FARMACODINAMIA DE ANALGESICOS
A. RECEPTOR
Todas las sustancias de tipo opiáceo, tanto si son péptidos endógenos
(opioides), como si son sustancias de origen natural o moléculas
obtenidas por síntesis química(opiáceos), interaccionan con receptores
opioides específicos para producir sus efectos farmacológicos.
Estos agentes, según el tipo de interacciones que tenan con los
receptores opioides, pueden ser considerados agonistas puros,
agonistas parciales, agonistas mixtas, o bien antagonistas. Los
analgésicos opiáceos son agonistas de estos receptores.
Existen tres subtipos principales de receptores opioides: los μ, los δ y los
ĸ. Se ha propuesto la existencia de un cuarto tipo (σ). Sin embargo,
algunos datos recientes sugieren que es dudosa la calcificación de este
último tipo como receptor opiáceo autentico.
Las distinciones entre las acciones asociadas a los receptores μ y δ esta
relativamente poco clara, debido a que hasta hace poco no se había
descubierto agonistas y antagonistas selectivos de estos subtipos de
receptores. No obstante, hay que significar los siguientes hechos:
Los receptores μ: son responsables de la mayor parte de los
efectos analgésicos de los opiáceos y de algunos efectos
adversos importantes, como por ejemplo, la depresión
respiratoria. La mayoría de los analgésicos opiáceos que están
actualmente en uso son agonistas de los receptores μ.
Los receptores δ: tienen una mayor importancia en la periferia,
aunque pueden contribuir también al efecto analgésico.
Los receptores ĸ: contribuyen a la analgesia a nivel medular, y
pueden producir sedación y disfonía, si bien producen
relativamente pocos efectos adversos, y no contribuyen a la
dependencia física.
Los receptores σ: no son receptores opioides selectivos, pero son
el lugar de acción de fármacos psicoticomimeticos, como la
fenciclidina. Podrían explicar la disfonía que producen algunos
opiáceos.
B. MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOLOGICA (dosis niños y
adultos)
Los opioides proporcionan analgesia al unirse a receptores tanto dentro
como fuera del SNC, existiendo tipos y subtipos diferentes de receptores
a saber: mu1, mu2, delta1, delta2, kappa1, kappa2 y kappa3. Hay un
mecanismo a través del cual, activando dichos receptores es inhibida la
liberación de neurotransmisores excitadores produciendo analgesia,
pero no es el único; también tienen efectos estimulantes sobre la
neurotransmisión y son a través de cambios celulares coordinados que
incluyen liberación de dopamina, acetilcolina, sustancia P, CCK, péptido
relacionado con el gen de calcitonina, adenosina, 5-HT, noradrenalina.
Puede pensarse que los efectos estimulantes de opioides sean debido a
apertura de los canales de K, ingreso de Ca y a la formación de AMPc.
Al ser estimulados los receptores mu de amplia distribución en el SNC,
su acción se asocia a analgesia supraespinal y medular, sedación,
dependencia física, hipnosis, depresión respiratoria, miosis, euforia e
inhibición del peristaltismo gastrointestinal. Los receptores delta de
distribución más restringida a ciertas áreas del tálamo, tronco cerebral y
otras dentro del SNC y en la médula en la Sustancia gelatinosa de
Rolando, al ser estimulados dan analgesia y depresión respiratoria. Los
receptores kappa asimismo de distribución amplia en SNC, y en el asta
posterior de la médula espinal, al ser estimulados se relacionan con
efectos tales como analgesia espinal, disforia y en menor medida con
diuresis y sedación. Potencialmente los mecanismos de varias de estas
acciones se podría deber a los metabolitos de la morfina conocidos
como morfina-6beta-glucurónido y morfina-3-glucurónido. Se sabe que el
metabolito activo es la morfina-6-glucurónido (M6G), que es entre 45 y
100 veces más potente que la morfina y que contribuye a la acción
analgésica de la misma. El acúmulo de morfina-3-glucurónido provoca
en cambio vómitos, trastornos cognitivos.
Dentro del grupo de compuestos exógenos agonistas de origen vegetal
que se usa desde comienzos del siglo XIX, la morfina es la más
conocida. Esta tiene una acción casi selectiva con los receptores mu
pero a dosis más altas pueden interactuar con otros receptores. Sus
efectos se manifiestan como señalamos más arriba en el SNC y en el
nivel gastrointestinal, en el centro de la tos, a nivel cardiovascular,
favoreciendo la aparición de convulsiones si se supera la dosis
terapéutica, a nivel esfinteriano y endocrino en general tiene repercusión
escasa pues hay tolerancia si se vigila que las dosis sean las
adecuadas. La constipación o estreñimiento persistirá durante todo el
tratamiento.
Brinda analgesia al reducir la sensación dolorosa conservando intactos
olfato, visión, presión, tacto actuando sobre el fenómeno doloroso
reduciendo el umbral y sobre el componente reactivo de la percepción
dolorosa.
No hay limitaciones con las vías de administración, ellas se adecuarán a
las posibilidades o limitaciones de cada paciente. Ellas son oral,
sublingual, intravenosa, subcutánea, rectal, peridural, intradural,
intraventricular, intraarticular, en forma de chupetines.
Los agentes analgésicos opiáceos funcionan a través de una acción
agonista a nivel de los receptores opioides.
Es importante tener en cuenta que la sensación de euforia producida
por los opiáceos mayores contribuye, indudablemente, a la actividad
analgésica de estos, al ayudar a reducir la ansiedad y el estrés asociado
al dolor. Este efecto también explica el uso ilícito de estas sustancias por
los drogadictos.
C. EFECTO DESEADO
A nivel periférico
1. Bloqueo de prostaglandinas se produce a través del bloqueo de la
cascada del ácido araquidónico, inhibiendo la ciclooxigenasa
(COX); la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer
su acción analgésica estaría relacionada a su estructura acídica,
en cambio la dipirona ejerce su acción sobre el edema por su
característica no acídica.
2. Interferencia con la activación de los neutrófilos, fagocitando y
destruyendo las diversas noxas, la aspirina inhibe la agregación
de neutrófilos.
3. Estimulación de la vía del óxido nítrico-GMPcíclico la dipirona
tendría este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberación
de óxido nítrico (ON) determina incrementos de GMPc
restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor.
4. Inhibición de citoquinas, fármacos como la nimesulida
antagonizan la bradiquinina y el factor de necrosis tumoral que
son productores de hiperalgesia.
5. Estimulación de encefalinas endógenas.
A nivel central
Incluiría no sólo la médula espinal sino también el neuroeje tal como
la sustancia gris periacueductal, entre los agentes analgésicos actúa
la aspirina, ibuprofeno, paracetamol.
La indicación de estos principios activos es el tratamiento del dolor
de intensidad leve a moderada, no visceral. En cuanto a la capacidad
de proveer analgesia hay una relación dosis-efecto.
D. EFECTO ADVERSO
Acciones adversas centrales:
Somnolencia y sedación
Reducción de la sensibilidad del control respiratorio al CO2
Tolerancia y dependencias
Supresión a la tos
Vómitos y nauseas
Contracción pupilar
Hipotensión y disminución del gasto cardiaco
Acciones adversas periféricas:
Estreñimiento
Contracción del musculo liso de del esfínter de ODDI y de los
uréteres.
Liberación de histamina
Disminución de la carga simpática y dilatación arteriolar directa
