MIL (Materials of Institute Lavoisier)
La familia MIL (53, 88, 100 y 101) está formada por centros metálicos trivalentes y
ligandos compuestos de ácidos carboxílicos, posee poros hidrofóbicos de 25-34 Å,
una superficie de 3100-5900 m /g; siendo ideal para el encapsulamiento de fármacos
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poco solubles en agua (Huxford et al., 2010). Típicamente se han empleado centros
metálicos como el Al y el Fe , este último debido a su alta biocompatibilidad
3+ 3+
(Figura 3). Más aun, la funcionalidad de los grupos carboxílicos de sus ligandos
orgánicos ha sido modificada con grupos amino, haciendo posible el acomodo de
macromoléculas en sus cavidades, por interacciones de fisisorción. Estos grupos
amino son susceptibles a reaccionar a cambios de pH, lo cual puede estimular la
liberación del fármaco luego de atravesar la membrana celular y mejorar la
liberación sostenible del fármaco (Cabrera-García et al., 2019).
Estructuras metal-orgánicas biodegradables (BioMOFs)
Para resolver el inconveniente de la toxicidad del ligando, se han sintetizado
bioMOFs a base de ligandos biodegradables endógenos como lo son enzimas,
anticuerpos, bases nucleicas, péptidos, proteínas y porfirinas, así como ligandos
biodegradables exógenos como la ciclodextrina, fumarato, galactorato y el ácido
azelaico (Beg et al., 2017; Cai et al., 2019; Christodoulou et al., 2020; Lakshmi y
Kim, 2019).
Así, las bases nucleicas como la adenina y purina son las moléculas más
ampliamente estudiadas para la construcción de bioMOFs debido a su bajo costo y
fácil preparación; además de contener varios átomos accesibles de nitrógeno y
oxígeno con pares electrónicos libres. A su vez, los aminoácidos sirven como
ligandos orgánicos debido a la presencia de sus grupos amino y carboxílico (An et
al., 2019; Cai et al., 2019). Estos bioMOFs sintetizados inicialmente para la
liberación de fármacos pueden ser empleados en biocatálisis, biosensores, celdas de
biocombustibles y aparatos bioelectrónicos (An et al., 2019). Algunas de las
desventajas de estos bioMOFs son que se obtienen estructuras con interacciones
muy lábiles entre metal y ligando facilitando la interpenetración, obteniendo
geometrías no favorables que resultan en estructuras no porosas.
Funcionalización de MOFS
La funcionalización de MOF con grupos funcionales polares (-NH , -OH) o
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donadores de protones han demostrado la mejora en el encapsulamiento de
macromoléculas por fisisorción debido a los puentes de hidrógeno generados entre
ellas y el MOF. Mientras que en ausencia de estos grupos, la capacidad de
almacenamiento puede ser mejorada por el incremento de las fuerzas de Van der
Waals en su superficie mediante la adición de mono, di y tetrasustituidos grupos
metilo, aprovechado para fármacos de naturaleza hidrofóbica (Gaudin et al., 2012).
Para la funcionalización de MOFs para su aplicación en la liberación de fármacos, se
emplean ligandos orgánicos con grupos funcionales nucleófilos como carboxilatos,
tioles, fosfatos e imidazolatos para facilitar su funcionalización in situ en la síntesis
del MOF o post-síntesis.
Funcionalización post-síntesis
La funcionalización post-síntesis puede dividirse en: i) coordinativa; ii) covalente;
iii) no covalente, y, iv) modificación externa del MOF.
En la funcionalización post-síntesis coordinativa, se realiza un intercambio del
ligando orgánico. Este proceso se puede efectuar también en el proceso de síntesis
utilizando un ligando monodentado (modulador) que contenga grupos COOH-, el
cual se añade a la mezcla de reacción que contiene ligandos polidentados. De esta
forma, la adición de un ligando monodentado puede regular la coordinación debido
a una competición con el ligando polidentado para coordinarse con el ión metálico.
De esta forma, la relación de concentraciones del ligando modulador y del ligando
incorporado regula y controla el proceso de nucleación de los cristales del MOF
(Khan et al., 2018; Pandey et al., 2020). En la modificación post-sintética se utilizan
ligandos con grupos nucleófilos que incluyen fosfatos, tioles, carboxilatos e
imidazoles para modificar la superficie del MOF; así, las biomoléculas que se quiere
incorporar remplazan a los ligandos de la superficie (Zhang et al., 2020).
En la funcionalización covalente, el ligando sirve como plataforma para reacciones
químicas posteriores para cambiar los grupos funcionales terminales del ligando
orgánico o incrementar el tamaño de su cadena hidrocarbonada. Por ejemplo, se
puede dar la conjugación de péptidos a los grupos amino libres del ligando del MOF
MIL-68-NH . Además, los grupos nucleófilos de las proteínas como los grupos
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-NH , OH- y SH- permiten su conjugación covalente con el ligando del MOF
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mediante sustitución nucleófílica (Zhang et al., 2020). Estas estrategias pueden ser
aprovechadas para mejorar tanto la solubilidad, compatibilidad sanguínea,
fisisorción y degradación del MOF para aplicaciones biomédicas (Pandey et al.,
2020).
La modificación post-sintética no covalente se utiliza principalmente para la
modificación de la superficie empleando macromoléculas como proteínas lo cual
involucra interacciones electrostáticas, puentes de hidrógeno y fuerzas de dispersión
(Pandey et al., 2020; Zhang et al., 2020).
La modificación de la naturaleza de la superficie del MOF permite su adecuada
interacción con el medio fisiológico (solvente, proteínas, lípidos, iones, enzimas,
etc.). Por ejemplo, el reconocimiento y la adherencia de proteínas a la superficie de
los nanoMOFs, proceso conocido como opsonización, puede afectar su distribución
dentro del cuerpo, lo cual resulta en su eliminación mediante el sistema
reticuloendotelial (RES) y, finalmente, del cuerpo. Así, para ganar propiedades de
bioadherencia de los MOFs, su superficie externa puede ser revestida con sílice,
polivinil pirrolidona, polisacáridos como el dextrano, biotina, ciclodextrina o
quitosano, liposomas, heparina, fluoresceína o ácido fólico (Rojas et al., 2019;
Zhang et al., 2020).
Para lograr la adherencia de los polímeros a las partículas de nanoMOFs es
necesario que los polímeros contengan grupos funcionales de: i) naturaleza iónica
como fosfatos, sulfatos y carboxilatos, para lograr una fuerte interacción, o, ii)
mediante interacciones débiles (puente de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals)
para lograr un efecto cooperativo fuerte. Por caso, la ciclodextrina puede ser
modificada con iones fosfato para adherirse a nanopartículas de MOFs; de este
modo, la ciclodextrina interacciona primero electrostáticamente con la superficie del
MOF, y luego los iones fosfato son coordinados selectivamente con los sitios ácidos
de Lewis (centros metálicos coordinativamente insaturados, CUS) de la superficie
del MOF. Otra forma de adherencia de los polímeros es mediante enlace covalente
de los grupos reactivos del polímero con los ligandos formando una capa protectora,
este tipo de recubrimiento se puede realizar durante la síntesis o post-síntesis
(Giménez-Marqués et al., 2016; Beg et al., 2017).
