DEFECTOS CONGÉNITOS, CAUSAS.

TERATÓGENESIS, DIAGNÓSTICO PRENATAL

Defecto del Nacimiento: Anomalía funcional o estructural del desarrollo prenatal debida
a factores originados con anterioridad al nacimiento ya sean genéticos, ambientales, o
desconocidos, aún cuando no sean aparentes en el recién nacido y se manifieste
clínicamente en otro momento del desarrollo.
Es el concepto más amplio que lleva consigo, errores congénitos del metabolismo,
malformaciones congénitas, bajo peso al nacer, retraso mental inespecífico,
enfermedades genéticas.

Malformación Congénita: Defecto congénito cuyo factor causal es una mutación

genética que involucra o afecta la función normal de un órgano o parte de él que resulta
de una anormalidad de los genes del desarrollo. Puede ser leve y hasta pasar inadvertida
hasta ser severa y comprometer la vida del feto o del recién nacido. Se conocen también
como menores o mayores, dependiendo de su severidad.
La presencia de una malformación implica que el desarrollo de un tejido en particular se
ha interrumpido en su fase inicial o que ha tenido un desarrollo erróneo.

Pudiéramos resumir que las malformaciones congénitas tienen una etiología genética,
como resultados de mutaciones monogénicas que involucran a los genes del desarrollo,
defectos cromosómicos que producen grandes desajustes en la función de estos genes y
defectos multifactoriales causados por mutaciones que afectan la interacción combinada
de varios genes del desarrollo y la interacción con factores ambientales.

Clasificación de las Malformaciones Congénitas

 De acuerdo a la frecuencia: FRECUENTES (Su incidencia esta por debajo de1/

1000 nacidos.), MEDIANAMENTE FRECUENTES (Su frecuencia está entre 1/ 1000 y 1/
10 000.), INFRECUENTES (Su frecuencia es mayor que 1/ 10 000.)

 De acuerdo a su severidad clínica: MENORES (Defecto que no tiene

consecuencias estéticas, médicas (no lleva tratamiento) y no interfiere con la vida del
paciente), MAYORES (Defecto que tiene consecuencias estéticas, médicas y que pueda
atentar contra la vida del paciente.), VARIANTE NORMAL: Defecto que tiene una
frecuencia del 4 % en una población determinada. No se consideran Malformaciones
Congénitas (Ejemplos: Hernia umbilical, sindactilia entre segundo y tercer dedo del pie,
manchas hipercrómicas)

 De acuerdo al período en que se produce el defecto : EMBRIOPATÍAS (Se

producen en las primeras 8 semanas de vida intrauterina), FETOPATÍAS (Se producen en
las semanas posteriores a la octava.)

 De acuerdo al número de defectos que presenta el niño

AISLADAS: Son las que tienen un solo defecto. Se manifiesta en el 80% de los casos. En
Cuba se ha reportado en el 75% de los casos de malformaciones congénitas.

MÚLTIPLES: Se manifiesta en individuos con dos o más defectos. En Cuba se ha

reportado un 25%.
Se clasifican a su vez en:

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·         Secuencias.
·         Defectos de zona o campo.
·         Asociaciones:
·         Espectros.
·         Síndromes.
·         Recién nacidos con dos o más defectos menores.
·         Recién nacidos con un defecto mayor y uno o más menores.
·         Malformaciones congénitas mayores no encuadrables (representan el 60% de
las malformaciones congénitas mayores).

Con bastante frecuencia la literatura utiliza términos para nombrar diferentes defectos,
que desgraciadamente muchos médicos confunden, al no comprender su verdadero
significado. Cada uno de ellos tiene un origen diferente. Veamos a continuación algunos
de estos términos:

Deformidad: estructuras bien desarrolladas durante la embriogénesis y la organogénesis

y que sufren alteraciones por factores mecánicos externos durante el curso de la vida
intrauterina, como compresión, por anormalidades uterinas o disminución importante de la
cantidad de líquido amniótico o factores intrínsecos como alteraciones que comprometen
el sistema músculo-esquelético, provocando defectos como el pie bott, artrogriposis,
síndrome de Potter,etc.

Disrupción: es un defecto que se produce en un tejido bien desarrollado por acción de

fuerzas extrínsecas, daños vasculares u otros factores que interfieran en algún proceso
en desarrollo. El ejemplo más conocido de disrupción es la formación de bridas
amnióticas producidas por rupturas del amnios o infección de él, generalmente son
asimétricas y se ubican en áreas inusuales. Otro ejemplo es la ausencia congénita de la
radio aislada que va siempre acompañada de ausencia de la arteria radial, lo que no
ocurre en los complejos malformativos con ausencia de radio, en la que la arteria radial
está presente. Otro hecho que avala esta explicación es que la ausencia aislada de radio
va siempre junto a ausencia del pulgar, mientras que los casos de agenesia de radio pero
con pulgar, tienen arteria radial.

Displasia: Desorganización de las células de un tejido específico que determina un

funcionamiento anormal de estas por alteraciones de sus estructuras internas. Estas
anomalías de desarrollo de la estructura de los tejidos no son malformaciones. Puede ser
por anomalía en el tamaño o del desarrollo de un órgano que se acompaña en general de
aumento de tamaño celular (citomegalia) o del núcleo (nucleomegalia).

ETIOPATOGENIA DE LAS MALFORMACIONES.

Clásicamente se ha identificado como causas de anomalías congénitas los tres grupos

siguientes:

1. Genéticas
2. Ambientales
3. Multifactoriales.

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 1. Genéticas:

Los factores genéticos constituyen las causas más frecuentes de MFC, atribuyéndoseles
una tercera parte de ellas. Las aberraciones cromosómicas son frecuentes y pueden ser
numéricas y estructurales y afectan tanto a los autosomas como a los cromosomas
sexuales. Los cromosomas están en pares y se les llama cromosomas homólogos. Lo
normal es que las mujeres tengan 22 pares de autosomas y un par de cromosomas X; los
varones, 22 pares de autosomas, un cromosoma Y y un cromosoma X.

Las anormalidades numéricas se producen por una no disyunción, es decir falta de

separación de los cromosomas apareados o cromátides hermanas durante la anafase.
Las alteraciones del número de cromosomas pueden corresponder tanto a aneuploidía
como a poliploidía.

Una célula aneuploide es la que tiene un número de cromosomas que no es múltiplo

exacto del número haploide que es 23; por ejemplo 45 como en el Síndrome de Turner o
47 como en el Down.

Los embriones que pierden un cromosoma, monosomía, mueren casi en su totalidad, por
lo que es rarísimo encontrarlos entre los nacidos vivos. El S. de Turner es la excepción.
Alrededor del 20% de los abortos espontáneos presentan aberraciones cromosómicas.

Trisomía, por el contrario, es el caso de una célula que en vez de un par de cromosomas
homólogos, tiene tres, como la Trisomía 21 o Sindrome de Down.
El otro grupo de anormalidades cromosómicas lo forman las anomalías estructurales, que
son el resultado de roturas del cromosoma. El trozo quebrado puede pegarse en otro
cromosoma, lo que constituye la translocación, o puede perderse, deleción. En el primer
caso el material cromosómico no lo pierde la célula, por lo que el individuo puede ser
fenotípicamente normal, translocación balanceada, pero sus hijos pueden recibir el
cromosoma con el trozo translocado, es decir van a tener exceso de masa celular, lo
podría significar alteraciones morfológicas o de otro tipo, es decir una anormalidad.

2. Factores ambientales:

Son conocidos como teratógenos ambientales. Al actuar sobre el embrión en desarrollo

pueden producir alteraciones que llevan a provocar las malformaciones. Mientras más
precozmente interfieran en el desarrollo embrionario, mayor es la posibilidad de provocar
una anormalidad. El período crítico es diferente en los distintos órganos, pero se acepta
que está comprendido entre la fecundación y las 12 a 16 semanas de gestación. Ello no
significa que después de esa etapa no halla riesgo, es menor, es cierto, pero puede seguir
siendo crítico incluso hasta después del nacimiento.

El esmalte dentario, por ejemplo, puede sufrir alteraciones por las tetraciclinas en los
primeros años de vida.

Los teratógenos ambientales pueden ser causa de hasta el 7% de los defectos

congénitos. Pueden ser físicos, como las radiaciones ionizantes, químicos, como algunos
medicamentos, talidomida, anticoagulantes e infecciosos, como la Rubéola, Sífilis,
Citomegalovirus, etc.

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3. Multifactoriales:

Se trata de las malformaciones congénitas más frecuentes, generalmente son únicas,

labio leporino, defectos de cierre del tubo neural, etc.

Por lo general, la distribución familiar de ellas está regida por una combinación de
factores genéticos y ambientales que son diferentes en los distintos individuos. En otras
palabras debe existir una susceptibilidad especial en el individuo para que el teratógeno
ambiental provoque la malformación. Los riesgos de recurrencia, es decir de que
aparezca otro hijo con igual malformación son calculados en forma
empírica, basándose en las frecuencias de ella en la población general, son promedios
poblacionales, no riesgos reales. Cada familia tiene sus riesgos propios, dependiendo del
número de personas afectadas y de la cercanía o distancia con el caso en cuestión.

TRATAMIENTO.
Para ello proponemos una Clasificación práctica que permita acercarse y abordar el
problema con el fin de tomar decisiones.
No susceptibles de corrección
Malfor. Cong: Compatibles con la vida Susceptibles de corrección
Incompatibles con la vida No susceptibles de corrección

Las malformaciones congénitas que realmente interesa aprender a diagnosticar en forma

oportuna son aquellas incompatibles con la vida, pero susceptibles de corrección
quirúrgica. Ellas constituyen las urgencias quirúrgicas del recién nacido, ya que de su
diagnóstico, manejo y tratamiento precoz, oportuno y eficaz, depende la vida del recién
nacido.

Para hacer un diagnóstico precoz de un feto malformado es necesario primero pensar en

los factores de riesgo que pueden condicionar la aparición de una anomalía del desarrollo:

 la edad materna avanzada

 el antecedente de abortos y de malformados previos en la hermandad o en la
familia,
 de metrorragia del primer trimestre del embarazo,
 de enfermedades crónicas maternas como diabetes agudas de los primeros
estadios del embarazo,como Rubéola,
 antecedentes de ingestión de medicamentos considerados teratogénicos, como
talidomida, y anticoagulantes.

TÉCNICAS DE DIAGNOSTICO PRENATAL:

MÉTODOS NO INVASIVOS:
 Historia Clínica: Detección de factores de riesgo
 Marcadores Bioquímicos. Ej alfafetoproteína
 Ecosonograma del I y II Trimestre.
 Eco Doppler.
 Eco Cardiografía.

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 MÉTODOS INVASIVOS:

 Biopsia de Vellosidades Coriales.

 Amniocentesis
 Cordocentesis
 Fetoscopia.
 

PREVENCIÓN.

Al hablar de prevención hay que distinguir tres tipos o niveles de acción: primaria,
secundaria y terciaria, según el momento en que haga la prevención.

Prevención Primaria la constituyen todas aquellas medidas destinadas

a evitar que se conciban niños afectados, es decir medidas preconcepcionales o que
eviten que embriones sanos se vean afectados por agentes externos teratogénicos.
Varias son las acciones que se pueden realizar con el fin de evitar que nazcan niños
afectados con anomalías congénitas. Ellas basadas en el conocimiento de los factores de
riesgo que pueden influir en su aparición:
1. Es sabido que las uniones consanguíneas constituyen un alto riesgo para que
patologías autosómico recesivas y multifactoriales se presenten en sus
decendencia. Este riesgo es mayor mientras más cercano sea el parentezco, por
ejemplo entre primos hermanos el riesgo es el doble que para la población
general.

2. También está demostrado que los embarazos de mujeres de edad avanzada, 35

años o más, tienen riesgo aumentado para tener fetos con anomalías
cromosómicas, como Síndrome de Down, que puede presentarse con una
frecuencia de hasta 1 en 50 nacidos vivos en mujeres de más de 40 años. Es
importante dar a conocer estos riesgos para que las mujeres de este grupo etario
eviten en lo posible el embarazo.

3. Estudiar a aquellas mujeres con antecedentes de abortos, mortinatos u otros hijos

malformados, para descartar portadores de enfermedades autosómico recesivas,
dar el consejo genético apropiado y los padres con conocimiento de los riesgos
puedan decidir libremente.

4. Medidas de tipo poblacional, como la fortificación con ácido fólico de la harina o de

alimentos de consumo masivo, con el fin de prevenir los defectos de cierre de tubo
neural y otras anomalías probables, como fisura labiopalatina.

5. Evitar la exposición a teratógenos. Es sabido que hay los hay Físicos, como las
radiaciones ionizantes, rayos X y la hipertermia, Químicos como algunos
medicamentos como la talidomida, los citostáticos, anticonvulsionantes,
anticoagulantes orales, litio y otros que administrados en las primeras etapas de la
gestación pueden producir defectos importantes e incluso la muerte del embrión,
es por lo tanto imprescindible no administrarlos a mujeres embarazadas. También
el alcohol, el cigarrillo y las drogas pueden ser teratogénicos por lo que hay que
tratar de evitarlos durante el embarazo. Los teratógenos de tipo biológico, como
algunas enfermedades maternas, Diabetes mellitus que tiene un riesgo aumentado
al doble que la población sana para anomalías cardíacas y del SNC, por lo que

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 toda mujer diabética no debe embarazarse hasta que su enfermedad esté
totalmente controlada; hiper e hipotiroidismo no tratado, en el primer caso puede
frenarse el desarrollo del tiroides fetal y provocar un hipotiroidismo de grado
variable, hasta llegar al cretinismo, el Hipotiroidismo materno, por el contrario,
puede hipertrofiarlo y aparecer un bocio congénito. Enfermedades virales. Es
conocido el síndrome de Rubéola congénita caracterizado por cardiopatía, sordera
y catarata congénita. La prevención se está haciendo con la vacunación de la
población infantil y de las mujeres en edad prepuberal o adolescentes. Algo
parecido ocurre con las infecciones por citomegalovirus, toxoplasmosis, sífilis y
Sida, enfermedades que deben ser tratadas previamente al embarazo. Un grupo
especial de teratógenos ambientales lo constituyen los contaminantes industriales,
desechos que contaminan el agua de ríos, lagos y mares que enferman a
animales y peces y ellos al hombre. Conocidos son el metilmercurio y los bifenilos
policlorinados. Actualmente se ha discutido mucho sobre el rol de los pesticidas y
plagicidas usados en la agricultura.

Prevención secundaria la constituyen todas las medidas destinadas a evitar que nazcan
niños malformados, es decir una vez diagnosticada la malformación por métodos
prenatales, ecografías, estudio genético por cultivo de células de líquido amniótico o de
vellosidades coriales u otros métodos, provocar el aborto. Este tipo de prevención está
aceptado en algunos países, pero no en todos y la decisión es de la pareja, los médicos
sólo informan en que consiste el problema, cual es su pronóstico, las complicaciones y los
posibles tratamientos.

Prevención terciaria está destinada principalmente a corregir las malformaciones o evitar

que éstas produzcan problemas mayores en la vida de los afectados.
Está constituida por todas aquellas medidas destinadas a corregir la malformación, evitar
las consecuencias de ella y mejorar la calidad de vida del afectado y, en algunos casos,
evitar la aparición de los signos de la enfermedad o sus consecuencias, ya sea haciendo
tratamiento prenatal, en malformaciones como las valvas uretrales, hernia diafragmática
en que se está haciendo cirugía intrauterina o tratamiento médico para evitar la virilización
de fetos femeninos en los casos de hiperplasia suprarenal por deficiencia de la 21
hidroxilasa, enfermedad autosómica recesiva que puede ser diagnosticada precozmente
durante la gestación y tratamiento postnatal en afecciones como el hipotiroidismo
congénito y la fenilquetonuria, para los que actualmente se hace screening neonatal con
el fin de diagnosticarlas antes que aparezcan sus manifestaciones y su secuela más
importante el retardo mental.

TERATOGENESIS

TERATOGENESIS: proviene del griego teratos, que significa monstruo. El sentido original
de la palabra viene a referirse a malformaciones anatómicas macroscópicas, aunque los
conceptos actuales de este término se han expandido para incluir anomalías del
desarrollo más sútiles, como el retraso del desarrollo intrauterino, alteraciones de la
conducta, muerte intrauterina y otras deficiencias funcionales.

Teratógeno es cualquier sustancia química, agente físico, agente infeccioso o estado

carencial que actuando durante el periodo embrionario o fetal es capaz de producir una
alteración morfológica o funcional en el periodo postnatal.

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Teratología es el estudio de las causas, mecanismos y manifestaciones del desarrollo
fetal anormal desde el punto de vista estructural o funcional.

“PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERATOLOGÍA”

1. Las manifestaciones finales del desarrollo anormal son la muerte, la

malformación, el retraso del crecimiento o los trastornos funcionales.
 Anomalías cromosómicas
 Deficiencia de implantación del producto de la concepción
 Absorción o aborto del embrión recién formado
 Malformaciones estructurales
 Retraso del crecimiento intrauterino
 Muerte fetal
 Disfunción neonatal, por ejemplo, sordera
 Anomalías del comportamiento
 Retraso mental

2. La sensibilidad del producto de la concepción a los agentes teratogénicos varía

con la fase del desarrollo en el momento de la exposición.  
 
Los efectos teratogénicos de un fármaco en el embrión en desarrollo o en el feto se cree
que dependen sobre todo de la edad gestacional, o sea de la etapa del desarrollo en el
momento de la exposición. Podemos considerar varias etapas en el desarrollo:
 Periodo de prediferenciación (0-2 semanas): incluyendo el periodo de
implantación; existe una baja susceptibilidad del embrión a las acciones
teratogénicas, ya que, debido al carácter totipotencial de las células embrionarias,
si una célula se destruye otra puede tomar su función. La exposición, en este
periodo, sigue la ley del "todo o nada": o se afecta totalmente, produciéndose un
aborto o resorción, o no hay lesión.
 Periodo de organogénesis (3-8 semanas): es el periodo de máxima susceptibilidad
a los teratógenos ya que las células embrionarias han perdido su carácter
totipotencial y se están formando los diferentes órganos.
 Periodo de Histogénesis (8-32 semanas): existe una menor susceptibilidad a
teratogénesis, aunque si existe cierto riesgo funcional.
 Periodo de maduración funcional (hasta la semana 38): todavía menor riesgo
teratogénico y funcional.
 

El período fetal, entre las ocho semanas y el término, es el de la histogénesis, con un

aumento rápido del número de células y de la diferenciación celular. Es entonces cuando
la probabilidad de inducción de anomalías funcionales y retraso del crecimiento es más
elevado. Durante este período puede haber relaciones entre la dosis y la respuesta: una
dosis elevada puede ocasionar retraso del crecimiento y una dosis más baja acaso
induzca alteraciones funcionales o conductuales.

3. Los agentes teratogénicos actúan de modo (mecanismo) específico sobre las

células y los tejidos en desarrollo al iniciarse la embriogénesis anormal
(patogénesis).
 Mutaciones en secuencias del ADN.

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  Anomalías cromosómicas inductoras de cambios estructurales cuantitativos en el
ADN.
 Alteración o inhibición del metabolismo intracelular, por ejemplo, bloqueos
metabólicos y ausencia de coenzimas, precursores o sustratos para la biosíntesis.
 Interrupción de la síntesis del ADN o ARN.
 Interferencia en la mitosis.
 Interferencia con la diferenciación celular.
 Fallo en interacciones intercelulares.
 Fallo en migraciones celulares.
 Muerte celular mediante efectos citotóxicos directos.
 Efectos sobre la permeabilidad de la membrana celular y cambios osmolares.
 Rotura física de células o tejidos.

4. Las manifestaciones del desarrollo anormal aumentan gradualmente desde la

ausencia de efecto hasta el nivel totalmente letal a medida que aumenta la dosis y
el tiempo de exposición. La relación dosis respuesta se podría reflejar en un aumento
de la tasa de un efecto determinado con una dosis mayor y/o un cambio en el espectro de
los resultados observados

5. Especificidad del agente: Cada teratógeno actúa en un aspecto particular del

metabolismo celular. Por esa razón, diferentes agentes teratógenos tienden a producir
diferentes efectos. Aunque actúen en el mismo periodo de desarrollo embrionario y sobre
el mismo sistema, cada fármaco específico producirá un modelo o patrón específico de
malformaciones. De todas formas, algunos fármacos tienen un mayor potencial
teratógeno debido también a factores como dosis, metabolismo materno y transporte
placentario.

6. La sensibilidad a un teratógeno depende del genotipo del producto de la

concepción y de la manera en que el genotipo interactúa con los factores
ambientales. Los riesgos también pueden variar de una persona a otra como resultado
de variación genética en el metabolismo de los medicamentos o de otros factores. Existe
una susceptibilidad individual del embrión-feto a un teratógeno potencial que puede ser
modificada por una serie de cambios fisiológicos que ocurren en el organismo materno y
que probablemente influyen en los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de
los medicamentos administrados:
 Aumento de la eliminación renal.
 Cambios en el metabolismo hepático.
 Aumento del volumen plasmático con mayor volumen de distribución.

AGENTES:

Fármacos:

 Tetraciclinas (Tinción dental, hipoplasia enamel. Posible retraso crecimiento óseo.)

 Cumarinas: (Síndrome fetal de la warfarina: hipoplasia nasal, condrodisplasia
punctata, braquidactilia, defectos craneales, orejas anomalas, ojos malformados,
malf. en sistema nervioso central, microcefalia, hidrocefalia, deformidades
esqueléticas, retraso mental, atrofia óptica, espasticidad; malformación de Dandy
Walter)

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 Carbamacepina: Aumento del riesgo de sufrir defectos del tubo neural.

 Fenitoina: Síndrome fetal de la fenitoina: aplanamiento puente nasal, pliegues

epicantales internos, ptosis, estrabismo, hipertelorismo, orejas anormales o de
baja implantación, hipoplasia de falanges distales y uñas, anomalías esqueléticas,
microcefalia y retraso mental, deficiencias del crecimiento, neuroblastoma,
defectos cardíacos, paladar hendido y labio leporino.

 Trimetadiona (Troxidona): Síndrome fetal de la trimetadiona: retraso crecimiento

intrauterino, anomalías cardíacas, microcefalia, labio y paladar hendidos,
anomalías en orejas, facies dismórfica, retraso mental, fístula traqueo-esofágica,
muerte postnatal.

 Acido valproico Espina bífida con mielomeningocele, defectos en sistema nervioso

central, microcefalia, defectos cardiacos

 ANTINEOPLASICOS:

 Alquilantes: (Busulfan, Clorambucil ,Ciclofosfamida ,Clormetina )Retraso del

crecimiento, paladar hendido, microftalmia, hipoplasia ovárica, opacidad corneal,
agenesia renal, malformaciones de los dedos, defectos cardíacos, otras anomalías
múltiples.

 Antimetabolitos: (Aminopterina ,Azauridina ,Citarabina ,Fluorouracilo,

Mercaptopurina ,Metotrexato) Hidrocefalia, meningoencefalocele, anencefalia,
malf. craneales, hipoplasia cerebral, retraso del crecimiento, malformaciones
oculares y del oído, malformaciones nasales, paladar hendido, malf. en miembros
y dedos. Síndrome fetal de la aminopterina: disostosis craneal, hidrocefalia,
hipertelorismo, anomalías de oído externo, micrognatia, paladar hendido.

 HORMONAS (Dietilestilbestrol)

 Descendencia femenina:
Adenocarcinoma de células claras vaginal o cervical en
mujeres jóvenes expuestas "in utero" (antes de la semana
18); oligomenorrea, reducción de las tasas de embarazo,
incremento de las tasas de embarazos pretermino,
incremento de la mortalidad perinatal y de aborto
espontáneo.

 Descendencia masculina: Quistes epididimarios,

criptorquidia, hipogonadismo, disminución de la
espermatogénesis, estenosis de meato, hipospadias.
 NEUROLEPTICOS Litio Mayor riesgo de anomalía de Ebstein; no se ha detectado
un mayor riesgo de otro tipo de malformaciones

 PENICILAMINA Hiperclastosis cutánea (cutis laxa)

 RETINOIDES SISTEMICOS Isotretinoina Etetrinato Aborto espontáneo,

deformidades craneales, de orejas, cara, corazón, extremidades e hígado;

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 hidrocefalia, microcefalia, defectos cognitivos (incluso sin malformaciones
aparentes).

 TALIDOMIDA Focomelia, amelia, hipoplasia de miembros, defectos cardíacos

congénitos, malformaciones renales, criptorquidia, parálisis VI par, sordera,
microtia, anotia

Sustancias químicas ambientales: mercurio organico, plomo, Bienilos policlorados,

Agentes infecciosos: virus (rubéolas, citomegalovirus, HSV, varicela,HIV); protozoarios
(toxoplasma); espiroquetas (sífilis)
Agentes físicos: radiaciones, campos electromagnéticos
Enfermedades maternas: DM,
Factores mecánicos

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