ANDROGENOS
En los hombres, la testosterona es el principal andrógeno segregado. Las células de Leydig sintetizan la mayoría de la testosterona. En las
mujeres la testosterona también es el andrógeno principal y se sintetiza en el corpus luteum y la corteza suprarrenal por las vías similares.
- En el primer trimestre de embarazo, los testículos comienzan a segregar testosterona factor principal para
la diferenciación sexual masculina
- Concentración de testosterona en 2 trimestre – 250ng/dl
Secreción y transporte de - De los 12-17 años las concentraciones séricas en hombres aumenta, al inicio de la edad adulta esta
la testosterona concentración sérica es de 300-800ng/dl, en mujeres es de 30-50ng/dl.
- La hormona luteinizante, es el principal estimulo de secreción de testosterona en hombres
- La secreción de testosterona es pulsátil y diurna
- En circunstancias normales, el estradiol y la progesterona, no la testosterona son los principales inhibidores
de secreción de LH en mujeres
- La enzima 5α-reductasa cataliza la conversión de testosterona en dihidrotestosterona
- La dihidrotestosterona se une al AR con mayor afinidad que la testosterona y activa la expresión génica de
manera más eficiente
Metabolismo de la - 2 formas de 5α-reductasa:
testosterona a los tipo I, que se encuentra predominantemente en la piel, el hígado y el hueso no genitales
compuestos activos e tipo II, que se encuentra de manera primordial en el tejido urogenital en hombres y en la piel
inactivos genital en hombres y mujeres.
- La enzima aromatasa compleja, presente en muchos tejidos, cataliza la conversión de testosterona a
estradiol
- El metabolismo hepático convierte la testosterona en los compuestos biológicamente
- inactivos androsterona y etiocolanolona (véase figura 45-3). La dihidrotestosterona se metaboliza a
androsterona, androstanediona y androstanodiol
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EFECTOS FISIOLOGICOS Y FARMACOLOGICOS DE LOS ANDROGENOS
- La testosterona y la dihidrotestosterona actúan como andrógenos a través de un AR único, un
miembro de la superfamilia de receptores nucleares designado como NR3A
- En ausencia de un ligando, el AR se localiza en el citoplasma asociado con un complejo de proteína de
choque térmico
- Cuando la testosterona o dihidrotestosterona se une al dominio de unión al ligando, el AR se disocia
Efectos a través de receptores del complejo de proteína de choque térmico, se dimeriza y se transloca al núcleo
androgénicos - Las mutaciones en la hormona o en las regiones de unión al ADN del AR dan como resultado una
resistencia a la acción de la testosterona, comenzando en el útero. como consecuencia, la
diferenciación sexual masculina y el desarrollo puberal son incompletos
- En algunos pacientes resistentes a la terapia estándar de privación de andrógenos, el tumor responde
a una mayor depleción de andrógenos por inhibidores de la síntesis de andrógenos suprarrenales,
como la abiraterona.
- Ciertos efectos de la testosterona están mediados por su conversión a estradiol, catalizada por
CYP19 (aromatasa).
- La administración de estradiol corrige las anomalías óseas en pacientes con deficiencia de aromatasa,
Efectos a través del receptor de pero no en aquellos con un defecto del receptor de estrógeno
estrógenos - La administración de estradiol a un hombre con deficiencia de CYP19 puede aumentar la libido, lo que
sugiere que el efecto de la testosterona en la libido masculina puede estar mediado por la conversión
a estradiol
- La supresión de la producción de testosterona con un análogo de GnRH y luego el reemplazo de
testosterona con o sin anastrozol, un inhibidor de CYP19, también ilustra los efectos de la testosterona
que requieren conversión a estradiol
UTERO INFANCIA PUBERTAD ADULTEZ SENECTUD
Testículos fetales, incremento de la varón comienza a La concentración de
estimulados por secreción de la una edad promedio testosterona en suero la concentración de
hCG, comienzan a testosterona por de 12 años con y las características del testosterona
Efectos en las diferentes etapas segregar los testículos, un aumento en la hombre disminuye gradualmente y
de vida testosterona durante los secreción de FSH y adulto se mantienen la concentración de SHBG
alrededor de la primeros meses de LH desde los en gran parte durante aumenta de manera
octava semana de vida, no son aún gonadotropos, la adultez temprana y gradual
gestación conocidos estimulada la
por r secreción de mediana edad
GnRH
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CONSECUENCIA DE LA DEFICINECIA DE ANDROGENOS
- durante el primer trimestre en el útero provoca una diferenciación sexual incompleta
- Las anomalías del AR pueden tener efectos bastante variados. La forma más grave da como resultado
Desarrollo fetal la ausencia completa de acción androgénica y un fenotipo femenino
- La 5α-reductasa anormal da como resultado una virilización incompleta de los genitales externos en el
útero, pero un desarrollo normal de los genitales internos masculinos, que sólo requieren testosterona
- si la secreción de la hormona de crecimiento es normal cuando la secreción de testosterona es
Antes de finalizar la pubertad subnormal durante los años de pubertad esperada, los huesos largos continúan alargándose debido a
que las epífisis no se cierran
Después de finalizar la - Cuando el grado de deficiencia de testosterona es considerable, la libido y la energía disminuyen en
pubertad una semana o dos, pero otras características dependientes de la testosterona disminuyen más
lentamente
- La pérdida de secreción de andrógenos en las mujeres produce una disminución en el vello sexual, pero
no durante muchos años. Los andrógenos pueden tener otros efectos importantes en las mujeres y la
En mujeres pérdida de andrógenos (especialmente con la pérdida extrema de los andrógenos ováricos y
suprarrenales que ocurre en el panhipopituitarismo) puede provocar la pérdida de los efectos asociados
con la libido, la energía, la masa muscular, la fuerza y la densidad mineral ósea
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PREPARACIONES TERAPEUTICAS DE LOS ANDROGENOS
cuando se disuelve en aceite y se ingiere por vía Cuando un éster, como enantato de
Enantato de oral, se absorbe en la circulación linfática, evitando testosterona(heptanoato) o cipionato
testosterona así el catabolismo hepático inicial (ciclopentilpropionato), se disuelve en
aceite y se administra por vía
intramuscular cada 1-2 semanas a
Esteres de testosterona en aceite también se puede inyectar y produce hombres hipogonadales, el éster se
Undecanoato concentraciones séricas estables de testosterona hidroliza in vivo y da como resultado
durante 2 meses concentraciones séricas de testosterona
que alcanzan un rango más alto de lo
Cipionato medicamento androgénico y esteroide anabólico normal en los primeros días después de la
que se usa principalmente en el tratamiento de inyección a bajo normal justo antes de la
niveles bajos de testosterona en hombres siguiente inyección
Metiltestosterona Agregar un grupo alquilo a la posición 17α de la testosterona retrasa su catabolismo hepático.
En consecuencia, los andrógenos 17α alquilados son androgénicos cuando se administran por
Oxandrolona vía oral; sin embargo, son menos androgénicos que la testosterona y causan hepatotoxicidad,
Andrógenos alquilados mientras que la testosterona nativa no. Algunos andrógenos 17α-alquilados muestran mayores
Estanozolol
efectos anabólicos que los efectos androgénicos en comparación con la testosterona nativa en
pruebas de laboratorio en ratas; sin embargo, no se ha demostrado convincentemente que estos
Fluoximesterona esteroides “anabólicos”, tan favorecidos por los atletas para mejorar ilícitamente el rendimiento,
tengan un efecto diferencial en los seres humanos.
Danazol
- Para evitar la inactivación de “primer paso” de la testosterona por el hígado, los productos químicos
llamados excipientes se utilizan para facilitar la absorción de la testosterona nativa a través de la piel de
Sistemas de forma controlada.
administración - proporcionan concentraciones de testosterona en suero más estables que las inyecciones de ésteres de
transdermica testosterona
- preparaciones disponibles incluyen geles aplicados sobre la piel o la mucosa nasal, un parche transdérmico y
una tableta bucal
¿Son posibles los moduladores del AR selectivos que muestran los efectos deseables de la testosterona en algunos
Moduladores selectivos tejidos (como los músculos y los huesos) sin los efectos indeseables en otros tejidos, como la próstata? Las moléculas
del receptor androgénico no esteroideas con estas propiedades se han desarrollado y se han probado en humanos, pero ninguna ha sido
efectiva todavía.
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USOS TERAPEUTICOS DE LOS ANDROGENOS
- Imitar lo más posible la concentración sérica normal
- medición de la concentración sérica de testosterona durante el tratamiento es el
aspecto más importante
Eficacia - Cuando el enantato o el éster de cipionato de testosterona se administra una vez cada 2
semanas, la concentración sérica de testosterona medida a mitad de camino entre las
dosis debe ser normal
Hipogonadismo - En 6 meses, la masa muscular aumenta y la masa grasa disminuye.
masculino - La testosterona administrada por sí misma como una preparación transdérmica no
tiene “efectos secundarios” (es decir, no tiene efectos que la testosterona segregada
Efectos nocivos endógenamente no tenga), siempre que la dosis no sea excesiva
- andrógenos 17α-alquilados, tienen efectos indeseables: ginecomastia, acné
- Los principales efectos adversos de los andrógenos 17α-alquilados son hepáticos,
incluida la colestasis y, excepcionalmente, la peliosis hepática, quistes hepáticos llenos
de sangre
La testosterona acelera la maduración epifisaria, lo que lleva inicialmente a un crecimiento
acelerado, pero luego al cierre epifisiario y al cese permanente del crecimiento lineal. En
Etapa anticipada de consecuencia, se debe considerar la altura y el estado de la hormona de crecimiento del niño
la pubertad tratado. Los niños que son bajos debido a la deficiencia de la hormona del crecimiento deben ser
tratados con hormona del crecimiento antes de que su hipogonadismo se trate con testosterona.
Senescencia Los niveles séricos de testosterona disminuyen a medida que los hombres envejecen y los paralelismos entre las
masculina consecuencias del envejecimiento
En un estudio de mujeres con concentraciones séricas bajas de testosterona debido a panhipopituitarismo, aumentar la
Hipogonadismo concentración de testosterona a normal se asoció con pequeños incrementos en la densidad mineral ósea, masa libre de
femenino grasa y función sexual en comparación con el placebo
- los andrógenos 17α-alquilados y otros compuestos (los llamados esteroides anabólicos)
Mejoría del que se pensaba que tenían mayores efectos anabólicos que los efectos androgénicos en
rendimiento Tipos de andrógenos relación con la testosterona se usaron con mayor frecuencia.
deportivo usados - Los precursores de testosterona, como la androstenediona y la DHEA, también han
aumentado su popularidad recientemente debido a que son tratados como
suplementos nutricionales y, por tanto, no están regulados por organizaciones
deportivas.
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- THG, un andrógeno potente que parece haber sido diseñado y sintetizado para evitar
ser detectado por los laboratorios antidoping sobre la base de su estructura novedosa y
catabolismo rápido.
Los pocos estudios controlados de los efectos de las dosis farmacológicas de andrógenos sugieren
Eficacia un efecto dependiente de la dosis de la testosterona sobre la fuerza muscular que actúa
sinérgicamente con el ejercicio
Todos los andrógenos suprimen la secreción de gonadotropina cuando se toman en dosis altas
Efectos secundarios y, por tanto, suprimen la función testicular endógena. Esto disminuye la producción endógena
de testosterona y esperma, lo que da como resultado una disminución de la fertilidad. Las altas
dosis de andrógenos también causan eritrocitos.
- Cromatografía de gases y espectroscopia de masas si el atleta todavía lo está tomando
cuando se analizó.
Detección - Una es la relación T/E, la proporción de glucurónido de testosterona a su epímero
endógeno, glucurónido de epitestosterona, en la orina
- Los esteroides urinarios con una baja relación 13C/12C es probable que se hayan
originado de fuentes farmacéuticas en comparación con fuentes fisiológicas endógenas
Estados catabólicos y Una excepción es en el tratamiento del desgaste muscular asociado con sida, que a menudo se acompaña de
de desgaste hipogonadismo. El tratamiento de hombres con atrofia muscular relacionada con el sida y concentraciones séricas
anormales de testosterona aumenta su masa muscular y su fuerza
- previene eficazmente los ataques
- La enfermedad es causada por un deterioro hereditario del inhibidor de la C1-esterasa o por el desarrollo
Angioedema - adquirido de anticuerpos contra el mismo. Los andrógenos 17α-alquilados (p. ej., estanozolol, danazol)
estimulan la síntesis hepática del inhibidor de esterasa. En las mujeres, la virilización es un efecto secundario
potencial.
Los andrógenos se utilizaron una vez para tratar de estimular la eritropoyesis en pacientes con anemias de diversas
Discrasias sanguíneas etiologías, pero la disponibilidad de eritropoyetina ha suplantado ese uso. Los andrógenos, como el danazol, todavía se
usan ocasionalmente como tratamiento adyuvante de la anemia hemolítica y la púrpura trombocitopénica idiopática
que son refractarios a los fármacos de primera línea
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ANTIANDROGENOS
Inhibidores de la secreción de - Los análogos de la GnRH inhiben eficazmente la secreción de testosterona al inhibir la secreción de LH.
testosterona - Administrados de manera repetida, regulan negativamente el receptor de GnRH y están disponibles
para el tratamiento del cáncer de próstata
- Algunos fármacos antimicóticos de la familia del imidazol, como el ketoconazol, inhiben los CYP y
bloquean la síntesis de hormonas esteroideas, como la testosterona y el cortisol
Flutamida - Antagonistas del AR relativamente potentes, tienen una eficacia limitada cuando se
usan solos porque el aumento de la secreción de LH estimula las concentraciones
séricas de testosterona más elevadas
Bicalutamida - Se usan principalmente junto con un análogo de GnRH en el tratamiento del cáncer
de próstata metastásico
Nilutamida - En esta situación, bloquean la acción de los andrógenos suprarrenales, que no son
Enzalutamida inhibidos por los análogos de GnRH.
Antagonistas del receptor de - es un inhibidor de la aldosterona que también es un inhibidor débil del AR y un
andrógenos inhibidor débil de la síntesis de testosterona
Espironolactona - Cuando el agente se usa para el tratamiento de la retención de líquidos o la
hipertensión en los hombres, la ginecomastia es un efecto secundario común. En
parte debido a este efecto adverso, se desarrolló el antagonista selectivo del
receptor mineralocorticoide eplerenona. La espironolactona puede usarse en
mujeres para tratar el hirsutismo.
Acetato de es una progestina y un antiandrógeno débil en virtud de la unión a AR. Es moderadamente
ciproterona eficaz para reducir el hirsutismo solo o en combinación con un anticonceptivo oral, pero no
está aprobado para su uso en Estados Unidos
Inhibidores de la 5alfa- - son antagonistas de la 5α-reductasa
reductasa Finasterida - Bloquean la conversión de testosterona a dihidrotestosterona, especialmente en
los genitales externos masculinos.
- se desarrollaron para tratar la hiperplasia prostática benigna
- Cuando se administran a hombres con síntomas moderadamente intensos debido
Dutasterida a la obstrucción de la salida del tracto urinario, disminuyen las concentraciones
séricas y prostáticas de dihidrotestosterona, disminuye el volumen prostático y
aumenta el índice de flujo urinario
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