requieren dosis más elevadas, así como hay una
diagnosticar el efecto teratogénico por fármacos son un mayor sensibilidad a la acción hepatotóxica de las tetra-
aumento brus- co de la incidencia de una anomalía ciclinas y la eritromicina, y mayor sensibilidad también a
congénita, el aumento del consumo de un medicamento, la acción de la insulina.
la asociación entre el uso del fármaco al inicio del
embarazo y el efecto teratogénico, así como la ausencia
de otros factores comunes que pue- den explicar el efecto
teratógeno.
Modificaciones en la madre. Durante el embarazo se
producen cambios fisiológicos que alteran la respuesta a
los fármacos, sin embargo su influencia sobre las caracte-
rísticas farmacocinéticas o farmacodinámicas no es bien
conocida, ya que a las embarazadas también se les
excluye de los ensayos clínicos. Los cambios se producen
de mane- ra gradual, se acentúan en el tercer trimestre y
vuelven a los valores normales unas semanas después del
parto. Los cam- bios farmacocinéticos consisten en:

1. Absorción. Una disminución de la secreción gástrica

y aumento de la secreción de moco que elevan el pH
gás- trico, y aumento del flujo sanguíneo intestinal.
La ac- ción de fármacos inhalados, como el

salbutamol u otros
2
adrenérgicos, está aumentada por el aumento del
volumen-minuto y del flujo sanguíneo pulmonar.
2. Distribución. En el último trimestre aumenta la
volemia, el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo renal,
pulmonar y uterino, así como reducción de la
albúmina plasmática, por lo que la distribución de
fármacos que se unen en un alto porcentaje a las
proteínas del plasma disminuye (fenobarbital,
fenitoína, diazepam, etc.).
3. Metabolismo. Aumento del metabolismo de fármacos
que dependen de la capacidad metabólica hepática
(carbamazepina, teofilina, fenitoína, fenobarbital) que
se atribuye a la acción inductora de la progesterona,
pero no varía el flujo sanguíneo hepático, por lo que
no se afecta el aclaramiento de fármacos con alta
fracción de extracción (labetalol, propranolol).
También se ha reportado una disminución del
metabolismo del diazepam y la cafeína por los
estrógenos.
4. Excreción. Aumento del filtrado glomerular y del
flujo renal que suelen normalizarse en el tercer
trimestre, el aumento del filtrado glomerular se
acompaña de un in- cremento en el aclaramiento de
creatinina y de fármacos que se excretan por el
riñón (-lactámicos, aminoglucósidos, digoxina).
 Riesgo de alteraciones en la dinámica del parto. una trampa iónica para los fármacos que son bases
Por ejemplo, el uso moderado de AINE en el débiles. Lo contrario ocu- rrirá con los ácidos débiles
tratamiento del dolor y la inflamación parece (Fig. 11. 3) .
relativamente seguro cuando se utilizan en tratamientos
cortos, de forma puntual y en bajas dosis; sin
embargo, la inhibición de las prostaglandinas en las
últimas semanas de la gestación puede disminuir las
contracciones uterinas, lo cual prolon- ga la gestación y
la duración del parto, y provocar cierre prematuro del
ductus arterioso e hipertensión arterial pulmonar en el
recién nacido. Por este motivo, prácticamen- te todos los
AINE se clasifican como categoría D de la FDA durante
este período; de ser necesario emplearlos, se reco-
mienda usarlos en bajas dosis, en tratamientos cortos o
de forma ocasional, y evitarlos durante el tercer
trimestre y a término, así como utilizar preferiblemente
los AINE de vida media más corta para minimizar la
acumulación en el feto. Pautas generales para el uso de
fármacos en el emba- razo. Se debe tener en cuenta
que el mayor riesgo de embriotoxicidad se produce
antes de que la mujer nota que está embarazada y acude
al médico, ya que son importantes las medidas
preventivas, pero tampoco se debe impedir el
tratamiento con fármacos en la gestante, por lo que
deben valorarse los beneficios y los riesgos
conjuntamente. Ante esto, algunas pautas específicas
del uso de fármacos en la
gestante son:

1. Considerar la posibilidad de embarazo en toda mujer

en edad fértil que acude a la consulta y es tributaria
de un tratamiento farmacológico.
2. No considerar inocuo ningún fármaco.
3. Evitar el uso de fármacos nuevos.
4. Usar las menores dosis eficaces posibles.
5. Tener en cuenta las modificaciones ya descritas que
se producen durante el embarazo.

Uso de medicamentos durante la lactancia. El

epitelio de la glándula mamaria se comporta como una
barrera de carácter lipídico que separa el plasma de la
leche. Las sus- tancias de pequeño peso molecular, no
electrólitos hidrosolubles, pueden pasar a la leche por
difusión simple y se establece así un rápido equilibrio
entre las concentra- ciones en la leche y las
concentraciones plasmáticas. Para algunos fármacos
parecen existir mecanismos de transpor- te activo
selectivos. Sin embargo, la mayor parte de ellos son
ácidos o bases débiles que pasan a la leche cuando se
encuentran en forma no ionizada y no unidos a proteínas
plasmáticas. Su concentración final en la leche
dependerá de la diferencia de pH entre esta y el plasma,
del grado de ionización del fármaco al pH fisiológico
(determinado por su pKa), de su capacidad de fijación a
las proteínas plasmáticas y de su liposolubilidad. Al ser
el pH del plasma superior al de la leche, esta actúa como
 L ech e m a te r na (p H 7) P la sm a (pH 7,4)

Ioni z a d o Ioni z a d o
B a se s d Øbi le s: al se r la lech e m Æs Æcid a , ti e n d e a re te n e r lo s fÆrm a c os
que son ba se s d Øbil e s
N o ioniz a do N o ioniz a do

N o ioniz a do N o ioniz a do
` c idos d Øb iles : co m o e l p l asm a es m Æs
alcalin o , lo s fÆrm a c os que son Æc idos d Øbi le s se e n cu e n tra n m e n o s c o nc e n tra d os e n
Fuente: Bada A, Salvá M. Reacciones
Ioni z a d o Ioni z a d o
adversas de los medicamentos y enfermeda-
des iatrógenas, 1980:789.
Fig. 11.3. Paso de los fármacos a la leche
según sus características fisicoquímicas.

5. Fármacos que no pasan a la leche o pasan en cantidades

Una buena parte de los medicamentos administrados mínimas (antiácidos, cloroquina, bisacodilo, colestirami-
a la mujer pueden pasar a la leche. Las concentraciones
al- canzadas suelen ser muy pequeñas y dependen
principal- mente de la cantidad presente en plasma y de
su liposolubilidad. No obstante, teniendo en cuenta que
un lactante consume diariamente entre 600 y 1 000 mL de
leche, la medicación de la madre puede traer la aparición
de efec- tos farmacológicos y/o tóxicos en el recién
nacido.
Si bien, como regla general, es aconsejable que
duran- te el período de lactancia se evite la administración
de medi- camentos a la madre, puede no ser conveniente
privar a esta del tratamiento en determinadas afecciones.
Si consi- deramos las ventajas de la lactancia materna
respecto a otros métodos de alimentación, atenerse a esta
regla es muy difí- cil. Ante la disyuntiva de proseguir la
lactancia o de inte- rrumpirla, debemos considerar que
hay:

1. Fármacos que alcanzan altas concentraciones en la

se- creción láctea y, como consecuencia, pueden
causar toxicidad en el niño, ese es el caso del
meprobamato, indometacina, atenolol, cimetidina,
aminoglucósidos y ranitidina.
2. Fármacos que, pese a no alcanzar altas concentracio-
nes, poseen una potente actividad tóxica sobre el lac-
tante o pueden dar lugar a fenómenos de
hipersensibi- lidad (anticoagulantes orales, aspirina,
fenobarbital, cloranfenicol, tetraciclinas,
antineoplásicos, marcado- res radiactivos).
3. Fármacos que pueden inhibir la secreción de leche
(tiazidas, bromocriptina, contraceptivos orales, L-
dopa, IMAO, altas dosis de vitamina B6).
4. Fármacos que por sus características fisicoquímicas
por
ejemplo de carácter básico se acumulan en la leche
con más facilidad que los fármacos de carácter ácido,
este es el caso de los antihistamínicos.
 que la capacidad metabólica y excretora.
na, furosemida, heparina, cefalosporinas,
propranolol, verapamilo, etc.).
Interacciones medicamentosas
Deben evitarse siempre los fármacos
innecesarios y aquellos sobre los que no hay
La administración de varios fármacos es más a
información, también la automedicación que
menudo la regla que la excepción. Así, cuando 2
incluye sustancias aplicadas en el pe- cho, el
hábito de fumar, el café y el alcohol. fármacos se admi- nistran simultáneamente a un paciente
Las características farmacocinéticas del pueden provocarse fenómenos de sinergismo o
fármaco, en la madre y en el niño, también se antagonismo, o pueden produ- cirse modificaciones en su
deben tener en cuenta: farmacocinética que llevan a un aumento o a una
disminución de sus efectos. Si tenemos en cuenta que los
1. En la madre, aumentos de las concentraciones excipientes que contienen los medicamen- tos, además
plasmáti- cas del fármaco (por interacciones del principio activo, también pueden tener su papel, las
medicamentosas, in- suficiencia renal o interacciones entre medicamentos pueden resul- tar
hepática), aumentan las concentra- ciones en la ilimitadas; pero la trascendencia clínica de estas
leche materna. interacciones es escasa: según las publicaciones solo el
2. En el niño, la absorción de los fármacos puede 10 % de las interacciones reportadas en la literatura se
estar aumentada al tener este un intestino ha- cen clínicamente identificables. Esta discrepancia se
inmaduro y varía en cortos períodos, al igual ha atri- buido a la carencia de estudios sistemáticos al
respecto,
por lo que el riesgo real de sufrir una interacción hipoalbuminemia e insuficiencia renal o insu-
medicamen- tosa es difícil de establecer y no significa ficiencia hepática grave.
que su estudio y control deban descuidarse. Variabilidad individual. Las interacciones entre medi-
La mayoría de las interacciones pueden predecirse si camentos pueden presentarse en unos individuos y no en
se conocen los efectos farmacodinámicos, las característi-
cas farmacocinéticas y el mecanismo de acción de los
fármacos que interactúan. Las de mayor importancia se
ob- servan con fármacos que tienen efectos tóxicos
graves y bajo índice terapéutico, de modo que cambios
muy peque- ños en las concentraciones plasmáticas
provocan conse- cuencias graves y las más comunes se
observan con fármacos que actúan sobre el SNC como
benzodiazepinas, antidepresivos, barbitúricos,
antihistamínicos, alcohol, anticonvulsivos, etc.
El resultado de una interacción no siempre es nocivo,
existen sinergismos convenientes en terapéutica como es
el uso de antimicrobianos -lactámicos con
aminoglucósidos o inhibidores de las -lactamasas, el uso
de betabloquedores con diuréticos en el tratamiento de la
hipertensión arterial, etc. Existen factores que pueden
favorecer la aparición de interacciones entre
medicamentos: factores dependientes del fármaco ( la
polifarmacia, uso de fármacos con alta afini- dad por las
proteínas del plasma, uso de fármacos que au- mentan o
disminuyen el metabolismo de otros, fármacos con
estrecho margen terapéutico o con una elevada pen-
diente de la curva dosis respuesta) y factores
dependientes del paciente (automedicación, ancianos,
presencia de en- fermedades que afecten la
farmacocinética o farma- codinamia del medicamento).
Los efectos debidos al des- plazamiento de algunos
fármacos de sus puntos de fijación a las proteínas
plasmáticas pueden ser más marcados en pacientes con
otros, debido, sobre todo, a diferencias interindividuales 4. De carácter fisicoquímico. Cuando los fármacos se
en las velocidades iniciales de metabolización y en la mez- clan para ser administrados pueden inactivarse o
sensi- bilidad a los inductores enzimáticos, aunque preci- pitar, aunque también pueden ocurrir
también pue- den estar sometidas a un control genético. interacciones den- tro del organismo, algunos
Así por ejemplo el efecto inhibidor de la isoniacida ejemplos son la inactivación de la carbenicilina por la
sobre el metabolismo de la fenitoína suele tener gentamicina, reacciones entre penicilinas y fenitoína,
importancia clínica solo entre los acetiladores lentos de y entre hidrocortisona y heparina, fenitoína con
la isoniacida. dextrosa 5 % en infusión, entre otros. Se han
Clasificación de las interacciones. Según el demostrado muchas incompatibilidades y por regla
mecanis- mo farmacológico responsable pueden ser: general los fármacos no deben mezclarse a menos
que se haya demostrado bien que no existen
1. De carácter farmacocinético. Un fármaco interacciones entre ellos.
desencade- nante provoca cambios en la absorción,
la distribución, el metabolismo o la excreción del Interacciones farmacocinéticas
fármaco objeto.
2. De carácter farmacodinámico. Como la interacción Absorción. Las interacciones por alteraciones de la
en- tre agonistas y antagonistas en los receptores o absorción gastrointestinal pueden deberse a diferentes
siste- mas fisiológicos. causas como cambios en el pH o en la motilidad (los
3. De carácter mixto. Se producen alteraciones en la anticoli-
farmacocinética y en la farmacodinamia.

Tabla 11.3. Ejemplos de interacciones por aumento del metabolismo

Agente inductor Fármacos cuya actividad disminuye

Barbitúricos Cloranfenicol, anticonceptivos, esteroides,

digitoxina, dipirona, fenitoína, griseofulvina,
metronidazol, warfarina, doxiciclina, etc.
Carbamazepina Anticonceptivos, warfarina, doxiciclina, etc.
Fenitoína Anticonceptivos, esteroides, meperidina,
teofilina, metadona, etc.
Griseofulvina Anticonceptivos, warfarina, etc.
Rifampicina Cloranfenicol, anticonceptivos, esteroides,
verapamilo, hipoglicemiantes orales,
warfarina, antivirales (indivanir,
ritonavir), ibuprofeno, etc.
Tabaco Teofilina, clomipramina, cafeína, etc.
Teofilina Fenitoína
 Tabla 11.4. Ejemplos de interacciones por inhibición del metabolismo

Agente inhibidor Fármacos cuya actividad aumenta

Amiodarona Warfarina
Cloranfenicol Dicumarol, fenitoína, paracetamol,
tolbutamina
Cimetidina Alcohol, benzodiazepinas, carbamazepina,
lidocaína meperidina, propranolol, teofilina,
warfarina
Ciclosporina Prednisolona
Ciprofloxacino Teofilina
Disulfiram Fenitoína, warfarina
Eritromicina Carbamazepina, warfarina, teofilina, estatinas
Fenilbutazona Antidepresivos tricíclicos, warfarina
Fluoxetina Betabloqueadores, codeína, tioridacina
IMAO Insulina, sulfonilureas
Ketoconazol Macrólidos, anticálcicos, ciclosporina A,
esteroides, tamoxifeno, fentanil, estatinas,
sildenafil
Metronidazol Warfarina
Propranolol Lidocaína
Verapamilo Carbamazepina
Zafirlukast Ibuprofeno, piroxicam, losartán,
warfarina, diclofenac

nérgicos reducen la absorción de paracetamol por retardo

Metabolismo. La biotransformación de los fármacos
del vaciamiento gástrico mientras que la metoclopramida
está sujeta a control genético, por lo que las interacciones
lo acelera y aumenta la absorción de este analgésico),
dependientes de alteraciones en tales mecanismos mues-
forma- ción de complejos insolubles (antiácidos con
tran una amplia variabilidad individual, lo que dificulta
tetraciclinas), interacción con los alimentos (los
su predicción. Por otra parte, se conocen fármacos
alimentos disminuyen la absorción del captopril y
inductores o inhibidores del metabolismo hepático (tablas
aumentan la de griseofulvina), trastornos en el
11.3 y 11.4). Muchos fármacos aceleran o inhiben su
metabolismo intestinal (la vitamina C au- menta el nivel
propio metabolis- mo y el metabolismo de otros por
plasmático de etinilestradiol por interferir en su
inducción de las enzimas microsomales hepáticas y de la
sulfatación intestinal), etc.
mucosa gastrointestinal. El fumar también causa inducción
Distribución. Los fármacos que se fijan en un alto
del metabolismo de fármacos como la teofilina, el
por- centaje a las proteínas plasmáticas (warfarina,
propranolol, los antidepresivos tricíclicos y las heparina.
fenitoína, tolbutamida, sulfamidas, salicilatos, valproato)
La inhibición del metabolismo por fármacos puede
pueden interaccionar entre sí y ser desplazados de sus
provocar respuestas exageradas y aumentar el ries- go de
sitios de unión ocasionando un aumento de la fracción
libre (activa). Sin embargo, a menos que la administración toxicidad, el principal mecanismo es la competencia
sea en forma de bolo por vía intravenosa, este reversible por el sitio de unión a la enzima.
desplazamiento no tiene tras- cendencia clínica, ya que el Excreción. Muchos fármacos y metabolitos de
fárma- cos de naturaleza ácida comparten el mismo
aumento de los niveles libres determina un aumento en la
sistema de trans- porte activo en el túbulo proximal y
fracción de excreción y reduce la concentración total del
pueden competir entre sí por la secreción renal; un
fármaco desplazado. De este modo, aunque la fracción
fármaco puede, por tanto, inter- ferir con la excreción
libre, como consecuencia de la interacción, sea mayor, en
renal de otro y dar lugar a una acumu- lación y toxicidad
términos absolutos resulta casi igual a la exis- tente antes del primero, algunos ejemplos de fármacos que pueden
de la interacción. Recordar que la excreción de- pende, en presentar este tipo de interacción entre sí son las
parte, de la extracción metabólica hepática, por lo que el sulfamidas, la acetazolamida, las tiacidas, la clorpro-
mecanismo compensatorio señalado será eficaz mien- tras macina, la indometacina, los salicilatos, el probenecid,
la biodegradación del fármaco esté preservada. Cuando las penicilinas, el dicumarol y el metotrexato entre otros.
esto último no ocurre, se producen desajustes en las dosis Algu- nas de estas interacciones tienen ventajas en
y constituye un ejemplo de interacción de carácter mixto terapéutica, por ejemplo cuando se añade probenecid al
(afec- tación de la distribución y el metabolismo), ejemplos: tratamiento con penicilinas para elevar la concentración
warfarina y fenilbutazona, valproato y fenitoína.
plástica de estas últimas.
La interferencia con la excreción renal producida por mantenerse al día en relación con los medicamentos.
cambios en el pH urinario no tiene significación clínica La información sobre medicamentos procede, en la
por- que la mayor parte de los fármacos son eliminados de mayor parte, de los propios fabricantes, por tanto es una
forma inactiva por el riñón.
Interacciones farmacodinámicas. Estas
interacciones se deben a acciones al nivel de los
receptores o de sistemas fisiológicos: administrar a la
misma vez agonistas y antago- nistas sobre un mismo
tipo de receptor (salbutamol y propranolol, por ejemplo);
también surgen cuando se admi- nistran fármacos con
acciones aditivas sobre el mismo sis- tema y su
administración conjunta expone al paciente a ries- gos: la
administración de un betabloqueador y verapamilo
provocaría una severa depresión de la contractilidad
miocárdica. Se han descrito también interacciones
cuando un fármaco modifica la sensibilidad hística en
otro: aumen- to de la toxicidad de los digitálicos en
pacientes que toman diuréticos ahorradores de potasio.
Para minimizar la ocurrencia de interacciones entre
me- dicamentos es conveniente:

1. Preguntar al paciente qué otros fármacos toma

cuando prescribimos uno nuevo, incluyendo plantas
medicina- les u otros remedios que el paciente puede
considerar que no son medicamentos y que además
entienda, por ejemplo, qué toma para el dolor.
2. Evitar la polifarmacia siempre que sea posible o
limitar el número de fármacos que se prescriben.
3. Si se requiere el uso de varios fármacos en un
paciente, evitar los que se sabe pueden provocar
interacciones clínicamente importantes o de difícil
control.
4. Realizar pocos cambios en el tratamiento, pues de
exis- tir muchos hay que prever cambios de dosis de
algunos fármacos.
5. Vigilar estrechamente a los pacientes tratados con
fármacos como anticoagulantes orales,
anticonvulsivos, citostáticos, digoxina,
psicofármacos.
6. Instruir al paciente de los riesgos que tendría si hace
cambios en el tratamiento o consume otros
medicamen- tos sin prescripción médica.

Información sobre medicamentos

Los conocimientos sobre los medicamentos cambian
constantemente: se introducen nuevos fármacos en el
mer- cado y los que estaban disponibles se conocen más
o se retiran. Las fuentes de información se vuelven
rápidamente obsoletas o erróneas, los libros de texto
pierden actualidad con rapidez, por lo que se hace difícil
 fuente de información objetivamente sesgada, a veces procesada.
más comercial que científica. A la predilección de los pacientes, y por desgracia de
La industria farmacéutica gasta del 15 al 20 % de su los médicos, por los fármacos nuevos contribuye también
presupuesto anual en promoción, fenómeno mucho la divulgación en los medios masivos como periódicos,
mayor en los países subdesarrollados; donde las re- vistas, Internet, a veces más preocupados por la
inversiones en investigación y desarrollo son menores noticia que por lo científico, que generalmente no es su
que en los países de origen de las compañías objetivo, divulgan los supuestos beneficios e
multinacionales. Lejos de tener algún valor educativo, la "inocentemente" favo- recen el uso irracional.
mayoría de estos materiales infor- mativos tienden a
Para resolver este problema se recomienda consultar
exagerar los beneficios y a minimizar los riesgos de su
distintos tipos de información, comparar sus ventajas e
uso.
in- convenientes y elegir las que consideremos más
Los médicos tienen que saber que esa
conve- nientes.
comercialización nunca les proporciona toda la
información comparativa ne- cesaria para prescribir de Se dispone de muchas fuentes de información sobre
modo racional y eficaz respecto al costo; por ello, tiene medicamentos. Algunas de ellas con sus principales
importancia decisiva que los estudian- tes de medicina y carac- terísticas presentamos en este texto:
los médicos jóvenes conozcan al comien- zo de su
carrera el modo de evaluar el material producido 1. Libros de referencia. Un aspecto importante para ele-
comercialmente y de obtener fuentes de información girlos es la frecuencia de sus nuevas ediciones.
que les permitan ser buenos profesionales. 2. Catálogos comerciales. Generalmente no incluyen va-
Hay que saber identificar, leer críticamente, e loraciones comparativas entre medicamentos
interpre- tar la información de las publicaciones análogos.
científicas disponi- bles. Estas actividades requieren la 3. Formularios. Más orientados a los fármacos que a las
aplicación de criterios clínicos y epidemiológicos enfermedades, incluyen los medicamentos que se
rigurosos para evaluar la perti- nencia, la metodología usan en el país, pero sin compararlos entre ellos.
del diseño y las conclusiones plan- teadas. Pero esta 4. Boletines sobre medicamentos. Los independientes
actividad es difícil y consume tiempo, del que muchas de los laboratorios farmacéuticos, no financiados por
veces no se dispone, de ahí la importancia de elaborar es- tos, dan recomendaciones prácticas basadas en las
guías y protocolos de tratamiento con informa- ción com-
paraciones entre las diferentes alternativas terapéuti- 8. Información electrónica. Estos sistemas almacenan todo tipo
cas. Ejemplos: Drug and Therapeutics Bulletin y de información sobre fármacos, pero se necesitan recursos
Medical Letter. En nuestro país se edita, para la aten- para acceder a ella.
ción primaria de salud, el Boletín de Información
Tera- péutica por el Centro de Desarrollo de la Se recomienda emplear, al menos, un ejemplar de cada una
Farmaco- epidemiología. de estas fuentes de información: revistas médicas, bo- letines de
5. Revistas médicas. Las más confiables son las que sus información de medicamentos, manuales de refe- rencia y cursos
artículos son revisados por expertos antes de su publi- de posgrado. Las limitaciones de las fuen- tes de información
cación, esto se menciona en sus normas para publicar. comerciales ya se han descrito, no se deben emplear de forma
Algunas no son independientes: se caracterizan por aislada sin consultar estas.
presentar más anuncios que texto, son gratuitas, pre-
sentan la información en un formato aceptable y son
deficientes en la publicación de editoriales críticos.
Los suplementos de revistas a menudo son
financiados por los laboratorios.
6. Educación de posgrado. Esta es otra forma de
mantener- se al día y poner en práctica los
conocimientos adquiri- dos.
7. Centros de información de medicamentos. En estos
cen- tros se puede obtener información sobre
medicamen- tos, intoxicaciones, etc. Por lo general,
tienen acceso a grandes cantidades de datos y ayudan
al profesional a resolver problemas más o menos
urgentes de la aten- ción médica.
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 Generalidades de la quimioterapia antimicrobiana

DRA. MARÍA DE LOS ÁNGELES PEÑA MACHADO

En la historia de la medicina el descubrimiento, patógenos, pero en general son muy tóxicos. Los
desa- rrollo y aplicación clínica de los antimicrobianos se antisépti- cos solo se aplican tópicamente en los tejidos
consi- deran unos de los mayores avances en el campo de vivos como la piel y las mucosas intactas, por ejemplo,
la tera- péutica, ya que permitieron un cambio radical en antes de operar o inyectar, mientras que los
la morbilidad y mortalidad de las enfermedades desinfectantes se utilizan en objetos inanimados, como
infecciosas, aunque la utilización indiscriminada de estos equipos o instrumentos quirúr- gicos. Algunos
ha provocado nuevos problemas. antisépticos, en concentraciones elevadas, se comportan
Los antimicrobianos constituyen un grupo de como desinfectantes. En la tabla 12.1 se mues- tran
numero- sos fármacos; antes de estudiar individualmente ejemplos de estos agentes agrupados por su estructu- ra
los que resultan esenciales para la atención de las química.
afecciones más frecuentes, es necesario abordar aspectos
generales donde se integran muchos de los contenidos de
los capítulos pre-
Tabla 12.1. Antisépticos y desinfectantes
cedentes de este libro, que son principios básicos para
lograr que el medicamento seleccionado sea efectivo y antisépti- cos y los desinfectantes también se emplean
se- guro para el paciente y se administre correctamente, para prevenir y tratar infecciones superficiales porque son
tarea difícil si tenemos en cuenta que existe gran cantidad sustancias que inhiben el crecimiento o destruyen los
de microorganismos capaces de producir enfermedades microorganismos
infec- ciosas que pueden provocar alteraciones locales y
sistémicas, algunas muy graves y potencialmente
irreversi- bles, como el shock séptico y la falla múltiple
de órganos.
El término antimicrobiano incluye a los medicamentos
utilizados en la prevención y el tratamiento de las
enferme- dades infecciosas, ya sean de origen natural o
biosintético (antibióticos) como los de origen
sintético puro (quimioterápicos). Genéricamente,
cuando nos referimos a los antimicrobianos también
incluimos los antivirales y los antimicóticos, mientras que
se consideran antiparasitarios a los antiprotozooarios y
los antihelmínticos.
En materia de infecciones hay términos que parecen
sinónimos, pero no lo son; infección implica la implanta-
ción, desarrollo y acción morbosa de agentes patógenos
en el organismo; sepsis es una respuesta generalizada y
grave a una infección; antimicrobianos, antisépticos y
desinfec- tantes, como veremos a continuación, también
se relacio- nan, pero son diferentes.
La toxicidad selectiva que poseen los antimicrobianos
permite su administración por vía sistémica. Los
Grupos químicos Ejemplos

Fenoles, cresoles y resorcinoles

Fenol Alcoholes

Etanol
Aldehídos Formaldehído
Ácidos Ácido acético
Halógenos Iodo e iodoforos
Cloro y cloroforos
Agentes oxidantes Peróxido de
hidrógeno Metales pesados
Mercuriales orgánicos Merbromina, timerosal
Compuestos de plata Nitrato de plata
Sales de zinc Oxido de zinc
Compuestos amonio cuaternarios Cloruro de
benzalconio Otros Clorhexidina

El éxito del tratamiento en las enfermedades

infeccio- sas es el resultado de un proceso complejo que
depende de la interacción de numerosos factores
relacionados (Fig. 12.1) :

1. Microorganismo o agente causal:

a) Tipo de microorganismo.
b) Sensibilidad a los antimicrobianos.
c) Resistencia microbiana.
d) Cinética del crecimiento.
Fig. 12.1. Factores que se deben te-
ner en cuenta para lograr el éxito en
el tratamiento de las infecciones.

2. Antimicrobiano: de muchos facto-

a) Familia o grupo farmacológico.
b) Espectro antimicrobiano.
c) Farmacocinética.
d) Dosificación.
e) Duración del tratamiento.
f) Farmacodinamia.
g) Eficacia /seguridad/costo.
h) Asociaciones.
3. Huésped o paciente:
a) Localización de la infección.
b) Condiciones del foco.
c) Problemas terapéuticos especiales:
 Fisiológicos (edad, gestación, lactancia).
 Patológicos (traumatismos o procedimientos
invasivos que alteran los sistemas protectores o
barreras naturales, inmunodepresión, insuficien-
cia renal, insuficiencia hepática, gravedad de la
in- fección, etc.).

Microorganismo o agente causal

Es importante recordar que la vida en nuestro planeta
no sería posible sin la presencia de los microorganismos,
que no todos son perjudiciales y que algunos, además,
son beneficiosos. Todas las superficies del cuerpo
humano poseen una flora bacteriana propia que lo
protege de las infecciones por diversos mecanismos.
También es cierto que al utilizar un antimicrobiano, los
microorganismos que la componen sufren alteraciones,
pueden proliferar y cau- sar suprainfecciones.
En medicina, el término microorganismo patógeno
se reserva para aquel que es capaz de producir
enfermedad. Actualmente, el número y la diseminación
de estos agentes se han incrementado como consecuencia
res entre los que podríamos mencionar la derivan de la extensión de la flora endógena a lugares
destrucción del equilibrio ecológico natural, los adyacentes como consecuencia de traumatismos o
avances tecnológicos, el aumento de la población, intervenciones quirúrgicas.
el incremento de las migraciones, etcétera. Sensibilidad. Resulta indispensable recoger
Tipo de microorganismo. Los agentes muestras de sangre, orina, esputo, etc., en dependencia
causales en el terreno de las infecciones son del sitio de la infección para realizar el diagnóstico
abundantes; se habla de mi- crobios cuando se microbiológico, es decir, identificar el agente causal y
incluyen bacterias, virus y hongos; para los conocer su sensibilidad in vitro por medio del
protozoos y los helmintos se utiliza el término de antibiograma, lo cual permite conocer la idoneidad de uno
parási- tos. Se considera que las bacterias, además o varios antimicrobianos para el trata- miento de una
de ser un grupo heterogéneo, causan más infección particular (Fig. 12. 2).
infecciones que el resto de los microorganismos. El análisis de las muestras por medio de
Según la capacidad de retener o no un microscopia, tinción de Gram u otros métodos puede
colorante bási- co, las bacterias se agrupan en proporcionar infor- mación confiable en una hora o más
grampositivas o gramne- gativas, respectivamente, acerca del agente pató- geno microbiano. La bacteriología
pero existen otras diferencias es- tructurales y anaerobia es más com- pleja, por lo que los resultados
funcionales que tienen implicaciones sobre el pueden demorar.
efecto de los antimicrobianos y de su toxicidad A estas muestras, además, se les realizan pruebas
selectiva. cualitativas (método por difusión en disco de Kirby-
Los microorganismos aerobios necesitan Bauer) y cuantitativas que incluyen la determinación de
oxígeno para desarrollarse, los anaerobios no. La la
mayor parte de las infecciones por anaerobios
concentración inhibitoria mínima (CIM), capaz de inhibir
la proliferación o el crecimiento de la cepa estudiada y la
concentración bactericida mínima (CBM), que provoca la
muerte del microorganismo. Alcanzar o superar la CIM es
suficiente para tratar la mayoría de las infecciones y la
CBM es necesaria en caso de endocarditis,
meningoencefalitis, osteomielitis u otras infecciones
en pacientes inmunodeprimidos.
La respuesta del tratamiento in vivo a veces no se co-
rresponde con lo esperado por los resultados de las prue-
bas de sensibilidad in vitro, ya que este medio tiene limita-
ciones como veremos en la tabla 12.2. Además, in vivo in-
fluyen otros factores relacionados con las propiedades
famacocinéticas del medicamento. Así, la Salmonella tiphy
es sensible in vitro a varios antimicrobianos, entre ellos
los aminoglucósidos. Este microorganismo se disemina por
vía linfática y se desarrolla intracelularmente en el
huésped. Los aminoglucósidos no pueden acceder a esos
sitios, mien- tras que otros antimicrobianos como el
cloranfenicol, cotrimoxazol y ampicilina sí llegan y
alcanzan excelentes concentraciones.

Tabla 12. 2. Condiciones que influyen en el desarrollo

de los microorganismos
In vitro In vivo

Cantidad del microor- Constante Variable

ganismo inoculado
Concentración del an- Constante Variable
Fig. 12.2. La toma de muestra es muy importante para realizar el timicrobiano
diagnóstico microbiológico. Tiempo de incubación Constante Variable
Sistema inmunitario del No participa Sí participa
huésped
 1. Una técnica deficiente de obtención de la muestra.
2. Muestras tomadas después de iniciado el tratamiento
También existe la posibilidad de informes falsos antimicrobiano.
nega- tivos o falsos positivos debidos a: 3. Sobrecrecimiento de agentes patógenos por la flora
nor- mal.
4. Infecciones debidas a microorganismos no cultivables
que requieren otro tipo de estudio como Rickettsia,
Mycoplasma pneumoniae, Bordetella pertussis y mu-
chos tipos de virus, entre otros.
5. Contaminación en los medios bacteriológicos por
agen- tes que colonizan al huésped, pero que no le
causan infección.

Para descartar estos errores deben repetirse los estu-

dios, siempre que sea factible.
Frecuentemente en la práctica clínica, en el momento
de comenzar el tratamiento, se ignora el agente o
microorga- nismo patógeno, ya sea porque no es posible
hacer el estu- dio o no se tienen los resultados, y existe
un riesgo impor- tante de morbilidad grave si se permite
que la infección continúe sin tratarse, lo cual justifica
iniciar el tratamiento empírico basado, en parte, en la
experiencia clínica y la si- tuación epidemiológica.
Resistencia. El empleo masivo de los
antimicrobianos en medicina, veterinaria y agricultura, ha
contribuido de forma importante a la aparición, el
incremento y la disemina- ción de la resistencia
microbiana. Es un problema global que disminuye las
opciones terapéuticas, se presenta tanto en infecciones
hospitalarias como comunitarias y al au- mentar las
posibilidades de fracaso no solo aumenta la mor- talidad,
sino que también incrementa los costos de los tra-
tamientos, ya que muchos microorganismos son resisten-
tes a múltiples antimicrobianos, entre ellos podemos
mencio- nar al Staphylococcus aureus, Pseudomonas spp.,
Neisseria gonorroeae y Mycobacterium tuberculosis.
Cuando un agente patógeno puede multiplicarse en
presencia de un antimicrobiano al que fue sensible
anterior- mente es porque ha sufrido alguna modificación
o ha ad- quirido nuevas propiedades que le permiten
resistir a su acción. No es igual resistencia que
insensibilidad; un mi- croorganismo se considera
insensible porque no posee el sitio diana o sitio de acción
que permite la acción de ese antimicrobiano, por ejemplo,
el Mycobacterium tuberculo- sis siempre fue insensible a
las penicilinas; con los hongos y los virus ocurre lo
mismo.
Este fenómeno no es más que la expresión de la
histo- ria evolutiva de los organismos vivos en su intento
de adap- tarse a un medio que le es hostil y está presente
también en los parásitos multicelulares y en las células
malignas. La resistencia puede ser específica cuando se
presenta para un antimicrobiano determinado, cruzada si
incluyen otros químicamente afines, múltiple cuando
alcanza varios antimicrobianos, aunque no estén
 relacionados química- mente. complejos mecanismos de resistencia para sobrevivir, y
Cuando un nuevo antimicrobiano amenaza la como general-
supervi- vencia de un microorganismo, este desarrolla
mente el fármaco se sigue utilizando, los gérmenes sensi- trans- miten:
bles mueren, pero los resistentes se siguen multiplicando.
Se produce una selección de cepas resistentes y su pobla- 1. De persona a persona por la bacteria.
ción se incrementa hasta que aparece un nuevo medica- 2. De bacteria a bacteria por plásmidos.
mento capaz de destruirlo. Los patógenos resistentes no 3. De plásmido a plásmido (o cromosomas)por transposones.
son más virulentos que los sensibles, pero resultan más
difíciles de eliminar. Como todo organismo vivo, las bacterias poseen una
Si analizamos la historia de la resistencia del estabilidad genética que mantienen las características de la
Staphylococcus aureus, podemos entender lo rápido que
se disemina este mecanismo de defensa en los mi-
croorganismos:

– 1928. Sir Arthur Fleming descubre la penicilina.

– 1941. Aplicación clínica de este antimicrobiano.
– 1944. Aparecen las primeras cepas de
Staphylococcus aureus resistentes a la penicilina.
– 1948. Entre el 60 y 65 % de este microorganismo es
resistente en los hospitales.
– 1956. Comienza a utilizarse esporádicamente la van-
comicina.
– 1959. Se introduce la meticilina.
– 1961. Aparecen las primeras cepas de
Staphylococcus aureus hospitalario, resistente a la
meticilina.
– 1979. Entre el 60 y 80 % de este microorganismo en
la comunidad es resistente a la penicilina.
– 1986. El 8 % del Staphylococcus aureus hospitalario
es resistente a la meticilina (SARM).
– 1992. La resistencia a la meticilina se incrementa al 40
% en los hospitales. Aumenta el uso de vancomicina
como primera elección.
– 1997. Se detectan cepas de SARM hospitalario
resisten- te a la vancomicina (SARV).

Debemos destacar que la resistencia aparece primero

en los hospitales, debido a múltiples condiciones que lo
favorecen. En estos centros se calcula que entre el 30 y
50
% de los pacientes ingresados reciben tratamiento con
antimicrobianos, a esto se añaden malas prácticas de uso
como administrar dosis subterapéuticas, tratamientos
inne- cesariamente largos, utilizar compuestos de amplio
es- pectro cuando un espectro reducido puede ser
efectivo, entre otros.
El abuso de antisépticos y desinfectantes en la
fabrica- ción de jabones, detergentes y otros artículos, las
aplica- ciones no médicas como mezclar antimicrobianos
con el pienso de animales o en forma de aerosoles para
proteger los árboles frutales, son factores que favorecen la
aparición y diseminación de la resistencia en la
comunidad.
La resistencia en las poblaciones bacterianas se
especie, pero también tienen tendencia a la menos, 3 elemen- tos básicos:
variabilidad (fenotípica y genotípica), base de la
evolución de las espe- cies. Las variaciones 1. Gene cassette: consiste en uno o varios genes de resis-
genotípicas se transmiten de forma hereditaria, a tencia, atados a un sitio de reconocimiento pequeño.
diferencia de las fenotípicas. 2. Integrón: también llamado transposón especializado por
En los microorganismos, los cambios ser una unidad de ADN móvil grande que puede estar
genotípicos pue- den producirse al nivel del localizado en un transposón.
cromosoma por mutación o extracromosómico por 3. Integrasa o recombinasa: es la enzima que inserta el o
plásmidos. La mutación cromosómica generalmente los genes cassettes en sitios únicos sobre el integrón.
se produce de manera espontánea, provo- cando
un cambio en la secuencia de nucleótidos de un La transferencia de la resistencia entre bacterias de la
locus específico, no tiene mucha relevancia clínica, misma o de diferentes especies ocurre por 3 mecanismos:
pero es importante en SARM y en el conjugación, transducción y transformación.
Mycobacterium tuberculosis. Los plásmidos son La conjugación es el mecanismo más rápido e
moléculas de ADN extracro- mosómico libres en impor- tante de transmisión de resistencia. El paso del
el citoplasma que se replican de forma ADN re- quiere del contacto o apareamiento entre la
independiente; en cada bacteria pueden bacteria resis- tente y la sensible (Fig. 12.3); la resistente
encontrarse varias copias de un plásmido o varios o macho posee la capacidad de sintetizar una estructura
tipos de plásmidos. Los que contienen genes denominada puen- tes o pilis sexuales para establecer
portadores de resistencia a los antibióticos se contacto con la aceptora o hembra y pasarle su ADN
denominan plásmidos -R- que son capaces de (cromosómico o extracro- mosómico) y, además, puede
transmitir- la de forma verdaderamente epidémica,
transmitir la fertilidad o capa- cidad para sintetizar pilis
por lo que son de
sexuales; así la bacteria hembra, sensible y aceptora se
gran importancia.
convierte en macho, resistente y donadora. Usualmente
El transposón es un segmento del plásmido
ocurre con la misma especie, cuan- do se presenta en
que se integra a un aceptor de ADN y traspasa uno
especies diferentes se habla de plásmidos promiscuos.
o más genes portadores de resistencia de un
plásmido a otro, o también de un plásmido a un La transducción consiste en el paso del ADN cromo-
cromosoma y viceversa. La resistencia multidroga sómico o extracromosómico desde una bacteria resistente
se disemina de una forma particularmente efi- hasta una sensible de la misma especie por medio de un
ciente y rápida por un nuevo mecanismo al que se bacteriófago, tiene importancia para la transmisión entre
le ha llamado genes cassettes y que contiene, al especies de Staphylococcus o de Streptococcus.

C rom osom a libre a una bacteria y su posterior integración en su

cromosoma carece de importancia en la práctica clínica.
F acto r R Los mecanismos por los cuales los microorganismos
resisten a la acción de los antimicrobianos son variados
P roc e so se xua l (Fig. 12. 4):

1. Impedir la entrada alterando la permeabilidad.

2. Impedir la entrada por expulsión activa o reflujo.
3. Destruirlo antes que actúe mediante la producción de
enzimas que lo inactivan.
4. Impedir la unión al sitio diana o receptor alterando su
estructura a ese nivel.
5. Desarrollar una vía metabólica alternativa.

Estos mecanismos se tratarán con más detalles en otro

capítulo.

Fig. 12.3. Transmisión de la resistencia por el mecanismo de conju-

gación.

La transformación es el paso de ADN cromosómico

 Cinética del crecimiento. Los microoganismos que microbiológicos de infección.
se multiplican lentamente son menos sensibles a la La iniciación de un tratamiento antimicrobiano
acción del antimicrobiano que los de multiplicación puede ser profiláctica cuando el objetivo es prevenir la
rápida. infección. Se considera terapéutica empírica, si en el
En la tuberculosis, el Mycobacterium tuberculosis momento de comenzar el tratamiento se ignora el agente o
se multiplica rápido en las cavernas, intermitente en los microorganis- mo patógeno, ya sea porque no es posible
focos caseosos y lento dentro de los macrófagos, por lo hacer el estudio o no se tienen los resultados y el inicio
tanto la eficacia del tratamiento va a depender de la del tratamiento no puede demorarse. Cuando al elegir el
actividad de los medicamentos contra las 3 poblaciones antimicrobiano se ais- ló e identificó el agente causal y se
de bacilos, lo cual no se ha podido lograr con conoce su sensibilidad, el tratamiento es específico.
monoterapia. Familia o grupo farmacológico. Los
antimicrobianos se pueden agrupar por su estructura
química. No es objeti- vo de este capítulo enumerar todos
Antimicrobiano los medicamentos in- cluidos en esta clasificación, no
obstante en la tabla 12. 3 se muestran algunos ejemplos
de cada grupo. Las diferen- cias en la respuesta clínica
La primera decisión que debe tomar el médico es la dependen más de una utilización adecuada o no, que de la
que determina si la administración del antimicrobiano selección de uno u otro fármaco dentro del mismo grupo
está indi- cada o no, de serlo, debe hacer una selección o familia. Como ocurre con otros fármacos "es mejor
adecuada. Su administración puede estar justificada en aprender a utilizar pocos bien, que em- plearlos todos
presencia, o in- cluso en ausencia de signos clínicos y mal".

A B C

E ndot oxi na
Po ro
M e di o e x te rn o
M e m b ra n a c elu lar
ex tern a
P e pti dogli c a n o

B e ta lacta m asa
Leyenda: A: impedir la entrada, B: des-
truir el antimicrobiano. C: impedir la E spa c i o pe ri pl Æs tic o
unión al sitio receptor. PU P
Fig. 12.4. Principales mecanismos de M e m b ra n a c elu lar
C itop lasm a b acterian o
resistencia. in t e rn a
Tabla 12.3. Clasificación de los antimicrobianos por familia

– Aminociclítoles Espectiomicina5
– Aminoglucósidos Estreptomicina,5 neomicina, kanamicina, gentamicina,5 tobramicina, amikacina,
dibekacina, netilmicina
– Betalactámicos
 Penicilinas
Bencilpenicilinas Penicilina G (cristalina,5 procaínica,5 benzatínica,5) fenoximetilpenicilina5
Aminopenicilinas Ampicilina,5 amoxicilina5
Isoxazoxilpenicilinas 1 Oxacilina, cloxacilina,5 meticilina, nafcilina
Carboxipenicilinas 2 Carbenicilina, ticarcilina, carfenicilina
Ureidopenicilinas 2 Azlocilina, mezlocilina, piperacilina, alpalicilina
 Cefalosporinas
1ra. generación Cefalexina, cefazolina, cefalotina, cefadroxil
2da. generación Cefamandol, cefonicid, cefoxitin,5 cefuroxime
3ra. generación Cefotetan, cefotaxime, ceftazidime,5 ceftriaxona5
4ta. generación Cefepime, cefpirome
 Carbapenémicos Imipenem,5 meropenem
 Monobactámicos Aztreonam, carumonan, tigemonan
 Inhibidores de las betalactamasas Ácido clavulámico,5 sulbactam, tazobactam
– Diaminopiridinas Trimetoprima,5 metioprima, pirimetamina
– Estreptograminas Pristinamicina, virginamicina quinopristina/dalfopristina
– Fenicoles Cloranfenicol,5 tianfenicol
– Fosfomicinas Fosfomicina, fosmidomicina
– Fusidanos Ácido fusídico
– Glicopéptidos Vancomicina,5 teicloplanina, ramoplanina
– Licosamidas Lincomicina, clindamicina5
– Imidazoles Miconazol, ketoconazol, fluconazol
– Macrólidos Eritromicina,5 oleandomicina, josamicina, roxitromicina, azitromicina, claritromicina
– Nitroimidazoles Metronidazol,5 tinidazol, ornidazol, secnidazol
– Nitrofuranos Nitrofurantoína,5 nitrofurazona, furazolidona
– Nucleótidos antivirales Aciclovir,5 vidarabina, citarabina, zidovudina5
– Polienos Nistatina,5 anfotericín B5
– Polipéptidos Polimixina B, colistina, bacitracina
– Quinolonas
1ra. generación Ácido, nalidíxico,5 ácido oxolínico, cinoxacina, ácido pipemídico
2da. generación 3 Ciprofloxacina,5 norfloxacina, ofloxacina, enoxacina
3ra. generación4 Temafloxacina, difloxacino, lomefloxacino
– Rifamicinas Rifamicina, rifampicina5, rifaxcimen
– Sulfonas Dapsone5
– Sulfonamidas Sulfacetamida, mafenida, sulfasalacina, ftalil sulfatiazol,
sulfadiacina,5 sulfisoxazol, sulfimetoxazol,5 sulfadoxine.
– Tetraciclinas Clortetraciclina, tetraciclina, doxiciclina,5 minociclina

Leyenda:
1
También llamadas resistentes a las penicilinasas.
2
También llamadas antipseudomónicas.
3
También llamadas quinolonas monofluoradas o fluoroquinolonas.
4
También llamadas quinolonas bi y trifluoradas.
5
Incluidos en la oncena lista de medicamentos esenciales de la OMS.

elevadas con-
También se clasifican en bacteriostáticos si disminu-
yen el crecimiento de los microorganismos (macrólidos,
tetraciclinas, sulfamidas, fenicoles, lincosamidas) y en
bactericidas si los destruyen o los eliminan totalmente
(betalactámicos, aminoglucósidos, glicopéptidos,
quinolo- nas, cotrimoxazol, fosfomicina, nitrofuranos,
rifamicinas). En la práctica esta división es relativa, ya
que los bacteriostáticos pueden ser bactericidas a
 por los sitios potencia- les de unión y ataque a las células
centraciones, sin embargo, en los pacientes graves de los microorganismos; este aspecto lo abordaremos
o inmunodeprimidos se deben indicar siempre los detalladamente más adelante.
bactericidas. Espectro antimicrobiano. Ningún antimicrobiano
Los antimicrobianos se han clasificado, es capaz de inhibir todos los microorganismos en
además, por sus mecanismos de acción, es decir, dosis
clínicamente tolerables. Por su actividad frente a los cloran-
diver- sos tipos de microorganismos pueden agruparse fenicol.
en: espec- tro amplio, intermedio o reducido. Siempre que En infecciones ligeras o moderadas se puede
sea posible deben utilizarse los de espectro reducido, comenzar con la vía oral por su comodidad y si la
porque mientras más amplio es el espectro mayor es la absorción de los medicamentos de elección por esta vía es
alteración en la microflora normal y se incrementa la óptima, como es el caso del cloranfenicol, rifampicina,
posibilidad de suprainfecciones. cotrimoxazol, metroni- dazol, ciprofloxacina. No se debe
Cuando se sospecha el agente causal, la selección olvidar que en algunos casos la administración con
pue- de realizarse de las siguientes agrupaciones: alimentos reduce la biodisponibilidad oral, por ejemplo,
las tetraciclinas.
1. Principalmente contra grampositivos (bencilpenicilinas,
cefalosporinas de 1ra. generación, glicopéptidos,
macrólidos, lincosamidas, rifamicinas, bacitracina, áci-
do fusídico).
2. Principalmente contra gramnegativos (aminoglucósidos,
monobactámicos, polimixinas).
3. Amplio espectro (amino, carboxi y ureidopenicilinas,
cefalosporinas de 2da. 3ra. y 4ta. generación, carbape-
némicos, fenicoles, quinolonas, cotrimoxazol y tetra-
ciclinas).
4. Anaerobios (penicilinas, cefoxitina, carbapenémicos,
fenicoles, macrólidos, lincosamidas, metronidazol).

Conviene aclarar que no son categorías tan exactas,

por ejemplo, la Neisseria gonorrhoeae y la N.
meningitidis pueden ser sensibles a la bencilpenicilina, el
Staphylococcus aureus cuando es sensible a la meticilina
(SASM) puede tratarse con aminoglucósidos. Pero
además, influyen otros factores, por ejemplo, los
aminoglucósidos no tienen acti- vidad frente a los
anaerobios, debido a que estos micro- organismos
requieren para desarrollarse de ambientes con un
potencial bajo de óxido-reducción que se logra en con-
diciones de pH bajo, destrucción hística, etcétera,
precisa- mente en este medio los aminoglucósidos son
inactivados. Farmacocinética. Conocer de los procesos
de absor- ción, distribución, biotransformación y
excreción de los antimicrobianos tiene mucho valor en el
éxito del tratamiento. La vía de administración está en
dependencia de la absorción y de la gravedad de la
infección. En las infeccio- nes severas se utiliza la vía
parenteral: e.v. lenta o en infu- sión continua para efecto
inmediato, i.m. si existen prepara- ciones disponibles (se
debe tener en cuenta que la absor- ción por esta vía
disminuye si la irrigación en el sitio de administración
está alterada por shock, deshidratación o lesión
medular). Cuando se observa mejoría del cuadro clí- nico
se puede pasar de e.v. a i.m. o directamente a la vía oral,
si el medicamento posee una excelente biodisponibilidad
cuando se administra por esta vía como ocurre con el
 Tras la administración se obtienen las concentracio- Antimicrobianos como el cloranfenicol, las
nes séricas máximas y posteriormente las hísticas sulfonami- das, la nitrofurantoína y la vancomicina se
máximas. En general, se plantea que para obtener eliminan única- mente por vía renal; los betalactámicos,
concentraciones efectivas en los tejidos, los niveles aminoglucósidos, quinolonas, tetraciclinas, lincosamidas
séricos deben ser de 4 a 8 veces las CIM para la mayoría y rifamicinas utili- zan la vía biliar, además de la renal. La
de las infecciones y de 8 veces la CBM para excreción biliar resul- ta provechosa cuando se van a
endocarditis, meningoencefalitis, osteomielitis, pacientes tratar infecciones de estas vías, pero en caso de
inmunodeprimidos, etc. obstrucción la eficacia puede re- ducirse.
La distribución hística de los antimicrobianos La duración del efecto de una dosis depende de la
depende de muchos factores como liposolubilidad, tamaño tasa de eliminación. El tiempo de vida media (t ½) es un
molecular, unión a proteínas plasmáticas, perfusión del indica- dor de la tasa de eliminación y es el parámetro
tejido u órga- no donde está localizada la infección. Los farmacocinético más utilizado en la práctica clínica;
antimicrobianos con escasa unión a proteínas permite determinar el intervalo óptimo entre dosis. En
plasmáticas se distribuyen ampliamente, incluso en algunos antimicrobianos existe la posibilidad de prolongar
pacientes con compromiso nutricional importante; sin el (t½) de diversas formas, por ejemplo: la bencilpenicilina
embargo, hay excepciones, los aminoglucósidos tienen tiene un t½ muy corto, sin embargo, en presentaciones
un bajo por ciento de unión, pero debido a su tamaño que contienen sustancias que la liberan lentamente en el
molecular se ve reducida su distribución. sitio de adminis- tración (penicilina procaínica y
Para las bacterias capaces de residir y replicarse benzatínica), o al adminis- trar dosis muy elevadas, o
dentro de la célula fagocítica como la Salmonella typhi, indicarlas asociada con probenecid, permite su
Legionella pneumophila, Mycobacterium spp. y administración a intervalos menos frecuentes.
Chlamydia spp., el antimicrobiano debe penetrar y Dosificación. Los errores más frecuentes en el trata-
actuar en el interior de las células. miento con antimicrobianos están relacionados con las
La biotransformación puede ocurrir en el hígado. El do- sis, los intervalos entre ellas, además de realizar
cloranfenicol, los macrólidos, el metronidazol, las linco- cambios antes que transcurran 48 h de haber comenzado
samidas son metabolizados en este órgano. Otros lo la adminis- tración, sin tener justificación para hacerlo.
hacen en el riñón o en el intestino; algunos se convierten Como ocurre con la mayoría de los fármacos, la
en metabolitos activos, mientras que otros se inactivan en dosificación no puede definirse en téminos fijos, por eso
este proceso. se utilizan rangos de dosis. Es igualmente perjudicial el
exceso o el defecto en la
dosificación; si se superan las dosis máximas se producen retraso en alcanzar los niveles séricos medios deseados
efectos indeseables o tóxicos y por debajo de las mínimas (dosis saturación)  (dosis sostén). Por ejemplo, en algunos
el tratamiento es ineficaz. Por otra parte, cuando está casos se puede iniciar un tratamiento con dosis eleva- das no
com- prometida la excreción del fármaco hay que hacer tóxicas o en intervalos más frecuentes y a las 24 o 48 h
ajustes de dosis para evitar efectos tóxicos, como ocurre modificarlo a su esquema habitual, esto acorta el tiempo
en las eda- des extremas de la vida o en los pacientes con necesario para lograr el comienzo del efecto tera- péutico.
insufi- ciencia renal.
Se indican las dosis máximas no tóxicas en las infec- Duración del tratamiento. Además del factor concen-
ciones graves, tejidos poco accesibles y para microor- tración, es preciso considerar el factor tiempo o duración del
ganismos sensibles con respuesta pobre a dosis mínimas. contacto del antimicrobiano con el microorganismo.
Se administran las dosis mínimas en las infecciones leves Muchas veces las infecciones mucosas superficiales se
provocadas por microorganismos muy sensibles. curan con una sola dosis de tratamiento, por ejemplo, en la
Cuando el régimen de administración es gonorrea genitourinaria no complicada. Por lo general, bastan
intermitente, en cada intervalo de administración los de 3 a 5 días para observar el inicio del efecto bene- ficioso de
niveles séricos fluc- túan entre niveles máximos (pico) y un tratamiento antimicrobiano, salvo en endocar- ditis, procesos
mínimos (valle). A con- tinuación le explicaremos qué tuberculosos que pueden demorar semanas o infecciones en
ocurre cuando se violan la dosis o los intervalos: pacientes inmunodeprimidos, donde debe mantenerse hasta que
los datos clínicos objetivos demues- tren ausencia de infección.
1. Si duplicamos la dosis o aumentamos la frecuencia de Si al transcurrir el tiempo mínimo no hay una respuesta
administración podemos acercarnos a niveles tóxicos adecuada, debe considerarse un cambio de antimicrobiano, no
que resultan peligrosos, si el medicamento tiene un obstante, previamente deben descartarse las causas
estrecho margen de seguridad. Si administramos la
mi- tad de la dosis o duplicamos los intervalos, el nivel
séri- co medio se aleja de la concentración mínima
efectiva, lo que puede provocar fracaso del
tratamiento y favore- cer la resistencia bacteriana.
2. Si administramos una dosis inicial mayor no hay
 Los sitios diana o receptores donde los antimi- celular, en los gramnegativos es más fino (2 nm) y está
crobianos ejercen su acción pueden ser estructuras alejado de esta (Fig. 12. 6).
celula- res o reacciones bioquímicas esenciales
para el agente in- feccioso, blancos que no existen Fig. 12.5. Representación esquemática de una célula bacteriana.
en la célula del mamífero, o si existen, los del
microorganismos son más vulnerables. En la figura
12.5 está representada la estructura de una célula
bacteriana: la pared celular le confiere su forma y le A n tib i ti c o b e ta la c t Æm i c o
garanti- za protección osmótica, ya que impide su
ruptura en las soluciones hipotónicas en que suele
existir; en ella se en- cuentra el péptido glicán, un C u b ier ta ex tern a
polímero complejo que no está presente en la
célula eucariótica; su síntesis involucra numerosas
enzimas que pueden ser bloqueadas por diversos
M e m b ra n a e xt e rn
antimicrobianos en varios puntos. En los
microorganismos grampositivos es más grueso a P e pti d ogli c a n o
(15-50 nm) y se encuentra cerca de la superficie
posibles que entorpecen su acción. Debe tenerse en C u b ier ta ex tern a
E sp acio
P e pti dogli c a n o
cuenta que el tratamiento excesivamente prolongado PU P
pe riplÆm ico
incrementa la posibilidad de efectos adversos, la Me m b ra n a
aparición de resisten- cia bacteriana y los costos.
Farmacodinamia. El principio fundamental de la
qui- mioterapia antimicrobiana es la toxicidad selectiva,
lo cual es posible por las diferencias que existen entre las Pa re d P o li rr ibosom a M e m b ra n a
b acterian a cito p l asm Ætic a
células

30 S
DN A RN A
50 S
Pro t e n a

Me m b ra n a c i toplÆsm i c a
c i toplÆsm i c
a
G ram p ositiv o G ra m n eg a tiv
o
de los agentes causales de la infección y las del huésped. Fig. 12.6. Esquema de la pared bacteriana.
La pared celular de los microorganismos El ribosoma es una nucleoproteína fundamental en la
gramnegativos es más compleja, poseen una membrana síntesis de proteínas de la célula, cada subunidad
externa de lipopolisacáridos que dificulta la penetración ribosomal tiene un coeficiente de sedimentación que para
de antimi- crobianos como penicilina G, meticilina, las células eucarióticas es 60S y 40S y para las
macrólidos, rifampicina, vancomicina, bacitracina o ácido procarióticas es 50S y 30S. Los 3 tipos de ARN están
fusídico. Los antimicrobianos hidrofílicos penetran por involucrados en la síntesis proteica. El ARN ribosomal es
canales o poros llamados porinas, cuyo número varía parte integral del ribosoma, el mensajero lleva la
según el tipo de bac- teria gramnegativa y que solo información genética y el de transfe- rencia transporta los
permiten el paso de molécu- las con peso molecular aminoácidos.
inferior a 600 dalton. Para iniciar la síntesis de ADN participan varias
La membrana citoplasmática, por su parte, es una es- enzimas que son también sitios diana de acción de
tructura bastante similar a la de los mamíferos y en antimicrobianos como: la topoisomerasa o girasa del
algunas bacterias y hongos puede ser alterada fácilmente ADN. Esta enzima se encarga del desenrollamiento y
su per- meabilidad. superenrollamiento de la molécula del ADN, la cual es
estructuralmente diferente en los mamíferos, en otra parte del ADN), rifampicina (ARN polimerasa), aciclovir
de la síntesis son puntos vul- nerables la ADN y la ARN (ADN polimerasa), metronidazol y clofazimina.
polimerasa. 5. Antimetabolitos que bloquean la síntesis del ácido
El ácido fólico es necesario para la síntesis del ADN fólico: sulfonamidas, sulfonas, trimetropima y
bacteriano y humano, pero las bacterias y algunos pirimetamina.
protozoos como el Plasmodium spp. tienen que
sintetizarlo, mientras que las células humanas lo obtienen
Se ha demostrado tanto in vitro como in vivo que el
de la dieta. Su síntesis puede ser inhibida en 2 pasos
efecto de la mayor parte de los antimicrobianos sobre los
secuenciales, con un medica- mento que sea un análogo
microorganismos persiste un tiempo después de su
estructural de una sustancia elemental para que esta
síntesis ocurra, y bloqueando la acción de una enzima exposi- ción al mismo, al que se le ha denominado efecto
que está presente en la célula de los microorganismos y posan- tibiótico (EPA).
de los humanos, pero más sensible a ser inhibida en las El mecanismo por el cual se produce no es bien
bacterias y en protozoos. conoci- do. En el caso de los antimicrobianos que inhiben
En los helmintos los sitios diana pueden ser la sínte- sis proteica al nivel ribosomal (aminoglucósidos,
organelos intracelulares o fibras musculares, lo cual se macró- lidos, tetraciclinas, cloranfenicol, etc.) podría
explicará con más detalles en el capítulo correspondiente. reflejar el tiem- po necesario para que el fármaco libere el
Las estructuras celulares o reacciones bioquímicas ribosoma, y en los betalactámicos que inhiben la síntesis
anteriormente señaladas, donde los antimicrobianos ejer- de la pared bacteriana puede estar relacionado con el
cen su acción, permiten agruparlos como sigue: tiempo requerido por la bac- teria para sintetizar nuevas
enzimas transpeptidasas.
1. Los que inhiben la síntesis de la pared bacteriana: La importancia clínica de este fenómeno es que
peni- cilinas, cefalosporinas y otros permi- te administrar estos fármacos con menor
betalactámicos, vancomicina y otros glicopéptidos, frecuencia que la calculada según su tiempo de vida
fosfomicina, cicloserina, bacitracina y antimicóticos media. Esto ha sido útil para los aminoglucósidos;
imidazólicos (miconazol, ketoconazol, etc.). actualmente estos se pueden administrar hasta una vez al
2. Los que afectan la permeabilidad de la membrana día, sin variar la dosis total, lo que no afecta su
citoplasmática del microorganismo: polimixinas y efectividad y al parecer con menos toxi- cidad.
antimicóticos poliénicos (nistatina y anfotericín B). Eficacia/Seguridad/Costo. La mayor parte de los
3. Los que inhiben la síntesis proteica a nivel ribosomal: antimicrobianos tienen un amplio margen de seguridad y
aminoglucósidos y tetraciclinas (subunidad 30S), son bien tolerados, no obstante todos tienen efectos ad-
macrólidos, fenicoles y lincosamidas (subunidad 50S). versos, pero no siempre su aparición exige suspender el
4. Los que afectan la síntesis o el metabolismo de los tratamiento. No se trata de estar predispuestos frente a
áci- dos nucleicos: ciprofloxacina y otras quinolonas antimicrobianos valiosos, por su toxicidad, ni de confiar-
(girasa nos y no tenerla en cuenta.
En general, se recomienda que en infecciones
severas se puede aceptar un riesgo mayor de toxicidad si
el anti- microbiano es superior a otros para el
microorganismo cau- sante; en infecciones ligeras o
moderadas y tratamientos profilácticos se debe elegir el
menos tóxico que posea efec- to comprobado para el
agente causal.
La intolerancia gastrointestinal suele ser frecuente
con las tetraciclinas, la eritromicina, el cotrimoxazol, la
nitrofu- rantoína y la rifampicina. No debe olvidarse que
la adminis- tración parenteral puede provocar irritación
local, sobre todo en tratamientos prolongados. En la tabla
12.4 se resumen los efectos adversos más relevantes de
antimicrobianos de uso frecuente.
Los antimicrobianos más nuevos suelen ser más
caros, por otra parte, las toxicidades graves o el fracaso
del trata- miento puede incrementar los costos, por
ejemplo, cuando debe dializarse a un paciente con
insuficiencia renal aguda que ha sido causada por
aminoglucósidos.
Asociaciones. Lo ideal es usar un solo
antimicrobiano, siempre que sea posible. Salvo contadas
 excepciones en pacientes muy graves, las combinaciones combinado puede indicarse hasta que se reciban los
de antimi- crobianos no son más eficaces que el resultados de los cultivos, entonces el
tratamiento con una sola droga. Un tratamiento
Tabla 12.4. Efectos adversos más relevantes de algu- 3. Aumento de las bacterias resistentes a los antimicro-
nos antimicrobianos de uso frecuente bianos.
4. Aumento de las reacciones adversas debidas a las
Antimicrobiano Efectos adversos inter- acciones.
5. Aparición de antagonismos entre antimicrobianos.
Penicilinas Urticaria, broncospasmo, anafilaxia, dia-
rrea, colitis pseudomembranosa, convul- Situaciones clínicas en las que el uso combinado de
siones en dosis elevadas antimicrobianos resulta beneficioso y por lo tanto está
Aminoglucósidos Nefrotoxicidad, ototoxicidad, bloqueo
jus- tificado:
neuromuscular
Quinolonas Alteraciones en el SNC,
intolerancia gastrointestinal 1. Para tratar infecciones bacterianas mixtas (Fig. 12.7)
Sulfonamidas Alteraciones hematológicas y renales, co- nocidas o desconocidas, las cuales no son
eritema multiforme, síndrome de Stevens- sensibles a un agente común, por ejemplo, paciente
-Johnson con sepsis intrabdominal secundaria ocasionada por
Cloranfenicol Aplasia medular, síndrome gris del re- una perfora- ción intestinal que incluye gérmenes
cién nacido anaerobios (Bacteroides. fragilis) y bacilos aerobios
Rifampicina Hepatotoxicidad gramnegativos del tracto gastrointestinal.
En forma similar, las infecciones ginecológicas, las
neu- monías aspirativas, o la sepsis de cabeza o cuello a
pun- to de partida de focos odontógenos son
tratamiento debe modificarse con un agente menos tóxico
situaciones donde el polimorfismo de los agentes
y de espectro más reducido, que posea eficacia
causales no pue- de ser cubierto por un solo
comprobada para el microorganismo causal.
antimicrobiano.
La necesidad de un tratamiento combinado se reduce
2. En infecciones causadas por organismos que hacen rá-
cuando se dispone de medicamentos de amplio espectro pida resistencia a la monoterapia, por ejemplo,
como los carbapenémicos, cefalosporinas de 3ra. y 4ta. tratamien- to de la tuberculosis, o de la sepsis por
ge- neración, fluoroquinolonas, etc. Pseudomonas aeruginosa.
Debe evitarse el uso frecuente de combinaciones que 3. Para prevenir la inactivación del agente
no se hayan validado mediante estudios clínicos o al me- antimicrobiano, por ejemplo, muchas cepas de
nos pruebas in vitro o en animales. Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y
El uso frecuente de combinaciones o de antimi- otros microorganismos ela- boran betalactamasas que
crobianos de amplio espectro cubre la imprecisión diag- inactivan a la mayoría de las penicilinas; actualmente
nóstica, ofrece una falsa sensación de seguridad y tiene hay drogas capaces de inhibir esas enzimas como es el
las siguientes desventajas: ácido clavulámico, sulbactam y tazobactam.
4. En infecciones donde el agente pasa por diferentes es-
1. Mayor costo. tadios de evolución y no existe un medicamento capaz
2. Aumento de la tasa de superinfecciones. de actuar con eficacia en todos, por ejemplo,
tratamien- to del paludismo.

M e t ronida z o l
A n aero b io s

C li nda m ic ina P ip e r acilin a

Fig. 12.7. Propuesta de tratamiento

G r am p o sitivos G r am n egativ os A m in o glu c sid os A stre ona m
para infecciones mixtas. Posibilida-
(S A S M ) C e fa lo sp o rina s
P e n ic i l in a s r e sis te n t e s a la s b e 2da
ta lacta m asgase ne ra c i one s Q u inol on a s
. y 3ra.
(S A R M )
G li co p Øptido s
 des: 1. Asociar uno de un vértice con
uno del lado opuesto. 2. Asociar uno
de cada vértice. 3. Monoterapia con
uno de los medicamentos del centro
del triángulo.

5. Para lograr un efecto sinérgico que supere la actividad como los carbapenémicos o la cefoxitina con un
individual de cada droga, por ejemplo, sulfametoxazol antimicrobiano lábil a la enzima, se produce una
(bacteriostático) + trimetoprima (bacteriostático) = inactivación rápida in vitro e in vivo de cefalosporinas de
cotri- moxazol (bactericida). 3ra. generación si se utilizan para tratar infecciones por
6. Para disminuir las reacciones adversas del agente más Pseudomonas spp., Serratia marcesens, Enterobacter
efec- tivo, por ejemplo, anfotericina B y 5 aerogenes y Citro- bacter spp.
fluorocitosina en las meningitis por Criptococcus
neoformans. La anfotericina B como monoterapia
requiere 10 semanas de tratamiento y es muy tóxica,
con fluorocitosina sola se produce rápida resistencia a
este fármaco.

Mecanismos básicos de actividad sinérgica de los

antimicrobianos. En ocasiones, al asociar 2
antimicrobianos se logra un efecto significativamente
mayor que la suma de los efectos de cada medicamento,
esto puede deberse a:

1. Un aumento de la permeabilidad de la pared

bacteriana, provocado por la acción de uno de los
antimicrobianos que facilita el acceso del otro al
interior del germen y acelera la actividad
antimicrobiana, por ejemplo, betalactámicos más
aminoglucósidos.
2. La inhibición por uno de los antimicrobianos de las
enzimas bacterianas capaces de degradar al otro medi-
camento, por ejemplo, inhibidor de betalactamasas
más betalactámico.
3. Un bloqueo simultáneo de pasos sucesivos en una se-
cuencia metabólica del microorganismo por los 2
com- puestos:
a) Sobre la síntesis de ácidos nucleicos: sulfonamidas
más trimetoprima.
b) Sobre la síntesis proteica: macrólidos más
tetracicli- nas.

Mecanismos básicos de actividad antagónica de

los antimicrobianos:

1. Si por definición las drogas bactericidas requieren del

crecimiento bacteriano para ejercer su acción y las
bacteriostáticas lo inhiben, si se asocian se comportan
de forma antagónica, sobre todo cuando ambas se ad-
ministran en dosis mínimas, a veces esto ha ocurrido
in vitro y no in vivo, lo que puede deberse a que el
antimicrobiano bacteriostático se comporte como
bactericida para el agente causal, además de la
contribu- ción inmunológica del enfermo.
2. Cuando se combina un inductor de betalactamasas
 Huésped o paciente Tabla 12.5.Concentraciones terapéuticas de
antimicro- bianos en el líquido cefalorraquídeo
Localización de la infección. Generalmente, en los
Buena Aciclovir, amoxicilina, ampicilina,
te- jidos accesibles y bien perfundidos como pulmón,
carbapenémicos, carbenicilina,
riñón e hígado se obtienen concentraciones hísticas ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima,
mayores y en los que son poco accesibles como ojo, ciprofloxacina, cloranfenicol
hueso, meninges (SNC) puede ser necesaria la etambutol, fluconazol, fluorocistocina,
instilación local, además de la administración sistémica. fosfomicina, isoniacida, metronidazol,
La vancomicina, gentamicina y anfotericina B se utilizan penicilina G; piperacilina, piracinamida,
por vía intratecal en el tratamiento de las rifampicina, sulfonamidas, ticarcilina,
menigoencefalitis. trimetoprima
No obstante, aun cuando se hayan logrado
concentra- ciones plasmáticas efectivas, el deterioro de la Regular Astreonam, cefoxitina, doxiciclina,
circulación o la isquemia pueden afectar la llegada del meticilina, sulbactam
antimicrobiano al foco, por ejemplo, diabéticos, shock,
Escasa o nula Aminoglucósidos, anfotericina B, ácido
escaras, trastornos circulatorios, etc. clavulámico, cefalosporinas de 1ra. y 2da.
Como se observa en la tabla 12.5 no todos los generación, ketoconazol, lincosamidas,
antimi- crobianos alcanzan niveles terapéuticos en el macrólidos, polipéptidos, tetraciclinas,
sistema ner- vioso central. La inflamación meníngea puede vancomicina.
incrementar las concentraciones del fármaco a este nivel,
incluso para los aminoglucósidos, pero en este caso los
niveles alcanza- dos son inadecuados para las Condiciones del foco. La presencia de pus, el medio
Pseudomonas y limítrofes para las enterobacterias. La ácido o hipóxico puede favorecer la inactivación del
eficacia no solo depende de la concentración en el antimicrobiano como ocurre con los aminoglucósidos y
líquido cefalorraquídeo; las sulfona- midas alcanzan glicopéptidos. Sin embargo, las tetraciclinas y la
niveles adecuados, sin embargo, la mayoría de las cepas nitrofurantoína son más activas en medio ácido.
del meningococo son resistentes a estos Un cuerpo extraño, ya sea una articulación artificial
antimicrobianos. o prótesis en válvulas cardíacas o una sonda uretral
perma- nente, o el paciente con litiasis biliar o renal,
puede
interferir con la acción antimicrobiana, pues los mi- los que son seguros o inocuos (tabla 12.6).
croorganismos se acumulan en su superficie y se cubren
de una capa de glicocáliz que los protege del
antimicrobiano y de los leucocitos, lo cual ocasionan Tabla 12.6. Seguridad y riesgo de los antimicrobianos en
recaídas que solo se resuelven con la remoción del el embarazo
material extraño.
Problemas terapéuticos especiales: A Amoxicilina, ampicilina, carbenicilina, cefalexina, cefalo-
tina, cefoxitina, cloranfenicol,1 eriromicina, fenoximetil-
1. Fisiológicos penicilina, isoniacida, penicilina G
a) Edad. En los niños no solo se usan dosis menores B Azitromicina, azlocilina, aztreonam, ciprofloxacina,2
claritromicina, lincosamidas, metronidazol,3 piperacilina,
que en el adulto, además hay antimicrobianos que
ticarcilina, vancomicina
no se pueden usar, por ejemplo, las sulfonamidas, C Aciclovir, amantadina, cotrimoxazol, dapsone, ketoco-
res- ponsables de la aparición de kernicterus, y el nazol, nitrofurantoína, pirimetamina,4 rifampicina, sul-
cloran- fenicol que puede provocar el llamado fonamidas5
D Aminoglucósidos, cloroquina, tetraciclinas
síndrome gris en el recién nacido. Las tetraciclinas
en menores de 13 años causan alteraciones en la Leyenda: A: Se consideran seguros. B: Aparentemente seguros (usa- dos
coloración de los dientes. Otros como las en un número limitado de gestantes). C: Provocan alteraciones por sus
quinolonas deben usarse en situaciones donde el acciones farmacológicas sin ser teratógenos. D: Primaria- mente
beneficio supere la posibilidad del riesgo de teratógenos.
1
Síndrome gris a término.
padecer artropatía observada en estu- dios 2
Riesgo de artropatía.
preclínicos. En los ancianos hay que hacer ajus- te 3y4
No usar en el 1er. trimestre.
de dosis porque disminuye el aclaramiento de mu- 5
Kernícterus a término.
chos medicamentos.
b) Gestación. El riesgo para el feto o el lactante debe
ser cuidadosamente analizado, solo deben indicarse 2. Patológicos
a) Ambiente o lugar donde se adquirió la infección:
extrahospitalaria o comunitaria e intrahospitalaria o no solo abundan los gérmenes sino que estos tienen
nosocomial. No es igual adquirir una infección en la mayor resistencia a los antimicrobianos (Fig. 12.8).
comunidad, en un paseo por el campo, en el Además de que la susceptibilidad del huésped está
ascensor o el ómnibus, que en el hospital. El aumentada porque los mecanismos protectores o ba-
hospital y en espe- cial los servicios cerrados como rreras defensivas en la puerta de entrada de piel y
las unidades de cui- dados intensivos pueden ser mucosas están alteradas, ya sea como resultado de
sitios peligrosos, allí traumatismos, fracturas, quemaduras o de
procedimien- tos diagnósticos o terapéuticos
invasivos (agujas, drenajes, suturas, etc.) (Fig. 12.
9).
Por último en las instituciones hospitalarias el
medio de transmisión está garantizado; el más
común de per- sona a persona a través de las manos,
el descuido de las normas de asepsia, ropas,
instrumentos, solucio- nes parenterales, aire
contaminado y vectores.
b) Inmunodepresión. Cuando la contribución inmu-
nológica humoral y celular del huésped está deterio-
rada, el paciente es más susceptible de infectarse y
además la evolución suele ser tórpida, por ello, ade-
más de prevenir la adquisición de la infección y
mejo- rar las defensas del paciente se deben elegir
antimi- crobianos bactericidas de amplio espectro
como ureidopenicilinas, cefalosporinas de 3ra. y
4ta. gene- ración, monobactámicos,
carbapenémicos, quinolo- nas, vancomicina,
antimicóticos y antivirales.
c) Insuficiencia renal o hepática. La velocidad de
elimi- nación de algunos antimicrobianos
disminuye en los ancianos y en pacientes con
insuficiencia renal cróni- ca; en esos casos debe
hacerse ajuste de dosis, para ello, primero es
necesario calcular el aclaramiento de creatinina
(Cls), ya sea por fórmulas o normogramas. El Cls es
el volumen de plasma que es “aclarado”, en este
caso de la creatinina (Cs) por unidad de tiempo y es
un indicador confiable de la eficiencia del funcio-
namiento renal. En los pacientes con insuficiencia
re- nal, el Cls se reduce mucho más si la alteración
es grave:

(140-edad) (peso en kg)

Cls = x (0,85 en la mujer)
72-Cls (mg x100 mL)

Existen tablas que indican cómo incrementar los

inter- valos sin cambiar la dosis basados en el Cls.
Otra posibilidad sería reducir la dosis sin cambiar
los inter- valos; en este caso el Cls se expresa en por
ciento y se multiplica por la dosis que le
corresponde al paciente si no tuviera insuficiencia
renal.
Los fármacos que sufren alteraciones severas de su
excreción en la insuficiencia renal son los
aminoglu- cósidos, cefazolina, colistina,
fosfomicina, vanco- micina, tetraciclinas, etambutol y
flucistocina. En es- tos casos o cuando el
antimicrobiano es nefrotóxico, o si tiene un
margen estrecho de seguridad, puede
considerarse la posibilidad de un fármaco
alternativo. En la insuficiencia hepática severa
deben modificarse las dosis de cloranfenicol,
eritromicina, clindamicina, vancomicina,
cefoperazona, isoniacida, piracinamida y
rifampicina.
 80
70
60

50
40
30
20
10

0
19 92 1995 1 99 8
Fuente: Rev Pan Infect 1999:3S1.
Fig. 12.8. Resistencia microbiana por
Haemophilus influenzae en procesos
invasivos.

Bo c a
a) A m pic ili na C lora n fe ni co lC o tri m ax o zo l
b)
T e tra c ic l inaC e ftriana
xon T ubo e ndot ra que a l
S onda so ag Æst r ic a
C onjunti v a

H u e so
fr actu r ad o
A p arato
uroge n ita l
D ren aje
A p arato
re s p ira to ri o Ba la
lcera

Ca tØter A n tib i ti c o
A p arato dig es ti v o
Pie l
S ondaB ist u r

Va gina
An o S is tem as p ro t ectore s Q u em ad u r a

Fuente: Factores determinantes de la infección. Meakins JL, Puyana JC, 1989.

Fig. 12.9. a) Vías de acceso de los microorganismos al cuerpo humano. b) Alteración de los sistemas protectores que permiten la invasión
bacteriana.

esta forma, evitamos producir iatrogenia y

d) Otras afecciones. El antecedente de hipersensibilidad ahorramos
debe explorarse, si la reacción fue intensa
(anafilaxia) constituye una contraindicación para el
antimicro- biano que la provocó y todos los que
tengan estruc- tura similar, como suele ocurrir con
los betalactámicos. Si fue leve, puede valorarse la
relación beneficio-ries- go y tomar las precauciones
necesarias.
Si un paciente tiene uno o varios factores de riesgo
que contribuyen a la toxicidad de un medicamento,
deben valorarse cuidadosamente antes de decidir su
uso, por ejemplo, evitar los aminoglucósidos en pa-
cientes con antecedentes de insuficiencia renal,
deshidratados, en shock o que toman diuréticos. De
 recursos, ya que la atención y la rehabilitación será
más rápida y menos costosa. Causas comunes de fracaso
Los pacientes con antecedentes de epilepsia pueden del tratamiento antimicrobiano
tener elevada predisposición a las convulsiones por
altas dosis de betalactámicos. 1. Del microorganismo:
a) Desarrollo de resistencia.
b) Infección dual al principio (detectar y tratar solo una).
c) Superinfección. También se indica en otras intervenciones consideradas
d) Reporte erróneo de la susceptibilidad del limpias, como en cirugía cardiovascular u ortopédica,
microorga- nismo. donde si se produce una infección, esta puede ser letal o
2. Del antimicrobiano: severa.
a) Selección inadecuada. El objetivo de la quimioprofilaxis en cirugía es
b) Vía de administración y dosis inadecuada. garanti- zar niveles hísticos adecuados del medicamento
c) Nivel en sangre y tejido inadecuado (por mala antes de la posible contaminación, para prevenir las
absor- ción, inactivación local, etc.). complicaciones infecciosas inherentes a la intervención
3. Del paciente: (Fig. 12.10). Para lograrlo se indica un antimicrobiano
a) Abcesos de pus no drenado. bactericida por el tiem- po más breve posible, se
b) Cuerpo extraño infectado o retenido. recomienda administrar 2 h antes y repetir la dosis entre
c) Inmunodeficiencia. 12 y 24 h después de la intervención. Hay evidencias de
beneficios máximos con una sola dosis preoperatoria,
aunque esto depende de la duración de la intervención y
Quimioprofilaxis de la farmacocinética del medicamento usa- do.
La quimioprofilaxis no está indicada en:
Se habla de quimioprofilaxis cuando los
antimicrobianos se indican antes de que se manifieste la 1. Infecciones virales agudas (excepto en epidemias de
enfermedad, para prevenir la adquisición y in- fluenza).
establecimiento de los microor- ganismos patógenos 2. Exacerbaciones del asma bronquial.
endógenos o exógenos, es decir, que forman o no parte de 3. Pacientes con alteración de las defensas por diabetes
la flora normal. En algunas situaciones resulta beneficiosa mellitus.
y su eficacia está comprobada en: los contactos cercanos 4. Enfermos con terapia esteroidea.
de pacientes con meningococcia o tu- berculosis, los 5. Pacientes comatosos.
contactos sexuales de gonorrea y sífilis, las personas que 6. Pacientes con cateterismo, sonda vesical o
viajan a zonas endémicas de paludismo, los pacientes con instrumenta- ción en la unidad de cuidados intensivos.
riesgo de endocarditis, las exacerbaciones de bronquitis 7. Cirugía limpia.
crónicas, las mujeres con más de 3 episodios anuales de
infecciones genitourinarias y durante la fase neutropénica
del transplante de médula ósea. Probióticos
En cirugía se aplica en el período perioperatorio para
prevenir las complicaciones posquirúrgicas, cuando el Los efectos benéficos de la microbiótica intestinal es-
ries- go de infección en la incisión bajo condiciones tán demostrados, no solo protegen las enzimas digestivas
óptimas es mayor del 5 %, ya sea porque implica sección y ejercen un efecto trófico sobre esta; además, impiden
de la muco- sa respiratoria, gastrointestinal o del tracto la
genitourinario.
 Fuente: Antimicrobial prophylaxis in
surgery. Geroulanos MD, 1983:113.
Fig. 12.10. Antibioticoterapia perio-
peratoria. El uso perioperatorio, cuan-
do está indicado, puede prevenir las
complicaciones infecciosas, pero pier-
de eficacia si no se cumplen las medi-
das de asepsia y antisepsia o cuando la
técnica quirúrgica es deficiente.
multiplicación de gérmenes patógenos, modulan la trolar su eficacia.
acción de las toxinas y ejercen un efecto
inmunoestimulante. Las tendencias de prescripción y consumo pueden
El concepto de probióticos es muy antiguo, el uso de estar influidas por muchos factores como las preferencias
la fermentación como tratamiento fue descrito desde los del médico, disponibilidad de medicamentos e incluso
tiem- pos bíblicos, se retomó a principios del siglo XX y propa- ganda de la industria farmacéutica.
se revitaliza en la década del 90. En muchos países se han aplicado políticas farmacéu-
Los probióticos se definen como microorganismos ticas nacionales con el objetivo de garantizar la calidad de
que estimulan las funciones protectoras del tracto la atención médica, haciendo un uso óptimo de los recur-
digestivo, que han sido afectadas como consecuencia de sos, las políticas de antimicrobianos son parte de ellas.
la acción de los antimicrobianos, cambios en la Aunque pueda parecer paradójico, los primeros en preocu-
alimentación o el estrés. Son importantes aliados en el parse por esta actividad fueron los países desarrollados
tratamiento preventivo y te- rapéutico de las diarreas que poseen amplios recursos, de ahí que su extensión está
aguda y crónica, lo que ha demos- trado que se pueden más que justificada a los que están en vías de desarrollo.
emplear microorganismos para luchar contra
microorganismos.
En la actualidad se dispone de preparados en
gránulos o cápsulas. De acuerdo con los trabajos
reportados en la literatura, las bacterias lácticas como el
Lactobacillus spp. y las levaduras Saccharomyces
boulardii son los más pro- metedores en cuanto a eficacia
y seguridad. En infecciones digestivas el tratamiento con
microorganismos y no con antimicrobianos, no solo es
más lógico sino que puede ofrecer más beneficios.

Políticas de antimicrobianos
El uso de los antimicrobianos debe ser científico y
ra- cional, es decir responsable, el personal médico
desempeña una función importante con sus
conocimientos y su expe- riencia. Sin embargo, su
aplicación no carece de problemas, se han realizado
numerosos estudios de utilización de antimicrobianos que
han detectado diferencias en el con- sumo por países,
regiones e instituciones y deficiencias relacionadas con
su prescripción como:

1. Utilización excesiva.
2. Selección inadecuada.
3. Dosis, tiempo y vía de administración incorrectas.
4. Aparición de efectos adversos evitables.
5. Combinaciones inapropiadas.
6. Desconocimiento de los patrones de resistencia.
7. Escasa o nula utilización de procedimientos para con-
 Conceptualmente el término política en una de sus puede descansar únicamente en el ingenio de los
acep- ciones significa “arte de conducir un asunto para investigadores para crear antimicrobianos superiores,
alcanzar un fin”, desde el punto de vista de los también se deben usar de ma- nera correcta y adoptar las
antimicrobianos se define como “el conjunto de medidas que eviten la transmi- sión de microorganismos
actividades o tareas realizadas por un grupo multirresistentes.
multidisciplinario de profesionales, con el objetivo de
lograr el uso racional de estos medicamentos en una
institución y, por lo tanto, contribuir a reducir la resis- Bibliografía
tencia bacteriana”
La tarea más difícil para implantar una política de Cabrera LN, Peña MM, Cires MP, Acosta GJ. Comportamiento de
antimicrobianos es sensibilizar al personal médico de su la resistencia in vitro después de aplicar una política de
necesidad. La tarea más importante para comenzarla es ob- antimicrobianos. Rev Cubana Hig Epidem 1993; 31(2):100-8.
Finch R, Ball P. Infection Reference Guide: General principles of
tener los mapas microbiológicos, se trata de un informe
Chemotherapy. Volumen 3. Ed. Blackwell Science, 1998: 177-85.
de los niveles de resistencia de la institución. Otras Fisby AJ. Introduction on the Use of Antibiotics Guideline. Thomas
activida- des no menos importantes son la creación de Jefferson University, 1995 [INTERNET (http:jeffline.tju.edu/
un grupo técnico asesor, la categorización de los cwis/oac/antibiotics-guide/ /into.html)].
García SJ. Criterios para la aplicación de una política de antibióticos
antimicrobianos en no controlados, semicontrolados y
en hospitales. Rev Cubana Salud Pública 1991;17 (2): 74-8.
restringidos o de re- serva. Se deben elaborar guías Georgopapadakou NH. Penicillin-binding proteins and bacterial
internas o de tratamientos por afecciones (elección y resistance to betalactams. Antimicrob. Agents and Chemotherapy
alternativas) en cada servicio, que pueden coincidir o no 1993; 3710:2045-53.
Grupo MSD. Fármacos antibacterianos. Merck Sharp & Dohme de
con los que aparecen en la litera- tura y que no son España. SA., 2000, [INTERNET (http:www.msd.es/publicacio-
estáticas porque dependen de la situa- ción de la nes/mmerck/MM-13-153.htm)].
resistencia bacteriana de ese lugar y en ese mo- mento. Halloway WJ, Palmer D. Clinical applications of a new parenteral
Por último, es necesario aplicar planes educaciona- les y antibiotic in the treatment of severe bacterial infections. Am J
Med 1996; 24:100(6A):52S-59S.
realizar el control de su ejecución. Hernández-Sampelayo T, Gómez JA, Navarro ML, Cristóbal P. In-
Los antimicrobianos son un recurso al que se debe fección en el paciente pediátrico y neonatal. Medicina 1995;
acudir solo cuando son realmente necesarios. La 7(77):3405-19.
estrategia presente y futura para enfrentar la inmensa Livornese LL, Díaz SC, et al. Hospital adquired infection with
versatilidad de las bacterias en su afán de sobrevivir, no vancomycin resistant enterococcus faecium trasmitted by
electronic thermometers. Ann Intern Med 1992; 117: 112-6.
Madoff LC, Kasper DI. Introduction to infection disease: host-parasite Rhodes KH, Henry NK. Antibiotic therapy for severe infections in
interaction. En: Harrison TR. Principles of Internal Medicine.
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Interamericana-Mc Graw-Hill, 1994:1823-4. XI, Capítulo 44. México DF: Ed. Médica Panamericana,
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 Plantas medicinales y medicamentos herbarios
DR. FRANCISCO J. MORÓN RODRÍGUEZ

El primer paso relevante fue la Reunión sobre Promo-

ción y Desarrollo de la Medicina Tradicional que se
El empleo de plantas medicinales y medicamentos celebró
herbarios ha tenido un marcado y ascendente auge en el
ámbito mundial a partir de que la OMS llamó a introducir
recursos medicinales tradicionales en los sistemas de
salud en 1977; por esta razón, nos referimos muchas
veces en este capítulo a la medicina tradicional (MT), ya
que el uso de las plantas es una de las formas de dicha
práctica, aun- que sin dudas es la más universal, pues
aparece en todas las culturas.
Nuestro país ha ido dando pasos en esa dirección, so-
bre todo desde 1991 cuando se constituye un programa
prioritario de gobierno, en el cual el Ministerio de Salud
Pública tiene la responsabilidad de su coordinación y eje-
cución.
Por las razones anteriores, resulta importante que en
la formación de los profesionales de la salud se
introduzca este amplio tema, que tiene una relevancia
especial en farmacología, porque esta rama de las ciencias
médicas brin- da las bases científicas para que el egresado
realice una terapéutica racional, donde incluya las plantas
y los fito- terápicos como una opción de tratamiento.
Las plantas medicinales y los medicamentos
herbarios constituyen elementos terapéuticos actuales y
útiles, so- bre todo en la atención primaria; por esa razón,
el estudian- te debe aprender los principios de la
fitoterapia y adquirir habilidades en el análisis crítico de la
literatura, para hacer las prescripciones más racionales,
considerando las relaciones beneficio/riesgo y
beneficio/costo en cada paciente.

Medicina tradicional y Organización

Mundial para la Salud
No es posible tratar este tema sin mencionar breve-
mente el papel de este organismo internacional del
Sistema de Naciones Unidas en el impulso a la
utilización de recur- sos de la MT en los sistemas de
salud.
 en Ginebra, del 28 de noviembre al 2 de diciembre de A continuación presentamos una síntesis de los ante-
1977, con el auspicio de la OMS. En ella, los riores aspectos considerados esenciales en el Programa
participantes desta- caron el interés que esta medicina de Medicina Tradicional de la OMS.
tenía y de igual forma se manifestó la Trigésima
Asamblea Mundial de la Salud, don- de fue aprobada la
resolución WHA 30,49 sobre este tema por los Medicina tradicional y atención de salud
representantes de los países miembros en el propio año.
El foro de expertos, que representaban los Medicina tradicional es el conjunto de todos los me-
principales sistemas de medicinas tradicionales en el dicamentos y prácticas, sean susceptibles de explicación
mundo, en la men- cionada reunión, tenía como meta o no, utilizados para prevenir, diagnosticar y eliminar los
presentar un programa para promoverlas y desarrollarlas desequilibrios físicos, mentales y sociales,
en los estados que parti- cipan en la OMS. Al examinar exclusivamente sobre las bases de las experiencias y las
el tema atendieron a los as- pectos siguientes: observaciones prácticas transmitidas sucesivamente de
una generación a otra, de manera verbal o por escrito.
1. Medicina tradicional y atención de salud. También puede consi- derarse como una amalgama
2. Razones que justifican la promoción de la MT. constituida por una práctica médica activa y la
3. Uso de la MT en los sistemas nacionales de salud experiencia ancestral.
(SNS). De las 2 definiciones enunciadas podemos
4. Integración de la MT y la Medicina Moderna. percatarnos fácilmente de lo amplio que resulta el
5. Formación de personal en MT. concepto de medicina tradicional, pero es importante
6. Fomento y desarrollo de las investigaciones sobre MT. saber distinguir lo que es
tradicional de aquello que realmente no lo es y, por tanto, países en desarrollo hacen uso de estas posibilidades en la
carece del aval que el uso empírico durante muchas atención primaria y han comenzado a introducir sistemas y
genera- ciones le otorga. procederes alternativos de salud en los planes de estudios en las
La reunión antes mencionada, consideró a toda facultades de ciencias médicas en los últimos años de los 90 del
medici- na como moderna (con independencia del tiempo, pasado siglo.
el lugar y la cultura en que se practique) en la medida en
que esté bien orientada hacia el logro del objetivo común
que es la asis- tencia sanitaria. En mi opinión, este Razones que justifican la promoción de
enfoque conduce a eli- minar la falsa separación entre MT
y la llamada académica, ortodoxa, alopática, occidental o
la medicina tradicional
moderna, porque es incues- tionable que esta última tiene
sus orígenes en la primera (ver capítulo 1); además, La MT es un sistema emanado de los pueblos y, por
favorece la síntesis de ambas en los sistemas de salud y consiguiente, bien aceptado como parte de sus culturas. La OMS
esclarece la aparente contradicción filo- sófica donde la la consideró un medio factible para contribuir al logro, no
predecesora y su sucesora se niegan mutua- mente de alcanzado, del objetivo de tener en el año 2000 una cober- tura
manera dialéctica. total de la población mundial con métodos de atención sanitaria
Las diferencias entre los sistemas de medicinas provie- aceptables, seguros y económicamente asequibles. Muchos
nen de las culturas de los pueblos donde se desarrollan y estamos convencidos de que este propósito resul- tará
practican, por eso no es correcto hablar de la MT como si inalcanzable para muchos países con sus economías
fuera única, por el contrario debemos referirnos a empobrecidas, sometidos a las demandas neoliberales y con
medicinas tradicionales, o mejor a sistemas médicos gobiernos que carecen de un programa político donde la salud
tradicionales; por- que en nuestra medicina académica se pública sea una verdadera prioridad.
Entre los argumentos que favorecen el uso de la MT y
presentan claros ma- tices en relación con cada cultura que
analicemos. Lo opuesto contradiría que la medicina es una otras alternativas por la población, incluso la de países de-
ciencia biopsicosocial y caeríamos en un enfoque sarrollados se indican:
biologicista, muy limitado para nuestros tiempos, y de la
concepción integrativa de la salud pública cubana.
La MT tiende a ser considerada frecuentemente por el
personal profesional de la salud de una manera peyorativa
que está motivada, en buena medida, por el normal
rechazo a lo desconocido.
Tanto los países en desarrollo como los desarrollados
se han interesado en aprovechar sus recursos tradicionales
para aplicarlos en los programas nacionales de salud. Los
1. Rechazo a tratamientos modernos cuando el 4. Propiciar fraudes.
pronóstico es desfavorable.
2. Experiencias exitosas previas del paciente, Los 2 primeros están muy relacionados con el
familiares o amigos con tratamientos empleo inadecuado y es válido tanto para la MT como
tradicionales. para la aca- démica. En ambos casos depende, en gran
3. Deficiencias de la medicina académica medida, de la capacitación del terapeuta y de su aptitud
(despersona- lización, costo elevado, para el desempe- ño profesional.
inaccesibilidad, desinterés o in- competencia Los costos de productos naturales y medicamentos
médica). herbarios, en sociedades donde la medicina privada es
4. Cultura. ejer- cida, pueden muchas veces superar los precios de los
medi- camentos sintéticos, pues constituyen una moda y,
Las 3 ventajas más reconocidas de la MT son: por tan- to, hay una creciente demanda de estos recursos;
no debe excluirse el incremento del costo cuando se
1. Resultados efectivos científicamente comprobados. hacen indica- ciones inapropiadas o inefectivas al
2. Poco costo. paciente y se tarda más su recuperación, lo cual es válido
3. Coadyuvar en el tratamiento de pacientes con para ambas terapéuticas. El último aspecto tiene estrecha
enferme- dades crónicas o terminales que no relación con actitudes fraudulentas comerciales de
responden a la tera- péutica moderna. diversos tipos (no ser el pro- ducto declarado,
adulteraciones de la calidad, carencia de efectividad,
Por supuesto, no todo tiene que ser bueno, con etc.), así, un estudio del Congreso de los Esta- dos
la MT al igual que ocurre con los medicamentos de Unidos de América, en 1984, estimaba que este con-
síntesis y otros procederes terapéuticos actuales, si cepto podría superar los 10 billones de dólares
no se emplea racional- mente pueden presentarse norteameri- canos. La falta de reglamentos en muchos
desventajas como: países para el registro, la ausencia de uniformidad de los
requisitos para otorgar esos permisos de comercialización
1. Retardar el uso de otros procederes más y el subterfugio de legalizarlos como no medicamentos
eficaces para el tratamiento. en formas de com- plementos dietéticos u otras, para
2. Provocar efectos indeseables y otros daños por después ofrecerlo al con- sumidor con indicaciones
el em- pleo inadecuado. terapéuticas, dosis y propagan- das que muestran
3. Elevar los costos de los tratamientos en algunos casos. resultados milagrosos, propician sin du-
das el fraude.
Uso de la medicina tradicional en los muchos siglos y tal vez empleada en múltiples países,
sistemas nacionales de salud como el té de hoja de guaya- ba para la diarrea en nuestra
región. Lo anterior confiere, sin dudas, un aval de
seguridad y eficacia, si las numerosas generaciones que la
Su desarrollo se plantea sobre 3 vías principales que
son: evaluación, integración y formación de personal. han empleado hubieran observado efec- tos adversos o
carencia de eficacia, sin dudas habrían discontinuado su
Evaluación de las prácticas y remedios
empleo.
tradicionales. La OMS considera esencial separar el mito
de la realidad, que están estrechamente relacionados en
MT, ser capaces de distinguir las prácticas y remedios
válidos de los inefica- ces o peligrosos al igual que en la
medicina moderna. En consecuencia, la OMS promueve
esta actividad mediante métodos adecuados que
garanticen los principios de: seguridad, eficacia y
calidad.
Internacionalmente no hay uniformidad de criterio
so- bre los requisitos que deben cumplirse para garantizar
esos 3 importantes principios. Existen diversos estudios
que deben cumplimentarse para desarrollar y utilizar en
seres humanos un nuevo medicamento (ver capítulo 2),
sin du- das no se puede exigir lo mismo a una nueva
molécula sin- tetizada y que nunca el hombre ha estado
expuesta a ella, con total desconocimiento de sus
acciones y efectos ad- versos, que a la parte de una planta
medicinal en su forma tradicional de administración por
 Sin embargo, no podemos limitar a la sabiduría Integración de la MT y los sistemas de salud
popular la seguridad y la eficacia porque cada parte de naciona- les. Este proceso se ha realizado de 2 formas
una planta tiene numerosas sustancias con actividad fundamenta- les según la OMS:
biológica y ca- paces potencialmente de producir
cualquier efecto inde- seable, muchos de los cuales 1. La síntesis de las MT y moderna, por ejemplo en la
pueden pasar inadvertidos fuera de una investigación Repú- blica Popular China y de Vietnam, que
adecuadamente diseñada como: actividad genotóxica, incorporan ele- mentos tradicionales (acupuntura,
cancerígena o hepatotoxicidad. La población podría moxibustión, masaje, medicina herbaria) a los planes
detectar aquellas que tengan frecuencias de aparición de estudios.
altas y de aparición aguda, muy próximas a la 2. El desarrollo separado, paralelo, de ambas medicinas
administración del remedio tradicional, pero las que se como en Birmania, India y Nigeria.
pre- senten de manera tardía podrían pasar inadvertidas
al ob- servador no entrenado. Hay una errónea frase La OMS recomienda en los países interesados, basa-
popular que dice, refiriéndose a los remedios dos en la experiencia de la primera forma, a introducir
tradicionales: "si no te hace bien, no te hace mal"; en ele- mentos tradicionales de utilidad comprobada en sus
realidad debería ser: "si no te hace bien, te podría hacer sis- temas de salud, particularmente en atención
daño" (tablas 13. 1 y 13.2). primaria.

Tabla 13.1. Interacciones clínicas de medicamentos herbarios con fármacos

Especie Fármaco Riesgo potencial

Echinacea spp. (administrada Esteroides anabólicos Hepatotoxicidad

por más de 8 semanas) Ketoconazol
Metrotexato
Echinacea spp. (inmunoesti- Inmunosupresores (corticosteroides, Antagonismo
mulante) ciclosporina)
Allium sativum L. (ajo) Warfarina Alteración del tiempo de sangramiento
Zingiber officinale Roscoe Warfarina Alteración del tiempo de sangramiento
(jengibre)
Panax ginseng C.A. Meyer Warfarina Alteración del tiempo de sangramiento
Valeriana officinalis L. (valeriana) Barbitúricos Aditivo, sedación
Hypericum perforatum L. Sales de hierro orales Disminución de absorción del hierro por el
(hierba de San Juan) ácido tánico que contiene la planta
Capsicum frutescens L. (ají picante) IECA Tos
Teofilina Aumento de la biodisponibilidad del
fármaco
Momordica charantia L. Clorpropamida Hipoglicemia
(cundeamor)
Tamarindus indica L. Aspirina, cloroquina Aumento de la biodisponibilidad de los
(tamarindo) fármacos
Carica papaya L. (fruta bomba Warfarina Aumenta el tiempo de sangramiento
o papaya)

Nota: La tabla muestra diversos ejemplos de interacciones conocidas entre especies medicinales y fármacos.
Tabla 13.2. Plantas con eficacia clínica establecida mediante estudios de metaanálisis

Número de ensayos
Especie Uso clínicos publicados Número de pacientes

Hypericum Depresión ligera o moderada 23 1 757

perforatum L. (hierba
de San Juan)
Ginko biloba L. Retardo del curso clínico de la demencia 9 1 497
Serenoa repens Hipertrofia benigna de la próstata 18 2 939
(W. Bartram) Small
Aesculus hippocastanum L. Insuficiencia venosa crónica 5 1 083

Nota: El uso de metaanálisis para validar clínicamente la efectividad y seguridad de medicamentos herbarios tiene marcado interés en la actualidad
porque muchos de los ensayos clínicos publicados se han hecho con muestras pequeñas y no permiten llegar a conclusiones.

Formación de personal. La OMS sugiere que para Tanto en los países en vías de desarrollo como en los más
rea- lizar la capacitación es necesario: industrializados se ha producido un aumento del uso

1. Incorporar en los estudios de los trabajadores habitua-

les de la salud, algunos remedios y prácticas, cuya
inocuidad y efectividad se hayan evaluado y
comproba- do científicamente.
2. Normalizar las dosis de extractos de plantas utilizadas
en medicina tradicional y en atención primaria de salud.
Esto incluye la inspección de la calidad de los
medicamentos mediante la selección de los mejores
métodos para valo- rar y estandarizar los extractos de
plantas medicinales (cromatografía en capa delgada,
gaseosa, líquida o mé- todos biológicos).

Con lo anterior se mejora la efectividad terapéutica y

aumenta la relativa inocuidad de las plantas y sus
medica- mentos herbarios, cuyos agentes
farmacológicamente acti- vos pueden causar efectos
adversos.

Fomento y desarrollo de las investigaciones

La OMS recomienda que las prioridades de las

investi- gaciones para desarrollar la MT deben
establecerse en cada país y sus objetivos principales
deben ser evaluar la segu- ridad, efectividad y calidad de
las preparaciones con plan- tas medicinales tradicionales
y otros procederes como la acupuntura.
Al evaluarse el Programa de Medicina Tradicional de
la OMS en 1990, los participantes consideraron
importantes los progresos realizados y orientaron la labor
futura hacia las actividades destinadas a desarrollar
políticas naciona- les con una particular indicación de las
plantas medicinales y la acupuntura.

Situación internacional
de la Medicina Tradicional y Natural (MTN) que billones de dólares (USD) anuales. Un hecho
tiende a denominarse principalmente como interesante que demuestra que no son las perso- nas de
medicina complementa- ria; aunque ha tenido bajos ingresos o escolaridad las que más tienden a
otros nombres como son alternativa, no-ortodoxa y usar recursos tradicionales está dado porque en ese
holística. Ante este auge, muchas universi- dades estudio encontraron que el estrato que más los emplea-
han establecido cátedras u otras formas
ba estaba formado por mujeres blancas, relativamente
organizativas para el estudio de la MTN, y su
introducción en los progra- mas de las carreras es jóvenes, universitarias y con ingresos superiores a los
creciente en los últimos años. 50 000 USD cada año.
Hay estudios que han demostrado que 2. El 64 % de las escuelas de medicina en las
alrededor de la mitad de la población en las universidades de EE.UU. brindaban cursos electivos o
naciones industrializadas usa regularmente regulares sobre diferentes formas de MTN a sus
medicina complementaria. Por solo citar un país estudiantes en el curso 1997-1998.
de ejemplo, ofreceremos algunos datos de los 3. En 1999 fue creado en esa nación el National Center
EE.UU. que tiene la mayor economía de nuestro for Complementary and Alternative Medicine, con un
continente: pre- supuesto inicial de 50 millones USD anuales, para
coor- dinar e impulsar la investigación-desarrollo en el
1. En 1998, se determinó que el 40 % de los tema.
estadouniden- ses empleaban estos recursos,
principalmente plantas medicinales, acupuntura Podemos citar ejemplos similares en otras regiones.
y magnetoterapia, lo que repre- sentó un En los países latinoamericanos y en especial los que
incremento del 50 % en relación con 1990. El tienen costas al Caribe, sean insulares o no, también han
mercado, gasto de los consumidores de plantas ido de manera creciente incorporando procederes de
medici- nales comercializadas como MTN y de
suplementos herbarios, fue estimado en 4
plantas medicinales. Sin embargo, aún la aprobación relacionadas con el sistema
oficial de uso no se ha hecho en muchos casos.
Como proyectos internacionales se destacan en las de salud en Cuba
investigaciones sobre plantas medicinales: el
Subprograma de Química-Fina Farmacéutica del Hemos brindado una idea resumida sobre este asunto
Programa Iberoamerica- no de Ciencia y Tecnología, así en el ámbito internacional y es importante precisar algunas
características sobre nuestro país:
como la importante activi- dad que desarrolla el
Programa de Investigación Aplicada de Plantas
1. La MT que llega a nuestros días tiene relativamente sus
Medicinales Caribeñas (TRAMIL) que ha identi- ficado
orígenes bastante recientes. La conquista española, en
las especies que significativamente emplea la pobla- ción
1492, hace que la población aborigen se reduzca en un
en países de la región, ha realizado estudios de valida- período muy breve, se produce una fuerte inmigración
ción en su red de expertos, la publicación de una desde la Metrópolis y de mano de obra esclava africana,
Farmacopea Vegetal Caribeña y hace una importante seguida después por los colonos chinos y yucatecos en
labor de difusión de las especies que se deben condiciones neoesclavistas.
recomendar para la solución de problemas de salud en el 2. La MT, conformada por esa mezcla cultural, fue el siste-
nivel primario en universidades médicas y para la ma de salud al cual tenía acceso fácil la población
población en general. Cuba participa acti- vamente en mayo- ritaria, de escasos recursos económicos, durante
ambos grupos y existen muchas plantas comu- nes, por lo la eta- pa colonial y de la República mediatizada que le
que buena parte de las especies empleadas en el SNS conti- nuó. El curandero, el yerbero y la comadrona
nuestro se encuentra en sitios tan vecinos como Haití y constituían nuestros médicos tradicionales, como en la
República Dominicana o algo más distantes como Brasil. actualidad permanecen muy vigentes en América Latina.
Esta cooperación, sin dudas, permite reforzar los estudios 3. El Triunfo Revolucionario del 1ro. de enero de 1959 y
para validar la seguridad y eficacia de nuestra flora me- el desarrollo socialista ulterior permitieron, desde muy
dicinal. tem- prano, comenzar el desarrollo de un sistema
nacional de salud único, gratuito y accesible para todos,
Principales características con carác- ter eminentemente preventivo. En estos años,
de manera
de la medicina tradicional
y de las plantas medicinales
 sostenida se ha perfeccionado la calidad y cobertura estuvo presente en la actividad científica nacional, en
de sus servicios asistenciales desde la atención ella se destacó el Dr. Juan Tomás Roig, de quien es
primaria hasta la más especializada: muy conoci- da su obra Plantas Medicinales,
- Los medicamentos gratuitos para todos los Aromáticas o Veneno- sas de Cuba publicada en 1945;
pacientes ingresados y para los externos, en no obstante, la labor científica en general y en esta
determinados pro- gramas de salud, así como los temática, se incrementó de forma sostenida a partir del
bajos precios subven- cionados por el estado Triunfo de la Revolución como parte de una política
cubano (tanto los de produc- ción nacional como nacional.
los importados) también han sido una 5. Los primeros pasos para desarrollar la MT se
característica de estos años. comenza- ron a dar a inicios de los años 80. Esta etapa
- Lo anterior permitió a nuestro pueblo poder acudir está carac- terizada por el estudio nacional, antes
masivamente a los servicios médicos y cumplir sus mencionado, para determinar las plantas medicinales
prescripciones; propició una reducción marcada de más usadas por la población, y en 1987 se organizó un
la importancia de yerberos y curanderos, así como plan de investiga- ciones destinado principalmente a
llevó a la extinción de la partera como promotores valorarlas desde el punto de vista farmacológico y
para re- solver sus problemas de salud. toxicológico.
- El empleo de la MT y de las plantas medicinales, Las facultades de ciencias médicas se integraron a esta
en particular, quedaron limitados al uso popular y tarea como una de las líneas de investigaciones
estu- vieron ausentes en los programas de la prioriza- das en el MINSAP y la antigua Academia de
educación media y superior en ciencias médicas, y Ciencias, hoy Ministerio de Ciencia Tecnología y
su uso por los profesionales de la salud fue Medio Ambien- te (CITMA).
minimizado, que es una tendencia similar a la 6. En 1990 comienza un proceso de desarrollo e
presentada en occidente. La en- cuesta realizada introduc- ción acelerada de las plantas medicinales, la
por los grupos juveniles de investi- gación "Juan acupuntura y otros recursos naturales con un enfoque
Tomás Roig" en el primer lustro de los 80 que contem- pla la investigación, la formación de
demostró que apenas el 1 % de las indicaciones de recursos humanos, la producción y la introducción de
plantas medicinales eran hechas por los estos procederes en la atención médica. Un año más
facultativos y un porcentaje similar presentaron las tarde, toda esta activi- dad constituyó un programa
farmacias como sitio de adquisición de estos priorizado de gobierno para incorporar la MTN al
recursos. Sistema Nacional de Salud que ha sido continuamente
4. La investigación de plantas medicinales siempre perfeccionado en estos años.
Podemos citar algunos ejemplos de esta actividad primaria.
como son: - Fue creada la Dirección Nacional de Medicina Tradi-
- Investigaciones: se establece un Plan Nacional de cional y Natural en el MINSAP en 1996.
Investigaciones en Plantas Medicinales que
comien- za su ejecución en 1991. Tiene una La entrada de la MTN a nuestro sistema de salud fue
concepción inte- gral y multidisciplinaria acelerada por las condiciones impuestas por el denomina- do
(Farmacología y Toxicología preclínicas, Fitotecnia, Período Especial, pero es oportuno esclarecer que no fue
Química Farmacéutica y Ensa- yos Clínicos) para iniciado por este y es criterio de nuestro Ministerio de Salud
desarrollar principalmente medica- mentos herbarios Pública que no estará restringida al tiempo que dure la situación
destinados al SNS. Desde 1997 existe un programa económica actual del país. Resulta esencial que esta concepción
ramal del MINSAP para las investigacio- nes de sea conocida por nuestros estudiantes y los profesionales de las
MTN. ciencias médicas.
- Se inició la edición de la serie FITOMED (1991) y
de la Revista Cubana de Plantas Medicinales
(1996).
- Docencia: cursos de posgrado que se incrementan a
partir de 1990, se incorpora en la asignatura Farma-
cología las plantas medicinales en el curso 1992-
1993, comienza una maestría en MTN (1994) y una
especia- lidad en 1995.
- Asistencia médica y producción de fitofármacos: se
elabora una guía para la producción de
formulaciones dispensariales de plantas y derivados
apícolas (1992) y sus indicaciones para la atención
 Para ilustrar lo señalado anteriormente de salud
podemos brin- dar algunos datos de interés. El
94,2 % de los especialistas en Medicina General
Cuando se trata sobre el empleo de plantas medicina-
Integral, el 95,2 % de los estomató- logos y el 89,8
les, es importante destacar la identificación de la especie
% de los médicos estaban al menos capacita- dos
que vamos a usar, ya sea a partir de una colecta en un
con el curso básico de MTN y practicaban esta
patio o jardín hasta la que nos llega industrialmente.
medi- cina en todo el país según las estadísticas
Errores en este requisito pueden determinar que no se
del año 2000. El 58,5 % de las prescripciones en
observe el efec- to deseado, pero también que se puedan
consultas estomatológicas y el 14,7 % de las
producir graves intoxicaciones o muertes.
consultas médicas en hospitales com- prendían
Popularmente se llaman a las plantas por sus
fitoterápicos, lo que representa el segundo lugar de
nombres comunes y los médicos tendemos a hacer lo
los procederes de MTN empleados, solo superado
mismo porque es más fácil; sin embargo, el nombre
por la acupuntura. La figura 13.1 muestra el
común puede repre- sentar más de una especie de plantas,
incremento de las prescripciones de plantas
cambia según las regiones de un país y más aún de una
medicinales en la Ciudad de La Habana.
nación a otra. Por eso es estrictamente necesario nombrar
las plantas por sus nom- bres botánicos, que son en latín,
pero es la garantía de que estamos refiriéndonos en todo
Principales plantas medicinales momento a una especie de- finida taxonómicamente.
y sus usos en el sistema nacional

N o . d e pre sc rip c ione s

1 600 000

1 400 000

1 200 000

1 000 000

Fuente: Departamento de Medicina Tra- 800 000

dicional y Natural. Dirección Provincial
de Salud. Ciudad de La Habana, 2000. 600 000
Fig. 13.1. Se observa un incremento de
las prescripciones de plantas medicina- 400 000
les en Ciudad de La Habana lo que está en
200 000
relación con una mayor capacidad de los
médicos y estomatólogos, así como de 0
la aceptación por los pacientes. 1995 1996 199 7 1998 1999 2000A æos
El nombre botánico o científico en latín tiene 3 el primer paso para garantizar la calidad de lo que prescri-
partes: bimos.

1. El género a que pertenece la especie y se escribe en La biodiversidad de la flora cubana y las plantas
mayúscula. que la población emplea sobrepasa las 400 especies y
2. La especie que aparece en minúscula. las potencialmente medicinales alcanzan un millar. Sin
3. Las iniciales o nombre del (o de los) botánico(s) que la embargo, el SNS ha seleccionado un grupo de espe-
clasificaron. Así, Psidium guajava L. denomina a la cies que tiene mayor interés por cumplir con los princi-
gua- yaba y significa que es la especie guajava, del pios para su uso y existir disponibilidad suficiente, bien
género Psidium y que fue clasificada por Linneo. En sea por cultivo o mediante colecta (tabla 13.3 y
cualquier sitio de nuestro planeta, al nombrarla de esta Figs.13.2-
manera, no habrá duda alguna de la especie a que nos -13.8).
referimos; es

Tabla 13.3. Principales especies medicinales empleadas en el Sistema Nacional de Salud en Cuba

Nombre científico Nombre común Parte empleada Uso

Capsicum frutescens L. Ají guaguao Fruto Antiinflamatorio (revulsivo)
Capsicum annum L. Ají picante Fruto Idem
Allium sativum L. Ajo Bulbo Antibacteriano, antifúngico,
hipocolesterolémico y
antitrom-
bótico
Ocimum basilicum L. Albahaca Follaje Antiespasmód
ico
Oriza sativa L. Arroz Semilla Antipruriginoso
Coffea arabica L. Café Semilla Tónico
Cucurbita moschata Duch. Calabaza Semilla Antihelmíntico
Senna fistola L. Caña fístola Fruto Laxante
Cymbopogon citratus (DC.) Staph. Caña santa Hoja Antiespasmódico y antimicro-
biano
Cocos nucifera L. Coco Jugo o agua del Diurético
fruto
Anethum graveolens L. Eneldo Fruto o semilla Antiespasmódico
Eucaliptus sp. Eucalipto Hoja Antiséptico y antiinflamatorio
Psidium guajava L. Guayaba Hoja Antidiarreico y antiespasmódico
Foeniculum vulgare Mill. Hinojo Fruto Antiespasmódico y carminativo
Zingiber officinale Rosc. Jengibre Rizoma Antiemético (mareo por movi-
miento) y tónico
Citrus aurantifolia (Christm.) Limón Hoja y Protector pequeños
Swing. var mexicana corteza del vasos, antiespasmódico,
fruto antibacte-
riano y antifúngico
Citrus aurantium L. Naranja agria Idem Idem
Citrus sinensis (L.) Osbeck Naranja dulce o de Idem Idem
china
Plantago major L. Llantén Hoja Antiséptico y antiinflamatorio
Zea mays L. Maíz Estilos (pelos) Diurético
Matricaria recutita L. Manzanilla Capítulos florales Antidiarreico y
antiespasmódico,
Antimicrobiano y
Ocimum gratissimum L. Orégano cimarrón Hoja sedante
Antiespasmódico
Passiflora incarnata L. Pasiflora Follaje Sedante
Rosmarinus officinalis L. Romero Follaje Colerético, hepatoprotector y
antiespasmódico
Aloe vera L. Sábila Hoja (mesófilo) Cicatrizante, laxante y antiul-
ceroso
Maranta arundinacea L. Sagú Rizoma Antidiarreico
Salvia officinalis L. Salvia de Castilla Hoja Antiinflamatorio y antimicro-
biano
Tamarindus indica L. Tamarindo Fruto Laxante, antiséptico
urinario y diurético
Tabla 13.3 (continuación)

Nombre científico Nombre común Parte empleada U

s
o
Orthosiphon aristatus Blume Té de riñón Follaje Diurético
Justicia pectoralis Jacq. Tilo Follaje Sedante
Melissa officinalis L. Toronjil Follaje Carminativo y antiséptico
Mentha x piperita L. Toronjil de menta Follaje Antiespasmódico, carminativo
y
antiséptico
Catharanthus roseus (L.) G. Don Vicaria Flores (blancas) Antiséptico
ocular
Manihot sculenta Crantz Yuca Tubérculo Antipruriginoso
Indigofera suffruticosa Mill. Añil Pediculicida
Calendula officinalis L. cimarrón Capítulos florales Antibacteriano y
Caléndula antiinflamatorio
Plectranthus amboinicus (Lour.) Orégano francés Hoja Antitusivo y expectorante
Spreng.
Beta vulgaris L. Remolacha Rizoma Tónico

Fuente: FITOMED, MINSAP.

Las plantas medicinales, o sus partes, pueden usarse en su

forma fresca como tradicionalmente se emplean por la
población, siempre que existan criterios que permitan ava- lar
la seguridad, eficacia y calidad. Esta manera de adminis-

Fuente: Foto de H Joseph. Cortesía de L Robineau. Universidad de

Antillas y Guyana/enda-caribe.
Fig. 13.2. Aloe vera L.

Formas de administración
de las plantas medicinales
tración no constituye una forma farmacéutica
definida y, por lo tanto, no es habitualmente sometida
a registro y con- trol por las autoridades reguladoras
de medicamentos de cada país. Generalmente se
administran en extractos acuo- sos como
decocciones, infusiones o maceraciones, los cua-
les son aplicados tópicamente cuando se pretenden
accio- nes locales o administrados por vía oral para
lograr efectos sistémicos.
La decocción se prepara poniendo la parte de
la planta (5 g), previamente lavada, en agua (250
mL), se coloca al fuego hasta que alcance la
ebullición y se mantiene durante 5 o 10 min. Se
retira del fuego, se deja refrescar, se filtra y se
administra. Esta forma generalmente se emplea
para partes de las plantas que son duras como
tallos, cortezas, raíces, semillas, pero que no
contienen aceites esenciales como constituyentes
activos porque de lo contrario podrían eva- porarse
durante la cocción; en ese caso, debe hacerse la
decocción en un recipiente tapado y no someter al
calor por más de 3 min.
La infusión es un proceso en el cual se pone a
hervir una cantidad de agua similar y cuando esta
ha hervido unos 5 min, se retira del fuego, se le
añade el material vegetal (lavado), se tapa y se deja
refrescar; después se filtra y se administra. Las
partes blandas como flores, follaje y espe-
cialmente las que contienen aceites esenciales son
prepara- das de esta manera.
Para la maceración, se coloca el material
vegetal limpio y preferentemente en pequeños
fragmentos en un recipien- te y se cubre con agua
hervida u otro vehículo con el cual se pretende
realizar la extracción. Se mantiene por algunas
horas con agitación cada cierto tiempo, se filtra y
administra. Es importante destacar que las
preparaciones acuosas tienen poca estabilidad de
sus principios activos, lo que se expresa
frecuentemente con cambios de color del extracto
al pasar algún tiempo, por esa razón deben de
consumirse
tan pronto como son elaboradas.
Fuente: Foto de H Joseph. Cortesía de L
Robineau. Universidad de Antillas y
Guyana/enda-caribe.
Fig. 13.3. Catharanthus roseus (L.) G.
Don.

Fuente: Foto de H Joseph. Cortesía de L

Robineau. Universidad de Antillas y
Guyana/enda-caribe.
Fig. 13.4. Indigofera suffruticosa Mill.

Estos medicamentos tienen que cumplir los requisi-

Un medicamento herbario es aquel producto
medicinal acabado y etiquetado cuyos ingredientes
activos están for- mados por partes de plantas u otro
material vegetal, o com- binaciones de estos, en estado
bruto o en forma de prepara- ciones vegetales. Puede
contener excipientes, sustancias que no tienen una acción
farmacológica, pero que contribu- yen a la elaboración de
la forma farmacéutica, y se utilizan para la prevención,
diagnóstico o tratamiento. Está caracte- rizado por el
conocimiento de la eficacia y de los riesgos de su uso.
tos de registro que establezca la entidad reguladora de
me- dicamentos que es el CECMED en Cuba.
Hay unas formas farmacéuticas propias de los
medica- mentos herbarios, que resulta importante
definir, y que pue- den ser a la vez empleadas como
materias primas para la elaboración de preparaciones
más complejas de estos; a continuación presentamos las
más usuales.
La droga o droga cruda es una planta o parte
desecada y generalmente fragmentada o pulverizada
mediante un pro- ceso controlado y con indicadores de
calidad que debe cumplir.
 Fuente: Foto de H Joseph. Cortesía de L Robineau. Universidad de
Antillas y Guyana/enda-caribe.
Fig. 13.5. Momordica charantia L.

Fuente: Cortesía de L Robineau. Universidad de Antillas y Guyana/

enda-caribe.
Fig. 13.7. Mentha x piperita L.

Fuente: Foto de H Joseph. Cortesía de L Robineau. Universidad de

Antillas y Guyana/enda-caribe.
Fig. 13.8. Psidium guajava L.
Fig. 13.6. Orthosiphon aristatus Blume.
% de c ura dos
120

100
92

80
66
60
56

40

20
Fig. 13.9. Tintura de Psidium guajava
14 8 20 %, ensayo clínico, fase II. Se ob-
serva un número significativamente
0
mayor de pacientes curados a las 24,
1 2 3 D as
48 y 72 h de evolución de la enferme-
T in tu ra a l 2 0 % T in tura a l 1 %
dad diarreica aguda en adultos.

El extracto fluido es un producto líquido, obtenido

de una droga, que contiene alcohol (30 a 80 % Bibliografía
usualmente) como disolvente y preservativo; elaborado
Akerele O. Programa OMS de medicina tradicional: progresos y pers-
de tal forma que cada mililitro contiene los principios pectivas. Crónicas de la OMS 38(2):83-8,1984.
activos de 1 g de la droga. Berman BM. Teaching complementary medicine offers a way of
La tintura también es un producto líquido que making teaching more holistic. BMJ 2001;322:212-2 (http://
www.bmj.com/cgi/content/full/322/7279/121).
contie- ne alcohol, casi siempre más del 50 % en agua, Bodeger G. Lessons on integration from the developing word’s
porque los principios se extraen fundamentalmente en la experience. BMJ 2001;322:164-6. (http://www.bmj.com/cgi/
fase etanólica. En su preparación, tienen usualmente no content/full/322/7279/164).
Ernst E: Herbal medicines: where is the evidence? BMJ 2000;321:395-
más del 20 % de droga (20 g en 100 mL), ya que los 96 (http://www.bmj.com/cgi/content/full/321/7258//395).
principios poseen una elevada actividad farmacológica. Fugh-Berman A. Herb drug interaction. Lancet 2000;355(Jan 8):134-
8.
Puede ser elaborada a partir de una droga o de un Medicina Natural y Tradicional en Cuba. Dic. 2000 (www.sld.cu//
extracto fluido (Fig. 13.9). sistema de salud/metodologica/medicinatradicional)
Los medicamentos herbarios pueden fabricarse en Morón F, Jardines, JB. La medicina tradicional en las universidades
médicas. Rev Cubana Plant Med 1997;2(1):35-41.
di- versas formas farmacéuticas, acordes con las vías de Morón F, Sierra P, Villán J, Martínez MJ. Programa de Medicina
admi- nistración para la que se desean, ya sean internas o Tradicional Herbolaria en Cuba. Las Plantas Medicinales en la
exter- nas (capítulo 3). Terapéutica. Rev Cubana Med Gen Integr 1991;7(3):276-284.
OMS. Medicina tradicional y asistencia sanitaria moderna. Informe
Como fue expuesto, el uso de plantas medicinales y del Director General sobre los progresos realizados. Consejo ejecu-
de medicamentos herbarios puede ser útil para solucionar tivo. 87 ma reunión (EB87/11), Ginebra, 31 de octubre de 1990.
pro- blemas de salud, pero también, como los fármacos de OMS. Promoción y desarrollo de la Medicina Tradicional. Serie de
Informes Técnicos No. 662. Ginebra, 1978.
sínte- sis, deben emplearse racionalmente y valorar la Programa Nacional para el Desarrollo y Generalización de la Me-
relación en- tre el beneficio y el riesgo en cada caso. En dicina Tradicional y Natural. MINSAP. 1997-61.
general, los medicamentos herbarios no deben ser Sierra P, Morón F, Villán J, Martínez MJ. Programa de Medicina
Tradicional Herbolaria en Cuba. Rev Cubana Med Gen Integr
empleados en muje- res embarazadas o que estén con 1989;5(2):249-253.
intención de procrear; tampoco son aconsejables durante Tanne JH. US spends more than L16 bn on alternative remedies.
BMJ 1998;317:1408 (http://www.bmj.com/cgi/content/full/317/
la lactancia ni en los niños, especialmente los usos /7170/1408).
internos en menores de 5 años. En estas condiciones Vickers A, Zullman C. ABC of Complementary Medicine: Herbal
especiales se requieren infor- maciones que Medicine. BMJ 1999;319:1050-53 (http://www.bmj.com/cgi/
content/ /full/319/7216/1050).
habitualmente no están disponibles ni para los fármacos
con principios activos bien definidos.