CAPÍTULO V DEL LIBRO

Desórdenes genéticos

Vinay Kumar MBBS, MD, FRCPath, Abul K. Abbas MBBS y Jon C. Aster MD, PhD
Robbins & Cotran Patologic Basis of Disease , Capítulo 5, 141-18

Genes y enfermedades humanas

En el capítulo 1 , analizamos la arquitectura del genoma humano normal. Aquí nos basamos en ese
conocimiento para discutir la base genética de las enfermedades humanas.

Los trastornos genéticos son mucho más comunes de lo que se cree. La frecuencia de por vida de
las enfermedades genéticas se estima en 670 por 1000. Además, las enfermedades genéticas
encontradas en la práctica médica representan solo la punta del iceberg, es decir, aquellas con
errores genotípicos menos extremos que permiten el desarrollo embrionario completo y los
nacidos vivos. Se estima que el 50% de los abortos espontáneos durante los primeros meses de
gestación tienen una anomalía cromosómica demostrable; hay, además, numerosos errores
detectables menores y muchas otras lesiones genéticas que recién ahora se están reconociendo
gracias a los avances en la secuenciación del ADN. Aproximadamente el 1% de todos los recién
nacidos posee una anomalía cromosómica grave y se desarrolla una enfermedad grave con un
componente genético significativo en aproximadamente el 5% de los individuos menores de 25
años.

Antes de discutir las aberraciones específicas que pueden causar enfermedades genéticas, es útil
señalar que los trastornos genéticos humanos pueden clasificarse ampliamente en
tres categorías .

● Trastornos relacionados con mutaciones en genes únicos con grandes efectos. Estas
mutaciones causan la enfermedad o predisponen a la enfermedad y, con algunas
excepciones como las hemoglobinopatías, por lo general no están presentes en la población
normal. Estas mutaciones y sus trastornos asociados son muy penetrantes, lo que significa
que la presencia de la mutación está asociada con la enfermedad en una gran proporción
de individuos. Debido a que estas enfermedades son causadas por mutaciones de un solo
gen, generalmente siguen el patrón de herencia mendeliano clásico y también se conocen

1
 como trastornos mendelianos. Más adelante se señalan algunas excepciones importantes a
esta regla.

El estudio de genes únicos y mutaciones con grandes efectos ha sido sumamente informativo en
medicina, ya que gran parte de lo que se conoce sobre varias vías fisiológicas (p. Ej., Transporte
de colesterol, secreción de cloruro) se ha aprendido del análisis de trastornos de un solo gen.
Aunque informativos, estos trastornos son generalmente raros a menos que se mantengan en una
población por fuertes fuerzas selectivas (p. Ej., Anemia de células falciformes en áreas donde la
malaria es endémica; capítulo 14 ).

● Trastornos cromosómicos . Estos surgen de una alteración estructural o numérica en los

autosomas y cromosomas sexuales. Al igual que la enfermedad monogénica, son poco
frecuentes pero se asocian con una alta penetrancia.

● Trastornos multigénicos complejos . Son mucho más comunes que las enfermedades de
las dos categorías anteriores. Son causados por interacciones entre múltiples formas
variantes de genes y factores ambientales. Tales variaciones en los genes son comunes
dentro de la población y también se denominan polimorfismos . Cada uno de estos genes
variantes confiere un pequeño aumento en el riesgo de enfermedad, y ningún gen de
susceptibilidad es necesario o suficiente para producir la enfermedad. Es solo cuando
varios de estos polimorfismos están presentes en un individuo que ocurre la enfermedad;
de ahí el término multigénico o poligénico. . Así, a diferencia de los genes mutantes con
efectos grandes que son muy penetrantes y dan lugar a trastornos mendelianos, cada
polimorfismo tiene un efecto pequeño y es de baja penetrancia. Dado que las interacciones
ambientales son importantes en la patogenia de estas enfermedades, también se
denominan trastornos multifactoriales. En esta categoría se encuentran algunas de las
enfermedades más comunes que afectan a los seres humanos, como la aterosclerosis, la
diabetes mellitus, la hipertensión y las enfermedades autoinmunes. Incluso los rasgos
normales, como la altura y el peso, se rigen por polimorfismos en varios genes.

La siguiente discusión describe mutaciones que afectan a genes individuales, que son la base de
los trastornos mendelianos, seguidas de patrones de transmisión y muestras seleccionadas de
trastornos de un solo gen.

Mutaciones

Una mutación se define como un cambio permanente en el ADN. Las mutaciones que
afectan a las células germinales se transmiten a la progenie y pueden dar lugar a
enfermedades hereditarias. Es comprensible que las mutaciones que surgen en las células
2
somáticas no causen enfermedades hereditarias, pero son importantes en la génesis de los
cánceres y algunas malformaciones congénitas.

A continuación se describen los principios generales relacionados con los efectos de las
mutaciones genéticas.

● Mutaciones puntuales dentro de secuencias codificantes. Una mutación puntual es un

cambio en el que una base única se sustituye por una base diferente. Puede alterar el
código en un triplete de bases y llevar a la sustitución de un aminoácido por otro en el
producto génico. Debido a que estas mutaciones alteran el significado de la secuencia de la
proteína codificada, a menudo se denominan mutaciones sin sentido. Si el aminoácido
sustituido es bioquímicamente similar al original, por lo general provoca pocos cambios en
la función de la proteína y la mutación se denomina mutación sin sentido "conservadora".
Por otro lado, una mutación de sentido erróneo "no conservador" reemplaza el aminoácido
normal por uno bioquímicamente diferente. Un excelente ejemplo de este tipo es la
mutación falciforme que afecta a la cadena β-globina de la hemoglobina ( capítulo 14 ).
Aquí, el triplete de nucleótidos CTC (o GAG en el ARNm), que codifica el ácido glutámico,
se cambia a CAC (o GUG en el ARNm), que codifica la valina. Esta sustitución de un solo
aminoácido altera las propiedades fisicoquímicas de la hemoglobina, dando lugar a la
anemia de células falciformes. Además de producir una sustitución de aminoácidos, una
mutación puntual puede cambiar un codón de aminoácido a un terminador de cadena o un
codón de parada (mutación sin sentido). Tomando nuevamente el ejemplo de la β-globina,
una mutación puntual que afecta al codón de glutamina (CAG) crea un codón de
terminación (UAG) si U se sustituye por C ( fig. 5.1 ). Este cambio conduce a la terminación
prematura de la traducción del gen de la β-globina y el péptido corto que se produce se
degrada rápidamente. La deficiencia resultante de cadenas de β-globina puede dar lugar a
una forma grave de anemia denominada β 0 -talasemia ( capítulo 14 ).

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Figura 5.1
Mutación sin sentido que conduce a la terminación prematura de la cadena. Secuencia parcial de ARNm de la cadena de β-globina de la
hemoglobina que muestra los codones de los aminoácidos 38 a 40. Una mutación puntual (C → U) en el codón 39 cambia un codón de
glutamina (Gln) a un codón de terminación y, por lo tanto, la síntesis de proteínas se detiene en aminoácido 38 .

● Mutaciones dentro de secuencias no codificantes. Los efectos deletéreos también pueden

resultar de mutaciones que no involucran a los exones. Recuerde que la transcripción del
ADN es iniciada y regulada por secuencias promotoras y potenciadoras ( Capítulo 1 ). Las
mutaciones puntuales o deleciones que implican estas secuencias reguladoras pueden
interferir con la unión de factores de transcripción y, por tanto, dar lugar a una reducción
marcada o una falta total de transcripción. Tal es el caso de ciertas formas de anemias
hereditarias llamadas talasemias ( capítulo 14 ). Además, las mutaciones puntuales dentro
de los intrones pueden provocar un corte y empalme defectuoso de las secuencias
intermedias. Esto, a su vez, interfiere con el procesamiento normal de las transcripciones
iniciales de ARNm y da como resultado una falla en la formación de ARNm maduro. Por lo
tanto, la traducción no puede tener lugar y el producto génico no se sintetiza.

● Supresiones e inserciones. Pequeñas supresiones o inserciones que implican la secuencia

codificante pueden tener dos posibles efectos sobre la proteína codificada. Si el número de
pares de bases implicados es tres o un múltiplo de tres, el marco de lectura permanecerá
intacto y se sintetizará una proteína anormal que carece o gana uno o más aminoácidos (
fig. 5.2 ). Si el número de bases codificantes afectadas no es un múltiplo de tres, esto
resultará en una alteración del marco de lectura de la cadena de ADN, produciendo lo que
se conoce como una mutación por desplazamiento del marco ( Figs. 5.3 y 5.4). ).
Normalmente, el resultado es la incorporación de un número variable de aminoácidos
incorrectos seguida de un truncamiento resultante de un codón de parada prematuro.

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Figura 5.2
La deleción de tres bases en el alelo común de la fibrosis quística (FQ) da como resultado la síntesis de una proteína que
carece del aminoácido 508 (fenilalanina). Debido a que la supresión es un múltiplo de tres, esta no es una mutación de
desplazamiento de marco.
(De Thompson MW, et al: Thompson y Thompson Genetics in Medicine, ed 5, Filadelfia, 1991, WB Saunders, p 135.)

Figura 5.3
Deleción de una sola base en el locus ABO (glicosiltransferasa), que conduce a una mutación por desplazamiento del
marco de lectura responsable del alelo O.
(Tomado de Thompson MW, et al: Thompson y Thompson Genetics in Medicine, ed 5, Filadelfia, 1991, WB Saunders, p
134.)

5
Figura 5.4
Inserción de cuatro bases en el gen de la hexosaminidasa A, que conduce a una mutación por desplazamiento del marco
de lectura. Esta mutación es la principal causa de la enfermedad de Tay-Sachs en los judíos asquenazíes.
(De Nussbaum RL, et al: Thompson and Thompson Genetics in Medicine, ed 6, Filadelfia, 2001, WB Saunders, p 212.)

● Alteraciones en genes codificadores de proteínas distintos de mutaciones. Además de las

alteraciones en la secuencia del ADN, los genes codificantes también pueden sufrir
variaciones estructurales, como cambios en el número de copias ( amplificaciones o
deleciones) o translocaciones. que resultan en una ganancia o pérdida aberrante de la
función de las proteínas. Al igual que con las mutaciones, pueden ocurrir cambios
estructurales en la línea germinal o adquirirse en tejidos somáticos. En muchos casos, las
alteraciones patógenas de la línea germinal involucran una porción contigua de un
cromosoma en lugar de un solo gen, como en el síndrome de microdeleción 22q, discutido
más adelante. Con la amplia disponibilidad de la tecnología de secuenciación de próxima
generación (NGS) para evaluar la variación del número de copias de ADN en todo el
genoma con una resolución muy alta, ahora se han descubierto alteraciones estructurales
potencialmente patógenas en trastornos comunes como el autismo. Los cánceres a menudo
contienen alteraciones estructurales adquiridas somáticamente, que incluyen
amplificaciones, deleciones y translocaciones. El llamado cromosoma Filadelfia:
translocación t (9; 22) entre el BCR y genes ABL en la leucemia mieloide crónica ( capítulo
13 ), es un ejemplo clásico.

● Alteraciones en ARN no codificantes . Vale la pena señalar que en el pasado, el foco

principal de la búsqueda de genes era el descubrimiento de genes que codifican proteínas.
Ahora sabemos que una gran cantidad de genes no codifican proteínas, pero producen
transcripciones, los llamados ARN no codificantes (ncRNA), que cumplen importantes
funciones reguladoras. Aunque existen muchas familias distintas de ncRNA, los dos
ejemplos más importantes —moléculas de ARN pequeñas llamadas microARN (miARN) y
ARN no codificantes largos (lncRNA) —se analizan en el capítulo 1 .

● Mutaciones de repetición de trinucleótidos. Las mutaciones de repetición de trinucleótidos

6
 pertenecen a una categoría especial de anomalía genética. Estas mutaciones se caracterizan
por la amplificación de una secuencia de tres nucleótidos. Aunque la secuencia de
nucleótidos específica que se amplifica difiere en varios trastornos, casi todas las
secuencias afectadas comparten los nucleótidos guanina (G) y citosina (C). Por ejemplo, en
el síndrome de X frágil (FXS), prototipo de esta categoría de trastornos, hay de 250 a 4000
repeticiones en tándem de la secuencia CGG dentro de la región reguladora de un gen
llamado retraso mental familiar 1 (FMR1). En poblaciones normales, el número de
repeticiones es pequeño, con un promedio de 29. Tales expansiones de las secuencias de
trinucleótidos impiden la expresión normal del gen FMR1 , lo que da lugar a discapacidad
intelectual. Otra característica distintiva de las mutaciones de repetición de
trinucleótidos es que son dinámicas (es decir, el grado de amplificación aumenta durante
la gametogénesis). Estas características, que se comentarán con mayor detalle más
adelante, influyen en el patrón de herencia y las manifestaciones fenotípicas de las
enfermedades causadas por esta clase de mutación.

En resumen, las mutaciones pueden interferir con la expresión genética en varios niveles. La
transcripción puede suprimirse mediante deleciones de genes y mutaciones puntuales que
implican secuencias promotoras. El procesamiento anormal del ARNm puede resultar de
mutaciones que afecten a los intrones o las uniones de empalme o ambos. La traducción se ve
afectada si una mutación sin sentido crea un codón de parada (mutación de terminación de
cadena) dentro de un exón. Finalmente, algunas mutaciones puntuales patogénicas pueden
conducir a la expresión de cantidades normales de una proteína disfuncional.

En este contexto, ahora dirigimos nuestra atención a las tres categorías principales de trastornos
genéticos: (1) trastornos relacionados con genes mutantes de gran efecto, (2) enfermedades con
herencia multifactorial y (3) trastornos cromosómicos. A estas tres categorías bien conocidas
debe agregarse un grupo heterogéneo de trastornos de un solo gen con patrones de herencia no
clásicos. Este grupo incluye los trastornos resultantes de mutaciones de triple repetición, los que
surgen de mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) y aquellos en los que la transmisión está
influenciada por la impronta genómica o el mosaicismo gonadal. Las enfermedades dentro de este
grupo son causadas por mutaciones en genes individuales, pero no siguen el patrón de herencia
mendeliano. Estos se tratan más adelante en este capítulo.

Está más allá del alcance de este libro revisar la genética humana normal. En el capítulo 1 se
describieron algunos fundamentos de la estructura del ADN y la regulación de las expresiones
génicas . Aquí es importante aclarar varios términos de uso común: hereditario, familiar y
congénito. Los trastornos hereditarios, por definición, se derivan de los padres y se transmiten en
la línea germinal de generación en generación y, por lo tanto, son familiares. El término

7
congénito simplemente implica "nacer con". Algunas enfermedades congénitas no son genéticas
(p. Ej., Sífilis congénita). No todas las enfermedades genéticas son congénitas; las personas con la
enfermedad de Huntington, por ejemplo, comienzan a manifestar su afección solo después de los
20 o 30 años.

Trastornos mendelianos
Prácticamente todos los trastornos mendelianos son el resultado de mutaciones en genes
individuales que tienen grandes efectos. No es necesario detallar aquí las leyes de Mendel, ya que
todos los estudiantes de biología, y posiblemente todos los guisantes, las han aprendido a una
edad temprana. Solo se hacen algunos comentarios de relevancia médica.

Se estima que cada individuo es portador de varios genes deletéreos; la mayoría de estos genes
son recesivos y, por tanto, no tienen efectos fenotípicos graves. Aproximadamente del 80% al 85%
de estas mutaciones son familiares. El resto representa nuevas mutaciones adquiridas de novo
por un individuo afectado.

La mayoría de las mutaciones en genes autosómicos producen expresión parcial en el

heterocigoto y expresión completa en el homocigoto. La anemia de células falciformes es causada
por la sustitución de la hemoglobina normal (HbA) por la hemoglobina S (HbS). Cuando un
individuo es homocigoto para el gen mutante, toda la hemoglobina es de tipo HbS anormal e
incluso con saturación normal de oxígeno el trastorno se expresa completamente (es decir,
deformidad falciforme de todos los glóbulos rojos y anemia hemolítica). En el heterocigoto, solo
una proporción de la hemoglobina es HbS (el resto es HbA) y, por lo tanto, la formación de
células falciformes ocurre sólo en circunstancias inusuales, como la exposición a una tensión de
oxígeno reducida. Esto se conoce como el rasgo de células falciformes para diferenciarlo de la
anemia de células falciformes en toda regla.

Aunque los rasgos mendelianos generalmente se describen como dominantes o recesivos, en

algunos casos ambos alelos de un par de genes contribuyen al fenotipo, una condición llamada
codominancia. La histocompatibilidad y los antígenos de grupo sanguíneo son buenos ejemplos
de herencia codominante.

Un solo gen mutante puede provocar muchos efectos finales, denominados pleiotropismo; a la
inversa, las mutaciones en varios loci genéticos pueden producir el mismo rasgo (heterogeneidad
genética). La anemia de células falciformes es un ejemplo de pleiotropismo. En este trastorno
hereditario, no solo la mutación puntual en el gen da lugar a HbS, que predispone a los glóbulos
rojos a la hemólisis, sino que también los glóbulos rojos anormales tienden a causar un atasco en
los vasos pequeños, induciendo, por ejemplo, fibrosis esplénica, infartos de órganos y cambios
óseos. Los numerosos trastornos de órganos diana diferentes están relacionados con el defecto
8
primario en la síntesis de hemoglobina. Por otro lado, la sordera infantil profunda, una entidad
clínica aparentemente homogénea, es el resultado de muchos tipos diferentes de mutaciones
autosómicas recesivas. El reconocimiento de la heterogeneidad genética no solo es importante en
el asesoramiento genético, sino que también es relevante para comprender la patogénesis de
algunos trastornos comunes, como la diabetes mellitus.

Patrones de transmisión de los trastornos de un solo gen

Las mutaciones que involucran genes individuales típicamente siguen uno de tres
patrones de herencia: autosómico dominante, autosómico recesivo y ligado al
cromosoma X. Las reglas generales que gobiernan la transmisión de trastornos de un solo gen
son bien conocidas; sólo se resumen algunas características destacadas. Los trastornos de un solo
gen con patrones de herencia no clásicos se describen más adelante.

Trastornos autosómicos dominantes

Los trastornos autosómicos dominantes se manifiestan en el estado heterocigoto,

por lo que al menos uno de los padres de un caso índice suele verse afectado; tanto
hombres como mujeres se ven afectados y ambos pueden transmitir la enfermedad. Cuando una
persona afectada se casa con una no afectada, cada niño tiene una probabilidad entre dos de tener
la enfermedad. Además de estas reglas básicas, las condiciones autosómicas dominantes se
caracterizan por lo siguiente:

● Con cada trastorno autosómico dominante, alguna proporción de pacientes no tiene

padres afectados. Estos pacientes deben su trastorno a nuevas mutaciones que involucran
al óvulo o al espermatozoide del que se derivan. Sus hermanos no se ven afectados ni
corren un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. La proporción de pacientes que
desarrollan la enfermedad como resultado de una nueva mutación está relacionada con el
efecto de la enfermedad sobre la capacidad reproductiva. Si una enfermedad reduce
notablemente la capacidad reproductiva, se esperaría que la mayoría de los casos fueran el
resultado de nuevas mutaciones. Muchas mutaciones nuevas parecen ocurrir en células
germinales de padres relativamente mayores.

● Las características clínicas pueden modificarse por variaciones en la penetrancia y la

expresividad. Algunas personas heredan el gen mutante pero son fenotípicamente
normales. Esto se conoce como penetrancia incompleta. La penetrancia se expresa en

9
 términos matemáticos. Así, el 50% de penetrancia indica que el 50% de los portadores del
gen expresan el rasgo. A diferencia de la penetrancia, si se observa un rasgo en todos los
individuos portadores del gen mutante pero se expresa de manera diferente entre los
individuos, el fenómeno se denomina expresividad variable. Por ejemplo, las
manifestaciones de la neurofibromatosis tipo 1 van desde manchas marrones en la piel
hasta múltiples tumores cutáneos y deformidades esqueléticas. Los mecanismos
subyacentes a la penetrancia incompleta y la expresividad variable no se comprenden
completamente, pero lo más probable es que sean el resultado de los efectos de otros genes
o factores ambientales que modifican la expresión fenotípica del alelo mutante. Por
ejemplo, el fenotipo de un paciente con anemia de células falciformes (resultante de una
mutación en el locus de la β-globina) está influenciado por el genotipo en el locus de la α-
globina porque este último influye en la cantidad total de hemoglobina producida ( capítulo
14 ). La influencia de los factores ambientales está ejemplificada por individuos
heterocigotos para la hipercolesterolemia familiar (HF). La expresión de la enfermedad en
forma de aterosclerosis está condicionada por la ingesta dietética de lípidos.

● En muchas condiciones, la edad de aparición se retrasa; los síntomas y signos pueden no

aparecer hasta la edad adulta (como en la enfermedad de Huntington).

Los mecanismos moleculares de los trastornos autosómicos dominantes dependen

de la naturaleza de la mutación y del tipo de proteína afectada. La mayoría de las
mutaciones conducen a la producción reducida de un producto génico o dan lugar a una proteína
disfuncional o inactiva. Si tal mutación da lugar a una enfermedad dominante o recesiva depende
de si la copia restante del gen es capaz de compensar la pérdida. Por lo tanto, comprender las
razones por las cuales mutaciones particulares de pérdida de función dan lugar a patrones de
enfermedad dominantes versus recesivos requiere una comprensión de la biología. Muchas
enfermedades autosómicas dominantes que surgen de mutaciones deletéreas caen en uno de los
pocos patrones familiares:

1. Enfermedades implicadas en la regulación de vías metabólicas complejas que están sujetas

a inhibición por retroalimentación. Los receptores de membrana tales como el receptor de
lipoproteínas de baja densidad (LDL) proporcionan un ejemplo de este tipo; en la FH, que se
comenta más adelante, una pérdida del 50% de los receptores de LDL da como resultado una
elevación secundaria del colesterol que, a su vez, predispone a la aterosclerosis en los
heterocigotos afectados.
2. Proteínas estructurales clave, como colágeno y elementos citoesqueléticos de la membrana
de los glóbulos rojos (por ejemplo, espectrina). Los mecanismos bioquímicos por los cuales
una reducción del 50% en las cantidades de tales proteínas da como resultado un fenotipo
anormal no se comprenden completamente. En algunos casos, especialmente cuando el gen

10
 codifica una subunidad de una proteína multimérica, el producto del alelo mutante puede
interferir con el ensamblaje de un multímero funcionalmente normal. Por ejemplo, la
molécula de colágeno es un trímero en el que las tres cadenas de colágeno están dispuestas en
una configuración helicoidal. Cada una de las tres cadenas de colágeno en la hélice debe ser
normal para el ensamblaje y la estabilidad de la molécula de colágeno. Incluso con una sola
cadena de colágeno mutante, no se pueden formar trímeros de colágeno normales y, por
tanto, existe una marcada deficiencia de colágeno. En este caso, el alelo mutante se llama
dominante negativo porque altera la función de un alelo normal. Este efecto se ilustra con
algunas formas de osteogénesis imperfecta, caracterizadas por una marcada deficiencia de
colágeno y anomalías esqueléticas graves (capítulo 26).

Menos comunes que las mutaciones con pérdida de función son las mutaciones con ganancia de
función , que pueden tomar dos formas. Algunas mutaciones dan como resultado un aumento de
la función normal de una proteína, por ejemplo, una actividad enzimática excesiva. En otros
casos, las mutaciones imparten una actividad completamente nueva que no tiene nada que ver
con la función normal de la proteína afectada. La transmisión de trastornos producidos por
mutaciones de ganancia de función casi siempre es autosómica dominante, como lo ilustra la
enfermedad de Huntington ( capítulo 28 ). En esta enfermedad, la mutación de repetición de
trinucleótidos que afecta al gen Huntington (ver más adelante) da lugar a una proteína anormal,
llamada huntingtina, que es tóxico para las neuronas y, por tanto, incluso los heterocigotos
desarrollan un déficit neurológico.

La tabla 5.1 enumera los trastornos autosómicos dominantes comunes. Muchos se analizan de
forma más lógica en otros capítulos. Más adelante en este capítulo se analizan algunas
condiciones que no se consideran en otra parte para ilustrar principios importantes.

Cuadro 5.1
Trastornos autosómicos dominantes

11
(a) Discutido en este capítulo. Otros trastornos enumerados se analizan en los capítulos
correspondientes del libro.

Trastornos autosómicos recesivos

Los rasgos autosómicos recesivos constituyen la categoría más grande de trastornos

mendelianos. Ocurren cuando ambos alelos en un locus genético dado están
mutados. Estos trastornos se caracterizan por las siguientes características: (1) El rasgo no suele
afectar a los padres del individuo afectado, pero los hermanos pueden presentar la enfermedad;
(2) los hermanos tienen una probabilidad entre cuatro de tener el rasgo (es decir, el riesgo de
recurrencia es del 25% por cada nacimiento); y (3) si el gen mutante se presenta con una
frecuencia baja en la población, existe una gran probabilidad de que el individuo afectado
(probando) sea producto de un matrimonio consanguíneo. Las siguientes características
generalmente se aplican a la mayoría de los trastornos autosómicos recesivos y los distinguen de
las enfermedades autosómicas dominantes:

● La expresión del defecto tiende a ser más uniforme que en los trastornos autosómicos
dominantes.

● La penetrancia completa es común.

● El inicio suele ser temprano en la vida.

● Aunque ocurren nuevas mutaciones asociadas con trastornos recesivos, rara vez se
detectan clínicamente. Dado que el individuo con una nueva mutación es un heterocigoto

12
 asintomático, pueden pasar varias generaciones antes de que los descendientes de dicha
persona se apareen con otros heterocigotos y produzcan descendencia afectada.

● Muchos de los genes mutados codifican enzimas. En heterocigotos, se sintetizan

cantidades iguales de enzima normal y defectuosa. Por lo general, el "margen de
seguridad" natural asegura que las células con la mitad del complemento habitual de la
enzima funcionen normalmente.

Los trastornos autosómicos recesivos incluyen casi todos los errores innatos del metabolismo. Las
diversas consecuencias de las deficiencias enzimáticas se comentan más adelante. Las más
comunes de estas afecciones se enumeran en la Tabla 5.2 . La mayoría se presentan en otros
lugares; algunos prototipos se analizan más adelante en este capítulo.

Cuadro 5.2
Trastornos autosómicos recesivos

Sistema Trastorno

Metabólico Fibrosis quística

Fenilcetonuria
Galactosemia
Homocistinuria
Enfermedades de almacenamiento lisosomal a
Deficiencia de antitripsina alfa-1
Enfermedad de Wilson
Hemocromatosis
Enfermedades de almacenamiento de glucógeno a

Hematopoyético Anemia de células falciformes

Talasemias

Endocrino Hiperplasia suprarrenal congénita

Esquelético Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes) a Alcaptonuria

Nervioso Atrofias musculares neurogénicas

13
 Ataxia de Friedreich
Atrofia muscular espinal

(a) Discutido en este capítulo. Muchos otros se analizan en otras partes del texto.

Trastornos ligados al cromosoma X

Todos los trastornos ligados al sexo están ligados al cromosoma X y casi todos son
recesivos. Varios genes se encuentran en la región de Y específica de los machos; todos ellos
están relacionados con la espermatogénesis. Los varones con mutaciones que afectan a los genes
ligados a Y generalmente son infértiles y, por lo tanto, no existe una herencia ligada a Y. Como
se discutirá más adelante, algunos genes adicionales con homólogos en el cromosoma X se han
mapeado en el cromosoma Y, pero solo se han descrito algunos trastornos raros resultantes de
mutaciones en dichos genes.

La herencia recesiva ligada al cromosoma X explica una pequeña cantidad de condiciones

clínicas bien definidas. El cromosoma Y, en su mayor parte, no es homólogo al cromosoma X, por
lo que los genes mutantes en el cromosoma X no tienen los alelos correspondientes en el
cromosoma Y. Por tanto, se dice que los machos son hemicigóticos para genes mutantes ligados al
X, por lo que estos trastornos se expresan en machos. Otras características que caracterizan estos
trastornos son las siguientes:

● Un varón afectado no transmite el trastorno a sus hijos, pero todas las hijas son portadoras.
Los hijos de mujeres heterocigotas tienen, por supuesto, una posibilidad entre dos de recibir
el gen mutante.

● Una mujer heterocigótica generalmente no expresa el cambio fenotípico completo debido al

alelo normal emparejado. Sin embargo, debido a la inactivación aleatoria de uno de los
cromosomas X en la mujer, las mujeres tienen una proporción variable de células en las que
el cromosoma X mutante está activo. Por tanto, es remotamente posible que el alelo normal
se inactive en la mayoría de las células, lo que permite la expresión completa de las
condiciones heterocigóticas ligadas al cromosoma X en las mujeres. Con mucha más
frecuencia, el alelo normal se inactiva sólo en algunas de las células y, por tanto, una mujer
heterocigota expresa el trastorno parcialmente. Una condición ilustrativa es la deficiencia
de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Transmitida en el cromosoma X, esta
deficiencia enzimática, que predispone a la hemólisis de los eritrocitos en pacientes que
reciben ciertos tipos de fármacos ( capítulo 14), se expresa principalmente en varones. En las
mujeres, una proporción de los glóbulos rojos puede derivarse de precursores con

14
 inactivación del alelo normal. Estos glóbulos rojos tienen el mismo riesgo de sufrir hemólisis
que los glóbulos rojos en los machos hemicigóticos. Por lo tanto, las mujeres no solo son
portadoras de este rasgo, sino que también son susceptibles a reacciones hemolíticas
inducidas por fármacos. Sin embargo, debido a que la proporción de eritrocitos defectuosos
en mujeres heterocigotas depende de la inactivación aleatoria de uno de los cromosomas X,
la gravedad de la reacción hemolítica es casi siempre menor en mujeres heterocigotas que en
hombres hemicigotos. La mayoría de las afecciones ligadas al cromosoma X enumeradas en
la Tabla 5.3 se tratan en otras partes del texto.

Cuadro 5.3
Trastornos recesivos ligados al cromosoma X

Sistema Enfermedad

Musculoesquelético Distrofia muscular de Duchenne

Sangre Hemofilia A y B
Enfermedad granulomatosa crónica
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Inmune Agamaglobulinemia
Síndrome de Wiskott-Aldrich

Metabólico Síndrome de diabetes insípida de Lesch-Nyhan

Nervioso a
Síndrome del X frágil

(a) Discutido en este capítulo. Otros se analizan en los capítulos correspondientes del texto.

Hay sólo unas pocas condiciones dominantes ligadas al cromosoma X. Son causados por alelos
asociados a enfermedades dominantes en el cromosoma X. Estos trastornos son transmitidos por
una mujer heterocigota afectada a la mitad de sus hijos y la mitad de sus hijas y por un padre
varón afectado a todas sus hijas, pero ninguno de sus hijos, si la madre no está afectada. El
raquitismo resistente a la vitamina D y el síndrome de Alport son ejemplos de este tipo de
herencia.

15
 CONCEPTOS CLAVE

Patrones de transmisión de los trastornos de un solo gen

● Los trastornos autosómicos dominantes se caracterizan por la expresión en estado

heterocigoto; afectan por igual a hombres y mujeres, y ambos sexos pueden transmitir el
trastorno.
● Las proteínas enzimáticas no se ven afectadas en los trastornos autosómicos dominantes;
en cambio, están involucrados receptores y proteínas estructurales.

● Las enfermedades autosómicas recesivas ocurren cuando ambas copias de un gen están
mutadas; las proteínas enzimáticas están frecuentemente involucradas. Los hombres y
las mujeres se ven afectados por igual.

● Los trastornos ligados al cromosoma X son transmitidos por mujeres heterocigotas a sus
hijos, quienes manifiestan la enfermedad. Las mujeres portadoras suelen estar
protegidas debido a la inactivación aleatoria de un cromosoma X.

Bases bioquímicas y moleculares de los trastornos de un solo gen

(mendeliano)

Los trastornos mendelianos son el resultado de alteraciones que involucran genes

únicos. El defecto genético puede provocar la formación de una proteína anormal o
una reducción en la producción del producto génico. Prácticamente cualquier tipo de
proteína puede verse afectado en trastornos de un solo gen y por diversos mecanismos ( cuadro
5.4). Hasta cierto punto, el patrón de herencia de la enfermedad está relacionado con el tipo de
proteína afectada por la mutación. Para esta discusión, los mecanismos involucrados en los
trastornos de un solo gen se pueden clasificar en cuatro categorías: (1) defectos enzimáticos y sus
consecuencias; (2) defectos en los receptores de membrana y los sistemas de transporte; (3)
alteraciones en la estructura, función o cantidad de proteínas no enzimáticas; y (4) mutaciones

16
que provocan reacciones inusuales a los medicamentos.

Cuadro 5.4
Bases bioquímicas y moleculares de algunos trastornos mendelianos

Tipo / Ejemplo Lesión molecular Enfermedad

función de
proteína

Enzima Fenilalanina Mutación en el sitio de empalme: Fenilcetonuria

hidroxilasa cantidad reducida

Hexosaminidasa A Mutación en el sitio de empalme o enfermedad de

mutación por desplazamiento de marco Tay-Sachs
con codón de parada: cantidad reducida

Adenosina Mutaciones puntuales: proteína anormal Inmunodeficiencia

desaminasa con actividad reducida combinada grave

Inhibidor de α1 -Antitripsina Mutaciones sin sentido: secreción Enfisema y

enzimas alterada del hígado al suero enfermedad
hepática

Receptor Receptor de Deleciones, mutaciones puntuales: Hipercolesterolem

lipoproteínas de baja reducción de la síntesis, transporte a la ia familiar
densidad superficie celular o unión a lipoproteínas
de baja densidad

Receptor de vitamina Mutaciones puntuales: falla de la Raquitismo

D señalización normal resistente a la
vitamina D

Transporte

Oxígeno Hemoglobina Eliminaciones: cantidad reducida α-talasemia

17
 Procesamiento de ARNm defectuoso: β-talasemia
cantidad reducida

Mutaciones puntuales: estructura Anemia falciforme

anormal

Canales de Fibrosis quística Deleciones y otras mutaciones: Fibrosis quística

iones regulador de la proteínas no funcionales o mal plegadas
conductancia
transmembrana

Estructural

Extracelular Colágeno Las deleciones o mutaciones puntuales Osteogénesis

causan una cantidad reducida de imperfecta
colágeno normal o cantidades normales
de colágeno defectuoso
Síndromes de
Ehlers-Danlos

Fibrilina Mutaciones sin sentido Síndrome de

Marfan

Membrana Distrofina Deleción con síntesis reducida Distrofia muscular

celular de Duchenne /
Becker

Espectrina, anquirina Heterogéneo Esferocitosis

o proteína 4.1 hereditaria

Hemostasia Factor VIII Deleciones, inserciones, mutaciones sin Hemofilia A

sentido y otros: síntesis reducida o factor
VIII anormal

Regulación Proteína rb Eliminaciones Retinoblastoma

del hereditario

18
crecimiento Neurofibromina Heterogéneo Neurofibromatosi
s tipo 1

Defectos enzimáticos y sus consecuencias

Las mutaciones pueden resultar en la síntesis de una enzima con actividad reducida
o una cantidad reducida de una enzima normal. En cualquier caso, la consecuencia es un
bloqueo metabólico. La figura 5.5 proporciona un ejemplo de una reacción enzimática en la que el
sustrato es convertido por enzimas intracelulares, indicadas como 1, 2 y 3, en un producto final a
través de los intermedios 1 y 2. En este modelo, el producto final ejerce un control de
retroalimentación sobre la enzima. 1. También existe una vía secundaria que produce pequeñas
cantidades de M1 y M2. Las consecuencias bioquímicas de un defecto enzimático en una reacción
de este tipo pueden tener tres consecuencias importantes:

● La acumulación del sustrato, dependiendo del sitio del bloqueo, puede ir acompañada de
la acumulación de uno o ambos intermedios. Además, una mayor concentración de
intermedio 2 puede estimular la vía menor y, por tanto, conducir a un exceso de M1 y M2.
En estas condiciones, puede producirse lesión tisular si el precursor, los intermediarios o
los productos de vías secundarias alternativas son tóxicos en concentraciones elevadas. Por
ejemplo, en la galactosemia, la deficiencia de uridiltransferasa de galactosa-1-fosfato
(capítulo 10) conduce a la acumulación de galactosa y el consiguiente daño tisular. La
acumulación excesiva de sustratos complejos dentro de los lisosomas como resultado de la
deficiencia de enzimas degradantes es responsable de un grupo de enfermedades
generalmente denominadas enfermedades de almacenamiento lisosómico.

● Un defecto enzimático puede provocar un bloqueo metabólico y una disminución de la

cantidad de producto final que puede ser necesario para el funcionamiento normal. Por
ejemplo, una deficiencia de melanina puede resultar de la falta de tirosinasa, que es
necesaria para la biosíntesis de la melanina a partir de su precursor, la tirosina, lo que
resulta en la condición clínica llamada albinismo. Si el producto final es un inhibidor de
retroalimentación de las enzimas involucradas en las reacciones tempranas (en la figura 5.5
se demuestra que el producto inhibe la enzima 1), la deficiencia del producto final puede
permitir la sobreproducción de intermedios y sus productos catabólicos, algunos de los
cuales pueden ser nocivos a altas concentraciones. Un excelente ejemplo de una
enfermedad con un mecanismo subyacente es el síndrome de Lesch-Nyhan ( capítulo 26).

● El mejor ejemplo de no inactivar un sustrato que daña los tejidos es la deficiencia de α 1

-antitripsina. Los individuos que tienen una deficiencia hereditaria de α 1 -antitripsina
19
 sérica no pueden inactivar la elastasa de neutrófilos en sus pulmones. La actividad
incontrolada de esta proteasa conduce a la destrucción de elastina en las paredes de los
alvéolos pulmonares, lo que finalmente conduce a enfisema pulmonar ( capítulo 15).

Figura 5.5
Una posible vía metabólica en la que un sustrato se
convierte en un producto final mediante una serie de
reacciones enzimáticas. M1, M2, Productos de una
vía menor.

Defectos en receptores y sistemas de

transporte

Como comentamos en el capítulo 1 , las sustancias biológicamente activas deben transportarse

activamente a través de la membrana celular. En algunos casos, el transporte se logra mediante
endocitosis mediada por receptores. Un defecto genético en un sistema de transporte mediado
por receptores está ejemplificado por la hipercolesterolemia familiar (FH), en la que la síntesis o
función reducida de los receptores de LDL conduce a un transporte defectuoso de LDL a las
células y, en segundo lugar, a una síntesis excesiva de colesterol por mecanismos intermediarios
complejos. En la fibrosis quística, el sistema de transporte de iones de cloruro y bicarbonato en
las glándulas exocrinas, los conductos sudoríparos, los pulmones y el páncreas es defectuoso. Por
mecanismos complejos que no se comprenden del todo, la alteración del transporte de aniones
conduce a lesiones graves en los pulmones y el páncreas ( Capítulo 10 ).

Alteraciones en la estructura, función o cantidad de proteínas no enzimáticas

Los defectos genéticos que dan como resultado alteraciones de proteínas no enzimáticas a
menudo tienen efectos secundarios generalizados, como lo ejemplifica la anemia de células
falciformes. Las hemoglobinopatías, una de las cuales es la anemia de células falciformes, todas
ellas caracterizadas por defectos en la estructura de la molécula de globina, ejemplifican mejor
esta categoría. A diferencia de las hemoglobinopatías, las talasemias son el resultado de

20
mutaciones en genes de globina que afectan la cantidad de cadenas de globina sintetizadas. Las
talasemias se relacionan con cantidades reducidas de cadenas de α-globina o β-globina
estructuralmente normales (capítulo 14). Otros ejemplos de trastornos genéticos que involucran
proteínas estructurales defectuosas incluyen la osteogénesis imperfecta (defecto en el colágeno,
capítulo 26), esferocitosis hereditaria (espectrina, capítulo 14) y distrofias musculares (distrofina,
capítulo 27).

Reacciones adversas a los fármacos determinadas genéticamente

Ciertas deficiencias enzimáticas determinadas genéticamente se desenmascaran

solo después de la exposición del individuo afectado a ciertos medicamentos. Esta
área especial de la genética, denominada farmacogenética, tiene una importancia clínica
considerable. El ejemplo clásico de lesión inducida por fármacos en el individuo genéticamente
susceptible se asocia con una deficiencia de la enzima G6PD. En condiciones normales, la
deficiencia de G6PD no produce enfermedad, pero con la administración, por ejemplo, del
fármaco antipalúdico primaquina, se produce una anemia hemolítica grave ( capítulo 14). En los
últimos años se ha identificado un número creciente de polimorfismos de genes que codifican
enzimas, transportadores y receptores que metabolizan fármacos. En algunos casos, estos factores
genéticos tienen un impacto importante en la sensibilidad a los medicamentos y las reacciones
adversas. Se espera que los avances en farmacogenética conduzcan a una terapia adaptada al
paciente, un ejemplo de medicina personalizada.

Con esta descripción general de la base bioquímica de los trastornos de un solo gen, ahora
consideramos ejemplos seleccionados agrupados según el defecto subyacente.

Trastornos asociados con defectos en las proteínas estructurales

En el cuadro 5.4 se enumeran varias enfermedades causadas por mutaciones en genes que
codifican proteínas estructurales . Muchos se analizan en otras partes del texto. Aquí solo se
analizan el síndrome de Marfan y los síndromes de Ehlers-Danlos (EDS) porque afectan al tejido
conectivo y, por lo tanto, involucran múltiples sistemas de órganos.

Síndrome de Marfan

El síndrome de Marfan es un trastorno de los tejidos conectivos, que se manifiesta

principalmente por cambios en el esqueleto, los ojos y el sistema cardiovascular. Se
estima que su prevalencia es de 1 en 5000. Aproximadamente del 70% al 85% de los casos son
familiares y se transmiten por herencia autosómica dominante. El resto son esporádicos y surgen

21
de nuevas mutaciones.

Patogénesis

El síndrome de Marfan es el resultado de un defecto hereditario en una

glicoproteína extracelular llamada fibrilina-1 . Existen dos mecanismos fundamentales por
los cuales la pérdida de fibrilina conduce a las manifestaciones clínicas del síndrome de Marfan:
pérdida de soporte estructural en el tejido conectivo rico en microfibrillas y activación excesiva de
la señalización del factor de crecimiento transformante (TGF) -β. Cada uno de estos se analiza a
continuación.

● La fibrilina es el componente principal de las microfibrillas que se encuentran en la

matriz extracelular (Capítulo 1). Estas fibrillas proporcionan un andamio sobre el que se
deposita tropoelastina para formar fibras elásticas. Aunque las microfibrillas se
distribuyen ampliamente en el cuerpo, son particularmente abundantes en la aorta, los
ligamentos y las zónulas ciliares que sostienen el cristalino; estos tejidos se ven afectados
de forma destacada en el síndrome de Marfan. La fibrilina se presenta en dos formas
homólogas, fibrilina-1 y fibrilina-2, codificadas por dos genes separados, FBN1 y FBN2,
mapeados en los cromosomas 15q21.1 y 5q23.31, respectivamente. Mutaciones de FBN1
subyacen al síndrome de Marfan; las mutaciones del gen FBN2 relacionado son menos
frecuentes y dan lugar a aracnodactilia contractural congénita, un trastorno autosómico
dominante caracterizado por anomalías esqueléticas. El análisis mutacional ha revelado
cerca de 1000 mutaciones distintas del gen FBN1 en individuos con síndrome de Marfan.
La mayoría de estas son mutaciones sin sentido que dan lugar a fibrilina-1 anormal. Estos
pueden inhibir la polimerización de las fibras de fibrilina (efecto negativo dominante).
Alternativamente, la reducción del contenido de fibrilina por debajo de un cierto umbral
debilita el tejido conectivo (haploinsuficiencia).

● Biodisponibilidad de TGF-β . Si bien muchas manifestaciones clínicas del síndrome de

Marfan pueden explicarse por cambios en las propiedades mecánicas de la matriz
extracelular como resultado de anomalías de la fibrilina, varias otras, como el
sobrecrecimiento óseo y los cambios mixoides en las válvulas mitrales, no pueden
atribuirse a cambios en la elasticidad tisular. Ahora se ha establecido que la fibrilina-1
controla la biodisponibilidad de TGF-β. Las formas reducidas o alteradas de fibrilina-1 dan
lugar a una activación anormal y excesiva de TGF-β, ya que las microfibrillas normales
secuestran TGF-β. La señalización excesiva de TGF-β, a su vez, conduce a inflamación,
tiene efectos deletéreos sobre el desarrollo del músculo liso vascular y aumenta la actividad
de las metaloproteasas, provocando la pérdida de la matriz extracelular. Este esquema está
respaldado por dos conjuntos de observaciones.

22
 ○ Primero, las mutaciones de ganancia de función en el receptor TGF-β tipo II dan
lugar a un síndrome relacionado, llamado síndrome de Marfan tipo 2 (MFS2).
Además, los pacientes con mutaciones de la línea germinal en una isoforma de TGF-
β, llamada TGF-β3, presentan una predisposición hereditaria a aneurisma aórtico y
otras manifestaciones cardiovasculares similares a las que se encuentran en
pacientes con síndrome de Marfan clásico.

○ En segundo lugar, los bloqueadores del receptor II de angiotensina, que inhiben la

actividad de TGF-β, reducen notablemente el diámetro de la raíz aórtica en modelos
de ratón con síndrome de Marfan. Se están realizando ensayos clínicos para evaluar
la eficacia del bloqueo del receptor de angiotensina en pacientes con síndrome de
Marfan.

MORFOLOGÍA

Las anomalías esqueléticas son la característica más llamativa del síndrome de

Marfan. Por lo general, el paciente es inusualmente alto con extremidades excepcionalmente
largas y dedos de manos y pies alargados y afilados. Los ligamentos articulares de las manos y los
pies están laxos, lo que sugiere que el paciente tiene doble articulación; por lo general, el pulgar
puede estar hiperextendido hasta la muñeca. La cabeza es comúnmente dolicocefálica (cabeza
larga) con protuberancias de las eminencias frontales y crestas supraorbitarias prominentes.
Puede aparecer una variedad de deformidades espinales, incluida la cifosis, la escoliosis o la
rotación o deslizamiento de las vértebras dorsales o lumbares. El tórax está clásicamente
deformado, presentando pectus excavatum (esternón profundamente deprimido) o una
deformidad de pecho de paloma.

Los cambios oculares adoptan muchas formas. Lo más característico es la subluxación o

dislocación bilateral (generalmente hacia afuera y hacia arriba) del cristalino, lo que se conoce
como ectopia del cristalino. Esta anomalía, resultante del debilitamiento de las zónulas ciliares, es
tan infrecuente en personas que no padecen esta enfermedad que el hallazgo de ectopia lentis
bilateral debe suscitar la sospecha de síndrome de Marfan.

Las lesiones cardiovasculares son las características de este trastorno que más amenazan la
vida. Las dos lesiones más frecuentes son el prolapso de la válvula mitral, que se presenta en el 40
al 50% de los casos y, de mayor importancia, la dilatación de la aorta ascendente por
medionecrosis quística. Histológicamente, los cambios en los medios son prácticamente idénticos
a los encontrados en la medionecrosis quística no relacionada con el síndrome de Marfan (
Capítulo 12 ). La pérdida del soporte medial da como resultado una dilatación progresiva del anillo
23
de la válvula aórtica y la raíz de la aorta, dando lugar a una incompetencia aórtica grave. El
debilitamiento de la media predispone a un desgarro de la íntima, que puede iniciar un
hematoma intramural que escinde las capas de la media para producir una disección aórtica.
Después de cortar las capas aórticas a distancias considerables, a veces hasta la raíz de la aorta o
hasta las arterias ilíacas, la hemorragia a menudo se rompe a través de la pared aórtica.

Características clínicas

Aunque las lesiones de la válvula mitral son más frecuentes, clínicamente son menos importantes
que las aórticas. La pérdida de soporte del tejido conectivo en las valvas de la válvula mitral las
vuelve blandas y onduladas, creando la llamada válvula flácida ( Capítulo 12 ). Las lesiones
valvulares, junto con el alargamiento de las cuerdas tendinosas, con frecuencia dan lugar a
regurgitación mitral. Cambios similares pueden afectar la válvula tricúspide y, en raras ocasiones,
la aórtica. La ecocardiografía mejora en gran medida la capacidad de detectar las anomalías
cardiovasculares y, por lo tanto, es extremadamente valiosa en el diagnóstico del síndrome de
Marfan. La gran mayoría de las muertes se deben a la rotura de disecciones aórticas, seguidas en
importancia por la insuficiencia cardíaca.

Si bien las lesiones que se acaban de describir tipifican el síndrome de Marfan, se debe enfatizar
que existe una gran variación en la expresión clínica de este trastorno genético. Los pacientes con
cambios oculares o cardiovasculares prominentes pueden tener pocas anomalías esqueléticas,
mientras que otros con cambios notables en el hábito corporal no presentan cambios oculares.
Aunque puede observarse variabilidad en la expresión clínica dentro de una familia, la
variabilidad interfamiliar es mucho más común y extensa. Debido a tales variaciones, el
diagnóstico clínico del síndrome de Marfan se basa actualmente en los denominados criterios
revisados de Gante. Estos tienen en cuenta los antecedentes familiares, los signos clínicos
cardinales en ausencia de antecedentes familiares y la presencia o ausencia de mutación de
fibrilina. En general, la mayor participación de dos de los cuatro sistemas de órganos (esquelético,
cardiovascular, ocular,

La expresión variable del defecto de Marfan se explica mejor sobre la base de las muchas
mutaciones diferentes que afectan al locus de la fibrilina, que suman alrededor de 1000. Esta
heterogeneidad genética también plantea desafíos formidables en el diagnóstico del síndrome de
Marfan. Las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento en evolución que se analizan más
adelante en este capítulo pueden solucionar este problema en el futuro.

Síndromes de Ehlers-Danlos (EDS)

24
Los EDS comprenden un grupo de trastornos clínica y genéticamente heterogéneo
que resultan de algunas mutaciones en genes que codifican el colágeno, enzimas
que modifican el colágeno y, menos comúnmente, otras proteínas presentes en la
matriz extracelular. Otros trastornos que resultan de mutaciones que afectan la síntesis de
colágeno incluyen osteogénesis imperfecta (capítulo 26), síndrome de Alport (capítulo 20) y
epidermólisis ampollosa (capítulo 25).

La biosíntesis del colágeno es un proceso complejo ( capítulo 1) que puede verse alterado por
errores genéticos que pueden afectar a cualquiera de los numerosos genes o enzimas estructurales
del colágeno necesarios para las modificaciones postranscripcionales del colágeno. Por lo tanto, el
modo de herencia de los EDS abarca los tres patrones mendelianos. Sobre la base de las
características clínicas y moleculares, se han reconocido seis variantes de EDS. Estos se
enumeran en la Tabla 5.5 . Más recientemente, la secuenciación de próxima generación ha
revelado otros subgrupos que elevan el total a 11 tipos moleculares. Aunque individualmente es
poco común, la frecuencia colectiva de SED es de 1 en 5000 nacimientos. Está más allá del
alcance de este libro discutir cada variante individualmente; en su lugar, se resumen las
características clínicas importantes comunes a la mayoría de las variantes, y las manifestaciones
clínicas se correlacionan con los defectos moleculares subyacentes en la síntesis o estructura del
colágeno.

Cuadro 5.5
Clasificación de los síndromes de Ehlers-Danlos

a Hallazgos clínicos Herencia Defectos

EDS tipo
genéticos

Clásico (I / II) Hipermovilidad de la piel y las Dominante COL5A1,

articulaciones, cicatrices atróficas, fácil autosómico COL5A2
formación de moretones

Hipermovilidad (III) Hipermovilidad, dolor, dislocaciones Dominante Desconocid

articulares autosómico o

Vascular (IV) Piel fina, rotura arterial o uterina, Dominante COL3A1

hematomas, hiperextensibilidad de autosómico
pequeñas articulaciones

Cifoescoliosis (VI) Hipotonía, laxitud articular, escoliosis Autosómica Lisil

25
 congénita, fragilidad ocular recesiva hidroxilasa

Artrocalasia (VIIa, Hipermovilidad articular grave, cambios Dominante COL1A1,

VIIb) cutáneos (leves), escoliosis, autosómico COL1A2
hematomas

Dermatosparaxis Fragilidad grave de la piel, cutis laxa, Autosómica Procolágeno

(VIIc) hematomas recesiva N -peptidasa

(a) Los tipos de EDS se clasificaban previamente por números romanos. Los paréntesis muestran
equivalentes numéricos anteriores.

Como era de esperar, los tejidos ricos en colágeno, como la piel, los ligamentos y las
articulaciones, están implicados con frecuencia en la mayoría de las variantes de la
EDS. Debido a que las fibras de colágeno anormales carecen de una resistencia a la tracción
adecuada, la piel es hiperextensible y las articulaciones son hipermóviles. Estas características
permiten contorsiones grotescas, como doblar el pulgar hacia atrás para tocar el antebrazo y
doblar la rodilla hacia adelante para crear casi un ángulo recto. Se cree que la mayoría de los
contorsionistas tienen uno de los EDS. La predisposición a la dislocación articular, sin embargo,
es uno de los precios que se paga por este virtuosismo. La piel es extraordinariamente elástica,
extremadamente frágil y fácil de magullar. Las lesiones menores producen grandes defectos y la
reparación o intervención quirúrgica se logra con gran dificultad debido a la falta de resistencia a
la tracción normal. El defecto básico en el tejido conectivo puede provocar complicaciones
internas graves. Estos incluyen rotura del colon y arterias grandes (EDS vascular), fragilidad
ocular con rotura de córnea y desprendimiento de retina (EDS cifoescoliosis) y hernia
diafragmática (EDS clásica).

Las bases bioquímicas y moleculares de estas anomalías se conocen en todas las formas de SED
excepto en una, el llamado tipo de hipermovilidad. Algunos de los tipos de SED se describen
brevemente porque ofrecen algunas ideas sobre la desconcertante heterogeneidad clínica de estos
trastornos. Quizás el mejor caracterizado es el tipo de cifoescoliosis , la forma autosómica recesiva
más común de EDS. Es el resultado de mutaciones en PLOD1. gen que codifica lisil hidroxilasa,
una enzima necesaria para la hidroxilación de residuos de lisina durante la síntesis de colágeno.
Los pacientes afectados tienen niveles marcadamente reducidos de esta enzima. Debido a que la
hidroxilisina es esencial para la reticulación intermolecular e intramolecular de las fibras de
colágeno, una deficiencia de lisil hidroxilasa da como resultado la síntesis de colágeno que carece
de estabilidad estructural normal.

El tipo vascular de EDS se debe a anomalías del colágeno tipo III. Esta forma es genéticamente
26
heterogénea porque al menos tres tipos distintos de mutaciones que afectan al COL3A1 El gen que
codifica el colágeno tipo III puede dar lugar a esta variante. Algunos afectan la tasa de síntesis de
cadenas pro-α1 (III), otros afectan la secreción de procolágeno tipo III y otros conducen a la
síntesis de colágeno tipo III estructuralmente anormal. Algunos alelos mutantes se comportan
como negativos dominantes (ver discusión bajo “Trastornos autosómicos dominantes”) y por lo
tanto producen efectos fenotípicos severos. Estos estudios moleculares proporcionan una base
racional para el patrón de transmisión y las características clínicas que son características de esta
variante. Primero, debido a que el SED de tipo vascular es el resultado de mutaciones que
involucran una proteína estructural (en lugar de una proteína enzimática), se esperaría un patrón
de herencia autosómico dominante. En segundo lugar, debido a que se sabe que los vasos
sanguíneos y los intestinos son ricos en colágeno tipo III, una anomalía de este colágeno es
compatible con defectos estructurales graves (p. ej., vulnerabilidad a la rotura espontánea) en
estos órganos. A diferencia de muchos otros subtipos de SED, la piel no suele ser hiperextensible.

En dos formas de EDS, el tipo de artrocalasia y el tipo de dermatosparaxis, el defecto fundamental

está en la conversión del procolágeno tipo I en colágeno. Este paso en la síntesis de colágeno
implica la escisión de péptidos distintos del colágeno en los extremos N y C de la molécula de
procolágeno. Esto se logra mediante peptidasas específicas N-terminal y C-terminal-específicas.
El defecto en la conversión de procolágeno en colágeno en el tipo de artrocalasia se ha atribuido a
mutaciones que afectan a uno de los dos genes del colágeno tipo I, COL1A1 y COL1A2. . Como
resultado, se forman cadenas pro-α1 (I) o pro-α2 (I) estructuralmente anormales que resisten la
escisión de los péptidos N-terminales. En pacientes con un solo alelo mutante, solo el 50% de las
cadenas de colágeno tipo I son anormales, pero debido a que estas cadenas interfieren con la
formación de hélices de colágeno normales, los heterocigotos manifiestan la enfermedad. Por el
contrario, el tipo de dermatosparaxis relacionado está causado por mutaciones en el gen
ADAMTS2 que codifica procolágeno-N-peptidasa, esencial para la escisión de procolágenos. Dado
que en este caso la enfermedad es causada por una deficiencia enzimática, sigue una forma de
herencia autosómica recesiva.

Finalmente, en el tipo clásico de EDS, el análisis molecular sugiere que también pueden estar
involucrados genes distintos de los que codifican el colágeno. En cerca del 90% de los casos se
han detectado mutaciones en los genes del colágeno tipo V ( COL5A1 y COL5A2 ).
Sorprendentemente, en los casos restantes, no se han encontrado otras anomalías del gen del
colágeno a pesar de la similitud clínica con el SED de tipo clásico. Se sospecha que en algunos
casos pueden estar implicados defectos genéticos que afecten a la biosíntesis de otras moléculas
de la matriz extracelular que influyen indirectamente en la síntesis de colágeno. Un ejemplo es
una condición clásica similar a la EDS causada por una mutación en el TNXB. gen que codifica la
tenascina-X, una gran proteína multimérica que interactúa con los colágenos fibrilares de los
tipos I, III y V.

27
En resumen, el denominador común de los EDS es alguna anomalía del colágeno. Sin embargo,
estos trastornos son extremadamente heterogéneos. A nivel molecular, se han detectado una
variedad de defectos, que van desde mutaciones que involucran genes estructurales para el
colágeno hasta aquellas que involucran a enzimas que son responsables de modificaciones
postranscripcionales del ARNm. Tal heterogeneidad molecular da como resultado la expresión de
los SED como trastornos clínicamente variables con varios patrones de herencia.

CONCEPTOS CLAVE

Síndrome de Marfan y síndromes de Ehlers-Danlos

Síndrome de Marfan

● El síndrome de Marfan es causado por una mutación en el gen FBN1 que codifica la fibrilina, que
es necesaria para la integridad estructural de los tejidos conectivos y la regulación de la
señalización de TGF-β.
● Los principales tejidos afectados son el esqueleto, los ojos y el sistema cardiovascular.
● Las características clínicas pueden incluir estatura alta, dedos largos, subluxación bilateral del
cristalino, prolapso de la válvula mitral, aneurisma aórtico y disección aórtica.

Síndromes de Ehlers-Danlos

● Existen varias variantes de EDS, todas caracterizadas por defectos en la síntesis o ensamblaje de
colágeno. Cada una de las variantes es causada por una mutación distinta que involucra a uno de
varios genes de colágeno o genes que codifican otras proteínas ECM como tenascin-X.
● Las características clínicas pueden incluir piel frágil e hiperextensible vulnerable a traumatismos;
articulaciones hipermóviles; y roturas que involucran el colon, la córnea o arterias grandes. La
cicatrización de heridas es deficiente.

Trastornos asociados con defectos en las proteínas receptoras

Hipercolesterolemia familiar

La hipercolesterolemia familiar (HF) es causada más comúnmente por mutaciones

28
en el gen que codifica el receptor de LDL, lo que resulta en una eliminación
inadecuada de LDL plasmática por el hígado. Las mutaciones en el gen del receptor de
LDL (LDLR) representan del 80 al 85% de los casos de HF. Con mucha menos frecuencia, la FH
es causada por mutaciones en otros dos genes involucrados en la eliminación de las LDL
plasmáticas. Codifican (1) apolipoproteína B-100 (ApoB), el ligando para el receptor de LDL en la
partícula de LDL (5% a 10% de casos) y (2) proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9 (1%
a 2% de casos) . Esta enzima, más conocida por su abreviatura PCSK9 , reduce la expresión de los
receptores de LDL regulando negativamente su reciclaje y la consiguiente degradación en los
lisosomas. Cada uno de estos tres tipos de mutaciones altera el aclaramiento hepático de LDL y
aumenta los niveles séricos de colesterol, dando lugar a aterosclerosis prematura y un riesgo
mucho mayor de infarto de miocardio. Las funciones de estos genes en el metabolismo del
colesterol se analizan a continuación.

La HF causada por mutaciones en el receptor de LDL es uno de los trastornos mendelianos más
frecuentes. Los heterocigotos con un gen mutante, que representan alrededor de 1 de cada 200
individuos, tienen desde el nacimiento una elevación de dos a tres veces del nivel de colesterol
plasmático, lo que lleva a xantomas tendinosos y aterosclerosis prematura en la vida adulta (
capítulo 11 ). Los homocigotos, que tienen una dosis doble del gen mutante, se ven mucho más
afectados y pueden tener elevaciones de cinco a seis veces en los niveles de colesterol plasmático.
Los xantomas cutáneos y la aterosclerosis vascular coronaria, cerebral y periférica pueden
desarrollarse en estos individuos a una edad temprana. El infarto de miocardio puede ocurrir
antes de los 20 años. Estudios a gran escala han encontrado que la HF está presente en el 3% al
6% de los supervivientes de infarto de miocardio.

Transporte y metabolismo normal del colesterol

El colesterol puede derivarse de la dieta o de síntesis endógena. Los triglicéridos y el colesterol de

la dieta se incorporan a los quilomicrones de la mucosa intestinal y viajan a través de los linfáticos
intestinales hasta la sangre. Estos quilomicrones son hidrolizados por una lipoproteína lipasa
endotelial en los capilares del músculo y la grasa. Los restos de quilomicrones, ricos en colesterol,
se envían al hígado. Parte del colesterol ingresa al grupo metabólico (que se describirá) y parte se
excreta como colesterol libre o como ácidos biliares en el tracto biliar. La síntesis endógena de
colesterol y LDL comienza en el hígado ( Fig. 5.6 ). El primer paso de este proceso es la secreción
de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) del hígado a la sangre. Las partículas de VLDL son
ricas en triglicéridos, pero contienen cantidades menores de ésteres de colesterilo. Además, llevan
apolipoproteínas ApoB, ApoC y ApoE en su superficie. En los capilares del tejido adiposo y el
músculo, la partícula VLDL sufre lipólisis y se convierte en un remanente de VLDL, también
llamado lipoproteína de densidad intermedia (IDL). En comparación con VLDL, las partículas
IDL tienen un contenido reducido de triglicéridos y un aumento de ésteres de colesterilo. Se

29
pierde ApoC, pero se retienen ApoB y ApoE. Después de la liberación del endotelio capilar, las
partículas IDL tienen uno de dos destinos. Aproximadamente el 50% de las IDL recién formadas
es absorbido rápidamente por el hígado mediante transporte mediado por receptores. El receptor
responsable de la unión de IDL a la membrana de la célula hepática reconoce tanto ApoB como
ApoE. Se llama ApoB / E, o más comúnmente receptor de LDL, porque también participa en el
aclaramiento hepático de LDL (que se describe más adelante). En las células del hígado, IDL se
recicla para generar VLDL. Las partículas de IDL no absorbidas por el hígado se someten a un
procesamiento metabólico adicional que elimina la mayoría de los triglicéridos y ApoE restantes,
produciendo ApoB que transporta partículas de LDL ricas en colesterol.

Figura 5.6
Metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y papel del hígado en su síntesis y depuración. La lipólisis de la
lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) por la lipoproteína lipasa en los capilares libera triglicéridos, que luego se
almacenan en las células grasas y se utilizan como fuente de energía en los músculos esqueléticos. ApoC,
apolipoproteína C; ApoE, apolipoproteína E; B-100, apolipoproteína B-100 (ApoB); IDL, lipoproteína de densidad
intermedia.

Aunque muchos tipos de células, incluidos fibroblastos, linfocitos, células de músculo liso,
hepatocitos y células adrenocorticales, poseen receptores de LDL de alta afinidad, el hígado
elimina aproximadamente el 70% de las LDL plasmáticas mediante un proceso de transporte
bastante sofisticado ( fig. 5.7 ). El
primer paso implica la unión de las
LDL a los receptores de la superficie
celular, que se agrupan en regiones
especializadas de la membrana
plasmática denominadas fosas
recubiertas ( capítulo 1 ). Después de
la unión, los hoyos recubiertos que
contienen la LDL unida al receptor se
internalizan por invaginación para
formar vesículas recubiertas, después
de lo cual migran dentro de la célula
para fusionarse con los lisosomas.
Aquí, el LDL se disocia del receptor,
que se recicla a la superficie. El
reciclaje de los receptores de LDL
está regulado por PCSK9, que se une
a los receptores de LDL en la
superficie de los hepatocitos y

30
provoca su degradación después de la endocitosis. En los lisosomas, la molécula de LDL se
degrada enzimáticamente; la parte de apoproteína se hidroliza a aminoácidos, mientras que los
ésteres de colesterilo se descomponen en colesterol libre. Este colesterol libre, a su vez, atraviesa
la membrana lisosomal para ingresar al citoplasma, donde se utiliza para la síntesis de la
membrana y como regulador de la homeostasis del colesterol. La salida del colesterol de los
lisosomas requiere la acción de dos proteínas, llamadas NPC1 y NPC2 (ver “Enfermedad de
Niemann-Pick tipo C”). Cuatro procesos separados se ven afectados por el colesterol intracelular
liberado, de la siguiente manera (ver Fig. 5.7 ):

● El colesterol suprime la síntesis de colesterol dentro de la célula al inhibir la actividad de la

enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa, que es la enzima que
limita la velocidad en la vía sintética.

● El colesterol activa la enzima acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa, favoreciendo la

esterificación y almacenamiento del exceso de colesterol.

● El colesterol suprime la síntesis de los receptores de LDL, protegiendo así a las células de
la acumulación excesiva de colesterol.

● El colesterol regula al alza la expresión de PCSK9, lo que reduce el reciclaje de los

receptores de LDL y provoca la degradación de los receptores de LDL endocitosados. Esto
proporciona un mecanismo adicional para proteger a las células de la acumulación
excesiva de colesterol.

31
Figura 5.7
Vía del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y regulación del metabolismo del colesterol. ApoB-100,
apolipoproteína B-100 (ApoB); HMG CoA, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A.

Como se mencionó anteriormente, la FH es el resultado de mutaciones en el gen que codifica el

receptor de LDL o los dos genes que comprometen su función. El impacto de las mutaciones en
estos genes es el siguiente:

● Mutaciones en el gen LDLR . Los heterocigotos con FH debido a una mutación en el gen
LDLR poseen solo el 50% del número normal de receptores LDL de alta afinidad porque
solo tienen un gen normal. Como resultado de este defecto en el transporte, el catabolismo
de LDL por las vías dependientes del receptor se altera y el nivel plasmático de LDL
aumenta de dos a tres veces. Los homocigotos prácticamente no tienen receptores de LDL
normales en sus células y tienen niveles mucho más altos de LDL circulante. Además del
aclaramiento defectuoso de LDL, tanto los homocigotos como los heterocigotos tienen una
mayor síntesis de LDL. El aumento de la síntesis que contribuye a la hipercolesterolemia
también se debe a la falta de receptores de LDL (ver Fig. 5.6 ). Como se mencionó
anteriormente, IDL, el precursor inmediato de LDL en plasma, también usa receptores de

32
 LDL hepáticos (receptores apoB / E) para su transporte al hígado. En la FH, la alteración
del transporte de IDL al hígado desvía de forma secundaria una mayor proporción de IDL
plasmática hacia la reserva de precursores para las LDL plasmáticas.

● Mutaciones en el gen que codifica ApoB. Dado que la ApoB en la superficie de las
partículas de LDL es el ligando de los receptores de LDL, la ApoB mutante reduce la unión
de las moléculas de LDL con los receptores de LDL. Este compromiso en la unión de las
partículas de LDL a sus receptores aumenta el colesterol LDL en suero.

● Activación de la mutación en el gen PCSK9. Esta mutación reduce en gran medida el

número de receptores de LDL en la superficie celular debido a su mayor degradación
durante el proceso de reciclaje.

El transporte de LDL a través del receptor eliminador parece ocurrir al menos en parte en las
células del sistema de fagocitos mononucleares. Los monocitos y macrófagos tienen receptores
para LDL químicamente alteradas (p. Ej., Acetiladas u oxidadas). Normalmente, la cantidad de
LDL transportada a lo largo de esta vía del receptor eliminador es menor que la mediada por los
mecanismos dependientes del receptor de LDL. Sin embargo, frente a la hipercolesterolemia, hay
un aumento marcado en el tráfico de colesterol LDL mediado por el receptor captador hacia las
células del sistema de fagocitos mononucleares y posiblemente las paredes vasculares ( capítulo
11). Este aumento es responsable de la aparición de xantomas y contribuye a la patogenia de la
aterosclerosis prematura.

La genética molecular de FH es extremadamente compleja. Se han identificado más de 2000

mutaciones que involucran el gen del receptor de LDL, incluidas variaciones en el número de
copias de ADN, inserciones, deleciones y mutaciones sin sentido y sin sentido. Estos se pueden
clasificar en seis grupos ( Fig. 5.8 ). Las mutaciones de clase I son relativamente poco frecuentes y
conducen a una falla completa de la síntesis de la proteína receptora de LDL (alelo nulo). Las
mutaciones de clase II son bastante comunes; codifican proteínas receptoras de LDL que se
acumulan en el retículo endoplásmico porque sus defectos de plegamiento imposibilitan su
transporte al complejo de Golgi. Mutaciones de clase III afectar el sitio de unión de ApoB del
receptor; los receptores de LDL mutantes alcanzan la superficie celular pero no se unen a LDL o
lo hacen de manera deficiente. Las mutaciones de clase IV codifican receptores de LDL que se
sintetizan y transportan a la superficie celular de manera eficiente. Se unen al LDL normalmente,
pero no se localizan en las fosas recubiertas y, por lo tanto, el LDL unido no se internaliza. Las
mutaciones de clase V codifican receptores de LDL que se expresan en la superficie celular,
pueden unirse a LDL y pueden internalizarse; sin embargo, no se produce la disociación
dependiente del pH del receptor y la LDL unida. Dichos receptores quedan atrapados en el
endosoma, donde se degradan y, por lo tanto, no se reciclan a la superficie celular. Mutaciones de

33
clase VI resultar en el fracaso de la orientación inicial del receptor de LDL a la membrana
basolateral.

Figura 5.8

Clasificación de las mutaciones del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) según la función anormal de la
proteína mutante. Estas mutaciones interrumpen la síntesis del receptor en el retículo endoplásmico, el transporte al
complejo de Golgi, la unión de ligandos de apoproteína, la agrupación en fosas recubiertas y el reciclaje en endosomas.
No se muestra la mutación de clase VI, en la que no se produce la orientación inicial del receptor a la membrana
basolateral. Cada clase es heterogénea a nivel de ADN.
(Modificado con permiso de Hobbs HH, et al: El locus del receptor de LDL en la hipercolesterolemia familiar: análisis
mutacional de una proteína de membrana, Annu Rev Genet 24: 133-170, 1990. © 1990 by Annual Reviews).

El descubrimiento del papel fundamental de los receptores de LDL en la

homeostasis del colesterol ha llevado al diseño racional de fármacos que reducen el
colesterol plasmático al aumentar el número de receptores de LDL (v . Fig. 5.8 ). Una
estrategia se basa en la
capacidad de ciertos
fármacos (estatinas)
para suprimir la
síntesis de colesterol
intracelular mediante
la inhibición de la
enzima HMG CoA
reductasa. La
reducción del
colesterol intracelular
permite una mayor
síntesis de los
receptores de LDL al
eliminar la acción de
frenado del colesterol
sobre la síntesis de los
receptores de LDL. En
otra estrategia, los
anticuerpos que
inhiben la función de
PCSK9 reducen la
degradación de los

34
receptores de LDL, aumentando así su abundancia en la membrana celular y el consiguiente
aumento de la eliminación del colesterol LDL de la sangre. Estos agentes tienen profundos efectos
reductores del colesterol, y grandes ensayos clínicos han demostrado los beneficios de usar esta
clase de medicamentos en el tratamiento de pacientes que no responden adecuadamente a las
estatinas solas. Curiosamente, Gen PCSK9 .

CONCEPTOS CLAVE

Hipercolesterolemia familiar

● La HF es un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en los genes que

codifican el (1) receptor de LDL (85% de los casos), (2) la proteína ApoB (5% a 10% de
los casos) o (3) mutaciones activadoras de PCSK9 (1% al 2% casos).

● Los pacientes desarrollan hipercolesterolemia como consecuencia de un transporte

deficiente de LDL a las células.

● En heterocigotos para mutaciones en el gen LDLR , el colesterol sérico elevado aumenta

en gran medida el riesgo de aterosclerosis y la enfermedad arterial coronaria resultante;
los homocigotos tienen un aumento aún mayor del colesterol sérico y una mayor
frecuencia de cardiopatía isquémica. El colesterol también se deposita a lo largo de las
vainas de los tendones para producir xantomas.

Trastornos asociados con defectos enzimáticos

Enfermedades por almacenamiento lisosómico

Los lisosomas son componentes clave del sistema digestivo intracelular. Contienen una batería de
enzimas hidrolíticas, que tienen dos propiedades especiales. Primero, funcionan en el medio

35
ácido de los lisosomas. En segundo lugar, estas enzimas constituyen una categoría especial de
proteínas secretoras que no están destinadas a los fluidos extracelulares sino a los orgánulos
intracelulares. Esta última característica requiere un procesamiento especial dentro del aparato
de Golgi, que merece una breve discusión.

Al igual que todas las demás proteínas secretoras, las enzimas lisosomales (o hidrolasas ácidas,
como a veces se les llama) se sintetizan en el retículo endoplásmico y se transportan al aparato de
Golgi. Dentro del complejo de Golgi, experimentan una variedad de modificaciones
postraduccionales que incluyen la unión de grupos terminales manosa-6-fosfato a algunas de las
cadenas laterales de oligosacáridos. Los residuos de manosa fosforilada sirven como una "etiqueta
de dirección" que es reconocida por receptores específicos que se encuentran en la superficie
interna de la membrana de Golgi. Las enzimas lisosomales se unen a estos receptores y, por lo
tanto, se segregan de las otras numerosas proteínas secretoras del aparato de Golgi.
Posteriormente, pequeñas vesículas de transporte que contienen las enzimas unidas al receptor se
pellizcan del Golgi y proceden a fusionarse con los lisosomas. Por lo tanto, las enzimas se dirigen
a su domicilio intracelular y las vesículas se transportan de regreso al Golgi ( Fig. 5.9 ). Como se
indica más adelante, los errores determinados genéticamente en este notable mecanismo de
clasificación pueden dar lugar a una forma de enfermedad de almacenamiento lisosómico.
Estudios recientes han establecido un vínculo estrecho entre las enfermedades de
almacenamiento lisosómico y varios trastornos neurodegenerativos. Los mecanismos celulares y
moleculares de este enlace se discutirán a continuación.

36
 Figura 5.9
Síntesis y transporte intracelular de enzimas
lisosomales.

Las enzimas lisosomales catalizan la

descomposición de una variedad de
macromoléculas complejas. Estas
moléculas grandes pueden derivarse
del recambio metabólico de orgánulos
intracelulares (autofagia), o pueden
adquirirse desde fuera de las células
por fagocitosis (heterofagia). Una
deficiencia hereditaria de una enzima
lisosomal funcional da lugar a dos
consecuencias patológicas ( fig. 5.10 ).

● El catabolismo del sustrato de

la enzima faltante permanece
incompleto, lo que lleva a la acumulación del metabolito insoluble parcialmente degradado
dentro de los lisosomas. A esto se le llama "acumulación primaria". Rellenos de
macromoléculas digeridas de manera incompleta, los lisosomas se vuelven lo
suficientemente grandes y numerosos como para interferir con las funciones celulares
normales.

37
● Existe un estrecho vínculo entre la autofagia, las funciones mitocondriales y los
lisosomas . Como se analizó en el capítulo 2 , la autofagia degrada una amplia gama de
orgánulos y moléculas celulares, incluidos lípidos complejos, proteínas poliubiquitinadas,
mitocondrias y fragmentos del retículo endoplásmico. En particular, la autofagia es
esencial para la renovación de las mitocondrias mediante un proceso denominado
mitofagia. Esto sirve como un sistema de control de calidad mediante el cual se degradan
las mitocondrias disfuncionales. Debido a la acumulación de macromoléculas no digeridas
en los lisosomas, la velocidad a la que los lisosomas procesan los orgánulos liberados por
las vacuolas autofagocíticas se reduce notablemente. Esto conduce a la persistencia de
mitocondrias disfuncionales y con fugas con escasa capacidad amortiguadora de calcio y
potenciales de membrana alterados
en los lisosomas. Las mitocondrias
dañadas generan radicales libres y
liberan moléculas que desencadenan
la vía intrínseca de la apoptosis. La
autofagia alterada da lugar a una
acumulación secundaria de sustratos
autofágicos que incluyen
polipéptidos ubiquitinados y
propensos a agregados como la α-
sinucleína y la proteína Huntingtina.

Figura 5.10
Patogenia de las enfermedades por almacenamiento
lisosómico. En el ejemplo mostrado, un sustrato
complejo normalmente se degrada mediante una serie
de enzimas lisosomales ( A, B y C ) en productos
finales solubles. Si hay una deficiencia o mal
funcionamiento de una de las enzimas (p. Ej., B ), el
catabolismo es incompleto y los intermedios insolubles
se acumulan en los lisosomas. Además de este
almacenamiento primario, el almacenamiento
secundario y los efectos tóxicos resultan de una
autofagia defectuosa.

Hay tres enfoques generales para el

tratamiento de las enfermedades por
38
almacenamiento lisosómico. La más obvia es la terapia de reemplazo enzimático, actualmente en
uso para varias de estas enfermedades. Otro enfoque, la terapia de reducción de sustrato, se basa
en la premisa de que si el sustrato a degradar por la enzima lisosomal puede reducirse, la
actividad enzimática residual puede ser suficiente para catabolizarlo y prevenir la acumulación.
Una estrategia más reciente se basa en la comprensión de la base molecular de la deficiencia
enzimática. En muchos trastornos, ejemplificados por la enfermedad de Gaucher, la actividad
enzimática es baja porque las proteínas mutantes son inestables y propensas a plegarse
incorrectamente y, por tanto, degradadas en el retículo endoplásmico. En tales enfermedades, un
inhibidor competitivo exógeno de la enzima puede, paradójicamente, se unen a la enzima
mutante y actúan como plantilla de plegado que ayuda al plegado adecuado de la enzima y, por
tanto, evita su degradación. Semejante la terapia de chaperona molecular está bajo investigación
activa. Además de lo anterior, también se están evaluando en casos específicos los trasplantes de
células madre hematopoyéticas y la terapia génica.

Aunque la frecuencia combinada de trastornos por almacenamiento lisosómico es de

aproximadamente 1 de cada 5000 nacidos vivos, la disfunción lisosómica puede estar involucrada
en la etiología de varias enfermedades más comunes. Por ejemplo, un factor de riesgo genético
importante para desarrollar la enfermedad de Parkinson es el estado de portador de la
enfermedad de Gaucher, y prácticamente todos los pacientes con enfermedad de Gaucher
desarrollan la enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es otro
trastorno de almacenamiento lisosómico que aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Tal
interconexión proviene de la multifuncionalidad del lisosoma. Por ejemplo, los lisosomas juegan
un papel crítico en (1) la autofagia, como resultado de la fusión con el autofagosoma; (2)
inmunidad, porque se fusionan con los fagosomas; y (3) reparación de la membrana, mediante
fusión con la membrana plasmática.

Se han identificado aproximadamente 70 enfermedades por almacenamiento lisosómico. Estos

pueden ser el resultado de anomalías de las enzimas lisosomales o proteínas involucradas en la
degradación del sustrato, clasificación endosómica o integridad de la membrana lisosómica. Los
trastornos por almacenamiento lisosómico se dividen en categorías según la naturaleza
bioquímica de los sustratos y los metabolitos acumulados ( tabla 5.6 ). Dentro de cada grupo hay
varias entidades, cada una resultante de la deficiencia de una enzima específica.

Cuadro 5.6
Enfermedades por almacenamiento lisosómico

39
Enfermedad Deficiencia de enzimas Principales metabolitos de
acumulación

Glucogenosis Tipo 2: enfermedad de Pompe Glucógeno

α-1,4-glucosidasa (glucosidasa lisosomal)

Esfingolipidosis

GM1 gangliosidosis GM1 gangliósido β-galactosidasa Gangliósido GM1 , oligosacáridos

que contienen galactosa

Tipo 1: infantil, generalizado

Tipo 2: juvenil

GM2 gangliosidosis

enfermedad de Tay-Sachs Hexosaminidasa A GM2 gangliósido

Enfermedad de Sandhoff Hexosaminidasa A y B Gangliósido GM2 , globósido

Variante AB de gangliosidosis Proteína activadora de gangliósidos GM2 gangliósido

GM2

Sulfatidosis

Leucodistrofia metacromática Arilsulfatasa A Sulfatida

Deficiencia múltiple de sulfatasa Arilsulfatasa A, B, C; sulfatasa esteroidea; Sulfatida, esteroide sulfato,

iduronato sulfatasa; heparan N -sulfatasa heparán sulfato, dermatán
sulfato

Enfermedad de Krabbe Galactosilceramidasa Galactocerebrósido

40
Enfermedad de Fabry α-galactosidasa A Trihexósido de ceramida

Enfermedad de Gaucher Glucocerebrosidasa Glucocerebrósido

Enfermedad de Niemann-Pick: Esfingomielinasa Esfingomielina

tipos A y B

Mucopolisacaridosis (MPS)

MPS IH (Hurler) α- l- iduronidasa Dermatan sulfato, heparán

sulfato

MPS II (cazador) Iduronato 2-sulfatasa

Mucolipidosis (ML)

Enfermedad de células I (ML II) Deficiencia de enzimas fosforilantes Mucopolisacárido, glicolípido

y polidistrofia pseudo-Hurler esenciales para la formación del marcador
de reconocimiento de manosa-6-fosfato;
Las hidrolasas ácidas que carecen del
marcador de reconocimiento no pueden
dirigirse a los lisosomas, sino que se
secretan extracelularmente.

Otras enfermedades de los

carbohidratos complejos.

Fucosidosis α-fucosidasa Esfingolípidos y fragmentos de

glicoproteínas que contienen
fucosa

Manosidosis α-manosidasa Oligosacáridos que contienen

manosa

Aspartilglucosaminuria Aspartilglicosamina amida hidrolasa Aspartil-2-desoxi-2-acetamido-

glicosilamina

41
Otras enfermedades por
almacenamiento lisosómico

Enfermedad de Wolman Lipasa ácida Ésteres de colesterol,

triglicéridos

En general, la distribución del material almacenado y, por tanto, los órganos afectados, está
determinada por dos factores interrelacionados: (1) el tejido donde se encuentra la mayor parte
del material a degradar y (2) la ubicación donde normalmente se produce la mayor parte de la
degradación. ocurre. Por ejemplo, el cerebro es rico en gangliósidos y, por lo tanto, la hidrólisis de
los gangliósidos es defectuosa, como ocurre en G M1 y G M2. gangliosidosis, resulta principalmente
en la acumulación dentro de las neuronas y los consiguientes síntomas neurológicos. Los defectos
en la degradación de los mucopolisacáridos afectan prácticamente a todos los órganos porque los
mucopolisacáridos se distribuyen ampliamente en el cuerpo. Debido a que las células del sistema
de fagocitos mononucleares son especialmente ricas en lisosomas y participan en la degradación
de una variedad de sustratos, los órganos ricos en células fagocíticas, como el bazo y el hígado, se
agrandan con frecuencia en varias formas de trastornos de almacenamiento lisosómico. El
número cada vez mayor de enfermedades por almacenamiento lisosómico se puede dividir en
categorías racionales basadas en la naturaleza bioquímica del metabolito acumulado, creando así
subgrupos como glucogenosis, esfingolipidosis (lipidosis), mucopolisacaridosis (MPS) y
mucolipidosis (ver Tabla 5.6).

La mayoría de estas afecciones son muy raras y su descripción detallada se relega mejor a textos y
reseñas especializados. Aquí solo se consideran algunas de las afecciones más comunes.

Enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis G M2 : deficiencia de la subunidad α de

hexosaminidasa)

Las gangliosidosis GM2 son un grupo de tres enfermedades de almacenamiento

lisosómico causadas por la deficiencia de la enzima β-hexosaminidasa que resulta
en una incapacidad para catabolizar los gangliósidos G M2 . Hay dos isoenzimas de β-
hexosaminidasa: Hex A, que consta de dos subunidades, α y β, y Hex B, un homodímero de
subunidades β. La degradación de los gangliósidos GM2 requiere tres polipéptidos codificados por
tres genes distintos: HEXA (en el cromosoma 15), que codifica la subunidad α de Hex A; HEXB
(en el cromosoma 5), que codifica la subunidad β de Hex A y Hex B; y GM2A (en el cromosoma
5), que codifica el activador de la hexosaminidasa. Los efectos fenotípicos de las mutaciones que
afectan a estos genes son bastante similares porque resultan de la acumulación de gangliósidos
42
GM2 . Sin embargo, el defecto enzimático subyacente es diferente para cada uno. La enfermedad
de Tay-Sachs, la forma más común de gangliosidosis G M2 , es el resultado de mutaciones en el
locus de la subunidad α en el cromosoma 15 que causan una deficiencia grave de hexosaminidasa
A. Esta enfermedad es especialmente prevalente entre los judíos, particularmente entre los de
Europa del Este ( Ashkenazic), en quien se ha informado una tasa de portadores de 1 en 30.

La base molecular de la lesión neuronal resultante de la deficiencia de hexosaminidasa no se

comprende completamente. Se han descrito más de 100 mutaciones en el gen de la subunidad α
de HEXA ; la mayoría afecta al plegamiento de proteínas. Debido a que la proteína mutante está
mal plegada, induce la llamada respuesta de la proteína desplegada ( Capítulo 2). Si estas enzimas
mal plegadas no son estabilizadas por chaperonas, sufren una degradación proteasomal, lo que
lleva a la acumulación de sustratos tóxicos e intermedios dentro de las neuronas. Estos hallazgos
han estimulado los ensayos clínicos de la terapia de chaperona molecular para algunas variantes
de Tay-Sachs de aparición tardía y otras enfermedades de almacenamiento lisosómico
seleccionadas. Dicha terapia implica el uso de chaperones sintéticos que pueden cruzar la barrera
hematoencefálica, unirse a la proteína mutada y permitir su plegamiento adecuado. Entonces se
puede rescatar suficiente enzima funcional para mejorar los efectos del error innato.

MORFOLOGÍA

La hexosaminidasa A está ausente en prácticamente todos los tejidos, por lo que el gangliósido G
M2 se acumula en muchos tejidos (p. Ej., Corazón, hígado, bazo, sistema nervioso), pero la
participación de neuronas en los sistemas nerviosos central y autónomo y la retina
domina el cuadro clínico. En el examen histológico, las neuronas están infladas con vacuolas
citoplásmicas, cada una de las cuales representa un lisosoma marcadamente distendido lleno de
gangliósidos ( fig. 5.11A ). Con el microscopio electrónico, se pueden visualizar varios tipos de
inclusiones citoplasmáticas , siendo las más prominentes las configuraciones en espiral
dentro de los lisosomas compuestas por capas de membranas de piel de cebolla ( fig. 5.11B). ). Con
el tiempo, se produce una destrucción progresiva de neuronas, proliferación de microglía y
acumulación de lípidos complejos en los fagocitos dentro de la sustancia cerebral. Las células
ganglionares de la retina están igualmente inflamadas con el gangliósido G M2 , particularmente
en los márgenes de la mácula. Una mancha rojo cereza aparece así en la mácula, que
representa acentuación del color normal de la coroides macular en contraste con la palidez
producida por las células ganglionares hinchadas en el resto de la retina ( Capítulo 29 ). Este
hallazgo es característico de la enfermedad de Tay-Sachs y otros trastornos de almacenamiento
que afectan a las neuronas.

43
Figura 5.11
Células ganglionares en la enfermedad de Tay-Sachs. (A) Bajo el microscopio óptico, una neurona grande tiene una
vacuolación de lípidos obvia. (B) Una porción de una neurona bajo el microscopio electrónico muestra lisosomas
prominentes con configuraciones en espiral. Parte del núcleo se muestra arriba.

(A, cortesía del Dr. Arthur Weinberg, Departamento de Patología, Centro Médico de la Universidad de Texas
Southwestern, Dallas, Texas; B, cortesía del Dr. Joe Rutledge, Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern,
Dallas, Texas).

Características clínicas

Los bebés afectados parecen normales al nacer, pero comienzan a manifestar signos y síntomas
alrededor de los 6 meses de edad. Existe un deterioro motor y mental implacable, que resulta en
una falta de coordinación motora y discapacidad intelectual que eventualmente conduce a
flacidez muscular, ceguera y demencia creciente. En algún momento durante el curso temprano
de la enfermedad, la mancha roja cereza característica, pero no patognomónica, aparece en la
mácula del ojo en casi todos los pacientes. En el transcurso de 1 o 2 años se alcanza un estado
vegetativo completo, seguido de la muerte entre los 2 y 3 años. El diagnóstico prenatal y la
detección de portadores son posibles mediante ensayos enzimáticos y análisis basados en ADN.

Enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B

Los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick son dos trastornos relacionados

que se caracterizan por la acumulación lisosómica de esfingomielina debido a una
deficiencia hereditaria de esfingomielinasa. El tipo A es una forma infantil grave con
compromiso neurológico extenso, acumulaciones viscerales marcadas de esfingomielina y
desgaste progresivo y muerte temprana dentro de los primeros 3 años de vida. Por el contrario,
los pacientes con enfermedad de tipo B tienen organomegalia, pero por lo general no tienen
afectación del sistema nervioso central. Los pacientes suelen sobrevivir hasta la edad adulta. Al
igual que con la enfermedad de Tay-Sachs, los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick son

44
comunes en los judíos asquenazíes. El gen de la esfingomielinasa ácida se mapea en el
cromosoma 11p15.4 y es uno de los genes impresos que se expresa preferentemente en el
cromosoma materno como resultado del silenciamiento epigenético del gen paterno (discutido
más adelante). Aunque esta enfermedad se hereda típicamente como autosómica recesiva, los
heterocigotos que heredan el alelo mutante de la madre pueden desarrollar la enfermedad de
Niemann-Pick.

MORFOLOGÍA

En la variante infantil clásica de tipo A, una mutación sin sentido causa una deficiencia casi
completa de esfingomielinasa. La esfingomielina es un componente ubicuo de las membranas
celulares (incluidos los orgánulos), por lo que la deficiencia de la enzima bloquea la degradación
del lípido, lo que da como resultado su acumulación progresiva dentro de los lisosomas,
particularmente dentro de las células del sistema de fagocitos mononucleares. Las células
afectadas aumentan de tamaño, a veces hasta 90 µm de diámetro, debido a la
distensión de los lisosomas con esfingomielina y colesterol. Se crean innumerables
pequeñas vacuolas de tamaño relativamente uniforme que imparten espuma al citoplasma ( fig.
5.12). ). La microscopía electrónica confirma que las vacuolas son lisosomas secundarios
congestionados que a menudo contienen cuerpos citoplasmáticos membranosos que se asemejan
a figuras concéntricas de mielina laminada, a veces llamadas cuerpos de cebra.

45
Figura 5.12
Enfermedad de Niemann-Pick en el hígado. Los hepatocitos y las células de Kupffer tienen un aspecto espumoso y
vacuolado debido al depósito de lípidos.
(Cortesía del Dr. Arthur Weinberg, Departamento de Patología, Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern,
Dallas, Texas).

Las células espumosas fagocíticas cargadas de lípidos se distribuyen ampliamente en el bazo, el

hígado, los ganglios linfáticos, la médula ósea, las amígdalas, el tracto gastrointestinal y los
pulmones. La afectación del bazo generalmente produce un agrandamiento masivo, a
veces hasta 10 veces su peso normal, pero la hepatomegalia no suele ser tan llamativa. Los
ganglios linfáticos generalmente están agrandados de moderada a marcada en todo el cuerpo.

La afectación neuronal es difusa y afecta a todas las partes del sistema nervioso. La vacuolación
y el hinchamiento de las neuronas constituyen el cambio histológico dominante, que con el
tiempo conduce a la muerte celular y la pérdida de sustancia cerebral. Una mancha de color
rojo cereza en la retina similar a la que se observa en la enfermedad de Tay-Sachs está
presente en aproximadamente un tercio a la mitad de los individuos afectados.

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de tipo A pueden estar presentes al nacer y casi
siempre se hacen evidentes a los 6 meses de edad. Los bebés suelen tener un abdomen
protuberante debido a la hepatoesplenomegalia. Una vez que aparecen las manifestaciones, van
46
seguidas de retraso progresivo del crecimiento, vómitos, fiebre y linfadenopatía generalizada, así
como deterioro progresivo de la función psicomotora. La muerte ocurre generalmente dentro del
primer o segundo año de vida.

El diagnóstico se establece mediante ensayos bioquímicos de actividad esfingomielinasa en

leucocitos o biopsia de médula ósea. Los individuos afectados por los tipos A y B, así como los
portadores, pueden detectarse mediante análisis de ADN.

Enfermedad de Niemann-Pick tipo C

Aunque anteriormente se consideraba relacionada con los tipos A y B, la enfermedad de

Niemann-Pick tipo C es distinta a nivel bioquímico y genético y es más común que los tipos A y B
combinados. Las mutaciones en dos genes relacionados, NPC1 y NPC2, pueden dar lugar a la
enfermedad de Niemann-Pick tipo C, con NPC1 siendo responsable del 95% de los casos. A
diferencia de la mayoría de las otras enfermedades por almacenamiento, la enfermedad de
Niemann-Pick tipo C se debe a un defecto primario en el transporte de lípidos no enzimáticos.
NPC1 está unido a la membrana, mientras que NPC2 es soluble. Ambos participan en el
transporte de colesterol libre desde los lisosomas hasta el citoplasma. La enfermedad de
Niemann-Pick tipo C es clínicamente heterogénea. Puede presentarse como hidropesía fetal y
muerte fetal, como hepatitis neonatal o, más comúnmente, como una forma crónica caracterizada
por daño neurológico progresivo. El curso clínico está marcado por ataxia, parálisis de la mirada
supranuclear vertical, distonía, disartria y regresión psicomotora.

Enfermedad de Gaucher

La enfermedad de Gaucher se refiere a un grupo de trastornos autosómicos

recesivos resultantes de mutaciones en el gen que codifica la glucocerebrosidasa. Es
el trastorno de almacenamiento lisosómico más común. El gen afectado codifica la
glucocerebrosidasa, una enzima que normalmente escinde el residuo de glucosa de la ceramida.
Como resultado del defecto enzimático, los glucocerebrósidos se acumulan principalmente en los
fagocitos, pero en algunos subtipos también en el sistema nervioso central. Los glucocerebrósidos
se forman continuamente a partir del catabolismo de glicolípidos derivados principalmente de las
membranas celulares de leucocitos y eritrocitos senescentes. Ahora está claro que los cambios
patológicos en la enfermedad de Gaucher son causados no solo por la carga de material de
almacenamiento sino también por la activación de macrófagos y la consiguiente secreción de
citocinas como interleucina (IL) -1, IL-6 y factor de necrosis tumoral. (TNF).

Se han distinguido tres subtipos clínicos de enfermedad de Gaucher:

47
● El más común, que representa el 99% de los casos, es el tipo I o la forma crónica no
neuropática. En este tipo, el almacenamiento de glucocerebrósidos se limita a los fagocitos
mononucleares en todo el cuerpo sin involucrar al cerebro. Las afectaciones esplénicas y
esqueléticas dominan este patrón de la enfermedad. Se encuentra principalmente en judíos
de origen europeo. Los individuos con este trastorno tienen niveles reducidos pero
detectables de actividad glucocerebrosidasa. La longevidad se acorta, pero no
notablemente.

● El tipo II, o enfermedad de Gaucher neuronopática aguda, es el patrón cerebral agudo

infantil. Esta forma no tiene predilección por los judíos. En estos pacientes, prácticamente
no hay actividad glucocerebrosidasa detectable en los tejidos. También se observa
hepatoesplenomegalia en esta forma de enfermedad de Gaucher, pero el cuadro clínico
está dominado por la afectación progresiva del sistema nervioso central que conduce a la
muerte a una edad temprana.

● Un tercer patrón, el tipo III, es intermedio entre los tipos I y II. Estos pacientes tienen el
compromiso sistémico característico del tipo I, pero tienen una enfermedad progresiva del
sistema nervioso central que generalmente comienza en la adolescencia o en la edad adulta
temprana.

MORFOLOGÍA

48
Los glucocerebrósidos se acumulan en cantidades masivas dentro de las células fagocíticas de
todo el cuerpo en todas las formas de la enfermedad de Gaucher. Las células fagocíticas
distendidas, conocidas como células de Gaucher, se encuentran en el bazo, el
hígado, la médula ósea, los ganglios linfáticos, las amígdalas, el timo y las placas de
Peyer. Pueden encontrarse células similares tanto en los tabiques alveolares como en los
espacios de aire del pulmón. A diferencia de otras enfermedades por almacenamiento de lípidos,
las células de Gaucher rara vez aparecen vacuoladas, sino que tienen un tipo de citoplasma
fibrilar similar al papel de seda arrugado (fig. 5.13). Las células de Gaucher a menudo están
agrandadas, a veces hasta 100 µm de diámetro, y tienen uno o más núcleos oscuros colocados
excéntricamente. La tinción de ácido periódico-Schiff suele ser intensamente positiva. Con el
microscopio electrónico, el citoplasma fibrilar se puede resolver como lisosomas
alargados y distendidos, que contienen el lípido almacenado en pilas de bicapas.

Figura 5.13

Enfermedad de Gaucher que afecta a la

médula ósea. (A – B) Las células de
Gaucher son macrófagos regordetes que,
de manera característica, tienen la
apariencia en el citoplasma de papel tisú
arrugado debido a la acumulación de
glucocerebrósido. (A) Tinción de Wright;
(B) hematoxilina y eosina.
(Cortesía del Dr. John Anastasi,
Departamento de Patología, Universidad
de Chicago, Chicago, Ill.)

En la enfermedad de tipo I, el bazo

se agranda, a veces hasta 10 kg.
La linfadenopatía es de leve a
moderada y se extiende por todo el
cuerpo. La acumulación de células de
Gaucher en la médula ósea ocurre en
70% a 100% de los casos de
enfermedad de Gaucher tipo I.
Produce zonas de erosión ósea que
a veces son pequeñas pero en otros
casos lo suficientemente grandes
como para dar lugar a fracturas
49
patológicas. La destrucción ósea ocurre debido a la secreción de citocinas por macrófagos
activados. En pacientes con afectación cerebral, las células de Gaucher se ven en los espacios de
Virchow-Robin y las arteriolas están rodeadas por células adventicias inflamadas. No hay
almacenamiento de lípidos en las neuronas, sin embargo, las neuronas parecen arrugadas y se
destruyen progresivamente. Se sospecha que los lípidos que se acumulan en las células fagocíticas
alrededor de los vasos sanguíneos secretan citocinas que dañan las neuronas cercanas.

La mutación del gen de la glucocerebrosidasa es el factor de riesgo genético

conocido más común para el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. Los pacientes
con enfermedad de Gaucher tienen un riesgo 20 veces mayor de desarrollar la enfermedad de
Parkinson (en comparación con los controles) y entre el 5% y el 10% de los pacientes con
enfermedad de Parkinson tienen mutaciones en el gen que codifica la glucocerebrosidasa. Existe
una relación recíproca entre el nivel de esta enzima y la agregación de α-sinucleína, la proteína
involucrada en la patogenia de la enfermedad de Parkinson ( capítulo 24 ). Como se discutió
anteriormente, los pacientes con enfermedades lisosomales tienen deterioro en la autofagia, lo
que permite la agregación y persistencia de proteínas como la α-sinucleína.

El nivel de glucocerebrósidos en leucocitos o fibroblastos cultivados es útil para el diagnóstico y la

detección de portadores heterocigotos. Las pruebas de ADN también están disponibles en
poblaciones seleccionadas.

Características clínicas

El curso de la enfermedad de Gaucher depende del subtipo clínico. En el tipo I, los síntomas y
signos aparecen por primera vez en la vida adulta y están relacionados con la esplenomegalia o la
afectación ósea. Más comúnmente hay pancitopenia o trombocitopenia secundaria al
hiperesplenismo. Ocurren fracturas patológicas y dolor óseo si ha habido una expansión extensa
del espacio medular. Aunque la enfermedad es progresiva en adultos, es compatible con una larga
vida. En los tipos II y III, predominan la disfunción del sistema nervioso central, las convulsiones
y el deterioro mental progresivo, aunque también se ven afectados órganos como el hígado, el
bazo y los ganglios linfáticos. El diagnóstico en homocigotos se puede hacer midiendo la actividad
glucocerebrosidasa en leucocitos de sangre periférica o en extractos de fibroblastos cutáneos
cultivados. El ensayo enzimático no puede identificar heterocigotos porque los niveles de
glucocerebrosidasa son difíciles de distinguir de los de las células normales. En principio, los
heterocigotos pueden identificarse mediante la detección de mutaciones. Sin embargo, debido a
que más de 150 mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa pueden causar la enfermedad de
Gaucher, actualmente no es posible utilizar una única prueba genética. Sin embargo, cuando se
conoce la mutación causal en un paciente, se puede identificar un heterocigoto con pruebas
moleculares. El panorama de las pruebas genéticas está cambiando rápidamente con la aplicación

50
de la secuenciación de próxima generación. actualmente no es posible utilizar una única prueba
genética. Sin embargo, cuando se conoce la mutación causal en un paciente, se puede identificar
un heterocigoto con pruebas moleculares. El panorama de las pruebas genéticas está cambiando
rápidamente con la aplicación de la secuenciación de próxima generación. actualmente no es
posible utilizar una única prueba genética. Sin embargo, cuando se conoce la mutación causal en
un paciente, se puede identificar un heterocigoto con pruebas moleculares. El panorama de las
pruebas genéticas está cambiando rápidamente con la aplicación de la secuenciación de próxima
generación.

La terapia de reemplazo con enzimas recombinantes es el pilar del tratamiento de la enfermedad

de Gaucher; es eficaz y las personas con enfermedad de tipo I pueden tener una esperanza de vida
normal. Sin embargo, esta terapia es extremadamente cara. Debido a que el defecto fundamental
reside en las células fagocíticas mononucleares que se originan a partir de las células madre de la
médula, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas puede ser curativo. Otro
trabajo se dirige a la corrección del defecto enzimático mediante la transferencia del gen de la
glucocerebrosidasa normal a las células madre hematopoyéticas del paciente. También se está
evaluando la terapia de reducción de sustrato con inhibidores de la glucosilceramida sintetasa.

Mucopolisacaridosis

Las MPS son un grupo de síndromes estrechamente relacionados que resultan de

deficiencias determinadas genéticamente de enzimas involucradas en la
degradación de mucopolisacáridos (glicosaminoglicanos). Químicamente, los
mucopolisacáridos son carbohidratos complejos de cadena larga que se unen a proteínas para
formar proteoglicanos. Son abundantes en la matriz extracelular, el líquido articular y el tejido
conectivo. Los glicosaminoglicanos que se acumulan en las MPS son dermatán sulfato, heparán
sulfato, queratán sulfato y condroitín sulfato. Once enzimas implicadas en la degradación de estas
moléculas escinden los azúcares terminales de las cadenas de polisacáridos dispuestas a lo largo
de un polipéptido o proteína central. En ausencia de enzimas, estas cadenas se acumulan dentro
de los lisosomas en varios tejidos y órganos del cuerpo.

Hay 11 variantes clínicas de MPS, cada una resultante de la deficiencia de una enzima específica
(algunas variantes tienen subvariantes). Todos los MPS, excepto uno, se heredan como rasgos
autosómicos recesivos; la excepción, el síndrome de Hunter, es un rasgo recesivo ligado al
cromosoma X. Dentro de un grupo dado (p. Ej., MPS I, caracterizado por una deficiencia de α- 1
-iduronidasa), existen subgrupos que resultan de diferentes alelos mutantes en el mismo locus
genético. Por tanto, la gravedad de la deficiencia enzimática y el cuadro clínico, incluso dentro de
los subgrupos, suelen ser diferentes.

51
En general, las MPS son trastornos progresivos, caracterizados por rasgos faciales toscos,
opacidad de la córnea, rigidez articular y discapacidad intelectual. La excreción urinaria de los
mucopolisacáridos acumulados a menudo aumenta y se utiliza como herramienta de diagnóstico.

MORFOLOGÍA

Los mucopolisacáridos acumulados se encuentran generalmente en células fagocíticas

mononucleares, células endoteliales, células del músculo liso de la íntima y
fibroblastos en todo el cuerpo. Los sitios comunes de afectación son, por tanto, el bazo, el
hígado, la médula ósea, los ganglios linfáticos, los vasos sanguíneos y el corazón.

Microscópicamente, las células afectadas están distendidas y tienen una aparente limpieza del
citoplasma para crear las llamadas células globo. Bajo el microscopio electrónico, el citoplasma
claro se puede resolver como numerosas vacuolas diminutas. Se trata de lisosomas hinchados que
contienen un material positivo de Schiff de ácido peryódico finamente granular que puede
identificarse bioquímicamente como mucopolisacárido. Se encuentran cambios lisosomales
similares en las neuronas de los síndromes caracterizados por afectación del sistema nervioso
central. Además, sin embargo, algunos de los lisosomas en las neuronas son reemplazados por
cuerpos de cebra laminados similares a los observados en la enfermedad de Niemann-Pick. La
hepatoesplenomegalia, las deformidades esqueléticas, las lesiones valvulares y los
depósitos arteriales subendoteliales, particularmente en las arterias coronarias, y
las lesiones en el cerebro son hilos comunes que atraviesan todas las MPS. En
muchos de los síndromes más prolongados, las lesiones subendoteliales coronarias conducen a
isquemia miocárdica. Por tanto, el infarto de miocardio y la descompensación cardíaca son causas
importantes de muerte.

Características clínicas

De las 11 variantes reconocidas, aquí solo se describen brevemente 2 síndromes bien

caracterizados. El síndrome de Hurler, también llamado MPS IH, es el resultado de una
deficiencia de α- l -iduronidasa. Es una de las formas más graves de MPS. Los niños afectados
parecen normales al nacer, pero desarrollan hepatoesplenomegalia entre los 6 y los 24 meses de
edad. Su crecimiento se retarda y, como en otras formas de MPS, desarrollan rasgos faciales
toscos y deformidades esqueléticas. La muerte ocurre entre los 6 y los 10 años de edad y, a
menudo, se debe a complicaciones cardiovasculares. El síndrome de Hunter, también llamado
MPS II, se diferencia del síndrome de Hurler en el modo de herencia (ligado al cromosoma X),
ausencia de opacidad corneal y curso clínico más leve.

52
 CONCEPTOS CLAVE

Enfermedades por almacenamiento lisosómico

Las mutaciones heredadas que conducen a funciones enzimáticas lisosomales defectuosas dan
lugar a la acumulación y almacenamiento de sustratos complejos en los lisosomas y defectos en
la autofagia que resultan en daño celular.

● La enfermedad de Tay-Sachs es causada por la incapacidad de metabolizar los

gangliósidos GM2 debido a la falta de la subunidad α de la hexosaminidasa lisosomal.
Los gangliósidos GM2 se acumulan en el sistema nervioso central y causan discapacidad
intelectual grave, ceguera, debilidad motora y la muerte entre los 2 y 3 años de edad.

● Los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick son causados por una deficiencia de

esfingomielinasa. En la variante de tipo A más grave, la acumulación de esfingomielina
en el sistema nervioso produce daño neuronal. Los lípidos también se almacenan en los
fagocitos del hígado, el bazo, la médula ósea y los ganglios linfáticos, lo que provoca su
agrandamiento. En el tipo B, el daño neuronal no está presente.

● La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es causada por un defecto en el transporte de

colesterol y la acumulación resultante de colesterol y gangliósidos en el sistema nervioso.
Los niños afectados suelen presentar ataxia, disartria y regresión psicomotora.

● La enfermedad de Gaucher se debe a la falta de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa y

a la acumulación de glucocerebrosida en las células fagocíticas mononucleares. En la
variante de tipo I más común, los fagocitos afectados aumentan de tamaño (células de
Gaucher) y se acumulan en el hígado, el bazo y la médula ósea, lo que provoca
hepatoesplenomegalia y erosión ósea. Los tipos II y III se caracterizan por una afectación
neuronal variable. La enfermedad de Gaucher tiene una fuerte asociación con la
enfermedad de Parkinson.

● Las MPS dan como resultado la acumulación de mucopolisacáridos en muchos tejidos,

incluidos el hígado, el bazo, el corazón, los vasos sanguíneos, el cerebro, la córnea y las
articulaciones. Los pacientes afectados en todas sus formas tienen rasgos faciales toscos.
Las manifestaciones del síndrome de Hurler incluyen enturbiamiento de la córnea,
depósitos arteriales y valvulares coronarios y muerte en la infancia. El síndrome de
Hunter se asocia con un curso clínico más leve.

Enfermedades por almacenamiento de glucógeno (glucogenosis)

53
Las enfermedades por almacenamiento de glucógeno son el resultado de una
deficiencia hereditaria de una de las enzimas implicadas en la síntesis o
degradación secuencial del glucógeno. Dependiendo de la distribución normal de tejido u
órgano de la enzima específica, el almacenamiento de glucógeno en estos trastornos puede estar
limitado a unos pocos tejidos, puede estar más extendido sin afectar a todos los tejidos o puede
ser sistémico.

La importancia de una deficiencia enzimática específica se comprende mejor desde la perspectiva

del metabolismo normal del glucógeno ( fig. 5.14). El glucógeno es una forma de almacenamiento
de glucosa. La síntesis de glucógeno comienza con la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato
por acción de una hexoquinasa (glucoquinasa). Luego, una fosfoglucomutasa transforma la
glucosa-6-fosfato en glucosa-1-fosfato, que, a su vez, se convierte en uridina difosfoglucosa. Luego
se construye un polímero grande altamente ramificado (peso molecular de hasta 100 millones),
que contiene hasta 10,000 moléculas de glucosa unidas entre sí por enlaces α-1,4-glucósidos. La
cadena y las ramas del glucógeno continúan alargándose mediante la adición de moléculas de
glucosa mediadas por glucógeno sintetasas. Durante la degradación, distintas fosforilasas en el
hígado y el músculo separan la glucosa-1-fosfato del glucógeno hasta que quedan
aproximadamente cuatro residuos de glucosa en cada rama, dejando un oligosacárido ramificado
llamado dextrina límite. Esto puede degradarse aún más solo por la enzima desramificante.
Además de estas vías principales, el glucógeno también se degrada en los lisosomas por la alfa-
glucosidasa ácida. Si los lisosomas son deficientes en esta enzima, el glucógeno contenido en ellos
no es accesible a la degradación por enzimas citoplasmáticas como las fosforilasas.

54
 Figura 5.14
Vías del metabolismo del
glucógeno. Los asteriscos
marcan las deficiencias
enzimáticas asociadas con las
enfermedades por
almacenamiento de
glucógeno. Los números
romanos indican el tipo de
enfermedad por
almacenamiento de glucógeno
asociada con la deficiencia de
la enzima dada. Los tipos V y
VI son el resultado de
deficiencias de fosforilasas
musculares y hepáticas,
respectivamente.

(Modificado de Hers H, et al:

Enfermedades por
almacenamiento de
glucógeno. En Scriver CR, et
al, editores: The Metabolic
Basis of Inherited Disease, ed
6, Nueva York, 1989, McGraw-
Hill, p 425.)

Sobre la base de las

deficiencias enzimáticas
específicas y los cuadros
clínicos resultantes, las
glucogenosis se han
dividido
tradicionalmente en una
docena de síndromes
designados con números romanos, y la lista sigue creciendo. Sobre la base de la fisiopatología, las
glucogenosis se pueden dividir en tres subgrupos principales (cuadro 5.7).

● Formas hepáticas. El hígado es un actor clave en el metabolismo del glucógeno. Contiene

enzimas que sintetizan glucógeno para su almacenamiento y finalmente lo descomponen
en glucosa libre, que luego se libera en la sangre. Por tanto, una deficiencia hereditaria de
enzimas hepáticas que intervienen en la degradación del glucógeno conduce no sólo a la
acumulación de glucógeno en el hígado, sino también a una reducción de las
concentraciones de glucosa en sangre (hipoglucemia) ( fig. 5.15). La deficiencia de la enzima

55
 glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de von Gierke o glucogenosis tipo I) es un excelente
ejemplo de la forma hepática-hipoglucémica de la enfermedad por almacenamiento de
glucógeno (véase el cuadro 5.7). Otros ejemplos incluyen deficiencias de fosforilasa hepática
y enzima desramificante, ambas involucradas en la descomposición del glucógeno (v . Fig.
5.15). En todos estos trastornos, el glucógeno se almacena en muchos órganos, pero el
agrandamiento hepático y la hipoglucemia dominan el cuadro clínico.

Figura 5.15
(A) Metabolismo normal del glucógeno en el hígado y los músculos esqueléticos. (B) Efectos de una deficiencia hereditaria
de enzimas hepáticas implicadas en el metabolismo del glucógeno. (C) Consecuencias de una deficiencia genética en las
enzimas que metabolizan el glucógeno en los músculos esqueléticos.

● Formas miopáticas. En los músculos esqueléticos, a diferencia del hígado, el glucógeno se

usa predominantemente
como fuente de energía
durante la actividad física. El
trifosfato de adenosina (ATP)
se genera por glucólisis, que
finalmente conduce a la
formación de lactato ( fig.
5.16). ). Si las enzimas que
alimentan la vía glucolítica
son deficientes, el
almacenamiento de
glucógeno se produce en los
músculos y se asocia con
debilidad muscular debido a
la producción de energía
deficiente. Los ejemplos en
esta categoría incluyen
deficiencias de fosforilasa
muscular (enfermedad de
McArdle o glucogenosis tipo
V), fosfofructoquinasa
muscular (enfermedad de
almacenamiento de
glucógeno tipo VII) y varios
otros. Por lo general, las
personas con formas
56
 miopáticas presentan calambres musculares después del ejercicio y los niveles de lactato
en sangre no aumentan después del ejercicio debido a un bloqueo de la glucólisis.

Figura 5.16
Enfermedad de Pompe (enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II). (A) Miocardio normal con abundante
citoplasma eosinofílico. (B) Paciente con enfermedad de Pompe (mismo aumento) que muestra las fibras miocárdicas
llenas de glucógeno como espacios despejados.
(Cortesía del Dr. Trace Worrell, Departamento de Patología, Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern,
Dallas, Texas).

● Las enfermedades por almacenamiento de glucógeno asociadas con (1) la deficiencia de

alfa-glucosidasa ácida (maltasa ácida) y (2) la falta de enzima ramificadora no encajan
en las categorías hepática o miopática. Están asociados con el almacenamiento de
glucógeno en muchos órganos y la muerte a una edad temprana. La alfa-glucosidasa ácida
es una enzima lisosomal y, por tanto, su deficiencia conduce al almacenamiento lisosómico
de glucógeno (glucogenosis de tipo II o enfermedad de Pompe ) en todos los órganos, pero
la cardiomegalia es la característica más destacada (v . Fig. 5.16 ).

CONCEPTOS CLAVE

57
Enfermedades por almacenamiento de glucógeno

● La deficiencia hereditaria de enzimas involucradas en el metabolismo del glucógeno

puede resultar en el almacenamiento de formas normales o anormales de glucógeno,
predominantemente en el hígado o los músculos, pero también en otros tejidos.

● En la forma hepática más común (enfermedad de von Gierke), las células hepáticas
almacenan glucógeno debido a la falta de glucosa-6-fosfatasa hepática. El hígado está
agrandado y los pacientes tienen hipoglucemia.

● Existen varias formas miopáticas, incluida la enfermedad de McArdle, en las que la falta
de fosforilasa muscular da lugar a un almacenamiento en los músculos esqueléticos y
calambres después del ejercicio.

● En la enfermedad de Pompe hay una falta de alfa-glucosidasa ácida lisosomal y todos los
órganos se ven afectados, pero predomina la afectación cardíaca.

Cuadro 5.7
Subgrupos principales de glucogenosis

Categoría Tipo Deficiencia Cambios morfológicos Características clínicas

58
clínico- específico de enzimas
patológica

Tipo Enfermedad Glucosa-6- Hepatomegalia: acumulación En pacientes no tratados: retraso

hepático hepatorrenal: fosfatasa intracitoplasmática de del crecimiento, retraso del
von Gierke glucógeno y pequeñas crecimiento, hepatomegalia y
(tipo I) cantidades de lípidos; renomegalia.
Hipoglucemia debido a la falta de
Glucógeno intranuclear movilización de glucosa, que a
Renomegalia: acumulaciones menudo conduce a convulsiones.
intracitoplasmáticas de Hiperlipidemia e hiperuricemia
glucógeno en las células como resultado de un
epiteliales tubulares corticales. metabolismo alterado de la
glucosa; muchos pacientes
desarrollan gota y xantomas
cutáneos
Tendencia al sangrado debido a
disfunción plaquetaria
Con tratamiento: la mayoría
sobrevive y desarrolla
complicaciones tardías (p. ej.,
adenomas hepáticos)

Tipo Enfermedad de Fosforilasa Solo músculo esquelético: Calambres dolorosos asociados

miopático McArdle (tipo muscular acumulación de glucógeno con el ejercicio extenuante; la
V) predominante en la ubicación mioglobinuria ocurre en el 50%
subarcolémica de los casos; inicio en la edad
adulta (> 20 años); el ejercicio
muscular no logra elevar el nivel
de lactato en sangre venosa;
creatina quinasa sérica siempre
elevada; compatible con
longevidad normal

Tipos Glucogenosis Alfa- Hepatomegalia leve: hinchazón Cardiomegalia masiva, hipotonía

varios generalizada: glucosidasa de lisosomas con glucógeno, muscular e insuficiencia
enfermedad de del ácido creando un patrón citoplásmico cardiorrespiratoria en 2 años; una
Pompe (tipo II) lisosomal de encaje forma adulta más leve con
afectación sólo del músculo
Cardiomegalia: glucógeno esquelético, que se presenta con
dentro del sarcoplasma y miopatía crónica; terapia de
reemplazo de enzimas disponible

59
 músculo esquelético unido a la
membrana , similar a los
cambios en el corazón

Trastornos asociados con defectos en las proteínas que regulan el crecimiento

celular

El crecimiento y la diferenciación normal de las células están regulados por dos clases de genes:
protooncogenes y genes supresores de tumores, cuyos productos promueven o restringen el
crecimiento celular (capítulo 7). Está bien establecido que las mutaciones en estas dos clases de
genes son importantes en la patogenia de los tumores. En la gran mayoría de los casos, las
mutaciones que causan cáncer afectan a las células somáticas y, por lo tanto, no se transmiten a la
línea germinal. Sin embargo, en aproximadamente el 5% de todos los cánceres, las mutaciones
transmitidas a través de la línea germinal contribuyen al desarrollo del cáncer. La mayoría de los
cánceres familiares se heredan de forma autosómica dominante, pero también se han descrito
algunos trastornos recesivos. Este tema se trata en el Capítulo 7. . Las formas específicas de
tumores familiares se describen en varios capítulos.

Trastornos multigénicos complejos

Como se discutió anteriormente, tales trastornos son causados por interacciones entre formas
variantes de genes y factores ambientales. Un gen que tiene al menos dos alelos, cada uno de los
cuales se presenta con una frecuencia de al menos el 1% en la población, es polimórfico y cada
alelo variante se denomina polimorfismo. De acuerdo con la hipótesis de enfermedad común /
variante común, los trastornos genéticos complejos ocurren cuando muchos polimorfismos, cada
uno con un efecto modesto y baja penetrancia, se heredan conjuntamente. Dos hechos adicionales
han surgido de estudios de trastornos complejos comunes, como la diabetes tipo 1:

● Si bien los trastornos complejos son el resultado de la herencia colectiva de muchos

polimorfismos, los diferentes polimorfismos varían en importancia. Por ejemplo, de los 20
a 30 genes implicados en la diabetes tipo 1, 6 o 7 son los más importantes y algunos alelos
HLA contribuyen con más del 50% del riesgo (capítulo 24).

● Algunos polimorfismos son comunes a múltiples enfermedades del mismo tipo, mientras
que otros son específicos de la enfermedad. Esto se ilustra mejor en las enfermedades
autoinmunes (capítulo 6).

60
Varias características fenotípicas normales se rigen por la herencia multifactorial, como el color
del cabello, el color de los ojos, el color de la piel, la altura y la inteligencia. Estas características
muestran una variación continua en los grupos de población, produciendo la curva de
distribución estándar en forma de campana. Las influencias ambientales, sin embargo, modifican
significativamente la expresión fenotípica de rasgos complejos. Por ejemplo, la diabetes tipo 2
tiene muchas de las características de un trastorno multifactorial. Es bien sabido que los
individuos a menudo manifiestan esta enfermedad por primera vez después del aumento de peso.
Por lo tanto, la obesidad y otras influencias ambientales desenmascaran el rasgo genético
diabético. Las influencias nutricionales pueden hacer que incluso los gemelos monocigotos
alcancen diferentes alturas. Un niño con privaciones culturales no puede alcanzar su plena
capacidad intelectual.

La asignación de una enfermedad a este modo de herencia debe hacerse con precaución. Depende
de muchos factores, pero primero de la agrupación familiar y la exclusión de los modos de
transmisión mendeliano y cromosómico. Un rango de niveles de gravedad de una enfermedad
sugiere un trastorno multigénico complejo, pero, como se señaló anteriormente, la expresividad
variable y la penetrancia reducida de genes mutantes únicos también pueden explicar este
fenómeno. Debido a estos problemas, a veces es difícil distinguir entre enfermedad mendeliana y
multifactorial.

Trastornos cromosómicos

Cariotipo normal
Como recordará, las células somáticas humanas contienen 46 cromosomas: 22 pares homólogos
de autosomas y dos cromosomas sexuales, XX en la hembra y XY en el macho. El estudio de los
cromosomas —cariotipo— es la herramienta básica del citogenetista. El procedimiento habitual
para examinar los cromosomas es detener las células en división en metafase con inhibidores del
huso mitótico (p. Ej., N- diacetil- N -metilcolchicina [colcemid]) y luego teñir los cromosomas. En
una propagación en metafase, los cromosomas individuales toman la forma de dos cromátidas
conectadas en el centrómero. Un cariotipo se obtiene ordenando cada par de autosomas de
acuerdo con su longitud, seguido de los cromosomas sexuales.

Se han desarrollado una variedad de métodos de tinción que permiten la identificación de

cromosomas individuales sobre la base de patrones distintivos y confiables de bandas alternas
claras y oscuras. El que se usa con más frecuencia implica una tinción de Giemsa y, por lo tanto,
se llama bandas G. En la figura 5.17 se ilustra un cariotipo masculino normal con bandas G . Con
bandas G estándar, se pueden detectar aproximadamente de 400 a 800 bandas por conjunto
haploide. La resolución obtenida por bandas se puede mejorar notablemente obteniendo las
células en profase. Los cromosomas individuales aparecen marcadamente alargados y se pueden
61
reconocer hasta 1500 bandas por cariotipo. El uso de estas técnicas de bandas permite cierta
identificación de cada cromosoma y delimita aproximadamente los puntos de ruptura y otras
alteraciones importantes (descritas más adelante).

Figura 5.17
Cariotipo con banda G de un varón normal (46, XY). También se muestra el patrón de bandas del cromosoma X con
nomenclatura de brazos, regiones, bandas y subbandas.
(Cortesía del Dr. Stuart Schwartz, Departamento de Patología, Universidad de Chicago, Chicago, Ill.)

Terminología citogenética de uso común

Los cariotipos generalmente se describen utilizando un sistema abreviado de notaciones en el

siguiente orden: primero se da el número total de cromosomas, seguido del complemento de
cromosomas sexuales y, finalmente, la descripción de las anomalías en orden numérico
ascendente. Por ejemplo, un hombre con trisomía 21 se designa 47, XY, + 21 . Las notaciones que
denotan alteraciones estructurales de los cromosomas y sus anomalías correspondientes se
describen más adelante.

El brazo corto de un cromosoma se designa p (para petit), y el brazo largo se denomina q (la
siguiente letra del alfabeto). En un cariotipo con bandas, cada brazo del cromosoma se divide en
dos o más regiones bordeadas por bandas prominentes. Las regiones están numeradas (por
ejemplo, 1, 2, 3) desde el centrómero hacia afuera. Cada región se subdivide a su vez en bandas y

62
subbandas, y estas también se ordenan numéricamente (ver Fig. 5.17 ). Por tanto, la notación
Xp21.2 se refiere a un segmento cromosómico situado en el brazo corto del cromosoma X, en la
región 2, banda 1 y subbanda 2.

Anormalidades estructurales de los cromosomas

Las aberraciones subyacentes a los trastornos citogenéticos pueden adoptar la
forma de un número anormal de cromosomas o alteraciones en la estructura de
uno o más cromosomas. El complemento cromosómico normal se expresa como 46,
XX para mujeres y 46, XY para hombres. Cualquier múltiplo exacto del número
haploide de cromosomas (23) se llama euploide. Si ocurre un error en la meiosis o
en la mitosis y una célula adquiere un complemento cromosómico que no es un
múltiplo exacto de 23, se denomina aneuploidía. Las causas habituales de
aneuploidía son la falta de disyunción y el retraso de la anafase. Cuando la no
disyunción ocurre durante la gametogénesis, los gametos formados tienen un
cromosoma adicional (n + 1) o un cromosoma menos (n - 1). La fertilización de tales
gametos por gametos normales da como resultado dos tipos de cigotos: trisómico
(2n + 1) o monosómico (2n - 1). En el retraso anafase, un cromosoma homólogo en
la meiosis o una cromátida en la mitosis se retrasa y queda fuera del núcleo celular.
El resultado es una célula normal y una célula con monosomía. Como se comenta
más adelante, las monosomías o trisomías que involucran los cromosomas
sexuales, o incluso aberraciones más extrañas, son compatibles con la vida y
generalmente se asocian con grados variables de anomalías fenotípicas. La
monosomía que involucra a un autosoma generalmente causa la pérdida de
demasiada información genética para permitir un nacimiento vivo o incluso la
embriogénesis, pero varias trisomías autosómicas permiten la supervivencia.

En ocasiones, los errores mitóticos en el desarrollo temprano dan lugar a dos o más poblaciones
de células con diferente complemento cromosómico en el mismo individuo, una condición
conocida como mosaicismo. . El mosaicismo puede resultar de errores mitóticos durante la
división del óvulo fertilizado o en las células somáticas. El mosaicismo que afecta a los
cromosomas sexuales es relativamente común. En la división del óvulo fecundado, un error puede
llevar a que una de las células hijas reciba tres cromosomas sexuales, mientras que la otra recibe
solo uno, produciendo, por ejemplo, un mosaico 45, X / 47, XXX. Todas las células descendientes
derivadas de cada uno de estos precursores tienen, por tanto, un complemento 47, XXX o un
complemento 45, X. Tal paciente es una variante en mosaico del síndrome de Turner, con el
grado de expresión fenotípica dependiente del número y distribución de las células 45, X.

El mosaicismo autosómico parece ser mucho menos común que el que afecta a los cromosomas
sexuales. Un error en una división mitótica temprana que afecta a los autosomas generalmente

63
conduce a un mosaico no viable debido a la monosomía autosómica. En raras ocasiones, la
población de células no viables se pierde durante la embriogénesis, produciendo un mosaico
viable (por ejemplo, 46, XY / 47, XY, + 21). Tal paciente es un mosaico de trisomía 21 con
expresión variable de síndrome de Down, dependiendo de la proporción de células que contienen
la trisomía.

Una segunda categoría de aberraciones cromosómicas está asociada con cambios en la estructura
de los cromosomas. Para ser visible mediante técnicas de anillado de rutina, debe estar
involucrada una cantidad bastante grande de ADN (aproximadamente de 2 a 4 millones de pb),
que contiene muchos genes. La resolución es mucho mayor con la hibridación fluorescente in situ
(FISH), que puede detectar cambios tan pequeños como kilobases. Los cambios estructurales en
los cromosomas generalmente son el resultado de la rotura de los cromosomas seguida de la
pérdida o reordenamiento del material. En la siguiente sección se revisan las formas más
comunes de alteraciones en la estructura cromosómica y las notaciones utilizadas para
significarlas.

La deleción se refiere a la pérdida de una parte de un cromosoma ( fig. 5.18 ). La mayoría de las
deleciones son intersticiales, pero rara vez pueden ocurrir deleciones terminales. Las deleciones
intersticiales ocurren cuando hay dos roturas dentro de un brazo cromosómico, seguidas de la
pérdida del material cromosómico entre las roturas y la fusión de los extremos rotos. Se puede
especificar en qué regiones y en qué bandas se han producido las rupturas. Por ejemplo, 46, XY,
del (16) (p11.2p13.1) describe puntos de ruptura en el brazo corto del cromosoma 16 en 16p11.2 y
16p13.1 con pérdida de material entre rupturas. Las deleciones terminales resultan de una sola
ruptura en un brazo cromosómico, produciendo un fragmento sin centrómero, que luego se
pierde en la siguiente división celular. El extremo delecionado del cromosoma retenido está
protegido mediante la adquisición de secuencias teloméricas.

64
 Fi
gura 5.18
Tipos de reordenamientos cromosómicos.

Un cromosoma en anillo es una forma especial de deleción. Se produce cuando se produce una
rotura en ambos extremos de un cromosoma con fusión de los extremos dañados (v . Fig. 5.18 ). Si
se pierde material genético significativo, se producen anomalías fenotípicas. Esto podría
expresarse como 46, XY, r (14) . Los cromosomas en anillo no se comportan normalmente en la
meiosis o la mitosis y suelen tener consecuencias graves.

La inversión se refiere a un reordenamiento que implica dos rupturas dentro de un solo

cromosoma con reincorporación del segmento intermedio invertido (v . Fig. 5.18 ). Una inversión
que involucra solo un brazo del cromosoma se conoce como paracéntrica. Si las rupturas están en
lados opuestos del centrómero, se conoce como pericéntrico. Las inversiones suelen ser
totalmente compatibles con el desarrollo normal.

La formación de isocromosomas se produce cuando se pierde un brazo de un cromosoma y se

duplica el brazo restante, lo que da como resultado un cromosoma que consta de dos brazos
cortos solamente o de dos brazos largos (v . Fig. 5.18). Un isocromosoma tiene información
genética morfológicamente idéntica en ambos brazos. El isocromosoma más común presente en
los nacidos vivos involucra el brazo largo del cromosoma X y se designa i (X) (q10) . El
isocromosoma Xq se asocia con monosomía para genes en el brazo corto de X y con trisomía para
65
genes en el brazo largo de X.

En una translocación, un segmento de un cromosoma se transfiere a otro (v . Fig. 5.18). En una

forma, llamada translocación recíproca equilibrada, hay rupturas únicas en cada uno de los dos
cromosomas, con intercambio de material. Una translocación recíproca equilibrada entre el brazo
largo del cromosoma 2 y el brazo corto del cromosoma 5 se escribiría 46, XX, t (2; 5) (q31; p14) .
Este individuo tiene 46 cromosomas con morfología alterada de uno de los cromosomas 2 y uno
de los cromosomas 5. Debido a que ha habido poca o ninguna pérdida de material genético, es
probable que el individuo sea fenotípicamente normal. Sin embargo, un portador de
translocación equilibrado tiene un mayor riesgo de producir gametos anormales. Por ejemplo, en
el caso citado anteriormente, se puede formar un gameto que contiene un cromosoma 2 normal y
un cromosoma 5 translocado. Tal gameto estaría desequilibrado porque no contendría el
complemento normal de material genético. La fertilización posterior por un gameto normal
conduciría a la formación de un cigoto anormal (desequilibrado), lo que resultaría en un aborto
espontáneo o el nacimiento de un niño con malformaciones. El otro patrón importante de
translocación se llama translocación robertsoniana (o fusión céntrica), una translocación entre
dos cromosomas acrocéntricos. Normalmente, las rupturas ocurren cerca de los centrómeros de
cada cromosoma. La transferencia de los segmentos conduce a un cromosoma muy grande y uno
extremadamente pequeño. Por lo general, el producto pequeño se pierde (consulte la figura 5.18 );
sin embargo, debido a que solo porta genes altamente redundantes (p. ej., genes de ARN
ribosómico), esta pérdida es compatible con un fenotipo normal. La translocación robertsoniana
entre dos cromosomas se encuentra en 1 de cada 1000 individuos aparentemente normales. La
importancia de esta forma de translocación también radica en la producción de una progenie
anormal, como se analiza más adelante con el síndrome de Down.

Como se señaló anteriormente, los trastornos cromosómicos detectados clínicamente representan

solo la "punta del iceberg". Se estima que aproximadamente el 7,5% de todas las concepciones
tienen una anomalía cromosómica, la mayoría de las cuales no son compatibles con la
supervivencia o el nacimiento vivo. Incluso en los recién nacidos vivos, la frecuencia es
aproximadamente del 0,5% al 1,0%. Está más allá del alcance de este libro discutir la mayoría de
los trastornos cromosómicos clínicamente reconocibles. Por lo tanto, centramos la atención en los
pocos que son más comunes.

Trastornos citogenéticos que involucran autosomas

Trisomía 21 (síndrome de Down)

El síndrome de Down es el más común de los trastornos cromosómicos y es una de

las principales causas de discapacidad intelectual. En los Estados Unidos, la incidencia
66
en recién nacidos es de aproximadamente 1 en 700. Aproximadamente el 95% de las personas
afectadas tienen trisomía 21, por lo que su recuento de cromosomas es 47. FISH con sondas
específicas del cromosoma 21 revela la copia extra del cromosoma 21 en tales casos ( Fig. . 5.19 ).
Como se mencionó anteriormente, la causa más común de trisomía y, por lo tanto, del síndrome
de Down es la no disyunción meiótica. Los padres de estos niños tienen un cariotipo normal y son
normales en todos los aspectos.

Figura 5.19

Análisis de hibridación de fluorescencia in situ de un núcleo

en interfase utilizando sondas específicas de locus para el
cromosoma 13 (verde) y el cromosoma 21 (rojo), que
revela tres señales rojas compatibles con la trisomía 21.

(Cortesía del Dr. Stuart Schwartz, Departamento de

Patología, Universidad de Chicago, Chicago, IL.)

La edad materna tiene una fuerte

influencia en la incidencia de trisomía
21. Ocurre una vez cada 1550 nacidos vivos en
mujeres menores de 20 años, en contraste con
1 de cada 25 nacidos vivos para madres
mayores de 45 años. La correlación con la edad
materna sugiere que en la mayoría casos, la no
disyunción meiótica del cromosoma 21 ocurre
en el óvulo. De hecho, los estudios en los que se utilizaron polimorfismos de ADN para rastrear el
origen parental del cromosoma 21 han revelado que en el 95% de los casos con trisomía 21 el
cromosoma extra es de origen materno. Aunque se han propuesto muchas hipótesis, se desconoce
el motivo de la mayor susceptibilidad del óvulo a la no disyunción.

En aproximadamente el 4% de los casos de síndrome de Down, el material

cromosómico extra se deriva de la presencia de una translocación robertsoniana
del brazo largo del cromosoma 21 a otro cromosoma acrocéntrico (p. Ej., 22 o 14).
Debido a que el óvulo fertilizado ya posee dos autosomas 21 normales, el material translocado
proporciona la misma dosis triple de genes que en la trisomía 21. Estos casos son frecuentemente
(pero no siempre) familiares, y el cromosoma translocado se hereda de uno de los padres
(generalmente el madre), que es portadora de una translocación robertsoniana, por ejemplo, una
madre con cariotipo 45, XX, der (14; 21) (q10; q10). En las células con translocaciones
robertsonianas, el material genético que normalmente se encuentra en los brazos largos de dos
pares de cromosomas se distribuye entre solo tres cromosomas. Esto afecta el emparejamiento de

67
cromosomas durante la meiosis y, como resultado, los gametos tienen una alta probabilidad de
ser aneuploides.

Aproximadamente el 1% de los pacientes con síndrome de Down son mosaicos, que

tienen una mezcla de células con 46 o 47 cromosomas. Este mosaicismo es el resultado
de la no disyunción mitótica del cromosoma 21 durante una etapa temprana de la embriogénesis.
Los síntomas en tales casos son variables y más leves, según la proporción de células anormales.
Claramente, en los casos de translocación o síndrome de Down en mosaico, la edad materna no
tiene importancia.

Las características clínicas de diagnóstico de este perfil condición plana facial,

fisuras palpebrales oblicuas, y los pliegues epicánticos (Fig. 5.20) -son generalmente
fácilmente evidente, incluso en el nacimiento. El síndrome de Down es una de las
principales causas de discapacidad intelectual grave. Cabe señalar que algunos mosaicos con
síndrome de Down tienen cambios fenotípicos leves e incluso pueden tener una inteligencia
normal o casi normal. Además de las anomalías fenotípicas y la discapacidad intelectual ya
señaladas, cabe señalar algunas otras características clínicas.

● Aproximadamente el 40% de los pacientes padecen cardiopatías congénitas. Las formas

más frecuentes de cardiopatías congénitas en el síndrome de Down son los defectos del
tabique auriculoventricular que constituyen el 43% de los casos, mientras que los defectos
del tabique ventricular, los defectos del tabique auricular y la tetralogía de Fallot
constituyen el 32, el 19 y el 6%, respectivamente. Los problemas cardíacos son
responsables de la mayoría de las muertes en la infancia y la primera infancia. También
son frecuentes otras malformaciones congénitas, como atresias del esófago y del intestino
delgado.

● Los niños con trisomía 21 tienen un alto riesgo de desarrollar leucemia; existe un riesgo
20 veces mayor de desarrollar leucemias linfoblásticas B agudas y un riesgo 500 veces
mayor de leucemias mieloides agudas. La última, con mayor frecuencia, es la leucemia
megacarioblástica aguda.

● Prácticamente todos los pacientes con trisomía 21 mayores de 40 años desarrollan

cambios neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer, un trastorno
degenerativo del cerebro.

● Los pacientes con síndrome de Down tienen respuestas inmunitarias anormales que los
predisponen a infecciones graves, en particular de los pulmones, y a la autoinmunidad
tiroidea. Aunque se han informado varias anomalías que afectan principalmente a las

68
 funciones de las células T, la base de las alteraciones inmunológicas no está clara.

Figura 5.20
Características clínicas y cariotipos de trisomías autosómicas seleccionadas.

69
A pesar de todos estos problemas, la mejora de la atención médica ha aumentado la longevidad de
las personas con trisomía 21. Actualmente, la edad media de muerte es de 47 años (frente a los 25
años de 1983).

Aunque el brazo largo del cromosoma 21 se secuenció por completo en 2000, el progreso para
desentrañar la base molecular del síndrome de Down ha sido bastante lento. Esto se debe en
parte al hecho de que el síndrome de Down es el resultado de un desequilibrio en la dosis de
genes y no de la acción de unos pocos genes. A continuación se muestra una muestra de algunas
de las observaciones.

● Dosificación de genes . La mayoría de los genes codificadores de proteínas mapeados en el

cromosoma 21 están sobreexpresados. Entre ellos se incluye el gen de la proteína
precursora beta amiloide ( APP ). Como se discutió en el Capítulo 28 , la agregación de
proteínas beta-amiloides es el evento iniciador crítico en el desarrollo de la enfermedad de
Alzheimer y podría contribuir a la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer que
ocurre en individuos con síndrome de Down.

● Disfunción mitocondrial. Aproximadamente el 10% de los genes sobreexpresados en el

síndrome de Down están directa o indirectamente implicados en la regulación de las
funciones mitocondriales. De acuerdo con esto, las mitocondrias son anormales tanto
morfológica como funcionalmente en varios tejidos. Por ejemplo, las crestas están rotas o
hinchadas; hay evidencia de estrés mitocondrial con generación de especies reactivas de
oxígeno y activación de apoptosis.

● ARN no codificantes. El cromosoma 21 tiene la densidad más alta de lncRNA cuyas

secuencias diana se expresan ampliamente en otros cromosomas, lo que hace que la tarea
de identificación de genes cuyos productos dicten el fenotipo de la trisomía 21 sea
extremadamente difícil.

Se está avanzando mucho en el diagnóstico molecular del síndrome de Down antes del
nacimiento. Aproximadamente del 5% al 10% del ADN celular libre total en la sangre materna se
deriva del feto y puede identificarse mediante marcadores genéticos polimórficos. Mediante el
uso de la secuenciación de próxima generación, se puede determinar con gran precisión la
dosificación genética de los genes ligados al cromosoma 21 en el ADN fetal. Esta es una poderosa
prueba de detección no invasiva para el diagnóstico prenatal de trisomía 21 y otras trisomías. La
mayoría de los laboratorios requieren la confirmación de una prueba de detección positiva con
cariotipo convencional.

Otras trisomías

70
Se han descrito una variedad de otras trisomías que involucran a los cromosomas 8, 9, 13, 18 y 22.
Solo la trisomía 18 (síndrome de Edwards) y la trisomía 13 (síndrome de Patau) son lo
suficientemente comunes como para merecer una breve mención aquí. Como se observa en la
figura 5.20 , comparten varias características cariotípicas y clínicas con la trisomía 21. Por lo tanto,
la mayoría de los casos son el resultado de una no disyunción meiótica y, por lo tanto, llevan una
copia adicional completa del cromosoma 13 o 18. Como en el síndrome de Down, una asociación
con el aumento de la edad materna es también señaló. Sin embargo, a diferencia de la trisomía 21,
las malformaciones son mucho más graves y de mayor alcance. Como resultado, solo en raras
ocasiones los bebés sobreviven más allá del primer año de vida. La mayoría sucumben en unas
pocas semanas o meses.

Síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2

El síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2 abarca un espectro de trastornos

que resultan de una pequeña deleción de la banda q11.2 en el brazo largo del
cromosoma 22. El síndrome es bastante común y ocurre en 1 de cada 4000 nacimientos, pero a
menudo es omitido debido a características clínicas variables. Estos incluyen defectos cardíacos
congénitos, anomalías del paladar, dismorfismo facial, retraso en el desarrollo y grados variables
de inmunodeficiencia e hipocalcemia de células T. Anteriormente, se consideraba que estas
características clínicas representaban dos trastornos diferentes: el síndrome de DiGeorge y el
síndrome velocardiofacial . En un número muy pequeño de casos hay una deleción de 10p13-14.

Los pacientes con síndrome de DiGeorge tienen hipoplasia tímica, con inmunodeficiencia de
células T resultante (capítulo 6), hipoplasia paratiroidea que da lugar a hipocalcemia, diversas
malformaciones cardíacas que afectan el tracto de salida y anomalías faciales leves. También se
pueden observar trastornos atópicos (p. Ej., Rinitis alérgica) y autoinmunidad (p. Ej.,
Trombocitopenia). Las características clínicas del llamado síndrome velocardiofacial incluyen
dismorfismo facial (nariz prominente, retrognatia), paladar hendido, anomalías cardiovasculares
y problemas de aprendizaje. Con menos frecuencia, estos pacientes también tienen
inmunodeficiencia.

A pesar de las características clínicas superpuestas de estas dos afecciones (p. Ej.,
Malformaciones cardíacas, dismorfología facial), fue solo después de que se encontró que estos
dos síndromes aparentemente no relacionados estaban asociados con una anomalía citogenética
similar que la superposición clínica se enfocó. Estudios recientes indican que, además de las
numerosas malformaciones estructurales, las personas con el síndrome de deleción 22q11.2
tienen un riesgo particularmente alto de enfermedades psicóticas, como la esquizofrenia y los
trastornos bipolares. De hecho, se estima que la esquizofrenia se desarrolla en aproximadamente
el 25% de los adultos con este síndrome. Por el contrario, se pueden encontrar deleciones de la

71
región en el 2% al 3% de las personas con esquizofrenia de inicio en la infancia. Además, el
trastorno por déficit de atención / hiperactividad se observa en el 30% al 35% de los niños
afectados.

El diagnóstico de esta afección puede sospecharse por motivos clínicos, pero solo puede
establecerse mediante la detección de la deleción mediante FISH ( fig. 5.21 ). Mediante esta
prueba, aproximadamente el 90% de las personas diagnosticadas previamente con síndrome de
DiGeorge y el 80% de las personas con síndrome velocardiofacial tienen una deleción de 22q11.2.
El treinta por ciento de las personas con defectos cardíacos conotruncales pero sin otras
características de este síndrome también revelan deleciones de la misma región cromosómica.

Figura 5.21
Hibridación fluorescente in situ de
ambos cromosomas en metafase y
una célula en interfase de un
paciente con síndrome de DiGeorge
que demuestra la deleción de una
sonda que se asigna al cromosoma
22q11.2. La sonda 22q11.2 está en
rojo y la sonda de control, localizada
en 22q, está en verde. La
propagación en metafase muestra un
cromosoma 22 con una señal verde
(sonda de control) y una señal roja
(de la sonda 22q11.2). El otro
cromosoma 22 muestra solo
hibridación con la sonda de control
(verde), pero no muestra la señal roja
22q11.2 ya que hay una deleción en
este cromosoma. La célula en
interfase también muestra un patrón
de hibridación consistente con una
deleción del cromosoma 22q11.2.
(Cortesía del Dr. Stuart Schwartz, Departamento de Patología, Universidad de Chicago, Chicago, Ill.)

La base molecular de este síndrome no se comprende completamente. La región eliminada es

grande (aproximadamente 1,5 Mb) e incluye de 30 a 40 genes. La heterogeneidad clínica, con
inmunodeficiencia predominante en algunos casos (síndrome de DiGeorge) y dismorfología y
malformaciones cardíacas predominantes en otros casos, probablemente refleje la posición y
tamaño variables del segmento delecionado de esta región genética. Aproximadamente 30 genes
candidatos se han mapeado en la región eliminada. Entre estos, TBX1, un factor de transcripción
de caja T, está más estrechamente asociado con las características fenotípicas de este síndrome.
Este gen se expresa en el mesénquima faríngeo y la bolsa endodérmica de la que se derivan las
estructuras faciales, el timo y la paratiroides. Los objetivos de TBX1 incluyen PAX9, un gen que
controla el desarrollo del paladar, las paratiroides y el timo. Claramente, hay otros genes que

72
contribuyen a los trastornos psiquiátricos y del comportamiento que aún no se han identificado.

CONCEPTOS CLAVE

Trastornos citogenéticos que involucran autosomas

● El síndrome de Down se asocia con una copia adicional de genes en el cromosoma 21,
más comúnmente debido a la trisomía 21 y con menos frecuencia a la translocación de
material cromosómico adicional del cromosoma 21 a otros cromosomas o por
mosaicismo.

● Los pacientes con síndrome de Down tienen discapacidad intelectual grave, perfil facial
plano, pliegues epicantónicos, malformaciones cardíacas, mayor riesgo de leucemia e
infecciones y desarrollo prematuro de la enfermedad de Alzheimer.

● La deleción de genes en el locus cromosómico 22q11.2 da lugar a malformaciones que

afectan la cara, el corazón, el timo y las paratiroides. Los trastornos resultantes se
reconocen como síndrome de DiGeorge (hipoplasia tímica con inmunidad de células T
disminuida e hipoplasia paratiroidea con hipocalcemia) y síndrome velocardiofacial
(enfermedad cardíaca congénita que involucra tractos de salida, dismorfismo facial y
retraso en el desarrollo).

Trastornos citogenéticos que involucran cromosomas sexuales

Las enfermedades genéticas asociadas con cambios que involucran los cromosomas
sexuales son mucho más comunes que las relacionadas con aberraciones
autosómicas. Además, los desequilibrios (exceso o pérdida) de los cromosomas
sexuales se toleran mucho mejor que los desequilibrios similares de los autosomas.
En gran parte, esta latitud se relaciona con dos factores que son peculiares de los cromosomas
sexuales: (1) la lionización o inactivación de todos los cromosomas X menos uno y (2) la modesta
cantidad de material genético transportado por el cromosoma Y. Estas características se analizan
brevemente en relación con los trastornos de los cromosomas sexuales.

En 1961, Mary Lyon esbozó la idea de la inactivación de X, ahora comúnmente conocida como la
hipótesis de Lyon. Establece que (1) solo uno de los cromosomas X es genéticamente activo, (2)

73
el otro cromosoma X de origen materno o paterno sufre heteropyknosis y se vuelve inactivo, (3)
se produce la inactivación del cromosoma X materno o paterno al azar entre todas las células
del blastocisto en o alrededor del día 5.5 de vida embrionaria, y (4) persiste la inactivación del
mismo cromosoma X en todas las células derivadas de cada célula precursora. Así, la gran
preponderancia de hembras normales son en realidad mosaicos y tienen dos poblaciones de
células, una con un cromosoma X materno inactivado y la otra con un cromosoma X paterno
inactivado. Aquí radica la explicación de por qué las mujeres tienen la misma dosis de genes
activos ligados al cromosoma X que los hombres. El cromosoma X inactivo puede verse en el
núcleo en interfase como una pequeña masa de tinción oscura en contacto con la membrana
nuclear conocida como cuerpo de Barr o cromatina X. La base molecular de la inactivación de X
implica un gen único llamado XIST, cuyo producto es un lncRNA (Capítulo 1) que se retiene en el
núcleo, donde "recubre" el cromosoma X desde el que se transcribe e inicia un proceso de
silenciamiento génico mediante modificación de la cromatina y metilación del ADN. El alelo XIST
está desactivado en el cromosoma X activo.

Aunque inicialmente se pensó que todos los genes del cromosoma X inactivo estaban
"desactivados", ahora se ha establecido que muchos genes escapan a la inactivación de X. Los
estudios moleculares sugieren que el 30% de los genes en Xp y un número menor (3%) en Xq
escapan a la inactivación de X. Al menos algunos de los genes que se expresan en ambos
cromosomas X son importantes para el crecimiento y desarrollo normales. Esta noción está
respaldada por el hecho de que los pacientes con monosomía del cromosoma X (síndrome de
Turner: 45, X) tienen anomalías somáticas y gonadales graves. Si una sola dosis de genes ligados
al cromosoma X fuera suficiente, no se esperaría ningún efecto perjudicial en tales casos. Además,
aunque un cromosoma X se inactiva en todas las células durante la embriogénesis, se reactiva
selectivamente en la oogonia antes de la primera división meiótica. Por lo tanto, parece que
ambos cromosomas X son necesarios para el crecimiento normal y la ovogénesis. Las puntas de
los brazos cortos y largos de los cromosomas X e Y tienen regiones de homología que se
recombinan durante la meiosis y, por lo tanto, se heredan como loci autosómicos. Por esta razón
se les llama regiones pseudoautosómicas. Estos genes también escapan a la inactivación de X.
Estos mecanismos aseguran que los hombres y las mujeres tengan dosis equivalentes de genes
que se mapean en los cromosomas X e Y.

Con respecto al cromosoma Y, es bien sabido que este cromosoma es necesario y suficiente para el
desarrollo masculino. Independientemente del número de cromosomas X, la presencia
de un solo cromosoma Y determina el sexo masculino. El gen que dicta el desarrollo
testicular ( SRY [gen de la región Y que determina el sexo]) se encuentra en su brazo corto distal.
Durante bastante tiempo se consideró que este era el único gen de importancia en el cromosoma
Y. Sin embargo, estudios recientes han producido una rica cosecha de varias familias de genes en
la denominada región Y específica del macho, o región MSY, que alberga 75 genes codificadores

74
de proteínas. Se cree que todos estos son específicos de los testículos y están involucrados en la
espermatogénesis. De acuerdo con esto, todas las deleciones del cromosoma Y están asociadas
con azoospermia. En comparación, el cromosoma X tiene 840 genes codificadores. Las siguientes
características son comunes a todos los trastornos de los cromosomas sexuales.

● En general, los trastornos de los cromosomas sexuales causan problemas crónicos sutiles
relacionados con el desarrollo sexual y la fertilidad.

● Los trastornos de los cromosomas sexuales a menudo son difíciles de diagnosticar al nacer
y muchos se reconocen por primera vez en el momento de la pubertad.

● En general, cuanto mayor es el número de cromosomas X, tanto en hombres como en

mujeres, mayor es la probabilidad de discapacidad intelectual.

Los dos trastornos más importantes que surgen en las aberraciones de los cromosomas sexuales
se describen brevemente aquí.

Síndrome de Klinefelter

El síndrome de Klinefelter se define mejor como hipogonadismo masculino que

ocurre cuando hay dos o más cromosomas X y uno o más cromosomas Y. Es una de
las formas más frecuentes de enfermedades genéticas que afectan a los cromosomas sexuales, así
como una de las causas más comunes de hipogonadismo en los hombres. Se informa que la
incidencia de esta afección es de aproximadamente 1 de cada 660 varones nacidos vivos. Esto es
una subestimación, ya que el síndrome de Klinefelter tiene una variedad de manifestaciones
fenotípicas y los proveedores de atención médica nunca ven a las personas con características
leves. Las características clínicas del síndrome de Klinefelter pueden atribuirse a dos factores
principales: (1) aneuploidía y el impacto del aumento de la dosis de genes por el X
supernumerario y (2) la presencia de hipogonadismo. El síndrome de Klinefelter rara vez se
diagnostica antes de la pubertad, en particular porque las manifestaciones de hipogonadismo no
se desarrollan antes de la pubertad temprana.

La mayoría de los pacientes tienen un hábito corporal distintivo con un aumento de longitud
entre las plantas y el hueso púbico, lo que crea la apariencia de un cuerpo alargado. También son
característicos el habitus corporal eunucoide con patas anormalmente largas; pequeños testículos
atróficos a menudo asociados con un pene pequeño; y falta de características masculinas
secundarias como voz profunda, barba y distribución masculina del vello púbico. Puede haber
ginecomastia. Las habilidades cognitivas varían de promedio hasta debajo del promedio con un
modesto déficit en las habilidades verbales, particularmente aquellas que se utilizan en lectura y
75
comprensión del lenguaje. Los pacientes con síndrome de Klinefelter desarrollan varias
condiciones comórbidas. Existe una mayor incidencia de diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico
que da lugar a la resistencia a la insulina. Los pacientes tienen un mayor riesgo de enfermedad
cardíaca congénita, particularmente el prolapso de la válvula mitral, que se observa en
aproximadamente el 50% de los adultos. Además, existe una mayor prevalencia de defectos del
tabique auricular y ventricular. También hay una mayor incidencia de osteoporosis y fracturas
debido al desequilibrio hormonal sexual. Los pacientes con síndrome de Klinefelter tienen un
riesgo de 20 a 30 veces mayor de desarrollar tumores extragonadales de células germinales,
principalmente teratomas mediastínicos. Además, el cáncer de mama y las enfermedades
autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico son más frecuentes. Cabe señalar que los
atributos físicos descritos aquí son bastante variables, siendo el único hallazgo consistente el
hipogonadismo. También hay una mayor incidencia de osteoporosis y fracturas debido al
desequilibrio hormonal sexual. Los pacientes con síndrome de Klinefelter tienen un riesgo de 20
a 30 veces mayor de desarrollar tumores extragonadales de células germinales, principalmente
teratomas mediastínicos. Además, el cáncer de mama y las enfermedades autoinmunes como el
lupus eritematoso sistémico son más frecuentes. Cabe señalar que los atributos físicos descritos
aquí son bastante variables, siendo el único hallazgo consistente el hipogonadismo. También hay
una mayor incidencia de osteoporosis y fracturas debido al desequilibrio hormonal sexual. Los
pacientes con síndrome de Klinefelter tienen un riesgo de 20 a 30 veces mayor de desarrollar
tumores extragonadales de células germinales, principalmente teratomas mediastínicos. Además,
el cáncer de mama y las enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico son más
frecuentes. Cabe señalar que los atributos físicos descritos aquí son bastante variables, siendo el
único hallazgo consistente el hipogonadismo.

El síndrome de Klinefelter es una causa genética importante de espermatogénesis

reducida e infertilidad masculina. En algunos pacientes, los túbulos testiculares están
totalmente atrofiados y reemplazados por fantasmas rosados, hialinos y colágenos. En otros, los
túbulos aparentemente normales se intercalan con túbulos atróficos. En algunos pacientes, todos
los túbulos son primitivos y parecen embrionarios, y consisten en cordones de células que nunca
desarrollaron una luz o progresaron hasta la espermatogénesis madura. Las células de Leydig
aparecen prominentes como resultado de la atrofia y el apiñamiento de los túbulos y la elevación
de las concentraciones de gonadotropinas. Las concentraciones plasmáticas de gonadotropinas,
en particular de la hormona estimulante del folículo (FSH), están constantemente elevadas,
mientras que las concentraciones de testosterona se reducen de forma variable. Los niveles
plasmáticos medios de estradiol se elevan por un mecanismo aún desconocido. La proporción de
estrógenos y testosterona determina el grado de feminización en casos individuales.

El síndrome de Klinefelter clásico se asocia con un cariotipo 47, XXY (90% de los casos). Este
complemento de cromosomas resulta de la no disyunción durante las divisiones meióticas en las

76
células germinales de uno de los padres. La no disyunción materna y paterna en la primera
división meiótica está involucrada aproximadamente por igual. No hay diferencia fenotípica entre
quienes reciben el cromosoma X adicional de su padre y quienes lo reciben de su madre. La edad
materna avanzada (> 40 años) es un factor de riesgo. Además de este cariotipo clásico,
aproximadamente el 15% de los pacientes con síndrome de Klinefelter tienen una variedad de
patrones de mosaico, la mayoría de ellos 46, XY / 47, XXY; en algunos hay una línea celular con
un cromosoma X estructuralmente anormal (p. ej., 47, iXq, Y). Como es el caso de las mujeres
normales, todos los cromosomas X menos uno sufren inactivación en pacientes con síndrome de
Klinefelter. Entonces, ¿por qué los pacientes con este trastorno tienen hipogonadismo y
características asociadas? La explicación de esto radica en genes en el cromosoma X que escapan
a la lionización y en el patrón de inactivación X.

● Un mecanismo patogénico está relacionado con la compensación desigual de la dosis

durante la inactivación de X. Ahora se sabe que alrededor del 35% de los genes ligados al X
escapan a la inactivación. Por tanto, existe una dosis extra de estos genes en comparación
con los machos normales en los que sólo está activa una copia del cromosoma X; parece
que la "sobreexpresión" de uno o más de estos genes conduce al hipogonadismo. Un
mecanismo similar también puede dictar algunas características somáticas. El HomeobOX
de baja estatura (SHOX) El gen que mapea la región pseudoautosómica de Xp es uno de
los genes que no está sujeto a la inactivación de X. Una copia adicional de este gen
relacionado con el crecimiento es probablemente responsable de la estatura alta y las
piernas largas típicas del síndrome de Klinefelter. Cabe señalar que la mayoría de los genes
cuya expresión está regulada positivamente en el síndrome de Klinefelter se encuentran
fuera del cromosoma X. Esto implica que el cromosoma X supernumerario puede regular
la expresión génica en los autosomas.

● Un segundo mecanismo involucra al gen que codifica el receptor de andrógenos, a través

del cual la testosterona interviene en sus efectos. El gen del receptor de andrógenos se
asigna al cromosoma X y contiene repeticiones CAG (trinucleótidos) altamente
polimórficas. La respuesta funcional del receptor a cualquier dosis particular de andrógeno
está dictada, en parte, por el número de repeticiones de CAG, ya que los receptores con
repeticiones de CAG más cortas son más sensibles a los andrógenos que aquellos con
repeticiones de CAG largas. En las personas con síndrome de Klinefelter, el cromosoma X
que lleva el alelo del receptor de andrógenos con la repetición CAG más corta se inactiva
preferentemente. En varones XXY con niveles bajos de testosterona, la expresión de
receptores de andrógenos con repeticiones largas de CAG exacerba el hipogonadismo y
parece explicar ciertos aspectos del fenotipo, como el tamaño pequeño del pene.

Síndrome de Turner

77
El síndrome de Turner es el resultado de una monosomía completa o parcial del
cromosoma X y se caracteriza por hipogonadismo en mujeres fenotípicas. Es la
anomalía de los cromosomas sexuales más común en las mujeres y afecta aproximadamente a 1
de cada 2000 mujeres nacidas vivas.

Con los métodos citogenéticos de rutina, se observan tres tipos de anomalías cariotípicas en
personas con síndrome de Turner.

● Aproximadamente al 57% le falta un cromosoma X completo, lo que resulta en un

cariotipo 45, X. Del 43% restante, aproximadamente un tercio (14%) tienen anomalías
estructurales de los cromosomas X y dos tercios (29%) son mosaicos.

● La característica común de las anomalías estructurales es producir una monosomía

parcial del cromosoma X. En orden de frecuencia, las anomalías estructurales del
cromosoma X incluyen (1) un isocromosoma del brazo largo, 46, X, i (X) (q10), que da
como resultado la pérdida del brazo corto; (2) eliminación de porciones de brazos largos y
cortos, lo que da como resultado la formación de un cromosoma en anillo, 46, X, r (X); y
(3) deleción de porciones del brazo corto o largo, 46X, del (Xq) o 46X, del (Xp).

● Los pacientes con mosaico tienen una población de células 45, X junto con uno o más
tipos de células cariotípicamente normales o anormales. Ejemplos de cariotipos que
pueden tener las hembras Turner mosaico son los siguientes: (1) 45, X / 46, XX, (2) 45, X /
46, XY, (3) 45, X / 47, XXX o (4) 45, X / 46, X, i (X) (q10). Los estudios sugieren que la
prevalencia del mosaicismo en el síndrome de Turner puede ser mucho mayor que el 30%
detectado por los estudios citogenéticos convencionales. Con el uso de técnicas más
sensibles, la prevalencia del síndrome de Turner en mosaico aumenta al 75%. Debido a que
el 99% de los conceptos con un cariotipo aparente de 45, X no son viables, muchas
autoridades creen que no hay pacientes con síndrome de Turner que realmente no sean
mosaicos. Si bien este tema sigue siendo controvertido, es importante apreciar la
heterogeneidad cariotípica asociada con el síndrome de Turner porque es responsable de
variaciones significativas en el fenotipo. En pacientes en los que la proporción de 45
células X es alta, los cambios fenotípicos son más graves que en aquellos que tienen un
mosaicismo fácilmente detectable. Este último puede tener un aspecto casi normal y puede
presentarse solo con amenorrea primaria. Un número muy reducido de pacientes puede
concebir.

Entre el cinco y el 10% de los pacientes con síndrome de Turner tienen secuencias del cromosoma
Y como un cromosoma Y completo (p. Ej., Cariotipo 45, X / 46, XY) o como fragmentos de
cromosomas Y translocados en otros cromosomas. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de

78
desarrollar un tumor gonadal (gonadoblastoma).

Los pacientes más gravemente afectados generalmente se presentan durante la infancia con
edema del dorso de la mano y el pie debido a estasis linfática y, a veces, hinchazón de la nuca.
Este último está relacionado con conductos linfáticos marcadamente distendidos, que producen
el llamado higroma quístico ( capítulo 10). A medida que estos bebés se desarrollan, las
inflamaciones disminuyen, pero a menudo dejan membranas bilaterales del cuello y una piel floja
persistente en la parte posterior del cuello. Cardiopatía congénita también es común y afecta del
25 al 50% de los pacientes. Las anomalías cardiovasculares del lado izquierdo, en particular la
coartación preductal de la aorta y la válvula aórtica bicúspide, son las más frecuentes.
Aproximadamente el 5% de las mujeres jóvenes diagnosticadas inicialmente con coartación de
aorta tienen síndrome de Turner. La dilatación de la raíz aórtica está presente en el 30% de los
casos y existe un riesgo 100 veces mayor de disección aórtica. Las anomalías cardiovasculares son
la causa más importante de aumento de la mortalidad en niños con síndrome de Turner.

Las principales características clínicas en adolescentes y adultos se ilustran en la figura 5.22. . En la

pubertad no se desarrollan las características sexuales secundarias normales. Los genitales siguen
siendo infantiles, el desarrollo de los senos es inadecuado y hay poco vello púbico. El estado
mental de los pacientes suele ser normal, pero se han observado defectos sutiles en el
procesamiento de la información visual y espacial no verbal. De particular importancia para
establecer el diagnóstico en un adulto es la baja estatura (rara vez supera los 150 cm de altura) y
la amenorrea. El síndrome de Turner es la causa más importante de amenorrea primaria y
representa aproximadamente un tercio de los casos. Por razones que no están claras,
aproximadamente el 50% de los pacientes desarrollan autoanticuerpos que reaccionan con la
glándula tiroides, y hasta la mitad de estos desarrollan hipotiroidismo clínicamente manifestado.
Igualmente misteriosa es la presencia de intolerancia a la glucosa, obesidad, enfermedad del
hígado graso no alcohólico y resistencia a la insulina en un subconjunto de pacientes. Algunos
tienen un síndrome metabólico en toda regla. La aparición de resistencia a la insulina es
significativa porque la terapia con hormona del crecimiento, comúnmente utilizada en estos
pacientes, empeora la resistencia a la insulina.

79
Figura 5.22
Características clínicas y cariotipos del síndrome de Turner.

La patogenia molecular del síndrome de Turner no se comprende completamente, pero los

estudios han comenzado a arrojar algo de luz. En aproximadamente el 80% de los casos, el
cromosoma X es de origen materno, lo que sugiere que existe una anomalía en la gametogénesis
paterna. Como se mencionó anteriormente, ambos cromosomas X están activos durante la
ovogénesis y son esenciales para el desarrollo normal de los ovarios. Durante el desarrollo fetal
normal, los ovarios contienen hasta 7 millones de ovocitos. Los ovocitos desaparecen
gradualmente, de modo que para la menarquia su número ha disminuido a solo 400.000, y
cuando se produce la menopausia quedan menos de 10.000. En el síndrome de Turner, los
ovarios fetales se desarrollan normalmente temprano durante las primeras 18 semanas de
gestación, pero la ausencia del segundo cromosoma X conduce a una pérdida acelerada de
ovocitos, que se completa a los 2 años. En cierto sentido, por lo tanto, (racha de ovarios). Los
estudios de pacientes con síndrome de Turner con deleciones que afectan el brazo corto o largo
han revelado que muchas de las características somáticas están determinadas por genes en el
brazo corto, mientras que los genes en el brazo largo afectan la fertilidad y la menstruación. Entre
los genes implicados en el fenotipo de Turner se encuentra el gen SHOX en Xp22.33. Como se
mencionó anteriormente, SHOX mapea en la región pseudo autosómica de los cromosomas X e Y

80
y escapa a la inactivación de X. Por tanto, tanto los machos como las hembras normales tienen
dos copias de este gen. Se cree que la haploinsuficiencia de SHOX en el síndrome de Turner da
lugar a baja estatura. De hecho, las eliminaciones del SHOX Los genes se observan en el 2% al 5%
de los niños por lo demás normales con estatura baja. De acuerdo con su función como regulador
crítico del crecimiento, SHOX se expresa durante la vida fetal en las placas de crecimiento de
varios huesos largos, incluidos el radio, el cúbito, la tibia y el peroné. También se expresa en el
primer y segundo arco faríngeo. Así como la pérdida de SHOX siempre se asocia con la baja
estatura, el exceso de copias de este gen (en el síndrome de Klinefelter) se asocia con la estatura
alta. Considerando que la haploinsuficiencia de SHOX puede explicar el déficit de crecimiento en
el síndrome de Turner, no puede explicar otras características clínicas como malformaciones
cardíacas y anomalías metabólicas. Claramente, están involucrados varios otros genes ubicados
en el brazo corto del cromosoma X. La hormona del crecimiento y el estradiol se utilizan para
tratar el síndrome de Turner con un grado razonable de éxito.

Hermafroditismo y pseudohermafroditismo

El problema de la ambigüedad sexual es sumamente complejo y aquí sólo son posibles

observaciones limitadas; para más detalles, el lector debe consultar fuentes especializadas. No
sorprenderá a los estudiantes de medicina que el sexo de un individuo pueda definirse en varios
niveles. El sexo genético está determinado por la presencia o ausencia de un cromosoma Y. No
importa cuántos cromosomas X estén presentes, un solo cromosoma Y dicta el desarrollo
testicular y el sexo masculino genético. Las gónadas inicialmente indiferentes de embriones
masculinos y femeninos tienen una tendencia inherente a feminizarse, a menos que estén
influenciadas por factores masculinizantes dependientes del cromosoma Y. El sexo gonadal se
basa en las características histológicas de las gónadas. Sexo ductal depende de la presencia de
derivados de los conductos de Müller o Wolff. El sexo fenotípico o genital se basa en la apariencia
de los genitales externos. La ambigüedad sexual está presente siempre que hay desacuerdo entre
estos diversos criterios para determinar el sexo.

El término hermafrodita verdadero implica la presencia de tejido ovárico y testicular.

En contraste, un pseudohermafrodita representa un desacuerdo entre el sexo
fenotípico y gonadal (es decir, un pseudohermafrodita femenino tiene ovarios pero genitales
externos masculinos; un pseudohermafrodita masculino tiene tejido testicular pero genitales de
tipo femenino). Las bases genéticas de estas condiciones son bastante variables y están más allá
del alcance de nuestra discusión aquí.

CONCEPTOS CLAVE

81
Trastornos citogenéticos que involucran cromosomas sexuales

● En las mujeres, un cromosoma X, materno o paterno, se inactiva aleatoriamente durante

el desarrollo (hipótesis de Lyon).

● En el síndrome de Klinefelter, hay dos o más cromosomas X con un cromosoma Y como

resultado de la no disyunción de los cromosomas sexuales. Los pacientes presentan
atrofia testicular, esterilidad, reducción del vello corporal, ginecomastia y hábito
corporal eunucoide. Es la causa más común de esterilidad masculina.

● En el síndrome de Turner, existe una monosomía parcial o completa de genes en el brazo

corto del cromosoma X, más comúnmente debido a la ausencia de un cromosoma X (45,
X), mosaicismo o deleciones que involucran el brazo corto del cromosoma X. Las
características clínicas típicas son estatura baja, membranas del cuello, cúbito valgo,
malformaciones cardiovasculares, amenorrea, ausencia de características sexuales
secundarias y ovarios fibróticos.

Trastornos de un solo gen con herencia no clásica

Se ha vuelto cada vez más evidente que la transmisión de ciertos trastornos de un solo gen no
sigue los principios mendelianos clásicos. Este grupo de trastornos se puede clasificar en cuatro
categorías.

● Enfermedades causadas por mutaciones de repetición de trinucleótidos

● Trastornos causados por mutaciones en genes mitocondriales

● Trastornos asociados con la impronta genómica

● Trastornos asociados con el mosaicismo gonadal

A continuación se describen las características clínicas y moleculares de algunas enfermedades de

un solo gen que ejemplifican patrones de herencia no clásicos.

Enfermedades causadas por mutaciones por repetición de trinucleótidos

82
La expansión de las repeticiones de trinucleótidos es una causa genética importante
de enfermedades humanas, en particular trastornos neurodegenerativos. El
descubrimiento en 1991 de la expansión de las repeticiones de trinucleótidos como causa del
síndrome de X frágil (FXS) fue un hito en la genética humana. Desde entonces, los orígenes de
unas 40 enfermedades humanas ( tabla 5.8 ) se han atribuido a repeticiones de nucleótidos
inestables, y el número sigue aumentando. Todos los trastornos descubiertos hasta ahora están
asociados con cambios neurodegenerativos. Algunos principios generales se aplican a estas
enfermedades.

● Las mutaciones causales están asociadas con la expansión de un tramo de trinucleótidos

que por lo general comparten los nucleótidos G y C. En todos los casos, el ADN es inestable
y una expansión de las repeticiones por encima de cierto umbral altera la función del gen
de diversas formas, que se comentarán más adelante. En los últimos años también se han
encontrado enfermedades asociadas a tetranucleótidos, pentanucleótidos y
hexanucleótidos inestables, estableciendo esto como un mecanismo fundamental de las
enfermedades neuromusculares.

● La propensión a expandirse depende en gran medida del sexo del padre transmisor. En
FXS, las expansiones ocurren durante la ovogénesis, mientras que en la enfermedad de
Huntington ocurren durante la espermatogénesis.

● Hay tres mecanismos clave por los cuales las repeticiones inestables causan enfermedades:
(1) Pérdida de función del gen afectado, típicamente por silenciamiento de la
transcripción, como en el FXS; en tales casos, las repeticiones se encuentran generalmente
en la parte no codificante del gen. (2) Una ganancia de función tóxica por alteraciones de
la estructura de la proteína, como en la enfermedad de Huntington y ataxias
espinocerebelosas; en tales casos, las expansiones se producen en las regiones codificantes
de los genes. (3) Una ganancia tóxica de función mediada por ARN, como se observa en el
síndrome de temblor / ataxia asociado a X frágil; como en FXS, las partes no codificantes
del gen se ven afectadas ( fig. 5.23 ).

83
Figura 5.23
Sitios de expansión y secuencia afectada en enfermedades seleccionadas causadas por mutaciones de repetición de
nucleótidos. UTR, región sin traducir.

Cuadro 5.8
Ejemplos de trastornos por repetición de trinucleótidos

Enfermedad Gene Lugar Proteína Repet No. Se repite

ir

Normal Enfermedad

Expansiones que afectan a las regiones sin codificación

Síndrome X frágil FMRI Xq27.3 Proteína FMR-1 CGG 6–55 55-200 (pre); >
(FRAXA) (FMRP) 230 (completo)

Ataxia de Friedreich FXN 9q21.1 Frataxina GAA 7-34 34-80 (pre); >
100 (completo)

84
Distrofia miotónica DMPK 19q13.3 Proteína quinasa CTG 5-37 34-80 (pre); >
de distrofia 100 (completo)
miotónica
(DMPK)

Expansiones que afectan a las regiones de codificación

Atrofia muscular Arkansa Xq12 Receptor de CAG 5-34 37–70

espinobulbar s andrógenos (AR)
(enfermedad de
Kennedy)

enfermedad de HTT 4p16.3 Huntingtin CAG 6–35 39–250

Huntington

Atrofia dentatorubral- ATNL 12p13.31 Atrofina-1 CAG 7-35 49–88

pallidoluysiana
(síndrome de Haw
River)

Ataxia espinocerebelosa ATXN1 6p23 Ataxina-1 CAG 6–44 > 39

tipo 1

Ataxia espinocerebelosa ATXN2 12q24.1 Ataxina-2 CAG 13–33 > 31

tipo 2

Ataxia espinocerebelosa ATXN3 14q21 Ataxina-3 CAG 12–40 55–84

tipo 3 (enfermedad de
Machado-Joseph)

Ataxia espinocerebelosa Ataxina- 19p13.3 Subunidad α1A - CAG 4-18 21–33

tipo 6 6 Voltaje
dependiente- del
canal de calcio

85
Ataxia espinocerebelosa Ataxina- 3p14.1 Ataxina-7 CAG 4-35 37-306
tipo 7 7

Los mecanismos patogénicos subyacentes a los trastornos causados por mutaciones que afectan a
las regiones codificantes parecen ser distintos de aquellos en los que las expansiones afectan a las
regiones no codificantes. El primero generalmente implica repeticiones CAG que codifican tractos
de poliglutamina en las proteínas correspondientes. Estas enfermedades por poliglutamina se
caracterizan por una neurodegeneración progresiva, que suele aparecer en la mediana edad. Las
expansiones de poliglutamina conducen a una ganancia de función tóxica, por lo que la proteína
anormal puede interferir con la función de la proteína normal (una actividad negativa dominante)
o adquirir una nueva actividad tóxica fisiopatológica. Los mecanismos precisos por los cuales las
proteínas de poliglutamina expandidas causan enfermedad no se comprenden completamente. En
la mayoría de los casos, las proteínas están mal plegadas y tienden a agregarse; los agregados
pueden suprimir la transcripción de otros genes, Capítulos 1 y 2 ). Una característica morfológica
de estas enfermedades es la acumulación de proteínas mutantes agregadas en grandes
inclusiones intranucleares. Si bien la formación de agregados es común a muchas enfermedades
por poliglutamina, la evidencia de un papel tóxico directo de los agregados no es universal. De
hecho, algunos observadores creen que la agregación puede ser protectora mediante el secuestro
de la proteína mal plegada. Otros modelos de patogenicidad implican efectos posteriores
mediados por fragmentos proteolíticos del fragmento de poliglutamina. Es necesario aprender
mucho más antes de poder desarrollar estrategias terapéuticas.

Síndrome de X frágil (FXS)

El FXS es la causa genética más común de discapacidad intelectual en los hombres

y, en general, la segunda causa más común después del síndrome de Down. Es el
resultado de una mutación de expansión de trinucleótidos en el gen del retraso
mental familiar 1 (FMR1) . Aunque se descubrió inicialmente como la causa del FXS, ahora se
sabe que las mutaciones de expansión que afectan al gen FMR1 están presentes en otros dos
trastornos bien definidos: el síndrome de temblor / ataxia asociado al cromosoma X frágil y la
insuficiencia ovárica primaria asociada al cromosoma X frágil. Comenzamos nuestra discusión de
estos trastornos con la consideración de FXS.

El FXS tiene una frecuencia de 1 en 1550 para los hombres afectados y de 1 en 8000 para las
mujeres afectadas. Su nombre deriva de una anomalía citogenética inducible en el cromosoma X
dentro del cual se mapea el gen FMR1. La alteración citogenética se descubrió como una
discontinuidad de la tinción o como una constricción en el brazo largo del cromosoma X cuando
86
las células se cultivan en un medio deficiente en folato. Debido a que parece que el cromosoma
está "roto" en este lugar, se lo denominó sitio frágil ( fig. 5.24 ). Este método de detección ha sido
reemplazado ahora por el análisis basado en ADN del tamaño de repetición de triplete, como se
explica más adelante.

Figura 5.24
X frágil visto como discontinuidad de tinción.
(Cortesía de la Dra. Patricia Howard-Peebles, Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern,
Dallas, Texas).
Los hombres con FXS tienen una discapacidad intelectual marcada. Tienen un fenotipo físico
característico que incluye una cara larga con una mandíbula grande, orejas grandes evertidas y
testículos grandes (macroorquidismo). Las articulaciones hiperextensibles, el paladar arqueado
alto y el prolapso de la válvula mitral observados en algunos pacientes simulan un trastorno del
tejido conectivo. Sin embargo, estas y otras anomalías físicas descritas en esta afección no
siempre están presentes y, en algunos casos, son bastante sutiles. La característica más distintiva
es la macroorquidia, que se observa en al menos el 90% de los varones pospúberes afectados.

Además de la discapacidad intelectual, se han reconocido varias manifestaciones neurológicas y

neuropsiquiátricas en pacientes con FXS. Estos incluyen epilepsia en el 30% de los casos,
comportamiento agresivo en el 90% de los casos, trastorno del espectro autista (incluye varias
afecciones como el autismo y el síndrome de Asperger) y el trastorno de ansiedad /

87
hiperactividad. Los dos últimos afectan del 50% al 75% de los hombres con FXS. Entre el 2 y el
5% de los pacientes diagnosticados primero con autismo no sindrómico tienen una mutación en el
gen FMR1 .

Como ocurre con otras enfermedades ligadas al cromosoma X, el FXS afecta principalmente a los
hombres. Sin embargo, el análisis de varios pedigrí revela algunos patrones de transmisión que
no se asocian típicamente con otros trastornos recesivos ligados al cromosoma X ( fig. 5.25 ).

● Hombres portadores: Aproximadamente el 20% de los hombres que, según el análisis

genealógico y las pruebas moleculares, son portadores de una mutación X frágil son
clínicamente normales. Debido a que los machos portadores transmiten el rasgo a través
de todas sus hijas fenotípicamente normales a los nietos afectados, se les llama machos
transmisores normales.

● Mujeres afectadas: del 30 al 50% de las mujeres portadoras se ven afectadas (es decir,
tienen discapacidad intelectual y otras características descritas aquí), un número mucho
más alto que en otros trastornos recesivos ligados al cromosoma X.

● Riesgo de efectos fenotípicos: el riesgo depende de la posición del individuo en el pedigrí.

Por ejemplo, los hermanos de varones transmisores tienen un riesgo del 9% de tener
discapacidad intelectual, mientras que los nietos de varones transmisores tienen un riesgo
del 40%.

● Anticipación: se refiere a la observación de que las características clínicas del FXS

empeoran con cada generación sucesiva, como si la mutación se volviera cada vez más
perjudicial a medida que se transmite de un hombre a sus nietos y bisnietos (a través de
hijas).

88
Figura 5.25
Pedigrí de X frágil. Tenga en cuenta que en la primera generación todos los hijos varones son normales y todas las
mujeres son portadoras. Durante la ovogénesis en la hembra portadora, la premutación se expande hasta la mutación
completa; por tanto, en la siguiente generación, todos los machos que heredan el X con mutación completa se ven
afectados. Sin embargo, solo el 50% de las mujeres que heredan la mutación completa se ven afectadas y solo
levemente. No se muestran la ataxia / temblor asociado al X frágil ni la insuficiencia ovárica primaria asociada al X frágil
que pueden ocurrir en las carreras de permutación.

(Cortesía de la Dra. Nancy Schneider, Departamento de Patología, Centro Médico de la Universidad de Texas
Southwestern, Dallas, Texas).

El primer avance en la resolución de estas desconcertantes observaciones se produjo cuando los

estudios de vinculación localizaron la mutación responsable de esta enfermedad en Xq27.3,
dentro de la región citogenéticamente anormal. En este lugar se encuentra el gen FMR1 ,
caracterizado por múltiples repeticiones en tándem de la secuencia de nucleótidos CGG en su
región 5 'sin traducir. En la población normal, el número de repeticiones CGG es pequeño,
oscilando entre 6 y 55 (promedio, 29). La presencia y gravedad de los síntomas clínicos está
relacionada con la amplificación de las repeticiones CGG. Por lo tanto, los machos transmisores
normales y las hembras portadoras llevan de 55 a 200 repeticiones CGG. Las expansiones de este
tamaño se denominan premutaciones. Por el contrario, los pacientes con FXS tienen una
expansión extremadamente grande de la región de repetición (200 a 4000 repeticiones o

89
mutaciones completas ). Se cree que las mutaciones completas surgen por una mayor
amplificación de las repeticiones CGG observadas en las premutaciones. Cómo se lleva a cabo este
proceso es bastante peculiar. Los machos portadores transmiten las repeticiones a su progenie
con pequeños cambios en el número de repeticiones. Sin embargo, cuando la premutación es
transmitida por una hembra portadora, existe una alta probabilidad de una amplificación
dramática de las repeticiones CGG, lo que conduce a una discapacidad intelectual en la mayoría
de los hijos varones y en el 50% de las hembras. Por tanto , parece que durante el proceso de
ovogénesis, pero no la espermatogénesis, las premutaciones se pueden convertir en mutaciones
mediante amplificación de tripletes repetidos. . Esto explica el patrón de herencia inusual; es
decir, la probabilidad de discapacidad intelectual es mucho mayor en los nietos que en los
hermanos de varones transmisores porque los nietos corren el riesgo de heredar una premutación
de su abuelo que se amplifica a una mutación completa en los óvulos de sus madres. En
comparación, los hermanos de los machos transmisores, que están más arriba en el pedigrí,
tienen menos probabilidades de tener una mutación completa. Estos detalles moleculares
también proporcionan una explicación satisfactoria de la anticipación, un fenómeno que
permaneció sin explicación hasta que se identificaron las mutaciones de tripletes repetidos. No
está claro por qué solo el 50% de las mujeres con la mutación completa están clínicamente
afectadas. Presumiblemente en aquellos que están clínicamente afectados, hay una lionización
desfavorable (es decir,

La base molecular de la discapacidad intelectual y otros cambios somáticos está relacionada con
la pérdida de función de la proteína de retraso mental X frágil (FMRP), producto del gen FMR1 .
Como se mencionó anteriormente, el gen FMR1 normal contiene hasta 55 repeticiones CGG en su
región no traducida 5 '. Cuando las repeticiones de trinucleótidos en el gen FMR1 exceden
aproximadamente 230, el ADN de toda la región 5 'del gen se vuelve anormalmente metilado. La
metilación también se extiende corriente arriba en la región promotora del gen, lo que da como
resultado la supresión transcripcional de FMR1. Se cree que la ausencia resultante de FMRP
causa los cambios fenotípicos.

La FMRP es una proteína citoplasmática de amplia expresión, más abundante en el cerebro y los
testículos, los dos órganos más afectados por esta enfermedad. Sus funciones propuestas en el
cerebro son las siguientes:

● FMRP se une selectivamente a los ARNm asociados con polisomas y regula su transporte
intracelular a las dendritas. A diferencia de otras células, en las neuronas, la síntesis de
proteínas se produce tanto en el citoplasma perinuclear como en las espinas dendríticas.
La FMRP recién hecha se traslada al núcleo, donde se ensambla en un complejo que
contiene transcripciones de ARNm que codifican proteínas presinápticas y postsinápticas.
Los complejos FRMP-ARNm se exportan luego al citoplasma, desde donde se transportan

90
 a las dendritas cercanas a las sinapsis neuronales ( fig. 5.26 ).

Figura 5.26
Un modelo para la acción de la proteína de retraso mental familiar (FMRP) en neuronas.
(Modificado de Hin P, Warren ST: Nuevos conocimientos sobre el síndrome de X frágil: de moléculas a
neurocomportamiento, Trends Biochem Sci 28: 152, 2003.)

● FRMP es un regulador
de traducción. En las
uniones sinápticas,
FMRP suprime la
síntesis de proteínas de
los ARNm unidos en
respuesta a la
señalización a través de
los receptores de
glutamato
metabotrópicos del
grupo I (mGlu-R). Por
tanto, una reducción de
FMRP en FXS da como resultado una mayor traducción de los ARNm unidos en las
sinapsis. Esto conduce a un desequilibrio en la producción de proteínas en las sinapsis que
resulta en la pérdida de plasticidad sináptica, es decir, la capacidad de las sinapsis para
cambiar y adaptarse en respuesta a señales específicas. La plasticidad sináptica es
fundamental para el aprendizaje y la memoria.

Aunque la demostración de un cariotipo anormal llevó a la identificación de este trastorno, la

detección de las repeticiones basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es ahora el
método de elección para el diagnóstico.

91
Síndrome de temblor / ataxia asociado al cromosoma X frágil e insuficiencia ovárica
primaria asociada al cromosoma X frágil

Aunque inicialmente se asumió que eran inocuas, las premutaciones de CGG en el

gen FMR1 pueden causar dos trastornos que son fenotípicamente diferentes del FXS
y ocurren a través de un mecanismo distinto que implica una ganancia de función
tóxica. Una década después del descubrimiento de que las expansiones repetidas de CGG causan
SXF, quedó claro que aproximadamente el 20% de las mujeres portadoras de la premutación
(mujeres portadoras) tienen insuficiencia ovárica prematura (antes de los 40 años). Esta afección
se denomina insuficiencia ovárica primaria asociada al cromosoma X frágil. Las mujeres
afectadas tienen irregularidades menstruales y disminución de la fertilidad. Los niveles de FSH
están elevados y los niveles de hormona antimülleriana están disminuidos, ambos marcadores de
deterioro de la función ovárica. Desarrollan la menopausia aproximadamente 5 años antes que
los controles. Aproximadamente el 50% de los machos portadores de premutación (machos
transmisores) exhiben un síndrome neurodegenerativo progresivo que comienza en su sexta
década. Este síndrome, denominado temblor / ataxia asociado al cromosoma X frágil, se
caracteriza por temblores intencionales y ataxia cerebelosa y puede progresar a parkinsonismo.

¿Cómo causan enfermedades las premutaciones? En estos pacientes, el gen FMR1 en lugar de
estar metilado y silenciado continúa transcribiéndose. Los ARNm de FMR1 que contienen CGG ,
así formados, son "tóxicos". Reclutan proteínas que se unen al ARN y deterioran su función
mediante el secuestro de sus lugares normales. El ARNm de FMR1 expandido y las proteínas de
unión al ARN secuestradas se agregan en el núcleo y forman inclusiones intranucleares tanto en
el sistema nervioso central como en el periférico. Al igual que en el FXS, los machos se ven
afectados con mucha más frecuencia y gravedad que las hembras portadoras de permutación. La
patogenia de la insuficiencia ovárica primaria asociada al cromosoma X frágil se conoce menos.
Agregados que contienen FMR1 Se ha detectado ARNm en células de la granulosa y células del
estroma ovárico. Quizás estos agregados causen la muerte prematura de los folículos ováricos.

CONCEPTOS CLAVE

92
Síndrome de X frágil (FXS)

● La amplificación patológica de las repeticiones de trinucleótidos causa mutaciones de pérdida de

función (FXS) o ganancia de función (enfermedad de Huntington). La mayoría de estas
mutaciones producen trastornos neurodegenerativos.

● El FXS es el resultado de la pérdida de la función del gen FMR1 y se caracteriza por una
discapacidad intelectual grave y una variedad de afecciones neuropsiquiátricas como los
trastornos del espectro autista.

● En la población normal, hay alrededor de 29 a 55 repeticiones CGG en el gen FMR1 . Los

genomas de machos y hembras portadores contienen premutaciones con 55 a 200 repeticiones
CGG que pueden expandirse a 4000 repeticiones (mutaciones completas) durante la ovogénesis.
Cuando se transmiten mutaciones completas a la progenie, se produce el FXS.

● Los portadores de premutaciones desarrollan temblor / ataxia frágil asociado a X y fallo ovárico
primario asociado a X frágil debido a la ganancia tóxica de función por el ARNm de FMR1
anormal.

Mutaciones en genes mitocondriales: neuropatía óptica hereditaria de Leber

La gran mayoría de los genes se encuentran en los cromosomas del núcleo celular y se heredan de
la manera mendeliana clásica. Sin embargo, existen varios genes mitocondriales que se heredan
de una manera bastante diferente. Una característica exclusiva del mtDNA es la herencia
materna. Esta peculiaridad existe porque los óvulos contienen numerosas mitocondrias dentro
de su abundante citoplasma, mientras que los espermatozoides contienen pocas o ninguna. Por
tanto, el complemento de mtDNA del cigoto se deriva completamente del óvulo. Así, las madres
transmiten el mtDNA a toda su descendencia, macho y hembra; las hijas, pero no los hijos,
transmiten el ADN a su progenie ( fig. 5.27 ). Varias otras características se aplican a la herencia
mitocondrial.

● El mtDNA humano contiene 37 genes, de los cuales 22 se transcriben en RNA de

transferencia y dos en RNA ribosomal. Los 13 genes restantes codifican subunidades de las
enzimas de la cadena respiratoria. Dado que el mtDNA codifica enzimas implicadas en la
fosforilación oxidativa, las mutaciones que afectan a estos genes ejercen sus efectos
deletéreos principalmente en los órganos más dependientes de la fosforilación oxidativa,

93
 como el sistema nervioso central, el músculo esquelético, el músculo cardíaco, el hígado y
los riñones.

● • Cada mitocondria contiene miles de copias de mtDNA y , por lo general, las mutaciones
deletéreas del mtDNA afectan a algunas, pero no a todas, estas copias. Por tanto, los
tejidos y, de hecho, los individuos pueden albergar mtDNA tanto de tipo salvaje como
mutante, una situación denominada heteroplasmia. Debe estar presente un número
mínimo de ADNmt mutantes en una célula o tejido antes de que la disfunción oxidativa dé
lugar a la enfermedad. A esto se le llama el "efecto umbral". No es sorprendente que el
umbral se alcance más fácilmente en los tejidos metabólicamente activos enumerados
anteriormente.

● Durante la división celular, las mitocondrias y su ADN contenido se distribuyen

aleatoriamente a las células hijas. Por tanto, cuando una célula que contiene mtDNA
normal y mutante se divide, la proporción de mtDNA normal y mutante en las células hijas
es extremadamente variable. Por tanto, la expresión de trastornos que resultan de
mutaciones en el mtDNA es bastante variable.

Figura 5.27
Pedigrí de neuropatía óptica hereditaria de Leber, un trastorno causado por una mutación en el ADN mitocondrial. Tenga
en cuenta que toda la progenie de un macho afectado (cuadrados sombreados) es normal, pero todos los hijos, hombres y
mujeres, de la hembra afectada (círculos sombreados) manifiestan la enfermedad en un grado variable, como se explica
en el texto.

Las enfermedades asociadas con la herencia mitocondrial son raras y, como se mencionó
anteriormente, muchas de ellas afectan el sistema neuromuscular. La neuropatía óptica
hereditaria de Leber es un prototipo de este tipo de trastorno. Es una enfermedad
neurodegenerativa que se manifiesta como una pérdida progresiva bilateral de la visión central.
La discapacidad visual se observa por primera vez entre los 15 y los 35 años, lo que eventualmente
conduce a la ceguera. En algunas familias también se han observado defectos de conducción
cardíaca y manifestaciones neurológicas menores.
94
Huella genética

Todos heredamos dos copias de cada gen autosómico, que se encuentran en cromosomas
maternos y paternos homólogos. En el pasado, se suponía que no había diferencia funcional entre
los alelos derivados de la madre o el padre. Los estudios ahora han proporcionado evidencia
definitiva de que, al menos con respecto a algunos genes, existen importantes diferencias
funcionales entre el alelo paterno y el alelo materno. Estas diferencias resultan de un proceso
epigenético llamado impronta. En la mayoría de los casos, la impronta inactiva selectivamente el
alelo materno o paterno. Así, la impronta materna se refiere al silenciamiento transcripcional del
alelo materno, mientras que la impronta paterna implica que el alelo paterno está inactivo.

La impresión ocurre en el óvulo o el esperma, antes de la fertilización, y luego se transmite de

manera estable a todas las células somáticas a través de la mitosis. Como ocurre con otros casos
de regulación epigenética, la impronta se asocia con patrones diferenciales de metilación del ADN
en los nucleótidos CG. Otros mecanismos incluyen la desacetilación y metilación de la histona H4
(Capítulo 1). Independientemente del mecanismo, se cree que dicha marcación de los cromosomas
maternos y paternos se produce durante la gametogénesis, por lo que parece que desde el
momento de la concepción algunos cromosomas recuerdan de dónde proceden. Se desconoce el
número exacto de genes impresos; las estimaciones oscilan entre 200 y 600. Aunque los genes
impresos pueden aparecer de forma aislada, más comúnmente se encuentran en grupos que están
regulados por elementos comunes que actúan en cis llamados regiones de control de la impronta.
La impronta genómica se ilustra mejor con dos trastornos genéticos poco comunes: el síndrome
de Prader-Willi y el síndrome de Angelman, que originalmente se creía que no estaban
relacionados hasta que las lesiones genéticas responsables de ellos se mapearon en la misma
ubicación. Se describen a continuación.

Síndrome de Prader-Willi y síndrome de Angelman

El síndrome de Prader-Willi se caracteriza por discapacidad intelectual, baja

estatura, hipotonía, hiperfagia profunda, obesidad, manos y pies pequeños e
hipogonadismo. En 65% a 70% de los casos, se puede detectar una deleción intersticial de la
banda q12 en el brazo largo del cromosoma 15, del (15) (q11.2q13). En la mayoría de los casos, los
puntos de interrupción son los mismos, lo que provoca una eliminación de 5 Mb. Es
sorprendente que en todos los casos la deleción afecte al cromosoma 15 de origen paterno. A
diferencia del síndrome de Prader-Willi, los pacientes con el síndrome de Angelman
fenotípicamente distinto nacen con una deleción de la misma región cromosómica derivada de
sus madres. Los pacientes con síndrome de Angelman también tienen discapacidad
95
intelectual, pero además presentan microcefalia, marcha atáxica, convulsiones y
risa inapropiada. Debido a su risa y ataxia, se les ha llamado "títeres felices". Una comparación
de estos dos síndromes demuestra claramente los efectos del padre de origen sobre la función
genética.

La base molecular de estos dos síndromes reside en el proceso de impresión genómica ( fig. 5.28 ).
Están involucrados tres mecanismos.

● Eliminaciones . Se sabe que un gen o conjunto de genes en el cromosoma materno 15q12

está impreso (y por lo tanto silenciado) y, por lo tanto, los únicos alelos funcionales los
proporciona el cromosoma paterno. Cuando estos se pierden como resultado de una
deleción, la persona desarrolla el síndrome de Prader-Willi. Por el contrario, un gen
distinto que también se asigna a la misma región del cromosoma 15 está impreso en el
cromosoma paterno. Sólo el alelo de este gen derivado de la madre está normalmente
activo. La deleción de este gen materno en el cromosoma 15 da lugar al síndrome de
Angelman. Las eliminaciones representan aproximadamente el 70% de los casos.

● Disomía uniparental. Los estudios moleculares de individuos citogenéticamente normales

con síndrome de Prader-Willi (es decir, aquellos sin la deleción) han revelado que tienen
dos copias maternas del cromosoma 15. La herencia de ambos cromosomas de un par de
uno de los padres se denomina disomía uniparental. El efecto neto es el mismo (es decir,
la persona no tiene un conjunto funcional de genes de los cromosomas paternos [no
impresos] 15). El síndrome de Angelman, como era de esperar, también puede resultar de
la disomía uniparental del cromosoma paterno 15. Este es el segundo mecanismo más
común, responsable del 20% al 25% de los casos.

● Impresión defectuosa. En una pequeña minoría de pacientes (1% a 4%), existe un defecto
de impresión. En algunos pacientes con síndrome de Prader-Willi, el cromosoma paterno
lleva la impronta materna y, a la inversa, en el síndrome de Angelman, el cromosoma
materno lleva la impronta paterna (por lo tanto, no hay alelos funcionales).

96
Figura 5.28
Representación esquemática de los síndromes de Prader-Willi y Angelman.

La base genética de estos dos trastornos de la impronta se está desentrañando ahora.

● En el síndrome de Angelman, el gen afectado es una ligasa de ubiquitina que participa en

la catalización de la transferencia de ubiquitina activada a sustratos de proteínas diana. El
gen, llamado UBE3A, se mapea dentro de la región 15q12, está impreso en el cromosoma
paterno y se expresa a partir del alelo materno principalmente en regiones específicas del
cerebro. La ausencia de UBE3A inhibe la formación de sinapsis y la plasticidad sináptica.
La impronta es específica de tejido en el sentido de que UBE3A se expresa a partir de
ambos alelos en la mayoría de los tejidos.

● En contraste con el síndrome de Angelman, ningún gen ha sido implicado en el síndrome

de Prader-Willi. En cambio, se cree que están involucrados una serie de genes ubicados en
el intervalo 15q11.2-q13 (que están impresos en el cromosoma materno y expresados a
partir del cromosoma paterno). Estos incluyen la familia de genes SNORP que codifican
pequeños ARN nucleolares. Estos ARN son moléculas no codificantes que participan en

97
 modificaciones postranscripcionales de ARN ribosomales y otros ARN nucleares pequeños.
Se cree que la pérdida de funciones de SNORP contribuye al síndrome de Prader-Willi,
pero los mecanismos precisos no están claros.

El diagnóstico molecular de estos síndromes se basa en la evaluación del estado de metilación de

genes marcadores y FISH. La importancia de la impronta no se limita a trastornos cromosómicos
raros. Se han identificado efectos parentales de origen en una variedad de enfermedades
hereditarias como la enfermedad de Huntington y la distrofia miotónica y en la tumorigénesis.

CONCEPTOS CLAVE

Huella genética

● La impronta implica el silenciamiento transcripcional de las copias paternas o maternas de

ciertos genes durante la gametogénesis. Para tales genes, solo existe una copia funcional en el
individuo. La pérdida del alelo funcional (no impreso) por deleción da lugar a enfermedades.

● En el síndrome de Prader-Willi hay una deleción de la banda q12 en el brazo largo del
cromosoma 15 paterno. Los genes en esta región del cromosoma 15 materno están impresos, por
lo que hay una pérdida completa de sus funciones. Los pacientes tienen discapacidad intelectual,
baja estatura, hipotonía, hiperfagia, manos y pies pequeños e hipogonadismo.

● En el síndrome de Angelman hay una deleción de la misma región del cromosoma materno y se
imprimen los genes de la región correspondiente del cromosoma 15 paterno. Estos pacientes
tienen discapacidad intelectual, ataxia, convulsiones y risa inapropiada.

Mosaicismo gonadal

Se mencionó anteriormente que con cada trastorno autosómico dominante algunos pacientes no
tienen padres afectados. En tales pacientes, el trastorno es el resultado de una nueva mutación en
el óvulo o el esperma del que se derivan; como tales, sus hermanos no se ven afectados ni corren
un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Esto no es siempre el caso, sin embargo. En
algunos trastornos autosómicos dominantes, ejemplificados por la osteogénesis imperfecta, los

98
padres fenotípicamente normales tienen más de un hijo afectado. Esto claramente viola las leyes
de la herencia mendeliana. Los estudios indican que el mosaicismo gonadal puede ser
responsable de tan inusuales genealogías. Este mosaicismo es el resultado de una mutación que
se produce poscigóticamente durante el desarrollo temprano (embrionario). Si la mutación afecta
solo a las células destinadas a formar las gónadas, los gametos portan la mutación, pero las
células somáticas del individuo son completamente normales. Un padre fenotípicamente normal
que tiene mosaicismo gonadal puede transmitir la mutación que causa la enfermedad a la
descendencia a través de sus gametos mutados. Debido a que las células progenitoras de los
gametos portan la mutación, existe la posibilidad de que más de un hijo de dicho padre se vea
afectado. Obviamente, la probabilidad de que esto ocurra depende de la proporción de células
germinales que portan la mutación.

Diagnóstico genético molecular

El campo de los diagnósticos genéticos moleculares surgió en la segunda mitad del siglo XX en
forma de métodos de bajo rendimiento que requieren mucha mano de obra, como el cariotipo
convencional para el diagnóstico de trastornos citogenéticos (por ejemplo, síndrome de Down) y
ensayos basados en ADN como la transferencia Southern. para el diagnóstico de la enfermedad de
Huntington. Con el tiempo, un flujo constante de avances tecnológicos ha llevado a capacidades
cada vez mayores, particularmente en el área de secuenciación de ácidos nucleicos. Estos avances
comenzaron con el desarrollo de la secuenciación de ADN de Sanger en 1977 y la PCR en 1983 y se
aceleraron rápidamente con el advenimiento de estrategias de secuenciación masivamente
paralelas de alto rendimiento (a menudo agrupadas bajo la rúbrica secuenciación de próxima
generación [NGS]) a fines de la década de 1990. NGS ha seguido mejorando en términos de
velocidad y costo, y ahora es posible secuenciar un genoma completo por menos de $1000USD en
unos pocos días. Como resultado, las pruebas basadas en ácidos nucleicos están desempeñando
un papel central en el diagnóstico y el tratamiento de muchas enfermedades, y actualmente nos
encontramos en un período de transición durante el cual muchas pruebas simples de un solo gen
que utilizan tecnologías "antiguas" se están realizando de forma lenta pero segura. reemplazado
por enfoques más completos basados en NGS. Dicho esto, ciertos tipos de lesiones genéticas son
difíciles de detectar por NGS, y en el futuro previsible, las tecnologías más antiguas seguirán
teniendo un papel importante en las pruebas de enfermedades genéticas. Una discusión
exhaustiva de los diagnósticos moleculares está más allá del alcance de este libro; aquí,
destacamos algunos de los enfoques más útiles y ampliamente implementados. Las pruebas
basadas en ácidos nucleicos están desempeñando un papel central en el diagnóstico y el
tratamiento de muchas enfermedades, y actualmente nos encontramos en un período de
transición durante el cual muchas pruebas simples de un solo gen que utilizan tecnologías
"antiguas" están siendo reemplazadas lenta pero seguramente por otras más completas. Enfoques
basados en NGS. Dicho esto, ciertos tipos de lesiones genéticas son difíciles de detectar por NGS,

99
y en el futuro previsible, las tecnologías más antiguas seguirán teniendo un papel importante en
las pruebas de enfermedades genéticas. Una discusión exhaustiva de los diagnósticos moleculares
está más allá del alcance de este libro; aquí, destacamos algunos de los enfoques más útiles y
ampliamente implementados. Las pruebas basadas en ácidos nucleicos están desempeñando un
papel central en el diagnóstico y el tratamiento de muchas enfermedades, y actualmente nos
encontramos en un período de transición durante el cual muchas pruebas simples de un solo gen
que utilizan tecnologías "antiguas" están siendo reemplazadas lenta pero seguramente por otras
más completas. Enfoques basados en NGS. Dicho esto, ciertos tipos de lesiones genéticas son
difíciles de detectar por NGS, y en el futuro previsible, las tecnologías más antiguas seguirán
teniendo un papel importante en las pruebas de enfermedades genéticas. Una discusión
exhaustiva de los diagnósticos moleculares está más allá del alcance de este libro; aquí,
destacamos algunos de los enfoques más útiles y ampliamente implementados. Las pruebas de un
solo gen que utilizan tecnologías “antiguas” están siendo reemplazadas lenta pero seguramente
por enfoques más completos basados en NGS. Dicho esto, ciertos tipos de lesiones genéticas son
difíciles de detectar por NGS, y en el futuro previsible, las tecnologías más antiguas seguirán
teniendo un papel importante en las pruebas de enfermedades genéticas. Una discusión
exhaustiva de los diagnósticos moleculares está más allá del alcance de este libro; aquí,
destacamos algunos de los enfoques más útiles y ampliamente implementados. Las pruebas de un
solo gen que utilizan tecnologías “antiguas” están siendo reemplazadas lenta pero seguramente
por enfoques más completos basados en NGS. Dicho esto, ciertos tipos de lesiones genéticas son
difíciles de detectar por NGS, y en el futuro previsible, las tecnologías más antiguas seguirán
teniendo un papel importante en las pruebas de enfermedades genéticas. Una discusión
exhaustiva de los diagnósticos moleculares está más allá del alcance de este libro; aquí,
destacamos algunos de los enfoques más útiles y ampliamente implementados.

Al considerar las pruebas genéticas moleculares, es importante recordar que los marcadores
genéticos pueden ser constitucionales (es decir, presentes en cada célula de la persona afectada,
como con una mutación CFTR en un paciente con fibrosis quística) o somáticos (es decir,
restringidos a específicos tipos de tejido o lesiones, como con mutaciones en RAS en una variedad
de cánceres humanos). De manera similar, en casos de sospecha de infecciones, los ácidos
nucleicos que son específicos del agente infeccioso pueden estar confinados a células o sitios
corporales particulares. Estas consideraciones determinan la naturaleza de la muestra utilizada
para el ensayo (por ejemplo, células de sangre periférica, tejido tumoral, frotis nasofaríngeo).

Métodos de diagnóstico e indicaciones de prueba

Existe una cantidad vertiginosa de técnicas e indicaciones para realizar pruebas de diagnóstico
genético molecular en muestras de pacientes. La carga de la elección es a menudo problemática,
tanto para los patólogos moleculares que diseñan pruebas como para los médicos que necesitan

100
elegir la prueba óptima para sus pacientes.

Consideraciones de laboratorio

Los patólogos que desarrollan pruebas se enfocan en la sensibilidad, especificidad, precisión y

reproducibilidad de diferentes métodos, así como en factores prácticos como costo, mano de obra,
confiabilidad y tiempo de respuesta. Para elegir la técnica diagnóstica más adecuada es necesario
conocer en profundidad el espectro de anomalías genéticas responsables de la enfermedad en la
población de pacientes en estudio. Las anomalías genéticas que causan enfermedades varían en
tamaño desde sustituciones de una sola base hasta ganancias o pérdidas de cromosomas
completos y, a menudo, varían ampliamente en frecuencia entre grupos étnicos. El diseño de
prueba adecuado requiere una consideración cuidadosa de estos factores. Por ejemplo, pruebas
estándar de fibrosis quística para mutaciones patógenas en CFTR tiene una sensibilidad del 94%
en los judíos asquenazíes, pero identifica menos del 50% de los pacientes afectados en las
poblaciones asiáticas. En casos con resultados de prueba estándar negativos y una alta sospecha
clínica, se indican pruebas adicionales. Sin embargo, incluso con una secuenciación extensa de
CFTR, no se identifican mutaciones patogénicas en aproximadamente el 10% de los pacientes con
fibrosis quística clásica; esto probablemente se deba a que los ensayos de NGS pasan por alto
ciertas lesiones genéticas (p. ej., deleciones de escala de kilobase y reordenamientos de genes) que
se detectan mejor con otros métodos. Problemas como este surgen con frecuencia en las pruebas
genéticas, y se requiere una estrecha comunicación entre los médicos de atención primaria, los
especialistas en genética médica y los diagnosticadores para seleccionar la estrategia de prueba
óptima en los casos difíciles.

Indicaciones para el análisis de alteraciones genéticas hereditarias

Aunque no es inusual que los trastornos genéticos heredados se presenten en la edad adulta, la
mayoría de las pruebas se realizan durante los períodos prenatal o posnatal / infantil. Los
trastornos mendelianos causados por mutaciones en genes específicos se cuentan por miles, y el
diagnóstico definitivo de la mayoría de ellos es posible mediante pruebas de secuenciación del
ADN.

Otros trastornos hereditarios son el resultado de aberraciones cromosómicas que suelen

presentarse antes del nacimiento o al nacer. Se deben ofrecer pruebas prenatales para todos los
fetos en riesgo de una anomalía citogenética. Las posibles indicaciones incluyen las siguientes:

101
 ● Edad materna avanzada

● Un padre que se sabe que tiene un reordenamiento cromosómico equilibrado, lo que

aumenta en gran medida la frecuencia de segregación cromosómica anormal durante la
meiosis y el riesgo de aneuploidía en el óvulo fertilizado.

● Anomalías fetales observadas en la ecografía.

● Examen de sangre materno de rutina que indica un mayor riesgo de síndrome de Down
(trisomía 21) u otra trisomía

Las pruebas prenatales también pueden considerarse para los fetos con riesgo conocido de
trastornos mendelianos (p. Ej., Fibrosis quística, atrofia muscular espinal) según los antecedentes
familiares. En la actualidad se suele realizar en células obtenidas mediante amniocentesis, biopsia
de vellosidades coriónicas o sangre de cordón umbilical. Sin embargo, hasta el 10% del ADN libre
en la sangre de una madre embarazada es de origen fetal, y las nuevas tecnologías de
secuenciación han abierto la puerta a una era de diagnósticos prenatales no invasivos que utilizan
esta fuente de ADN.

Después del nacimiento, las pruebas se realizan idealmente tan pronto como surja la posibilidad
de una enfermedad genética constitucional. Se realiza con mayor frecuencia en el ADN de sangre
periférica y se dirige según la sospecha clínica. En recién nacidos o niños, las indicaciones son las
siguientes:

● Múltiples anomalías congénitas

● Sospecha de síndrome metabólico

● Discapacidad intelectual inexplicable y / o retraso en el desarrollo

● Sospecha de aneuploidía (p. Ej., Características del síndrome de Down) u otra anomalía
cromosómica sindrómica (p. Ej., Deleciones, inversiones)

● Sospecha de enfermedad monogénica, ya sea descrita previamente en la familia o nueva

En los pacientes mayores, las pruebas lógicamente se centran más en las enfermedades genéticas
que se manifiestan en etapas posteriores de la vida. Nuevamente, las posibilidades son amplias,
pero las indicaciones más comunes incluyen las siguientes:

● Síndromes de cáncer hereditarios (desencadenados por antecedentes familiares o una

102
 presentación inusual de cáncer, como múltiples tipos de cáncer o una edad inusualmente
joven en el momento del diagnóstico)

● Enfermedad monogénica atípicamente leve (p. Ej., Fibrosis quística atenuada)

● Trastornos neurodegenerativos (p. Ej., Enfermedad de Alzheimer familiar, enfermedad de

Huntington)

Indicaciones para el análisis de alteraciones genéticas adquiridas

En esta era de terapias dirigidas molecularmente, es cada vez más importante identificar
secuencias de ácidos nucleicos o aberraciones que son específicas de enfermedades adquiridas
(por ejemplo, cáncer y enfermedades infecciosas). Los enfoques técnicos son los mismos que se
utilizan para los trastornos mendelianos de la línea germinal. Las indicaciones comunes incluyen
las siguientes:

● Diagnóstico y tratamiento del cáncer ( capítulo 7 )

○ Detección de mutaciones específicas de tumores y alteraciones citogenéticas que son

el sello distintivo de tumores específicos (p. Ej., Genes de fusión BCR-ABL en la
leucemia mieloide crónica [LMC])

○ Determinación de la clonalidad como indicador de una condición neoplásica

○ Identificación de alteraciones genéticas específicas que pueden orientar las

elecciones terapéuticas (p. Ej; Amplificación de HER2 [nombre oficial del gen
ERBB2] en el cáncer de mama o mutación de EGFR [nombre oficial del gen ERBB1]
en el cáncer de pulmón)

○ Determinación de la eficacia del tratamiento (p. Ej., Detección mínima de

enfermedad residual en pacientes con CML mediante PCR cuantitativa para BCR-
ABL)

○ Detección de mutaciones secundarias farmacorresistentes en tumores malignos

tratados con terapias que se dirigen a proteínas específicas (p. Ej., EGFR mutado)

● Diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas ( capítulo 8 )

○ Detección de material genético específico de microorganismos para el diagnóstico

103
 definitivo (p. Ej., Virus de inmunodeficiencia humana [VIH], micobacterias, virus
del papiloma humano, virus del herpes en el sistema nervioso central)

○ Identificación de alteraciones genéticas en los genomas de microbios que se asocian

a la farmacorresistencia.

○ Determinación de la eficacia del tratamiento (p. Ej., Evaluación de las cargas virales
en la infección por VIH, virus de Epstein-Barr y virus de la hepatitis C)

PCR y detección de alteraciones en la secuencia de ADN

El análisis de PCR, que implica la síntesis de fragmentos de ADN relativamente

cortos a partir de una plantilla de ADN, ha sido un pilar del diagnóstico molecular
durante las últimas décadas. Mediante el uso de ADN polimerasas termoestables apropiadas
y ciclos térmicos, el ADN diana (generalmente <1000 pb) que se encuentra entre los sitios de
cebador diseñados se amplifica exponencialmente a partir de tan solo una copia original, lo que
simplifica enormemente el análisis de la secuencia secundaria. Existen muchas opciones para el
análisis posterior, cada una con diferentes fortalezas y debilidades. Algunas de las opciones más
comunes se describen a continuación:

● Secuenciación de Sanger. Un solo producto de PCR se mezcla con una ADN polimerasa,
un cebador específico, nucleótidos y cuatro nucleótidos sin salida (terminador di-desoxi)
(A, T, G y C) marcados con diferentes etiquetas fluorescentes. La reacción resultante
produce una escalera de moléculas de ADN de todas las longitudes posibles, cada una
etiquetada con una etiqueta correspondiente a la base en la que se detuvo la reacción
debido a la incorporación de un nucleótido terminador. Después de la separación de
tamaños por electroforesis, la secuencia se "lee" y se compara con la secuencia normal para
detectar mutaciones.

● Secuenciación de próxima generación (NGS). La PCR que utiliza cebadores para muchas
regiones genómicas diferentes se realiza simultáneamente y la mezcla resultante de
productos de PCR enriquecidos para las regiones de interés se somete a NGS (que se
describe con más detalle más adelante). NGS es más sensible que la secuenciación de
Sanger, ya que puede identificar de manera confiable la presencia de mutaciones en solo
un pequeño porcentaje de las lecturas de secuenciación individuales. Esta situación se
encuentra con frecuencia en los cánceres, ya sea porque la mutación en cuestión solo está
presente en una pequeña fracción de las células tumorales o porque las células tumorales
están muy contaminadas con células estromales genéticamente normales.

104
● Extensión de imprimación de base única. Este es un enfoque útil para identificar
mutaciones en una posición de nucleótido específica (por ejemplo, una mutación
oncogénica en el codón 600 del gen BRAF ). Se añade un cebador al producto de PCR que
hibrida una base corriente arriba de la diana, se añaden nucleótidos fluorescentes
terminadores de diferentes colores (correspondientes a bases normales y variantes) y se
realiza una extensión de polimerasa de base única. A continuación, se detectan las
cantidades relativas de fluorescencia normal / variante ( fig. 5.29). Esta técnica es muy
sensible, pero tiene la desventaja obvia de que solo produce 1 pb de datos de secuencia.

Figura 5.29
Análisis de extensión de base única de
un producto de reacción en cadena de
la polimerasa, usando un cebador para
interrogar una posición de base única.
Los nucleótidos complementarios a las
bases mutantes y de tipo salvaje en la
posición consultada se marcan con
diferentes fluoróforos, de modo que la
incorporación produce señales
fluorescentes de intensidad variable en
función de la proporción de ADN
mutante a natural presente.

105
● Análisis de la longitud de los fragmentos de restricción. Este enfoque simple aprovecha la
digestión del ADN con endonucleasas conocidas como enzimas de restricción que
reconocen y cortan el ADN en secuencias específicas. Si se sabe que la mutación específica
afecta a un sitio de restricción, el producto de PCR amplificado se puede digerir y los
productos de PCR normal y mutante producirán fragmentos de diferentes tamaños que se
distinguen fácilmente. Huelga decir que este enfoque es considerablemente menos
completo que la secuenciación directa, pero sigue siendo útil para el diagnóstico molecular
cuando la mutación causal siempre se produce en una posición de nucleótido invariante.

● • Análisis de longitud de amplicón. Las mutaciones que afectan la longitud del ADN (p. Ej.,
Deleciones o expansiones) pueden detectarse fácilmente mediante PCR. Como se discutió
anteriormente, varias enfermedades, como el FXS, están asociadas con alteraciones en las
repeticiones de trinucleótidos. La figura 5.30 revela cómo se puede utilizar el análisis de PCR
para detectar esta mutación. Dos cebadores que flanquean la región que contiene las
repeticiones de trinucleótidos en el extremo 5 'del FMR1 se utilizan para amplificar las
secuencias intermedias. Debido a que existen grandes diferencias en el número de
repeticiones, el tamaño de los productos de PCR obtenidos a partir del ADN de individuos
normales, o de aquellos con premutación, es bastante diferente y se puede distinguir
fácilmente mediante electroforesis en gel. Una advertencia importante es que si la
expansión de trinucleótidos es tan grande que no puede amplificarse mediante la PCR
convencional, puede ser necesario realizar un análisis de transferencia Southern del ADN
genómico. Como se mencionó anteriormente, las grandes expansiones no son infrecuentes
en FXS.

106
Figura 5.30
Aplicación diagnóstica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y análisis de transferencia Southern en el
síndrome de X frágil. Con la PCR, las diferencias en el tamaño de las repeticiones CGG entre normal y premutación dan
lugar a productos de diferentes tamaños y movilidad. Con una mutación completa, la región entre los cebadores es
demasiado grande para ser amplificada por PCR convencional. En el análisis de transferencia Southern, el ADN es
cortado por enzimas que flanquean la región de repetición CGG y luego se sondea con ADN complementario que se une a
la parte afectada del gen. Se observa una única banda pequeña en los machos normales, una banda de mayor peso
molecular en los machos con premutación y una banda muy grande (por lo general difusa) en los machos con la mutación
completa.

● PCR en tiempo real (RT-PCR). Una variedad de tecnologías basadas en PCR que utilizan
indicadores de fluoróforos pueden detectar y cuantificar la presencia de secuencias de
ácidos nucleicos particulares en tiempo real (es decir, durante la fase exponencial de la
amplificación del ADN en lugar de después de la PCR). Se utiliza con mayor frecuencia
para controlar la frecuencia de las células cancerosas con lesiones genéticas características
en la sangre o en los tejidos (p. Ej., El nivel de secuencias del gen de fusión BCR-ABL en
pacientes con CML) o la carga infecciosa de ciertos virus (p. VIH, virus de Epstein-Barr).

107
Análisis molecular de alteraciones genómicas

Un número significativo de lesiones genéticas implica grandes deleciones, duplicaciones o

reordenamientos más complejos que no son fáciles de detectar mediante métodos de
secuenciación de ADN o PCR. Estas alteraciones a escala genómica se pueden estudiar utilizando
una variedad de técnicas basadas en hibridación.

Hibridación de fluorescencia in situ (FISH)

FISH utiliza sondas de ADN que reconocen secuencias específicas de regiones

cromosómicas particulares. Para realizar FISH, grandes fragmentos de ADN genómico
clonado que abarcan hasta 200 kb se marcan con tintes fluorescentes y se aplican a preparaciones
de cromosomas en metafase o núcleos de interfase que se pretratan para "fundir" el ADN
genómico. La sonda se hibrida con su secuencia genómica homóloga y, por tanto, marca una
región cromosómica específica que puede visualizarse bajo un microscopio fluorescente. La FISH
se puede realizar en muestras prenatales, glóbulos periféricos, preparaciones táctiles de biopsias
de cáncer e incluso secciones de tejido de archivo fijas. Se utiliza para detectar anomalías
numéricas de los cromosomas (aneuploidía) (véase la figura 5.19), microdeleciones sutiles (véase la
figura 5.21) y translocaciones complejas que no son demostrables mediante el cariotipo de rutina y
la amplificación de genes (p. ej., HER2 en el cáncer de mama o amplificación del NMYC en los
neuroblastomas). También se utiliza en determinadas circunstancias cuando es esencial un
diagnóstico rápido (p. Ej., Cuando se decide tratar a un paciente con sospecha de leucemia
promielocítica aguda con ácido retinoico, que sólo es eficaz cuando una translocación
cromosómica particular que implica el gen del receptor del ácido retinoico está presente en el
tumor celdas; Capítulo 13).

Tecnología Cytogenomic Array

FISH requiere el conocimiento previo de una o pocas regiones cromosómicas específicas

sospechosas de estar alteradas en la muestra de prueba. Sin embargo, las anomalías
genómicas también se pueden detectar sin conocimiento previo mediante el uso de
tecnología de microarrays para realizar un estudio genómico global. Las plataformas
de primera generación se diseñaron para la hibridación genómica comparativa (CGH), mientras
que las plataformas más nuevas incorporan enfoques de genotipado de polimorfismo de
nucleótido único (SNP), lo que ofrece múltiples beneficios.

108
 ● Hibridación genómica comparativa basada en matrices. En la matriz CGH, el ADN de
prueba y un ADN de referencia (normal) se marcan con dos tintes fluorescentes diferentes.
Luego, las muestras se mezclan e hibridan en una matriz salpicada con sondas de ADN que
abarcan el genoma humano a intervalos regularmente espaciados. En cada ubicación de la
sonda cromosómica, se compara la unión del ADN marcado de las dos muestras. Si las dos
muestras son iguales (es decir, la muestra de prueba es diploide), todas las manchas en la
matriz se tornarán fluorescentes en amarillo debido a la mezcla igual de tintes verde y rojo.
Por el contrario, si la muestra de prueba tiene una deleción o duplicación, los puntos de la
sonda correspondientes mostrarán una inclinación hacia el rojo o el verde (según la
ganancia o pérdida de material), lo que permite una determinación altamente precisa de
incluso la ganancia o pérdida del número de copias focales en cualquier lugar el genoma.

● Arreglos de genotipado de polimorfismo de un solo nucleótido. Los tipos más nuevos de

matrices genómicas se basan en un concepto similar, pero algunas o todas las sondas están
diseñadas para identificar sitios SNP en todo el genoma, lo que proporciona una serie de
ventajas. Como se discutió en el Capítulo 1 , los SNP son el tipo más común de polimorfismo
de ADN, y ocurren en promedio aproximadamente cada 1000 nucleótidos en todo el
genoma. Sirven como un punto de referencia físico dentro del genoma y como un
marcador genético cuya transmisión se puede seguir de padres a hijos.

Hay varias plataformas de prueba que utilizan diferentes metodologías que permiten analizar los
SNP en todo el genoma en matrices; los detalles de estos métodos están más allá del alcance de
esta discusión. Al igual que las sondas CGH, estos métodos que involucran SNP se pueden utilizar
para realizar llamadas de variación del número de copias (CNV), pero al discriminar entre alelos
de SNP en cada ubicación particular, también proporcionan datos de cigosidad ( fig. 5.31 ). La
generación actual de matrices SNP es bastante completa, y la más grande contiene más de 4
millones de sondas SNP.

109
Figura 5.31
Análisis de la variación del número de copias mediante una matriz citogenómica de polimorfismo de un solo nucleótido
(SNP) . El ADN genómico se marca e hibrida en una matriz que contiene potencialmente millones de puntos de sonda. El
número de copias está determinado por la intensidad general y el genotipo está determinado por la proporción alélica. El
ejemplo que se muestra es el brazo p del cromosoma 12 en un paciente con leucemia pediátrica. Las áreas normales
(verde) muestran contenido de ADN neutro (diploide) y la gráfica de cigosidad muestra la proporción esperada de
genotipos AA, AB y BB SNP. El área anómala (rojo) muestra una disminución de la intensidad general, y el gráfico de
cigosidad muestra la ausencia del genotipo AB mixto, lo que indica una deleción heterocigótica completa.

(Modificado de Paulsson K, et al: paisaje genético de la leucemia linfoblástica aguda infantil hiperdiploide alta, Proc Natl
Acad Sci USA 107: 21719–21724, 2010.)

En el laboratorio clínico, las matrices de SNP se utilizan de forma rutinaria para

descubrir anomalías en el número de copias en pacientes pediátricos cuando el
cariotipo es normal pero aún se sospecha una anomalía cromosómica estructural.
Las indicaciones comunes incluyen anomalías congénitas, características dismórficas, retraso en
el desarrollo y autismo. En particular, a diferencia de las matrices CGH, las matrices SNP pueden
identificar la pérdida de heterocigosidad. Esta capacidad es importante en el diagnóstico de
trastornos causados por disomía uniparental (p. Ej., En el síndrome de Prader-Willi y el síndrome
de Angelman), donde a pesar del número de copias genómicas diploides, las llamadas de SNP en
las regiones cromosómicas afectadas mostraron reducción a homocigosis. Los datos SNP también
pueden ayudar a descubrir otras anomalías, como el mosaicismo, que produce un sesgo complejo
pero distintivo de las gráficas de cigosidad.

Marcadores polimórficos y diagnóstico molecular

La detección clínica de mutaciones específicas de la enfermedad solo es posible si se conoce el gen

110
responsable del trastorno y se ha identificado su secuencia. Si no se conoce la naturaleza exacta
de la aberración genética, o si la prueba del defecto primario es técnicamente desafiante o
inviable, los laboratorios de diagnóstico pueden aprovechar el fenómeno de la vinculación . En los
seres humanos, es casi seguro que dos loci de ADN separados por 100.000 pb en el mismo
cromosoma se cosegreguen durante la meiosis debido a la posibilidad extremadamente baja de
que ocurra un evento de cruce entre ellos. Por lo tanto, cuanto más cercanos estén dos loci, mayor
será la probabilidad de que viajen juntos en genealogías familiares. En el caso de un alelo
patógeno desafiante o desconocido, un laboratorio de diagnóstico puede optar por un método
sustituto para examinar los loci marcadores cercanos en el contexto del pedigrí familiar.

Los dos tipos de polimorfismos genéticos más útiles para el análisis de ligamiento
son los SNP (descritos anteriormente) y los polimorfismos de longitud de
repetición conocidos como repeticiones de minisatélites y microsatélites. El ADN
humano contiene secuencias cortas y repetitivas de ADN que dan lugar a los llamados
polimorfismos de longitud repetida. Estos polimorfismos a menudo se subdividen en función de
su longitud en repeticiones de microsatélites y repeticiones de minisatélites. Los microsatélites
suelen tener menos de 1 kb y se caracterizan por un tamaño de repetición de 2 a 6 pb. Las
repeticiones de minisatélites, en comparación, son más grandes (de 1 a 3 kb) y el motivo de
repetición suele ser de 15 a 70 pb. El número de repeticiones, tanto en microsatélites como en
minisatélites, es extremadamente variable dentro de una población determinada y, por lo tanto,
estos tramos de ADN se pueden utilizar para establecer la identidad genética para el análisis de
ligamiento. Los diferentes microsatélites y minisatélites se distinguen fácilmente sobre la base del
tamaño, que se puede medir mediante amplificación por PCR utilizando cebadores que flanquean
la región de repetición. La figura 5.32 representa la aplicación del análisis de ligamiento de
microsatélites al gen PKD1 (históricamente muy difícil de secuenciar) para el diagnóstico familiar
de la enfermedad renal poliquística del adulto. Se puede ver que el alelo de microsatélites más
largo está vinculado en la familia al alelo de la enfermedad y se puede utilizar para rastrear su
transmisión.

Figura 5.32
Polimorfismos de ADN resultantes de un número variable de repeticiones de CA. Los tres alelos (A) producen productos
de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de diferentes tamaños (B), identificando así sus orígenes a partir de

111
cromosomas específicos. En el ejemplo representado, el alelo C está vinculado a una mutación responsable de la
enfermedad renal poliquística autosómica dominante (PKD) . La aplicación de esto para detectar la progenie que porta el
gen relacionado con la enfermedad (símbolos rojos) se ilustra en un pedigrí hipotético. Machos (cuadrados); hembras
(círculos).

Los ensayos para detectar polimorfismos genéticos también son importantes en

muchas otras áreas de la medicina, incluida la determinación de parentesco e
identidad en trasplantes, genética del cáncer, pruebas de paternidad y medicina
forense. Dado que los marcadores de microsatélites están dispersos por todo el genoma humano
y tienen un nivel tan alto de polimorfismo, son ideales para diferenciar entre dos individuos y
seguir la transmisión del marcador de padres a hijos. Los ensayos que emplean amplificación por
PCR de marcadores de microsatélites informativos se utilizan ahora de forma rutinaria para
determinar la paternidad y para las investigaciones penales. La PCR se puede realizar incluso con
muestras biológicas muy degradadas, lo que permite que las pruebas de ADN desempeñen un
papel central en las identificaciones forenses. Los mismos ensayos se utilizan en pacientes
después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas para detectar y cuantificar
el quimerismo, que se evalúa evaluando las cantidades relativas de marcadores microsatélites
específicos del donante y del huésped en las células sanguíneas del paciente.

Alteraciones epigenéticas

La epigenética se define como el estudio de la modificación química hereditaria del

ADN o la cromatina que no altera la propia secuencia del ADN que codifica la
proteína. Los ejemplos de tales modificaciones incluyen la metilación del ADN y la metilación y
acetilación de histonas (Capítulo 1). Nuestro conocimiento de la importancia de estos tipos de
alteraciones moleculares está creciendo rápidamente, y está claro que las modificaciones
epigenéticas son críticas para el desarrollo humano normal, incluida la regulación de la expresión
génica específica de tejido, la inactivación del cromosoma X y la impronta, así como para
comprender las perturbaciones celulares del envejecimiento y el cáncer.

La expresión génica con frecuencia se correlaciona negativamente con el nivel de metilación del
ADN, en particular de los residuos de citosina en las regiones promotoras ricas en dinucleótidos
CG conocidas como islas CpG. Como se discutió anteriormente en la sección sobre impronta
genómica, el aumento de la metilación de las islas CpG se asocia con una disminución de la
expresión génica y se acompaña de alteraciones concomitantes de la metilación y acetilación de
histonas. El diagnóstico de un número creciente de enfermedades implica el análisis de la
metilación del promotor, por ejemplo, FXS, en el que la hipermetilación da como resultado el
silenciamiento de FMR1 . El análisis de metilación también es esencial en el diagnóstico del
síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman.

112
Se necesitan técnicas especiales para detectar la metilación del ADN. Un enfoque es tratar el ADN
genómico con bisulfito de sodio, una sustancia química que convierte la citosina no metilada en
uracilo, que actúa como timina en las reacciones posteriores. Las citosinas metiladas están
protegidas de la modificación y permanecen sin cambios. Después del tratamiento, es sencillo
discriminar el ADN no metilado (modificado) del ADN metilado (no modificado) mediante la
secuenciación del ADN.

Análisis de ARN

Debido a que el ADN ejerce sus efectos sobre la célula a través de la expresión de ARN y el ARNm
maduro contiene las secuencias codificantes de todos los genes expresados, el ARN puede, en
principio, sustituir al ADN en una amplia gama de aplicaciones de diagnóstico. Desde un punto
de vista práctico, generalmente se prefiere el diagnóstico basado en ADN, ya que el ADN es
mucho más estable. No obstante, el análisis de ARN es fundamental en varias áreas del
diagnóstico molecular. Las aplicaciones más importantes son la detección y cuantificación de
virus de ARN como el VIH y el virus de la hepatitis C, pero cada vez más el análisis de ARN
también se utiliza para evaluar el cáncer. Perfiles de expresión de ARNm (descritos para el cáncer
de mama en el capítulo 23) se ha convertido en una herramienta importante para la estratificación
molecular de ciertos tumores. En algunos casos, las células cancerosas que tienen translocaciones
cromosómicas particulares se detectan con mayor sensibilidad analizando el ARNm (por ejemplo,
el transcrito de fusión BCR-ABL en CML). La razón principal de esto es que la mayoría de las
translocaciones ocurren en ubicaciones dispersas dentro de intrones particulares, que pueden ser
muy grandes, lo que complica la detección mediante amplificación de ADN por PCR. Dado que los
intrones se eliminan mediante empalme durante la formación de ARNm, el análisis de PCR es
posible si el ARN se convierte primero en ADN complementario (ADNc) mediante transcriptasa
inversa. La PCR en tiempo real realizada en cDNA es el método de elección para monitorear la
enfermedad residual en pacientes con LMC y algunas otras neoplasias hematológicas ( Capítulo 13).

Secuenciación de próxima generación (NGS)

La secuenciación de próxima generación es un término utilizado para describir varias

tecnologías de secuenciación de ADN más nuevas que producen cantidades muy
grandes de datos de secuencia de una manera masivamente paralela. Estas
tecnologías han revolucionado la investigación biomédica y tienen un impacto cada vez mayor en
los diagnósticos moleculares. Los factores que impulsan la rápida adopción de NGS son el precio
y el rendimiento: NGS nos permite realizar análisis previamente imposibles a un costo relativo
extremadamente bajo.

Una característica que hace que NGS sea mucho más aplicable clínicamente que la secuenciación
113
de Sanger es su requisito de muestra de entrada. Mientras que la secuenciación de Sanger
requiere una única plantilla de ADN homogénea (generalmente un producto de PCR específico),
NGS no tiene tal requisito: se puede usar cualquier ADN de casi cualquier fuente. Debido a que la
secuenciación de Sanger proporciona esencialmente un resultado "promedio" para una región de
ADN particular en una muestra, las muestras con heterogeneidad de secuencia sustancial entre
las moléculas de ADN de entrada producen resultados no interpretables. NGS, por el contrario, se
adapta bien al análisis de muestras de ADN heterogéneas debido a la aplicación de tres principios
básicos comunes (Fig. 5.33).

● Separación espacial. Al comienzo del procedimiento, las moléculas de ADN individuales

se aíslan físicamente entre sí en el espacio. Los detalles de este proceso dependen de la
plataforma.

● Amplificación local. Después de la separación, las moléculas de ADN individuales se

amplifican en su lugar utilizando un número limitado de ciclos de PCR. La amplificación es
necesaria para que se pueda generar suficiente señal para garantizar la detección y la
precisión.

● Secuenciación paralela. Las moléculas de ADN amplificadas se secuencian luego

simultáneamente mediante la adición de polimerasas y otros reactivos, y cada molécula
original amplificada y separada espacialmente produce una "lectura" correspondiente a su
secuencia. Las lecturas de secuencia de los instrumentos NGS son generalmente cortas,
menos de 500 pb.

Figura 5.33

114
Principio de secuenciación de próxima generación. Actualmente, hay varios enfoques alternativos disponibles para la
secuenciación de próxima generación, y se ilustra una de las plataformas más utilizadas. (A) Se inmovilizan fragmentos
cortos de ADN genómico (plantilla) de 100 a 500 pb de longitud en una plataforma de fase sólida, como un portaobjetos de
vidrio, utilizando cebadores de captura universales que son complementarios a los adaptadores que se han agregado
previamente a los extremos de la plantilla fragmentos. La adición de nucleótidos complementarios marcados con
fluorescencia, uno por ADN molde por ciclo, se produce de forma "masivamente paralela", en millones de moldes
inmovilizados en la fase sólida al mismo tiempo. Una cámara de imágenes de cuatro colores captura la fluorescencia que
emana de cada ubicación de la plantilla (correspondiente al nucleótido incorporado específico), después de lo cual el tinte
fluorescente se escinde y se lava, y se repite el ciclo completo. (B) Los programas computacionales de gran alcance
pueden descifrar las imágenes para generar secuencias complementarias a la plantilla de ADN al final de una ejecución, y
estas secuencias luego se mapean de nuevo a la secuencia genómica de referencia para identificar alteraciones.

(Reproducido con permiso de Metzker M: Sequencing technologies — the next generation, Nat Rev Genet 11: 31–46,
2010, © Nature Publishing Group.)

Bioinformática

Cada análisis NGS genera una asombrosa cantidad de datos de secuencia; para los instrumentos
de secuenciación de alto rendimiento, esto equivale a 400 mil millones de pb o más de secuencia
por día, suficiente para producir una secuencia de alta calidad que abarque todo un genoma
humano. El análisis posterior necesario para dar sentido a estos enormes conjuntos de datos es lo
suficientemente complejo como para que se necesite una formación especializada en
bioinformática para garantizar su correcta interpretación. Las “canalizaciones” computacionales
de bioinformática varían ampliamente entre aplicaciones y tipos de muestras, y una discusión
detallada está más allá del alcance de este texto. Sin embargo, vale la pena describir los pasos
básicos necesarios para procesar este tipo de datos.

● Alineación. La alineación es el proceso mediante el cual las lecturas de secuenciación de

una muestra se mapean en un genoma de referencia, lo que permite verlas e interpretarlas
en contexto.

● Llamada variante. Este proceso implica una comparación sistemática de todos los datos
de secuencia de una muestra con la secuencia de referencia. Cuantas más lecturas cubran
una ubicación en particular (profundidad de secuenciación), es más probable que se
detecte una variante si está presente. Si un locus muestra suficiente evidencia de una
diferencia con la secuencia de referencia, se realiza una llamada de variante.

● Anotación e interpretación de variantes. Las variantes denominadas se pueden anotar con

varias características (por ejemplo, nombre del gen, cambio de codificación y predicciones
del efecto de la proteína, información de bases de datos que enumeran variantes benignas
y patogénicas, información clínica). Una vez completado por el laboratorio clínico, los
datos anotados están listos para ser reportados. Debido a que el ritmo de los avances en
genética y genómica ha superado con creces el conocimiento del médico típico, una parte
115
 importante de este informe es una breve descripción de la importancia biológica y clínica
de cada variante patógena, que puede ser numerosa en el caso de algunos cánceres. .

● Llamada de firma mutacional . Además de sumar mutaciones individuales, se han

desarrollado algoritmos informáticos que detectan patrones de mutaciones que apuntan a
exposiciones ambientales particulares (p. Ej., Luz ultravioleta) o defectos subyacentes en la
reparación del ADN. Esto último se ha vuelto clínicamente relevante con el descubrimiento
de que los cánceres con defectos adquiridos en los genes de reparación de desajustes que
conducen a la inestabilidad de microsatélites (MSI) son muy sensibles a los inhibidores de
puntos de control inmunitarios (capítulo 7). Con base en esta observación, muchos
laboratorios clínicos ahora están "llamando" al estado MSI de los cánceres en función de
los resultados de NGS.

Aplicaciones clínicas de la secuenciación de ADN de próxima generación

Como se discutió, cualquier muestra de ADN puede ser analizada por NGS. Sin embargo, el ADN
debe prepararse primero para la secuenciación mediante la preparación de una biblioteca de
secuencias de ADN cortas que están enriquecidas para regiones genómicas de interés (por
ejemplo, exones particulares). Existen varios métodos para la preparación de la biblioteca NGS a
partir de ADN genómico, según la pregunta y el resultado deseado. En los laboratorios clínicos, la
mayoría de las aplicaciones de NGS están dirigidas al diagnóstico de cáncer y enfermedades
genéticas constitucionales, utilizando algunos enfoques básicos diferentes:

● Secuenciación dirigida. La mayoría de las pruebas actuales de NGS de laboratorio clínico

se incluyen en esta categoría. La secuenciación dirigida se centra en un panel de genes
cuidadosamente seleccionado, que maximiza la profundidad de secuenciación al tiempo
que minimiza los costos y el tiempo y los gastos necesarios para la interpretación y los
informes clínicos. La preparación de muestras para la secuenciación dirigida se puede
realizar enriqueciendo secuencias de interés mediante un método llamado captura híbrida
mediante sondas complementarias personalizadas o mediante PCR multiplex. Los ensayos
de NGS de gen único para trastornos hereditarios también se están volviendo más
comunes, y muchos laboratorios que anteriormente realizaban costosas secuencias de
Sanger de múltiples productos de PCR (es decir, para permitir CFTR secuenciación) ahora
están trasladando estos ensayos a plataformas NGS. La NGS dirigida con paneles de genes
también es ahora un lugar común en la evaluación de personas con enfermedades
genéticas como cardiomiopatía y sordera congénita. En las pruebas de cáncer, los paneles
de genes se utilizan ampliamente para realizar perfiles tumorales detallados. Cada tumor
tiene un conjunto único de mutaciones somáticas, y estos ensayos tienen como objetivo
detectar tantas mutaciones tratables o pronósticas como sea posible para ofrecer una

116
 atención personalizada al paciente. Cada vez más, también se realizan pruebas repetidas en
el momento de la recurrencia de la enfermedad para comprender los mecanismos de
resistencia a los medicamentos, que pueden servir para guiar la selección de terapias de
segunda línea.

● Secuenciación del exoma completo (WES). WES es un tipo más expansivo de

secuenciación dirigida, en la que se utilizan cientos de miles de sondas personalizadas para
enriquecer aproximadamente el 1,5% del genoma que consta de exones que codifican
proteínas antes de NGS. No se utiliza de forma rutinaria en la evaluación de presuntos
trastornos de la línea germinal, pero ha dado lugar a maravillosas historias de éxito, que
han permitido a los médicos ofrecer respuestas e incluso terapias para niños con
enfermedades huérfanas que habían sufrido odiseas diagnósticas prolongadas y sin éxito.
WES también se utiliza en oncología para realizar un análisis muy amplio, principalmente
en el ámbito de la investigación.

● Secuenciación del genoma completo (WGS). WGS es el tipo de análisis de ADN más
completo que se puede realizar en un individuo. Las indicaciones actuales para su uso en
genética médica se limitan principalmente a los casos en los que la secuenciación del
exoma no ha proporcionado una respuesta, pero la sospecha clínica de enfermedad
genética sigue siendo alta. Para aplicaciones de cáncer, WGS es la única forma de NGS que
puede detectar reordenamientos estructurales novedosos (p. Ej., Inserciones, deleciones,
translocaciones) que pueden ser clínicamente relevantes, pero los costos relativamente
altos, los tiempos de respuesta lentos y los desafíos informáticos importantes aún impiden
su uso rutinario en la práctica clínica.

Aplicaciones futuras

Debido a que NGS puede usarse para detectar anomalías genéticas de prácticamente cualquier
escala de tamaño, desde SNP hasta reordenamientos muy grandes e incluso aneuploidía, casi
todas las modalidades de pruebas de diagnóstico genético actuales podrían, en principio, ser
reemplazadas por NGS. Esto incluye el análisis de ARN porque el análisis del transcriptoma
(ARN-seq) basado en NGS es sencillo. A medida que los costos continúan bajando, es razonable
esperar que NGS ocupe un lugar cada vez más prominente en el laboratorio de diagnóstico.
Además, NGS es muy prometedor para aplicaciones clínicas en una serie de otras áreas, incluido
el análisis de microbioma, análisis de sangre para marcadores tempranos de enfermedades (p.
Ej., Cáncer) y métodos mucho más sensibles para medir la respuesta de los cánceres a la terapia
(p. Ej. ADN "libre" liberado de las células tumorales que se extrae de la sangre). Los avances
tecnológicos continuos pueden incluso extender aún más las aplicaciones. Por ejemplo, están

117
surgiendo tecnologías de tercera generación (“molécula única” o “próxima generación”) que
pueden secuenciar rápidamente moléculas individuales en paralelo sin necesidad de
amplificación focal, y estas pronto podrían tener un impacto en el laboratorio clínico.

Reconocimiento

Se agradece enormemente la ayuda de Jeremy Segal, MD, PhD, Director de la División de

Patología Genómica y Molecular de la Universidad de Chicago en la revisión de la sección sobre
diagnóstico molecular.

Lecturas sugeridas

Base molecular de los trastornos de un solo gen: general

● Dietz HC: Nuevos enfoques terapéuticos para los trastornos mendelianos. N Engl J Med
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genéticos basados en la patogénesis molecular]
Ver en artículo Referencia cruzada

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● Cortini F, Villa C, Marinelli B, et. al .: Comprender la base del síndrome de Ehlers-Danlos

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comprender la base molecular de los síndromes de Ehlers-Danlos]
Ver en artículo Referencia cruzada

● Pyeritz RE: Etiología y patogenia del síndrome de Marfan: conocimiento actual. Ann
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● Tinkle B, Castori M, Berglund B, et. al .: Síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil (también

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Ver en artículo Referencia cruzada

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Ver en artículo Referencia cruzada

● Berberich AJ, Hegele RA: La compleja genética molecular de la hipercolesterolemia

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menos conocidas de la hipercolesterolemia familiar]
Ver en artículo Referencia cruzada

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Ver en artículo Referencia cruzada

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los detalles de las enfermedades por almacenamiento de glucógeno y los trastornos
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Trastornos citogenéticos que afectan a los autosomas

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● Bagni C, Zukin RS: Una perspectiva sináptica del síndrome de X frágil y los trastornos del
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plasticidad sináptica en la patogenia del síndrome de X frágil]
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● Hall DA, Berry-Kravis E: síndrome de X frágil y síndrome de ataxia por temblor asociado a
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base genética del síndrome de X frágil y trastornos relacionados]
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detallada del mecanismo de insuficiencia ovárica en la insuficiencia ovárica primaria
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● Angulo MA, Butler MG: Cataletto ME: Síndrome de Prader-Willi: una revisión de hallazgos
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