BERODUAL
Composición: Cada 1 ml (20 gotas) contiene: Fenoterol Bromhidrato 0.5 mg;
Bromuro de Ipratropio 0.25 mg.
Acción Terapéutica: Antiasmático (agonista beta-2 adrenérgico +
anticolinérgico).
Propiedades:
Mecanismo de Acción:
Berodual contiene 2 sustancias con actividad broncodilatadora: el
bromhidrato de fenoterol y el bromuro de ipratropio. El bromuro de
ipratropio es un compuesto de amonio cuaternario con propiedades
anticolinérgicas que en estudios preclínicos inhibe los reflejos mediados por
el vago, antagonizando la acción de la acetilcolina, inhibiendo el
incremento intracelular del GMPc causado por la interacción de la acetilcolina
con el receptor muscarínico ubicado en la musculatura lisa bronquial. La
broncodilatación que se obtiene con la administración de bromuro de
ipratropio es un efecto local y no sistémico. En estudios controlados de
pacientes con EPOC se logran significativos incrementos de la función
pulmonar (aumentos del VEF1 y del PEF > al 15%) al cabo de 15 minutos,
alcanzando un efecto máximo al cabo de 1-2 horas y persistiendo la
broncodilatación hasta por 6 horas en la mayoría de los pacientes. En estudios
controlados durante 90 días de pacientes asmáticos se logran mejorías de la
función pulmonar en el 40% de los pacientes (incremento del FEV1 > 15%).
Las evidencias preclínicas y clínicas demuestran que no hay efecto deletéreo
del uso del bromuro de ipratropio en la secreción mucosa de la vía aérea,
clearance mucociliar o en el intercambio gaseoso. El bromhidrato de fenoterol
es un agente simpaticomimético de acción directa sobre los receptores
beta-2-adrenérgicos. Su administración en altas dosis estimula también los
receptores beta-1. La activación de los receptores beta-2 provoca la activación
de la enzima adenilciclasa mediante la estimulación de la proteína Gs, esta
actúa sobre el ATP transformándolo en AMPciclico (AMPc). El incremento
resultante de AMPc activa a la proteinkinasa A, la que fosforila a
determinadas proteínas ubicadas en las fibras musculares lisas. Todo esto
conduce a la fosforilación de las cadenas livianas de la miosina, inhibición de
la hidrólisis del fosfoinositida y la apertura de los canales de calcio
activados por potasio. De esta forma el fenoterol relaja la musculatura lisa
bronquial y vascular, protegiendo contra los estímulos broncoconstrictores
tales como histamina, metacolina, aire frío y la respuesta precoz de alérgenos.
Luego de una administración de fenoterol se inhibe la liberación de
mediadores proinflamatorios y broncoconstrictivos de los mastocitos.
Además se ha demostrado un incremento del clearance mucociliar luego de la
administración de dosis altas de fenoterol. Altas concentraciones plasmáticas
de fenoterol son capaces de inhibir la motilidad uterina las cuales se logran con
el uso de fenoterol oral o I.V. También en altas dosis se han observado efectos
sobre el metabolismo: lipólisis, glicogenolisis, hiperglicemia e hipokalemia (que
es causada por un incremento de la reabsorción de potasio por el músculo
esquelético). Los efectos beta-adrenérgicos sobre la frecuencia cardíaca y su
contractibilidad son causados por la estimulación de receptores beta-2
ubicados en el corazón, y en dosis altas por la estimulación de receptores beta-
1 cardíacos. El tremor es el efecto sistémico más frecuentemente observado
con el uso de los beta-agonistas y a diferencia de lo que ocurre con la fibra
muscular lisa, están sujetos al desarrollo de tolerancia. En estudios clínicos el
fenoterol ha demostrado ser altamente eficaz en el control del broncoespasmo.
Previene la broncoconstricción generada por varios estímulos tales como
ejercicio, aire frío y la respuesta precoz a alergenos. El uso de estos 2
ingredientes activos dilata los bronquios por 2 mecanismos farmacológicos
distintos. De manera que cada sustancia complementa la acción de la otra y
ambas permiten un amplio uso terapéutico en el campo de las alteraciones
broncopulmonares asociadas a obstrucción del tracto respiratorio. Este efecto
complementario es tal que permite disminuir la proporción de beta-adrenérgico
requerido para obtener el efecto broncodilatador deseado, con un mínimo de
reacciones adversas. En pacientes con asma y con EPOC, Berodual ha
demostrado ser tan eficaz como la administración del doble de la dosis de
fenoterol solo pero fue mejor tolerado en estudios de dosis respuesta
acumulativa. En estudios con número adecuado de pacientes con asma y con
EPOC, se ha demostrado una mayor eficacia de Berodual comparado con sus
componentes por separado. Berodual es rápidamente efectivo en la
broncoconstricción aguda y por lo tanto es adecuado para el tratamiento de
ataques de asma agudo. Farmacocinética: luego de la administración vía
inhalatoria sólo el 16% de la dosis se deposita en el tracto respiratorio. La
porción remanente es deglutida. El fenoterol es rápidamente absorbido desde
el tracto respiratorio y alcanza concentraciones plasmáticas máximas sólo a
minutos de la inhalación. La porción deglutida es metabolizada principalmente
a sulfatos conjugados y su biodisponibilidad es baja (aprox. 1.5%). Alrededor
del 40-55% de la droga se une a proteínas. El fenoterol no metabolizado puede
atravesar lentamente la placenta y también entrar a la leche materna. La
absorción del ipratropio deglutido es muy baja y su biodisponibilidad también
es baja (aprox. 2%). La vida media de la fase de eliminación terminal es de
alrededor de 1.6 horas. Cerca del 40% es eliminado por la orina y el 60% por
metabolismo hepático. Los metabolitos eliminados en la orina se unen muy
débilmente a los receptores muscarínicos. La droga circulante se une en menos
del 20% a las proteínas plasmáticas. El ión ipratropio no cruza la barrera
hematoencefálica ni placentaria. Toxicología: en estudios de toxicidad aguda
con Berodual en un rango de 1: 2.5 (ipratropio: fenoterol) en ratones y ratas,
usando las vías oral, I.V. e inhalatoria los valores de LD50 revelaron bajos
índices de toxicidad. Estos estuvieron determinados más por el componente
ipratropio que por el fenoterol, sin evidencias de potenciación. La
administración I.V. de Berodual a perros, vía inhalatoria a ratas y a perros
durante 4 semanas, en concentraciones varios cientos de veces superiores a
las dosis recomendadas en humanos, sólo mostró efectos tóxicos menores.
Sólo 1 perro tratado con las más altas dosis vía I.V. (84 mcg/kg/día) mostró
un daño miocárdico ventricular izquierdo. Otro estudio de 13 semanas en ratas
y en perros no mostró ningún cambio toxicológico distinto a los esperados
proporcionalmente para cada droga por separado. Los efectos sistémicos
relacionados a cada sustancia están bien documentados para el fenoterol y
para el ipratropio, sin evidencias de potenciación. La administración de
Berodual a ratas y conejos no demostró efectos teratogénicos. Tampoco se ha
demostrado teratogénesis con la administración de ipratropio solo, ni con la
administración de dosis extremadamente altas ( tóxicas) de fenoterol. Estudios
in vitro e in vivo revelaron que ni el fenoterol ni el ipratropio poseen potencial
mutagénico. Estudios de carcinogénesis luego de 2 años de inhalación de
fenoterol en dosis de hasta 2 mg/kg/día en ratas y administraciones orales de
ipratropio a ratones y ratas de hasta 6 mg/kg/día no revelaron ningún cambio
patológico. La administración oral de dosis extremadamente altas de fenoterol
( 25 mg/kg/día), mostró la aparición de leiomioma uterino en ratones y de
leiomioma mesovárico en ratas; lo que puede ser explicado por el efecto
farmacológico de los beta-2-adrenérgicos sobre la musculatura uterina.
Estudios epidemiológicos en humanos revelan que no existe ninguna indicación
del desarrollo de tumores en pacientes sometidos a condiciones terapéuticas.
Posología: Las dosis deben adaptarse a los requerimientos individuales. A
menos que se prescriba lo contrario se recomiendan las siguientes dosis.
Episodios de asma agudo: Berodual solución para nebulizar está
especialmente formulado para controlar la crisis de broncoespasmo agudo, en
la siguiente posología: Adultos y adolescentes: 1 ml (20 gotas) es suficiente
para una mejoría de los síntomas. 2.5 ml (50 gotas) en casos graves, máximo
4 ml (80 gotas) en casos muy graves bajo estricta supervisión
médica. Escolares (6-14 años): 0.5-1 ml (10-20 gotas) son en general
suficientes. 2 ml (40 gotas) en casos graves, máximo 3 ml (60 gotas) en casos
especialmente graves bajo estricta supervisión médica. Preescolares: (< de 6
años o menos de 22 kg de peso corporal): 0.5 ml (10 gotas) 3 veces al día.
Tratamiento intermitente y permanente: Adultos y adolescentes: en caso
de ser necesario repetir las dosis, usar 1-2 ml (20-40 gotas) en cada
administración hasta 4 veces al día. En casos de broncoespasmos menos
graves o al estar con ventilación asistida, se recomienda una dosis más baja de
0.5 ml (10 gotas). Escolares (< 14 años): 0.5 a 1 ml (10-20 gotas) cada 6
horas. Los pacientes deben tener la supervisión médica durante el tratamiento.
Las dosis recomendadas deben ser diluidas en solución fisiológica, a un
volumen final de 3 ó 4 ml. La inhalación debe realizarse durante 6-7 minutos,
desechando cualquier resto de la solución, ya que se altera la osmolaridad y el
pH de la solución. Una vez abierto el frasco-gotario, la solución se mantiene
estable y activa durante 6 meses. Berodual solución puede ser usado en
electronebulizadores, así como aparatos respiradores mecánicos y otros tipos
de nebulizadores como Bennett, Bird, etc.Si se dispone de suministro de
oxígeno, lo mejor es suministrar la solución con un caudal de 6 a 8 litros por
minuto.
Efectos Colaterales:
Un ligero temblor distal de extremidades (tremor), inquietud y sequedad de
boca son los efectos colaterales más frecuentes. En forma menos frecuente
aparecen mareos, cefalea, taquicardia y palpitaciones, especialmente en
pacientes susceptibles. Ocasionalmente pueden presentarse reacciones locales
como sequedad bucal o irritación de la mucosa faríngea y tos. Como ocurre con
otros broncodilatadores en aerosol, en algunas ocasiones se ha observado tos
y en casos excepcionales broncoconstricción paradójica. Tal como ocurre con
otros beta-agonistas pueden presentarse náusea, vómitos, sudoración,
debilidad, mialgia y calambres musculares. En raros casos se ha reportado
hipotensión diastólica, hipertensión sistólica, arritmias particularmente después
de dosis altas. Se han reportado algunos casos de trastornos psicológicos con
productos que contienen beta-agonistas. En raros casos se han observado
reacciones alérgicas tales como rash, angioedema de lengua, labios y cara,
urticaria. Si por manejo inadecuado la sustancia penetra en los ojos, pueden
observarse trastornos reversibles de la acomodación visual.
Contraindicaciones:
Cardiomiopatía obstructiva hipertrófica, taquiarritmia, hipersensibilidad
conocida frente a sustancias afines a la atropina o al bromhidrato de fenoterol.
Precauciones:
Pacientes con crisis respiratorias agudas que no respondan a dosis
recomendadas de Berodual deberán consultar inmediatamente al médico u
hospital más cercano. En las siguientes condiciones debe hacerse un minucioso
análisis del balance riesgo/ beneficio del uso de Berodual, especialmente si se
requiere del uso de dosis altas: un paciente diabético no bien controlado puede
presentar una descompensación de su glicemia. Pacientes con infarto cardíaco
reciente, trastornos cardiovasculares graves, pacientes con hipertiroidismo,
pacientes con feocromocitoma. Por su componente beta-adrenérgico puede
producirse una reducción transitoria del potasio sérico que suele no tener
traducción clínica; pero puede ser potencialmente serio. En caso de uso
prolongado: en pacientes con asma bronquial o con EPOC leve se recomienda
un uso según demanda (p.r.n.) en lugar de un uso regular. En tales pacientes
la adición o el incremento de terapia con corticoesteroides para controlar la
inflamación de la vía aérea debe ser considerada para prevenir el deterioro de
la enfermedad. La necesidad de incrementar la dosis de Berodual u otro beta-
agonista sugiere una disminución en el control de la enfermedad. Si la
condición se deteriora es inapropiado y riesgoso el simplemente incrementar
las dosis de beta-agonista más allá de las dosis recomendadas. En esta
situación el paciente debe ser reevaluado y adecuar la dosis de
corticoesteroide, para evitar el deterioro de la enfermedad. Existen reportes
aislados de complicaciones oculares (midriasis, aumento de la presión
intraocular, glaucoma de ángulo estrecho y dolor ocular) al rociar ipratropio
solo o combinado con algún beta-2-agonista directamente a los ojos. Los
pacientes deben ser instruidos respecto de la correcta aplicación de Berodual.
Dolor ocular, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloridas, asociados a
enrojecimiento de la conjuntiva y córnea consecuencia de congestión, son
signos de glaucoma de ángulo estrecho. De presentarse alguna combinación de
estos síntomas, se debe iniciar el tratamiento con gotas mióticas y se debe
consultar al especialista en forma inmediata. Berodual debe ser usado con
precaución en pacientes con predisposición a glaucoma de ángulo estrecho, o
con hipertrofia prostática o con obstrucción del cuello vesical. Pacientes con
fibrosis quística pueden estar más predispuestos a alteraciones de la motilidad
gastrointestinal. Embarazo y lactancia: estudios preclínicos combinados con la
experiencia en humanos disponibles no han mostrado evidencias de problemas
durante el embarazo con el uso de fenoterol o del ipratropio durante este
período. Sin embargo las precauciones habituales para el uso de
medicamentos durante el embarazo deben aplicarse, especialmente durante el
primer trimestre. El efecto tocolítico de Berodual debe considerarse en el tercer
trimestre. Estudios preclínicos demostraron que el fenoterol se excreta a la
leche materna, se desconoce si el bromuro de ipratropio es excretado también.
Si bien las bases cuaternarias pueden pasar a la leche, es muy poco probable
que cantidades importantes lleguen al lactante, especialmente al ser
administrado vía aerosol. En todo caso, dada la escasa absorción intestinal del
ipratropio no es de esperar un efecto broncodilatador en el lactante.
Interacciones Medicamentosas:
Los corticoesteroides, derivados de las xantinas, anticolinérgicos, y otros beta-
adrenérgicos pueden potenciar su efecto broncodilatador y la aparición de
efectos secundarios indeseados. La administración simultánea de beta-
bloqueadores, no cardioselectivos, puede producir una reducción
potencialmente grave de su efecto. Los beta-agonistas inducen hipokalemia
que puede ser incrementada por el uso concomitante de xantinas, esteroides y
diuréticos, situación que se debe considerar especialmente en pacientes
severamente obstruidos. La hipokalemia incrementa la susceptibilidad a las
arritmias en pacientes que reciben digoxina. Adicionalmente la hipoxia puede
agravar los efectos de la hipokalemia en el ritmo cardíaco por lo que se
recomienda el monitoreo del potasio sérico. Los beta-adrenérgicos deben ser
administrados con precaución en los pacientes que han sido tratados con
inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricíclicos, ya que se
incrementa la acción de los beta-adrenérgicos. La inhalación de anestésicos
halogenados tales como halotano, tricloroetileno y enflurano pueden
incrementar los efectos cardiovasculares de los beta-agonistas.
Sobredosificación:
Generalmente se manifiestan los efectos provocados por el fenoterol: se
manifiesta por enrojecimiento facial, temblor distal, náuseas, taquicardia,
palpitaciones, cefalea, mareos, hipertensión sistólica, hipotensión diastólica,
sensación de opresión precordial, excitación y eventualmente extrasístoles. El
tratamiento consiste en administrar sedantes, tranquilizantes y en casos
graves medidas de tratamiento intensivo. Como antídoto específico se
recomiendan beta-bloqueadores, idealmente bloqueadores beta-1 y cabe
destacar que el uso de ellos puede acentuar la obstrucción bronquial.
Presentaciones: Frasco-gotario conteniendo 20 ml.
