Inmunidad frente a los

Microbios
Dr. Jorge Reynoso Tantaleán
jreynosot@[Link]
Objetivos

• Describir las principales características de la inmunidad

frente a diferentes tipos de microorganismos patógenos.

• Identificar los mecanismos que utilizan los microbios

para resistirse a las defensas inmunitarias.
Introducción

• El desarrollo de una Enfermedad Infecciosa supone

Interacciones Complejas entre los Microorganismos y el
Anfitrión.
• Acontecimientos esenciales durante la infección
• Entrada del microorganismo
• Invasión y Colonización de los tejidos del anfitrión
• Evasión de la inmunidad del anfitrión y
• Lesión tisular o el deterioro funcional.

La exposición se centrara en al las respuestas inmunitarias

del Anfitrión frente a los microorganismos Patógeno
Mecanismos Patogénicos de las Enfermedades
Microbianas

• Matan directamente a las células del anfitrión que infectan

• Liberan toxinas que pueden causar daño tisular y
alteraciones funcionales en células y tejidos vecinos o
distantes que no se infectan.
• Producen a menudo Enfermedades al estimular Respuestas
Inmunitarias que dañan los tejidos infectados y normales.
• Muchas de sus Características determinan su Virulencia, y
muchos Mecanismos diversos contribuyen a la patogenia de
las enfermedades infecciosas.
Respuestas Inmunitarias a los Microbios
Generalidades

• Mecanismos efectores de la Inmunidad Innata y Adaptativa.

• Concreta y especializada a las distintas clases de microbios
para combatir con la mayor eficacia posible a cada uno de los
microorganismos infecciosos
• En la supervivencia y patogenicidad influye de forma
importante la capacidad de los microbios de Evadirse de los
mecanismos efectores de la inmunidad o Resistirse a ellos.
Respuestas Inmunitarias a los Microbios
Generalidades

• Si la respuesta inmunitaria Controla, pero No Elimina, al

microbio, este Sobrevive sin propagar la infección. Se
establecen infecciones latentes o persistentes
• En muchas infecciones, la lesión tisular y la enfermedad
pueden deberse a la respuesta del anfitrión frente al
microbio en lugar de al propio microbio.
La inmunidad es necesaria para la supervivencia del anfitrión, pero
también tiene el potencial de producirle lesiones.
• Los defectos hereditarios y adquiridos en la inmunidad
innata y adaptativa son causas importantes de propensión a
las infecciones.
Inmunidad Frente a las Bacterias EC

• Hay muchas especies de Bacterias EC patógenas

• Las Bacterias EC pueden replicarse fuera de las células
del anfitrión
sangre, tejidos conjuntivos y espacios hísticos constituidos por
las luces de las vías respiratorias o el intestino.
• Mecanismos principales de las enfermedades que
producen :
1. Inflamación que conlleva la destrucción del tejido en el foco
de la infección.
2. Produciendo Toxinas, q´ ejercen efectos patológicos diversos.
Toxinas de las Bacterias EC

• Endotoxinas, componentes de las paredes celulares

bacterianas
La endotoxina de las bacterias gram(-), denominada
Lipopolisacárido (LPS), es un potente activador de
Macrófagos, Células Dendríticas y Células Endoteliales.

• Exotoxinas, sustancias secretadas por las bacterias.

Exotoxinas

• Muchas son citotóxicas, y otras producen enfermedades por

varios mecanismos:
• Diftérica interrumpe la síntesis de proteínas en las células
infectadas.
• Cólera interfiere con el transporte de iones y agua.
• Tetánica inhibe la transmisión neuromuscular.
• Carbunco interrumpe varias vías transmisoras de señales
bioquímicas cruciales en las células infectadas.
• Otras interfieren en funciones celulares normales sin eliminar las
células, y otras estimulan la síntesis de citocinas, que son las que
producen la enfermedad.
Inmunidad Innata
Principales Mecanismos frente a las Bacterias EC
• Activación del Complemento
• Peptidoglucanos de las paredes celulares de las bacterias
gram(+) y
• LPS en las gram(-) activan el complemento por la vía
alternativa.
• La activación del complemento genera la Opsonización y
promoción de la Fagocitosis de las bacterias.
• Activación de fagocitos e inflamación
Respuestas Adaptativas
a Bacterias Extracelulares

• La inmunidad Humoral Bloquea la Infección, eliminado

microbios y neutralizando sus Toxinas
• Producción de Ac (A) y Activación de los linfocitosT
cooperadores CD4+ (B).
• Los Ac neutralizan y eliminan los microorganismos y las toxinas
mediante varios mecanismos.
• Los linfocitosT cooperadores sintetizan citocinas que estimulan
las respuestas de linfocitos B, activación de los macrófagos e
inflamación.
 Respuestas
Adaptativas
a micróbios
extracelulares
Efectos lesivos de las respuestas
inmunitarias de las Bacterias EC
• Las principales consecuencias lesivas son la inflamación y el
choque séptico.
• Las mismas reacciones de neutrófilos y macrófagos que
erradican la infección también provocan lesión tisular mediante
la producción local de especies reactivas del O2 y enzimas
lisosómicas. Estas reacciones inflamatorias son habitualmente
autolimitadas y controladas.
• Las citocinas secretadas también estimulan la producción de
proteínas de fase aguda y causan las manifestaciones sistémicas
de la infección.
Choque Séptico
• Consecuencia Patológica Grave de la infección diseminada por algunas
bacterias gram(-) y gram(+).
• Se caracteriza por un colapso circulatorio y CID.
• 1ra fase mediada por citocinas producidas por macrófagos activados por
los componentes de la pared celular bacteriana (LPS y Peptidoglucanos).
• Principales mediadores son TNF, IL-6 e IL-1, pero IFN-γ e IL-12 también.
El estallido temprano de grandes cantidades de citocinas se llama a veces,
Tormenta Citocínica.
• La progresión del choque séptico se asocia a respuestas inmunitarias
defectuosas, quizás relacionadas con el agotamiento o supresión de
linfocitos T, que da lugar a una propagación descontrolada de microbios.
Superantígenos

• Ciertas toxinas bacterianas estimulan a todos los LT de un sujeto que

expresan una familia particular de genes de Vβ de TCR.

• Se parecen a los Ags en que se unen al TCR y a las moléculas de la clase II

del MHC (aunque no en la hendidura de unión a los péptidos), pero
activan muchos más LT que los Ag Peptídicos tradicionales.

• Su importancia radica en su capacidad de activar muchos LT, con la

consiguiente producción de grandes cantidades de Citocinas que también
pueden causar un síndrome inflamatorio sistémico.
Complicación Tardía de la Respuesta
Inmunitaria Humoral
• La generación de Ac causantes de enfermedad.
• Ejemplos son dos secuelas de infecciones estreptocócicas de faringe o piel
que se manifiestan semanas o incluso meses después de controladas las
infecciones.
• Fiebre Reumática. Secuela de infección faríngea por algunos tipos
serológicos de Estreptococos β-hemolíticos. La infección lleva a la
producción de Ac contra una proteína de la pared bacteriana (proteína M).
Algunos de estos Ac muestran reactividad cruzada con proteínas
miocárdicas y se depositan en el corazón, donde pueden provocar la
inflamación (carditis).
• Glomerulonefritis Postestreptocócica. Secuela de la infección de piel o
de la faringe por otros serotipos de estreptococos β -hemolíticos. Los Ac
producidos contra estas bacterias forman complejos con Ag bacterianos,
que pueden depositarse en los glomérulos renales y causar una nefritis.
Evasión inmunitaria por bacterias
extracelulares

• La virulencia de las bacterias EC depende de varios

mecanismos que capacitan a los microbios para resistir la
inmunidad innata del anfitrión.
• Las bacterias con Cápsulas Ricas en Polisacáridos
resisten la Fagocitosis, por lo que son mucho más
virulentas que las cepas homologas que no disponen de
cápsula.
• Las cápsulas de muchas bacterias gram (+) y gram (-)
patógenas contienen Ácido Siálico, que inhibe la
activación del Complemento por la vía alternativa.
 Variación de Ag de Superficie

• Algunos de los Ag de Superficie de bacterias, como Gonococo y

Escherichia coli, se encuentran en sus Vellosidades,.
• El Ag principal de las vellosidades es una proteína denominada Pilina.
Responsable de la adhesión de estos microorganismos a las células del
anfitrión.
• Los genes de la Pilina de los Gonococos experimentan conversiones
génicas extensas, gracias a las cuales la progenie de un microorganismo
dado puede producir hasta 106 moléculas de pilina con propiedades
antigénicas distintas.

Es el mecanismo más importante de defensa bacteriana

frente a la inmunidad humoral
 Variación de Ag de Superficie

• Ayuda a las bacterias a escapar del ataque de los Ac específicos

frente a las pilinas
• Su mayor importancia podría radicar en la selección de las
vellosidades que proporcionan una mayor adhesión a las células
del anfitrión, para aumentar así la virulencia de la bacteria.
• Los cambios en la formación de Glucosidasas causan alteraciones
químicas en el LPS de superficie y de otros polisacáridos que les
permiten evitar las respuestas inmunitarias del anfitrión frente a
estos Ags.
• Las bacterias también pueden alterar la producción de Ag de
superficie a lo largo del tiempo, o liberar estos Ag en ampollas
membranarias.
Inmunidad Frente a las Bacterias IC

• Una característica de las Bacterias IC es su capacidad

para sobrevivir e incluso replicarse en el interior de los
fagocitos.
• Dado que estos microorganismos pueden encontrar un
nicho donde son inaccesibles a los Ac circulantes, su
erradicación requiere la participación de la inmunidad
celular.
• En muchas infecciones bacterianas IC la respuesta del
anfitrión también causa una lesión tisular.
Inmunidad frente a las bacterias IC

La principal respuesta inmunitaria protectora contra las

bacterias IC es el reclutamiento y la activación de los
fagocitos (inmunidad celular)
 Inmunidades Innata y Adaptativa
frente a las bacterias IC
• La respuesta inmunitaria innata a las
bacterias IC consta de fagocitos y linfocitos
NK, en cuyas interacciones intervienen
citocinas (IL12 e IFN-7 ).
• La respuesta adaptativa típica frente a estos
microorganismos es la inmunidad celular, en
la que los linfocitosT activan los fagocitos
para que destruyan a los microbios. Estos
principios se confirmaron, en gran medida, la cifra de bacterias viables mostrada en el eje de
gracias al estudio de las infecciones por ordenadas corresponde a los números relativos de
Listeria monocytogenes en ratones. colonias bacterianas que pueden crecer a partir de los
tejidos de los ratones afectados.
La inmunidad innata puede controlar el crecimiento
bacteriano, pero, para eliminar las bacterias, se necesita el
concurso de la Inmunidad Adaptativa
Bacterias IC
Evasión Inmunitaria

• Inhibición de la fusión de los fagolisosomas o su escape hacia el

citosol
se ocultan de los mecanismos microbicidas de los lisosomas
• Desintoxicación o inactivación directa de sustancias microbicidas
intermediarios reactivos del oxígeno
• La resistencia a la fagocitosis también es la razón por la que estas
bacterias tienden a provocar infecciones crónicas que pueden
durar años, con recidivas o reactivaciones frecuentes tras una o
curación aparente, y que son difíciles de erradicar.

El resultado final de la infección por estos microorganismos depende

Mecanismos Microbicidas de macrófagos estimulados por LT vs Resistencia
Inmunidad frente a Hongos

• Las infecciones por hongos (micosis) son causa

importante de morbilidad y mortalidad en el ser
humano.
• Tipos:
• Algunas son endémicas y se deben a hongos presentes en el
ambiente y cuyas esporas entran en los seres humanos.
• Otras oportunistas, ya que los hongos causales producen, una
enfermedad leve en las personas sanas, pero pueden infectar y
provocar enfermedades graves en las inmunodeprimidas.
• El deterioro de la inmunidad es el factor predisponente
más importante de las micosis con relevancia clínica.
Inmunidad frente a Hongos

• La deficiencia de neutrófilos como consecuencia de la

supresión o de la lesión de la médula ósea se asocia, con
frecuencia, a estas infecciones.
• Las infecciones micóticas oportunistas se asocian
• Inmunodeficiencia VIH y Tx del cáncer diseminado y rechazo
del trasplante.
• Una micosis oportunista grave asociada al sida es la
neumonía por Pneumocystis jiroveci.
Los hongos que infectan al ser humano pueden vivir en los tejidos EC o al interior de los fagocitos
Por tanto, las respuestas inmunitarias frente a ellos suelen ser
combinaciones de las inducidas por las bacterias IC y EC
Inmunidad frente a los Virus
• Los virus son microorganismos IC obligados
• Usan componentes del ácido nucleico y la maquinaria sintética de
proteínas del anfitrión para replicarse y diseminarse.
• Suelen infectar a varios tipos celulares usando moléculas celulares
normales de la superficie como receptores para entrar en las células.
• Tras entrar en las células, puede causar una lesión tisular y enfermedad
por cualquiera de diversos mecanismos.
• La replicación vírica interfiere con la síntesis y función de las proteínas
celulares normales, y lleva a la lesión y, finalmente, a la muerte de la
célula infectada.
efecto citopático del virus, y se dice que la infección es lítica, porque se
lisa la célula infectada. El virus también puede causar infecciones latentes
Inmunidad frente a los Virus

• Las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas frente

a los virus pretenden bloquear la infección y eliminar las
células infectadas.
• La infección se impide con
• Interferones del tipo I como parte de la inmunidad innata, y
• Ac neutralizadores contribuyen a la inmunidad adaptativa.
• Una vez que se establece la infección, las células
infectadas son eliminadas por los
• linfocitos NK en la respuesta innata y
• CTL en la respuesta adaptativa.
infecciones víricas latentes

• En, el ADN vírico persiste en las células del anfitrión, pero el

virus no se replican ni mata a las células infectadas.
• Frecuentes con el virus de Epstein-Barr y otros virus ADN de la familia
herpesvirus.
• En algunas infecciones víricas, la lesión tisular puede deberse a
los CTL.
• Modelo experimental VCML de ratones
• VHB muestra similitudes

Esta observación parece contradecir la situación habitual,

que los sujetos con inmunodeficiencia
son más sensibles a las enfermedades infecciosas que los sujetos normales
 Otras formas de respuestas inmunitarias a
las infecciones víricas
• Consecuencia de la infección persistente por algunos virus, como
HVB, es la formación de inmunocomplejos circulantes compuestos
de Ag víricos y Ac. específicos.
• Estos complejos se depositan en los vasos sanguíneos y llevan a
vasculitis sistémicas.
• Algunas proteínas víricas contienen secuencias de aa que también
están presentes en algunos Ag propios.
• Se ha propuesto que, esta imitación molecular, puede llevar a
respuestas inmunitarias contra Ag propios.
Evasión inmunitaria por Virus

• Pueden alterar sus Ag y así dejar de ser dianas de las

respuestas inmunitarias.
• Los Ag afectados suele ser las glucoproteínas de la
superficie, que son reconocidas por los Ac.
• Los epítopos del linfocito T también pueden sufrir
variaciones.
• Los principales mecanismos de la variación Antigénica
son las mutaciones puntuales y la mezcla de genomas
ARN (en virus ARN), lo que lleva a una deriva antigénica y
un cambio antigénico.
Evasión inmunitaria por Virus
• Estos procesos tienen una gran importancia en la propagación del virus de la
gripe.
• Los dos principales Ag del virus son a) hemaglutinina trimérica vírica (la
proteína espigón vírica) y la neuraminidasa.
• Los genomas víricos sufren mutaciones en los genes que codifican las
proteínas de superficie y la variación que se produce como resultado de ello
se llama deriva antigénica.
• Los genomas de ARN segmentado de los virus de la gripe que habitan
normalmente en diferentes especies de anfitriones pueden recombinarse en
las células del anfitrión, y estos virus con mezcla pueden diferir mucho de
las cepas prevalentes.
• La mezcla de los genes víricos dan lugar a cambios importantes en la
estructura antigénica que se llama cambio antigénico, que crea virus
distintos, como el virus de la gripe aviaria o, el de la gripe porcina.
Evasión inmunitaria por Virus
• Debido a la variación antigénica, un virus puede hacerse resistente a la
inmunidad generada en la población por las infecciones anteriores.
• Las pandemias de gripe en 1918, 1957 y 1968 se debieron a diferentes
cepas del virus
• La pandemia H1N1 de 2009 se debió a una cepa en la que cadenas del
genoma ARN se mezclaron entre cepas endémicas en los cerdos, las aves
de corral y los seres humanos.
• Son más frecuentes variantes víricas más sutiles.
• Hay tantos serotipos de rinovirus que la vacunación contra el catarro
común puede no ser una estrategia preventiva factible.
• El VIH, también es capaz de sufrir una tremenda variación antigénica
debido una elevada frecuencia de errores en la transcripción inversa de su
genoma ARN durante la reproducción vírica.
• En estas situaciones, la vacunación profiláctica debe dirigirse contra
proteínas víricas invariantes.
Generación de nuevas cepas del virus de
la gripe por recombinación de genes
(cambio Ag)
• Genoma compuesto de 8 cadenas de ARN separadas
• Recombinación génica por mezcla de segmentos en
varios anfitriones (cerdo, ave o humano), que sean
infectados simultáneamente por dos cepas
diferentes.
• Estas mezclas génicas crean virus nuevos que
tienen una composición Ag diferente de sus
precursores, y así son capaces de evadir la
detección inmunitaria en un gran número de
anfitriones infectados nuevamente.
• El virus H1N1 de la gripe, que fue responsable de la
pandemia de 2009, se generó por una mezcla de
virus porcinos, aviarios y humanos en los cerdos
que después volvió a los seres humanos.
 Evasión inmunitaria por Virus
• Algunos inhiben la presentación de Ag proteínicos citosólicos
asociados a la clase I del MHC.
• Algunos producen moléculas que inhiben la respuesta inmunitaria.
• Algunas infecciones víricas crónicas se asocian al fracaso de las
respuestas de los CTL.
• El virus puede infectar y matar o inactivar a linfócitos T
inmunocompetentes.
• El ejemplo obvio es el VIH, que sobrevive infectando y eliminando
linfocitos T CD4+, los inductores clave de las respuestas
inmunitarias a los Ag proteínicos.
Inmunidad Innata
frente a los Parásitos

• La Fagocitosis es la respuesta mas importante.

• Muchos resisten este tipo de eliminación e incluso pueden
replicarse en el interior de los macrófagos
• Algunos protozoos expresan moléculas de suprficie que reconocen
los TLR y activan los fagocitos.
• Plasmodium (Paludismo), Toxoplasma gondii (Toxoplasmosis) y
Cryptosporidium (diarrea en los pacientes infectados por VIH)
expresan lípidos glucosilfosfatidilinositol que pueden activar el
TLR2 y el TLR4.
El principal mecanismo de defensa contra los protozoos que sobreviven en el interior de
los macrófagos es la inmunidad celular,
en especial la activación de macrófagos por citocinas sintetizadas por los linfocitos TH1.
Inmunidad Innata
frente a los Parásitos

• Los fagocitos también pueden atacar a parásitos helmintos y

secretar sustancias microbicidas para matar a los microorganismos
que son demasiado grandes para ser fagocitados.
• Sin embargo, muchos helmintos tienen cubiertas gruesas que los
hacen resistentes a los mecanismos citocídicos de neutrófilos y
macrófagos, y son demasiado grandes para ser ingeridos por los
fagocitos.
• Algunos helmintos pueden activar la vía alternativa del
complemento, aunque, los parásitos que se recuperan de
anfitriones infectados parecen haber adquirido una resistencia a la
lisis producida por el complemento.
Inmunidad Adaptativa frente a Parásitos

• La defensa contra muchas infecciones helmínticas está

mediada por la activación de linfocitos TH2, que da lugar
a la producción de Ig E y la activación de eosinófilos.
• Los protozoos que se replican dentro de varias células
del anfitrión y lisan estas células estimulan respuestas de
Ac y CTL específicos, similares a los virus citopáticos.
Un ejemplo de tales organismos es el parásito del
paludismo
Mecanismos Inmunológicos
de Lesión Celular y Tisular
Dr. JORGE REYNOSO TANTALEAN
jreytantalean@[Link]
Introducción

Estas respuestas inmunes

Fallas en el control de las
descontroladas se llaman
respuestas inmunes fisiológicas
mecanismo de hipersensibilidad
o en la mantención de la
y serán revisadas, basándonos en
tolerancia a lo propio, produce
las clasificaciones de Gell y
enfermedades en las cuales el
Coombs y la más reciente de los
mecanismo patogénico primario
mecanismos de daño mediados
es inmunológico.
por células de Pichler.
Introducción

Cuando estas respuestas son

exageradas, o se producen
Las respuestas inmunes
frente a sustancias
normales celulares y
normalmente inocuas, gatillan
humorales, nos permiten el
enfermedades, y las
reconocimiento de lo propio y
denominamos mecanismos de
la eliminación de patógenos.
daño o mecanismos de
hipersensibilidad.
• En toda respuesta inmunológica (normal o patológica), se
requiere de una fase de sensibilización, que siempre es
silente.
• Durante esta fase, las CPA procesan los Ag propios o
extraños y los presentan a los linfocitos T CD4.
• Estos linfocitos serán los encargados de dirigir el tipo
de respuesta inmune, ya sea de predominio celular o
humoral contra este Ag, en forma silente.
• Hasta que al sobrepasar un determinado umbral, se
desencadena el daño inmunológico y la
sintomatología clínica.

Introducción
 Generalmente ocurre después del primer contacto.
Sucesos con el Alergeno
Captado por las CPA  procesado en Ganglios Regionales  presentado a LThelper naïve.

El LT helper naïve en presencia de IL-4 e IL-13 se diferencia en LT helper2.

El LT helper2 produce IL-4, 5, 9 y 13.

Se promueve el cambio de isotipo a IgE de los LB específicos.

La IgE se une a los mastocitos y basófilos mediante el receptor para la Fc.

Características de la fase de
sensibilización de la respuesta inmune
Aguilar Olano, Jose
Bases de la Inmunologia Clínica. 2da ed. UPCH 2019: 135-136
La presentación de Ag estimula a los LT a convertirse ya
sean "citotóxicos" CD8+ o "colaboradores" CD4+.

Función de los LT:

Las CPA presentan el fragmento de Ag sobre sus MHC
II.
Es entonces cuando los LT colaboradores reconocen
ese complejo molecular, con la ayuda de la expresión de
sus correceptores CD4+.
La activación de un linfocito T inactivo, ocasiona que
libere citoquinas y otras señales de estimulación (flechas
verdes) las cuales provocan un aumento en la actividad
de macrófagos, linfocitos citotóxicos (CD8+)
y linfocitos B, siendo estos últimos los que producen Ac.
Segunda fase de la Fase efectora tardía de
respuesta inmune la respuesta inmune

• El huésped se expone • Se desarrolla 6 a 9h después de la

nuevamente a los alergenos. exposición al alergeno.
• Los alergenos se unen a la IgE • Involucra reclutamiento de
presente en la superficie de eosinófilos, basófilos, LT y
linfocitos y basófilos. Macrófagos.
• Se activan y liberan aminas • Producen daño tisular y
vasoactivas, mediadores lipídicos perpetúan el proceso inflamatorio
y citoquinas. alérgico.
• Las manifestaciones clínicas • Son responsables del
según el órgano afectado será remodelamiento de los tejidos.
broncoconstricción, aumento de
la permeabilidad vascular,
aumento de secreción mucosa,
entre otras. Aguilar Olano, Jose
Bases de la Inmunologia Clínica. 2da ed. UPCH 2019: 135-136
 Tipo I: reacción anafiláctica o
dependiente de reaginas
• Iniciada por la reacción de un alergeno con
células tisulares sensibilizadas
pasivamente por Ac.
• Esta respuesta corresponde a un mecanismo
de daño mediado por linfocitos TH2 e IgE,
también conocida como de
hipersensibilidad inmediata.
• Los Ag se denominan alérgenos: sustancias naturales, que ingresan al
organismo por vías naturales y que son inocuas en una población normal.
• Mediada por sustancias farmacológicamente activas liberadas por formas
maduras de linfocitos B y células plasmáticas.
MECANISMO DE DAÑO TIPO I
• Se observa de preferencia en las enfermedades alérgicas.
• Las sustancias liberadas durante este proceso, son responsables de
síntomas y signos como, estornudos, rinorrea, congestión nasal,
broncoespasmo, urticaria y angioedema, cólicos abdominales,
diarrea, hipotensión y en los casos más graves, shock anafiláctico.
• Algunos medicamentos también pueden causar este tipo de
reacciones, siendo un ejemplo clásico la penicilina, cuyo
metabolito peniciloil, unido a una proteína plasmática (conjugado
hapteno-carrier), es capaz de inducir síntesis de IgE.
Esta facilidad anormal de sintetizar IgE frente a alérgenos
ambientales, se denomina atopia. Esta condición viene
determinada genéticamente, y se observa en aproximadamente
un 20% de la población
 MECANISMO DE DAÑO TIPO I

• Durante la fase de sensibilización,

se sintetiza IgE contra alérgenos,
la cual se adosará a sus
receptores en la superficie de
mastocitos (fase silente).
• Cuando el nivel de IgE en los
mastocitos alcance un nivel
crítico, la siguiente exposición al
alérgeno originará un
entrecruzamiento de los
receptores de IgE (FcεRI), que
llevará a su degranulación
Activación de linfocitos TH2

• Luego del ingreso al organismo, los alérgenos son

captados por células dendríticas (ubicadas en epitelio
nasal, bronquial, tejido linfoide de mucosas
digestivas, etc.).
• Procesan los Ag en su interior
• Migran hacia los linfonodos regionales, donde presentan los
péptidos derivados del alérgeno en una molécula del CPH
clase II a un linfocito T native. Este proceso también ocurre
en las mucosas respiratorias de pacientes asmáticos, y
digestiva de pacientes con alergia alimentaria.
Activación de linfocitos TH2
• La presencia de IL4 y ausencia de estímulos inflamatorios de la
inmunidad innata (como ocurre en los procesos infecciosos), permiten la
activación de factores de transcripción STAT6 y GATA-3.
• Este último es el principal regulador de la diferenciación de este
linfocito hacia un fenotipo TH2, y potencia la expresión de los genes de
las Il 4, 5 y 13.
• Estas citoquinas son responsables que las células plasmáticas (linfocitos
B) que reconocen el mismo alérgeno, hagan un cambio en el isotipo de
cadenas pesadas de las Igs que secretan y comiencen a producir IgE.
Además, la IL5 juega un rol importante en la activación y quimiotaxis de
eosinófilos, y la IL13 es capaz de estimular la hipersecreción mucosa
bronquial.
IgE/ Receptores
• La IgE así sintetizada es específica para el alérgeno gatillante.
• Un individuo puede producir IgE específicas para uno o varios alérgenos
simultáneamente.
• Esta IgE sale a circulación y rápidamente se une a receptores específicos de alta
afinidad, los FcεRI, ubicados en la superficie de mastocitos titulares y basófilos.
• Una vez unida a su receptor, la IgE está preparada para cumplir con su función
de receptor específico para el alérgeno, y las células quedan así sensibilizadas y
preparadas para reaccionar frente a un próximo encuentro con el antígeno
• Cuando esto ocurre, el entrecruzamiento de receptores FcεRI que se unen a un
alérgeno polivalente, permite que sus porciones intracelulares, acopladas a
tirosin kinasas activen una cascada de señales hacia el intracelular, que
culminan en la degranulación de las células efectoras.
Fases de la respuesta

Las células efectoras del daño en la hipersensibilidad

inmediata son los mastocitos, basófilos y eosinófilos, que
comparten la característica común de poseer gránulos
citoplasmáticos ricos en mediadores preformados y su
capacidad sintetizar de novo mediadores lipídicos y
citoquinas.
 Fases de las respuestas de hipersensibilidad
Primera Fase reacción inmediata Reacción de fase tardía
• Mediada por IgE • Pasadas 6 a 24h puede producirse una
• Características clínicas: eritema, segunda ola de síntomas y signos
edema y prurito cutáneos; • Características: edema e influjo de
estornudos y rinorrea; tos, leucocitos
broncoespasmo, edema y secreción • Acción de citoquinas sintetizadas de
mucosa en el tracto respiratorio novo (IL1, IL3, IL4, IL5, IL6, IL13 y
inferior; náuseas, vómitos, diarrea y factores de crecimiento)
cólicos, e hipotensión. • Liberadas varias horas después de que
• Síntomas inducidos por mediadores los mastocitos y basófilos se han
activado.
preformados (histamina, triptasa,
proteoglicanos) y los mediadores • Su rol fundamental es la amplificación
lipídicos (prostaglandinas y de la respuesta inflamatoria alérgica
Fases de las respuestas de hipersensibilidad
• Cuando el estímulo antigénico es persistente (la exposición
continua a alérgenos ambientales como ácaros del polvo de
habitación), esta respuesta se transforma en una respuesta
inflamatoria crónica.
• Predomina la infiltración eosinofílica, el daño a los tejidos y
su reparación por tejido fibrótico (remodelación de la vía
aérea en el asma).
• Siguiendo la nueva clasificación por mecanismos inmunes
involucrados, esta fase de las respuestas TH2 corresponde a
un mecanismo de hipersensibilidad tipo IVb.
MECANISMO DE DAÑO TIPO II

• Este mecanismo de daño es el que se observa preferentemente en las

citopenias autoinmunes y en algunas enfermedades autoinmunes órgano-
específicas.
• Corresponde a un mecanismo de daño de tipo humoral, mediado por Igs G ó M,
con capacidad de opsonizar, reclutar leucocitos y de activar el complemento,
gatillando así respuestas inflamatorias, o de inducir cambios funcionales a nivel
de receptores celulares.
• Ejemplo de enfermedades donde podemos observar este mecanismo de daño,
sin un autoantígeno involucrado:
• Fiebre Reumática, se produce una reacción cruzada de los Acs que reaccionan contra
la pared celular del estreptococo y reconocen un Ag miocárdico por mimetismo
molecular.
• En el caso de los fármacos, las drogas o metabolitos de las mismas, unidos a proteínas
de la membrana celular, actúan como haptenos, e inducen la síntesis de Ac
Mecanismos efectores

Las Igs se adosarán a las superficies celulares

donde se encuentran los antígenos (opsonización).

Este es el punto de partida que desencadena el

daño.
Mecanismos efectores
Citopenias
• Los fragmentos Fc de las IgG serán reconocidos por receptores específicos
de alta afinidad (FcγRI) ubicados principalmente en células macrofágicas.
• De este modo, GR, neutrófilos o plaquetas serán sacados de circulación
cuando pasen a través del RES en el hígado y el bazo.
• Clínicamente se traducirá en anemia hemolítica, neutropenia o
plaquetopenia, dependiendo de la célula blanco.
• Las Igs también pueden activar el C, cuyos productos de activación
también opsonizan las células, favoreciendo su remoción de la circulación.
• Menos frecuente es la lisis intravascular por activación del complemento.
Lesiones tisulares

• Las Igs unidas a sus células blanco, activarán localmente al C por la vía
clásica, produciéndose fragmentos opsonizantes como C3b y C4b, y
fragmentos proinflamatorios como C3a y C5a (anafilotoxinas).
• Estas últimas regulan la vasodilatación e incrementan la permeabilidad
capilar tanto en forma directa, como estimulando la liberación de
histamina en basófilos y mastocitos.
• Además estimulan el estallido respiratorio en macrófagos, neutrófilos y
eosinófilos. El C3a modula la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias (IL6 y
TNFα), y el C5a es un poderoso quimioatractante de macrófagos y PMN.
Lesiones tisulares

• Tanto los fragmentos Fc de las Igs, como los productos de la activación

del C son reconocidos por receptores específicos en la superficie de
macrófagos y neutrófilos, lo que llevará a su activación y degranulación
(al tratarse de Ag titulares, el tamaño impide la fagocitosis de las
células, por lo que los leucocitos liberan todo el contenido de sus
gránulos sobre los tejidos).
• La primera consecuencia de esto es el daño tisular por la acción de las
proteasas y las especies reactivas del oxígeno liberadas al medio. En este
proceso también se producen una serie de factores quimiotácticos, los
cuales atraerán a un mayor número de células inflamatorias al tejido
blanco, amplificando así el daño.
Lesiones tisulares
Interferencia en la función de receptores

• Cuando los anticuerpos ejercen acciones funcionales

sobre determinados receptores (bloqueo del receptor de
acetilcolina en la miastenia gravis o estimulación de
receptores de TSH en la enfermedad de Graves), no hay
reacciones inflamatorias ni daño tisular
MECANISMO DE DAÑO TIPO III
• Las Igs forman complejos inmunes junto con el Ag (propio o extraño), que se
encuentran en circulación a diferencia del mecanismo anterior.
• El daño tisular dependerá de los sitios donde estos inmunocomplejos se depositen, y
no del origen del Ag gatillante.
• La enfermedad más emblemática de este tipo de daño, es el lupus eritematoso
sistémico: se generan autoAcs que reconocen proteínas tan ubicuas como el ADN o
nucleoproteínas
• Manifestaciones clínicas principales son las artritis, serositis, nefritis y vasculitis.
• Como ejemplo de Ag exógenos, destacan las vasculitis asociadas a la infección por
virus de la hepatitis B, donde los inmunocomplejos están formados por antígeno de
superficie del virus y anticuerpos anti antígeno de superficie.
• Algunos fármacos también son capaces de generar reacciones adversas por este
mecanismo, manifestándose como una enfermedad del suero o una vasculitis por
hipersensibilidad: cefaclor, cefalexina, trimetropim-sulfametoxazol, amoxicilina, anti-
inflamatorios no esteroidales, diuréticos y algunos biológicos
Factores que favorecen el depósito de
complejos inmunes
• Si bien en toda respuesta inmune normal se generan inmunocomplejos, éstos
son rápidamente retirados de la circulación.
• El daño se genera cuando estos complejos inmunes se forman en cantidades
excesivas, que sobrepasan la capacidad normal de eliminación.
• Otros elementos importantes en la patogenicidad de estos complejos inmunes
• El tamaño (los complejos más grandes son rápidamente fagocitados, mientras que los
de menor tamaño tienen mayor tendencia a depositarse)
• La presencia de Ags catiónicos dentro del complejo (éstos se unen con mayor avidez a
los componentes aniónicos de las membranas basales glomerulares y de los vasos
sanguíneos).
• Las características del flujo sanguíneo, estos complejos inmunes se depositan de
preferencia en los sitios donde se produce un ultrafiltrado (glomérulos y sinoviales). La
eliminación normal de complejos inmunes circulantes ocurre en el RES, donde las
células macrofágicas los captan, reconociendo las porciones Fc de las
inmunoglobulinas, o los fragmentos opsonizantes del complemento a través de
receptores específicos.
• Mutaciones tanto en el complemento como en los receptores de
inmunoglobulinas, pueden llevar a disminuir su clearence, favoreciendo el
posterior depósito
Mecanismos efectores
• Una vez depositados en el endotelio, los complejos inmunes
activarán las cascadas de la coagulación y del C, activando así
a los leucocitos de un modo similar a lo descrito en el
mecanismo de tipo II:
• producción de anfilotoxinas, principalmente de C5a, que llevará a
una activación endotelial (ya que estimula a los mastocitos a liberar
aminas vasoactivas)
• aumento de la permeabilidad capilar, favoreciendo un mayor
depósito de complejos y aumentando el flujo de PMN a la zona. Estas
células activadas liberarán enzimas, mediadores lipídicos y
citoquinas que terminarán por dañar los vasos sanguíneos,
manifestándose clínicamente como una vasculitis, artritis, nefritis o
serositis
MECANISMO DE DAÑO TIPO IV

• También conocida como respuesta de hipersensibilidad retardada, involucra

mecanismos celulares de daño.
• Tradicionalmente descrita como reacciones linfocitarias que llevan a la activación de
macrófagos y formación de granulomas, como en el caso de la TBC.
• Acciones citotóxicas directas de linfocitos T CD8, como en el caso las hepatitis virales, su
descripción fue ampliada por Pichler, quien la clasificó en cuatro subtipos, de acuerdo
con las observaciones clínico-patológicas de las reacciones adversas a fármacos.
• En todos los casos, el Ag es inicialmente captado por CPA, quienes lo procesan y
presentan en el contexto de moléculas de histocompatibilidad a linfocitos T en
los linfonodos regionales, durante la fase silente de sensibilización.
• Son los diferentes tipos de linfocitos T, mediante patrones específicos de
citoquinas, quienes dirigen el tipo de inflamación que se produce.
Reacciones tipo IVa
• Estas reacciones involucran la activación de linfocitos TH1, los cuales producen
grandes cantidades de INFγ, principal citoquina activadora de macrófagos.
• Estas últimas células liberan enzimas lisozomales, especies reactivas del
oxígeno, óxido nítrico y más citoquinas pro-inflamatorias (como TNFα, IL1), lo
cual daña el tejido localmente y atrae un rico infiltrado celular de neutrófilos
y monocitos.
• Frecuentemente estas reacciones son crónicas, y los tejidos dañados son
reemplazados por tejido conectivo, llevando a la fibrosis.
• El INFγ también estimula a linfocitos CD8 en sus actividades citotóxicas, por lo
que lo habitual es encontrar una combinación de reacciones tipo IVa con IVc,
como en el caso de las dermatitis de contacto. Si bien en artritis reumatoide
son múltiples los tipos de células y citoquinas involucradas en el daño articular,
la base de la destrucción es la inflamación mediada por macrófagos, activados
por las células T.
Reacciones tipo IVb

• Corresponden a la fase tardía de las respuestas inmunes mediadas por

linfocitos TH2 (ver mecanismo de daño tipo I):
• la elevada tasa de IL5 producida induce una inflamación eosinofílica en los tejidos.
• Este tipo de reacciones alérgicas es el que se observa en asma y rinitis
alérgicas, en dermatitis atópica y en algunos tipos de exantemas
maculopapulares inducidos por fármacos.
• En el síndrome de Churg Strauss, este mecanismo tiene un rol muy
importante en el daño y en la hipereosinofilia característica del cuadro,
sin embargo, al igual que en otras mesenquimopatías, no constituye un
mecanismo único para explicar la patogenia: en este cuadro también
encontramos células T con perfil TH1, TH17, y daño mediado por ANCA
Eosinófilos
• Estos granulocitos maduran en la médula ósea con el estímulo de
citoquinas como IL5, IL3 y GM-SCF, y su localización habitual es en las
mucosas respiratoria, digestiva y urinaria.
• Es en estas mismas zonas donde pueden activarse y aumentar su número,
en el contexto de reacciones inflamatorias alérgicas (fase tardía de las
reacciones de hipersensibilidad inmediata), atraídos sobretodo por la
eotaxina y el aumento de expresión de moléculas de adhesión, inducidos
por IL4 e IL13.
• Tienen dos tipos de gránulos: específicos y primarios.
• Los gránulos específicos son ricos en proteínas catiónicas como la proteína básica
mayor (PBM), peroxidasa eosinofílica, proteína catiónica eosinofílica y la
neurotoxina eosinofílica.
• Los gránulos primarios son similares a los de otros granulocitos, y contiene los
cristales de Charcot-Leyden.
 No existe consenso respecto de los
estímulos que gatillarían su degranulación.
Además, tienen cuerpos lipídicos
intracitoplasmáticos (carentes de
membrana), principal sitio de síntesis de
eicosanoides.

La proteína catiónica no solo posee una actividad

citotóxica directa: también estimula la producción
Eosinófilos de factor de crecimiento transformante beta, la
principal citoquina pro-fibrótica. Las otras
proteínas catiónicas también son capaces de
estimular la síntesis de moléculas profibróticas.

De este modo, el eosinófilo y sus

mediadores juegan un rol en la injuria
epitelial, engrosamiento de las
membranas basales e hipertrofia de
musculatura lisa
 Reacciones tipo IVc Reacciones tipo IVd

• Los propios linfocitos (CD4 y CD8) • Corresponde a inflamaciones

son los efectores del daño neutrofílicas, como las observadas en
• por sus acciones citotóxicas, las pustulosis exantemáticas agudas
mediadas por perforinas y (inducida por fármacos),
granzimas y por contacto de • o la enfermedad de Behçet.
moléculas Fas y FasL, lisan • Los linfocitos producen la quimioquina
diversos tipos celulares como CXCL8 que atrae neutrófilos y GM-CSF
queratinocitos o hepatocitos. que evita su apoptosis
• Este mecanismo es clave en varios
tipos de enfermedades
ampollares, como la necrólisis
epidérmica tóxica por fármacos.
Josep Dalmau. Autoimmune encephalitis update.
Neuro-Oncology 16(6), 771–778, 2014.
Tolerancia Inmunitaria y
Autoinmunidad
DR. JORGE LUIS REYNOSO TANTALEAN
jreytantalean@[Link]
 Discriminación entre lo Propio y lo Extraño
en el Sistema Inmunitario y su Fallo

 El sistema inmunitario normal puede reaccionar a una enorme variedad

de microbios, pero no reacciona contra los antígenos propios del
individuo. Esta falta de respuesta a los antígenos propios, es llamada
Tolerancia Inmunitaria.
 Los mecanismos que impiden las respuestas inmunitarias a los Ag propios
son responsables de una de las características cardinales del sistema
inmunitario, en concreto, su capacidad para discriminar entre Ag propios
y extraños (habitualmente microbianos). Si estos mecanismos fallan, el
sistema inmunitario puede atacar a las células y a los tejidos propios del
sujeto.
 Tales reacciones constituyen la denominada Autoinmunidad y los
trastornos que causan se conocen como Enfermedades Autoinmunitarias.
 Objetivos de la Clase

 Describir como consigue Frank Macfarlane Burnet

el sistema inmunitario no  Biólogo australiano.
responder a los antígenos
propios.  Premio Nobel de
Medicina en 1960, junto
 Explicar cuales son los
con Peter Brian Medawar,
factores que pueden
por el descubrimiento de la
contribuir a perder la
tolerancia a lo propio y tolerancia a tejidos
sufrir autoinmunidad. trasplantados.
 Tolerancia Inmunitaria
Definición y Mecanismos

 Es una falta de respuesta a Ag inducida por la exposición

anterior de los linfocitos a los Ag.
 Cuando los linfocitos específicos se encuentran con sus
Ag pueden activarse, ello conduce a las Respuestas
Inmunitarias, o pueden inactivarse o eliminarse, lo que
lleva a la Tolerancia.
 Diferentes formas del mismo Ag pueden inducir una
Respuesta o Tolerancia Inmunitaria.
 Tolerancia Inmunitaria
Definición y Mecanismos

 Los Ag que inducen tolerancia se llaman Tolerógenos o

Tolerogénicos, para distinguirlos de los Inmunógenos, que generan
Inmunidad.
 Un solo Ag puede ser un Inmunógeno o un Tolerógeno.
 La tolerancia a los Ag propios, llamada Tolerancia Frente a lo
Propio, es una propiedad fundamental del sistema inmunitario
normal.
 No tolerar lo propio da lugar a reacciones inmunitarias contra Ag
propios (autógenos). Tales reacciones se llaman Autoinmunidad, y
las enfermedades que causan se llaman Enfermedades
Autoinmunes.
 Generalidades

 Los sujetos normales toleran sus propios Ag porque los linfocitos que
reconocen los Ag propios mueren o son inactivados o porque la
especificidad de estos linfocitos cambia.
 Tolerancia Central, puede inducirse cuando los linfocitos en
desarrollo se encuentran con estos Ag propios en los órganos
linfáticos generadores (centrales).
 Tolerancia Periférica cuando los linfocitos maduros se encuentran
con Ag propios en los órganos linfáticos secundarios o tejidos
periféricos.
 La tolerancia se debe al reconocimiento de Ag por linfocitos
específicos.
Tolerancia Central y Periférica
frente a Ag Propios

 Los Linfocitos Inmaduros específicos frente a los Ag

propios pueden encontrarse con estos Ag en los
órganos linfáticos generadores (centrales) y
 ser eliminados.
 cambiar su especificidad (solo los linfocitos B) o
 en el caso de los linfocitosT CD4+ evolucionar a
linfocitos reguladores (tolerancia central).
 Algunos Linfocitos Autorreactivos pueden madurar y
entrar en los tejidos periféricos, y
 pueden ser inactivados o eliminados por el encuentro
con Ag propios en estos tejidos o
 Suprimidos por los LT reguladores ( tolerancia
periférica).
 Observe que los linfocitos T reconocen los antígenos
presentados por CPA.
Tolerancia Central del Linfocito T

 Mecanismos principales de tolerancia central en los linfocitos T:

 Muerte Celular y
 Generación de linfocitos T CD4+ reguladores
 La tolerancia en los linfocitos T CD4+ cooperadores es una
forma eficaz de evitar las respuestas inmunitarias celulares o
humorales a los antígenos proteínicos, porque los linfocitos T
cooperadores son inductores necesarios de tales respuestas.
 Tolerancia Central del Linfocito T

 Los Linfocitos que se desarrollan en el Timo constan de células con receptores

capaces de reconocer muchos Ag, tanto propios y como extraños.
 Si un Linfocito Inmaduro interactúa fuertemente con un Ag propio, mostrado
como un péptido unido a una molécula CPH propio, recibirá señales que
desencadenarán la Apoptosis y morirá antes de que pueda completar su
maduración. Este proceso, conocido como Selección Negativa, mecanismo
importante de tolerancia central.
 El proceso de Selección (-) afecta a los Linfocitos T CD4+ y CD8+ autorreactivos,
que reconocen péptidos propios mostrados en moléculas de las clases II y I del
CPH, respectivamente.
 No se sabe cómo las fuertes señales del TCR (T-cell receptor) en respuesta al
reconocimiento del Ag por los Linfocitos Inmaduros en el Timo conducen a la
Apoptosis en lugar de a la activación y proliferación celulares.
 Tolerancia Central del Linfocito T
Síndrome Poliendocrino Autoinmunitario
(Poliglandular).
 Muchas proteínas propias normalmente presentes en los Tejidos
Periféricos también se expresan en algunas células epiteliales del Timo.
 Una proteína llamada AIRE (autoimmune regulator) es responsable de
la Expresión Tímica de algunos Ag de tejidos periféricos.
 Las mutaciones del gen AIRE son la causa de esta entidad infrecuente.
 En este trastorno no se expresan varios Ag tisulares en el Timo debido a
la falta de un AIRE funcional, de modo que los Linfocitos T específicos
inmaduros frente a estos Ag no son eliminados.
 Estos Ag normalmente se expresan en los tejidos periféricos apropiados
(dado que solo la expresión tímica está bajo el control de AIRE).
 Tolerancia Central del Linfocito T
Síndrome Poliendocrino Autoinmunitario
(Poliglandular).
 Los linfocitos T específicos contra estos Ag salen del Timo, se encuentran con
ellos en los tejidos periféricos y atacan a los tejidos, con lo que producen la
enfermedad.
 No se sabe por qué los órganos endocrinos son las principales dianas de este
ataque autoinmunitario.
 Este síndrome infrecuente ilustra la importancia de la selección negativa en el
timo para mantener la tolerancia a lo propio.
 No se sabe si los defectos en la selección (-) contribuyen a enfermedades
autoinmunitarias frecuentes. La selección (-) es imperfecta y hay numerosos
linfocitos reactivos frente a lo propio en los sujetos sanos.
 Ciertos mecanismos periféricos pueden impedir la activación de estos
linfocitos.
 Tolerancia Central del Linfocito T

 Algunos linfocitos T CD4+ inmaduros que reconocen antígenos

propios en el timo con afinidad alta no mueren, sino que
evolucionan a linfocitos T reguladores y entran en los tejidos
periféricos
 Tampoco se conoce qué determina que un linfocito T CD4+ tímico
que reconoce a un antígeno propio muera o se convierta en un
linfocito T regulador.
 Tolerancia Periférica del Linfocito T

 Es inducida cuando los linfocitos T maduros reconocen Ag

propios en los tejidos periféricos.
 Mecanismos:
 Anergia (Inactivación funcional).
 Supresión de los linfocitos autorreactivos por los
linfocitos T reguladores.
 Eliminación (muerte celular).
 Tolerancia Periférica del Linfocito T

 Es importante para evitar las respuestas del linfocito T a los

antígenos propios que no están en el Timo.
 También puede proporcionar mecanismos de apoyo
para impedir la autoinmunidad en situaciones en las que
la tolerancia central es incompleta.
 Tolerancia Periférica del Linfocito T

 El reconocimiento del Ag sin la adecuada coestimulación da

lugar a la anergia o muerte del linfocito T, o hace a los
linfocitos T sensibles a la inhibición ejercida por los linfocitos T
reguladores.
 Los linfocitos T vírgenes necesitan al menos dos señales para
proliferar y diferenciarse en células efectoras y de memoria:
1. la señal 1 es siempre el antígeno
2. la señal 2 es proporcionada por coestimuladores que se expresan en
las CPA habitualmente como parte de la respuesta inmunitaria innata
a los microbios (o a las células dañadas del huésped).
 Tolerancia del Linfocito T

 Se cree que las células dendríticas en los tejidos normales no infectados y en los
órganos linfáticos periféricos se encuentran en un estado de reposo (o
inmadurez), en el que expresan pocos coestimuladores o ninguno, como las
proteínas B7.
 Estas células dendríticas pueden procesar y mostrar constantemente Ag propios
presentes en los tejidos.
 Los linfocitos T con receptores para los Ag propios son capaces de reconocer los
Ag y, por tanto, de recibir señales de sus receptores para el Ag (señal 1), pero los
linfocitos T no reciben ninguna coestimulación fuerte porque no hay respuesta
inmunitaria innata acompañante.
 La presencia o ausencia de coestimulación es un factor importante que
determina si los linfocitos T se activan o se vuelven tolerantes.
 Anergia

 La anergia en los linfocitos T se refiere a la inactivación funcional

prolongada que se produce cuando estas células reconocen Ag
sin las cantidades adecuadas de coestimuladores necesarias para
su activación completa.
 Los linfocitos anérgicos sobreviven, pero son incapaces de
responder al antígeno.
 Los mecanismos mejor definidos de falta de respuesta celular
intrínseca son:
 Bloqueo de las señales producidas por el complejo del TCR
 Producción de señales inhibidoras desde otros receptores diferentes a este
complejo.
 Anergia
del LinfocitoT

 Un Ag presentado por CPA que

expresan coestimuladores induce
una respuesta normal del linfocitoT
 Si este reconoce al Ag sin una fuerte
coestimulación, los receptores del
linfocitoT pueden perder su
capacidad de producir señales
activadoras o
 el LinfocitoT puede unir a sus ligandos
los receptores inhibidores, como el
Ag asociado al linfocitoT citotóxico 4
(CTLA-4), que bloquean la
activación.
 Inmunodepresión por linfocitos T
Reguladores

 Los linfocitos T reguladores se desarrollan en el Timo o tejidos periféricos tras el

reconocimiento de Ag propios y bloquean la activación de linfocitos específicos
contra estos Ag propios potencialmente lesivos.
 La mayoría de los linfocitos T reguladores autorreactivos probablemente se
produzcan en el Timo, pero también pueden surgir en los órganos linfáticos
periféricos.
 La mayoría de los linfocitos T reguladores son CD4+ y expresan cantidades altas
de CD25, la cadena a del receptor para la interleucina 2 (IL-2).
 El desarrollo y la función de estas células requieren un factor de transcripción
llamado FoxP3.
 Las mutaciones del gen que codifican FoxP3 en el ser humano o en los ratones
causan enfermedades autoinmunitarias multisistémicas, lo que demuestra la
importancia de los linfocitos T
 IPEX

 Síndrome de alteración de la regulación Inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía y

ligado al cromosoma X).
 Quizás sea la mejor prueba genética de la capacidad de las células FoxP3+ de evitar la
autoinmunidad y de la importancia crucial de esta población celular en el mantenimiento
de la tolerancia a lo propio.
 La supervivencia y función de los linfocitos T reguladores dependen de la citocina IL-2,
 Esta función de la IL-2 es responsable de las enfermedades autoinmunitarias graves que
surgen en los ratones en los que se elimina el gen que codifica la IL-2 o la cadena a o p
del receptor para la IL-2.
 La citocina factor transformador de crecimiento |3 (TGF-pí) también interviene en la
generación de linfocitos T reguladores, quizás al estimular la expresión del factor de
transcripción FoxP3. Muchos tipos de células pueden producir TGF-fi, pero no se ha
definido la fuente de TGF-p para inducir a los linfocitos T reguladores en el timo o en los
tejidos periféricos.
 Eliminación:
Apoptosis de linfocitos maduros

El reconocimiento de Ag propios puede desencadenar

vías de apoptosis (muerte de los linfocitos T maduros
inducida por Ag propios) que den lugar a la eliminación
de los linfocitos autorreactivos.
Mecanismos de Apoptosis de Linfocitos
Maduros

1. Estimulando la producción de proteínas proapoptósicas en los linfocitos T, que inducen la

muerte celular por la vía mitocondrial, en la que varias proteínas mitocondriales salen y
activan a las caspasas, enzimas citosólicas que inducen la apoptosis.
En respuestas inmunitarias normales, la actividad proapoptósica se contrarresta con
antiapoptósica que inducen la coestimulación y los factores de crecimiento producidos
durante las respuestas.
Sin embargo, los Ag propios, que se reconocen sin una coestimulación fuerte, no
estimulan la producción de proteínas antiapoptósicas y la deficiencia relativa de señales
de supervivencia favorece la muerte de las células que reconocen a estos Ag.
2. Puede llevar a la coexpresión de receptores mortales y de sus ligandos. Esta interacción
ligando-receptor genera señales a través del receptor mortal que culminan en la
activación de caspasas y en la apoptosis por la llamada vía del receptor mortal.
 Mecanismos de Apoptosis de los Linfocitos T

 Los linfocitos T responden a los Ag presentados por las CPA normales secretando ILr2,
expresando proteínas antiapoptósicas (a favor de la supervivencia), proliferando y
diferenciándose.
 Las proteínas antiapoptósicas impiden la liberación de mediadores de la apoptosis de las
mitocondrias.
 El reconocimiento del Ag propio por los linfocitos T sin coestimulación (que puede proporcionar
señales de supervivencia) puede llevar a una deficiencia relativa de proteínas antiapoptósicas
IC, y el exceso de proteína proapoptósicas produce la muerte celular al inducir la liberación de
mediadores de la apoptosis de las mitocondrias (muerte por la vía mitocondrial [intrínseca] de la
apoptosis).
 Por otro lado, el reconocimiento del Ag propio puede llevar a la expresión de receptores
mortales y de sus ligandos, como Fas y ligando de Fas (FasL), en los linfocitos, y la unión del
receptor mortal a su ligando conduce a la apoptosis de las células por la vía del receptor mortal
(extrínseca).
Mecanismos de
apoptosis de los
Linfocitos T
 Tolerancia del Linfocito B

 Polisacáridos, Lípidos y ac. Nucleicos propios son Ag independientes

de T que no reconocen los Linfocitos T.
 Estos Ag deben inducir tolerancia en los linfocitos B para evitar la
producción de AutoAc.
 Las Proteínas propias pueden no provocar respuestas de AutoAc
debido a la tolerancia en los linfocitos T cooperadores y en los
Linfocitos B.
 Se sospecha que las enfermedades asociadas a la producción de
autoanticuerpos, como el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), se
deben a un defecto en la tolerancia de los linfocitos B y los linfocitos
T cooperadores.
Tolerancia Central del Linfocito B

Cuando los Linfocitos B Inmaduros interaccionan

fuertemente con Ag propios en la médula ósea
cambian la especificidad de su receptor (edición del
receptor) o son eliminados (selección negativa).
Tolerancia Periférica del Linfocito B

 Los linfocitos B maduros que se encuentran con antígenos propios en los tejidos
linfáticos periféricos se hacen incapaces de responder a ese antígeno
 Si los linfocitos B reconocen un Ag y no reciben la ayuda del linfocito T (porque se
ha eliminado a los linfocitos T cooperadores o son tolerantes), los linfocitos B se
hacen anérgicos debido a un bloqueo en las señales producidas por el receptor
para el Ag.
 Los linfocitos B anérgicos pueden abandonar los folículos linfáticos y ser excluidos
después de los folículos.
 Estos linfocitos B excluidos pueden morir porque no reciben los estímulos
necesarios para la supervivencia.
 Los linfocitos B que reconocen Ag propios en la periferia pueden también sufrir la
apoptosis, o receptores inhibidores de los linfocitos B pueden unirse a sus ligandos
e impedir así su activación.
Autoinmunidad

 Es una respuesta inmunitaria contra antígenos propios

(autógenos).
 Es una causa importante de enfermedad y se calcula que
afecta al 2-5% de la población en los países desarrollados.
 Si bien la prevalencia de varias enfermedades
autoinmunitarias está aumentando. Debe advertirse que, en
muchos casos, las enfermedades asociadas a respuestas
inmunitarias incontroladas se denominan autoinmunitarias sin
que existan pruebas formales de que las respuestas se dirijan
contra antígenos propios.
 Patogenia

 Los principales factores en el desarrollo de la

autoinmunidad son la herencia de genes de
susceptibilidad y los desencadenantes ambientales,
como las infecciones.
 La lesión tisular en las enfermedades autoinmunitarias
puede deberse a
 Ac contra Ag propios o
 Linfocitos T reactivos contra Ag propios.
Mecanismos propuestos
de autoinmunidad

 En este modelo de autoinmunidad

específica de órgano mediada por el
linfocito T, varios loci génicos pueden
conferir predisposición a la
autoinmunidad, probablemente al influir
en el mantenimiento de la tolerancia a
lo propio.
 Desencadenantes ambientales,
infecciones y otros estímulos
inflamatorios, promueven la llegada de
los linfocitos a los tejidos y la activación
de CPA y, posteriormente, de linfocitos
autorreactivos T, lo que provoca la
lesión tisular.
Factores Génicos

Asociación de enfermedades autoinmunitarias a alelos

 El riesgo heredado de padecer la del locus del CPH
mayoría de las enfermedades  Estudios familiares y de ligamiento muestran >
autoinmunitarias es atribuible a probabilidad de sufrir ciertas enfermedades
autoinmunitarias en personas que heredan ciertos
múltiples loci génicos, pero la alelos particulares del Ag Leucocítico Humano (HLA)
mayor contribución la realizan los que en las que carecen de los mismos.
genes del CPH.  el riesgo de desarrollo de Espondilitis Anquilosante, en
individuos que tienen el alelo HLA-B27, es de 90 a
 Muchas enfermedades 100v > que en aquellos sin el B27
autoinmunitarias en el ser humano  Otras enfermedades muestran varios grados de
y en los animales endogámicos asociación a otros alelos del HLA.
están ligadas a alelos particulares  Estudios de endogamia en animales también han
demostrado que la incidencia de algunas
del CPH. enfermedades autoinmunitarias se correlaciona
fuertemente con la herencia de alelos particulares
del CPH (p. ej., diabetes mellitus de tipo 1 con un
alelo de la clase II del ratón llamado l-A97).
 Polimorfismos de genes diferentes al
HLA
 Se asocian a varias enfermedades autoinmunitarias y pueden contribuir al fallo de la
tolerancia a lo propio o a una activación anómala de los linfocitos.
 Los polimorfismos en el gen que codifica la tirosina-fosfatasa PTPN22 (fosfatasa de tirosina
de proteínas N22) pueden regular la activación de los linfocitos B y T, y se asocian a
numerosas enfermedades autoinmunitarias, como AR, LES y DM tipo 1.
 Las variantes génicas del detector microbiano citoplásmico NOD-2 que pueden reducir
la resistencia a los microbios intestinales se asocian a aproximadamente el 25% de los
casos de Enfermedad de Crohn.
 Otros polimorfismos asociados a múltiples enfermedades autoinmunitarias son los genes
que codifican la cadena a del receptor para la IL-2 CD25, que se cree influye en el
equilibrio entre linfocitos T efectores y reguladores; el receptor para la citocina IL-23, que
promueve el desarrollo de linfocitos TH17 proinflamatorios, y el CTLA-4, un receptor
inhibidor clave en los linfocitos T expuesto antes.
Papeles de genes diferentes a los del
CPH en la autoinmunidad
Papeles de genes diferentes a los del CPH
en la autoinmunidad
 Papel de las Infecciones y otras
influencias ambientales
 Las infecciones pueden activar los linfocitos autorreactivos, con lo que desencadenan el
desarrollo de enfermedades autoinmunitarias.
 Otros factores ambientales y del huésped pueden contribuir a la autoinmunidad.
 Muchas enfermedades autoinmunitarias son más frecuentes en las mujeres que en los hombres,
pero sigue sin saberse cómo el sexo afecta a la tolerancia inmunitaria o a la activación del
linfocito.
 El traumatismo local (p. ej., ocular o testicular) conduce, en ocasiones, a una reacción
inflamatoria postraumática, secundara, según se supone, a la liberación de antígenos tisulares
previamente secuestrados (ocultos) y a una respuesta inmunitaria contra los mismos.
 La exposición a la luz solar es un desencadenante para el desarrollo de la enfermedad
autoinmunitaria LES, en la que se producen AutoAc contra nucleoproteínas propias. Se ha
propuesto que estos antígenos nucleares pueden ser liberados de las células que mueren por
apoptosis como consecuencia de la exposición a la radiación ultravioleta de la luz del sol.
 Inmunodeficiencias
Congénitas y Adquiridas
Dr. Jorge Reynoso Tantaleán
jreytantalean@[Link]
Enfermedades causadas por
Respuestas Inmunitarias Defectuosas

• Defectos en el desarrollo y funciones del sistema inmunitario dan

lugar a
• Mayor predisposición a adquirir nuevas infecciones
• Reactivación de infecciones latentes como las producidas por los CMV,
virus de Epstein-Barr y bacilo TBC, en la que la respuesta inmunitaria
normal mantiene la infección controlada pero no la erradica
• Mayor incidencia de ciertos cánceres.
• Estas consecuencias son predecibles, la función normal del
sistema inmunitario es defender a los sujetos contra las
infecciones y algunos cánceres.
Enfermedades por Inmunodeficiencia

• Son los trastornos causados por una inmunidad defectuosa.

• Clasificación:
• enfermedades por inmunodeficiencias congénitas (o
primarias). Anomalías Génicas de uno o más componentes del
sistema inmunitario
• enfermedades por inmunodeficiencias adquiridas (o
secundarias). Infecciones, anomalías nutricionales o
tratamientos médicos que producen la pérdida o función
inadecuada de varios componentes del sistema inmunitario.
 Objetivos de la clase

• Identificar los mecanismos por los que la inmunidad

resulta afectada en las enfermedades por
inmunodeficiencia frecuentes.
• Reconocer como produce el VIH, las anomalías clínicas y
anatomopatológicas del sida
• Conocer que abordajes se están utilizando para tratar las
enfermedades por inmunodeficiencia.
 Inmunodeficiencias Congénitas (Primarias)

• Se deben a defectos génicos que conducen al bloqueo de

la maduración o de las funciones de diferentes
componentes del sistema inmunitario.
 Caracteristicas de las Enfermedades por
Inmunodeficiencia
Tipo de Caracteristicas Histopatológicas y Consecuencias
Inmunodeficiencia Anomalias de Laboratorio Infecciones Frecuentes
Falta o reducción de folículos y centros Infecciones bacterianas piógenas
Deficiencias de
germinales en órganos linfáticos.
Linfocitos B
Reducción de concentraciones séricas de lg. Infecciones bacterianas entéricas y víricas

Las zonas de LT pueden estar reducidas en Infecciones por virus y microbios intracelulares
los órganos linfáticos. (p. ej., Pneumocystis jiroveci, micobacterias
Deficiencias de Reacciones de HTR reducidas a Ag atípicas, hongos).
Linfocitos T frecuentes.
Respuestas proliferativas de linfocitos T a Neoplasias malignas asociadas a virus (p. ej.,
mitógenos in vitro. linfomas asociados al VEB)

Deficiencias de la Variable, depende de qué componente de la Variable

Inmunidad Innata inmunidad innata sea defectuoso. Infecciones bacterianas, piógenas y víricas
HTR: hipersensibilidad de tipo retardado
 Defecto en la Maduración del Linfocito

• Muchas inmunodeficiencias congénitas son el resultado de anomalías

génicas que provocan bloqueos en la maduración de los linfocitos B y/o T.
• Los trastornos que se manifiestan como defectos en las ramas de los
linfocitos B y T del sistema inmunitario adaptativo son clasificados como
inmunodeficiencia combinada grave (IDCG).
• Alrededor de la mitad de los casos de IDCG están ligados al cromosoma X y
solo afectan a los niños del sexo masculino.
• Más del 99% de los casos de IDCG ligada al cromosoma X se deben a
mutaciones en la subunidad cadena y común (-yc) productora de señales de
los receptores para varias citocinas, como las interleucinas (IL) 2, 4, 7, 9, 15 y
21.
 IDCG autosómica
• Alrededor de la mitad de los casos de se deben a mutaciones en una enzima llamada
adenosina-desaminasa (ADA), que participa en el metabolismo de la adenosina.
• La deficiencia de ADA conduce a la acumulación de metabolitos purínicos tóxicos en las
células que sintetizan activamente ADN, principalmente las que se encuentran en
proliferación.
• Los linfocitos son particularmente sensibles a los metabolitos purínicos, porque estas
células sufren una tremenda proliferación durante su maduración.
• La deficiencia de ADA da lugar a un mayor bloqueo en la maduración del linfocito T
que en la del linfocito B; la inmunidad humoral defectuosa es consecuencia, en gran
medida, de la falta de ayuda del linfocito T.
• Se observa un fenotipo análogo en los sujetos con una deficiencia en la fosforilasa de
nucleótidos de purina (PNP). Otra causa importante de IDCG autosómica es la
mutación del gen que codifica una cinasa que participa en las señales producidas por la
cadena yc del receptor para citocinas.
 Agammaglobulinemia ligada al Cromosoma X

• Es el síndrome clínico más frecuente causado por un bloqueo en la

maduración del linfocito B (descrita por primera vez como
agammaglobulinemia de Bruton).
• Los linfocitos B de la médula ósea no maduran más allá del estadio de
prelinfocito B, lo que da lugar a una reducción o ausencia acentuada de
linfocitos B maduros y de Ig séricas.
• La enfermedad se debe a mutaciones en el gen que codifica una cinasa
llamada tirosina cinasa de Bruton (BTK), lo que origina una producción o
función defectuosas de la enzima.
Defectos selectivos en la maduración del linfocito T

• Son muy infrecuentes

• El síndrome de DiGeorge es el más habitual.
• Se debe a un desarrollo incompleto del timo (y de las
glándulas paratiroides) y a un fallo en la maduración del
linfocito T.
• Los pacientes tienden a mejorar con la edad,
probablemente debido a que la pequeña cantidad de
tejido tímico que se desarrolla es capaz de apoyar parte
de la maduración de los linfocitos T.
ADA, adenosina-desaminasa; Ig, inmunoglobulina; iL-7, interleucina 7; PA//?fosforilasa de nucleósidos de purina; RAG, gen activador de la recombinasa.
 Otros trastornos
congénitos por
inmunodeficiencia
 Tratamiento
• Varía con la enfermedad.
• La IDCG es mortal al principio de la vida, a no ser que se
reconstituya el sistema inmunitario del paciente.
• El tratamiento más ampliamente utilizado es el trasplante de
célula troncal hematopoyética, con un emparejamiento
cuidadoso del donante y del receptor para evitar una posible
enfermedad grave de injerto contra huésped.
• En los defectos selectivos del linfocito B, los pacientes pueden
recibir lg procedentes de donantes sanos para proporcionarles
inmunidad pasiva. El tratamiento de reposición de lg ha ofrecido
un enorme beneficio a los pacientes con agammaglobulinemia
ligada al cromosoma X.
 Defectos en la activación y función del Linfocito
Síndrome de Hipergammaglobulinemia M ligado al cromosoma X
• Un cambio de isotipo (clase) de cadena pesada defectuoso en el linfocito B
• La IgM es el principal Ac sérico, así como una deficiencia acentuada de la
inmunidad celular contra los microbios intracelulares.
• Se debe a mutaciones en el ligando del CD40 (CD40L), la proteína del linfocito T
cooperador que se une al CD40 en los linfocitos B, las células dendríticas y los
macrófagos, y así media la activación de estas células dependiente del linfocito T.
• No expresar un CD40L funcional conduce a respuestas defectuosas del linfocito B
dependientes del linfocito T, como el cambio de isotipo, en la inmunidad humoral,
y a la activación defectuosa del macrófago dependiente del linfocito T.
• Los niños son propensa a presentar infecciones por Pneumocystis jiroved, un hongo
que sobrevive dentro de los fagocitos sin la ayuda del linfocito T.
• Una forma infrecuente autosómica recesiva de Sd. de Hipergammaglobulinemia
M, en sujetos con mutaciones que afectan a la enzima desaminasa inducida por la
activación (AID), que participa en el cambio de isotipo y en la hipermutación
somática.
 Deficiencias Génicas en la producción de ciertos
Isotipos de lg

• Son muy frecuentes.

• Se cree que la deficiencia de IgA afecta hasta a 1 de cada 700
personas.
• No causa problemas clínicos en la mayoría de los pacientes.
• El defecto causante de estas deficiencias se desconoce en la
mayoría de los casos.
• Pocas veces las deficiencias pueden deberse a mutaciones de
genes de la región constante (C) de la cadena pesada de lg.
 Otros Defectos (activación y función) del
Linfocito
La inmunodeficiencia común variable (IDCV)
• Grupo heterogéneo de trastornos que representan una forma frecuente de
inmunodeficiencia primaria.
• Características: malas respuestas de Ac a las infecciones y cantidades reducidas de IgG, IgA y,
a menudo, IgM séricas.
• Causas: Defectos en varios genes implicados en la maduración y activación del linfocito B.
Algunos pacientes tienen mutaciones en genes que codifican receptores para el factor de
crecimiento del linfocito B o coestimuladores que intervienen en las interacciones entre los
linfocitos T y B.
• Los afectados presentan infecciones recurrentes, enfermedades autoinmunitarias y linfomas.
• La activación defectuosa de los linfocitos T puede deberse a una expresión deficiente de
moléculas del CPH
• . El síndrome del linfocito desnudo es una enfermedad causada porque no se expresan
moléculas de la clase II del CPH, como resultado de mutaciones en los factores de
transcripción que normalmente inducen la expresión de dichas moléculas.
 Defectos en la Inmunidad Innata
• Las anomalías en dos componentes de la inmunidad innata, los fagocitos y el sistema
del complemento, son causas importantes de inmunodeficiencia.
• Enfermedad Granulomatosa Crónica se debe a mutaciones en genes que codifican
subunidades de la enzima oxidasa del fagocito, que cataliza la producción de las
especies reactivas del oxígeno microbicidas en los lisosomas.
• Neutrófilos y Macrófagos que fagocitan microbios son incapaces de matar a estos.
• El sistema inmunitario intenta compensar esta actividad lítica microbiana defectuosa
reclutando más y más macrófagos, y activando a los linfocitos T, que estimulan el
reclutamiento y la activación de incluso más fagocitos.
• Por tanto, se acumulan grupos de fagocitos alrededor de focos de infecciones
provocadas por microbios intracelulares, pero incapaces de destruir a estos de forma
efectiva. Estos grupos se parecen a los granulomas, lo que da nombre a la
enfermedad.
 Anomalias Linfocíticas asociadas a otras Enfermedades

Síndrome de Wiskott-Aldrich
• Se caracteriza por eccema, reducción de las plaquetas sanguíneas e
inmunodeficiencia.
• Enfermedad ligada al cromosoma X.
• Se debe a una mutación de un gen que codifica una proteína que se une a varias
moléculas adaptadoras y a diversos componentes citoesqueléticos de las células
hematopoyéticas.
• Debido a la falta de esta proteína, las plaquetas y los leucocitos no se desarrollan
con normalidad, son pequeños y no migran adecuadamente.
Ataxiatelangiectasia
• Se caracteriza por anomalías de la marcha (ataxia), malformaciones vasculares
(telangiectasias) e inmunodeficiencia.
• Se debe a mutaciones de un gen cuyo producto participa en la reparación del ADN,
que se ve alterada por los defectos de dicha proteína, lo que afecta a la maduración
del linfocito.
Inmunodefiencia Adquirida (Secundaria)
 Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)
• Aunque se reconoció por primera vez como una entidad distinta en los años
ochenta del siglo xx, se ha convertido en una de las afecciones más
devastadoras de la historia.
• El sida se debe a una infección por el VIH.
• 34´ de personas se calcula están infectadas por el VIH en todo el mundo,
70% en África y 20%, en Asia.
• Más de 30´ de muertes son atribuibles al VIH o SIDA. Unos 2´ de muertes
anuales.
• Se han obtenido fármacos antirretrovíricos eficaces, pero la infección sigue
propagándose en partes del mundo donde estos tratamientos no están
fácilmente disponibles y en algunos países africanos, donde más del 30% de
la población está infectada por el VIH.
 Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)

• Retrovirus
• Infecta a las células del sistema inmunitario, sobre todo a los linfocitos T
CD4+, y las destruye progresivamente.
• El ARN vírico codifica proteínas estructurales, varias enzimas y proteínas
que regulan la transcripción de genes víricos y el ciclo vital del virus.
• Ciclo vital del VIH:
1. Infección de las células
2. producción de ADN vírico y su integración en el genoma del huésped
3. expresión de genes víricos
4. producción de partículas víricas
 Patogenia
• El sida se desarrolla a lo largo de muchos años a medida que el VIH latente se
activa y destruye las células del sistema inmunitario.
• La producción de virus conduce a la muerte de las células infectadas, así como a la
de los linfocitos no infectados, la posterior inmunodeficiencia y el sida clínico.
• La infección por el VIH se adquiere a través de relaciones sexuales, compartiendo
agujas contaminadas empleadas por usuarios de drogas iv., con la transferencia
transplacentaria o mediante la transfusión de sangre o hemoderivados infectados.
• Tras la infección puede haber una viremia corta y aguda, momento en que el virus
se detecta en la sangre y el huésped puede responder como en cualquier infección
vírica leve.
• El virus infecta a los linfocitos T CD4+, a las células dendríticas y a los macrófagos
en las zonas de entrada a través de los epitelios, de órganos linfáticos como los
ganglios linfáticos y de la circulación.
• En los tejidos mucosos, en las zonas de entrada, puede haber una considerable
destrucción de linfocitos T infectados.
 Patogenia

• La pérdida de linfocitos T CD4+ tras la infección del VIH se debe a un

efecto citopático del virus, lo que da lugar a la producción de partículas
víricas en las células infectadas, así como a la muerte de las células sin
infectar.
 Patogenia
• Debido a que una gran fracción de los linfocitos del cuerpo y especialmente de los
linfocitos T de memoria reside en estos tejidos, el resultado de la destrucción local
puede ser una deficiencia funcional significativa que no se refleja en la presencia de
células infectadas en la sangre ni en la eliminación de linfocitos T circulantes.
• Las células dendríticas pueden capturar el virus cuando entra a través de los epitelios
mucosos y transportarlo a los órganos linfáticos periféricos, donde infecta a los
linfocitos T.
• Son pocos los sujetos con mutaciones de CCR5 que no permiten la entrada del VIH en
los macrófagos los que pueden permanecer libres de la enfermedad durante años tras
la infección del VIH, lo que indica la importancia de la infección del macrófago en la
progresión hacia el sida.
• El provirus integrado puede activarse en las células infectadas, lo que conduce a la
producción de partículas víricas y a la propagación de la infección.
• Durante el curso de la infección por el VIH, la principal fuente de partículas víricas
infecciosas son los linfocitos T CD4+ activados; las células dendríticas y los macrófagos
son reservorios de la infección.
Patogenia
 Manifestaciones Clínicas
• El curso clínico de la infección por el VIH se caracteriza por varias fases que
culminan en una inmunodeficiencia.
• Poco después de la infección por el VIH, los pacientes pueden experimentar
una enfermedad aguda leve con fiebre y malestar general, lo que se
correlaciona con la viremia inicial.
• Este trastorno es menor al cabo de unos días y la enfermedad entra en un
período de latencia clínica.
• Durante esta latencia suelen producirse una pérdida progresiva de linfocitos
T CD4+ en los tejidos linfáticos y una destrucción de la arquitectura de tales
tejidos.
• Finalmente, el número de linfocitos T CD4+ en la sangre comienza a
declinar, y cuando disminuye por debajo de 200 xmm3 (normal es 1.500
xmm3), los pacientes son propensos a las infecciones y reciben el
diagnóstico de SIDA.
 Manifestaciones Clínicas

• Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas del sida completo son

resultado, sobre todo, de una mayor propensión a presentar infecciones y
algunos cánceres, como consecuencia de una inmunodeficiencia.
• Los pacientes que no reciben fármacos antirretrovíricos se infectan con
microbios intracelulares, como virus, el hongo Pneumocystis jiroveci y
micobacterias atípicas, todos combatidos normalmente por la inmunidad
mediada por el linfocito T.
• La respuesta inmunitaria al VIH no controla la propagación del virus ni
sus efectos patológicos.
• Una pequeña fracción de los pacientes controlan la infección del VIH sin
tratamiento; estos sujetos a menudo se denominan controladores de
élite o sujetos que no progresan a largo plazo.
 CANCER
JORGE LUIS REYNOSO TANTALEAN
jreynosot@[Link]
CANCER
 "LA GRAN C"
• El cáncer no es realmente una enfermedad, sino un grupo de enfermedades.
• Tienen en común el crecimiento celular descontrolado.
comienza en el cuerpo muchos, muchos años antes que se
diagnostique
• Empieza cuando una célula determinada sufre suficientes mutaciones
genéticas como para provocar una ruptura de los procesos normales que
mantienen a la división celular bajo control.
las células se vuelven locas y no paran de dividirse una y otra y otra
vez de forma descontrolada, hasta terminar causando un tumor.
Elaine a. Ostrander, ph.D.
 CÁNCER PROBLEMA DE SALUD PUBLICA
• Causa destacada de Morbilidad y Mortalidad en niños y adultos.
• La mortalidad de los tumores malignos se debe a su crecimiento
incontrolado dentro de los tejidos normales, lo que produce daño y
deterioro funcional.
• El fenotipo maligno de los cánceres refleja
• Defectos en la Regulación de la Proliferación Celular.
• Resistencia de las Células Tumorales a la Muerte Apoptosica.
• Capacidad de las Células Tumorales de invadir los tejidos del anfitrión y de
metastatizar en lugares alejados y
• La evasión de los mecanismos de defensa inmunitarios del anfitrión.
 VIGILANCIA INMUNITARIA DEL CÁNCER

• Concepto propuesto por Macfarlane Burnet en los años 50´.

• Afirma que una función fisiológica del sistema inmunitario es
reconocer y destruir clones de células transformadas antes de que se
conviertan en tumores y matar a los tumores después de que se hayan
formado.
Vigilancia Inmunitaria es el Control y Eliminación de Células Malignas
 RESPUESTAS INMUNITARIAS CONTRA LOS TUMORES
• La V. Inmunitaria se ha demostrado por el aumento de la incidencia de
algunos tipos de tumores en animales de experimentación y seres
humanos con inmunodeficiencias.
• Que, con frecuencia, surjan tumores malignos en sujetos inmunocompetentes
indica que la inmunidad tumoral a menudo es incapaz de evitar el
crecimiento tumoral o se ve fácilmente abrumado por los tumores de
crecimiento rápido.
• A los inmunólogos les ha interesado definir los tipos de Ag Tumorales
contra los cuales el sistema inmunitario reacciona, así como desarrollar
estrategias para potenciar al máximo la inmunidad antitumoral.
ETIOLOGÍA
Herencia
• Podrían estar ya presentes en el ADN del padre o de la madre.
• 5 a 10% se relaciona con un gen heredado de un progenitor y
nosotros somo diploides.
• La penetrancia es variable (30-80%).
• Depende también el fenotipo y estilo de vida
• Los mas frecuentemente heredados: mama – colon – ovario
• Se sospecha si de apareción precoz, siempre en el mismo órgano y en
familiares de 1°, en el genero no habitual.
Elaine a. Ostrander, ph.D.
ETIOLOGÍA
Errores en la replicación del ADN
• La maquinaria de la célula responsable de la duplicación no siempre
funciona perfectamente.
• Por exposición a productos químicos peligrosos, a los que fue expuesto
quizás cuando era Niño y Nadie tiene ningún recuerdo.

Un tumor canceroso puede propagarse a otras partes del

cuerpo, en un proceso que se llama Metástasis.
En general, si no es tratado, el cáncer termina a menudo siendo
mortal.
Elaine a. Ostrander, ph.D.
GENERALIDADES DE LA INMUNIDAD
ANTITUMORAL

Los Tumores estimulan Respuestas Inmunitarias

Adaptativas Especificas
• Aunque las células tumorales derivan de las células del anfitrión, los tumores
desencadenan respuestas inmunitarias.
• Estudios histopatológicos muestran que muchos tumores están rodeados de
infiltrados de células mononucleares formados por linfocitos T, linfocitos
citolíticos naturales (N K ) y macrófagos, y hay linfocitos activados y
macrófagos en los ganglios linfáticos que drenan los lugares en que crece un
tumor.
Las Respuestas Inmunitarias frente a
los tumores muestran las
características que permiten definir
la inmunidad adaptativa
• Especificidad
• Memoria
• Participación clave de los linfocitos
Como estos experimentos del trasplante
predicen, la respuesta más eficaz contra
los tumores que crecen de forma
espontánea parece mediada, sobre todo,
por los linfocitos T.
 GENERALIDADES DE LA INMUNIDAD ANTITUMORAL
respuestas inmunitarias no impiden con frecuencia el crecimiento
de los tumores
o Mecanismos especializados de evadir las respuestas inmunitarias del anfitrión.
o Proceden de células del anfitrión y, por tanto, son similares a las células normales.
o Muchos Tumores tienden a tener una Capacidad Inmunógena Débil.
o Los tumores inducidos por Virus Oncógenos (Ag extraños) provocan respuestas inmunitarias intensas.
o Tumores espontáneos inducen una inmunidad débil o indetectable, que puede deberse a que los
tumores que crecen han sufrido mutaciones que reducen su capacidad de estimular respuestas
inmunitarias fuertes.

o El crecimiento rápido y diseminación de un tumor pueden superar la capacidad del

sistema inmunitario de controlar de forma eficaz el tumor, lo que requiere que todas
las células malignas sean eliminadas.
 GENERALIDADES DE LA INMUNIDAD TUMORAL

El sistema inmunitario puede activarse para matar de forma eficaz a las

células tumorales y erradicar los tumores.
 ANTIGENOS TUMORALES
• 1ra clasificación de Ag tumorales se baso en patrones de expresión.
• Los Ag que se expresan en las células tumorales, pero no en las
células normales, se denominan Ag específicos de tumores.
Algunos de estos Ag son exclusivos de tumores individuales,
mientras que otros son compartidos por tumores del mismo tipo.
• Los Ag Tumorales que también se expresan en las células normales se
denominan Ag Asociados a Tumores
 Células Tumorales
Que expresan Ag Tumorales

TIPOS DE AG TUMORALES
RECONOCIDOS POR LOS LINFOCITOS T
• Los Ag tumorales que reconocen los LT CD8+ específicos
contra el tumor pueden ser formas mutadas de
proteínas propias aleatorias que no contribuyen al
comportamiento maligno de los productos tumorales de
los oncogenes o de genes supresores de tumores,
proteínas propias expresadas en exceso o de forma
anómala, o productos de virus oncógenos.
• Los Ag Tumorales también pueden ser reconocidos por
LT CD4+, pero se sabe menos sobre la función que los
linfocitost CD4+ desempeñan en la inmunidad tumoral.
EBNA, antígeno nuclear del virus de epstein-barr; gploo,
glucoproteína de 100 kd; LTC, linfocitot citotóxico; VEB, virus de
epstein-barr.
MECANISMOS INMUNITARIOS DE RECHAZO TUMORAL

• El principal mecanismo de erradicación del tumor es la muerte de las

células tumorales mediada por LTC específicos contra Ag tumorales.
• Las respuestas de LTC contra tumores a menudo son inducidas por
el reconocimiento de Ag tumorales en las CPA del huésped, que
ingieren células tumorales o sus Ag y presentan estos a los linfocitos T.
 MECANISMOS INMUNITARIOS DE RECHAZO TUMORAL
• Los tumores pueden surgir de casi cualquier tipo de Célula Nucleada, que son
capaces de mostrar péptidos asociados a la clase I del CPH (todas las
células nucleadas expresan Moléculas de la clase I del CPH), pero las
células tumorales no expresan coestimuladores ni moléculas de la clase II del
CPH.
La activación de linfocitos T CD8+ vírgenes para que proliferen y se
diferencien en LTC activos no solo exige el reconocimiento de Ag
(péptido asociado a la clase I del CPH), sino también la coestimulación
o ayuda de linfocitos T CD4+ restringidos por la clase II del CPH.
 CÓMO PUEDEN ENTONCES TUMORES DE DIFERENTE TIPOS
CELULARES ESTIMULAR LAS RESPUESTAS DE LOS LTC?
• Las células tumorales o sus proteínas sean ingeridas por células dendríticas del
huésped, y los Ag de las células tumorales son procesados y mostrados en moléculas
de la clase I del CPH de estas células Dendríticas.
• Este proceso se denomina Presentación Cruzada, o sensibilización cruzada, porque un
tipo de célula (la célula dendrítica) presenta Ag a otra célula (célula tumoral) y
activa (o sensibiliza) a los linfocitos T CD8+ específicos contra el segundo tipo
celular.
• De este modo, los Ag Tumorales pueden ser reconocidos por los linfocitos T CD8+ y
CD4+ de una forma muy similar a como lo son otros Ag proteínicos mostrados por
células dendríticas. Al mismo tiempo, estas CPA expresan coestimuladores que
proporcionan señales para activar a los linfocitos T.
 CÓMO INDUCEN LOS TUMORES LA EXPRESIÓN DE
COESTIMULADORES EN LAS CPA
• Se desconoce, porque, los estímulos fisiológicos para la inducción de
coestimuladores suelen ser microbios, y los tumores suelen ser estériles.
• Una posibilidad es que las células tumorales muertas liberan productos que
estimulan las respuestas innatas (patrones moleculares asociados a la lesión).
• La activación de las CPA para que expresen coestimuladores es parte de
estas respuestas.
• Una vez que los LT CD8+ vírgenes se han diferenciado en LTC efectores, son
capaces de matar células tumorales que expresen los Ag relevantes sin
necesidad de coestimulación ni de ayuda del linfocito T.
 CÓMO INDUCEN LOS TUMORES LA EXPRESIÓN DE
COESTIMULADORES EN LAS CPA

• Una vez que los LT CD8+ vírgenes se han diferenciado en LTC efectores,
son capaces de matar células tumorales que expresen los Ag relevantes sin
necesidad de coestimulación ni de ayuda del linfocito T.
• De este modo, la diferenciación en LTC puede inducir la presentación
cruzada de Ag Tumorales por las CPA del huésped, pero los LTC son
eficaces contra el tumor propio.
 otros mecanismos inmunitarios de rechazo del tumor

• Se han detectado respuestas antitumorales del LT CD4+ y de Ac en pacientes,

pero no se ha determinado si las mismas protegen, en realidad, a los sujetos
contra el crecimiento tumoral.
• Estudios experimentales han demostrado que Macrófagos activados y linfocitos
citolíticos naturales (NK) son capaces de matar células tumorales en el
laboratorio, pero el papel protector de estos mecanismos efectores en los
sujetos portadores de tumores es, en gran medida, desconocido.
 RESISTENCIA DE LOS TUMORES A LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS

• Las respuestas inmunitarias a menudo no pueden controlar el

crecimiento del tumor porque los tumores evolucionan en el huésped
para evadir el reconocimiento inmunitario o resistirse a los
mecanismos inmunitarios efectores.
• Las células tumorales desarrollan varios mecanismos de resistencia al
reconocimiento y a la destrucción inmunitarios.
 EVASION TUMORAL DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS
• Las respuestas inmunitarias a menudo no pueden controlar
el crecimiento del tumor porque los tumores evolucionan en
el huésped para evadir el reconocimiento inmunitario o
resistirse a los mecanismos inmunitarios efectores.
• Perdiendo expresión Ag (variantes con pérdida de Ag)
• Dejando de expresar moléculas de clase I del CPH, de
modo que no pueden mostrar Ag a los LT CD8+.
Los NK reconocen moléculas expresadas en las células tumorales,
pero no en las normales, y se activan cuando sus células diana
carecen de moléculas de la clase I del CPH.
Por tanto, los linfocitos NK pueden ser un mecanismo de muerte de
tumores que no expresen la clase I del CPH.
 EVASION TUMORAL DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS
• Los tumores involucran la vía que inhibe la activación del LT
• Expresan ligandos para los receptores inhibidores de LT, como PD-1 (programmed death
protein 1)
• Pueden inducir solo cantidades bajas de coestimuladores B7 en la APC, que da lugar
a la unión preferente al receptor inhibitorio CTLA-4 en lugar de al estimulador CD28
• Pueden inducir LT reguladores que suprimen respuestas inmunitarias antitumorales
• Produciendo citocinas inmunodepresoras, como el Factor de Crecimiento
transformador β o inducir linfocitos reguladores.
Inmunologia de los
Trasplantes
DR. JORGE REYNOSO TANTALEÁN
JREYTANTALEAN@[Link]
introducción

► Una vez superado el desafío técnico del trasplante

quirúrgico de órganos, quedó claro que la respuesta
inmunitaria contra los tejidos injertados era la
principal barrera al trasplante.
► Controlar esta respuesta inmunitaria es la clave para
un trasplante satisfactorio. Este conocimiento ha
llevado al desarrollo de la inmunología del
trasplante
Conceptos Básicos

► Es un tratamiento usado para sustituir órganos y tejidos que no

funcionan por órganos o tejidos Sanos.
► Es el proceso de tomar células, tejidos u órganos, llamados injerto,
de un sujeto y colocarlos en otro (habitualmente) diferente.
► Donante, es el sujeto que proporciona el injerto.
► Receptor o Anfitrión, es quien lo recibe.
► Trasplante Ortotópico, si el injerto se coloca en su localización
anatómica normal.
► Trasplante Heterotópico, si el injerto se coloca en un lugar diferente
► Transfusión, es la transferencia de células sanguíneas circulantes o
plasma de un sujeto a otro
Principios Generales

1. El trasplante de células o tejidos de un sujeto a otro con

una composición génica distinta, conduce al rechazo,
debido a una respuesta inmunitaria adaptativa.
► Rechazo de 1er Grupo ocurre 10-14 dias después del 1er
trasplante de un donante a un receptor no idéntico

► Rechazo de 2do Grupo, ocurre más rápido luego del 2do

trasplante, del mismo donante en este receptor.

Ello implica que el Receptor Recordaba el Tejido Injertado.

Rechazo del aloinjerto d e
1er y 2do G

► El rechazo del injerto revela

características de las respuestas
inmunitarias adaptativas, es decir,
Memoria y Mediación por Linfocitos.
► Una cepa B de ratones
endogámicos rechazará un injerto
de una cepa de ratones
endogámicos A con una cinética de
1er G (grupo izquierdo). Lo que demuestra la memoria.
► Una cepa de ratones endogámicos Una cepa de ratones endogámicos B a la que se inyectan linfocitos de
B sensibilizada por un injerto anterior otra cepa de ratones B que ha rechazado un injerto de la cepa A
de una cepa de ratones rechazará un injerto de una cepa A con una cinética de segundo grupo
endogámicos A rechazará un 2do (grupo derecho), lo que demuestra la función de los linfocitos en la
mediación del rechazo y la memoria. Una cepa de ratones endogámicos
injerto de una cepa de ratones B sensibilizada con un injerto anterior de una cepa A rechazará un injerto
endogámicos A con una cinética de de una tercera cepa no emparentada con una cinética de 1er grupo, lo
segundo grupo (grupo intermedio que demuestra así otra característica de la inmunidad adaptativa, la
especificidad. Los injertos singénicos nunca se rechazan
 Terminología

► Injerto Autógeno, injerto trasplantado de un sujeto a si mismo.

► Injerto Singénico, injerto trasplantado entre 2 sujetos con una
composición Génica Idéntica.
► Injerto Alógeno (Aloinjerto), injerto trasplantado entre 2 sujetos de la
misma especie con una composición génica diferente.
► Injerto Xenógeno o (xenoinjerto), injerto trasplantado entre sujetos de
diferentes especies
► Aloantígenos, moléculas reconocidas como extrañas en los Aloinjertos.
► Xenoantígenos moléculas reconocidas como extrañas en los
Xenoinjertos.
► Linfocitos y Ac Alorreactivos o Xenorreactivos, aquellos que
Respuestas Inmunitarias Naturaleza de los Alo
Adaptativas a los Aloijertos Ag

Los AloAg desencadenan Los Ag que estimulan las

respuestas Celulares y respuestas inmunitarias
Humorales. adaptativas frente a los
Aloinjertos, son Proteínas
de Histocompatibilidad,
codificadas por genes
polimorfos que difieren
entre los individuos.
Reglas Básicas de la Inmunología de
Trasplantes
► Las células u órganos trasplantados entre sujetos con carga génica
idéntica (gemelos idénticos o miembros de la misma cepa endogámica
de animales) nunca se rechazan.
► Las células u órganos trasplantados entre personas con carga génica que
no es idéntica o entre miembros de dos cepas endogámicas diferentes
de una especie siempre se rechazan.
► La descendencia de un cruce entre dos cepas endogámicas diferentes
de animales no rechazará injertos de cualquiera de sus progenitores. En
otras palabras, un animal (A X B) F1 no rechazará injertos de un animal de
la cepa A ni de la cepa B. (Esta regla se viola en el trasplante de M.O.).
► Un injerto obtenido de la descendencia de dos cepas endogámicas
diferentes de animal será rechazado por cualquiera de sus progenitores.
En otras palabras, un injerto de un animal (A X B )F1 será rechazado por
un animal de la cepa A o B.
Conclusiones

► Las moléculas presentes en los injertos que son responsables del rechazo
deben ser Polimórficas y que su Expresión debe ser Codominante.
► Polimórfico se refiere que los Ag del injerto difieren entre los sujetos de una
especie (aparte de los gemelos idênticos) o entre diferentes cepas
endogámicas de animales.
► Expresión codominante significa que cada sujeto hereda genes que
codifican estas moléculas de los dos progenitores y que se expresan los
dos alelos procedentes de los progenitores.
► Por tanto, los animales (A X B )F1 expresan los alelos A y B y ven los tejidos
A y B como propios, mientras que los animales endogámicos A o B
expresan solo un alelo y ven los tejidos (A X B )F1 como parcialmente
extraños. Este es el motivo por el que un animal (A X B )F1 no rechaza
injertos de las cepas A ni B y por el que los receptores de las cepas A y B
rechazan un injerto (A X B)F1.
Complejo Principal de Histocompatibilidad
(MCH / HLA)
► Son las moléculas responsables de las reacciones fuertes (rápidas)
de rechazo.
► Los trasplantes de la mayoría de tejidos entre cualquier pareja de
sujetos, excepto los gemelos idénticos, se rechazarán, porque las
moléculas del MHC son tan polimórficas que dos individuos no
heredan las mismas.
► la función normal de las moléculas del MHC es presentar péptidos
derivados de Ag proteínicos de forma que puedan ser
reconocidos por los linfocitos T.
► La función de las moléculas del MHC como Ag que causan el
rechazo del injerto es una consecuencia de la naturaleza del
reconocimiento del antígeno por parte del linfocito T.
 Ag de Histocompatibilidad
Secundarios
► En el marco de cualquier trasplante entre un donante y un
receptor que no tienen los mismos genes, habrá antígenos
polimórficos aparte de las moléculas del MHC contra las que
el receptor puede montar una respuesta inmunitaria.
► Estos antígenos suelen inducir reacciones de rechazo débiles
o más lentas (más graduales) que las moléculas del MHC.
► La mayoría de los Ag de Histocompatibilidad Secundarios son
proteínas que se procesan y presentan a los linfocitos T del
anfitrión asociados a moléculas propias del MHC situadas en
las células presentadoras de antígenos (APC) del anfitrión,
como cualquier Ag proteínico.
 Ag de Histocompatibilidad
Secundarios
► Se desconoce su relevancia en el Trasplante Clínico de Organos Sólidos.
► En Ratones, el Ag H-Y del macho parece ser la diana del reconocimiento
inmunitario por las receptoras hembra de injertos de donantes macho.
► En humanos hay un riesgo ligeramente superior de rechazo de trasplantes
cardíacos de donantes masculinos en los receptores femeninos, comparado
con el de los trasplantes entre sujetos del mismo sexo, dada la escasez de
donaciones de corazones, el emparejamiento en función del sexo no es
práctico.
► Los Ag de Histocompatibilidad Secundarios desempeñan una función más
significativa en la estimulación de las respuestas del injerto contra anfitrión tras
el trasplante de células troncales hematopoyéticas
Reconocimiento de los Alo Ag por los
Linfocitos T
► Las moléculas alógenas del MHC de un injerto pueden presentarse para su
reconocimiento por los linfocitos T de dos formas muy diferentes, llamadas
vías directa e indirecta.
► Reconocimiento Directo de Alo Ag, los Linfocitos T de un receptor de un
injerto reconocen moléculas intactas y sin procesar del MHC presentes en
el injerto.
► Reconocimiento Indirecto, a veces, los linfocitos T del receptor reconocen
moléculas del MHC del injerto solo en el contexto de las moléculas del
MHC del receptor, lo que implica que las moléculas del MHC del receptor
deben estar presentando proteínas alógenas del MHC del injerto a los
linfocitos T del receptor. Este proceso es prácticamente el mismo que el
reconocimiento de cualquier Ag proteínico extraño (p. ej., microbiano).
 Reconocimiento de los Alo Ag por los
Linfocitos T
► No solo las moléculas del MHC, sino los Ag de
histocompatibilidad secundarios pueden presentarse a los
Linfocitos T del anfitrión mediante la vía indirecta.
► El reconocimiento Directo o Indirecto por el linfocito T de los Alo
Ag es un primer paso en la mayoría de las formas de rechazo
del Aloinjerto.
► Es probable que, independientemente de la vía y de qué
antígenos sean reconocidos por los linfocitos T del anfitrión, la
respuesta inicial tenga lugar en los ganglios linfáticos que
drenan el injerto.
► En este caso, las CPA portadoras del antígeno deben ser
Reconocimiento directo de Alo Ag del
MHC en las células del donante

Las moléculas intactas del MHC presentadas por

células en el injerto son reconocidas por los
linfocitos T del receptor sin necesidad de CPA del
anfitrión.
Reconocimiento directo de Alo Ag del
MHC en las células del donante
► Resulta desconcertante que los Linfocitos T seleccionados
normalmente durante su maduración para que estén
restringidos por el MHC propio sean capaces de reconocer
moléculas del MHC extrañas (alógenas o xenógenas).
► Una probable explicación es que los receptores del linfocito T
(TCR) tengan una especificidad heredada hacia las moléculas
del MHC, independientemente de que sean propias o ajenas.
► En otras palabras, los genes del TCR han evolucionado para
codificar una estructura receptora que tiene una afinidad
intrínseca hacia las moléculas del MHC, independientemente
de si son propias o extrañas.
 Reconocimiento directo de Alo Ag del
MHC en las células del donante
► Durante el desarrollo del linfocito T en el Timo, la selección positiva da lugar a la supervivencia
de linfocitos T con una reactividad débil hacia el MHC propio y, entre estos linfocitos T, puede
haber muchos con una reactividad fuerte frente a moléculas alógenas del MHC.
► Aunque la selección negativa en el Timo elimina eficientemente los LT con afinidad alta hacia el
MHC propio, no elimina necesariamente a los LT que se unen con fuerza a moléculas alógenas
del MHC, simplemente porque en el Timo no se presentan estas moléculas.
► El resultado es que el repertorio maduro tiene una afinidad intrínseca débil hacia las moléculas
propias del MHC e incluye muchos linfocitos T que se unen a moléculas alógenas del MHC con
afinidad alta.
► Por tanto, uno puede pensar que el Alorreconocimiento directo es un ejemplo de reacción
cruzada inmunitaria en la que un linfocito T que fue seleccionado para estar restringido por el
MHC propio es capaz de unirse a moléculas alógenas del MHC con una estructura similar con la
suficiente afinidad alta como para permitir la activación del linfocito T.
 Alo Reconocimiento

► Las moléculas del MHC que se

expresan en las superficies
celulares contienen normalmente
péptidos unidos, y, en algunos
casos, los péptidos forman parte
de estructuras reconocidas por
linfocitos T Alorreactivos,
exactamente como la función de
los péptidos en el reconocimiento
normal de antígenos extraños por
los linfocitos T restringidos por el
MHC propio.
 Alo Reconocimiento

► Las moléculas del MHC que se expresan en las superficies celulares contienen
normalmente Péptidos unidos, y, en algunos casos, los péptidos forman parte de
estructuras reconocidas por LT alorreactivos, exactamente como la función de los
péptidos en el reconocimiento normal de Ag extraños por los LT restringidos por el
MHC propio.
► Aunque estos Péptidos pueden derivar de proteínas presentes en el Donante y el
Receptor, en las células del injerto, se muestran mediante moléculas del MHC
alógenas.
► Por tanto, los complejos de Péptidos (propios y extraños) con moléculas del MHC
alógenas se mostrarán diferentes a los Complejos Péptido Propio-MHC Propio.
► En otros casos, el Reconocimiento Directo y la Activación de un Linfocito T
Alorreactivo puede tener lugar Independientemente de qué péptido lleve la
molécula del MHC alógena, porque los aa Polimórficos de la molécula del MHC
alógena forman una estructura que recuerda a la del MHC propio más el Péptido
► Las respuestas del LT a moléculas del MHC alógenas
presentadas de forma directa son muy fuertes, porque
hay una elevada frecuencia de LT que pueden
reconocer directamente cualquier MHC alógena.
► Se calcula que hasta el 1-2% de todos los LT de un
sujeto reconocerán directamente una molécula del
MHC alógena en una célula de un donante, lo que es
100 a 1,000 veces más que la frecuencia de LT
específicos frente a cualquier Péptido Microbiano
mostrado por moléculas del MHC propias.
 Explicaciones para la elevada frecuencia
de LT que pueden reconocer directamente
alo-MHC
► Muchos Péptidos diferentes derivados de proteínas celulares
del Donante pueden combinarse con una sola molécula del
MHC alógena, y cada una de estas combinaciones
Péptido-MHC puede en teoría activar un clon diferente de LT
del receptor.
► Cada CPA expresa miles de copias de diferentes moléculas
del MHC en su superficie, y si son moléculas de MHC extrañas,
muchas o todas ellas pueden ser reconocidas por LT
alorreactivos. Al contrario, en caso de infección, de 0.1<1% de
las moléculas del MHC propias en la CPA presentan
normalmente cualquier Péptido Microbiano a la vez, y solo
estos pueden ser reconocidos por los LT específicos frente al Ag
microbiano.
► Muchos de los LT que responden a una molécula del MHC alógena, incluso
ante una primera exposición, son LT memoria.
► Es probable que estos Linfocitos memoria se generen durante la exposición
previa a otros Ag extraños (p. ej., microbianos) y reaccionen de forma
cruzada con moléculas del MHC alógenas.
► Estos linfocitos memoria no son solo poblaciones expandidas de células
específicas frente al Ag sino también respondedores más rápidos y poderosos
que los linfocitos vírgenes, y así contribuyen a la mayor fuerza de la respuesta
alorreactiva del linfocito T.
► El Alorreconocimiento Directo puede generar LT CD4+ y CD8+ que
reconozcan antígenos del injerto y contribuyan al rechazo.
Reconocimiento Indirecto de Alo Ag

Las moléculas del MHC del

donante (alógeno) son
capturadas y procesadas por
CPA del receptor, y los
Péptidos Derivados de las
moléculas alógenas del MHC
se presentan asociados a
moléculas propias del MHC.
Activación y Funciones Efectora de los
Linfocitos Aloreactivas

► Cuando los linfocitos reconocen Aloantígenos, se

activan para o proliferar, diferenciarse y realizar
funciones efectoras que pueden dañar a los injertos.

► Los pasos de activación son similares a los descritos

para Linfocitos que reaccionan frente a Ag
microbianos.
 Activación de
Linfocitos
Alorreactivos
La respuesta del linfocito T a un órgano
injertado puede in iniciarse en los ganglios
linfáticos que drenan el injerto
A. En el caso del alorreconocimiento directo,
las células dendríticas del donante en el
aloinjerto migran a los tejidos linfáticos
secundarios, donde presentan moléculas
alógenas del MHC a los LT del anfitrión.
B. En el caso del Alorreconocimiento indirecto,
las células dendríticas del receptor que han
entrado en el aloinjerto transportan proteínas
del MHC del donante a tejidos linfáticos
secundarios y presentan péptidos derivados de
estas proteínas del MHC a LT alorreactivos del
anfitrión.
► En ambos casos, los LT se activan y se
diferencian en células efectoras.
B. Los LinfocitosT Alorreactivos efectores migran
al aloinjerto, se reactivan gracias al
aloantígeno y median en la lesión.
Papel de la Coestimulación en las
respuestas de los Linfocitos a los Alo Ag

Además del reconocimiento del aloantígeno, la

coestimulación de los linfocitos T, sobre todo por
moléculas B 7 situadas en las APC , es importante para la
activación de los LT alorreactivos.
 Papel de la Coestimulación en las
respuestas de los Linfocitos a los Alo Ag

► El rechazo de aloinjertos y la estimulación de los LT

alorreactivos en una reacción de mezcla de linfocitos
pueden inhibirse con sustancias que bloqueen las
moléculas B7.
► Los aloinjertos sobreviven períodos más largos cuando se
trasplantan en ratones con genes inactivados que carecen
de B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) que en receptores normales.
► El bloqueo de la coestimulación con B7 es una estrategia
terapéutica para inhibir el rechazo del injerto también en
los seres humanos.
 Por qué expresan estos coestimuladores
las APC del injerto sin que haya infección

► La necesidad de coestimulación lleva a la interesante cuestión, ya que la

infección es el estímulo fisiológico para la expresión de los coestimuladores.
► Una posibilidad es que el proceso del Trasplante de órgano se asocie a una
lesión isquémica y muerte de algunas células del injerto, durante el tiempo en
que el órgano se extrae del donante y antes de que se conecte con una
técnica quirúrgica al sistema circulatorio del receptor.
► Varias moléculas expresadas por las células dañadas por la isquemia o
liberadas por ellas (llamadas patrones moleculares asociados a la lesión)
estimulan respuestas inmunitarias innatas que dan lugar a una mayor
expresión de coestimuladores en las APC.
► De hecho, la experiencia clínica es que el tiempo de isquemia de un órgano
es un determinante de la frecuencia y la gravedad del rechazo, y una razón
de esto puede ser que la muerte de las células del injerto durante la isquemia
estimule las respuestas inmunitarias posteriores contra el injerto.
 Reacción de Mezcla de
Linfocitos (MLR )

► En una MLR primaría de un sentido, las

células estimuladoras (del donante Y)
activan y provocan la expansión de 2 tipos
de LT respondedores (del donante X).
► Los LT CD4+ del donante X reaccionan con
las moléculas del donante Y de la clase II y
► Los LT CD8+ del donante X reaccionan con
las moléculas de la clase I del MHC del
donante Y.
► Los LT CD4+ se diferencian en LT
cooperadores secretores de citocinas y
► Los LT CD8+ se diferencian en CTL.
 Funciones Efectoras de los Linfocitos T
Alorreactivos
► Los LT CD4+ y CD8+ alorreactivos activados por aloantígenos del injerto
producen el rechazo por mecanismos diferentes.
► Los LT CD4+ cooperadores se diferencian en células efectoras productoras de
citocinas que dañan los injertos a través de una inflamación mediada por
citocinas, similar a una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado (HTR).
► Los LT CD8 + alorreactivos se diferencian en LT citotóxicos (CTL), que matan
células del injerto que expresan las moléculas alógenas de la clase I del MHC.
► Los CTL también secretan citocinas inflamatorias, que pueden contribuir a la
lesión del injerto.
Solo los CTL que se generan por el Alorreconocimiento Directo pueden matar a
las células del injerto, mientras que los CTL o los linfocitos T cooperadores
generados por el Alorreconocimiento directo o indirecto del Ag pueden dañar
los injertos por medio de citocinas.
 Activación de Linfocitos B Alorreactivos y
Producción y Funciones de Alo Ac

► Los Ac contra los Ag del injerto también contribuyen al rechazo.

► La mayoría de los Alo Ac de afinidad alta se producen por la

activación de LB alorreactivos dependientes de los LT
cooperadores, como los Ac contra otros Ag proteínicos.

► Los Ag más frecuentemente reconocidos por los Alo Ac son las

moléculas del HLA del donante, tanto proteínas de las clases I
como II del MHC.
 Activación de Linfocitos B Alorreactivos y
Producción y Funciones de Alo Ac

► La secuencia probable de acontecimientos que conduce a la generación de estas

células productoras de Ac es que los LB vírgenes reconocen moléculas extrañas del
MHC, interiorizan y procesan estas proteínas y presentan los péptidos derivados de ellas
a los LT cooperadores que fueron activados antes por los mismos péptidos presentados
por las células dendríticas.
► Esta es en esencia la misma secuencia de acontecimientos de cualquier respuesta de
Ac dependiente de un LT cooperador.
► De este modo, la activación de LB Alorreactivos es un ejemplo de presentación
indirecta de Alo Ag.
► Los Ac Alorreactivos producidos en los receptores de injertos participan de los mismos
mecanismos efectores que los Ac usan para combatir las infecciones, incluidos la
activación del complemento y la dirección y activación de Neutrófilos, Macrófagos y
Linfocitos NK por medio de su unión al receptor para el Fe.
► Como los Ag del HLA se expresan en las células endoteliales, gran parte del daño
mediado por el Alo Ac se dirige a los vasos del injerto,
 Mecanismos Inmunitarios
del Rechazo del Injerto

A. Rechazo Hiperagudo
Ac preformados reactivos con el Endotelio Vascular activan
el Complemento y desencadenan una trombosis
intravascular rápida y una necrosis de la Pared Vascular.
B. Rechazo Celular Agudo
LT CD4+ y CD8+ reactivos con Alo Ag situados en las células
endoteliales y las células parenquimatosas median la lesión
de estos tipos celulares.
Ac Alorreactivos formados después de la integración del
injerto también pueden contribuir a la lesión
parenquimatosa y vascular.
C. Rechazo Crónico
Con la arterioesclerosis del injerto, la lesión de la pared
vascular lleva a la proliferación de la célula muscular lisa en
la íntima y a la oclusión de la luz.
Esta lesión puede deberse a una reacción inflamatoria
crónica a los Alo Ag en la pared vascular.
 Rechazo Agudo Rechazo Celular Agudo

es un proceso de lesión del Los principales mecanismos del

parénquima del injerto y de los rechazo celular agudo son la
vasos sanguíneos mediado por inflamación causada por las
LT y Ac Alorreactivos. citocinas producidas por los
linfocitos T cooperadores y la
Rechazo Celular Agudo Mediado muerte mediada por el CTL de
por Ac las células parenquimatosas
Los Alo Ac producen un rechazo agudo del injerto y de las células
al unirse a los Alo Ag, sobre todo a
endoteliales
moléculas del HLA situadas en las células
endoteliales vasculares, lo que provoca
una lesión endotelial y una trombosis
intravascular que da lugar a la
destrucción del injerto
Rechazo Crónico y
Vasculopatía del Injerto

► Como el tratamiento del rechazo agudo ha mejorado, la

principal causa del fracaso de aloinjertos de órganos
vascularizados es ahora el rechazo crónico.
► Desde 1990, la supervivencia al cabo de 1 año de aloinjertos
renales ha sido superior al 90%, pero la supervivencia a los 10
años ha continuado en alrededor del 60%
► Una lesión dominante del rechazo crónico en los injertos
vascularizados es la oclusión arterial como resultado de la
proliferación de las células musculares lisas de la íntima, y los
injertos fracasan finalmente, sobre todo, debido a la lesión
isquémica resultante.
 Métodos para reducir la Inmunogenicidad
de los Aloinjertos

► La principal estrategia ha sido minimiza r las diferencias

Aloantigénicas entre el donante y el receptor.
► Para evitar el rechazo hiperagudo se seleccionan los Ag del Grupo
Sanguíneo ABO del donante para que sean compatibles con los del
receptor.
► En el trasplante renal, cuanto mayor sea el número de alelos del MHC
que son iguales entre el donante y el receptor mayor será la
supervivencia del injerto.
► también se estudia la presencia de anticuerpos preformados contra
moléculas del MHC del donante u otros Ag de la superficie celular.
INMUNIZACION y VACUNAS

Dr. Jorge Reynoso Tantaleán

jreytantalean@[Link]
Introducción
• Han constituido el avance más trascendental de la medicina moderna

• Representan hoy la intervención inmunológica más empleada.

• Es una de las medidas de control de las enfermedades transmisibles y

ninguna otra intervención ha tenido un impacto tan significativo en la
reducción de la prevalencia de las mismas.
• Por todos es conocido que no ha habido en la historia de la Salud Pública
una decisión que haya tenido un efecto tan potente en la disminución de la
mortalidad, como la aplicada mediante los programas de vacunación,
considerados como uno de los avances médicos de mayor éxito.
• El intento de la vacunación ha acompañado históricamente al hombre,
quien ha buscado encontrar protección real contra las enfermedades
infecciosas, que diezmaban pueblos enteros.
Manual de Vacunación para la Atencion Primaria de Salud 2013.
Guillen Rivero D. Carmenates Garcia A. Hernandez Cisneros E.
Introducción
• La introducción de la inmunización ha permitido beneficios incuestionables.
• Ahorro en el costo de los tratamientos
• Reducción de la incidencia y mortalidad de muchas enfermedades
infecciosas.
• Es sin dudas, uno de los mayores avances de la SP mundial.
• Según encuestas OMS efectuadas en 4 de sus 6 regiones hasta 1/3 de las
inyecciones aplicadas para administrar las vacunas, no se realizan con
técnicas estériles y por tanto son potencialmente peligrosas.
• Panorama inquietante de prácticas de inyecciones arriesgadas que
pueden poner en peligro la vida de las personas.
• Agujas y jeringuillas contaminadas son a veces reutilizadas, exponiendo a
los niños al riesgo de infección por enfermedades trasmitidas por la
sangre, tales como la Hepatitis B y el VIHSIDA.

Manual de Vacunación para la Atencion Primaria de Salud 2013.

Guillen Rivero D. Carmenates Garcia A. Hernandez Cisneros E.
Introducción
• Uno a dos siglos antes de Cristo se practicaba en la India y en China la inoculación
intradérmica del contenido de las lesiones de Viruela (Variolización) o la
aspiración nasal de polvo de costra de lesiones de viruela con el fin de inducir
enfermedad de poca letalidad (del 2 al 3%) que sirviera para evitar la Viruela que
tenia una mortalidad del 20 al 40% y dejaba graves cicatrices en los
sobrevivientes.
• El primer ejemplo claro de manipulación controlada del sistema inmunitario y que
sigue siendo uno de los más espectaculares fue la vacunación exitosa de Edward
Jenner contra la viruela. Jenner, un médico inglés, observó que las ordeñadoras
que se recuperaban de la viruela vacuna nunca contraían la viruela. En función de
esta observación, inyectó material procedente de una pústula de viruela vacuna
en el brazo de un niño de 8 años. Cuando a este niño se inoculó después la viruela
de forma intencionada, no surgió la enfermedad.
• El tratado de referencia de Jenner sobre la vacunación (en latín vaccinus, de las
vacas) se publicó en 1798. Llevó a la aceptación generalizada de este método de
inducción de la inmunidad frente a las enfermedades infecciosas, y la vacunación
continúa siendo el método más eficaz de prevenir las infecciones
Introducción
• Las vacunas han desarrollado un problema de relaciones
públicas en muchos lugares.
• Un avance médico vital, que el consenso científico considera
como una idea universalmente buena, se ha encontrado con una
seria oposición en todo el mundo, desde sospechas sobre
seguridad hasta objeciones religiosas.
• El alcance del problema ha sido destacado por una nueva
investigación sobre las actitudes hacia las vacunas.
• Se preguntó a 66,000 personas en 67 países sobre las vacunas y
sus opiniones sobre la seguridad, efectividad y compatibilidad de
las vacunas con las creencias religiosas.
 Inmunización
• Inmunidad Activa, es la que se despierta
por la exposición a un Ag extraño.
• Inmunidad Pasiva, es la que se puede
adquirir por el paso de suero o linfocitos de
otra persona dotada de una inmunidad
específica.
• es un método útil para aportar resistencia
con rapidez, sin tener que esperar al
desarrollo de una respuesta inmunitaria
activa.
• Ejm. - el paso de Ac maternos a través de la placenta al feto,
- La administración de Ac procedentes de animales inmunizados contra las toxinas
bacterianas es un tratamiento capaz de salvarle la vida a una persona con infección
mortal en potencia, como la rabia y las mordeduras de serpientes.
Inmunógenos
• Son moléculas que estimulan las respuestas inmunitarias.
• Aunque todos los Ag son reconocidos por linfocitos o Ac específicos, solo algunos Ag
son capaces de activar a los linfocitos.
• Las macromoléculas son capaces de estimular a los LB para iniciar respuestas
inmunitarias humorales, porque la activación del LB requiere el acercamiento
(entrecruzado) de múltiples receptores para el Ag.
• Sustancias químicas pequeñas, como el dinitrofenol, pueden unirse a Ac y son, por
tanto, Ag, pero no pueden activar los LB por sí mismos (es decir, no son
inmunógenos).
• Para generar Ac específicos frente a tales sustancias químicas, se suele unir
múltiples copias de moléculas pequeñas a proteínas o polisacáridos antes de la
inmunización.
• En estos casos, la sustancia química pequeña se llama hapteno y la molécula
grande con la que se conjuga se llama transportador. El complejo
hapteno-transportador, al contrario que el hapteno libre, puede actuar como un
inmunógeno.
Vacuna

• Preparado de antígeno microbiano, combinado a menudo con

adyuvantes, que se administra a los sujetos para inducir una
inmunidad protectora contra las infecciones microbianas.
• El antígeno puede estar en forma de microorganismos vivos
pero sin virulencia, microorganismos muertos, componentes
macromoleculares purificados de un microorganismo o un
plásmido que contiene un ADN complementario que codifica un
antígeno microbiano.
Anticuerpos
Objetivo Clave de la Vacunación.
Producción de Anticuerpos Potentes
• los Ac son los únicos mecanismos de la inmunidad adaptativa que
impiden que se establezca una infección; esta es la razón por la que
Los Ac IgG cubren a los microbios y los marcan para la fagocitosis,
porque los fagocitos (neutrófilos y macrófagos) expresan receptores
para partes de las moléculas de IgG.
• La IgG y la IgM activan al sistema del complemento, y los productos
del complemento promueven la fagocitosis y la destrucción de los
microbios.
• Algunos Ac sirven a funciones especiales en zonas anatómicas
particulares.
• La IgA la transporta el epitelio de la mucosa y neutraliza los microbios en las
superficies de las mucosas, como en los aparatos respiratorio y digestivo.
• La IgG materna se transporta activamente a través de la placenta y protege al
recién nacido hasta que su sistema inmunitario madure.
Anticuerpos
Objetivo Clave de la Vacunación.
• La mayoría de los Ac tienen semividas de pocos días, pero la
mayor parte de los Ac IgG tienen semividas de unas 3s
• Algunas células plasmáticas secretoras de Ac migran a la médula
ósea y viven durante años, con lo que continúan produciendo
cantidades bajas de Ac.
• Los Ac que secretan estas células plasmáticas de vida larga
proporcionan protección inmediata si el microbio vuelve a
infectar al sujeto. La protección más eficaz la proporcionan las
células memoria que activa el microbio, y que se diferencian
rápidamente para generar un gran número de células
plasmáticas.
la generación de respuestas de memoria es otro objetivo
importante de la vacunación.
La vacunación en la erradicación de las
enfermedades infecciosas
• El éxito depende de varias propiedades de los microbios:
• Las vacunas son eficaces si el microorganismo infeccioso no
establece una latencia
• si no sufre mucha o ninguna variación antigénica
• si no interfiere con la respuesta inmunitaria del anfitrión.

• Es difícil vacunar eficazmente contra microbios como el VIH, que

establece una infección latente y es muy variable.
• Las vacunas son más eficaces contra las infecciones que se
limitan a anfitriones humanos y no tienen reservorios animales.
• La mayoría de las vacunas que se utilizan en la actualidad actúan
induciendo la inmunidad humoral.
Adyuvantes
• Sustancias que deben administrarse junto con Ag proteínicos
purificados para estimular al máximo respuestas inmunitarias
dependientes del LT.
• Actúan estimulando respuestas inmunitarias innatas en la zona de
exposición al Ag.
• Son útiles en la inmunología experimental y en las vacunas clínicas.

• Muchos adyuvantes en uso experimental son productos microbianos

que se unen a los TLR, como las micobacterias muertas y el LPS.
• El único adyuvante usado de forma habitual en las vacunas humanas
es el alumbre; compuesto de Al(OH)3 o de AlPO4 y es un estímulo
para la activación del inflamasoma.
LPS: Lipopolisacarido o Endotoxina, es el mayor componente
de la membrana externa de las bacterias Gram (-)
Adyuvantes
Efectos importantes
• Activan las células dendríticas para que expresen moléculas de

histocompatibilidad principal que forman parte del Ag (señal 1 )

y que los linfocitos T reconocen.

• Aumentan la expresión de los coestimuladores (señal 2 ) y las

citocinas necesarias para la activación del linfocito T.

• Estimulan la migración de las células dendríticas a los ganglios

linfáticos, donde se localizan los linfocitos T.

Inmunogenicidad de los Ag Proteinicos
Epitopos o determinantes inmunodominantes
• Son una o muy pocas secuencias lineales de aa del Ag proteínico
frente a los que responden la mayoría de los LT específicos de un
sujeto inmunizado.
• Los epítopos de las proteínas complejas que desencadenan las
respuestas de LT más fuertes son los péptidos que se generan por
proteólisis en APC y se unen con mayor avidez a las moléculas
del MHC.
• Las proteasas implicadas en el procesamiento del Ag producen
diversos péptidos a partir de las proteínas naturales, y solo
algunos de estos péptidos poseen las características que
posibilitan su unión a las moléculas del MHC presentes en cada
sujeto.
Inmunogenicidad de los Ag Proteinicos
Epitopos o determinantes inmunodominantes
• Es importante definir la base estructural de la inmunodominancia,
porque esto puede permitir la manipulación eficiente del sistema
inmunitario con péptidos sintéticos.
• Una aplicación de tal conocimiento es el diseño de vacunas. Ejm.
podría analizarse una proteína vírica en busca de la presencia de
una secuencia de aa que formaran epítopos inmunodominantes
típicos capaces de unirse a moléculas del MHC con alta afinidad.
• Los péptidos sintéticos que contienen estos epítopos pueden ser
vacunas eficaces para desencadenar respuestas de linfocitos T
contra el péptido vírico expresado en una célula infectada.
Inmunogenicidad de los Ag Proteinicos
expresión de alelos particulares de la clase II del MHC
• Determina la capacidad de ese sujeto de responder a esos
antígenos particulares.
• Los genes de la respuesta inmunitaria (Ir) que controlan las
respuestas de Ac son los genes de la clase II del MHC.
• Influyen en la reactividad inmunitaria, porque varias moléculas
alélicas de la clase II del MHC difieren en su capacidad para
unirse a diferentes péptidos antigénicos y, por tanto, para
estimular LT cooperadores específicos.
Inmunogenicidad de los Ag Proteinicos
expresión de alelos particulares de la clase II del MHC
• Las consecuencias de la herencia de un alelo dado del MHC
dependen de la naturaleza de los péptidos antigénicos que
puedan unirse a la molécula del MHC codificada por ese alelo.
• Ejm. si el Ag es un péptido procedente del polen de ambrosía, el
sujeto que expresa moléculas de la clase II capaces de unirse al
péptido tendería de forma génica a sufrir reacciones alérgicas
contra el polen.
• Por el contrario, algunos sujetos no responden a las vacunas
(como la vacuna con el Ag de superficie del virus de la hepatitis
B) probablemente porque sus moléculas del HLA no pueden
unirse a los péptidos principales del antígeno y mostrarlos.
Señales para la activación del LT
• La proliferación de los linfocitos T y su diferenciación en células
efectoras y memoria requieren el reconocimiento del antígeno,
coestimulación y citocinas.
• E l Ag siempre es la primera señal necesaria para la activación de
los linfocitos, lo que asegura que la respuesta inmunitaria
resultante es específica del Ag.
• La activación de los LT vírgenes requiere el reconocimiento del Ag
presentado por las células dendríticas.
• Si estos Ag son componentes de microbios o se administran con
adyuvantes (como en las vacunas), la respuesta inmunitaria
innata resultante conduce a la activación de las células
dendríticas y a la expresión de coestimuladores.
Desarrollo de LT Memoria
• Las respuestas inmunitarias mediadas por los LT frente a un Ag
dan lugar habitualmente a la generación de LT memoria específicos
frente a ese antígeno, que pueden persistir durante años, e incluso
toda la vida.
• Las células memoria proporcionan una defensa eficaz contra
microorganismos patógenos frecuentes en el ambiente con los
que pueden encontrarse de manera repetida.
• El éxito de la vacunación se atribuye en gran parte a la capacidad
de generar células memoria tras la exposición inicial al antígeno.
Generación de LB Memoria
• Los LB memoria se generan durante la reacción del centro
germinal y son capaces de realizar respuestas rápidas a la
introducción posterior del antígeno.
• Las vacunas eficaces frente a los microbios y las toxinas
microbianas deben inducir la maduración de la afinidad y la
formación de LB memoria, y estos acontecimientos solo
ocurrirán si las vacunas son capaces de activar LT cooperadores.
• Esta idea se ha aplicado al diseño de vacunas para algunas
infecciones bacterianas en las que el Ag diana es un polisacárido
capsular, que es incapaz de estimular los linfocitos T.
Generación de LB Memoria
• El polisacárido se une de forma covalente a una proteína extraña
para formar el equivalente al conjugado hapteno-transportador,
que activa LT cooperadores.
• Tales vacunas, que se llaman vacunas d e conjugados, inducen
con mayor facilidad Ac de afinidad alta y células memoria que las
vacunas de polisacáridos sin proteínas unidas.
• Las vacunas conjugadas han resultado particularmente eficaces
en la inducción de una inmunidad protectora en los lactantes y
los niños pequeños, que son menos capaces de montar
respuestas independientes de T fuertes frente a los polisacáridos
que los adultos.
Respuestas de Ac frente a
Ag independientes de LT

Muchos antígenos no proteínicos, como polisacáridos y lípidos,

estimulan la producción de anticuerpos sin los linfocitos T
cooperadores, y estos antígenos y la respuestas que desencadenan
se denominan independientes del timo o independientes de T
Subgrupos LB que responden a
Ag independientes de T
• La zona marginal y los subgrupos B-1 de LB son especialmente
importantes para las respuestas de Ac frente a Ag TI.
• Mientras que las respuestas a Ag proteínicos dependientes de T
están mediadas en gran medida por LB foliculares, otros
subgrupos de LB pueden ser los principales respondedores a los
Ag TI.
• Los LB de la zona marginal responden, sobre todo, a los
polisacáridos.
• Tras su activación, estas células se diferencian en células
plasmáticas de vida corta que produce, sobre todo, IgM.
Subgrupos LB que responden a
Ag independientes de T
• Los LB-1 son otra línea de LB que responde fácilmente a Ag TI,
sobre todo en el peritoneo y en las mucosas.
• Las respuestas de Ac independientes de T pueden iniciarse en el
bazo, la médula ósea, la cavidad peritoneal y las mucosas.
• Los macrófagos localizados en las zonas marginales que rodean
a los folículos linfáticos en el bazo atrapan particularmente bien
los polisacáridos cuando estos Ag se inyectan por vía iv.
• Los Ag TI pueden persistir períodos prolongados en las
superficies de los macrófagos de la zona marginal, donde los
reconocen LB específicos.
Mecanismos de las respuestas de Ac
independientes de T
• Los antígenos independientes de T son capaces de estimular la
proliferación y diferenciación del linfocito B sin la ayuda del
linfocito T.
• Los Ag TI más importantes son los polisacáridos, los
glucolípidos y los ácidos nucleicos, todos los cuales inducen la
producción de Ac específicos en animales que carecen de LT.
• Estos Ag no pueden procesarse ni presentarse asociados a
moléculas del MHC y, por tanto, no pueden ser reconocidos por
los LT CD4+ cooperadores.
Protección mediada por Ac Independientes de T
• El significado práctico de los Ag TI es que muchos polisacáridos de la pared celular
bacteriana pertenecen a esta categoría y que la inmunidad humoral es el principal
mecanismo de defensa del anfitrión contra las infecciones producidas por estas
bacteria encapsuladas.
• Por esta razón, los sujetos con deficiencias congénitas o adquiridas de la
inmunidad humoral son especialmente proclives a sufrir infecciones graves por
bacterias encapsuladas, como el neumococo, el meningococo y Haemophilus.
• A pesar de su incapacidad de activar específicamente a los LT cooperadores,
muchas vacunas de polisacáridos, como la neumocócica, inducen inmunidad
protectora duradera.
• Se pueden producir respuestas secundarias memoria típicas rápidas y grandes
(pero sin un gran cambio de isotipo ni de maduración de la afinidad) en la
exposición secundaria a estos antígenos glucídicos.
Ac. – Células Plasmáticas y Vacunas
• Las vacunas que se utilizan en la actualidad inducen protección,

estimulando, sobre todo, la producción de Ac.

• Los Ac que median la inmunidad protectora pueden derivar de

células plasmáticas de vida corta o de vida larga productoras de

anticuerpos.

• La primera exposición a un Ag, por infección o vacunación, lleva a la

activación de los linfocitos B vírgenes y a su diferenciación en células

plasmáticas secretoras de Ac y en células memoria.
Ac. – Células Plasmáticas y Vacunas
• La exposición posterior a los mismos Ag lleva a la activación de los LB memoria y a una
respuesta de Ac mayor y más rápida.
• Las células plasmáticas generadas pronto en una respuesta inmunitaria o de LB o B-l de
la zona marginal en respuestas inmunitarias independientes de T tienden a tener una vida
corta.
• Por el contrario, las células plasmáticas de afinidad alta secretoras de Ac con la clase
cambiada, que se producen en los centros germinales durante las respuestas a Ag
proteínicos dependientes de T, migran a la MO y persisten allí, donde continúan
produciendo Ac durante años después de que haya eliminado el Ag.
• Gran parte de la IgG que se encuentra en el suero de los sujetos normales deriva de estas
células plasmáticas de vida larga, y se debe a la respuesta de LB virgen y memoria a
varios Ag a lo largo de la vida del sujeto.
• Si un sujeto inmune se expone a un microbio al que ya había estado expuesto, la
concentración de Ac circulantes producidos por las células plasmáticas de vida larga
proporciona protección inmediata contra la infección.
• Al mismo tiempo, la activación de los LB memoria genera un estallido mayor de Ac que
proporciona una segunda onda de protección más eficaz.
MO: Médula Osea
Neutralización de Microbios y
Toxinas Microbianas
• Los Ac contra los microbios y las toxinas microbianas bloquean la unión

de estos microbios y toxinas a los receptores celulares.

• Muchas vacunas profilácticas actúan estimulando la producción de Ac

neutralizadores de afinidad alta.

• Un mecanismo que los microbios han desarrollado para evadirse de la

inmunidad del anfitrión es mutar los genes que codifican los Ag de

superficie que constituyen el objetivo de los Ac neutralizadores.
Inmunidad especializada en las Barreras
Epiteliales y Tejidos con Privilegio Inmunitario

• E l fenotipo de alojamiento intestinal de los LB productores de IgA

y de los L T efectores se adquiere a través de las células
dendríticas y la acción del ácido retinoico durante el proceso de
activación del LT.
• Además de promover la diferenciación del LT virgen en LT
efectores y la diferenciación del LB virgen en células secretoras
de Ac IgA, las células dendríticas del GALT y de los ganglios
linfáticos mesentéricos también proporcionan señales que
conducen a la expresión de la integrina a 4p7 y de CCR9 en estas
células efectoras.
Inmunidad Humoral en el Tubo Digestivo

• La principal función de la inmunidad humoral en el tubo digestivo es neutralizar los

microbios luminales; esta función está mediada sobre todo por la IgA producida en el
G A LT y transportada a través del epitelio de la mucosa hacia la luz.
• La principal función de la inmunidad humoral en el tubo digestivo es neutralizar los
microbios luminales; esta función está mediada sobre todo por la IgA producida en el
GALT y transportada a través del epitelio de la mucosa hacia la luz
Inmunidad Humoral en el Tubo Digestivo
• También se secretan cantidades menores, pero significativas de
IgG y de IgM, en la luz del intestino.
• Dentro de la luz, los Ac IgA, IgG e IgM se unen a los microbios y
toxinas y los neutralizan, impidiendo su unión a los receptores
situados en las células del anfitrión.
• Esta forma de inmunidad humoral se llama, Inmunidad
Secretora y ha evolucionado de forma particularmente
prominente en los mamíferos.
• Las respuestas de Ac a los Ag encontrados por la ingestión
suelen estar dominadas por la IgA, y la inmunidad secretora es el
mecanismo de protección inducido por las vacunas orales, como
la de la poliomielitis.
Tolerancia oral y vacunas orales
• La tolerancia oral es una tolerancia inmunitaria adaptativa
sistémica a Ag que se ingieren o se administran de otro modo por
vía oral.
• La administración por vía oral del Ag en el marco de una
estimulación concomitante de la inmunidad innata puede lleva r a
respuestas inmunita ria s adaptativas productoras.
• Como ocurre con el uso de las vacunas orales víricas para inducir
respuestas protectoras de Ac frente a los virus. Estas vacunas son
virus vivos atenuados que pueden infectar a las células
dendríticas en el intestino y estimular fuertes respuestas innatas
que promueven después la activación de los linfocitos T y B.
Reducción de la disponibilidad de B7

• El CTLA-4, especialmente en los LT reguladores, se une a moléculas B7

situadas en las APC y bloquea su unión al CD28.
• También captura moléculas B7 y las interioriza por endocitosis, lo que
reduce su expresión en las APC. El resultado neto es que se reduce la
cantidad de B7 en las APC disponible para unirse al CD28, y la deficiencia de
coestimulación reduce la respuesta del LT.
• Aún no está claro qué determina si el CD28 se unirá a las moléculas B7 para
activar a los LT (como en las infecciones o en la vacunación con adyuvantes)
o si el CTLA-4 se unirá al B7 para bloquear las respuestas del linfocito T (p.
ej., cuando se presenten antígenos propios).
Inmunidad adaptativa frente a los virus
• La inmunidad adaptativa contra las infecciones víricas está
mediada
• por Ac, que bloquean la unión y entrada del virus en las células
del anfitrión
• y por los CTL, que eliminan la infección, matando a las células
infectadas.
• La vacunación oral contra el virus de la poliomielitis actúa
induciendo una inmunidad mucosa.
Vacunas Bacterianas y Víricas Atenuadas e
Inactivadas
• Las vacunas compuestas por microorganismos no patógenos intactos se
elaboran modificando el microorganismo de forma que deje de provocar la
enfermedad (es decir, atenuando su virulencia) o matando al microorganismo,
pero manteniendo, al mismo tiempo, su capacidad inmunógena.
• La gran ventaja de las vacunas microbianas atenuadas es que desencadenan
todas las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas (humoral y celular) de
la misma forma que lo haría el microorganismo patógeno, por lo que
constituyen el medio ideal de inducir una inmunidad protectora.
• El primero en demostrar que las bacterias vivas atenuadas proporcionaban
inmunidad específica fue Louis Pasteur.
• Las vacunas de bacterias atenuadas o muertas utilizadas en la actualidad
inducen una protección limitada y son eficaces solo durante períodos cortos.
Vacunas Bacterianas y Víricas Atenuadas e
Inactivadas
• Las vacunas víricas vivas atenuadas suelen ser más eficaces; la poliomielitis, el
sarampión y la fiebre amarilla.
• El método más usado para producir tales virus atenuados es el paso repetido
en un cultivo celular. En los últimos años se han generado mutantes sensibles a
la temperatura y con eliminaciones génicas para conseguir el mismo objetivo.
• Las vacunas víricas inducen, a menudo, una inmunidad específica duradera, de
forma que la inmunización de los niños es suficiente para conseguir protección
durante toda la vida.
• La principal preocupación sobre las vacunas víricas o bacterianas atenuadas es
la seguridad. La vacuna de la poliomielitis oral con virus vivos atenuados ha
erradicado prácticamente la enfermedad, pero en casos infrecuentes el virus
de la vacuna se reactiva y produce una poliomielitis paralítica.
Vacuna de la Gripe
• Es una vacuna que se utiliza mucho y con una importancia
pública considerable.
• Es cultivado en huevos de pollo se usa en dos tipos de vacunas.
• La inactivada trivalente (muerta),la más frecuente que se usa,
se administra por vía IM. Cada año se seleccionan tres de las
cepas del virus de la gripe más frecuentes y se incorporan a
esta vacuna.
• Un segundo tipo de vacuna de la gripe contiene las mismas tres
cepas, pero la vacuna se hace con virus vivos atenuados y se
usa en forma de pulverizador nasal
Vacunas de Antígenos (subunidades) purificados

• Están compuestas por Ag purificados procedentes de

microorganismos o por toxinas inactivadas, y suelen administrarse
con un adyuvante.
• Un uso eficaz de los antígenos purificados como vacunas es la
prevención de las enfermedades causadas por las toxinas
bacterianas.
• Es posible eliminar la peligrosidad de las toxinas sin que pierdan su
capacidad inmunógena, y estos toxoides estimulan unas
respuestas intensas de Ac.
• Difteria y Tétanos son dos enfermedades cuyas consecuencias
posiblemente mortales se han controlado en gran medida gracias
a la vacunación de los niños con preparados de toxoides.
Vacunas de antígenos polisacáridos bacterianos
• Se utilizan contra los neumococos y H. influenzae.
• Como los polisacáridos son Ag independientes de T, tienden a
desencadenar respuestas de anticuerpos de afinidad baja y
pueden ser poco inmunógenas en los lactantes (que no
desarrollan respuestas fuertes de Ac independientes del linfocito
T ).
• Pueden generarse respuestas de Ac de afinidad alta contra Ag
Polisacáridos incluso en lactantes, acoplando los polisacáridos a
las proteínas para formar vacunas conjugadas.
• Estas vacunas actúan como conjugados de hapteno -portador y
son una aplicación práctica del principio de la cooperación entre
los linfocitos T y B.
Vacunas de antígenos polisacáridos bacterianos
• Las vacunas usadas en la actualidad frente a H. influenzae,
neumococo y meningococo son vacunas conjugadas.
• Las vacunas proteínicas purificadas estimulan la aparición de LT
cooperadores y de respuestas de Ac, pero no generan una
respuesta potente de CTL.
• La razón del escaso desarrollo de los CTL es que las proteínas
exógenas (y los péptidos) son ineficaces cuando entran en la vía
del MHC de la clase I de presentación del antígeno. La
consecuencia es que los linfocitos T CD8+ restringidos por la
clase I no reconocen eficazmente las vacunas proteínicas.
Vacunas de Antígenos Sintéticos

• Uno de los objetivos de la investigación actual sobre vacunas es

identificar los Ag o Epítopos Microbianos con mayor capacidad

inmunógena, sintetizarlos en el laboratorio y emplear estos Ag
sintéticos como vacunas.

• Es posible deducir las secuencias proteínicas de los Ag

microbianos y preparar grandes cantidades de proteínas

mediante la tecnología del ADN recombinante.
Vacunas de Antígenos Sintéticos
• Las vacunas realizadas con Ag derivados de ADN recombinante se
utilizan ahora para el virus de la hepatitis, herpes simple,
enfermedad pie y boca (un patógeno importante del ganado),
papiloma humano y rotavirus.
• En el caso de la vacuna del papiloma humano más utilizada, que se
obtuvo para evitar cánceres inducidos por virus, las proteínas
víricas recombinantes de las cuatro cepas víricas (VPH 6, 11, 16 y
18) se realizan en levaduras y se combinan con un adyuvante.
• Los VPH 6 y 11 son causas frecuentes de verrugas y
• Los VPH 16 y 18 son los VPH más frecuentes ligados al cáncer de cuello
uterino.
Vacunas Víricas Vivas con
Virus Recombinantes
• Es introducir genes que codifican Ag microbianos en virus no citopáticos e infectar
a los sujetos con este virus.
• El virus actúa como una fuente de Ag para el sujeto en que se inocula.
• La gran ventaja de los vectores víricos es que, como otros virus vivos,
desencadenan unas respuestas inmunitarias completas, incluidas respuestas
intensas de los CTL.
• La inoculación de estos virus biotecnológicos induce una inmunidad humoral y
celular frente al Ag producido por el gen extraño (y, claro está, también contra los
Ag del virus de la vacuna).
• Un posible problema de los virus recombinantes es que pueden infectar células del
anfitrión y que, aunque no sean patógenos, pueden producir Ag que estimulen
respuestas de los CTL, con la destrucción de las células del anfitrión infectadas.
Estos aspectos y otros relacionados con la seguridad han limitado el uso
generalizado de vectores víricos para la administración de las vacunas.
Vacunas de ADN
• La inoculación de un plásmido que contiene ADN
complementario (ADNc) que codifica un Ag proteínico da lugar a
respuestas inmunitarias humorales y celulares.
• Es probable que los plásmidos penetren en las APC, como las
células dendríticas, que transcriben y traducen el ADNc a
proteínas inmunógenos, y que sean estas las que desencadenen
respuestas específicas.
• Los plásmidos bacterianos son ricos en nucleótidos CpG no
metilados y son reconocidos por un TLR (TLR9) situado en las
células dendríticas y en otras células, por lo que provocan una
respuesta inmunitaria innata que potencia la inmunidad
adaptativa.
TLR9: Toll like receptor
Vacunas de ADN
• Por tanto, las vacunas con ADN plasmídico podrían ser eficaces
incluso aunque se administraran sin coadyuvantes.
• La posibilidad de almacenar el ADN sin refrigeración para su uso
de campo también hace que esta técnica resulte muy
prometedora.
• Sin embargo, las vacunas de A D N no han sido tan eficaces
como se esperaba en los ensayos clínicos, y los factores que
determinan la eficacia de las vacunas de ADN, especialmente en
el ser humano, aún no se han definido.

TLR9: Toll like receptor

Adyuvantes e Inmunomoduladores
• Para que se inicien las respuestas inmunitarias dependientes de LT contra
los Ag proteínicos, estos deben administrarse junto con coadyuvantes.
• Casi todos los coadyuvantes desencadenan respuestas inmunitarias
innatas, con una mayor expresión de coestimuladores y la síntesis de
citocinas como IL-12, que estimulan el crecimiento y la diferenciación de los
linfocitos T.
• Las bacterias destruidas con calor son coadyuvantes potentes que se
utilizan de forma habitual en animales de experimentación. Sin embargo, la
intensa inflamación local que provocan estos coadyuvantes impide su uso
en el ser humano.
• En la actualidad se están dedicando grandes esfuerzos a la obtención de
coadyuvantes seguros y eficaces para su uso en los seres humanos.
Adyuvantes e Inmunomoduladores
Solo se han aprobado 2 para los pacientes:
• Gel de hidróxido de aluminio (que parece promover las respuestas
del LB) y
• Preparado Lipídico llamado Squalene que puede activar a los
fagocitos.
• Una alternativa a los coadyuvantes consiste en la administración
de sustancias naturales que estimulan las respuestas de LT junto
con los Ag.
• Por ejemplo, la IL -12 incorporada a las vacunas estimula una intensa
inmunidad celular.
• El ADN plasmídico posee propiedades intrínsecas de tipo
coadyuvante, y también es posible incorporar coestimuladores
(moléculas B7) o citocinas a las vacunas de ADN plasmídico.
Estas interesantes ideas siguen siendo experimentales
Inmunización Pasiva
• También es posible conferir inmunidad protectora mediante la
inmunización pasiva, por ejemplo, administrando Ac.
• En la práctica clínica, se utiliza, sobre todo, para el tratamiento rápido
de enfermedades potencialmente mortales producidas por toxinas,
como el tétanos, y para la protección frente a la rabia y la hepatitis.
• Los Ac contra el veneno de serpiente pueden salvar la v ida cuando se
administran después de mordeduras de serpientes venenosas.
• corta duración, ya que el anfitrión no responde a la inmunización y la
protección solo se mantiene mientras persiste el Ac inyectado.
• No induce memoria, por lo que el paciente no queda protegido contra
una exposición posterior a la toxina o al microorganismo en cuestión.
 ETIN DE PORRI MEDICINA HUMANA

HIPERSENSIBILIDAD E INFLAMACION
Carlos A. Chavez Burgos
Cardidlogo Pediatra
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 INTRODUCCION
- Las enfermedadesalérgicas constituyen una auténtica FIGURA 1. Impacto de las enfermedades alérgicas
epidemia no infecciosa en los pafses desarrollados en entacalidad de vida relacionada con
el siglo XXI.
- Laincidencia de estas enfermedades aumenta de forma J) -------- =e
continua cada ano, afectando a seres humanosde todas ol vey wyi615sa7_
las edades desdela infancia hasta la senectud. solee we 239 opal
- La alergia se debe a una respuesta exagerada e inapro- ~ ol‘a 1 1 HL LET EL LE
piada del sistema inmunitario frente a sustancias que A 7 8 |
son inocuaspara la mayorfa de las personas. S ret rl bE REE
- Las enfermedadesalérgicas mas frecuentes sonla rino- S207) F-) EP P--F F-P PF] F-] F-] FA- --] TF
conjuntivitis, el asma,la urticaria, la dermatitis atdpica, = wt) t-] b-] -tR-| b-| bl E-P E-] E+] ET --f J--] J--] K
la dermatitis alérgica de contacto,la alergia alimentaria, 0!
la alergia a farmacosy la anafilaxia. PS PIO P20 P25 P30 P40 PSO Peo Pro PFS Pao Poo P95

- Las alergias son procesos cronicos que afectan la cali- Puntuaciones de poblacién espariola (valor de percentiles)
dad de vida de los pacientes tanto en su esfera fisica
: eG : La calidad de vida de los pacientes con enfermedades alérgicas se
comopsiquica. Conllevan un coste sanitario en diferen- halla dentro del 25% de individuos de la poblacién general que peor
tes aspectos: directos, indirectos e intangibles. calidad de vida tienen.
Fuente: Alergologica 2005.
TABLA 1. Asociaciones de pacientes relacionadas con enfermedadesalérgicas que permanecen activas
en la actualidad

Nombre Pagina web

Asociacién Espanola de Alérgicos a Alimentos y Latex (AEPNAA) [Link]/
Asociaci6n Gallega de Asmaticos y Alérgicos (ASGA) [Link]/asga/
Asociaci6n de Familiares y Pacientes de Dermatitis At6pica (ADEA) [Link]
Asociacién de Asmaticos Madrilenos [Link]/
Asociacién Espanola de Alérgicos al Latex [Link]
Asociaci6n Asmatoldégica Catalana [Link]/
Asociacién de Alérgicos a las Picaduras de Himendopteros (ADAPHI) [Link]/scaic/[Link]
Asociaci6n Madrilena de Alergias Alimentarias [Link]
 INTRODUCCION
+ El sistema inmunitario es un complejo sistema de reco- + En la reaccidn alérgica participan distintas células, prin-
nocimiento con funciones defensivas, de cuya intear- cipalmente: mastocitos, basdfilos, linfocitos y eosiné-
dad dependela salud del individuo. En ocasiones, se —_filos. El desencadenamiento de una reaccién alérgica
producenalteraciones en sus funciones que producen supone la liberacion de mediadores inflamatorios, con-
enfermedades, entre ellas, las enfermedadesalérgicas. —tenidos en el interior de mastocitos y basofilos, que son
+ Estas enfermedades se producen en los individuos sus- los responsables inmediatos y tardios de los sintomas
ceptibles, después de sersensibilizados porunalérgeno que padecenlos pacientes.
(polen, alimento, etc.) y contactar de nuevo con él. Es
caracterlstica la produccion de lgE (inmunoglobulina E},
FIGURA 1. Activacion de mastocitos y basofilos

Alérgeno
Urticaria
Enrojecimiento
Picor
Rinitis
Broncoespasmo
Edemadeglotis
Nduseas
9 ——> Vomitos
Dolor abdominal
Hipotensién
Taquicardia
Pérdida del conocimiento
ACTIVACION DEGRANULACION Otros
TABLA1. Productosliberados de los mastocitos y de los bas6filos
Mastocitos Basofilos Efecto biolégico
Beta-glucuronidasa no sf Degradacién de glucurénidos
Carboxipeptidasas si no Degradacién de proteinas
Captesina si si Degradacion de proteinas
. Anticoagulacién, estabilizacién de
Condroitin sultato SI SI los granulos, efecto anticomplemento
Elastasa no si Degradaciondeelastina
Hidrolasas acidas si no Degradaci6nlisosémica de particulas
Vasodilataci6n, aumentode la
Histamina si si permeabilidad, picor, contracci6n
musculoliso, secreci6n de moco
. Anticoagulaci6n, estabilizaci6n de
Heparina sI st los granulos, efecto anticomplemento
Fibrinogenolisis, activacién de
Proteasas neutras si si colagenasas

; Activacion de colagenasas, degradacién

Triptasa si no de neuropéptidos
Factores atrayentes de eosindfilos si si Quimiotacticos de eosindfilos
Agregacién de plaquetas,
Factor activador de plaquetas si sf vasodilatacién, aumento de la
permeabilidad, broncoconstricci6én
Quimiotacticos de diferentes células,
Leucotrienos si si secreci6n de moco, broncoconstriccién,
aumento de la permeabilidad vascular
 Los linfocitos B producidos
La médula 6sea es ei lugar por la mécula 6sea se
ete — son Shaaruntie en naa
as mayor asma Ss que son tas
de las células del sis a que producen tas IgG
inmune en forma de celulas inmunogiobulinas
madre inmedures

Las inmunogiobulinas (anticuerpos)

son proteinas altamente
especializadas que se ajustan a los
Linfocitos antigenos como ia lave a una
ializados que cerradura. Su variodad es tan
“ayudana otros extensa que pueden adaptarse a
linfocitos Ty Ba todos los gérmenes de nuestro
realizar sus entorno
funciones

Los polimorfonucleares
son células fagociticas
que se encuentran en ia
eS
sangre
Rakes
aie tee tek=
San
5 <
Sa pngk |
ONEiS
J. .« :E

Las células madre

tienen el potencial de E! timo, sttuado en la parte superior
diferenciarse en las del torax, faciita tas instrucciones a
diferentes células del ios linfocitos inmadguros para que se
sistema inmunologico transformen en céulas maduras

fagociticasaelasangre
icas sa
que se transforman en
macrofagos cuando
emigran a las tejidos

Y
HIPERSENSIBILIDAD :
GRUPO DE RESPUESTAS INMUNES ESPECIFICAS QUE SE ELABORAN FRENTE A SUSTANCIAS NO
INFECCIOSAS CON UNA RESPUESTA INMUNE EXAGERADA A ANTIGENOS AJENOS INOCUOS
(ALERGENOS) EN INDIVIDUOSSENSIBILIZADOS.

Fallas en el controlfistologico de respuestas

Inmunologicas contra antigenos extranos0 enel
mantenimiento de la auto-tolerancia conducena
enfermedades dondeel principal mecanismopatologico
es de origen inmunologico,
MECANISMOSDE RESPUESTA INMUNOLOGICA
Reconocimiento Activacion Eliminacion de antigeno #Descenso Memoria
de antigeno de linfocitos (fase efectora) (homeostasis)

Célula productora
de anticuerpos m4 ELIMINACION
Linfocito T
DE ANTIGENOS

|
DIFERENCIACION efector

PROLIFERACION NMUNIDAD
HUMORAL
Célula
presentadora INMUNIDAD
de antigeno CELULAR

APOPTOSIS
Células de memoria
supervivientes
Linfocito T
indife- Linfocito B indiferenciado
renciado

Tiempo después de la exposicién al antigeno

TABLA 3. Principales estudios de asociacion en genoma completo (GWAS) en las enfermedades alérgicas
Cromosoma Gen Funclén Fenotipo asoclado

1q23 FCERIA Subunidad

Sita afinidadalfa dellareceptor
para IgE de IgE total
3a12 ILRI Implicado en la funcién de los linfocitos T Eosinofilia
9 colaboradores Asma

Regulacién de la contractilidad del . .

aqi2 PDEAD musculo liso de las vias respiratorias Asma infantil

Implicado en el ciclo celular, la transmisién Eosinofilia

5q22 WDR36 de senales, la requlacién génica y¥ la Asma
apoptosis

Implicado en la reparacion y divisién IgE

§q25 RADSO Eccema atopico
celulares As
ma
Supervivencia, proliferacién y . .
6q23 My'B diferenciacion de células madre Fosinofilia
hematopoyéticas
Qq?1 TLE4 Diferenciacién de los linfocitos B Asma infantil

9q24 IL33 Activacion de mastocitosy linfocitos Th2 Fosinonlla

Adhesion intercelular mediada porla . . _
10qg2? CTNNAS cadherina E Asma inducida por isocianatos.

11g13 EMSYT Remodelacién de la cromatina Dermatitis atépica

l¥gqi2 ORMDL3 Desconocida Asma de inicio en la infancia
Posiblemente implicada en la transmisién , .
1¥q?t GSDMB de sefiales de TGE_beta Asma infantil
Cuadro2. Clasificacion de reacciones de hipersensibilidad.
Hipersensibilidad
¢ Mecanismos inmunesidentificados
— Hipersensibilidad tipo|
- Mediada porIgE
— Hipersensibilidad tipoIl
- Mediada por IgG (citotoxicidad)
— Hipersensibilidad tipoIII
- Mediada por IgG (deposito de complejos inmunes)
— Hipersensibilidad tipo IV
- Mediada porinteraccionentrelinfocitos T con citocinas
© Monocitos (Tipo IVa)
© Eosinofilos (Tipo IVb)
© Linfocitos T (Tipo IVc)
© Neutrofilos (Tipo IVd)
e Mecanismos inmunesno identificados
— Hipersensibilidad tipo |
- No mediada por IgE
— Pérdida de tolerancia
— Otros
Modificada de las clasificaciones de Gell-Coombs 1963 y Pichler 2003.
 TABLA 1. RESUMEN DE LOS TIPOS DE MECANISMOSDE HIPERSENSIBILIDAD (HS)

prem(e eal
respuesta de HS TIPO | TIPO II TIPOIII

Antigeno Solubles; Asociados a Solubles Estimulacién directa Estimulacién directa| Estimulacion directa Estimulacion
ej: pdlenes células o matriz célula T 6 antigeno célula T 0 antigeno célula T 0 antigeno directa célula
extracelular presentado por presentado por CPA presentado por CPA To antigeno
célula presentadora presentado por CPA
de antigenos (CPA)

Reactante inmune} IgE IgG, IgM IgG (complejos THI, INFy, TNFcr TH2,IL4,1L5,1L13 Linfocitos citotéxicos] LT, CXCL8, GM-CSF
inmunes — perforinas/granzimas

Efector Activacion Fagocitos Células FcR+, Macréfago activado Eosinofilo Linfocitos T Neutréfilos
de mastocitos| complemento
Asma,rinitis

Ejemplos Citopenias Lupus Dermatitis de Asma Exantemasbulosos Enf de Behcet,

contacto, Artritis pustulosis
Reumatoidea exantematica
 A,
FIGURA 2. Epitopos lineales y epitopos
conformacionales

Alergeno lineal Alergeno conformacional

Calentamiento
Juqeo gastrico
Calor, etc.

Y im es wa ee _— al a 7

Reaccion alergica Wo reaccion alergica

 Joel de Ledén Delgado

FIGURA 1. Reaccion inmediata mediada por IgE

Alérgeno ,
r ye Anticuerpos
IgE total
Célula efectora IgE especifica
Basofilo/mastocito lIqG4

Expresion de
@yY ea» EZ ee arcadores
de activacion
es Sonate del bas6filo
Oy ote Test de
activacion
de basoflos

Liberacion de
mediadores
Histamina
Reaccion inmediata Sulidoleucotrienos
15 min-1 hora Triptasa
 Joel de Ledén Delgado

Hipersensibilidad tipo | (Inmediata): MECANISMOS

Allergen

FeeRiB Qo" so@i-g FceRl

FASE EFECTORA
FeRy_ \g——_/
Binding of IgE to }
t bY "

ff ’
FceRl on mast cells :
|
Derr
"
Woreess
~~
*
Bolio ibe
ri
0
PROS
bun. aie
—_
a>
Phosphatidyicholine Ly -
et ea
~ | || > - Ia wr
ae’ 2S

M4
f E : Senne
™ a ee “-
5 be Pp ry

Repeat exposure
to allergen
Arachidonic acid
| |

PGD LTC il ee Myosinlight chain

D3 Cytokine gene » phosphorylation,
Activation of mast cell: be expression lane 4 granule movement
release of mediators SNARE complex
tormation,
membrane fusion
a

“Vasoactve ea v _— a4 :e ee a

kee he
ipid mediators "Cytokines .
ee
ee
<)Secretion
eerie Mast cell
. . : 0 @ plasma
' immexilate ¥ PGD2, LTCq4--»LTDz-»LTE, © eoBo others Histamine “ome 0. membrane
hypersensitivity Late-phase Lipid mediators (Cytokines)
reaction (minutes reaction (2-4
after repeat hours after
exposure repeat exposure
to allergen) L to allergen)
 Joel de Ledén Delgado

Hipersensibilidad tipo I: DIAGNOSTICO y TRATAMIENTO

Hipotesis de la Higiene y estrategia de inmunoterapia enel tratamiento
de reaccion alergica

{> Ligando de TLR

Activacién y migracién hacia
los ganglios linfaticos de
células dendriticas
Activacién de
Respuesta inmunolégica Th2 célulasT
¥
(IL-1 3, IL-4, IL-1 3 e Ig E)
Respuesta inmunoldgica Th1
(IFN-y)

Sensibilizacién No enfermedad
ASMA RINITIS ALERGICA

(respuesta inmediata) (reaccidn tardia y respuesta

inflamatoria crdérmca)

CONJUNTIVITIS ALERGICA DERMATITIS

ATOPICA O
ECCEMA
 ALERGIA ALIMENTARIA
URTICARIA

Mariscos Mani y nueces

 a.
Figura 3. Hipersensibilidad tipo II mediada por el complemento o Fc.

MECANISMO MEDIADO POR

COMPLEMENTO Y RECEPTOR Fc

Productos
intermedios del hammer Inflamacion y
complemento \. lesion del tejido
(CSea, C3ea) e eo
-°>
Dp [Link] dc
neutrofilos
Receptor
5 * ip
Activecion del
comptlemento

Los Ac presentes en los tejidos atraen a los leucocitos y por medio de los receptores
Fe se umen a ellos o activan el complemento. produciendo Ia liberacion de los
productos imtermedios. los cuales vam a poseer actividad quimuiotactica para los
leucocitos.
WwW
 Joel de Ledén Delgado

Hipersensibilidad tipo ll: ACTIVIDAD EFECTORA DE ACS

Estimulacion de complemento y reclutamiento de mediadores inflamatorios

Célula Blanco waren Tejido Blanco Elementos

Fijacién de Antigeno
complemento & expresado en
Opsonizacién y células © tejideos
f> fagocitosis af
; IgG
= AZ Citotoxicidad \ .
o' dependiente de
Acs (ADCC) '
Neutréfilo hi a
17compiemente

Complemento

ool eoee@e
Dafio tisular

Anemia hemolitica del recien nacido

Trombocitopenia inmune
 Joel de Ledén Delgado

Hipersensibilidad tipo ll: ACTIVIDAD EFECTORA DE ACS

Bloqueo de union ligando-receptor (efecto antagonista)

Mecanismo
Elementos efector
Antigeno expresado en
células 0 tejidos aeSg

Ej is neurotransmisor
ee y pérdida de
Receptor de la funci6n
acetilcolina (ACh) [J

IgG > Terminal nerviosa

Acetilcolina e s;» & @% anti-receptor

G% 4 a uv a . Receptor
6S ; ACh
a Fibra muscular oy

Miastenia Gravis
 Joel de Ledén Delgado

Hipersensibilidad tipo Il: ACTIVIDAD EFECTORA DE ACS

Estimulacion de receptor (efecto agonista)

IgG anti-receptor

oe ee
Elementos

Antigeno expresado en
Pek,

ere
Mecanismo

células 0 tejidos 2k
ee Se
Ejemplo: de! duccié
Hormonas : aRae
Receptor de [| ‘ tiroideas
TSH . ; : vy ie, Rte
2o
gc = tos ofee,

Enfermedad de Graves
 TABLA 2. EJEMPLOS Y MECANISMOS DE DANO EN ENFERMEDADES MEDIADAS POR UN MECANISMO

a
ate ee AUTOANTIGENO
ANICUERPOS
MECANISMO EFECTOR

Anemia hemolitica autoinmune Antigenos del grupo Rh Opsonizaci6n y fagocitosis de eritrocitos

Antigeno|

Purpura autoinmune Glicoproteina gpllb:illa (integrina) Opsonizacién y fagocitosis de plaquetas

Vasculitis ANCA+ Proteinas de los granulos de los neutrdfilos (MPO, PR3) Degranulacién de neutrofilos e inflamacién

Pénfigo vulgar Cadherina (proteina de la unidn intercelular de queratinocitos) Activacion de proteasas y rotura de las
adhesiones intercelulares

Sd de Goodpasture Proteina colagena de la membrana basal glomerulary alveolar Inflamaci6n mediada por complemento y FcR

Enfermedad de Graves Receptor de TSH Estimulacién del receptor de TSH

Miastenia Gravis Receptorde acetilcolina Inhibicién de la unidn de acetilcolina a su receptor

y reduccidn del n° de receptores

Anemia perniciosa Factorintrinseco Neutralizacién del factor y menor absorcién

de vitamina B12

[MECANISMOS DE DANO INMUNOLOGICO- [Link] SALINASL.} [REV. MED. CLIN. CONDES - 2012; 23(4) 458-463]
HIPERSENSIBILIDADTIPOIll

Deposito de
inmunocomplejos

‘Enfermedad del suero

‘Enfermedades autoinmunes
Respuesta normal antimicrobiana

1, Reconocimiento 2. Fagocitosis

Reaccion de hipersensibilidad IIT

. 3. Salida exterior de
‘.".* enzimas lisosomales. Dafio
ial a células circundantes
Hipersensibilidad tipo Ill: MEDIADAS POR INMUNOCOMPLEJOS

Elementos Vasos sanguineos pequenos Mecanismos

efectores

Neutréfilo

Antigeno <i Complejos Fijacién de

soluble inmunes I] complemento
LS
IgG o \stie

we 4
ON “a 4 )
ce

Opsonizacién
fagocitosis
of Complemento

OQ
as
Dano tisular

LES
 Joel de Ledén Delgado

Figura 5. Hipersensibilidad tipo IV.

. tN y
© PMI
es
o-"< Macrdfages

Presencacinn
deta 14/ : 33
lnfocto T t
ag

1 2 CxCL8
St

Neutrolilos

LO eum 7
1. Reconocimiento inicial y la presentacion del Ag por las CPA.
2. Diferenciacion de linfocitos T a células Thl que liberan citocimas que estimulan
activacion de diferentes fagocitos y el proceso de inflamacion y lesion del tejido
celular.
Cuadro 1. Clasificaci6n de Gell-Coombs.

Hipersensibilidad §Mecanismos inmunitarios patolégicos Ejemplos

Tipo | Inmunoglobulina E (IgE) « Anafilaxia
« Asma mediada por IgE
* Rinitis mediada por IgE
« Fiebre del heno
« Dermatitis atopica
« Urticaria
Tipo Il Inmunoglobulina M (IgM) « Anemia hemolitica autoinmune
Inmunoglobulina G (IgG) * Purpura trombocitopénica autoinmunitaria
« Eritroblastosis fetal
« Sindrome de Goodpasture
« Enfermedad de Graves
« Miastenia gravis
Tipo Ill Inmunocomplejos circulantes « Lupus eritematoso sistémico
« Glomerulonefritis postestreptococica
« Panarteritis nudosa
« Enfermedad del suero
* Reaccion de Arthus
Tipo IV Linfocitos T CD4-> « Dermatitis de contacto
Linfocitos 1CD8- * Reaccion de Mantoux
* Artritis reumatoide
« Enfermedadinflamatoria intestinal (Crohn, CUCI)
« Esclerosis multiple

Enfermedades por hipersensibilidad mas representativas de cada una de las categorlas dela clasificacidn de Gell y Coombs.