The British Journal of Radiology, 83.

(2010), 554–568

ARTÍCULO DE REVISIÓN

21 años de dosis biológicamente efectiva

JF FOWLER, DSc, Doctor, FInsTP

Profesor Emérito de Oncología Humana y Física Médica, Facultad de Medicina de la Universidad de Wisconsin,
Madison, WI 53792, EE. UU.

RESUMEN. En 1989, el British Journal of Radiology publicó una revisión proponiendo el

término dosis biológicamente efectiva (BED), basado en la supervivencia lineal de células
cuadráticas en radiobiología. Su objetivo era indicar cuantitativamente el efecto biológico de
cualquier tratamiento de radioterapia, teniendo en cuenta los cambios en la dosis por
fracción o la tasa de dosis, la dosis total y el tiempo global (el nuevo factor). ¿Cómo ha ido
hasta ahora? En general, se han informado resultados clínicos aceptables usando BED, y
se usa cada vez más, aunque a veces se confunde con una "dosis biológicamente
equivalente", de la que difiere en grandes factores, como se explica aquí. La naturaleza de
flexión continua de la curva cuadrática lineal ha sido cuestionada, pero BED ha funcionado
bien para comparar tratamientos en muchas modalidades, incluidas algunas con grandes
fracciones. Dos mejoras importantes ocurrieron en la fórmula BED. Primero, en 1999, se
incluyó radiación de alta transferencia de energía lineal (LET); segundo, en 2003, cuando se
propusieron los parámetros de tiempo para la tolerancia aguda a la mucosa, los tiempos
globales óptimos podrían "triangularse" para optimizar la BED tumoral y la muerte celular.
Esto ocurre solo cuando las BED tempranas y tardías cumplen con todas sus restricciones
simultáneamente. Los nuevos métodos de administración de dosis (radioterapia de
intensidad modulada, radioterapia corporal estereotáctica, protones, tomoterapia, arco
rápido y navaja cibernética) utilizan algunas fracciones grandes y obviamente se oponen a
programas de fraccionamiento bien conocidos. Se requiere un modelado biológico Recibido el 3 de febrero de 2010
cuidadoso para equilibrar las diferentes tendencias de tamaño de fracción y gradiente de Revisado el 15 de marzo de 2010
dosis local, como se explica en la discusión "Cómo funciona realmente el fraccionamiento". Aceptado el 23 de marzo de
BED ahora se usa para estudios de aumento de dosis, Radioquimioterapia, braquiterapia,
2010 DOI: 10.1259/bjr/31372149
haces de partículas de alta LET, terapia dirigida de radionúclidos y para cuantificar cualquier
tratamient con radiación ionizante. '2010 El Instituto
Británico de Radiología

En 1989, el British Journal of Radiology (BJR) publicó un principal de BED fue simplemente agregar un factor de
artículo [1] que introdujo el término BED, dosis tiempo general simple a la ecuación LQ igualmente simple,
biológicamente efectiva, como una fórmula lineal cuadrática log cell kill5ad + bd2, que había estado en uso regular, pero
(LQ) con un factor de tiempo general incluido, para no universal, en radioterapia desde antes de 1980. De alguna
reemplazar al Dr. Frank Ellis (1969 ) dosis estándar nominal manera, BED se atascó y continúa ser útil. ¿Necesita
(NSD) y las tablas de factor de dosis de tiempo (TDF) de modificarse todavía? Su registro, principalmente de evitar
Orton y Ellis (1973). sobredosis accidentales por complicaciones tardías, ha
permanecido intacto durante casi 30 años porque los efectos
𝐵𝐸𝐷 = 𝑛𝑑(1 + 𝑑/[a/b] − log ! 2(𝑇 − 𝑇𝑘) /aTp de las complicaciones tardías no dependieron del tiempo
general, sino solo de la dosis por fracción si los intervalos
Donde se dan n fracciones de d Gy en un tiempo total de entre fracciones fueron más de 6 h.
días T y la repoblación tumoral no comienza hasta el día Tk
(usando k para el inicio o inicio de la repoblación demorada
durante la irradiación fraccionada). Tres grandes pasos
El Dr. Ellis había diseñado NSD como un concepto muy Desde 1989, se han producido tres cambios principales.
necesario, distinto de la dosis física, porque la dosis sola El primero fue el levantamiento gradual de la restricción de
obviamente no representa el efecto en los tejidos biológicos complicaciones de tolerancia tardía EQD3 / 2 (dosis
si se administra en una en lugar de 30 fracciones diarias, o equivalentes como fracciones de 2 Gy para a / b53 Gy
en una tasa de dosis o calidad de radiación diferente . NSD conocido además como NTD) desde acerca de 66 a 70 Gy en
fue solo para tejidos normales; se había descubierto cabeza y cuello (H&N) y cáncer de pulmón de células no
repoblación en tumores en ratas y ratones, pero se pensaba pequeñas (NSCLC) (los tumores que se repoblan
que no ocurría en tumores humanos durante la irradiación rápidamente) y de aproximadamente 64 a 78 Gy EQD3 / 2
"diaria" continuada, hasta casi una década después ("Los en radioterapia de próstata con restricciones de volumen
índices de etiquetado van a cero ..." Tubiana, comentario definitivas. (Consulte la Tabla 1 para obtener una
oral en una conferencia en Roma, 1969). La contribución explicación de los subíndices). Todo esto se ha logrado con
mucho uso del concepto BED, con una aceptación
aceptable.
Dirección correspondiente a: Prof Jack F Fowler, Flat 1.150 Lambeth Rd,
Londres SE1 7DF, Reino Unido. Correo electrónico:jackfowlersbox@g-
[Link] Financiación: el autor no tiene conflictos de intereses financieros.
554 The British Journal of Radiology, julio de 2010
 JF Fowler
Tabla 1. Los términos de dosis lineal cuadrática (LQ) utilizados
BED: dosis biológicamente efectiva (de un programa dado): la dosis total requerida para dar la misma muerte de células logarítmicas que el
programa estudiado, a una tasa de dosis infinitamente baja o con fracciones infinitamente pequeñas bien espaciadas; ahora con un factor de
tiempo general para la repoblación durante la irradiación continua
ETD: dosis de tolerancia extrapolada, y después ERD: dosis de respuesta extrapolada. Exactamente el mismo concepto definido por Barendsen [12]
en 1982 pero sin el factor tiempo global incluido explícitamente
EQD: dosis total equivalente en fracción de 2 Gy. O NTD, dosis total normalizada, normalizada a fracciones de 2 Gy. La dosis total en fracciones de
2-Gy que daría la misma muerte de células logarítmicas que el programa dado. Es esta la dosis biológicamente equivalente, que no debe abreviarse
a BED. En la literatura anterior, EQD se llamaba NTD (dosis total normalizada en fracciones de 2 Gy)
Porque BED=dosis total x RE, luego EQD[a/b] /2=BED[a/b]7RE[a/b]/2
a/b, a/b proporción del tejido; [a/b]/2, dosis por fracción utilizada
Relación: BED = RE x Dosis Física Total Eqn (2)
R E = ( 1 + d / [ a / b ] ) donde d es la dosis-por-fracción. Eqn (3)
y a / b depende del mismo tejido de interés
𝑩𝑬𝑫
Entonces, la Dosis Física Total en 2 Gy 𝐹𝒓𝒂𝒄𝒕𝒊𝒐𝒏 = Eqn (4)
𝑹𝑬 𝒑𝒐𝒓 ) 𝑮𝒚 𝑭𝒓𝒂𝒄𝒄𝒊ó𝒏

Para un tejido de reacción tardía, un BED en Gy3 debe dividirse por 1+2/3=1.67 para encontrar su EDQ 3/2, utilizando la misma relación
a/b "tardía", 3 Gy. Para un BED del sistema nervioso central o renal en Gy2, divida por 1+2/2=2.0 para obtener su EQD 2/2.
Para un tejido de respuesta temprana, un BED en Gy10 debe dividirse por 1+2/10=1.2 para encontrar su EQD 10/2, utilizando esta
relación a/b "temprana" de 10 Gy. Y así sucesivamente para cualquier tejido, usando la misma relación a/b que la elegida para
calcular su BED en primer lugar.
Una BED se puede identificar más convenientemente simplemente mediante un subíndice único que significa la relación a/b del tejido
relevante; por lo tanto, Gy10 para complicaciones tempranas, Gy 3 para complicaciones tardías o Gy 2 para complicaciones tardías en
el sistema nervioso central o el riñón.
Cualquier EQD puede identificarse de manera más segura mediante dos subíndices, el primero muestra la relación a/b del tejido
relevante y el segundo muestra la dosis equivalente por fracción, generalmente 2 Gy para un EQD, pero ocasionalmente otro
equivalente como se indicó. Así para una irradiación de 30Fx2 Gy=60 Gy, una BED de 100 Gy3=60 Gy EQD3/2 a los tejidos de reacción
tardía, pero una BED de 72 Gy10=60 Gy10/2 EQD10/2 se entrega simultáneamente a los tipos de tejido de reacción aguda. Los BEDs son
diferentes en los dos tejidos en el mismo haz, pero los EQD son iguales, estando todos ''normalizados'' al tamaño de fracción de 2 Gy en
los dos a/b diferentes porque hay dos tejidos diferentes.

resultados clínicos La radioterapia de intensidad modulada radioterapia dirigida a los nucleidos. Para evitar un salvaje
(IMRT) y la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) historia desenfocada de la forma en que la comprensión básica
están escribiendo nuevos valores de dosis restrictivas. se ha desarrollado gradualmente de los mecanismos y
Esta fórmula BED también se ha utilizado para predecir los oportunidades de la radioterapia fraccionada, me he
efectos en los tumores de los cambios en el fraccionamiento, concentrado principalmente en la radioterapia H&N (H&N
con un notable acuerdo en una amplia gama de programas RT). Estos sitios tumorales permiten obtener resultados
desarrollados internacionalmente. Todos los mejores horarios clínicos razonablemente completos en menos años que la
para la radioterapia H&N ahora brindan 11.0–11.2 log10 de mayoría de los otros sitios, excepto el cáncer de pulmón, que
muerte celular en este modelado: ni más, ni menos, como se tiene más complejidades en la interpretación de los resultados.
muestra a continuación. Esta constancia habla bien de la El Apéndice B contiene algunos de los puntos de información
fiabilidad de la ecuación (1). 11 log10 significa que la recopilados durante la búsqueda de "Cómo funciona realmente
proporción de células supervivientes se reduciría de el fraccionamiento" para optimizar el tiempo total para la
aproximadamente 109 células por gramo de tejido a la muerte máxima de las células tumorales.
posibilidad de que una célula de cada 100 tumores sobreviva
a la irradiación. Estas cifras son solo aproximadas, pero
aseguran una posibilidad extremadamente buena de control Ventajas y desventajas del uso de BED
tumoral. Una desventaja ocasional es que BED se confunde con una
El segundo cambio principal fue la propagación de BED "dosis biológicamente equivalente", que definitivamente no lo
fuera de sus usos obvios en los estudios de programación de es: no hasta después de que la dosis biológicamente efectiva
rayos X de haz externo, para evaluar dosis de radiación (que es) se haya dividido por 1.2, o 1.67, o 2.0, dependiendo
equivalentes en otras modalidades de tratamiento que de si el tejido en discusión respondía temprana o tardíamente
comienzan con radioterapia LET alta, braquiterapia a altas y o estaba en el sistema nervioso central, como se explica en la
bajas tasas de dosis, radioquimioterapia y duración de Tabla 1. Este problema podría resolverse cambiando el
paliación, etc. [A1 – A31]. nombre de estas unidades BED, como se discutió al final de
El tercer cambio principal es que en 2003 se descubrió que esta revisión. Sus muchas ventajas son que permite comparar
las reacciones agudas tenían algunos parámetros creíbles en diferentes programas de radioterapia, después del uso clínico
una fórmula BED similar, por lo que las predicciones de para explicar los diferentes resultados, e incluso antes de
dosis de tolerancia aguda podrían coincidir con los datos usarlos para diseñar ensayos clínicos de manera más eficiente
clínicos para volúmenes superiores a unos pocos centímetros que por conjeturas, por inspirados que sean. Fue utilizado con
cuadrados de mucosa irradiada como tolerancia predicción. éxito para diseñar experimentos con animales por el presente
Esta fórmula de BED de la mucosa aguda se está utilizando autor, con diferentes parámetros apropiados, antes de escribir
ahora para evaluar los efectos de la quimiorradioterapia en esa revisión de 1989 [1].
tumores con cierto éxito en comparación con las reacciones
agudas de radiación solamente. El resultado importante de
este paso es que, por fin, es posible una explicación completa ¿Un paso atrás?
de cómo funciona la radioterapia multifracción para
optimizar la destrucción de células tumorales. BED se ha La correspondencia en los últimos tres años ha cuestionado si
utilizado en casi todos los campos de la radioterapia, el simple La curva LQ debe enderezarse más allá de una
incluidas las tasas de LET altas y altas y bajas, y la dosis arbitraria de 7 Gy. Esto fue sugerido debido a algunos
The British Journal of Radiology, julio de 555
2010
Artículo de revisión: 21 años de
BED
resultados dispersos y no maduros a dos y tres años de los El Dr. Eddie Barendsen dio el mayor paso al formular la
tratamientos SBRT de NSCLC en el que aún no se debe utilidad del algoritmo LQ en 1982 [12]. ¡Esto fue cuando "el
confiar [2]. En la práctica, se puede simular un buen genio salió de la botella" para mí! Basé el presente concepto
enderezamiento en la curva LQ simple original de BED firmemente en su concepto de una dosis de tolerancia
simplemente suponiendo que a / b para tumores de extrapolada definida [12] como "esa dosis que, si se
pulmón es 20 en lugar de 10 Gy; Hago esto ahora para administra a dosis infinitamente pequeñas por fracción o a
tumores NSCLC. Hay buena evidencia biológica de una tasa de dosis infinitamente baja, daría la misma muerte de
que tales valores más altos de la relación a/b se células logarítmicas (LCK) ) como el calendario que se está
encuentran en tumores que repoblan rápidamente, por considerando. "" Su ETD pronto se renombró "dosis de
ejemplo, en tumores de laringe, [3] donde una relación respuesta extrapolada" (ERD) cuando se dio cuenta de que se
de a/b=15 Gy estimado, con valores a/b aun mas altos de aplicaba a todo tipo de efecto biológico y no solo a la
35 o 50 Gy encontrados en otros tumores de rápido tolerancia de los tejidos normales. ERD todavía se utiliza,
crecimiento. especialmente por científicos holandeses, según corresponda.
Sin embargo, incluso antes de que haya alguna evidencia real Utiliza la forma más simple del algoritmo LQ para calcular
de que se requiere un enderezamiento, tanto Curtis [4] como LCK, E=ad+bd2.
Gilbert et al [5] habían señalado que la ecuación LQ simple La otra gran contribución de Eddie Barendsen’s en 1982
de dos términos era una aproximación de la expansión fue elegir dividir E por a en lugar de b para definir una
exponencial que podía calcularse para términos adicionales cantidad (proporcional a LCK) que tenía dimensiones de
(con coeficientes apropiados que se derivarían de datos dosis en lugar de dosis al cuadrado.
clínicos confiables). Un pequeño término negativo de "dosis La fórmula LQ fue criticada en ese momento '' porque no
gamma en cubos" podría hacerlo con elegancia, como lo tenía un factor de tiempo '', aunque fue enormemente útil
señalaron Douglas y Fowler [6]. Tal coeficiente adicional para horarios de tiempo general similar y para todas las
bien podría derivarse de resultados clínicos con dosis de 8- preguntas de complicaciones tardías porque dependían poco
24 Gy como se usa en SBRT, pero hasta la fecha no se han del tiempo total de tratamiento. Sin embargo, el apego al
analizado datos clínicos suficientemente confiables. antiguo concepto de curva de supervivencia de objetivos
múltiples no murió fácilmente, especialmente en los
Estados Unidos. Cuando me mudé del Laboratorio Grey a
Orígenes de la fórmula BED Wisconsin en 1988, todos los residentes de oncología
radioterápica en los EE. UU. Parecían tener un pequeño
Una respuesta LQ para los efectos de la radiación no era libro de tablas NSD-TDF (factores de dosis de tiempo de
nueva en radiobiología [7], pero no se había demostrado Orton y Ellis) en el bolsillo de su bata blanca, aunque en
que fuera aplicable a la radioterapia fraccionada hasta que 1983 el La descripción de LQ de la muerte de células
Douglas y Fowler [6] lo hicieron en 1976 con experimentos logarítmicas se había utilizado para señalar la superioridad
de multifracción en la piel de patas de ratones de dos fracciones al día sobre una fracción al día en los
cómodamente restringidos sin anestésico. Usamos LQ para programas de radioterapia [10].
analizar los datos en lugar de los modelos multitarget o Los cinéticos y radiobiólogos celulares cuyas ideas
multihit generalmente preferidos de destrucción celular. Los contribuyeron directamente a mi derivación de la ecuación
argumentos sobre la forma de las curvas de supervivencia (1) incluyeron a Rod Withers [9, 13], Eddie Barendsen
de las células de mamíferos terminaron con la predicción [8,12], Howard Thames [10], Bruce Douglas [6] y Barry
autodestructiva de golpes múltiples de pendiente cero a Michael, más Liz Travis y Sue Tucker [14] y Jan van der
dosis muy pequeñas, lo que obviamente no podría ser Geijn [15], quienes sugirieron el término de resta para la
cierto. Uno de los líderes en cultivo celular en ese momento repoblación; sin olvidar a Julie Denekamp y Fiona Stewart
era el Dr. GW (Eddie) Barendsen en Rijswijk en los Países (al ser escépticas acerca de cualquier ecuación en biología,
Bajos. Era respetado, pero cuando obtuvo en 1962 curvas ¡manténgalas simples!).
de supervivencia de células de mamíferos in vitro, que Describí este antecedente precursor para que se pueda ver
parecían ser LQ hasta 1024 células de supervivencia in vitro claramente que la derivación de la ecuación BED (1)
[8], generalmente no se le creía (después de todo, ¡era depende de muchos contribuyentes anteriores. Me uní a ''
originalmente un físico!). Tales curvas estaban más trepar sobre los hombros de los demás '', agregando solo un
plausiblemente relacionadas con las fases del ciclo celular tercer componente de los cuatro (ver más abajo).
por el modelo biofísico "letal / potencialmente letal" de
Curtis [4] 24 años después, y otros.
En 1980, Withers et al [9] descubrieron, con una visión
La fórmula BED
innovadora, que la principal diferencia entre los tejidos de
mamíferos de respuesta temprana y rápida rotación y los Log cell kill se calculó mediante la fórmula simple LQ a1d +
tejidos de respuesta lenta y proliferación lenta estaba en la a2d2 [12]. Para obtener la fórmula BED destinada a
inclinación de su respuesta a los cambios en la dosis por reemplazar los cálculos NSD y TDF de Ellis, tomé esta
fracción. En lugar de trazar curvas de dosis-respuesta como fórmula simple, convertida Barendsens ratio a1 / a2 to una/si
efecto contra el aumento del número de fracciones, las trazó porquemi oF esos conocida relevancia radiobiológica [9, 10], agregó el
contra la disminución de la dosis por fracción, lo que sucedió término negativo recientemente sugerido por Travis y Tucker [14] y por
de la misma manera con el tiempo general que el aumento del Van de Geijn [15] (en realidad en el British Journal of Radiology a
número de fracciones, y luego la diferencia fue obvia. Nadie principios de 1989), y simplemente escribió esto fórmula:
era más progresista que Rod Withers y sus colegas en
Houston, Howard Thames y Lester Peters. Ellos
encontraronuna explicación inmediata del efecto de
inclinación por un cambio en la relación de la pendiente 𝐵𝐸𝐷 = 𝑛𝑑(1 + 𝑑/[a/b] − log ! 2(𝑇 − 𝑇𝑘) /aTp (1)
inicial a la pendiente de dosis más alta de las curvas de
supervivencia celular relevantes; eso significó un cambio en
la relación de a a b de la curva de supervivencia celular LQ. Donde se dan n fracciones de d Gy en un tiempo total de T
Esta importante diferencia entre el daño por radiación de días y repoblación (con un tiempo de duplicación celular
tejido normal agudo y tardío pronto fue aceptada por la Tp) no comienza hasta el día Tk (usando k para el inicio de la
comunidad de oncología de radiación, y esta diferencia repoblación demorada durante la irradiación). Cabe señalar
tenía sentido lógico. Modelado LQ fue siendo ampliamente que el término de repoblación siguió a Withers et al.[12] al
utilizado para planificar mejores horarios de fraccionamiento a asumir una tasa de repoblación constante, es decir, un
mediados de la década de 1980 [10, 11]. tiempo de duplicación celular constante Tp hasta el final
556 The British Journal of Radiology, julio de
2010
 del tratamiento de radiación. Cabe señalar que Tp es un JF Fowler
poco más corto que Tpot (tiempo de duplicación
potencial medido antes de que el tumor haya recibido
algún tratamiento citotóxico), como se ilustra en la Figura
1. Thames y Withers [16], y otros habían realizado
pruebas para el mismo efecto de cada fracción de dosis
igual antes del tiempo Tk.
Por alguna razón, BED se tomó más ampliamente que ETD o
ERD. Aunque está tristemente claro que no todos los
trabajadores de radiación están suficientemente bien educados
en esta parte básica de su materia, por lo que vale la pena
repetir ahora a los 20 años que BED NO significa "dosis
biológicamente equivalente", aunque a veces se usa muy
erróneamente como si lo hiciera, y eso puede conducir a errores
de dosis por factores de 1.2 o 1.67 o 2 (Tabla 1). BED significa
estrictamente lo que dice la ecuación (1) anterior, y es una
dosis biológicamente efectiva para un tejido con una relación a
/ b particular solamente.
La parte más importante de este algoritmo LQ es la
fórmula básica de Barendsen:
Figura 1. Estimación de la muerte de la célula
logarítmica tumoral graficada frente al tiempo de
duplicación de la célula tumoral Tp durante la
BED or ERD = dosis total x RE radioterapia de los cuatro programas en el ensayo
Dónde RE = efectividad relativa = (1 + 𝑑/[a/b]) Si la clínico Radiation Therapy Oncology Group 90-03 [27,
irradiación dúra mas de cinco minutos, 28]. Se suponía que el inicio de la repoblación Tk era
de 21 días. La disminución rápida del efecto del tumor
a medida que disminuye el tiempo de duplicación es
𝑅𝐸 = (1 + 𝑔𝑑/[a/b]) obvia, con dos pares de programas que se pronostica
Donde g es el factor de tasa de sosis para la reparación que darán resultados idénticos en dos niveles
intracelular de lesiones por radiación [7]: diferentes de destrucción celular, pero ambos solo en
Tp 52 días, en los puntos de cruce. Redibujado a
partir de log cell kill Figura 7 de Fowler 1989 [1].
𝑔 =< 1 = 2[µ𝑇 − 1 + exp(−µ𝑇)]/(µ𝑇)"
consideraron los factores más importantes hasta que los
Donde µ=0.693/T1/2 y T=duración de radiación (h). T1/2 experimentos con animales sobre la repoblación [6, 9-13,
a menudo se toma como 1.5 h, o en un modelo de 19-21] también los enfocaron. Los dos factores anteriores se
reparación de 2-componentes como 60% a 0.4 h + 40% a referían a la disminución de las tasas de dosis en lugar del
las 4h. Todos los componentes del tiempo depende de a/b factor del tercer tiempo, el tiempo total del tratamiento:
inversamente, como los muestra la ecuación (2ª). Esto nos fueron la reparación del daño por radiación intracelular (con
lleva a la fascinante perspectiva de que una fracción IMRT semividas de aproximadamente una hora) y las semividas
administrada lentamente de 35 o 45 minutos, podría evitar de los radionucleidos utilizados para administrar muchos
complicaciones tardías mediante la reparación de tipos de braquiterapia [22-25]. Dale y Jones [25]
aproximadamente el 10% de la BEB3, pero evitaría la introdujeron un cuarto factor de tiempo, el de los cambios
mayoría de los tumores (con a/b ~10 o 20 Gy) por mucho en el tamaño del tumor que conducen a cambios francos de
menos. dosimetría de cualquier fuente implantada. Es de esperar
que se obtenga más información sobre este factor a medida
En cualquier cálculo de LQ, RE es el primer término que
que la radioterapia guiada por imágenes (IGRT) crezca en
calcula, y una vez que ha calculado RE, tiene una vista
uso. Roger Dale y Bleddyn Jones han publicado una
instantánea de cuánto daño de radiación puede causar su
horario a los tejidos en comparación con el número de biblioteca de documentos que son importantes en el
modelado de la radioterapia y el conocimiento terapéutico,
dosis física obvio. Puede ser modificado también por
con las Referencias 22 y 25 como lectura esencial básica
radiosensibilizadores químicos, biológicos o genéticos o
radioprotectores, y particularmente por repoblación o por para cualquier científico de radiobiología. Será un cambio
perjudicial si la enseñanza de los principios de radioterapia,
tasa de dosis, pero el daño comienza con la dosis total6RE
y de la oncología en general, nunca incluye esos
y todavía no se puede escapar de esta relación básica.
documentos fundamentales. Ese ha sido un peligro
fluctuante durante los últimos 25 años. Será un cambio
perjudicial si la enseñanza de los principios de radioterapia,
El papel del British Journal of Radiology. y de la oncología en general, nunca incluye esos
El BJR ha jugado un papel importante en estos documentos fundamentales. Ese ha sido un peligro
desarrollos, comenzando con la primera mención tentativa fluctuante durante los últimos 25 años. Será un cambio
de LQ en relación con la radioterapia [17, 18]. Luego perjudicial si la enseñanza de los principios de radioterapia,
siguieron muchos experimentos con animales de y de la oncología en general, nunca incluye esos
fraccionamiento [19] y modelado temprano [4–7], documentos fundamentales. Ese ha sido un peligro
incluida la primera mención publicada de los fluctuante durante los últimos 25 años.
experimentos cruciales de piel de ratón [20]. Esto fue
Una búsqueda de títulos que incluyó el '' modelado '' en
incluso antes de la referencia de Radiation Research más
los archivos de BJR (realizado amablemente por la
frecuentemente citada [6], y los experimentos definitivos
bibliotecaria de BIR Susanne Smith) desde su fecha
que demuestran el tiempo de inicio retrasado Tk en la piel
digitalizada de 1928, enumeró 47 títulos, reducidos a 40 al
de ratones ya en 1973 [21].
excluir todos antes de 1989 y todos los temas de
Estos fueron seguidos a mediados de la década de 1980 por
diagnóstico. De estos 40, aproximadamente la mitad eran
una serie de trabajos biomatemáticos brillantes del Dr.
relevantes para radiobiología o física y oncología clínica.
Roger Dale [22-24]. Se los cita con frecuencia hoy porque
Mi selecta lista de Referencias 17–26 contiene algunas de
desenredaron los dos aspectos del factor tiempo que se
las más influyentes en el modelado LQ. Otras aplicaciones
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2010
Artículo de revisión: 21 años de
BED
importantes de BED se enumeran en el Apéndice A, junto fuertes dieron resultados coincidentes del 54% de LRC,
con muchas más referencias de BJR. significativamente diferente en un 8% en p50.02. El
Recuerdo una ocasión temprana en la que era seguimiento posterior mostró que la diferencia era del 7% a
sorprendente descubrir, al mirar solo los RE, que los siete años (41–42% frente a 48–49%) (ver también [27,
duplicaba la tasa de dosis de la tasa de dosis baja 28]). Los fuertes horarios fueron un impulso concomitante y
tradicional de 42–80 rads (cGy) por hora, que la Comisión la hiperfraccionamiento RTOG de 68F61.2 soly oferta. (52F /
Internacional de Unidades Radiológicas casualmente día). Thmi weak calendarios nosotros somosmi the estándar35F62
pareció considerar como '' LDR '' igualmente efectivas, en Gy570 Gy en siete semanas y el hiperfraccionado 42F61.6 Gy
realidad era biológicamente equivalente a aumentar el bid567.2 Gy pero con una división central de dos semanas. No se
tamaño de fracción diaria de 2 Gy a 4 Gy por fracción, expresó gratitud (ni se esperaba) de que este modelo hubiera podido
¡Qué médicos con razón serían mucho más reacios a elegir los dos programas más débiles y los dos más fuertes 11 años
hacer! La consideración de este modelo nos aleja de tales antes de que se obtuvieran los resultados clínicos de dos años. Pero
divisiones simplistas en categorías de LDR vs HDR (tasa un importante punto científico se estableció en 2000 [27, 28]. Un
de dosis alta).
vistazo a los gráficos en la Figura 7b de la revisión de 1989 [1],
redibujada aquí como Figura 1 (tenga en cuenta las dos flechas),
muestra que estas dos coincidencias se pronosticaron que ocurrirían
¿Hiperfraccionamiento o radioterapia acelerada
solo si los tiempos de duplicación de células clonogénicas fueron
para RT de cabeza y cuello?
cercanos a dos días para tanto los pares de horarios débiles como los
En 1989, esto fue Una gran controversia en la radioterapia fuertes. Incluso si los tiempos de inicio se cambiaron en todo el
del cáncer de cabeza y cuello (H&N). La revisión BJR de rango probable de Tk50–32 días, las coincidencias todavía
1989 [1] examinó las implicaciones para una serie de ocurrieron en Tp51.8–2.3 días solamente (no se muestra). Estos
programas H&N bien conocidos, presentando gráficos de la resultados del modelado respaldaron los tiempos de duplicación
LCK esperada en función de la tasa de repoblación de más rápidos que se derivan de otros estudios clínicos en los que los
células tumorales malignas, a partir de los tiempos de tratamientos retrasados estaban dando resultados de control tumoral
duplicación de Tp51.5–20 días. Los parámetros más más bajos en pacientes con H&N a un 1,5–2% de LRC por día de
inciertos fueron Tk y Tp en la ecuación (1) anterior, por lo alargamiento, y confirmaron que debían tomarse medidas firmes
que los gráficos se construyeron para trazar el resultado para evitar retrasos en tratamiento una vez iniciado. Este fue uno de
como LCK contra Tp, después de haber elegido una Tk de los cambios importantes que el modelado LQ trajo a la radioterapia
21 o 28 días de las determinaciones de tumores humanos práctica en 1996 [29, A8].
publicadas en el rango de 18 a 32 días. , sabiendo que la
repoblación es detectable en tumores animales dentro de
unos días después de la irradiación, lo que sugiere más
Pequeños pasos alentadores
temprano que tarde. Los otros parámetros elegidos para este
modelado no fueron excepcionales, siendo aquellos Durante los próximos años los colegas Visité varias veces
requeridos para una posibilidad razonable de control en Uruguay fortalecido el calendario "débil" de 1.6 Gy
tumoral en los horarios entonces utilizados, oferta (10F / semana), descrita anteriormente. Esto se logró
Cuatro de esos programas se probaron sincrónicamente reduciendo gradualmente la brecha a cero, utilizandouna ligera
en el ensayo clínico 90-03 del Grupo de Oncología de modificación de esta fórmula BED y decidir cerca del final
Radioterapia (RTOG) de 1300 pacientes con cáncer del tratamiento de cada paciente si agregar una o dos
avanzado de H&N, que informaron resultados en 2000 [27, fracciones de
28]. El artículo de 1989 había demostrado inequívocamente 1.6 Gy, o en lugar de esperar un día antes de agregar una o
que dos de los programas eran fuertes y dos débiles (Tabla dos fracciones o ninguna. Los resultados mejorados se
2), pero no podía hacer una predicción más precisa sobre publicaron en 2001 [30] y mostraron con 1007 pacientes
los resultados del tumor hasta el tiempo de inicio Tk y el con H&N un aumento a cinco años del 19% del LRC para
tiempo real de duplicación de la repoblación Tp (durante la los pacientes T3-4 tratados durante más de 40 días en
continuación la radioterapia, derivada del análisis de datos comparación con su programa anterior de 5F por semana,
clínicos) se conocía en cierta medida. Otros estudios de que era una duración media de 13 días más largos No hubo
cronogramas con tiempos generales variados sugirieron que un aumento significativo en las reacciones tardías o agudas.
la Tp (tiempos reales de duplicación celular durante la También en 2001, otros colegas, Lee et al en Hong Kong
radioterapia) fue tan rápida como aproximadamente tres [31], encontraron que acortar el tratamiento del carcinoma
días [13]; es decir, más corto que la Tpot media de cinco nasofaríngeo en una semana había aumentado la
días obtenida de la proliferación de células tumorales sin supervivencia libre de progresión del 63% al 74% a los 3
tratamiento previo por citometría de flujo. ¿Cuál podría años (p50.02) como La ecuación (1) había sugerido. Mucho
estar mal? Los resultados [27, 28] respondieron esa más tarde, en 2003, Overgaard et al [32] también obtuvieron
pregunta claramente. Los dos horarios débiles dieron un 12% de LRC en pacientes avanzados de H&N al guardar
resultados coincidentes del 46% de control de tumores una semana del tiempo total cuando usaron 6F en su lugar
locorregional (LRC) a los dos años, pero los dos horarios de 5F por semana con las mismas 33 fracciones de 3 Gy.

Tabla 2. Los cuatro brazos del ensayo clínico Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 90-03 [17]
Calendario Total En Tumor corregido en el Complicaciones Mucosa aguda
general tiempo tardías
Dosis Tiempo EQD Log10 EQD Gy EQD Gy (,
(Gy) (días) (Gy) cell kill (objetivo ,70) 49–52.5)

(1) HFX: 1,2 Gy668 F 81,6 45 73,0 11,1 66,6 51,0

(2) Concom aumentar: 1.8630F + 1,5 x 12F 72 39 72,4 11,0 67,8 49,2
(3) CC Wang división AFX: 1.6 Gy642F 67,2 39 65,8 10,0 61,7 43,8
(4) Controlar: 2 Gy635 F 70 46 70 10,2 70 44,3
AFX, curso acelerado y dividido; EQD, dosis equivalente en fracciones de 2 Gy; HFX, hiperfraccionado.
Modelado suponiendo a=0.35 Gy, a/b=10 para tumor y mucosa, a/b=3 para complicaciones tardías, Tk=21 días para tumor y Tk=7
días para mucosa aguda. Tp53 días para tumor y 2.5 días para mucosa. Los horarios 1 y 2 son los horarios "fuertes" y los horarios 3
y 4 son "débiles", como se muestra en la columna de destrucción de células log10 del tumor.
558 The British Journal of Radiology, julio de
2010
 JF Fowler

Los BED tumorales predichos por la ecuación (1) también 59 Gy a 63 Gy10 de ancho (49–
coincidieron con las pequeñas ganancias (aproximadamente 52)5 5 Gy10 / 2 EQD). This medio that dosiss norteoído thmi
5%, estadísticamente insignificantes) en el LRC encontrado bottom de ese rango significan baja probabilidad de reacciones
en la radioterapia H&N para el ensayo CHART de serias, pero las de arriba significan mayores
radioterapia acelerada hiperfraccionada continua MR UK probabilidades.
[33] y el Grupo de Oncología de Radiación Trans-Tasman [ Mesa 3 presenta buena evidencia de la relevancia de la
34] ensayos clínicos, y por el mayor éxito de CHART en ecuación (1), con los parámetros alterados elegidos
mejorar el LRC de su brazo de control de 60 Gy en específicamente para las reacciones mucosas agudas, en
fracciones de 2 Gy que luego se utilizaron para NSCLC particular Tk57 días en lugar de la Tk de más de 20 días en
[35]. tumores [37]. Se enumeran los cronogramas que estaban
Me resultó obvio que todos los buenos esquemas de demasiado "calientes" (numerados 1) cuando se usaron por
fraccionamiento en varios países estaban dando BED primera vez, por lo que pronto fueron moderados por los
tumorales notablemente similares para la radioterapia H&N, médicos de origen para ser tolerables (numerados 2). Dado
produciendo el rango estrecho 11.0–11.2 LCK en mi escala que estos programas eran radiación solo sin quimioterapia
de parámetros supuestos [36]. Este estrecho rango de añadida, proporcionan un buen control del modelado [37]
valores de tumores modelados de BED y EQD es una fuerte porque muestran que todos los BED agudos de la mucosa y
sugerencia de que el modelado de tumores está dando los EQD correspondientes se redujeron desde arriba hasta
resultados confiables para los tiempos generales de cuatro a justo debajo de la zona gris de restricción aguda de BED563
siete semanas para los tumores que se repoblan bastante Gy10 o EQD552.5 Gy [37]. Incluso se obtiene una mejor
rápido en H&N y presumiblemente en cáncer de pulmón de confirmación de la fórmula BED modificada para
células no pequeñas ( NSCLC). reacciones mucosas agudas de una schedulmi usinsol 1)3
soly unat 2F / día660F578 soly [38], pero en 42 días en lugar
del tiempo total ordenado y obvio de 39 días. A los 39 días, el
Complicaciones tardías Los BED Gy3 no fueron la BED de la mucosa era 62.8 Gy10, cerca de la parte superior de la
restricción limitante zona gris, pero a los 42 días estaba en el medio de la zona, 60.4
Gy10, y por lo tanto mucho más seguro.
También se demostró que los BED limitantes claramente Ahora se sabe que las reacciones de tolerancia limitante
no eran aquellos para complicaciones tardías, sino que para el fraccionamiento alterado de la radioterapia H&N son
posiblemente eran aquellos para BEDS agudos. Volveremos las reacciones agudas, la mucositis y la disfagia. Hemos
a este importante punto más adelante. Se puede ver una aprendido a evitar complicaciones tardías respetando los BED
pista en la Tabla 2. Los cuatro cronogramas en el ensayo tardíos correspondientes a 70 Gy de fracciones de 2 Gy
RTOG 90-03 muestran que tres de las cuatro EQD de (EQD3 / 2), que es 117 Gy3, junto con 45–50 Gy (EQD2 / 2)
complicaciones tardías (derivadas de los BED Gy3 tardíos para la médula espinal, que esuna cama tardía de 90–100
al dividir entre 1.67) están cómodamente por debajo del Gy2. (La Tabla 1 describe la terminología Gy3 / 2, etc.)
nivel de restricción nominal de 70 Gy en Fracciones de 2- Al revisar todos los horarios de H&N que pudimos
Gy, mientras que uno de los BED y EQD de la mucosa recopilar, junto con los informes publicados de las
aguda (para HFX) estaba por encima de la mitad del nivel reacciones agudas de Grados 1-3 y superiores, Fowler et al
de la zona gris a 61 Gy10 (o 51 Gy EQD, obtenido al [39] propusieron una "Zona Gris" de 59-63 Gy10
dividir el BED en Gy10 por 1.2) [37]. La zona gris de (correspondiente a EQD10 / 2549–52.5 Gy10 / 2). Dentro de
tolerancia aguda a la mucosa se describe en detalle a esta zona, cualquier horario de H&N debe ser una predicción para
continuación, pero representa una región de dosis totales de nuevos horarios.

Tabla 3. Horarios '' calientes '' (1), ahora moderados (2) por los creadores

Dosis / fracción número de fracciones Dosis Tiempo Tumor Log10 Complicacione Objetivo Sí o
total total muerte s tardías mucoso agudo no
(Gy) (días) cellular objetivo <70 <49-52,5 EQD
estimada EQD Gy Gy
Gortec 1 2F / d 2 Gy632F 10F / semana 64 21 11,5 64,2 54,1 No
Gortec 2 2F / d 1.75636F 10F / semana 63 23 11.05 60,0 51,2 Y
Cair 1 2 Gy635F 7F / semana 70 34 11,5 70+ 52,2 ?
Cair 2 1.8 Gy639F 7F / semana 70,2 39 10,9 67,2 48,6 Y
Harde 1 2F / d 1.2Gy620F + 1.6610F 76 33 12.01 67,0 55,2 No
+ 1.4620F + 2 Gy64F
Harde 2 2F / d 1,2 Gy636F 73,2 37 11,0 63,6 49,0 Y
+ 1,5 Gy620F
Sanguinetti 1 1.3 Gy660F 2F / d 78 39 11,6 67,1 52,3 No
Sanguinetti 2 1.3 Gy660F 2F / d 78 42 11,3 67,1 50,3 Y
Estudio de escalada Todos sí
2F / día
Leborgne et al 1.6 Gy642F 67,2 29 11.05 61,8 50,4 Y
Hyperfr no gap
OvTS diferentes
Leborgne et al 1 1.6 Gy643F 68,8 30 11,2 63,3 52,8 No
Leborgne et al 2 1.6 Gy643F 68,8 31 11,1 62,5 52,1 Y
Leborgne et al 1 1.6 Gy644F 70,4 30 11,5 64,7 52,8 No
Leborgne et al 2 1.6 Gy644F Todos los 2F/d 70,4 33 11,2 64,7 50,9 Y
Las referencias originales se pueden encontrar en las referencias 19, 25, 27 o 35.
Tumor asumido, 21 días; Tp, 3 días; mucositos agudos Tk57 días y Tp52.5 días; ambos con un 50.35 Gy21 y a / b510
Gy. EQD, dosis equivalente; OvT, tiempos globales óptimos.
The British Journal of Radiology, julio de 559
2010
 Artículo de revisión: 21 años de
BED

Esto fue confirmado según los cinco cronogramas Cómo funciona la radioterapia fraccionada:
publicados en la Tabla 3. El quinto cronograma muestra la obteniendo la máxima destrucción óptima de
"hiperfractura de RTOG con una brecha", después de que células tumorales
Leborgne et al [30] probaran cuidadosamente la Ecuación
(1) reduciendo gradualmente la brecha a cero. Esta fue una Es obvio que en una situación como la radioterapia H&N
prueba importante del concepto BED en ese momento, en la que los tejidos malignos no pueden separarse de
comenzando a mediados de la década de 1990. manera confiable de los tejidos normales de la mucosa
mediante un gradiente de dosis pronunciado, una dosis alta
de tumor solo puede lograrse cuando las dosis de restricción
de tolerancia tardías y tempranas se administran
Pruebas para cualquier programa de radioterapia
simultáneamente. Esto es difícil de lograr con horarios
de rayos X
alterados, pero ocurre bastante de cerca con dosis por
Por lo tanto, la Tabla 4 enumera los tres cálculos fracción de aproximadamente 2 Gy administradas 5 veces
separados que ahora se recomiendan para cada programa por semana durante 44-46 días, como se explica en detalle
que se investigará en sus principales aspectos en la Referencia 42. Esta feliz coincidencia explica la larga
radiobiológicos de (1) complicaciones tardías, (2) BED o popularidad de esta programación. ; pero los modelos
EQD tumoral o muerte estimada de células logarítmicas, y anteriores, basados solo en BED tardíos en Gy3 versus
(3) BED aguda de la mucosa o EQD en relación con la '' repoblación tumoral, habían sugerido en 1990 que se
zona gris de tolerancia ''. La relación de la BED tumoral a la deberían intentar tiempos globales más cortos para evitar la
BED tardía, o incluso más claramente la EQD tumoral a la repoblación tumoral [43].
EQD tardía, es una buena relación terapéutica. La relación Contra esta tendencia, el modelo mostró que dosis más
de una BED tumoral calculada (generalmente con a / b510 Gy) a pequeñas por fracción permitieron administrar dosis totales
una BED de complicaciones tardías (a / b53 Gy generalmente, más altas para la misma tolerancia tardía, y varias
pero a / b52 Gy para el SNC (sistema nervioso central) y el riñón fracciones por día podrían lograr esto sin los tiempos
se había usado antes de la fórmula BED como una aproximación generales excesivos. Sin embargo, las reacciones mucosas
muy aproximada , pero esa fue una de las razones para introducir volvieron a ser limitantes [44]. Tres fracciones por día eran
BED con un factor de tiempo general. demasiadas: ¿quizás 2F / día sería mejor? Se ha puesto
La zona gris para la mucosa requiere más verificación mucho esfuerzo clínico en estos enfoques obviamente
clínica, pero vale la pena calcularla antes de probar contradictorios, sin indicación alguna de ningún tipo de
cualquier nuevo horario en pacientes; se ha utilizado para tiempo total óptimo (Figura 2) hasta muy recientemente,
guiar algunos nuevos pasos de aumento de dosis en 2008 [42] y aquí; El presente artículo es una historia
radioterapia H&N, y recientemente para comparar abreviada de ese desenvolvimiento de tendencias.
respuestas agudas en quimiorradioterapia (Apéndice A).
La ecuación 1 para la mucosa aguda se reduce luego
simplemente a: Estimación del tiempo de inicio Tk para reacción mucosa
aguda
𝐵𝐸𝐷23/56/) = 𝑛𝑑(1 + 𝑑/10) − 0.693(𝑇 − 7)/(2.5𝑥α)(123 )
Una de las dos innovaciones principales en el modelado
de LQ desde 1989 fue la acumulación de datos sobre
El subíndice “am” significa mucosa aguda. Existe
programas de fraccionamiento que condujeron al concepto
evidencia preliminar de que la misma dosis de zona gris de
de la "Zona Gris" para la tolerabilidad de la mucositis aguda
tolerancia aguda también podría aplicarse al otro extremo
en 2003 [37]. Esos autores habían reducido la elección de
del tracto gastrointestinal, a la mucosa rectal, especialmente
Tk para la mucosa oral a '' entre 5 y 10 días '', pero la fuerte
en los tratamientos de radioterapia de próstata donde ahora
curva en forma de V de los recuentos de células en biopsias
se conocen restricciones de volumen estrechas [39, 40].
de la mucosa humana fijó Tk a siete días claramente
Después de estos éxitos con el BED mucoso agudo, ahora
determinados en un documento de cuenca hidrográfica [45]
deberíamos preguntarnos si la forma simple "lineal"
Este trabajo permitió resolver los parámetros para esta
(exponencialmente) de repoblación, que sigue (pierna de
modificación de la ecuación (1am). Las células marcadas,
perro de Withers et al [13]) en la ecuación (1), sigue siendo
que indican células en proliferación, cayeron rápidamente a
adecuada, o si debemos permitir una repoblación acelerada
aproximadamente el 10% a los siete días después de
esperada (y supuestamente larga) hacia el final de un
comenzar la irradiación con fracciones de 2-Gy, y luego
cronograma. La Tabla 5 enumera las tres fórmulas que se
comenzaron a aumentar bruscamente. Este hallazgo altera
han propuesto para esto [37, 40, 41]. La segunda de estas
un poco el concepto de Tk desde el principio repoblación ''
referencias muestra un gráfico clínico con una curvatura
a '' momento en que las células repobladas se vuelven
muy leve hacia arriba del daño agudo acumulado al final del
programa. Difiere en menos del 4% de las predicciones de obvias ''. Pero se ajusta al concepto de Tk como se define en
los EQD de tolerancia de la presente ecuación (1am) [37]. las observaciones tumorales [1, 13, 37, 45].

Tabla 4. Los tres conjuntos de cálculos de dosis biológicamente efectivas (BED) para analizar cualquier programa con los parámetros
utilizados regularmente por el autor

1. Asegúrese de que las restricciones de complicaciones tardías no se sobredosifiquen: Tardío BED3≤117 Gy3≤EDQ 3/270 Gy a menos
que se reduzca el volumen, e.g. 80 Gy~EDQ 3/2 para 2 cm 3. No se supone normalmente un factor de tiempo general. a / b53 Gy, o 2 Gy
para el sistema nervioso central y el riñón
2. TED BED 105nd (1 + d / [a / b]) 20.693 (T2Tk) /0.35 Tp, [1] con Tk521–32 días y Tp53 días para cáncer de pulmón o cabeza y
cuello. a50.35, ocasionalmente 0.3 Gy21 donde se indica. Para la mayoría de los tumores a / b510 Gy, pero cáncer de
próstata a / b51.5 a 2 Gy, cáncer de seno a / b54 Gymelanoma maligno a / b50.6 Gy, cáncer de pulmón no microcítico a / b520 Gy.
Log10 cell kill5BED Gy1060.152 y EQD10 / 2 Gy60.1266.3 mucosa normal
3. Un cortemi BED10=nd (1+d/10)-0.693 (T-7d)/0.35x2.5d [37] <=zona grey de 59-63 Gy10=49–52.5 EQD10/2. Derivado de parámetros
orofaríngeos; posiblemente aplica también a la mucosa rectal, con las limitaciones de volumen comúnmente aplicadas que se
usan en la radioterapia prostática [39]
EQD, dosis equivalente en fracciones de 2 Gy.

560 The British Journal of Radiology, julio de

2010
 JF Fowler

Tabla 5. Los tres sistemas de estimación de dosis de tolerancia a lecho mucoso agudos propuestos
1. Fowler JF, Harari PM, Leborgne F, Leborgne JH [37]

Similar a la ecuación (1), pero con Tk57 días y Tp52.5 días. a / b5! 0 Gy y 50.35 Gy21 como antes. Esto supone una
tasa constante de repoblación como un promedio en el tiempo T2Tk.) El término (T – Tk) / Tp da el número promedio
de duplicaciones celulares en el tiempo T – Tk días disponibles para la repoblación
2. Strigari l, Arcangeli G, Arcangeli S y otros [40]
Su Figura 3 muestra una curva clínicamente derivada que se dobla hacia arriba un 4% por encima de una línea
recta, para la toxicidad rectal durante la radioterapia convencional o hipofraccionada para el cáncer de próstata.
Esto está en acuerdo razonable con la ecuación (1am). Su fórmula es algo menos simple algebraicamente
3. Fenwick [41]
BEDmucosa.=69.56 x (T/32.2)/sin (T/32.2)–3.5 Gy10
Esta fórmula se curva hacia arriba al final: creo que demasiado a menos que se modifique

La hora a la que se alcanza la zona gris media define Tiempo total óptimo para la radioterapia H&N:
el tiempo general práctico solución de un rompecabezas
Por lo tanto, no fue hasta 2003 que se pudo definir una La Figura 2 muestra un gráfico de las EQD / LCK
restricción mucosa aguda [37], de modo que se pudiera tumorales estimadas entregadas por muchos de los mejores
intentar un cálculo significativo de un tiempo de tratamiento programas a nivel internacional, y algunos también casi
global óptimo para el fraccionamiento alterado, con mejores. Los mejores se encuentran en o justo por encima
restricciones tardías y tempranas. Para esta restricción de la línea de puntos recta a las 11 LCK y los otros a menos
aguda, podríamos usar el centro de la zona gris aguda: (61 de 1 log10 a continuación. Obviamente, no hay indicios de
Gy105EQD de 51 Gy10 / 2), estando con seguridad por nada parecido a una "joroba" óptima, lo que indica cuán
debajo del límite superior posible de 63 Gy10 o 52.5 Gy confundido ha estado el campo, incluido yo [36, 43], hasta
EQD10 / 2. ahora [42].
Finalmente, en 2008, se intentó predecir tiempos globales Las siguientes soluciones solo se obtuvieron calculando
óptimos (OvT) realistas, junto con una explicación de cómo los BED máximos tumorales para cada número de
funciona realmente el fraccionamiento [42]. ¿Por qué todo fracciones de una fracción de 17.3 Gy a 115 fracciones de
tomó tanto tiempo? Me llevó mi retiro final de Madison 0.8 Gy, administradas en cinco días de tratamiento a la
tener el tiempo para completar los muchos cálculos de cada semana. Todos tenían la misma cama tardía de 117 Gy3,
"tiempo total práctico para cualquier número de fracción", correspondiente a la EQD3 / 2 de 70 Gy. Esta restricción
como se describe a continuación. tardía determinó el tamaño exacto de la fracción de cada
uno de los 115 programas, sin ningún factor de tiempo
involucrado.
Para cada esquema, la dosis máxima posible de tumor
solo se obtiene cuando las restricciones de dosis aguda y
tardía se administran simultáneamente. Es demasiado fácil
decidir sobre una dosis redonda de dosis por fracción y, por
lo tanto, obtener una dosis cercana a la dosis en fracciones,
que es una falta mucho mayor en la dosis total. Por lo tanto,
hacer coincidir los BED mucosos agudos iguales (en Gy10)
con la restricción tardía fue tedioso.
primero Configuré el número normal de días, 5F /
semana, esperado para el número de fracciones, y calculé la
BED aguda prevista de la mucosa. Si esto excedió nuestra
restricción aguda elegida de la mitad de la zona gris
(5EQD10 / 2 de
51,0 Gy), Luego tuve que extender el tiempo total unos días
para reducir el BED agudo calculado a la EQD de
restricción de 51.0 Gy o ligeramente por debajo (o ir a 2F /
d con un tamaño de fracción más pequeño en un marco de
tiempo diferente). ¡Esto fue más como tejer que como los
movimientos finales en una partida de ajedrez contra un
Figura 2. La falta de un tiempo total óptimo obvio en oponente resbaladizo! Es por eso que alguien tuvo que ser
radioterapia de cabeza y cuello con radiación retirado para hacer lo suficiente de estos horarios
solamente. Los puntos cuadrados muestran la muerte fraccionados para definir la curva de tiempo general.
estimada de células log10 tumorales para los horarios Tampoco es una coincidencia que el primer documento en
utilizados en 14 centros de todo el mundo y el horario discusión, [1], fue escrito justo después de que me retiré del
de 2 Gy635F570 Gy en 7 7 semanas comúnmente usado Laboratorio Grey en 1988, antes de estar "ocupado de
como controlar. Se predice que los mejores horarios darán nuevo" con los asuntos del día a día.
11.0 a 11.2 registros de muerte celular suponiendo a / b510 El "tiempo total práctico" resultante de los movimientos de
Gy, a50.35 Gy21, Tk521 días, Tp53 días. tejer / ajedrez para cada número de fracciones se registró
luego. Tenía una lista de números y tamaños de fracciones,
todos limitados por las mismas dosis de restricción tardías y
tempranas de 70 EQD3 / 2 y 51 EQD10 / 2 valores, y cada
uno con el tiempo total que dio la EQD de restricción aguda
más cercana justo por debajo de 51 Gy EQD [42]

The British Journal of Radiology, julio de 561

2010
 Artículo de revisión: 21 años de
BED

Cada uno de esos programas registrados entregaría la BED (y Las bajas tasas de dosis antiguas y los implantes
EQD) máxima del tumor que podría obtenerse con ese número permanentes tienen esta ventaja mágica de ser la única
de fracciones en cinco días de tratamiento. una semana. Este modalidad de radiación que se aproxima a una proporción
principio no se limita a pacientes con H&N. terapéutica del 100% (porque todas las RE tienden a 1.0
Estos resultados deben ser clínicamente confiables para para rayos X (o estrictamente a RBEmax) a dosis bajas por
cualquier sitio tumoral donde la dosis de tolerancia tardía sea 70 fracción. Incluso radio a 7000 cGy / semana fue un 18%
Gy en fracciones 2-Gy y la tolerancia aguda depende de los inferior a la de los efectos tumorales, lo que hace que su RE
tejidos mucosos. La restricción aguda a 51 Gy EQD10 / 2 de 1,18 sea muy cercana a la RE de 1,2 para las reacciones
está cautelosamente por debajo del máximo de 52.5 Gy en agudas de haz externo y la mayoría de los tumores, que es
la parte superior de la zona gris. Los cronogramas solo la expectativa convencional estándar. así como en la
enumerados aquí y en la Referencia 42 podrían probarse en tradición, cuando los oncólogos radiólogos experimentados
cualquier nuevo ensayo clínico con no más de unos pocos expresaron reservas cuando entró HDR. Aunque no lo
pacientes tratados en quizás una fracción menos que los escuché expresado tan claramente como esto en ese
enumerados, como una prueba de mini-escalada doblemente momento: "¿Es HDR alto riesgo de alto rendimiento?" HDR
cautelosa para cualquier centro. Pero aumentar el tamaño de se ha vuelto útil, con grandes reducciones de dosis y buena
la fracción, incluso muy levemente, podría provocar geometría [25, 48, 49, A19, A20, A28, A29].
reacciones agudas fuertes, a menos que se permitiera un Por lo tanto, siempre que a / b para los tumores sea
tiempo total adicional, lo que disminuiría el control del mucho mayor que para las complicaciones tardías, y que el
tumor en el equivalente de 1–2 Gy / día [29]. Finalmente, la promedio de repoblación tumoral no supere los 0,7 Gy / día,
EQD tumoral máxima se calculó en el "tiempo total la radioterapia multifracción (hiperfraccionamiento) es
práctico" para cada programa, utilizando la Tk tumoral de ventajosa en principio. Este principio hace que las tasas de
21 días [46], y se estimó la muerte celular log10 resultante. dosis pulsadas (PDR) sean más atractivas, pero la PDR está
disponible en forma conveniente solo como braquiterapia
pulsada.
Distinción entre los carcinomas y los tejidos Pero, ¿hay algún tiempo total óptimo con números de
normales que reaccionan de forma aguda que fracción más pequeños, más cercanos al tiempo de inicio de
impulsa el fraccionamiento óptimo no se limita a la repoblación de células tumorales Tk, tal vez?
los tumores H&N
Fue la gran diferencia en los dos valores de Tk entre el
tumor y la mucosa lo que fue el factor importante para La solución del rompecabezas: sí, hay tiempos
determinar este resultado del "tiempo total práctico". Los generales óptimos claros
valores de Tp de 3 y 2.5 días de tiempos promedio de
Se debe enfatizar que las siguientes soluciones no se
duplicación celular respectivamente hicieron relativamente
poca diferencia. limitan a H&N RT: se aplican a cualquier tumor que se
repobla bastante rápido, probablemente la mayoría de los
Figura 3 muestra un gráfico simple de Arvidson et al [47]
carcinomas, excepto la próstata, los gliomas y algunos
de aumento gradual del efecto tumoral (especificado como
tumores de seno.
la supervivencia estimada libre de progresión de pacientes
tratados con una serie imaginaria de programas con dos
fracciones administradas en cada uno de los cinco días de la
semana, hasta a 60 fracciones en seis semanas (39 días)). El
tamaño de la fracción para cada programa se ajustó para
entregar siempre el mismo BED de restricción tardía en
Gy3 o EQD10 / 2 total. Las caídas de dos días (debido a que
no hay irradiación los fines de semana) son obvias, pero el
punto es que el efecto del tumor continúa aumentando
semana tras semana, aunque progresivamente menos
rápidamente. Es este aumento gradual en el efecto del tumor
a medida que los tamaños de las fracciones se vuelven
sucesivamente más pequeños y más largos en general lo que
ha atraído a los usuarios a moverse a tiempos más largos y
más largos a pesar del detrimento de la repoblación tumoral,
porque el aumento semanal en el daño por radiación
tumoral continúa excediendo la pérdida por daño por
repoblación. Muestra que "la hiperfracción funciona mejor",
hasta que los tiempos generales se vuelven tan largos que
no son convenientes, o las dosis por fracción se vuelven tan
bajas que no pueden contrarrestar la tasa de repoblación en
los tumores de aproximadamente0.7 Gy EQD10 / 2 por día.
Esta es una tasa promedio aproximada de pérdida de efecto Figura 3. Supervivencia libre de recurrencia bioquímica
tumoral todos los días, que se traduce en 7 / 560.750.98 Gy estimada de pacientes tratados con una serie imaginaria
EQD10 / 2 si se irradia en cinco días de tratamiento a la semana, de programas con 2F administrados cada 5 días a la
como una tasa mínima de tratamiento útil. La semana, hasta 60F en 6 semanas (39 días), calculados
hiperfraccionamiento continuará mejorando cuando se den más a partir de la ecuación (1) suponiendo que Tp54 días
fracciones más pequeñas, hasta tamaños de fracción de duplican el tiempo y Tk514 dias. El tamaño de la fracción
aproximadamente este pequeño; así es como funciona la para cada programa se ajustó para administrar siempre
multifracción. La radioterapia sigue siendo más `` eficiente '' la misma dosis de restricción biológica biológicamente
(definida como BED tumoral dividida por BED tardía, es decir efectiva en Gy3 o EQD3 / 2 total. Las brechas de 2 días
BED10 / 2 dividida por BED3 / 2) para fracciones más y más los fines de semana son obvias, pero el efecto
pequeñas, hasta este límite, si alguien tiene el tiempo y la acumulado sobre los tumores continúa aumentando con
paciencia. semanas sucesivas. (Replotted de Arvidson et al [47].

562 The British Journal of Radiology, julio de

2010
 JF Fowler

Figura 4 muestra mi gráfico de 2008 de esos "EQD La Tabla 6 resume los mejores horarios en los horarios 1F /
tumorales máximos posibles" para cualquier número de día y 2F / día. Se deben tener en cuenta los tiempos
fracción, todos con las mismas dosis de restricción tardías y generales ligeramente extendidos, ya que hacerlos más
tempranas. Los EQD tumorales se escalan en el eje cortos significaría ser más riesgoso por encima de la
izquierdo y la LCK correspondiente en el eje derecho, con restricción aguda.
todos los programas trazados contra el número de fracción En el Apéndice B se resumen algunos de los puntos más
creciente, independientemente del tiempo general. Los finos que surgen de todos estos modelos para tiempos
cruces son los EQD tumorales más altos que se pueden globales óptimos, y de la nueva comprensión de cómo
obtener para cada número de fracciones. Los círculos son funciona el fraccionamiento.
los EQD de la mucosa aguda más altos que se pueden
obtener, todos por los mismos valores de restricción BED y
EQD. Para los EQD tumorales, ahora son obvias las
"jorobas" óptimas, debido a que las pendientes Conclusiones
descendentes se deben a la repoblación tumoral después de Las ganancias considerables entre los horarios 2F / día y
que se hayan alcanzado ambas restricciones [42]. Es 1F / día se discuten en el Apéndice B. Estos puntos son
interesante que los dos tipos de horario, 1F / día y 2F / día relevantes cuando consideramos protones, SBRT y
(ambos a cinco días / semana), estén claramente separados. radiocirugía que tienen una propensión a horarios cortos
Sin embargo, se unirían como una especie de "cresta" no con dosis muy grandes por fracción. Estos se basan, en el
constante, mejor de los casos, en gradientes de dosis más rápidos
En la Figura 5, se trazan los mismos datos con respecto al desde el tumor hasta el tejido normal circundante o, en el
tiempo general práctico y este es el resultado importante: peor, en consideraciones de costos.
con la misma restricción tardía y (después de Por lo tanto, el modelado sugiere (con bastante fuerza)
aproximadamente cinco fracciones) también por su que dos fracciones al día es el mejor compromiso práctico
restricción aguda de 51 Gy EQD10 / 2. Se muestra cómo para la radiación de haz externo, con PDR como un
estos EQD agudos (círculos) se pueden mantener cerca del competidor interesante en las alas, incluso si se usa fuera de
nivel de restricción durante muchos días alargando el las "horas de oficina". Con la tecnología actual, solo está
tiempo general, lo que no se pudo ver en la Figura 4 porque disponible como braquiterapia, que tiene algunos de sus
el tiempo general no se trazó allí. La Figura 5 ilustra lo que buenos gradientes de dosis física.
podría llamarse "alargamiento constructivo", cuando por Aunque ambas partes de la ecuación (1) son las
cada día adicional el tumor EQD10 / 2 sube un poco en simplificaciones matemáticas más obvias de lo que podrían
lugar de bajar. Estas curvas son ligeramente irregulares, ser series de términos más largas, parece funcionar bastante
están sujetas a las brechas de fin de semana y al tiempo total bien. Hasta la fecha, la ecuación (1) ha sido útil, tanto para
como días integrales en lugar de tiempo continuo. Los tumores como para mucosa aguda, así como para
tumores máximos locales son a menudo, pero no siempre, complicaciones tardías. Todavía hay más por hacer usando
los viernes. este modelado.
actualmente tramado tres días. Me ha llamado la atención que se sugiere una nueva
La Figura 6 muestra los mismos datos, con solo los EQD unidad radiobiológica para las reacciones de radiación
tumorales, limpiados y algunos buenos horarios etiquetados. clínica deterministas (a diferencia de los eventos
estocásticos). Honraría a un ex colega apropiadamente y
también evite la confusión mencionada anteriormente de
que BED podría confundirse con una dosis biológicamente
equivalente en lugar de su significado definido de dosis
biológicamente efectivas.

Figura 4. Cada horario está representado por uno X (dosis

equivalente de tumor (EQD) 10/2) y una O (EQD10 / 2 de la
mucosa aguda debajo de ella), representada únicamente con el
número de fracción. Los círculos muestran los EQD agudos
estimados máximos de la mucosa dados eligiendo los tiempos
generales de acuerdo con 1F o 2F solo durante los días de
semana, y luego extendiendo el tiempo total cuando sea Figura 5. Los mismos datos que en la Figura 4 trazados contra el
necesario al '' OvT práctico '' más corto que mantiene el EQD tiempo general práctico (el tiempo total mínimo que mantiene la
mucoso agudo 10/2 no mayor que dosis aguda equivalente de mucosa (EQD) 10/2 en o por debajo de
51.0 Gy. (Reproducido de Fowler 2008 [42]). Las familias 51 Gy). X, EQD tumoral; O, EQD mucosa aguda. Los EQD
separadas de puntos para 1F o 2F por día eran entonces tumorales óptimos para 2F / día son más altos que los de 1F / día
obvias. en 4 Gy EQD y 0.3 log10 muerte celular. Las curvas trazadas caen
cuando se alcanza la dosis de restricción tardía (Reproducido de
Fowler [42] 2008).

The British Journal of Radiology, julio de 563

2010
 Artículo de revisión: 21 años de
BED designados por sus relaciones a / b, distintas de eso de EQD2,
que es la dosis biológicamente equivalente en fracciones de 2
Gy en unidades de dosis de Gy ordinarias.

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4. Curtis SB. Lesiones letales y potencialmente letales inducidas
Figura 6 Los mismos datos para EQD tumoral y muerte de células
logarítmicas como en las Figuras 4 y 5, limpiados y los mejores por radiación: un modelo de reparación unificado. Radiat Res
horarios etiquetados. También se enumeran en la Tabla 6 de forma 1986; 106: 252–70.
un poco más legible, con tiempos generales mínimos obligatorios 5. Gilbert CW, Hendry JH, Mayor D. La aproximación en la
enumerados también. Es interesante lo mucho mejor que podemos formulación para la supervivencia de S5exp - (ad + bd2). Int
hacerlo que con 35 facciones de 2 Gy en 7 semanas, incluso sin J Radiat Biol 37: 469-71.
agregar quimioterapia.
6. Douglas BG, Fowler JF. El efecto de múltiples dosis
pequeñas de rayos X en las reacciones cutáneas en el ratón
y una interpretación básica. Radiat Res 1976; 66: 401–26.
Esta sugerencia fue hecha en el último año por un grupo de 7. Lea DE, DG Catcheside. El mecanismo de la inducción por
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OIEA. Se llamaría Barendsen (Bv) en honor a sus Genet 1942; $$: 216–45.
numerosas contribuciones científicas, como se subraya en el 8. Barendsen GW. Curvas de supervivencia a la dosis de
presente informe, que Eddie Barendsen tiene realizado, células humanas en cultivo de tejidos irradiados con alfa,
desde su obtención de curvas de supervivencia celular en beta, 20-KV X- yRadiación X 200KV. Nature 1962; 193:
forma de LQ a principios de la década de los 1960 hasta el 1153–5.
hallazgo de repoblación rápida en tumores de origen 9. Withers HR, Thames HD, Peters LJ. Diferencias en la
humano implantados en ratas en un moento en que no se
respuesta de fraccionamiento de tejidos con respuesta
sabía que la repoblación es común en los tumores durante la
aguda y tardí[Link]: Ka¨ rcher KH et al, editores. Progreso en
irradiación continua, y que culmina en el concepto de
radiooncología II. Nueva York, NY: Raven Press, 1982: 287–
utilizar las pendientes iniciales de las curvas de
supervivencia celular para definir la muerte de la célula 96.
logarítmica, que es el concepto básico del presente BED 10. Thames HD, Peters LJ, Withers HR, Fletcher GH.
como se explicó anteriormente [12]. Fraccionamiento acelerado versus hiperfraccionamiento:
Apoyo esta propuesta con gran placer [15], especialmente fundamentos de varios tratamientos por día. Int J Radiat
porque será capaz de discriminar claramente entre este Oncol Biol Phys 1983; 9: 127–38.
concepto como Unidades de Barendsen (Bd) proporcionales 11. Fowler JF. Breve resumen de los principios
a la muerte de células logarítmicas, para tejidos específicos radiobiológicos en radioterapia fraccionada. Sem Radiat
Oncol 1992; 2: 16–21.
Tabla 6. Horarios óptimos recomendados para la cabeza y el 12. Barendsen GW. Fraccionamiento de dosis, tasa de dosis y
cuello y algunos otros tumores del presente modelo (Figura 6) relaciones isoefectivas para
13. respuestas tisulares normales. Int J Radiat Oncol Biol
Las restricciones tardías son siempre 70 Gy EDQ con a/b=3 Gy y Phys 1982; 8: 1981–97.
sin factor de tiempo. Las restricciones mucosas agudas son 51 Gy 14. Withers HR, Taylor JMG, Maciejewski B. El peligro de la
EDQ con a/b=10 Gy, a=0.35 Gy-1, Tk=2.5d. (Ecuación 1m). repoblación acelerada de clonógeno tumoral durante la
Idealmente, dos fracciones al día Estos tiempos generales no radioterapia. Acta Oncol 1988; 27: 131–46.
deberían ser utilizada, como: deben acortarse ni siquiera 15. Travis EL, Tucker SL. Modelos isoefectos y radioterapia
un día sin perder al menos fraccionada. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13: 283–7.
una fracción. 16. Van de Geijn J. Incorporando el factor tiempo en el modelo
1.4 Gy x 57F=79.8 Gy/45 días, no 39 Estos tiempos generals no cuadrático lineal [letra]. Br J Radiol 62: 296–8.
days pueden acortarse sin riesgo
de complicaciones agudas. 17. Thames HD, Withers HR. Pruebas de igual efecto por
1.3 Gy x 60F=78 Gy/42 días, no 39 días fracción y estimación del número de clonógeno inicial en
1.2 Gy x 70F=84 Gy/49 days, not 45 ensayos de supervivencia de microcolonia después de
days irradiación fraccionada. Br J Radiol 1980; 53: 1071–7.
Si solo se puede dar una fracción al día,
18. Fowler JF, Stern BE. Factores de tasa de dosis en
estos son los mejores horarios para
usar: estimaciones integrales de dosis [carta]. Br J Radiol 1958;
3.41 Gy x 16F=54.56 Gy/23 días, no 31: 316.
21 días 19. Fowler JF Stern BE. Efectos de la tasa de dosis: algunas
2.94 Gy x 20F= 58.8 Gy/27 o 28 días consideraciones teóricas y prácticas. Br J Radiol 1960; 33:
2.53 Gy x 25F=63.25/31 o 32 días 389–95; 58)
Si se puede usar 2F/día, los EQDs 20. Fowler JF, Morgan RL, Silvester JA, et al. Experimentos
tumorales serán de 2 a 4 fracciones con tratamiento de rayos X fraccionado de la piel de los
de 2 Gy mayores que 1F/día cerdos. Fraccionamiento hasta 28 días. Br J Radiol 1963;
564 The British Journal of Radiology, julio de
2010
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The British Journal of Radiology, julio de 565

2010
 Artículo de revisión: 21 años de
BED
El concepto de BED se ha aplicado a muchas oncóloga de radiación altamente experimentada y también
modalidades de tratamiento del cáncer, como hemos cirujana, y me preguntaba. Ella entendió rápidamente que
dicho. Muchas de las siguientes referencias rinden más cualquier programa de HDR podría dar la misma CAM de
homenaje al papel continuo del BJR, así como a la tumor (con una gran reducción de dosis) que su LDR anterior
empresa científica y la energía de mis antiguos colegas, (tasa de dosis baja tradicional). Sin embargo, las
los profesores Roger Dale y Bleddyn Jones, a quienes complicaciones tardías BED serían demasiado altas o la BED
agradezco por agregar a estasreferencias. Radioterapia alta tumoral podría ser demasiado baja; ambos efectos no se
LET pudieron igualar en HDR. Los instintos de su cirujano
En 1999 se realizó un importante desarrollo de fórmula ganaron: "No quiero arriesgarme a la recurrencia del tumor".
BED para radioterapia de alta concentración (alta densidad Los resultados finales fueron aclarados y publicados por el
ionizante), es decir, neutrones, haces de partículas pesadas y Dr. Dan Petereit, utilizando eventualmente dosis ligeramente
algunos nucleidos radiactivos. Dale & Jones [A1] más pequeñas [A19]. LQ entró en las discusiones, pero BED
explicaron cómo el '' (1 + ...) '' en las ecuaciones (1) y (2) no llegó hasta un año después, en parte como resultado de que
para BED y RE en el texto principal debería reemplazarse teníamos un "ERD" sin tener todavía tiempo total permitido
simplemente por el término '' (RBEM + ...) '' . RBE varía [A19].
inversamente con la dosis por fracción y la tasa de dosis, Mi primera colaboración con el difunto Dr. Félix
con RBEM que se determinará a dosis bajas por fracción o Leborgne de Uruguay fue para la braquiterapia de dosis
tasas de dosis más bajas. Este es un eco de la definición de media de Ca cervix [A20]. Tenía tan buenos datos para su
BED (o ERD) en sí y separa los efectos biológicos no secuencia escalonada de escalado de dosis que el análisis
lineales reparables de los efectos lineales no reparables. LQ permitió diseñar un programa moderado que
Anteriormente, los cambios en RBE solo se conocían posteriormente se usó en Montevideo durante muchos años,
empíricamente en términos de las diferentes formas de los con resultados aceptables [A21-A22]. Además, los "BED de
dos tipos de curva de supervivencia celular. Una forma muy tolerancia" rectales resultantes resultaron ser consistentes
curva indica baja vs casi recta para radiación de LET alta. con los niveles de dosis corregidos de Manchester y con los
de Francia [A23], y con la punta de una curva dosis-
Modelado general de radioterapia. respuesta inusualmente completa en pacientes humanos de
La referencia específica a los cambios de la dosis del Canadá [A24 ], modelado por LQ y el tiempo medio de
tumor con el tiempo como resultado de la reducción del reparación T1 / 2 de aproximadamente 2 h aprendido de los
volumen del tumor se cuantificó por primera vez en 1994 en resultados rectales de Leborne. Un nivel de "tolerancia" del
el BJR [A5]. En el descubrimiento innovador de 1999 de 10% de reacciones rectales de grado 3, aceptado durante la
que los tumores de próstata tienen una relación a / b muy década de 1990, aunque no hoy, correspondió a 125–130
baja [A6], las ecuaciones importantes de Dale [22] jugaron Gy3 antes de que se introdujeran restricciones de volumen
un papel esencial y en los argumentos resultantes [A1, A7]. rectal alrededor de 2002 a partir de las experiencias de
El equipo de Jones y Dale también se ha ocupado de próstata [39]. Estas preocupaciones sobre las
muchos otros temas en radioterapia convencional [A8, A9], complicaciones tardías no implican la segunda mitad de la
incluida la duración de la paliación [A10] y la evaluación de ecuación (1), porque se acepta que las complicaciones
errores de tratamiento [A11]. En la Referencia A12 se tardías se reducen poco, si es que lo hacen, por tiempos de
ofrece una discusión general sobre la utilidad de BED en la tratamiento generales más largos. Pero para los efectos
práctica clínica para lectores con conocimientos médicos tumorales [A25], toda la ecuación BED (1) es necesaria,
pero no tan entusiastas de las matemáticas. porque para casi todos los tipos de tumor (excepto la
próstata hasta 8 semanas) el tiempo total es una variable
Radioquimioterapia importante.
La quimioterapia concomitante con radioterapia, con o
sin cirugía, es una práctica estándar actual para el cáncer Cáncer de pulmón de células no pequeñas
avanzado de H&N y otros sitios tumorales. El análisis BED Mucho después de que se supiera que la mayoría de los
se ha utilizado para evaluar la proporción del efecto tumoral tipos de carcinoma tenían valores de Tpot previos al
total proporcionado por cualquiera de las modalidades si se tratamiento de menos de aproximadamente 10 días, se
usa solo o en la escalada de uno solo [A13-A15]. hicieron pocas determinaciones de los tiempos de
Varios autores también están investigando si el aumento duplicación esperados similares o ligeramente más cortos de
observado de complicaciones agudas (o tardías) de la repoblación durante la radioterapia, llamada Tp. Para
quimioterapia es mayor o menor que el aumento si la determinar la Tp se requieren datos, preferiblemente de
radioterapia sola a una dosis total escalada se usó usando la ensayos clínicos controlados, del efecto de extender el
Ecuación (1) para BED tumoral, y la Ecuación (1am) para tiempo general sin alterar la dosis por fracción. Varios
aumentos en las reacciones mucosas agudas informadas ensayos RTOG de cáncer de pulmón estaban disponibles en
clínicamente [A16-A18]. Aunque los aumentos del% D en 2000, y mi colega estadístico, el Dr. Rick Chappell, y yo
las puntuaciones de la mucosa son muy similares, con una determinamos que el valor de Tp para NSCLC era tan corto
amplia difusión, parece estar surgiendo un equilibrio a favor como tres días [A26], similar al valor promedio encontrado
de la radioquimioterapia en el momento de la redacción para los tumores H&N [13] . Este fue otro caso de "¿Por
(mayo de 2010). qué tardó tanto?"
La aplicación de esto a través de la ecuación BED (1) al
Ca cervix uteri modelado de tumores de pulmón [A27] mostró de
Sabía desde la década de 1950 que los oncólogos de inmediato que si los tiempos generales de tratamiento para
radiación estadounidenses y franceses consideraban que los el cáncer de pulmón podrían reducirse de 6 o 7 semanas a
resultados británicos en el cuello uterino de Ca "necesitaban 2.5-3 semanas, las tasas de supervivencia a 3 años
mejoras". Una de las primeras conferencias de ciencias abismalmente bajas podría duplicarse al 40–50%. Alrededor
clínicas que escuché cuando era un joven físico de radiación de cuatro centros habían utilizado este enfoque y habían
fue por el Dr. Gilbert Fletcher de Houston cuando visitó demostradoquefuncionó [A27, A33 – A36], pero rara vez ha
Newcastle-upon-Tyne en 1955, y habló memorablemente sido explotado. Al mismo tiempo, algunos ensayos
sobre cómo lograr mejores resultados con su método. convencionales de aumento de la dosis "diaria" habían
Avancé 33 años, y me enfrenté en Madison, EE. UU., Con alcanzado más de 80 Gy en dosis diarias de 2 Gy, pero en 9
una máquina de poscarga HDR recién comprada para Ca semanas, dando ansiedades bien fundadas de tiempos
Cervix tratamientos, y la Dra. Dee Buchler dijo "¿qué dosis generales demasiado largos. Así comenzó a principios de la
podemos dar para ser seguros y efectivos?". Ella era una década de 2000 una serie de intentos a través de los
566 The British Journal of Radiology, julio de
2010
Institutos Nacionales de Salud para lograr al menos este 5. Para cualquier número de fracciones, la LCK tumoral
JF Fowler
nivel de éxito [A27]. Un método en Amsterdam usaba dos óptima solo puede obtenerse cuando las dosis de restricción
fracciones al día. La ecuación BED (1) fue central para aguda y tardía se administran completamente. (Esto es
todo esto. obvio pero algo difícil de lograr, excepto por el método de
Estas iniciativas fueron superadas en 2004 por el uso Leborgne de observar a cada paciente en los últimos días de
revolucionario del Dr. Bob Timmerman de la radioterapia un tratamiento. O por el modelo actual).
corporal estereotáctica [A29], basada en una expansión sueca 6. La destrucción óptima de las células tumorales ocurre
de su trabajo de fisiología cerebral, para usar tres en el momento relacionado con Tk, o poco después, de 21 a
fracciones de aproximadamente 20 Gy cada una en 2 32 días si se administran fracciones de 2 Gy cinco veces por
semanas [A28, A29] y los resultados solo se están semana, y en un rango de veces de 42 a 50 días si se
publicando ahora [A29, A32]. Estaba preocupado en todo administran dos fracciones más pequeñas día (ver Figura 6).
esto con BED y EQD, y el truco para la tolerancia parece El daño máximo del tumor es 4–5 Gy EQD más alto para
ser mantener la BED promedio en ambos pulmones, 2F / d que para 1F / d (por lo tanto, discutiblemente vale la
excluyendo el volumen de tratamiento prescrito (PTV), por pena), pero se eleva a una superioridad de 10 Gy a favor de
debajo de un valor cercano a 33 Gy3, que es un EQD 3 / 2 2F / día en un tiempo total de aproximadamente 50 días si la
de aproximadamente 20 Gy en fracciones de 2 Gy, repoblación es más lento que 3 días, es decir, si los tiempos
normalizadasusando a / b53 Gy, promediado de cada vóxel. de duplicación Tp son más largos que 3 días.
Aunque los aspectos de seguridad no involucraban la parte del 7. Ningún OvT óptimo puede ser más corto que Tk,
tiempo total de BED, fueron vitales para ser verificados primero, cuando comienza la repoblación tumoral. Esto tiene
en gran parte desde Amsterdam [A31]. Las comparaciones de implicaciones para algunos programas de SBRT, protones o
tumores [A27 – A29, A32] ciertamente involucran la parte del cibercuchillas, aunque en la práctica sugiere "no menos de
tiempo general de la Ecuación (1), de ahí la controversia sobre aproximadamente 2 semanas" hasta donde sabemos. Cinco
LQ mencionada al comienzo de esta revisión [32], que aún está fracciones en 5 días parecen demasiado cortas para alcanzar
por resolverse. las dosis tolerables más altas (Figuras 4-6).
8. La mayoría de los tumores tendrán tiempos globales
óptimos al menos una semana o dos más que su día Tk.
APÉNDICE B 9. Con la excepción de los pocos tumores de repoblación
más rápida, como aquellos con Tp de 3 días o menos, cuyos
OvT óptimos son entonces solo en los días Tk, y luego "las
Discusión sobre '' Cómo funciona realmente el reglas de repoblación".
fraccionamiento '' 10. Y con la excepción de los tumores con relaciones a
/ b más pequeñas que la restricción tardía a / b de 3 Gy,
1. Las Figuras 3 y 5 explican cómo el "impulso hacia de los cuales el ejemplo sobresaliente es el cáncer de
tiempos globales más largos" alentó la tendencia a los próstata [49] con cáncer de seno cerca de una cúspide sin
horarios de hasta seis o siete semanas. Esto es a pesar de diferencia en sus relaciones a / b , y maligno melanoma
que 2F / día (aproximadamente la mitad de los tiempos con una/si ,0.6 Gy [48]
generales anteriores de 1F / d) proporcionan un mejor 11. Más de dos fracciones al día presentan dos
control del tumor, antes de que cualquier análisis como el desventajas: la posibilidad de reparación incompleta en
presente pueda explicar por qué. Los tamaños de fracción tejidos normales (ver nota 2 arriba) y las molestias para los
más pequeños siempre permitirán tolerar dosis totales más pacientes y la planificación departamental. Sin embargo, la
altas, pero el equilibrio competitivo de tiempos globales braquiterapia pulsada se ha enfrentado de frente a una
más largos pierde el control del tumor debido a la reparación incompleta, incluso si sus algoritmos necesitan
repoblación. El modelado es necesario para cuantificar este más confirmación clínica.
equilibrio [42]. Dos fracciones al día son correctas. 12. Si no conocemos los valores de Tk o Tp lo
2. Vale la pena señalar que la reciente remodelación suficientemente bien, en tumores individuales o en tipos
exhaustiva de los parámetros para el carcinoma de células de tumores, es un desafío poder medirlos.
pequeñas en estadio limitado deel pulmón por Arvidson et al
[47] encontró a / b511.9 Gy, Tp54 días y Tk514 días. No está Referencias a los apéndices.
mal el "acuerdo general para la mayoría de los tumores" durante
20 años, excepto que Tk aparece aquí notablemente más corto A1. Dale RG, Jones B. La evaluación de los efectos de RBE
que los 21 días asumidos para el modelado de Fowler aquí. utilizando el concepto de dosis biológicamente efectiva.
Arvidson et al también consideraron la reparación incompleta en Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: 639–45.
2F / día. Usando su modelado para dos tiempos medios de A2. Dale RG, Carabe-Ferandez A. la radiobiología de la
reparación de 0.4 y 4 h, un aumento de aproximadamente 10% radioterapia convencional y su aplicación a la terapia
para el tumor tardío y 5% para el tumor temprano y probable con radionúclidos. Cancer Biother Radiopharm 2005;
parece probable en BED o EQD para los intervalos de 6 h de 2F / 20: 47–51.
d. La reparación incompleta durante la noche del 1% se A3. Carabe-Fernández A, Dale RG, Jones B. La
acumularía durante cuatro noches, pero no más allá de un fin de incorporación del concepto de RBE mínima (RBEmin)
semana de dos días. Así que agreguemos estos porcentajes a los en el modelo lineal-cuadrático y el potencial para un
BED tardíos y dejemos de preocuparnos, pero sigamos buscando mejor análisis radiobiológico de los tratamientos de alta
LET. Int J Radiat Biol 2007; 83: 27–39.
más evidencia. Algunos horarios modernos de 2F / día ya
funcionan a un 5–10% por debajo de mi 70 Gy EQD3 / 10, A4. Jones B, Carabe-Fernández A, Dale RG. Cálculo de la
dosis alta de radioterapia LET requerida para la
3. La conclusión práctica importante es que 2F / día compensación de las extensiones de tiempo de tratamiento
proporciona más daño tumoral que 1F / día (para los
general. Br J Radiol 2005; 79: 254–7.
mismos riesgos tisulares normales) en 4–9 Gy de dosis
A5 Dale RG, Jones B, Coles IP. El efecto de la contracción
total EQD, es decir, de dos a cuatro fracciones de 2 Gy,
con la mayor ganancia para Los tumores de repoblación tumoral sobre la efectividad biológica de los implantes de
más lenta. El mejor tumor EQD10 / 2 y la muerte celular braquiterapia permanente. Br J Radiol 1994; 67: 639–45.
se encontrarán con las dosis más pequeñas por fracción, A6. Brenner DL, Hall EJ. Fraccionamiento y protracción para
hasta un EQD promedio de aproximadamente 1 Gy por la radioterapia del carcinoma de próstata. Int J Radiat
día, por debajo del cual los tumores de repoblación (en Oncol Biol Phys 1999; 43: 1095-101.
H&N y muchos otros) podrían no cancelarse. A7. Chappell R, Fowler JF, Ritter MA. En respuesta a los
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