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 Anexo I

D. ALBERTO ARENCIBIA ESPINOSA, SECRETARIO DE LA

FACULTAD DE VETERINARIA DE LA UNIVERSIDAD DE
LAS PALMAS DE GRAN CANARIA,

CERTIFICA,

Que la Comisión de Asesoramiento Docente del programa de

Doctorado en Clínica Veterinaria e Investigación Terapéutica de
la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria en su sesión de
fecha 26 de abril de 2017, tomó el acuerdo de dar el
consentimiento para su tramitación, a la tesis doctoral titulada
“Farmacología del meloxicam en loros grises y sus efectos
farmacodinámicos en la estructura renal y los parámetros
renales”, presentada por el doctorando D. Andrés Montesinos
Barceló” y dirigida por el Doctor
D. Jorge Ignacio Orós Montón.

Y para que así conste, y a efectos de lo previsto en el Artº

6 del Reglamento para la elaboración, defensa, tribunal y
evaluación de tesis doctorales de la Universidad de Las Palmas
de Gran Canaria, firma la presente en Las Palmas de Gran
Canaria, a 26 de abril de dos mil diecisiete.

PÁGINA 1 / 1 ID. DOCUMENTO Q1pTpyYtgplscrtYzU671g$$

FIRMADO POR FECHA FIRMA ID. FIRMA

42812417X ALBERTO ARENCIBIA ESPINOSA 27/04/2017 MTE5MDM2

13:10:14

Documento firmado digitalmente. Para verificar la validez de la firma copie el ID del documento y acceda a /
Digitally signed document. To verify the validity of the signature copy the document ID and access to
https://sede.ulpgc.es/VerificadorFirmas/ulpgc/VerificacionAction.action
D. Jorge Orós Montón, Catedrático de Universidad del área de Anatomía y
Anatomía Patológica Comparadas del Departamento de Morfología de la
Universidad de Las Palmas de Gran Canaria.

INFORMA:

Que D. Andrés Montesinos Barceló, Licenciado en Veterinaria, ha realizado

bajo mi dirección y asesoramiento la presente Tesis Doctoral titulada “Farmacología
del Meloxicam en loros grises africanos (Psittacus erithacus) y sus efectos
farmacodinámicos en la estructura renal y los parámetros renales”, que considero
reúne las condiciones y calidad científicas necesarias para su presentación y defensa,
con el fin de optar al grado de Doctor por la Universidad de Las Palmas de Gran
Canaria.

Y para que conste, a los efectos oportunos, firmo la presente en Arucas

(Las Palmas) a dieciocho de abril de dos mil diecisiete.

OROS Firmado digitalmente

MONTON por OROS MONTON
JORGE - 29093667R
JORGE - Fecha: 2017.05.12
29093667R 11:48:40 +01'00'

Dr. Jorge Orós Montón

A María, que me ha inspirado y ayudado en todo momento. Gracias.
AGRADECIMIENTOS

Decía la canción, gracias a la vida, que me ha dado tanto…tengo que

estar agradecido por tener un trabajo que me encanta y me motiva y me permite
realizarme como persona. Mucha gente me ha dicho que para qué iba a meterme
en hacer una tesis doctoral si estaba trabajando en el sector privado pero desde
que terminé la carrera, siempre he tenido el gusanillo de hacerla.
Sobre esta tesis doctoral, que casi me ha llevado 20 años en decidirme a
realizarla y cómo, ha sido posible gracias al apoyo de unas personas a las que
me gustaría mostrar mi gratitud.
Muchas gracias a Alberto (J. Alberto Montoya Alonso, catedrático de
Patología Animal en el departamento de Patología Animal, Producción Animal,
Bromatología, Ciencia y Tecnología de los Alimentos de la Facultad de
Veterinaria de Las palmas de Gran Canaria) por su apoyo, amistad y enseñanzas
de los últimos 27 años. Fue una verdadera suerte encontrarte como profesor en
la carrera y sin tu aliento no hubiera podido acabar este proyecto.
A Jorge, (Jorge Orós Montón, catedrático del área de conocimiento de
Anatomía y Anatomía Patológica en el departamento de Morfología de la
Facultad de Veterinaria de Las palmas de Gran Canaria) por ser mi director de
tesis y que, sin apenas conocerme, me ha ofrecido toda la ayuda posible para
acabar este trabajo.
A Teresa, Teresita de mi alma, (Teresa Encinas Cerezo, profesora titular
del Departamento de Farmacología y Toxicología de la Facultad de Veterinaria
de Madrid) pilar de referencia en los trabajos publicados en esta tesis y ejemplo
a seguir para alumnos y profesores por su dedicación y su capacidad para
combinar una rigurosidad y genialidad científica con una gran sencillez y
cercanía como persona. Sé que he sido el azote de tu descanso, por eso mi gran
agradecimiento.
A Juan Antonio Gilabert (Juan Antonio Gilabert Santos) por todo su trabajo
en las investigaciones de esta tesis y por su magnífico dominio del idioma inglés
que nos han sacado del apuro en más de una ocasión.
A Fernando (Fernando González González, director de los servicios
veterinarios del hospital de fauna salvaje de GREFA) por darme a conocer el
maravilloso programa informático Mendeley que tanto me ha facilitado las cosas
para escribir esta tesis.
Al personal administrativo de la Facultad de Veterinaria y del rectorado de
Universidad de Las Palmas de Gran Canaria por su amabilidad y disposición
para ayudarme a tramitar las cosas desde más de 3000 kilómetros de distancia,
siempre eficaces y simpáticos.
 A la doctora Elena Carretón por su ayuda desinteresada y por dejarme su
tesis de modelo e inspirarme a terminar la mía.
A Carles (Carles Juan-Sallés, veterinario patólogo diplomado por el
American College of Veterinary Pathologist) por su ayuda en parte de los trabajos
de investigación y por su rigurosidad en la ciencia y la ética.
A mi hija María, a la que tanto tiempo le he robado y que ha soportado las
horas sin su padre, siempre darle las gracias por estar ahí.
A mi madre, hermanos y demás familia, que siempre me han dado el
apoyo moral y los ánimos para continuar este trabajo.
Y por último, pero con la mayor importancia, mi agradecimiento y amor a
mi mujer, María Ardiaca García, compañera de vida y compañera de trabajo, por
su inteligencia y la mejor veterinaria que he encontrado. Gracias por el apoyo y
por tu visión científica que ha hecho posible el desarrollo de esta tesis y de todos
los trabajos que hemos hecho juntos. Con todo mi amor, muchas gracias.

Muchas gracias a todos.

ÍNDICE
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN 1

OBJETIVOS 5

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA 9

1. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS EN LA CLÍNICA VETERINARIA DE

11
ANIMALES MASCOTA

1.1. INTRODUCCIÓN 11

1.2. GENERALIDADES ACERCA DE LA FARMACOCINÉTICA DE LOS

13
AINES
1.3. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS AINES: LA INHIBICIÓN DE LAS
14
CICLOXIGENASAS

1.4. OTROS MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS AINES 16

1.5. UTILIDAD Y LIMITACIONES DE LA INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA COX 17

2. EL MELOXICAM EN LA CLÍNICA VETERINARIA 20

2.1. INTRODUCCIÓN AL MELOXICAM EN LA CLÍNICA VETERINARIA 20

2.2. FARMACOCINÉTICA DEL MELOXICAM EN HUMANOS. 21

2.3. FARMACOCINÉTICA DEL MELOXICAM EN ANIMALES. 25

2.3.1 FARMACOCINÉTICA DEL MELOXICAM EN EL RATÓN 25

2.3.2 FARMACOCINÉTICA DEL MELOXICAM EN LA RATA 26

2.3.3 FARMACOCINÉTICA DEL MELOXICAM EN EL PERRO 30

2.3.4 FARMACOCINÉTICA DEL MELOXICAM EN CERDOS DE

32
EXPERIMENTACIÓN (MINI-PIGS)

2.3.5 FARMACOCINÉTICA DEL MELOXICAM EN GATOS 35

2.3.6 FARMACOCINÉTICA DEL MELOXICAM EN BABUINOS 35

 2.3.7 RESUMEN ACERCA DE LA FARMACOCINÉTICA DEL MELOXICAM
EN LAS PRINCIPALES ESPECIES DE ANIMALES MAMÍFEROS 36
ESTUDIADAS

3. EFECTOS SECUNDARIOS DEL MELOXICAM 38

3.1. EFECTOS SECUNDARIOS A NIVEL DEL TRACTO DIGESTIVO. 38

3.2 EFECTOS A NIVEL DEL RIÑÓN 40

3.3 EFECTOS ADVERSOS DEL MELOXICAM EN EL HÍGADO. 44

3.4 EFECTOS DEL MELOXICAM EN EL CARTÍLAGO ARTICULAR Y EN LA

46
CICATRIZACIÓN DEL HUESO

3.5 EFECTOS DEL MELOXICAM SOBRE LA COAGULACIÓN DE LA SANGRE 47

3.6 INTERACCIÓN DEL MELOXICAM CON OTROS FÁRMACOS 48

4. EL MELOXICAM EN LAS AVES 51

4.1 FARMACOCINÉTICA DEL MELOXICAM EN LAS AVES 51

4.2 ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS DEL MELOXICAM EN AVES 60

5. EL RIÑÓN DE LAS AVES: CARACTERÍSTICAS ANATÓMICAS Y FISIOLÓGICAS

64
IMPORTANTES EN LOS ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA

5.1 ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DEL RIÑÓN EN LAS AVES 64

5.2. DIAGNÓSTICO DE LOS PROCESOS PATOLÓGICOS RENALES EN LAS

69
AVES

6. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS Y FARMACODINÁMICOS EN ANIMALES

77
EXÓTICOS Y ANIMALES DE ZOO

6.1 DISEÑO DE ESTUDIOS PARA LA ELABORACIÓN DE UN PLAN

77
TERAPÉUTICO

6.2 PARÁMETROS DE FARMACOCINÉTICA. 79

6.3 TÉCNICA ANALÍTICAS EN FARMACOCINÉTICA. 82

6.4 TIPOS DE ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 83

6.5 ANÁLISIS ALOMÉTRICO 85

ARTÍCULOS 87

PHARMACOKINETICS OF MELOXICAM AFTER INTRAVENOUS, INTRAMUSCULAR

AN ORAL ADMINISTRATION OF A SINGLE DOSE TO AFRICAN GREY PARROTS 91
(PSITTACUS ERITHACUS)

MULTIPLEDOSE ADMINISTRATION OF MELOXICAM BY INTRAMUSCULAR AND

97
ORAL ROUTE TO AFRICAN GREY PARROTS (PSITTACUS ERITHACUS)

EFFECTS OF MELOXICAM ON HEMATOLOGY AND PLASMA BIOCHEMICAL

ANALYTE VALUES AND RESULTS OF HISTOLOGIC EXAMINATION OF KIDNEY 121
BIOPSY SPECIMENS OF AFRICAN GREY PARROTS (PSITTACUS ERITHACUS)

CONCLUSIONES/CONCLUSIONS 129

RESUMEN/SUMMARY 135

BIBLIOGRAFÍA 141
INTRODUCCIÓN
 Introducción

INTRODUCCIÓN
La clínica veterinaria de especies no convencionales (también
denominadas “exóticas” en el argot veterinario) ha ido creciendo en importancia
en los últimos 20 años. Este crecimiento ha sido notado en todos los ámbitos
desde los que se mire, incluyendo un crecimiento en la demanda de los
propietarios de este tipo de animales a los veterinarios clínicos y a su vez un
crecimiento en la demanda de conocimientos basados en evidencia científica de
la fisiología, patología y farmacología de estas especies. Fruto de esta demanda,
son cada vez más numerosos los estudios publicados sobre este tipo de
animales en las principales revistas científicas del sector veterinario.

A su vez, en los últimos 20 años ha crecido en importancia la conciencia

clínica de los veterinarios acerca de la importancia de tratar el dolor en los
animales. El dolor se define como la sensación y experiencia emocional asociada
con un daño presente o potencial de los tejidos. El dolor ayuda a la fisiología y
comportamiento del animal para reducir o impedir el daño a los tejidos así como
evitar su posible repetición, además de promover la recuperación del daño
producido. La sensación dolorosa es muy subjetiva y con un componente
emocional por lo que es difícil de valorar en veterinaria, en especial en las aves
al carecer casi de expresión facial, al no tener lenguaje las especies animales.
Es conocido también que el dolor produce ansiedad, cambios de
comportamiento, aislamiento de los animales que viven en grupo e incluso
inmunosupresión si el dolor se mantiene de forma crónica, por lo que es
aceptado y consensuado desde hace décadas que los animales sienten dolor y
que esta sensación debe tratarse con los que conocemos como analgésicos.

El tratamiento del dolor en veterinaria ha integrado los conocimientos que

se tienen en analgesia humana y también ha desarrollado el concepto de
analgesia multimodal, que incluye el uso de diversos fármacos y tratamientos
abocados a eliminar la sensación de dolor o de nocicepción desde su origen
(inflamación), transmisión (impulso nervioso), modulación (aumento o
disminución del impulso en médula espinal y tallo encefálico) hasta su
percepción en el sistema nervioso central (corteza cerebral). Así, a nivel
farmacológico se emplean antiinflamatorios no esteroideos para combatir el dolor
originado por inflamación, anestésicos locales para el control de la transmisión
nerviosas del dolor, anestésicos disociativos para modular a la baja la sensación
dolorosa y se usan opiáceos en el control de la precepción dolorosa a nivel
cerebral.

En el caso de los fármacos usados como analgésicos se deben evidenciar

la eficacia de los mismos realizando estudios de farmacocinética (ver si son

3
 Introducción

absorbidos por vía oral, clase de metabolismo, cómo se excretan,

farmacodinamia (eficacia analgésica, efectos secundarios, incompatibilidades,
efectos en la analítica) y también si producen un efecto ahorro cuando son
aplicados en de forma concomitante y preventiva con otros fármacos durante un
episodio anestésico.

Los estudios farmacocinéticos son en teoría los más fáciles de realizar

porque en la actualidad siguen unos modelos muy bien descritos en la literatura
científica. Básicamente, los estudios más sencillos consisten en la
administración de un fármaco en dosis única por diferentes vías terapéuticas y
su cuantificación en plasma sanguíneo tras un tiempo, cosa que se calcula con
la extracción de diferentes muestras de sangre durante un periodo determinado.
A partir de los datos obtenidos se pueden calcular parámetros que ayudan a
establecer una dosis adecuada para la especie y el fármaco estudiados. Otros
estudios más complejos incluyen la medida de esos mismos parámetros en
condiciones experimentales que simulen un escenario clínico real, como son los
estudios de dosis múltiples. Además existen estudios farmacocinéticos sobre la
distribución de fármacos en diferentes tejidos.

Los estudios acerca de la eficacia de los analgésicos son mucho más

complicados por la dificultad para obtener certezas acerca de la capacidad
inhibitoria del dolor en los animales. En general estos estudios se centran en
investigaciones acerca de los cambios de comportamiento, postura e incremento
en la latencia a la hora de retirar una extremidad tras exponerla a un estímulo
nociceptivo (calor, electricidad). Otra faceta de los estudios farmacodinámicos es
la investigación de los posibles efectos secundarios atribuidos a la
administración de una droga. En esta clase de estudios se pueden valora de
forma indirecta (analíticas) o de forma directa (biopsias) los efectos del
medicamento en el organismo.

Las anteriores reflexiones, si son llevadas al ámbito de los animales

exóticos, y en concreto las aves, hacen ver la necesidad extrema de estudios
que avalen con evidencia el uso de fármacos ene estas especies. Lo más común
es que se comiencen a usar drogas extrapolando las dosis empleadas en
medicina de pequeños animales y cambiar el modo de administración o la dosis
según los estudios que se vayan realizando. Cuando se publican estudios acerca
de la farmacocinética y farmacodinamia de algún medicamento en aves de
compañía, entonces el veterinario clínico se ve avalado por un respaldo de
evidencia a la hora de aplicar los tratamientos.

Así nace el objetico de esta tesis doctoral que es el estudio de la

farmacocinética del meloxicam en el loro gris africano (Psittacus erithacus) (que
es la especie de loro más frecuente mantenida como ave de compañía) y
estudiar sus posibles efectos secundarios obre la función renal.

4
OBJETIVOS
6
 Objetivos

OBJETIVOS

Atendiendo a las consideraciones del apartado anterior, se han establecido los

siguientes objetivos:

1. Establecer los parámetros farmacocinéticos del meloxicam administrado

como dosis única a través de la vía intravenosa, intramuscular y oral en loros
grises africanos (Psittacus erithacus).

2. Establecer los parámetros farmacocinéticos de la administración a dosis

múltiple por vía intramuscular de meloxicam a loros grises africanos durante
una semana.

3. Establecer los parámetros farmacocinéticos de la administración de

meloxicam por vía oral a dosis múltiples durante 12 días usando dos esquemas
de dosificación distintos, uno adecuado según los resultados de los
experimentos anteriores y otra elevada.

4.-Estudiar las alteraciones producidas por la administración a dosis elevada de

forma múltiple por vía oral y durante doce días en los parámetros
hematológicos, bioquímicos y en la actividad plasmática y urinaria de la enzima
n-acetil-glucosaminidasa usada como marcador de daño tubular renal.

5. Valorar histológicamente el riñón de loros grises africanos tratados con

meloxicam a dosis medias por vía intramuscular cada 12 horas con el objeto de
describir los posibles daños patológicos debidos a la acción de esta droga en la
estructura de los riñones de los loros, usando biopsias renales antes y después
del curso del tratamiento.

7
8
REVISIÓN
BIBLIOGRÁFICA
10
 Revisión bibliográfica

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

1. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS EN LA CLINICA VETERINARIA

DE ANIMALES MASCOTA

1.1. Introducción

Los antiinflamatorios no esteroides (AINES) son efectivos para el control

del dolor agudo y del dolor crónico de origen ortopédico así como para el control
del dolor post quirúrgico (Autefage & Gossellin, 2007; Doig, Purbrick, Hare, &
McKeown, 2000; Mansa, Palmér, Grøndahl, Lønaas, & Nyman, 2007; Pollmeier,
Toulemonde, Fleishman, & Hanson, 2006; Ryan, Moldave, & Carithers, 2006).
Sin embargo, es importante conocer los mecanismos por los cuales los AINES
ejercen su acción analgésica y sus potenciales efectos secundarios debidos a
su administración, en orden a minimizar estos posibles efectos secundarios y
también evitar cualquier posible interacción con otras drogas. Los estudios
publicados de forma independiente por las agencias europeas (European
Medicines Agency, EMA; European Public Assesment Reports, EPARs) y
americana de control de medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) así
como otras publicaciones científicas independientes apuntan que los efectos
secundarios más comunes de los AINES en el uso de estos fármacos en
medicina de mascotas se asocian con problemas gastrointestinales (Autefage &
Gossellin, 2007; Doig et al., 2000; Luna et al., 2007; Mansa et al., 2007; Pollmeier
et al., 2006; Raekallio, Hielm-Björkman, Kejonen, Salonen, & Sankari, 2006;
Ryan et al., 2006).

Los problemas hepáticos y renales han sido descritos también pero con
menor frecuencia. La inhibición de la agregación plaquetaria, polidipsia y letargia
son efectos secundarios descritos como infrecuentes en la literatura de
pequeños animales (Autefage & Gossellin, 2007; Doig et al., 2000; Hong, Huang,
Barrett, & Lucchesi, 2007; Luna et al., 2007; Mansa et al., 2007; Pollmeier et al.,
2006; Raekallio et al., 2006; Ryan et al., 2006).

11
 Revisión bibliográfica

Si el fallo del objetivo del tratamiento puede considerarse un efecto

secundario, éste sería el efecto secundario descrito con mayor frecuencia tras
los efectos adversos gastrointestinales, descrito este fallo en el 1-12 % de, por
ejemplo, los perros tratados con osteoartritis crónica (Autefage & Gossellin,
2007; Hanson et al., 2006; Mansa et al., 2007; Pollmeier et al., 2006).

Los nuevos AINES ( tabla 1) aprobados para su uso en veterinaria

aparentemente han disminuido la frecuencia de aparición de efectos
gastrointestinales en medicina canina comparados con la aspirina, ketoprofeno,
fenilbutazona, ácido tolfenámico y flunixin meglumine (Bhatia, Zaidi, & Singh,
1965; Luna et al., 2007; Nishihara et al., 2001; Reimer et al., n.d.; Varro, Csernay,
& Javor, 1959). Sin embargo, no se han hecho estudios exhaustivos en perros y
otras especies de animales de compañía sobre los efectos de los nuevos AINES.
Los efectos gastrointestinales como vómitos, anorexia y diarrea pueden ocurrir
independientemente de las ulceraciones gastroduodenales y por tanto los
efectos digestivos no son patognomónicos ni se correlacionan directamente con
la presencia de ulceras o de daño a las mucosas gastrointestinales (Dow,
Rosychuk, McChesney, & Curtis, 1990). No obstante, algunos animales con
vómitos, diarrea o anorexia pueden progresar a la formación de úlceras
gastroduodenales y también es importante señalar que pueden aparecer estas
úlceras sin la presencia de los signos digestivos mencionados (Stanton & Bright,
1989; Wooten, Lascelles, Cook, Law, & Blikslager, 2010b).

AINES CLASICOS NUEVOS AINES

Ácido tolfenámico Carprofeno
Ácido melfenámico Celecoxib
Aspirina Deracoxib
Diclofenaco Etodolaco
Fenilbutazona Firocoxib
Flunixin meglumine Flurbiprofeno
Ibuprofeno Mavacoxib
Ketoprofeno Meloxicam
Ketorolaco Robenacoxib
Paracetamol Tepoxalino
Piroxicam

12
 Revisión bibliográfica

Tabla 1. AINES más frecuentes usados en clínica veterinaria. En negrita se

señalan los que están específicamente aprobados para su uso veterinario.

En contraste con los efectos gastrointestinales adversos, no hay en la

literatura descripciones que demuestren que el uso de los nuevos AINES esté
asociado de forma inequívoca con efectos renales (azotemia, hipostenuria o fallo
renal) o efectos hepáticos adversos (toxicidad hepatocelular, fallo hepático) en
medicina canina o felina.

1.2. Generalidades acerca de la farmacocinética de los AINES

La información acerca de los diferentes AINES aprobados para su uso en

veterinaria generalmente se encuentra en todos los prospectos y por lo común,
desarrollado para la especie en la que se ha aprobado. Además la FDA, EMA y
EPARs suele ofrecer información al respecto. Existen también estudios
científicos independientes en la literatura acerca de estos datos en medicina
canina (Homer, Clarke, & Weingarten, 2005; Jung, Lees, Seewald, & King, 2009;
Lees et al., 2015; McKellar, Delatour, & Lees, 1994; Zech, Scherkl, Hashem, &
Frey, 1993)y también en otras especies de mamíferos que son tratadas de forma
común en veterinaria (Bae, Kim, Jang, & Lee, 2007; Busch et al., 1998; Gates,
Nguyen, Setter, & Davies, 2005; Noble et al., 1993; Türck, Roth, & Busch, 1996).

En general, se puede afirmar que todos los AINES son bien absorbidos
tras la administración por vía oral a excepción del tepoxalino que se absorbe
mejor con la presencia de alimento y el firocoxib, el cual tiene baja
biodisponibilidad en los perros y caballos (Homer et al., 2005; Kvaternick,
Malinski, Wortmann, & Fischer, 2007). Deracoxib también es mejor absorbido
con alimento pero es eficaz cuando se administra a perros que están en ayunas
(Millis, Weigel, Moyers, & Buonomo, 2002). La mayoría de los AINES se unen de
forma intensa a las proteínas plasmáticas, pero la implicación clínica de esta
afinidad es bastante limitada. La eliminación de los AINES es principalmente
hepática, a través de secreción biliar, reacciones de conjugación y metabólicas
a partir del citocromo P450 (Lees, Landoni, Giraudel, & Toutain, 2004). La
enfermedad hepática puede disminuir la tasa de eliminación, subsecuentemente
aumentando la semi-vida de eliminación y la exposición total al fármaco (área
bajo la curva en términos farmacocinéticos) lo cual puede aumentar los efectos
adversos gastrointestinales y renales. Existe algún grado de eliminación renal de
los AINES, el cual puede verse aumentado en casos de alcalinización de la orina
(debido al atrapamiento iónico de los ácidos débiles), pero la renal es siempre
una vía secundaria de eliminación.

13
 Revisión bibliográfica

1.3. Mecanismos de acción de los AINES: la inhibición de las

cicloxigenasas

A pesar de la diversidad en la estructura molecular de la familia de los

AINES, todos ellos tiene un mecanismo de acción similar, que básicamente
consiste en la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX) (Simmons, Botting,
& Hla, 2004). La ciclooxigenasa se encuentra distribuida en la mayoría de los
tejidos del organismo y puede ser inducida por una gran variedad de estímulos
(Lascelles, King, Roe, Marcellin-Little, & Jones, 2009). Existen dos formas
primarias de Cox que se han identificado, la COX -1 y la COX-2 (Simmons et al.,
2004). Inicialmente la COX-1 fue identificada como una forma constitutiva
(entendiendo por ello las enzimas que se generan de forma independiente a las
necesidades celulares) mientras que la COX-2 se identificó como una isoenzima
inducida, pero estudios posteriores han demostrados que ambas isoenzimas
existen de manera constitutiva e inducible (Lascelles et al., 2009; Wooten et al.,
2008; Wooten, Lascelles, Cook, Law, & Blikslager, 2010a). Adicionalmente se ha
encontrado otra isoforma en el córtex cerebral de perros, roedores y personas,
la COX-3, con mínima distribución en tejidos periféricos (Chandrasekharan et al.,
2002).Los efectos fisiológicos de la COX-3 en la especie canina han sido
cuestionados debido sobre todo a controversias en la metodología, a sus bajas
concentraciones y su baja actividad (Kis, Snipes, & Busija, 2005; Lucas, Warner,
Vojnovic, & Mitchell, 2005).

La COX-1 produce muchos tipos diferentes de eicosanoides, pero son la

prostaglandina E2 (PGE2) y el tromboxano A2 los que producen los efectos
clínicos más relevantes (Simmons et al., 2004). La PGE2 produce numerosas
respuestas fisiológicas incluyendo vasodilatación, sensibilización de los
nociceptores incrementando la sensibilidad central y periférica y a nivel
gastrointestinal está implicada en el aumento de la secreción mucosa gástrica,
el descenso en la secreción de ácido, el aumento de secreción de bicarbonato
en el duodeno y en la renovación de la mucosa del tracto digestivo. El
tromboxano A2 está principalmente asociado a las plaquetas y su acción
incrementa la agregación plaquetaria y la vasoconstricción, promoviendo la
coagulación y la formación del tapón plaquetario, así que la inhibición de la COX-
1 tiene un efecto anticoagulante. La COX-1 se expresa de forma constitutiva en
el córtex cerebral y su inhibición puede contribuir a los efectos analgésicos y
antipiréticos de los AINES a nivel central (Braga, 1990).

La COX-2 también produce una gran cantidad de eicosanoides, con la

PGE2, prostacliclina (PGI2) y la 15-epi-lipoxina A4 (también conocida como
lipoxina inducida por la aspirina, ATL) como los principalmente relevantes a nivel
clínico (Simmons et al., 2004). La PGE2 producida por la COX-2 resulta en los

14
 Revisión bibliográfica

mismos efectos fisiológicos que la producida por la COX-1. La PGI2 es producida

en las células endoteliales y su acción produce vasodilatación e inhibición de la
agregación plaquetaria, resultando una antagonista del tromboxano A2
(Simmons et al., 2004). Así pues, la inhibición exclusiva de la COX-2 tendría un
efecto pro coagulante. La PGI2 también se ha identificado en tejidos inflamados
y en el tracto gastrointestinal, donde produce efectos protectores similares a los
que produce la PGE2. Ambos eicosanoides alteran la fisiología renal produciendo
un incremento en la reabsorción de sonido, inhibiendo la secreción de sodio y
alterando el mecanismo de transporte del cloro (Simmons et al., 2004). La PGI2
y la PGE2 también promueven la liberación de renina e incrementan el flujo total
renal y el flujo regional dentro de los riñones (Osborn, Kopp, Thames, & DiBona,
1984; Simmons et al., 2004).

La COX-2 se expresa de forma constitutiva en el cuerno dorsal de la

médula nerviosa espinal y contribuye a la propagación del estímulo nociceptivo
(dolor) y si esta isoenzima es inhibida también se produce efecto analgésico
central (Malmberg & Yaksh, 1992; Nishiyama, 2006). La expresión de COX-2
esta incrementada en los tejidos lesionados, produciéndose PGI2 y la PGE2,
resultando una sensibilización de los nociceptores periféricos acoplada a un
aumento en la transmisión del dolor tal y como sucedía con la COX-1 (Simmons
et al., 2004). Estudios recientes han demostrado que tanto COX-1 como COX-2
están aumentadas en la sinovia de perros con osteoartritis de cadera espontanea
(Lascelles et al., 2009). La COX-2 también está aumentada en las células
endoteliales dentro del hipocampo durante la fiebre, lo que podría explicar el
efecto antipirético de algunos AINES.

Las lipoxinas son eicosanoides con efectos antiinflamatorios y se piensa

que son producidas con objeto de modular la respuesta inflamatoria (Parkinson,
2006). AL menos tres vías metabólicas han sido identificadas asociadas a la
formación de lipoxinas, que incluyen la lipoxoigensas-15 y la lipoxigenasa-5 que
producen la lipoxina A4 y la lipoxina B4; y la ruta de la COX-2 que produce las
15-epi-lipoxina A4 y B4 (ATLs). Esta última es un potente antiinflamatorio y
gastoprotector. La ATLs tiene efecto antagonista sobre la broncoconstricción y
vasoconstricción inducida por el leucotrieno C4 y también antagoniza el efecto
del leucotrieno D4 mediante la disminución de la tasa de filtración glomerular
(Parkinson, 2006). La ATL es producida en animales tratados con aspirina por la
vía de la COX-2 y se piensa que desencadena un efecto gastroprotector
adaptativo (Fiorucci et al., 2002). Así pues, la inhibición de la COX-2 en animales
que han sido tratados con aspirina podría bloquear esta respuesta protectora e
incrementar la posibilidad de que aparezcan efectos adversos (Papich, 2008a).

La ruta de la lipoxigenasa-5 (LOX) en la cascada del ácido araquidónico

también produce una gran variedad de leucotrienos (Bertolini, Ottani, & Sandrini,

15
 Revisión bibliográfica

2001). Los leucotrienos se asocian con vasoconstricción, incremento de la

permeabilidad vascular, broncoconstricción y atracción de células inflamatorias
tales como neutrófilos, linfocitos y eosinófilos. La producción de leucotrienos en
el tracto digestivo puede verse incrementada con la administración de inhibidores
no selectivos de la COX debido a salto en la vía metabólica del ácido
araquidónico hacia la vía de producción de LOX (Rainsford, 1993). La inhibición
de la LOX y de la consecuente formación de leucotrienos en el tracto digestivo
durante la inhibición selectiva de la COX resulta en una notable disminución de
los efectos gastrointestinales no deseados comparado con la inhibición no
selectiva (Rainsford, 1993). Sin embargo, en un estudio se comprobó que la
producción de leucotrienos en el aparato digestivo de animales tratados con un
inhibidor preferente de la COX-2 permaneció igual que en el grupo de animales
control (Agnello, Reynolds, & Budsberg, 2005).

El tepoxalino es el único de los AINES empleados en veterinaria que

inhibe la LOX además de la COX-1 y la COX-2, considerándolo un inhibidor dual
(Argentieri et al., 1994; Kirchner, Aparicio, Argentieri, Lau, & Ritchie, 1997).

1.4. Otros mecanismos de acción de los AINES

Cuantos más AINES se estudian, más aparente llega a ser que pueden
afectar a procesos fisiológicos que no son solamente la inhibición de las enzimas
COX. No obstante, la implicación clínica de estos efectos no parece clara.
Algunos AINEs como por ejemplo el flunixin meglumine, carprofeno, flurbiprofeno
y tepoxalino son inhibidores documentados del factor nuclear kappa-B (NFĸ-B),
el cual regula las enzimas pro inflamatorias y la expresión de citoquinas, factores
quimiotácticos y moléculas de adhesión celular (Bryant, Farnfield, & Janicke,
2003; Kazmi et al., 1995; Tegeder et al., 2001).

Adicionalmente, el flurbiprofeno y otros AINES han demostrado ser

capaces de inhibir el factor de activación de proteínas 1 (AP-1), el cual está
implicado en variedad de procesos de inflamación, función inmune y formación
y progresión de tumores (Tegeder et al., 2001). Además, otros estudios han
encontrado que diversos AINES pueden alterar la función o la expresión de
varios canales iónicos; como el sodio (Park et al., 2007), canales de entrada del
potasio (Brueggemann, Mackie, Mani, Cribbs, & Byron, 2009; Freeman et al.,
2007) y los canales tipo-L del calcio (Brueggemann et al., 2009). Sin embrago la
importancia de estos no COX efectos de los AINES aún no se comprende bien.

16
 Revisión bibliográfica

1.5. Utilidad y limitaciones de la inhibición selectiva de la COX

El ratio de inhibición COX-1/COX-2, también conocido como el ratio IC50

(ratio de inhibición del 50% de COX-1 y COX-2), es citado frecuentemente como
una medida de seguridad de un AINE. Esta aseveración debe interpretarse con
mucho cuidado debido a las numerosas limitaciones de esta interpretación. La
selectividad inhibición de COX o el efecto ahorro de COX son concepto
únicamente aplicables a la potencial disminución de la frecuencia de efectos
adversos a nivel gastrointestinal en mucosas gastrointestinales sanas, no
teniendo aplicación en lo referente a efectividad o a los efectos adversos renales
o hepáticos así como en el caso de mucosas digestivas alteradas o no sanas
(Mattia & Coluzzi, 2005). Los efectos renales de los AINES pueden estar más
relacionados con la inhibición de la COX-2 y todos los AINES comerciales
inhiben esta enzima. Los efectos hepáticos se relacionan con la producción de
metabolitos reactivos y pueden ser independientes de la inhibición de la COX y
se ha demostrado toxicidad idiosincrática en todos los AINES en todas las
especies en las que se han probado a nivel experimental o clínico.

En la literatura acerca de la selectividad sobre la COX existen numerosas

inconsistencias, así por ejemplo el ratio para la fenilbutazona oscila entre 9,7
(COX -2 preferente) (Streppa, Jones, & Budsberg, 2002) a 0,6, preferente COX-
1 (Brideau, Van Staden, & Chan, 2001) debido a las variaciones en el reactivo
empleado, las diferencias entre especies y la variabilidad de los diferentes
laboratorios. La variabilidad entre el uso de un mismo reactivo también llega a
ser muy grande. Como ejemplo, la IC50 COX-1/COX-2 para el meloxicam
usando reactivos de sangre canina varia de 2,72 (Streppa et al., 2002) a 10
(Brideau et al., 2001) y en el caso del carprofeno de 6,5 (Brideau et al., 2001) a
16,8 (Streppa et al., 2002). Estos ratios son determinados frecuentemente in
vitro, usando enzimas purificadas o sangre entera, los cuales pueden o no
predecir los efectos que se producen in vivo cuando un AINES es administrado
a un animal (ver tabla 2). Adicionalmente, los modelos in vitro no tiene en cuenta
las fluctuaciones de los niveles plasmáticos que acontecen de forma natural
cuando el fármaco se administra a los animales. La evaluación clínica relevante,
que es la más difícil de investigar, requiere del uso de modelos farmacocinéticos-
farmacodinámicos in vivo (Lees et al., 2004). Como ejemplo, en un estudio
comparativos de los efectos de etodolaco, deracoxib y carprofeno administrados
a perros durante 10 días a las dosis indicadas en el prospecto, no causaron
supresión del tromboxano (uno de los productos de la COX-1) en los días 3 o 10
del experimento ninguno de los 3 compuestos pese a su gran variabilidad de
ratio de inhibición de las COX (Sessions, Reynolds, & Budsberg, 2005). Los tres
compuestos produjeron un descenso de las concentraciones gástricas de la
PGE2 al tercer día de administración y los autores creen que fue debido a la

17
 Revisión bibliográfica

inhibición de la actividad de la COX-2 constitutiva de la mucosa gástrica, pero

las concentraciones de PGE2 volvieron a la normalidad el día 10.

(Kay-
(Streppa (Ricketts (Cryer & (Brideau (Wilson (Gierse
Mugford
FARMACO et al., et al,
et al ,
Feldman, et al., et al, et al.,
2002). a 1998). a 1998). b 2001). b 2004). b 2002). c
2000). a
Ketoprofeno 0.17 0.23 0.36 0.125 0.6 0.5 -
Aspirina 0.39 <0.3 - 0.32 - 0.37 -
Etodolaco 0.53 0.52 - 7.92 - 6.3 3.4
Ibuprofeno 0.74 - - 0.6 - - -
Piroxicam 2 - - 1.27 - 1.75 -
Meloxicam 2.72 2.9 12.3 - 10 - -
A. Melfenámico 5 15.4 - 12.1 - 5 -
Fenilbutazona 9.7 >2.6 - - 0.6 - -
Carprofeno 16.8 129 1.75 - 6.5 5.3 65
Deracoxib - - - - - - 1275

Tabla 2: Ratios de inhibición de COX-1/COX-2 basados en la IC50 en perros. La

letra a significa que se emplearon líneas celulares caninas en el experimento; b
fueron líneas celulares humanas y c, enzimas purificadas.

Como se ha mencionado anteriormente, mientras que el ratio IC5o es

referido como una medida de la seguridad de un AINE, la aplicación clínica de
este ratio es muy cuestionable. En estudios in vivo, un 80 % de inhibición la
actividad de la COX-2 es considerada necesaria para inducir un efecto
analgésico mientras que una inhibición del 20% o menos es el objetivo para
minimizar los efectos adversos gastrointestinales (Lees et al., 2004). Por
ejemplo, el COX-1/COX-2 IC50 ratio del carprofeno racémico en perros es 16,8
pero la IC80 es 101,2 (Streppa et al., 2002) basándose en un modelo in vitro. Se
deduce que la aparente dosis con selectividad contra una COX determinada in
vitro por el ratio IC50 puede no corresponderse con la dosis eficaz clínicamente
o con la que minimiza los efectos secundarios.

El ratio de inhibición de COX si puede ser útil para el screening inicial de

compuestos que van a desarrollarse en un futuro, pero las magnitudes de los
ratios de inhibición in vitro (COX-2 selectivos vs ahorro en COX-1) no son
predictivos de la magnitud de las diferencias en los efectos adversos digestivos
(Mattia & Coluzzi, 2005; Wooten et al., 2008). Los datos más veraces para la
evaluación de la eficacia y seguridad de cualquier droga son los obtenidos por
con datos de farmacovigilancia y con ensayos clínicos controlados en los que
se administra un fármaco a pacientes clínicos y en los que los efectos clínicos y
adversos son monitorizados y descritos.

18
 Revisión bibliográfica

La comparación de los ratios I50 e IC80 es dependiente del paralelismo

que ocurre entre las curvas de inhibición de COX-1 y Cox-2 respectivamente, el
cual no siempre ocurre. La ausencia de esta paralelismo puede llevar a
conclusiones inapropiadas porque los ratios de inhibición pueden ir cambiando
a dosis o concentraciones plasmáticas altas (Lees et al., 2004). La ausencia de
este paralelismo en las curvas de inhibición de las Cox se ha demostrado en el
robenacoxib (Giraudel, Toutain, King, & Lees, 2009).

Existen también diferencias entre especies en las concentraciones anti

COX, al menos se han documentado en algunos AINES (Lees et al., 2004). Por
ejemplo, el IC50 del carprofeno se ha descrito como 0,02 (COX-1 preferencial)
en humanos y de 16,2 (COX-2 preferencial) en perros (Streppa et al., 2002;
Warner et al., 1999). Así pues los ratios de inhibición entre diferentes especies
deben ser tomados con mucha cautela, ya que pueden ser muy dispares.

La farmacocinética del medicamento en cuestión es muy importante a la

hora de considerar la eficacia y seguridad de los AINES (Lees et al., 2004). Se
ha visto que la administración de tepoxalino a animales en ayunas desciende
hasta un 50% los niveles plasmáticos en sangre y entre un 50-62% el área bajo
la curva de los metabolitos activos. Si se vuelve a administrar a animales pero
en este caso con alimento, los niveles vuelven al 100% (Homer et al., 2005). Así
pues se conoce que la farmacocinética del tepoxalino es muy dependiente de su
absorción con alimento y necesita de éste para alcanzar los niveles plasmáticos
de eficacia antiinflamatoria y analgésica.

La selectividad sobre la inhibición de la COX no está asociada con la

eficacia. Hasta la fecha no existen estudios que apunten que un AINES sea
específicamente y consistentemente más eficaz que otro. Hay que resaltar que
además, un paciente específico puede responder mejor al tratamiento de un
AINES comparado con otro medicamento de la familia. Además, un paciente
específico puede sufrir efectos adversos al ser tratado con un AINE y no con
otro, existiendo el caso de animales que no toleran ninguno de los AINES. Otro
punto a destacar es que la selectividad por la inhibición de un tipo de COX
depende de la dosis y a dosis altas todos los AINES son no selectivos (Lees et
al., 2004). A pesar de todo lo comentado, existen algunos estudios que han
demostrado que los AINEs que mantienen alguna actividad de la COX-1 (los
COX-2 selectivos o inhibidores preferentes de la COX-2) tiene menos efectos
adversos digestivos y mejor perfil de eficacia que los AINES que inhiben las dos
isoformas de COX, al menos cuando son evaluados in vivo (Luna et al., 2007;
Nishihara et al., 2001; Reimer et al., 1999).

19
 Revisión bibliográfica

2. EL MELOXICAM EN LA CLINICA VETERINARIA

2.1. Introducción al meloxicam en la clínica veterinaria.

El meloxicam es químicamente el 4-hidroxi-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-

benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido (Figura 1). Pertenece a la clase de los
AINES enolcarboxamínicos (derivados del ácido enólico) y su buena tolerabilidad
intestinal se cree que es debida a su acción preferencial sobre la COX-2
inducible, apenas actuando sobre la COX-1 (Distel, Mueller, Bluhmki, & Fries,
1996). Los estudios de animales tratados con meloxicam como adjunto al
tratamiento de osteoartritis han mostrado una marcada disminución de los signos
clínicos de destrucción de cartílago y hueso y de los signos de inflamación
sistémica inducida inmunológicamente (Engelhardt, Homma, & Schnitzler, 1995).
El meloxicam tiene una alta actividad intrínseca combinada con un bajo potencial
ulcero génico (índice terapéutico) (Engelhardt, Bögel, Schnitzler, & Utzmann,
1996). El índice terapéutico del meloxicam es superior al de otros AINES
semejantes, incluyendo el diclofenaco, piroxicam y la Indometacina (Engelhardt
et al., 1996).

Figura 1. Fórmula química del meloxicam.

20
 Revisión bibliográfica

A pesar de la relación estructural con otros AINES (Olkkola, Brunetto, &

Mattila, 1994; Woolf & Radulovic, 1989), la introducción de un grupo metilo en el
anillo tiazólico del meloxicam, facilita la formación de metabolitos (Schmid,
Busch, Trummlitz, et al., 1995) que pueden eliminarse de una forma más rápida,
haciendo que la semi vida de eliminación sea más corta que la del piroxicam y
tenoxicam.

2.2. Farmacocinética del meloxicam en humanos.

La farmacocinética del meloxicam ha sido ampliamente estudiada en

humanos y las concentraciones en el tiempo de más de 400 voluntarios (hombre
y mujeres) han sido obtenidas en varios ensayos clínicos, incluyendo subgrupos
de personas con insuficiencia hepática, insuficiencia renal y ancianos (Türck et
al., 1996). El meloxicam fue administrado por vía intravenosa, intramuscular,
además de por vía oral en forma de capsulas o solución oral y por vía rectal en
forma de supositorio. Las concentraciones plasmáticas del medicamento fueron
halladas usando un equipo de HPLC (High performance liquid chromatography)
estándar y los parámetros farmacocinéticos se calcularon usando un modelo no
compartamental estándar.

a) Absorción

La absorción del meloxicam por vía oral en humanos tiene una

biodisponibilidad (F) absoluta cercana al 89%. Las concentraciones plasmáticas
máximas (Cmax) se alcanzan a las 5-6 horas (tiempo de máxima concentración,
tmax) cuando se administran después del desayuno (Busch, Heinzel, & Narjes,
1991). El punto de máximo efecto del meloxicam ocurre mucho antes que la tmax.
La absorción por vía IM es mucho más rápida y la Cmax aparece antes, entre 1-
1,5 horas (Narjes, Türck, Busch, Heinzel, & Nehmiz, 1996). En las gráficas de
concentraciones contra tiempo, se observan múltiples picos que indican que aún
se produce absorción cuando se ha obtenido ya la Cmax. Hallazgos similares con
otros AINES de esta clase sugieren que existe una recirculación gastrointestinal
del meloxicam (Benveniste, Striberni, & Dayer, 1990; Guentert, Defoin, &
Mosberg, 1988). Así esta recirculación digestiva puede explicar por qué la droga
no se elimina más rápidamente. En los casos de intoxicación por sobredosis, la
administración de colestiramina o carbón activado podría promover una
eliminación más rápida del medicamento (Guentert et al., 1988).

La absorción del meloxicam es independiente de la dosis en humanos en

un rango de 7,5 a 30 mg, resultando en un incremento linear de las
concentraciones directamente relacionado con la dosis (Türck, Busch, Heinzel,

21
 Revisión bibliográfica

& Narjes, 1997). Esta particularidad facilita que la administración sea más fácil
en aquellos pacientes que necesitan dosis más altas o bajas de lo normal. La
tabla 3 resume los parámetros farmacocinéticos del meloxicam en humanos
después de dosis simples o múltiples por diferentes vías y con diferentes formas
farmacológicas (Türck et al., 1997).

Dosis
Cmax AUC
diaria Formulación Tmax (h) Cl (ml/min) T ½ (h) Estado
(mg/L) (mg h/l)
(mg)
Dosis simple

15 Capsulas 0.933 6.0 28.8 9.36 Alimento

15 Capsulas 0.928 8.8 34.1 7.84 20.6 Ayunas
30 Intravenosa - - 76.9 7.15 20.0 Ayunas
30 Capsulas 1.72 8.7 67.5 8.15 22.0 Ayunas
30 Capsulas 1.51 10.7 66.5 8.54 24.3 Ayunas
15 Supositorios 0.952 5.0 24.0 11.7 - Ayunas
Dosis
múltiples

7.5 Capsulas 0.88 5.1 13.9 9.81 20.4 Alimento

7.5 Capsulas 1.03 5.6 17.6 7.73 22.5 Alimento
7.5 Comprimidos 1.05 4.9 15.4 8.81 20.1 Alimento
15 Capsulas 1.92 5.6 30 8.95 22.2 Alimento
15 Capsulas 1.88 6.5 33.3 8.27 - Alimento
15 Capsulas 2.32 5.1 36.2 7.57 - Alimento
15 Comprimidos 2.45 5.0 38. 7.19 - Alimento
7.5 Supositorios 0.96 4.4 15.5 8.8 21.6 Alimento
15 Supositorios 1.72 5.4 29.3 9.86 - Alimento

Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos del meloxicam en humanos. Abreviaturas:

Cmax: concentración plasmática máxima; tmax: tiempo hasta la máxima
concentración plasmática; AUC: área bajo la curva; Cl: clearance o tasa de
eliminación; t1/2: semivida de eliminación.

b) Distribución

Como la mayoría de los AINES (J. H. Lin, Cocchetto, & Duggan, 1987), el
meloxicam se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, estando unido hasta
un 99%, resultando en un volumen de distribución (Vd) pequeño (Türck et al.,
1996), pero similar a otros AINES (Papich, 2008b). El Vd es casi equivalente al
del líquido extracelular pero el meloxicam realmente penetra en otros tejidos y,
por ejemplo, en la fase estable, el 40-45% de la droga es encontrada en el líquido
sinovial y algo menos concentrado en los alrededores de las capsulas articulares.
EL tejido inflamado se caracteriza por una posible extravasación con pH bajo,

22
 Revisión bibliográfica

ambiente ideal para “atrapar” a los AINES desde la circulación (Busch &
Engelhardt, 1990).

c) Metabolismo

El meloxicam es casi exclusivamente eliminado por degradación

metabólica. Luego se excreta de forma igual por heces y por riñón con sólo un
<0,25 % y un 1,6 % del compuesto original en orina y heces respectivamente
(Engelhardt & Trummlitz, 1990). Metabólicamente, el meloxicam sigue rutas
extensivas de reacciones de fase-1, no habiéndose detectados compuestos
conjugados. Los principales metabolitos son formados por la oxidación del grupo
metilo del anillo tiazólico, posteriormente se forman otros compuestos a partir de
la escisión del grupo tiazólico. El metabolismo del meloxicam es mediado a
través del citocromo P450, probablemente sobre la isoenzima 2C9. Los cuatro
principales metabolitos (Figura 2) del meloxicam (AF-UH 1 Se, UH-AC 110 SE,
BIBO 8032 y DS-AC 2SE) no tienen actividad biológica (Engelhardt & Trummlitz,
1990).

Figura 2: Ruta metabólica del meloxicam. El asterisco (*) muestra el lugar donde
se ha quedado reflejado el isotopo 14C usado como rastreador de la ruta
bioquímica.

d) Eliminación

El meloxicam administrado por vía oral a humanos tiene un clearance (Cl)

total de 0,42-0,48 l/h y una semi vida de eliminación (t1/2) de aproximadamente
20 horas. La fase de estabilidad o estable (steady phase) se alcanza en 3-5 días
y al igual que otros AINES, tiene una tasa de variación considerable en los
parámetros farmacocinéticos entre diferentes sujetos, del orden del 30% (Türck

23
 Revisión bibliográfica

et al., 1996). La mayoría de los AINES de esta generación y clase alcanzan la

fase de estabilidad en 1 o 2 semanas.

En comparación con otros AINES de la misma clase (piroxicam 53 h;

tenoxicam 65-70 h), tiene una relativamente corta semi vida de eliminación (20
h aproximadamente) y este valor permite la dosificación una vez al día sin tener
que recurrir a formas farmacéuticas de liberación prolongada (Hobbs, 1986;
Nilsen, 1994).

e) Interacciones

La administración de alimento es conocida como una circunstancia que

puede alterar la absorción y la eliminación de os AINES. Varios estudios han
demostrado la ausencia de relevancia clínica cuando el meloxicam se administra
con alimento muy graso (Moore, Derry, Wiffen, & Straube, 2015), digoxina,
metotrexato, antiácidos (cimetidina), aspirina, furosemida y warfarinas (Busch,
Heinzel, Narjes, & Nehmiz, 1996; Degner, Heinzel, Narjes, & Türck, 1995; F. O.
Müller et al., 1997).

f) Efectos de enfermedad o edad en la farmacocinética del meloxicam

Las funciones orgánicas de eliminación pueden afectarse con la edad y

esto puede resultar en acumulación de sustancias medicamentosas en el
organismo. Loa pacientes que tiene osteoartritis son generalmente ancianos y
en consecuencia, se ha examinado la farmacocinética del meloxicam en esta
grupo de edad. Interesantemente, no hubo diferencias en los parámetros
farmacocinéticos entre personas jóvenes (<55años) y ancianos (>65 años) en
hombre pero sin embargo si se detectaron incrementos de meloxicam en mujeres
ancianas (Türck et al., 1996). Sin embargo, la incidencia de efectos deletéreos
no fue significativa entre mujeres jóvenes o mayores.

La farmacocinética de un AINE puede verse afectada por insuficiencia

renal o hepática. Para el meloxicam no se han encontrados diferencias notables
en los parámetros farmacocinéticos en casos de insuficiencia hepática o
moderada insuficiencia renal (Boulton-Jones et al., 1997). Como precaución se
recomienda la dosis baja de meloxicam (7,5 mg totales) en personas con
insuficiencia renal.

24
 Revisión bibliográfica

2.3. Farmacocinética del meloxicam en animales.

Previamente a la autorización del uso clínico en humanos, la

farmacocinética del meloxicam ha sido estudiada previamente en algunas
especies animales que se parecen en su perfil farmacológico al de los humanos,
pudiendo así sacar algunas conclusiones útiles para el tratamiento con
meloxicam en personas y para sus aplicaciones en veterinaria. La
farmacocinética del meloxicam ha sido investigada en ratones, ratas, cerdos de
experimentación, babuinos (Busch et al., 1998), perros (Busch et al., 1998;
Poulsen Nautrup & Hörstermann, 1999), gatos (Lehr, Narbe, Jöns, Kloft, & Staab,
2010), conejos (Carpenter, Pollock, Koch, & Hunter, 2009; Delk, Carpenter,
KuKanich, Nietfeld, & Kohles, 2014a; Fredholm, Carpenter, KuKanich, & Kohles,
2013; Turner, Chen, & Taylor, 2006), caballos (P.-L. Toutain & Cester, 2004),
asnos (M. D. Sinclair et al., 2006), cerdos (Fosse et al., 2008; Pairis-Garcia et al.,
2015), ovejas y cabras (Ingvast-Larsson et al., 2011; Shukla et al., 2007),
hurones (Chinnadurai, Messenger, Papich, & Harms, 2014), llamas (Kreuder et
al., 2012), terneros (Coetzee, KuKanich, Mosher, & Allen, 2009), macacos
(Bauer, Frost, & Kirschner, 2014), perritos de las praderas (D Cary Nicole L
Lukovsky-Akhsanov Nadia F Gallardo-Romero Cassandra M Tansey Sharon D
Ostergaard Willie D Taylor Jr Clint N Morgan Nathaniel Powell George W Lathrop
And Christina L Hutson, 2017), delfines (Simeone et al., 2014) iguanas (Divers
et al., 2010), tortugas acuáticas el género Trachemys (Di Salvo, Giorgi,
Catanzaro, Deli, & della Rocca, 2016; Uney, Altan, Aboubakr, Cetin, & Dik, 2016),
tortugas marinas (Lai et al., 2015) y koalas (Kimble et al., 2013).

2.3.1 Farmacocinética del meloxicam en el ratón

La farmacocinética del meloxicam en el ratón se ha estudiado a fondo

empleando un marcador radiactivo, el 14C. No hubo diferencias significativas
entre hembras y machos. Las concentraciones en plasma incrementaron muy
rápidamente tras una administración de 10 mg/kg orales, con tmax de 0,7 y 0,6 en
machos y hembras respectivamente. Tras la administración intravenosa de 10
mg/kg de meloxicam, se obtuvieron concentraciones de 36,6 mg-eq/litro en 5
minutos (medida de radioactividad), equivalentes a las concentraciones por vía
oral al cabo de una hora. Así, son comparables las curvas cinéticas de ambas
vías de administración, mostrando ambas una eliminación bifásica entre las 1 y
8 horas tras la dosificación. La biodisponibilidad fue del 94% una mayor
(calculada según AUCoral/ AUCIV)(Busch et al., 1998). Los parámetros
farmacocinéticos se resumen en la tabla 4.

25
 Revisión bibliográfica

La eliminación (t1/2) en machos fue relativamente corta (4,8 y 6,4 h

después de la dosis oral e IV respectivamente), comparada con la observada en
ratas, perros y cerdos de experimentación. Así, la radioactividad resultante de
una sola dosis desapareció en 24 horas. El compuesto radioactivo se eliminó por
vía renal y biliar, con un 60-65% en orina y 30-40% en heces.

Aproximadamente el 85% de la radioactividad circulante en pasma

durante las horas 1 y 5 fue en forma del compuesto parental. En el mismo
intervalo, solo el 6% estuvo en forma del metabolito 5-hidroxi-meloixcam y el 0,5
% como 5-carboxi-meloxicam. En la orina, sólo hubo trazas del 5-carboxi-
meloxicam. El 5-OH-meloxicam fue el principal metabolito, resultando en el 51%
de la radiación en la fracción de 0 a 8 horas y el 5-carboxi-metabolito sólo el 4,5
%. In vitro, la unión a proteínas fue del 96,8% (Busch et al., 1998).

INTRAVENOSA ORAL
Parámetro Unidad Machos Macho Hembra
Cmax mg-eq/l - 18.1 20.7
Tmax h - 0.7 0.6
AUCo-∞ mg-eq.h/l 64.7 60.7 80.5
MRTtot h 3.02 3.89 4.48
T1/2 h 6.41 4.76 4.45
Vz l/kg 1.43 1.13 0.718
Vss l/kg 0.467
Cl l/h/Kg 0.155 0.164 0.112
F % - 94 94

Tabla 4: Resumen de los parámetros farmacocinéticos en el ratón (n=59 por

cada punto de muestra sanguínea) usando 14C como marcador radiactivo.

2.3.2 Farmacocinética del meloxicam en la rata

Absorción y eliminación: Basándose en los datos de la eliminación urinaria

del14C, la absorción oral del meloxicam en esta especie es del 95%. Debido a
que la presencia del grupo enólico en el meloxicam, este fármaco adquiere
propiedades ácidas y por tanto su absorción a lo largo del digestivo puede variar
según los cambios de pH. Sin embargo, la administración de 14C-meloxicam (1
mg/kg) directamente en estómago, duodeno, íleon y colon de ratas machos
resultó en una excreción biliar del 4, 6, 7 y 12% de la radioactividad
respectivamente. Esto sugiere que el meloxicam se absorbe a través de un tramo
largo del aparato digestivo (Busch et al., 1998).

26
 Revisión bibliográfica

Después de la administración IV de 14C-meloxicam, la radiactividad fue

eliminada de sangre en machos y hembras de una manera bifásica. Aunque al
principio las concentraciones sanguíneas fueron virtualmente idénticas en
ambos sexos, se marcó claramente una diferencia por sexo en la fase de
eliminación, teniendo las hembras una eliminación más lenta. La t1/2 media en
machos fue de 13 horas con respecto a las 36 horas de las hembras (ver tabla
5).

MACHOS HEMBRAS
Parámetro Unidad Media CV (%) Media CV (%)
Intravenoso
AUCo-∞ mg-eq.h/l 70.9 27.2 21.7 22.2
MRTtot h 18.0 24.0 52.6 22.6
T1/2 h 13.4 21.5 36.8 22.2
Vz l/kg 0.277 9.13 0.247 8.03
Vss l/kg 0.257 6.38 0.244 8.04
Cl l/h/Kg 0.015 30.7 0.005 31.0
Oral
Cmax mg-eq/l 2.35 33.0 3.23 37.1
Tmax h 4.4 74.7 3.23 37.1
AUCo-∞ mg-eq.h/l 83.3 57.1 201 47.7
MRTtot h 31.8 25.4 53.4 20.5
T1/2 h 49.9 54.7 52.4 24.5
Vz/F l/kg 2.36 164 0.886 153
CL/F l/h/Kg 0.023 119 0.010 126

Tabla 5: Parámetros farmacocinéticos (medias y coeficientes de variación) para

la radioactividad total tras la administración de 14C-meloxicam por vía oral e
intravenosa a 1mg/kg a ratas macho (n=5) y hembra albinas (n=5) (Busch et al.,
1998).

Estas diferencias de género en la concentración de la radioactividad a lo

largo del tiempo también se observaron en ratas tras la administración oral del
meloxicam radioactivo. El MRT (Tiempo medio de residencia, mean residency
time en inglés) fue de 32 h en machos frente a 53 h en hembras. La
administración de dosis múltiples orales (entre 0,3 mg/kg y 1 mg/kg durante 11
días) también indicaron diferencias por sexo, con obtención de la fase constante
en 5 días en la cual las hembras tenían 4 veces mayor concentración que los
machos (Busch et al., 1998). La tabla 6 recoge los datos de interés de la
administración a dosis múltiple.

27
 Revisión bibliográfica

1.0 mg/kg/día 0.3 mg/kg/día

Param. Unidad Macho Hembra Macho Hembra
Media CV Media CV Media CV Media CV
Cmax mg-eq/l 6.4 12.0 7.50 18.8 1.48 49.9 2.44 14.0
Tmax h 4.19 35.7 13.1 23.3 5.20 47.0 8.31 28.2
AUCo-∞ mg-eq.h/l 172 33.3 437 20.8 38.8 61.1 153 33.6
MRTtot h 24.0 35.0 48.6 9.77 20.7 24.9 55.8 28.6
T1/2 h 15.5 39.9 29.6 14.9 12.6 30.0 36.7 30.8
Vz/F l/kg 0,129 16.6 0.101 22.5 0.286 111 0.106 11.1
CL/F l/h/Kg 0.007 36.2 0.002 26.5 0.018 122 0.002 34.2

Tabla 6: Parámetros farmacocinéticos (medias y coeficientes de variación) para

el compuesto parental después de la administración múltiple 0,3 mg/kg y 1 mg/kg
por vía oral durante 11 días a ratas machos y hembras (n=8) (Busch et al., 1998).

Más del 90% de la radioactividad en sangre se localizó en plasma con

menos del 10% asociado a eritrocitos (intervalo entra 2 y 24 horas tras la dosis
oral).La unión a proteínas, tanto en machos como hembras de una dosis de 0,5
mg/kg Po fue del 99,5-99,7%, y el 5-carboxi-metabolito no desplazó esta unión
a las proteínas.

Distribución: Las concentraciones más altas de radioactividad tras la

administración oral (5 mg/kg) o IV (1 mg/kg) fueron encontradas en el hígado y
fueron muy similares a las encontradas en plasma. Las auto radiografías de
ratas pigmentadas mostraron también niveles bajos de actividad en riñones, piel,
pulmones y tracto intestinal, con concentraciones muy bajas en musculo
esquelético y SNC. No hubo afinidad del meloxicam por las zonas pigmentadas
de piel o del iris (Busch et al., 1998).

La distribución tras la administración de dosis múltiples (1mg/kg PO

durante 5 días) también se investigó en ratas de ambos sexos pigmentadas. La
fase constante se alcanzó a los 3 días en ambos géneros. Las concentraciones
sanguíneas y en tejidos de estas ratas fueron considerablemente menores que
en ratas albinas, debido a una más rápida eliminación y metabolismo. En cambio,
los perfiles metabólicos fueron exactamente iguales. De nuevo, las
concentraciones de radioactividad más altas se encontraron en sangre, higado,
riñones y en menor cantidad en cerebro (solo un 2% de las concentraciones del
plasma). De nuevo no hubo afinidad por la piel pigmentada (Busch et al., 1998).

28
 Revisión bibliográfica

La administración de 14C-meloxicam en ratas preñadas demostró el cruce

de la placenta del fármaco, con concentraciones en el higado de las madres 4-
5veces superiores a las de los fetos.

En ratas machos con artritis de una de las almohadillas de los pies, la

administración de meloxicam oral a dosis múltiples (0,5 mg/kg PO SID durante
19 días) y luego 14C-meloixcam (5mg/kg PO SID durante 2 días), resultó en una
notable concentración del meloxicam en las almohadillas afectadas frente a una
casi imperceptible acumulación en las almohadillas plantares no afectadas por
la inflamación. Así, pese a la gran perfusión de estas zonas anatómicas, el
meloxicam se distribuye intensamente y preferiblemente en las zonas inflamadas
(Busch & Engelhardt, 1990).

Eliminación: Tras la administración intraduodenal (ID) o intravenosa (IV) a

machos de rata anestesiados de 14C-meloxicam a 1mg/kg, la eliminación en bilis
fue de un 105 de la dosis a las 6 horas, con algo menos de eliminación en la vía
ID que en la IV. De forma similar se observó una eliminación biliar de 12 % en
ratas que recibían contenido duodenal de otra rata donante en vía ID
(demostrando la circulación entero hepática). Por esta vía, también se
observaron notables diferencias en los ratios de excreción biliar en machos y
hembras.

La ruta de excreción principal del meloxicam en la rata fue la renal, con un

70 % del 14C-meloxicam administrado a 1mg/kg. El resto de la dosis se excretó
por vía heces. En machos sólo el 8% permanecía en el organismo a las 72 h y a
las 96 h estaba completamente eliminado. En concordancia con los valores
plasmáticos superiores en las hembras, a las 72 h aún existía el 30% del
meloxicam en el organismo de las hembras (Busch et al., 1998).

La eliminación en leche se ha estudiado en tratas que alimentaban

cachorros de entre 9 y 11 días. La dosis oral de 5 mg/kg de 14C-melxoicam
resultó en más altas concentraciones en leche que en plasma entre 5 y 24 horas
tras la administración. Un ahora tras la dosis, los niveles en plasma eran
ligeramente mayores a los de leche. El 70% de la radioactividad en leche se
debió al componente parental (Busch & Engelhardt, 1990).

Perfil metabólico en ratas y farmacología de los principales metabolitos:

La investigación del perfil metabólico en ratas usando isotopos radioactivos
demuestra que el 85% de la radiación corresponde al compuesto parental
después de una dosis oral o IV de 1 mg/kg. En contraste en orina solo se
detectaron trazas del meloxicam puro, correspondiendo la radioactividad a los 3
principales metabolitos; el 5-carboxi-meloxicam (metabolito ácido), 5-

29
 Revisión bibliográfica

hidroximetil-meloxicam (metabólico alcohol), ambos formados por la oxidación

del grupo metilo en el anillo tiazólico y el tercer metabolito está formado por la
escisión de la cadena lateral (Schmid, Busch, Trummlitz, et al., 1995).

La farmacología de los metabolitos del meloxicam se ha estudiado de la

misma manera, marcando los dos compuestos principales (5-OH y 5-carboxi)
con 14C y administrándolos PO o IV a ratas macho. Aunque ninguno de los
metabolitos tiene acción biológica evidente a las dosis señaladas (Engelhardt et
al., 1996), sus perfiles farmacológicos fueron bastante diferentes de los del
meloxicam puro. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzaron entre
0,4 y 0,7 h después de la dosificación oral y fueron absorbidos en un 57% para
el 5-OH –meloxicam y 14% para el metabolito carboxilado. Ambos metabolitos
fueron rápidamente eliminados hasta el punto que sólo se detectó un 0,2-0,55
de radioactividad a las 8 horas en el caso de dosis IV y 4-16% en el caso de las
dosis orales (Busch et al., 1998).

2.3.3 Farmacocinética del meloxicam en el perro

Los parámetros cinéticos obtenidos tras la administración oral e IV de

meloxicam en el perro se resumen en la tabla 7 y 8. También se ha estudiado la
dosis subcutánea (SC) por las posibles aplicaciones veterinarias clínicas. Los
valores de t1/2, AUC 0-∞, AUC al final de la última muestra medible, CL/F y Vz/F
fueron similares entre las tres rutas de administración. En cambio, la cinética de
absorción entre la vía oral y SC fue bastante distinta, aunque era esperable
debido a la diferente formulación farmacéutica empleada y por la diferente
absorción de las capas subcutáneas de la piel comparada a la absorción
digestiva. Los valores de tmax fueron más altos después de la vía oral comparados
con la vía subcutánea (7.5 vs 2.5 h) mientras que la Cmax fue más alta tras la vía
SC (0.734 vs. 0.464 mg/l) (Busch et al., 1998; Poulsen Nautrup & Hörstermann,
1999).

30
 Revisión bibliográfica

Intravenoso
Parámetro Unidades Media CV (%)
AUCo-∞ mg-eq.h/l 21.5 13.5
AUCTf-∞α % 10.1 30.5
MRTtot h 34.8 23.6
T1/2 h 24.0 26.2
Vz l/kg 0.32 20.9
CL l/h/Kg 0.010 13.1

Tabla 7: Parámetros farmacocinéticos para el meloxicam en perros Beagle tras

la administración de 0,2 mg/kg IV a hembras y machos (n=6).

Oral Subcutáneo
Parámetro Unidades Media CV (%) Media CV (%)
Cmax mg-eq/l 0.464 12.7 0.734 15.9
Tmax h 7.5 110 2.5 74.8
AUCo-∞ mg-eq.h/l 22.9 16.0 24.1 16.3
AUCTf-∞α % 10.7 36.4 10.1 29.3
MRTtot h 40.0 21.9 35.0 13.1
T1/2 h 23.7 30.0 23.7 18.0
Vz/F l/kg 0.30 18.3 0.28 10.0
CL/F l/h/Kg 0.009 14.7 0.008 17.1

Tabla 8: Parámetros farmacocinéticos para el meloxicam en perros Beagle tras

la administración de 0,2 mg/kg oral y subcutáneo a hembras y machos (n=6).

A pesar del amplio rango de valores de t1/2, el cómputo general a las 24 h

estuvo dentro del rango referido para las ratas macho y hembra. En contraste
con las ratas, las perras mostraron una tendencia hacia valores más bajos de
AUC y de t1/2 (Busch et al., 1998).

Un análisis compartamental simulado con un software se ha usado para

predecir la curva de concentración plasmática después de dosificaciones orales
diarias múltiples (Tanswell, Heinzel, Weisenberger, & Roth, 1995). Los perfiles
de acumulación revelan un factor de 2.1-3.3 y la fase constante se alcanzaría en
3-5 días usando dosis diarias. Debido a que la Cmax se obtiene antes con la
administración SC, esta ruta tiene ventajas sobre la oral para la primera dosis en
perros (Poulsen Nautrup & Hörstermann, 1999).

31
 Revisión bibliográfica

La absorción completa se ha demostrados en las dos rutas, con una

biodisponibilidad absoluta del 106% y del 112% para la vía oral y subcutánea
respectivamente. De esta manera ambas rutas se relacionan con efectos
terapéuticos similares.

La unión a proteínas in vitro mostró un 97% del 14C-meloxicam unido a

proteínas, siendo por tanto el novel de medicamento no unido a proteínas 10
veces más alto que en ratas habiendo usado la misma dosis de 0,2 mg/kg en
ambas especies (Busch et al., 1998).

2.3.4 farmacocinética del meloxicam en cerdos de experimentación (mini-

pigs)

De nuevo, los parámetros farmacocinéticos resultantes del estudio no

compartamental de los niveles de radioactividad en las concentraciones
plasmáticas del meloxicam en cerdos mini-pigs administrado por vía oral e IV
son resumidos en la tabla 9.

Intravenoso Oral
Parámetro Unidades Media CV (%) Media CV (%)
Cmax mg-eq/l - - 15.35 21.8
Tmax h - - 3 57.7
AUCo-∞ mg-eq.h/l 243 24.9 214 14.5
MRTtot h 67.4 34.1 67.5 27.5
T1/2 h 121 12.0 145 23.0
Vz l/kg 7.38 17.8 - -
Vz/F l/kg - - 9.85 23.9
Vss l/kg 2.97 47.3 - -
Cl l/h/Kg 0.043 22 - -
CL/F l/h/Kg - - 0.047 15.5

Tabla 9: Parámetros farmacocinéticos (media y coeficiente de variación) para la

radioactividad total después de la administración de 14c-meloxicam por vía oral
e IV (10mg/kg) a mini-pigs macho (n=3).

En estos cerdos la tmax después de la administración oral fue de 3 horas y

la t ½ de 145 horas, valor que responde a la presencia radioactiva de metabolitos,
siendo solo de o horas si se atiende solo al compuesto parental (Fosse et al.,
2008).

32
 Revisión bibliográfica

Los estudios de excreción durante 5 días mostraron una tasa de

recuperación del 87% de la radioactividad, tanto por vía oral como IV. Tras la
dosis oral un 34% de la radioactividad fue recuperada en orina y un 46% en
heces y además un 7% restante en los restos de suciedad y agua de lavado de
las jaulas de experimentación. Los valores obtenidos tras la administración
intravenosa fueron de 39% en orina, 44% en heces y 4% en agua de lavado de
jaulas. Así, en esta especie, las vías de eliminación renal y biliar son casi igual
de importantes (Busch et al., 1998).

La investigación del perfil de metabolitos indica que la mayoría de la

radiación circulante en plasma después de 12 horas tras la dosis oral o IV
corresponde al compuesto parental (70-80% hasta las 6 horas y 60-70% entre
las 6 y 12 h). Sin embargo el meloxicam inalterado solo era el 1% de la
radiactividad en orina tras 24 horas (oral o IV) y el 17% en heces a las 48 horas
(vía oral). En ese tiempo, el nivel de radioactividad en heces tras la vía IV era
indetectable. El porcentaje de meloxicam no metabolizado en heces
posiblemente se deba al fármaco no absorbido. Los tratamiento enzimáticos (β-
glucuronidasas y aryl-sulfatasa) no tuvieron efecto en la ruta del compuesto
parental ni de los metabolitos hallados en orina, demostrando la ausencia de
metabolismo de fase II del meloxicam en cerdos (Pairis-Garcia et al., 2015).

En un estudio de investigación del metabolismo del meloxicam en dos

cerdos Göttingen mini-pigs, el 5-OH y 5-carboxil metabolitos fueron los dos
principales compuestos resultantes de la degradación del meloxicam en esta
especie tras dosis oral (similar a lo encontrado en ratas) (Busch et al., 1998). La
distribución de la radioactividad en orina fue del 50% para el 5-OH-metabolito y
10% para el carboxil-metabolito. En contraste, en bilis la cantidad del 5-carboxi-
metabolito fue mayor con un 56% en machos y 97% en hembras, siendo la del
5-Oh-metabolito de34% en macho y sólo 2% en la hembra. Como se suponía, la
mayoría de la radioactividad (82-93%) en plasma circulante en ambos géneros
fue de compuesto parental(Busch et al., 1998).

Este estudio con dos cerdos Göttingen mini-pigs se desarrolló para

determinar la distribución de radioactividad en los tejidos, ya que esta especie
se considera el modelo no-roedor en el que es necesario testar cualquier fármaco
antes de su aprobación en humanos. La radioactividad completa recogida tras 4
horas totales fue del 82% en el macho y 72%en la hembra. En esta última, a las
4 horas la absorción fue incompleta y aún se encontraron altos niveles de
radiación en estómago y paredes del estómago. Las mayores concentraciones
radioactivas en tejidos se hallaron en el higado (3-4%) y en riñones (1%) y
relativamente altas concentraciones en piel, cartílago y hueso. Al igual a lo
observado en ratas, se encontró poca actividad en cerebro y ojos. El mayor
porcentaje de radioactividad se encontró en la vejiga de la orina (32% en macho

33
 Revisión bibliográfica

y 17% en hembras) mientras que en heces en intestino grueso los niveles fueron
de 9% y 2% respectivamente. La unión a proteínas fue calculada in vitro de un
97%, resultando un valor más bajo que el de las ratas, posiblemente debido a la
tasa de eliminación más rápida en los minipigs (Busch et al., 1998).

También se han realizado estudios en cerdos muy jóvenes con objeto de

determinar la dosis efectiva de meloxicam con aplicación veterinaria. En un
estudio con lechones, se estudió la farmacocinética del meloxicam por vía IV a
0,4 mg/kg. A su vez se estudió el efecto del meloxicam con un modelo
inflamatorio usando esponjas de carragenan. En este caso, hubo una limitada
concentración de la droga en el punto de inflamación, siendo los valores
plasmáticos mayores que los acumulados en la esponja (Fosse et al., 2008).
Otros estudio investigo sobre la farmacocinética del meloxicam en cerdas
adultas y se encontraron algunas diferencias entre adultos y lechones, siendo
los adultos más parecidos a los ratones y minipigs en cuanto a valores obtenidos.
La tabla 10 resumen los hallazgos comparativos entre los dos estudios. Los
autores atribuyen las diferencias a las dosis empleadas, el diseño experimental,
la ausencia de comida o no en el estómago de animales y límites de
cuantificación en la HPLC (Fosse et al., 2008; Pairis-Garcia et al., 2015). Algunos
autores atribuyen que la eliminación de fármacos en neonatos es siempre menor
que en adultos, pero no siempre está demostrado (Coetzee et al., 2009).

Intravenoso Oral
Parámetro Unidades Lechones Adultos Adultos
Cmax ng/ml 3277 6265 1070
Tmax h - - 2.40
AUCo-∞ h.ng/ml 8034 13272 11605
MRTtot h 67.4 4.26 9.01
T1/2 h 2.7 6.15 6.83
Vz l/kg 7.38 0.334 -
Vz/F l/kg - - 0.425
Vss l/kg 0.19 0.16 -
Cl l/h/Kg 0.061 0.628 0.718
F % - - 0.87

Tabla 10: Parámetros farmacocinéticos después de la administración

intravenosa a lechones (0,4 mg/kg) y cerdas adultas (0,5 mg/kg IV y PO) (Fosse
et al., 2008; Pairis-Garcia et al., 2015)

34
 Revisión bibliográfica

2.3.5 farmacocinética del meloxicam en gatos

El meloxicam es absorbido casi al 1005 cuando se administra por vía Sc

con un vida media de 2.2 h y una semivida de eliminación de 15 horas a 0,3
mg/kg por esta ruta (Lascelles, Court, Hardie, & Robertson, 2007). Los estudios
in vitro usando reactivos de sangre entera convencionales, muestran una
inhibición de la COX-2 del 90% acompañada de una inhibición de la COX-1 del
40 % a 3.95 µm de concentración plasmática. Se ha demostrado en el gato que
cualquier tipo de inhibición de COX-2 se acompaña de un 20 % de inhibición de
la COX-1. Los cálculos basados en estas inhibiciones sugieren una dosis de 0,17
mg/kg SID para evitar efectos adversos gastrointestinales (Giraudel, Toutain, &
Lees, 2005).

Los estudios de farmacocinética del meloxicam en gatos por vía oral en

dosis única y múltiples han arrojado datos de obtención de la fase constante a
los 6 días con niveles de 228 ng/ml a los 6 días con dosis de 0,05, 0,1 y 0,2
mg/kg de dosis inicial seguidos de 0,05 mg/kg/día (Lehr et al., 2010). La tabla 11
resume estos datos.

FARMACOCINETICA EN GATOS VIA ORAL

Parámetro Unidades Media
KA l/h 1.26
T1/2 h 25.7
V/F l/kg 0.245
CL/F l/h/Kg 0.00656

Tabla 11: Parámetros farmacocinéticos en gatos tras la administración de

meloxicam por vía oral a 0,1 mg/kg.

El perfil de los metabolitos del meloxicam en el gato también se ha

estudiado usando 14C-meloxicam (Grudé et al., 2010). Como en las otras
especies, la principal ruta de eliminación del meloxicam en gatos es a través de
la oxidación, que supone una ventaja en esta especie por su limitada capacidad
de glucuronidación (Hietanen & Vainio, 1973) y los metabolitos encontrados son
los mismos que los estudiados en ratas. En resumen, en ratas y ratones la
excreción es predominantemente renal, en cerdos y humanos dividida entre
heces y orina y en perros y gatos predominantemente fecal (Grudé et al., 2010).

2.3.6 Farmacocinética del meloxicam en babuinos

Después de la administración oral del isotopo 14C-meloxicam a babuinos,

los mayores picos de radiactividad se encontraron a las 6 horas y la mayoría de
radiación se eliminó en 24 horas (ver tabla 12). A las 72 horas la eliminación fue

35
 Revisión bibliográfica

completa. La T1/2 fue de 6 horas y como en las otras especies la radioactividad

se asoció al plasma y no a los eritrocitos.

Aproximadamente un tercio se eliminó en orina (35%) y el 42% en heces.

La excreción urinaria fue completa en 24 horas y por ruta fecal en 72 horas. Solo
el compuesto principal se encontró en plasma y en orina el meloxicam puro fue
solo del 4% de la radioactividad total. Se encontraron 5 metabolitos en orina y la
vida de eliminación media fue 3 veces más corta que en humanos, por lo que se
ha desechado esta especie como modelo de investigación (Busch et al., 1998).

Parámetro Unidades Media CV (%)

Cmax mg-eq/l 34.15 29.6
Tmax h 6.0 33.3
AUCo-∞ mg-eq.h/l 476 26.7
MRTtot h 11.2 18.7
T1/2 h 6.12 13.7
Vz/F l/kg 0.202 46.1
CL/F l/h/Kg 0.022 31.4

Tabla 12: Parámetros farmacocinéticos (media y coeficiente de variación) para

la radioactividad total después de la administración de 14C-meloxicam por vía
oral (10mg/kg) a babuinos macho (n=3).

2.3.7 Resumen acerca de la farmacocinética del meloxicam en las

principales especies de animales mamíferos estudiadas (tabla 13)

 El meloxicam es bien absorbido en todas las especies y es

eliminado casi exclusivamente por vía metabólica.
 En cuento a los perfiles farmacocinéticos, las ratas son muy
semejantes a los humanos, permitiendo ser un modelo para el
estudio de este fármaco en medicina humana.
 Los babuinos, pese a su cercanía filogenética, presentan una gran
diferencia en los tiempos medios de permanencia (t 1/2 )
 Los perros tienen t 1/2 comparables a personas pero su unión a
proteínas es bastante diferente.
 Los minipigs y ratones tienen t ½ más cortas que los humanos y
mostraron cerca de 10 veces más fracciones libres que unidas a
proteínas.

36
 Revisión bibliográfica

 En ratas y ratones la excreción es predominantemente renal, en

cerdos y humanos dividida entre heces y orina y en perros y gatos
predominantemente fecal.

Ratón
Rata macho Minipig Perro 0,2 Humanos
Parámetro Unidad macho
1 mg/kg 10mg/kg mg/kg 0,43 mg/kg
10mg/kg
T1/2 h 6.41 13.4 121 24.0 13.7
MRT h 3.02 18.0 67.4 34.8 18.2
Cl l/h/kg 0.155 0.015 0.043 0.010 0.010
Vss l/kg 0.467 0.257 2.97 0.32 0.18

Tabla 13: resumen de parámetros farmacocinéticos en especies de interés

veterinario.

37
 Revisión bibliográfica

3. EFECTOS SECUNDARIOS DEL MELOXICAM

3.1. Efectos secundarios a nivel del tracto digestivo

Como todos los AINES, el meloxicam puede causar efectos secundarios

digestivos indirectamente a través de la inhibición de la prostaglandina E2 como
directamente a partir de la irritación de la mucosa gástrica (KuKanich, Bidgood,
& Knesl, 2012). Otros mecanismos que potencialmente pueden causar daños
digestivos serían el incremento en la producción de leucotrienos, la alteración en
la conductancia de los canales iónicos, la inhibición de la prostaglandina I2 y de
la lipoxina inducida por aspirina. Las altas concentraciones de AINES en el tracto
digestivo tras la administración oral debido a la secreción duodenal de la bilis se
han relacionado de manera hipotética con la contribución a la irritabilidad de
estas drogas en el digestivo (Carter, Young, Swett, & Paris, 1980).Además el
meloxicam es un ácido débil y como tal, puede irritar de forma directa la mucosa
gastrointestinal cuando se administra por forma oral o después de la secreción
biliar del mismo independientemente de la vía de administración Las
prostaglandinas E2 e I2 tienen un importante efecto gastroprotector,
incrementando el flujo sanguíneo en la mucosa, incrementando la producción de
moco, la de bicarbonato, el reemplazo de las células de mucosa y disminuyendo
la producción de ácido (Simmons et al., 2004).

El meloxicam pare tener menor frecuencia de aparición de efectos

digestivos en perros, gatos (Slingsby & Waterman-Pearson, 2002) y caballo
(Little et al., 2007) comparado con drogas como la aspirina, ketoprofeno,
fenilbutazona, ácido tolfenámico y flunixin (Bhatia et al., 1965; Luna et al., 2007;
Nishihara et al., 2001; Reimer et al., 1999; Varro et al., 1959). La disminución de
los efectos adversos puede deberse a la no completa inhibición de la COX-1,
pudiendo continuarse la producción de PGE2 en el tracto digestivo (Wallace,
McKnight, Reuter, & Vergnolle, 2000). Sin embargo, no existen estudios
exhaustivos comparando los efectos de los nuevos AINES en el tracto digestivo
de muchas de las especies comunes en veterinaria. En una revisión sistemática
acerca de los estudios publicados sobre los efectos adversos del meloxicam en
perros, se encontraron 4 estudios con evidencia tipo I (estudios basados en
ensayos clínicos aleatorios y ciegos), 15 estudios tipo II (estudios basados en
ensayos clínicos aleatorios con intervención o estudios prospectivos de
observación de cohortes), un estudio tipo III ( series de casos control o datos
experimentales o ensayos no aleatorios con intervención del observador) y 1
estudio tipo IV ( estudios de puntos finales de intervención en ensayos o series
de casos clínicos) (Monteiro-Steagall, Steagall, & Lascelles, 2013).

En uno de los estudios tipo I se observó que frente al ketoprofeno, etodolaco

38
 Revisión bibliográfica

y flunixin, los efectos digestivos del placebo (lactosa), carprofeno y meloxicam

eran menores en perros tratados con estos AINES de forma experimental
durante 90 días (Luna et al., 2007).

Debido a los efectos de los aines (incluido el meloxicam) sobre la

cicatrización de las lesiones gástricas, el meloxicam no debe usarse o utilizarse
con mucha precaución en animales con lesiones digestivas pre existentes como
ulceración, intervenciones digestivas o tratamiento concomitante con
glucocorticoides tales como prednisolona o dexametasona en los que se ha
demostrado un efecto sinérgico en la producción de efectos adversos
gastrointestinales (Narita et al., 2007). En un estudio endoscópico en perros
sanos que no recibían ninguna droga se encontraron lesiones en el 15 % de los
animales a pesar de que no mostraban ningún signo clínico de lesión
gastrointestinal (Wooten et al., 2010a). En gatos existen evidencias muy
parecidas (Parton, Balmer, Boyle, Whittem, & MacHon, 2000)Así la ausencia de
lesión previa digestiva al tratamiento no siempre implica un tracto digestivo sano
y siempre deben monitorizarse por los clínicos y los propietarios la aparición de
signos clínicos relacionados con estos efectos adversos.

Los efectos adversos gastrointestinales más descritos varían desde

vómitos, anorexia y diarrea a gastritis moderada y ulceración gastrointestinal
severa, sangrado y muerte (Monteiro-Steagall et al., 2013). Una de las causas
más frecuente del abandono de los tratamientos con AINEs en pequeños
animales y cerdos es la presencia de vómitos y/o diarrea, siendo esto último más
frecuente en caballos, conejos y rumiantes por sus dificultades a la hora de
vomitar. La acción clínica derivada más sencilla es retirara el tratamiento y
esperara que se resuelvan los signos clínicos. La opción tras desaparición de los
signos clínicos es volver al tratamiento acompañado el AINES de un protector
gástrico como omeprazol, famotidina o misoprostol; cambiar de analgésico o
cambiar de AINEs. No existen evidencias en veterinaria sobre cual opción es la
más segura (Papich, 2008a).

Los animales con vómitos, diarrea y anorexia pueden no tener erosiones o

ulceraciones gástricas ya que estos signos clínicos se correlacionan de manera
muy pobre con las heridas digestivas (Dow et al., 1990). Al revés sucede lo
mismo, la presencia de erosiones o úlceras no siempre cursa con signos clínicos
de vómito, diarrea o anorexia (Stanton & Bright, 1989; Wooten et al., 2010b).
Considerando el meloxicam, no existen evidencias en la literatura que indiquen
que produce menos efectos digestivos que otros fármacos de la familia de los
AINES. En un estudio (Wooten et al., 2009) que estudió in vivo el efecto durante
3 días de meloxicam, deracoxib y firocoxib ( 3 AINES con diferente COX-2
predilección) sobre la mucosa pilórica de perros, no se encontraron diferencias
en la inhibición de la COX-2 ni en la presencia de efectos adversos.

39
 Revisión bibliográfica

La creencia común de que los AINES son más seguros según sean más
selectivos sobre la COX-2 y por tanto con efecto ahorro sobre la COX-1 pierde
su evidencia cuando algunas de estas drogas se administran a dosis altas
(Peterson & Cryer, 1999). Así el meloxicam se ha asociado a con toxicidad
gastrointestinal (incluida ulceración) a altas dosis (Enberg, Braun, & Kuzma,
2006; Forsyth, Guilford, Haslett, & Godfrey, 1998; Reed, 2002) habiendo
concluido que es mejor disminuir la dosis recomendada por el fabricante en peros
(0,2 mg/kg SID) por una más baja (0,1 mg/kg SID) debido a los efectos
digestivos.

3.2 Efectos a nivel del riñón

La ciclooxigenasa es expresada de manera constitutiva en los riñones y es

activada en estados de isquemia e hipotensión. La PGE2 y la PGI2 (prostaciclina)
alteran la fisiología renal incrementando la excreción de sodio, inhibiendo la
reabsorción de sodio y alterando el transporte de cloro (Simmons et al., 2004).
Estas prostaglandinas además estimulan la liberación de renina y alteran el flujo
sanguíneo total renal y el regional intrarrenal en los riñones de muchos animales
(Osborn et al., 1984).

Existen en los animales diferencias especie-específicas en la distribución

anatómica de las isoformas de COX y también se han descrito diferencias en la
expresión de las isoformas de COX durante los estados de hipovolemia, siendo
por tanto difícil la extrapolación entre especies (Khan et al., 1998).

En respuesta a la depleción de volumen plasmático, hipotensión o

hiponatremia la producción de PGE2 es incrementada por la COX-2 en el caso
de los perros, humanos y ratas; resultando en una alteración del flujo renal
debido a una disminución de la resistencia periférica (Khan et al., 1998;
Rodríguez, Llinás, González, Rivera, & Salazar, 2000). La PGE2 juega un
importante papel en el mantenimiento de la perfusión renal en situaciones de
hipovolemia que es cuando el riñón es más susceptible a lesiones por uso de
AINES debido a la inhibición en la síntesis de las prostaglandinas (Goodman,
Brown, Torres, Reynolds, & Budsberg, 2009). Los efectos del meloxicam en el
flujo renal y en la distribución del flujo renal en la corteza de los riñones en
animales no han sido estudiado extensamente (Monteiro-Steagall et al., 2013).

La COX-1 y COX-2 están ambas implicadas en la regulación del flujo y

función renal, así que no puede asegurarse que los AINES con efecto ahorro de
la COX-1 sean más seguros para los riñones (Frendin et al., 2006; Rodríguez et
al., 2000; Sellers, Senese, & Khan, 2004). Estudios en ratas han demostrado que
la selectividad COX de los AINES no se asocia con efectos adversos renales

40
 Revisión bibliográfica

pudiendo producir lesión renal los inhibidores de ambas isoformas (Harirforoosh

& Jamali, 2005). Estudios más avanzados en ratas sugieren que es la
acumulación del fármaco en los riñones y no la selectividad por la COX la
responsable de los efectos adversos sobre el riñón (Harirforoosh, Aghazadeh-
Habashi, & Jamali, 2006). Como se ha descrito en el apartado de farmacocinética
del meloxicam en diferentes especies animales, la acumulación del meloxicam
en los riñones es especie-dependiente y por tanto la posibilidad de daño renal
será especie específica.

En un estudio en el que se administró de forma experimental meloxicam y

otros AINES durante 90 días a perros (Luna et al., 2007) no se indujo daño renal
o no se encontraron datos relativos a daño renal cuando se midieron parámetros
bioquímicos en sangre o en el urianálisis. Otro estudio comprobé los parámetros
de funcionalidad renal, incluido la tasa de filtración glomerular con isotopos
radiactivos en perros tratados con meloxicam y pimobendan de forma
concomitante, no encontrando ninguna alteración en la funcionalidad de los
riñones tras 7 días de tratamiento (Fusellier et al., 2008). Además de estos datos,
los estudios de seguridad y eficacia incluidos en las agencias independientes
FOIs, EPARs y FDA y los de administración a las dosis establecidas en animales
(perros) normovolémicos, normotensivos y con valores de sodio normal resultan
en efectos renales inapreciables (Doig et al., 2000).

En gatos sólo dos estudios contemplan la posible toxicidad renal del

meloxicam y en ambos no se encontraron valores elevados de creatinina tras la
administración del fármaco a corto plazo, entre 24 horas y una semana (Carroll,
Howe, & Peterson, 2005; Slingsby & Waterman-Pearson, 2002).

En caballos, la administración de meloxicam a 0,6 mg7kg PO SID durante 6

semanas no tuvo ningún efecto a nivel de los riñones pero cuando se aumentó
3 veces al dosis (1,8 mg/kg PO SID) la administración de meloxicam se asoció
con un descenso en la albumina sérica, en las proteínas séricas, neutropenia y
elevación de creatinina y urea, además de signos clínicos de cólico y poliuria.

Otros estudios en pequeños animales han estudiado el efecto del meloxicam

bajo condiciones de anestesia en un contexto perioperativo, pero dado el diseño
de los estudios, los datos obtenidos son un poco limitados. Estos estudios han
evaluado la administración de meloxicam a perros anestesiados sanos (Boström,
Nyman, Hoppe, & Lord, 2006; Crandell, Mathews, & Dyson, 2004; Mathews,
Pettifer, Foster, & McDonell, 2001). Varios parámetros renales (tasa de filtración
glomerular, densidad urinaria, creatinina y urea en plasma) se midieron y se
comprobó que apenas eran afectados por el tratamiento concomitante con
meloxicam. Sin embrago, estos parámetros no son los más adecuados para
observar las alteraciones de un AINE en el riñón como se ha comentado
anteriormente, siendo más adecuados la medición del flujo renal, la presencia de

41
 Revisión bibliográfica

isquemia en túbulos por falta de ese flujo, la distribución del flujo en el córtex
renal y la disminución en la excreción de sodio (Rodríguez et al., 2000).

Así pues las dosis altas de meloxicam, la acumulación de sodio, la

hipotensión la hipovolemia y la anestesia serían los riesgos asociados a efectos
adversos a nivel renal de la administración de meloxicam y otros AINES (Lobetti
& Joubert, 2000; Rodríguez et al., 2000).

La anestesia y la hipotensión inducida por gases anestésicos como

isofluorano y sevofluorano está documentado que influyen en el flujo renal en
animales anestesiados(Hartman et al., 1992; Takeda, Sato, & Tomaru, 2002).
Entonces cualquier animal sometido a anestesia inhalatoria es susceptible de
sufrir una potencial reducción en el flujo renal y por tanto ser más sensible a los
efectos adversos renales del meloxicam. La recomendación en estos casos es
la monitorización intensiva de las presiones sanguíneas y la aplicación de
fluidoterapia durante la anestesia para mantener la perfusión de los riñones y del
resto de órganos. Como se ha visto en los estudios de animales sanos sometidos
a anestesia (Boström et al., 2006; Crandell et al., 2004; Lobetti & Joubert, 2000),
este procedimiento no es una contraindicación para la administración de
meloxicam siempre y cuando se realice una anestesia con el control adecuado.

Los efectos del uso del meloxicam en animales con enfermedad renal
concurrente no son numerosos. En medicina humana la administración de este
AINE a pacientes con enfermedad renal no tuvo efectos sobre la misma
farmacocinética del medicamento (Boulton-Jones et al., 1997). En gatos, en los
cuales el 21% del meloxicam es recuperado en la orina (Grudé et al., 2010) el
uso a largo plazo de dosis bajas, entre 0,01 y 0,02 mg/kg PO SID a 38 gatos con
diferentes estadios de enfermedad renal y severa osteoartritis durante un periodo
de entre un año y un año y medio, no solo no tuvo efectos adversos sobre la
enfermedad renal sino que aparentemente mejoró el estadio de insuficiencia
renal en los gatos con esta afección . Se hipotiza que este efecto positivo pueda
ser por un efecto indirecto, los gatos se encontraron mejor, comían más, bebían
más y eso mejoró su funcionalidad renal. También se hipotiza un efecto directo
del meloxicam en el riñón, con una reducción de la inflamación intersticial y de la
fibrosis persistente, que en otro caso causarían un deterioro mayor en la función
renal. Estudios en seres humanos y ratas con uso de meloxicam y otros AINES
COX-2 selectivos han demostrado que se reduce la proteinuria en ambas
especies en casos de glomerulonefropatía estable (Gluhovschi et al., 2009;
Gonçalves et al., 2004). Dado que se ha demostrado que la proteinuria
desempeña un papel importante en la progresión de la enfermedad renal en el
gato, y puesto que la lesión crónica puede producirse a través de la acción de
las prostaglandinas, los AINES pueden tener un efecto nefroprotector (King et
al., 2007; Syme, 2009; Syme, Markwell, Pfeiffer, & Elliott, 2009). La hipótesis de

42
 Revisión bibliográfica

que la inflamación crónica en el intersticio renal de los gatos pueda reducirse por
el efecto del meloxicam necesita un análisis más detallado para confirmar y
ampliar los resultados del estudio citado (Gowan et al., 2011).

Ampliando el anterior estudio, los mismos autores realizaron una estadística

sobre la supervivencia de los gatos tratados con meloxicam a bajas dosis y la
enfermedad concurrente. La conclusión final fue que el uso del meloxicam en
gatos con enfermedad renal no limitaba la esperanza de vida y que era adecuado
para mejorar la calidad de vida de los animales enfermos (Gowan et al., 2012).
De una forma parecida, otro grupo de investigadores estudiaron si la
administración de meloxicam o aspirina influía en la tasa de filtración glomerular
de gatos con azotemia. Se estudiaron los efectos en 6 gatos durante un
tratamiento de 7 días a dosis estándar y se comprobó que ni el meloxicam ni la
aspirina tenían un efecto apreciable sobre la eliminación de creatinina o sobre el
GFR usando creatinina exógena. Los resultados concluyeron con la hipótesis
consistente acerca de la poca importancia de la función de la cicloxigenasas en
la función renal de los gatos (Surdyk, Brown, & Brown, 2013). La tabla 14 recoge
los efectos de las prostaglandinas, los potenciales efectos adversos del
meloxicam en el riñón y los parámetros de monitorización recomendados.

Potenciales efectos adversos Parámetros de

Efectos renales de las PG
del meloxicam monitorización
Perfusión renal
 Creatinina
 GFR
Vasodilatación renal Vasoconstricción renal Lesión tubular aguda
 Incremento flujo  Azotemia  Sedimento urinario
renal. Cilindros
 Necrosis papilar
Células epiteliales
 Incremento de GFR  Lesión tubular aguda
 Enzimuria
Ratio GGT/creatinina
Ratio NAG/creatinina

Electrolitos
Descenso de excreción de
Na+ y agua
Incremento de excreción de
 Retención hídrica Peso corporal
Na+ y agua
 Edema
 Hipertensión
Presión sanguínea

Tabla 14: efectos de las prostaglandinas, los potenciales efectos adversos del
meloxicam en el riñón y los parámetros de monitorización recomendados.

43
 Revisión bibliográfica

3.3 Efectos adversos del meloxicam en el hígado

Los efectos adversos del meloxicam en el hígado, como sucede en otros

AINES, pueden dividirse en intrínsecos (toxicidad dosis dependiente, predecible)
e idiosincráticos (toxicidad impredecible o dosis independiente) (KuKanich et al.,
2012). La intrínseca, dosis dependiente, se debe típicamente a la ingesta masiva
de una sobredosis, como sería el ejemplo de un animal que ingiere toda las dosis
de un mes de una sola vez. La idiosincrática se produce cuando el animal
desarrolla toxicidad hepática cuando toma las dosis indicadas y admitidas para
cada especie. Se admite en medicina humana que las reacciones de los AINES
son todas idiosincráticas a las dosis recomendadas excepto para la aspirina y el
ibuprofeno que producen reacción intrínseca per se (Papich, 2008a). Desde la
aprobación para el meloxicam en uso humano, se han descrito casos de
hepatotoxicidad hepática en personas tratadas a las dosis indicadas (Staerkel &
Horsmans, 1999).Por otro lado, las revisiones sistemáticas en medicina humana
sobre la posibilidad de producirse lesión hepática en personas tratadas contra la
osteoartritis durante periodos prolongados con diferentes AINES determinó que
el riesgo era uy bajo para el meloxicam comparado con, naproxeno, ibuprofeno,
celecoxib y valdecoxib, siendo el y rofecoxib los que produjeron mayor aumento
de lesiones en hígado (Rostom, Goldkind, & Laine, 2005). Existe también un aso
de implicación del meloxicam en una hepatitis autoinmune causada por
medicamentos (Martínez-Odriozola, Gutiérrez-Macías, Ibarmia-Lahuerta, &
Muñóz-Sánchez, 2010)

En el caso de los animales, también se han descrito lesiones hepáticas

inducidas por el meloxicam, especialmente de tipo idiosincrático. A nivel
experimental, ratas tratadas con meloxicam a dosis recomendadas por el
fabricante durante 10 días y que posteriormente eran eutanasiadas, tuvieron
lesiones (necrosis de células del parénquima hepático) en mayor número que los
animales control (Inal et al., 2014). También a nivel experimental, en un grupo
de ratas tratadas a dosis estándar contra el dolor e inflamación de la
osteoartrosis, se descubrió tras la necropsia de los animales que existía
infiltración mononuclear en el higado de las ratas tratadas frente a las del grupo
control (Burukoglu, Baycu, Taplamacioglu, Sahin, & Bektur, 2016).
Paradójicamente, en casos también experimentales de ratas tratadas durante 8
semanas con aceite de maíz como control y el agente CCI-4 para la inducción
de fibrosis hepática y todos los grupos siendo tratados con meloxicam, se
hallaron evidencias del efecto protector del meloxicam sobre la fibrosis química
en el hígado. Se cree que este efecto se debe a que el meloxicam inhibe la vía
oxidativa con la supresión de las lipo-peroxidasas y disminuyendo los niveles de
glutatión (Hassan & Ghobara, 2016).

A nivel de medicina de animales mascota, en el caso de los perros, La

44
 Revisión bibliográfica

FDA no describe al meloxicam (ni a ningún otro AINE) como especialmente

propenso a producir este tipo de efectos idiosincrático de toxicidad en el hígado.
Tampoco hay datos sobre la prevalencia de estos efectos en relación al número
de animales tratados con meloxicam. Adicionalmente, tampoco se ha detectado
ninguna raza con más prevalencia aunque los labradores-retriever están más
representados pero porque son la raza más popular en USA y en otros muchos
países (KuKanich et al., 2012). Existe una descripción de un caso de
hepatotoxicidad en un husky siberiano tratado de forma alternativa con
carprofeno vía oral y meloxicam por vía subcutánea (Nakagawa, Yamagami, &
Takemura, 2005). En un estudio analizando los efectos a largo plazo de la
administración de meloxicam y otros AINES a perros durante 90 días, sólo se
encontraron discretas elevaciones de GGT, que curiosamente también se
observaron en el grupo control que era tratado sólo con lactosa, excipiente
mayoritario en las formas farmacéuticas de los AINES empleados en el estudio
(Luna et al., 2007). En un estudio sobre la toxicidad hepática del carprofeno en
perros (MacPhail et al., 1998), en la discusión se sugiere que los efectos
intrínsecos de toxicidad de los AINES se observan dentro de las 3 semanas de
iniciarse el tratamiento y es corroborado en otras revisiones sobre el uso de
AINES a largo plazo en perros, en los que se sugiere un control analítico a las
dos semanas de iniciarse el tratamiento (Lascelles, McFarland, & Swann, 2005).
Se puede suponer que los mismos principios son aplicables para el meloxicam.

En el caso de los gatos, los estudios son escasos y en un trabajo sobre

los efectos de meloxicam a corto plazo se observó que tras una cirugía, la
administración de meloxicam producía un aumento de la AST a las 24 horas de
la administración pero no de la ALT(Slingsby & Waterman-Pearson, 2002).

En caballos tratados con meloxicam a 0,6 mg/kg durante 6 semanas no

mostraron ningún signo analítico o anatomopatológico relacionado con daño
hepático, pero cuando se incrementó 3 veces la dosis (1,8 mg/kg PO SID)
algunos animales mostraron hipoalbuminemia (Noble et al., 2012). Tampoco se
encontraron signos analíticos de daño en el hígado en conejos tratados 29 días
con meloxicam oral a 1 mg/kg (Delk, Carpenter, KuKanich, Nietfeld, & Kohles,
2014b).

Existen muy pocos datos sobre el uso del meloxicam en caso de animales
con insuficiencia hepática y menos datos sobre si los animales con enfermedad
hepática conocida tiene más riesgo de sufrir toxicidad hepática que los que no
los tienen. Es lógico pensar que dado que el metabolismo del meloxicam es
preminentemente hepático, habrá una eliminación del fármaco más prolongada
y en teoría habrá un riesgo mayor de cualquiera de los efectos secundarios. De
hecho no se ha determinado en medicina humana cuales son las medidas a
tomar en caso de enfermos con insuficiencia hepática en los que esté justificado

45
 Revisión bibliográfica

el uso de meloxicam, no se conoce en qué cantidad o frecuencia debe

disminuirse la dosis o la frecuencia de uso (Monteiro-Steagall et al., 2013).

3.4 Efectos del meloxicam en el cartílago articular y en la

cicatrización del hueso

El meloxicam es una de los tratamientos farmacológicos más

frecuentemente recomendados en caso de osteoartritis en personas y animales,
sobre todo por su efectividad como analgésicos, antiinflamatorio y por la facilidad
de su administración en el caso de los animales (Doig et al., 2000). Dad la
popularidad del meloxicam en el tratamiento de la osteoartritis en animales de
compañía y de abasto y dado que las lesiones degenerativas primarias y
secundarias de las articulaciones en esta enfermedad se caracterizan por la
remodelación ósea y la ruptura del cartílago sinovial (Argoff, 2011), es importante
conocer los efectos del meloxicam en el cartílago articular.

El uso del meloxicam intraarticular en ratas con lesión experimental del

ligamento cruzado en una rodilla y sirviendo la otra rodilla como control a 1 y 0,25
mg/kg demostró la eficacia del meloxicam en la inhibición del dolor y también en
la atenuación del desarrollo y evolución de la artritis. Se cree que el meloxicam
modula el metabolismo de los condrocitos a nivel de la inhibición de la expresión
de varias moléculas como la jun-n-terminal kinasa (JNK) y de la mayor expresión
de la ERK (extracelular receptor kinasa) (Wen et al., 2013).

En otro estudio in vitro, se examinó el efecto del meloxicam en cartílagos

obtenidos de perros a los que se les había extirpado la cabeza del fémur para la
colocación de una prótesis de cadera. Los cartílagos se cultivaron en medios
celulares y fueron sometidos a concentraciones diversas de meloxicam. Al final
del estudio, a los 30 días, se comprobó que el meloxicam no produjo efectos
deletéreos en las células del cartílago, no induciendo la degeneración del mismo
ni estimulando las metil metal proteasas (Budsberg et al., 2013). Además, in vivo,
se ha comprobado la eficacia del meloxicam en el manejo a largo plazo de la
osteoartritis canina y felina, comparando su eficacia con otros fármacos más
modernos (Gruet, Seewald, & King, 2013) y en conclusión tiene las mismas
ventajas que fármacos con mayor selectividad COX-2 (Walton, Cowderoy,
Wustefeld-Janssens, Lascelles, & Innes, 2014).

Actualmente no hay datos concluyentes en medicina humana o veterinaria

que demuestren que los AINES o en concreto el meloxicam induzcan un retardo
en la cicatrización ósea. Se realizado estudios con modelos experimentales en
roedores en los que se encontraron algunas evidencias de la existencia de una
disminución en la cicatrización ósea, bien en AINES en general (Barry, 2010) o

46
 Revisión bibliográfica

en el caso del meloxicam (Inal et al., 2014). Fuera del ambiente experimental, no
existen datos que aporten evidencias sobre este hecho en el ámbito clínico y en
un meta-análisis en medicina humana, no se encontraron deficiencias en la
cicatrización ósea asociadas a los AINES (Dodwell et al., 2010). Estas
incongruencias puede explicarse porque los modelos experimentales no
consideran la presencia de hematomas, inflamación, bordes de fractura (ruptura
traumática vs corte mecánico) y tiempos de administración del meloxicam.

3.5 Efectos del meloxicam sobre la coagulación de la sangre

Actualmente y con la excepción de la aspirina, no existen estudios que

asocien a ningún AINE con alteraciones de la coagulación clínicamente
importantes. Estos efectos han sido evaluados usando varias técnicas entre las
que se incluyen el tiempo de sangrado de la mucosa bucal, analizadores de la
función y agregación plaquetaria, tromboelastografía, tiempo de sangrado en
cutículas, tiempos de coagulación y concentraciones de fibrinógeno.

En un estudio experimental con perros tratados durante 90 días con AINES

incluido el meloxicam, a los 45 y 90 días se observó un tiempo de sangrado más
largo en todos los grupos tratamiento, pero aún estaba dentro de los valores de
referencia para la especie en cuestión (Luna et al., 2007). En otro trabajo de
investigación que comparaba los efectos de la aspirina, carprofeno, deracoxib y
meloxicam en la función plaquetaria y los niveles de PG en perros, los
investigadores concluyen que el uso de los AINES a las dosis terapéuticas no
producen un aumento de los niveles de tromboxano A2 ni de PGF2α ni alteración
en la función plaquetaria, con excepción del deracoxib (Blois, Allen, Wood, &
Conlon, 2010).

Un estudio posterior para investigar la función plaquetaria en perros

previamente a la anestesia usando un analizador de función calibrado para la
especie humana, encontró algunas alteraciones en la funcionalidad de los
trombocitos pero hubo dificultades técnicas en la obtención y valoración de los
tiempos de cerrado del tapón plaquetario. El estudio concluye que debe usarse
el meloxicam con precaución en casos de alteraciones plaquetarias previas a la
anestesia (Mullins et al., 2012).

De forma semejante, se estudió el efecto del meloxicam en la función

plaquetaria en 8 perros con osteoartritis midiendo la agregación plaquetaria,
tromboelastografía y las concentraciones de diversas PG. A los 10 días de
tratamiento con meloxicam se comprobé que afectaba a la función plaquetaria
mucho menos que el carprofeno, aspirina o deracoxib (Brainard et al., 2007).

47
 Revisión bibliográfica

También en perros, Mathews y colaboradores estudiaron los efectos

analgésicos del meloxicam tras ovariohisterectomías en perros, comparándolos
con el ketoprofeno y el butorfanol. Se midieron los tiempos de sangrado bucal en
este estudio y se comprobó que no eran alterados por la administración de
meloxicam durante 20 días, además de determinar que la analgesia del
meloxicam era tanta como la proporcionada por el ketoprofeno y superior al
butorfanol (Mathews et al., 2001). Los mismos resultados fueron obtenidos por
otros investigadores en diseños experimentales prospectivos con las mismas
condiciones en perros(Fresno et al., 2005; Zanuzzo et al., 2015).

En otras especies como humanos, macacos y gatos, estudios similares no

han encontrado alteraciones en la función plaquetaria usando el meloxicam a
dosis terapéuticas (Anderson, Austin, Escobar, & Carbone, 2013; Cathcart,
Brainard, Reynolds, Al-Nadaf, & Budsberg, 2011; Rinder et al., 2002).

3.6 Interacción del meloxicam con otros fármacos

Los AINES son uno de los grupos de fármacos más empleados en

medicina veterinaria y se usan frecuentemente en combinación con otros
analgésicos y con otras drogas usadas para el tratamiento de enfermedades
concomitantes (Papich, 2008a). Lo regímenes que impliquen tales
combinaciones deben ser investigados acerca de las interacciones droga a
droga para inhibir los potencialmente efectos tóxicos sinérgicos de las
combinaciones. Antes de establecer una combinación con meloxicam, debe
hacerse un examen físico completo y una analítica de orina y sangre completa.
Además, se debe evaluar toda la información acerca de las medicaciones
anteriores tomadas por el animal y las reacciones adversas si las hubo
(KuKanich et al., 2012).

Sabiendo que las COX1 y COX-2 producen una serie de prostaglandinas

que juegan un papel muy importante en el mantenimiento de la función renal
(Khan et al., 1998), el meloxicam puede potencialmente causar lesión renal a
través de la inhibición de las COX. Los factores de riesgo incluirían las
enfermedades concurrentes (enfermedad renal o hepática, fallo cardiaco),
hipotensión, hipovolemia, depleción de sodio, elevadas dosis y administración
de otras drogas que pueden causar fallo renal (aminoglucósidos, por ejemplo)
(Perazella & Tray, 2001).

Los AINES pueden influir en el mantenimiento de la hipertensión a través

de sus efectos en la síntesis de PG y se ha demostrado que disminuyen el efecto
hipotensor de los inhibidores de la angiotensin-convertasa (IECAS) y los beta

48
 Revisión bibliográfica

bloqueantes en medicina humana (Loboz & Shenfield, 2005). No hay estudios

que relacionen alteraciones renales en animales tratados con meloxicam e
IECAS, solamente un estudio con tepoxalino (Fusellier et al., 2005). El mismo
grupo de investigadores no encontró evidencias de fallo renal en perros tratados
con meloxicam y pimobendan de forma concomitante, que aunque no se trata de
un IECA, sí que puede influir en la tasa de filtración glomerular (Fusellier et al.,
2008).

Las combinaciones de meloxicam con furosemida pueden potencialmente

causar daño renal ya que al efecto natriurético de este diurético se le puede
añadir el efecto depleccionante sobre el sodio del AINEs (Rodríguez et al., 2000).
Los estudios o descripción de casos clínicos de esta combinación son escasos.
En un estudio experimental en ratas a las que les provocaban estados de
hipovolemia con dosis repetidas de furosemida, al medir el flujo renal medular,
se observó una reducción de entre el 6 % para ratas euvolémicas y el 12% para
ratas hipovolémicas. En el caso de la Indometacina, la disminución del riego
medular renal fue mayor (Birck et al., n.d.). A nivel clínico, en medicina humana
existen algunos estudios retrospectivos que investigaron la asociación de
meloxicam con furosemida en pacientes con insuficiencia cardiaca grado II o
grado III compensada, observando que si bien había algunas diferencias en la
eliminación de la furosemida en orina y en sus niveles plasmáticos (aumentaban
ambos) cuando se asociaba a meloxicam, la farmacodinámica del diurético no
era afectada ni existieron complicaciones renales en los 19 pacientes estudiados
(F. O. Müller et al., 1997). En caballos se realizó un estudio doble ciego con grupo
control en los que se observaron los efectos de meloxicam, fenilbutazona y
dopamina en la función renal de caballos en estación y en ejercicio, ambos
grupos tratados con furosemida. La conclusión final hallada fue que ambos
AINES produjeron una disminución en el flujo renal y en la excreción de sodio,
independientemente de su selectividad COX (Raidal et al., 2014).

La administración de corticosteroides concomitantes con el meloxicam

puede aumentar en teoría el riesgo de toxicidad gastrointestinal. La combinación
de prednisolona con ketoprofeno o meloxicam ha sido asociada con un
incremento notable en los efectos adversos renales, en la mucosa digestiva y en
la función plaquetaria en perros (Narita et al., 2007). De igual forma, en una
investigación a corto plazo de los efectos de la administración de meloxicam con
dexametasona a parros sanos resultó en un incremento significativo de las
lesiones erosivas en la mucosa gástrica comparado con la administración de
meloxicam como único tratamiento (Boston, Moens, Kruth, & Southorn, 2003).

La suma de dos AINES juntos, en este caso el meloxicam y otro fármaco

de este grupo se asocia de forma lógica con la aparición de efectos secundarios.
Está descrita la aparición de úlcera gastroduodenal con perforación en un perro

49
 Revisión bibliográfica

tratado con aspirina y meloxicam de forma conjunta (Reed, 2002). El perro

recibió un tratamiento de 10 días con meloxicam seguido de una dosis única de
aspirina. En la histopatología de la úlcera provocada había indicios de que la
herida inicial de la mucosa ocurrió antes que la perforación. El meloxicam pudo
ser el responsable de esa lesión inicial y la aspirina causar el daño final de
perforación de la úlcera. Se ha estimado que la asociación de varios AINES
puede causar perforación gastroduodenal de forma creciente, encontrándose en
7 de 29 perros tratados de forma experimental (Lascelles et al., 2005). La
aspirina inhibe la COX-1 de manera más extensa que la COX-2 y causa una
inhibición irreversible de la agregación plaquetaria (Chandrasekharan et al.,
2002). La lipoxigenasa desencadenada por la aspirina (ATL) tiene un efecto
protector en la mucosa. Al administrar conjuntamente un inhibidor de la COX, la
ATL no es producida, así que se desencadena la lesión gastroduodenal, por eso
nunca se recomienda la asociación de aspirina con cualquier inhibidor, aunque
sea parcial, de la COX-2.

El meloxicam como todos los AINES es una molécula con una fuerte unión
a proteínas y puede ocurrir que esta unión de deshaga y se desplace la droga a
la forma libre en plasma. Se cree que este desplazamiento no es clínicamente
importante (Benet & Hoener, 2002). Como la fracción libre de la droga es la
responsable del efecto farmacológico, cabe suponer que este desplazamiento
hará que exista más droga libre. Sin embargo, la redistribución y eliminación del
medicamento desplazado no cambia la concentración de la droga en la mayoría
de los casos, tal y como puede predecirse de los modelos matemáticos de
farmacología (P. L. Toutain & Bousquet-Melou, 2002).Los casos documentados
de alteración de los efectos clínicos por desplazamiento de la fracción unida a
proteínas son muy escasos y no existe ninguno acerca del meloxicam. Las
drogas susceptibles de crear un efecto por este motivo deben ser medicamentos
con bajo índice terapéutico, alta unión a proteínas (>85%), elevada tasa de
eliminación por tiempo (clearance) y administración parenteral (Benet & Hoener,
2002). Muy pocas drogas reúnen estos requisitos y el meloxicam no es una de
ellas, siendo en su uso de forma prolongada casi insignificantes los efectos del
desplazamiento desde su unión a proteínas.

50
 Revisión bibliográfica

4. EL MELOXICAM EN LAS AVES

El conocimiento del meloxicam en las aves es aún más escaso que en los
mamíferos. Pese a los avances en la sensibilidad y necesidad de aumentar el
bienestar animal, así como en reconocer las condiciones médicas, quirúrgicas y
traumáticas que causan dolor en las aves, los datos farmacológicos de los AINES
en las aves son muy pocos. Sobre el meloxicam en concreto, los estudios hechos
pueden dividirse en dos grandes grupos, los estudios de farmacocinética y los
de farmacodinamia, divididos a su vez en estudios de eficacia y de seguridad.

4.1 Farmacocinética del meloxicam en las aves

Casi simultáneamente, Baert & De Backer publicaron la farmacocinética del

meloxicam en 5 especies de aves, usando la vía IV y a 0,5 mg/kg. Las especies
usadas fueron polos domésticos (Gallus gallus), patos domésticos (Anas
platyrrhynchus), avestruces (Struthio camelus), pavos domésticos (Meleagris
gallopavo) y palomas (Columba livia). Los parámetros farmacocinéticos fueron
hallados según un modelo de uno o dos compartimentos (K Baert & De Backer,
2002, 2003a). La tabla 15 resume los resultados obtenidos en las 5 especies de
aves. El volumen de distribución y el clearance referidos al peso corporal son los
parámetros más adecuados para la comparación entre especies. El volumen de
distribución fue mucho más bajos en pollos, pavos y patos, de la misma magnitud
en palomas y mucho más alto en avestruces si se compara con los valores de
humanos y caballos (Lees, Sedgwick, Higgins, Pugh, & Busch, 1991; Schmid,
Busch, Heinzel, et al., 1995). Todas las especies de aves eliminaron el
meloxicam tan lento como los humanos o caballos con la excepción de los
avestruces. El volumen de distribución entre las diferentes especies también fue
muy variable y puede deberse a la diferente unión a proteínas en las distintas
aves. Los autores intentaron correlacionar los datos con el peso corporal usando
el logaritmo de la vida media de eliminación, del clearance y del volumen de
distribución frente al logaritmo de la masa corporal usando la ecuación Y=aW b
(siendo Y el parámetro estudiado, a el coeficiente de cada droga, W el peso
medio corporal y b el exponente de la escala según Riviere, Martin-Jimenez,
Sundlof, & Craigmill, 1997). No se encontró correlación entre ninguno de los
parámetros y se debe a que según los resultados obtenidos, cuanto mayor sea
el ave, más rápido se elimina el meloxicam, haciendo que los datos de cálculo
alométrico no sirvan con este medicamente y halla que obtener los valores para
cada especie.

Paradójicamente, los mismos autores publicaron una investigación

realizando la farmacocinética del meloxicam a misma dosis y vía pero sólo en
pollos, con algunos resultados algo dispares (K Baert & De Backer, 2002). La

51
 Revisión bibliográfica

diferencias en el clearance, el AUC y por tanto en el volumen de distribución

pueden deberse al pequeño número de animales empleado (n=6) en ambos
estudios ya que como sucede en otros AINES, es esperable hasta un 30% de
variación individual en la eliminación de este grupo de fármacos y así las medias
pueden haber resultado distintas. Los materiales y métodos, especialmente las
técnicas analíticas son las mismas en ambos estudios. Los miso sucede para el
caso del meloxicam, en el que los autores repiten los resultados en otro artículo
(Kris Baert, Nackaerts, & De Backer, 2002)

Parámetros Palomas Pato Pavo Avestruz Pollos Pollos

AUC
18.35 ± 9.84 8.38 ± 1.32 9.40 ± 1.60 0.73 ± 0.18 40.79 ± 5.87 20.2 ± 1.9
(mg.h/l)
CL (l/h Kg) 0.039 ± 0.03 0.061±0.01 0.055±0.01 0.72 ± 0.2 0.013 ± 0.002 0.025 ± 0.04

Vd(área) (l/kg) 0.14 ± 0.1 0.065 ± 0.017 0.079 ± 0.015 0.58 ± 0.19 0.058 ± 0.005 0.117 ± 0.01

T1/2 2.40 0.72 0.99 0.5 3.21 3.2

KCl 0.29 ± 0.1 1.62 ± 0.61 1.45 ± 0.79 6.09 ± 4.58 0.22 ± 0.04 0.22 ± 0.04

MRT (h) 3.89 ± 1.49 0.77 ± 0.2 1.47 ± 0.27 0.41 ± 0.25 4.41 ± 0.84 4.41 ± 0.84

Tabla 15: Parámetros farmacocinéticos obtenidos en 5 especies de aves para el

meloxicam a una dosis de 0,5 mg/kg por vía intravenosa. En “pollos” con letras
en amarillo aparecen los valores obtenidos en otro estudio paralelo.

En 2004 Wilson y colaboradores (Wilson, G.H. Hernandez-Divers,S.

Budsberg, SC. Latimer, KS. Grant, K. Pethel, 2004) presentaron una
investigación sobre la farmacocinética del meloxicam en cotorras de collar
(Psittacula krameri). Usaron 20 animales y la dosis empleada fue de 0,5 mg/kg
por vía IV. El estudio se presentó en una conferencia de la Asociación de
Veterinarios de Aves pero nuca vio la luz como un artículo peer review. Sólo se
publicaron algunos datos en los proceedings, siendo el valor de t1/2 el más alto
obtenido hasta entonces con unas 4 horas.

En 2008 (Naidoo et al., 2008) aparece el que es posiblemente el estudio de

farmacocinética en aves más exhaustivo, estudiándose al farmacocinética del
meloxicam en 3 especies de buitres, el buitre del Cabo (Gyps coprotheres), el
alimoche (Neophron pernopterus) y buitre orejudo (Torgos tracheliotos). Los
animales recibieron una dosis de 2 mg/kg por vía oral y después intramuscular.
La dosis tan elevada se diseñó para intentar recrear un escenario similar al que
sufrirían estos animales carroñeros cuando acumulan drogas en su organismo
debido a su escalafón en lo alto de la pirámide ecológica. Además de los
parámetros farmacocinéticos (tabla 16), se estudiaron los diferentes metabolitos.

52
 Revisión bibliográfica

Además se realizó un estudio de monitorización de la terapia con meloxicam en

varios individuos. Se encontraron valores de absorción y de vida media muy
similares por las dos vías estudiadas, sugiriendo que la absorción es el factor
limitante para la eliminación del fármaco. Los resultados de volumen de
distribución fueron parecidos a los de las palomas (K Baert & De Backer, 2003b)
sugiriendo también una amplia unión a proteínas plasmáticas. La rápida semi
vida de eliminación es muy importante para prevenir la acumulación por tanto la
toxicidad. Si se asume que el 99% de la droga es eliminado en 10 semividas de
eliminación, estas aves eliminarían totalmente el meloxicam en 5-7 horas tras la
exposición al fármaco.

Intramuscular Oral
Parámetro Unidad Media (n=6) % CV Media (n=6) % CV
Ka h -1 1.77 27.28 2.56 45.10
T 1/2α h 0.41 24.14 0.33 53.19
C max µg/ml 3.58 44.33 5.25 33.51
T max h 0.60 25.31 0.47 52.78
Ke h -1 1.75 29.55 2.57 0.01
T 1/2β h 0.42 26.56 0.32 52.37
AUC µg/ml.h 5.86 58.5 6.29 41.78
Cl/F ml/kg/h 130.20 130.79 56.82 62.52
Vd/F l/kg 0.26 0.00 0.15 0.00

Tabla 16: Parámetros farmacocinéticos obtenidos tras dosis de 2 mg/kg por vía
oral e IM en buitres del Cabo (Gyps coprotheres) (Naidoo et al., 2008).

Se encontraron dos metabolitos hidroximetilo y un conjugado glucuronizado,

pudiendo deducirse que los buitres usan el citocromo P 450 como vía de
eliminación y quizás también el CYP2C9 como los humanos para el metabolismo
inicial de transformación y para la glucuronidación de la reacción sintética
(Chesné et al., 1998). La presencia del metabolito conjugado al ácido glucurónico
hace pensar que además esta especie usa la ruta metabólica estándar para los
AINES descrita en los mamíferos (Busch et al., 1998). A diferencia de los
mamíferos, no existe un metabolito carboxilado. Como por lo general el
metabolito hidroxilado se convierte a carboxilado por una ruta no dependiente de
los citocromos (Chesné et al., 1998), la ausencia de los carboxi-metabolitos hace
pensar que esa ruta no existe en los buitres estudiados.

La farmacocinética del meloxicam en los loros amazonas de La Española

también ha sido estudiada, pero en este caso usando la dosis de 1 mg/kg por vía
oral, intramuscular e intravenosa (Molter et al., 2013). Se usaron 11 animales en
el mismo experimento dejando un periodo de descanso de al menos dos
semanas entre experimentos. La dosis se usó en base a un estudio previo en el

53
 Revisión bibliográfica

que se determinó que 1 mg/kg era la dosificación que provocaba un efecto

analgésico de hasta 12 horas en animales de esta especie a los que se les
sometía a una artritis experimental (Cole et al., 2009). Los resultados del estudio
farmacocinético mostraron unas concentraciones a 12 horas muy similares entre
la vía IM e IV, con 3,5 ± 2,2 µg/ml y 3,7 ± 2,2 µg/ml respectivamente, siendo
concentraciones mínimas compatibles con analgesia según el estudio citado. La
biodisponibilidad por vía oral fue baja, entre 49 y 75% y las semividas de
eliminación similares entre las 3 rutas (15,9 ± 4,4 horas para IV, 15,1 ± 7,7 horas
para IM y 15,8 ± 8,6 horas para la oral) y elevadas con respecto a otras especies
de aves. Como conclusión, los autores deducen que para conseguir analgesia el
meloxicam debe administrarse cada 12 horas por vía parenteral o 3 veces al día
en caso de forma oral. Los parámetros farmacocinéticos se resumen en la tabla
17.

IV IM PO
Valor Media SD Rango Media SD Rango Media SD Rango
C0 (µg/ml) 13.3 9.0 6.5-34 - - - - - -
C máx. - - - 10.5 1.0 9.1-13 3.7 1.1 1.9-5.5
T máx. - - - 1.4 2.3 0.1-6.0 5.0 3.2 2.0-12
T 1/2el 15.9 4.4 7.6-23 15.1 7.7 1.8-26 15.8 8.6 2.9-25
Vd (ml/kg) 232 220 95-702 - - - - - -
AUC 0-last
(h.µg/ml)
104 54 19-154 146 86 19-271 102 62 14-188
AUC 0-∞
(h.µg/ml)
169 105 25-321 175 116 21-375 113 71 15-209
Cl (ml/kg/h) 12.2 13.7 3.1-39 - - - - - -
F (%)
0.59- 0.49-
Individual - - - 1.00 0.25 0.62 0.11
1.43 0.75
Conjunta - - - 1.04 - - 0.67 - -

Tabla 17: valores farmacocinéticos determinado para loros de La Española

(Amazona ventralis) tras la administración PO, IM, IV de meloxicam (1mg/kg).

En 2013 se publicó un trabajo sobre la farmacocinética del meloxicam en

dos especies de aves rapaces americanas, los halcones de cola roja (Buteo
jamaicensis) y en el búho americano (Bubo virginianus) (Lacasse, Gamble, &
Boothe, 2013). En este caso se usó la vía IV (7 animales de cada especie) y
también la vía oral (5 animales de cada especie), pero dosificando a 0,5 mg/kg.
Los halcones de cola roja tuvieron las semi vidas de eliminación más rápidas que
cualquier otra especie (0,49 ± 0,5 horas) y también los búhos eliminaron muy
rápidamente la droga (0,78 ± 0,52 horas). Los búhos alcanzaron concentraciones
plasmáticas más altas por vía oral de los halcones (368 ± 87 ng/ml vs 182 ± 167
ng/ml) aunque los halcones tuvieron un volumen de distribución mucho más alto

54
 Revisión bibliográfica

que los búhos (832 ± 711 ml/kg frente a 137 ± 62,7 ml/kg). Estas diferencias
entre especies y las obtenidas comparando con las especies ya estudiadas
recalcan la necesidad del estudio farmacológico en cada especie. Los resultados
también apuntan a que el esquema de tratamiento oral de una o dos veces al día
en estas especies es muy cuestionable a la hora de que se alcancen las
concentraciones terapéuticas. Los parámetros farmacocinéticos se resumen en
las tablas 18 vía IV y tabla 19 vía oral.

Parámetro Búho virginiano Halcón de cola roja

C0 (ng/ml) 3773 ± 1389 531 ± 284
T max (h) 0.25 ± 0.02 0.27 ±0.01
Vd (ml/kg) 137.6 ± 62.7 832 ± 711
T ½ β (h) 0.78 ± 0.52 0.49 ± 0.5
Cl (ml/h/kg) 154 ± 82 1675 ± 1590
AUC (0-∞) (h.ng/ml) 4165 ± 2196 544 ± 333
MRT(0-∞) (h) 0.74 ± 0.28 0.38 ± 0.37

Tabla 18: parámetros farmacocinéticos después de la administración intravenosa

a 0,5 mg/kg en halcones de cola roja (n=7) y búhos virginianos (n=7).

Parámetro Búho virginiano Halcón de cola roja

C max (ng/ml) 368 ± 87 182 ± 167
T max (h) 7.8 ± 4.2 0.73 ± 0.23
Vd (ml/kg) 1150 ± 1011 3810 ± 5240
T ½ β (h) 5.07 ± 4.5 3.97 ± 3.32
Cl (ml/h/kg) 175 ± 151 543 ± 851
AUC (0-∞) (h.ng/ml) 3227 ± 1511 462 ± 202
MRT(0-∞) (h) 10.2 ± 4.1 6.25 ± 5.42
F (%) 62 ± 0.15 74 ± 0.48

Tabla 19: parámetros farmacocinéticos después de la administración oral a 0,5

mg/kg en halcones de cola roja (n=5) y búhos virginianos (n=5).

Se ha estudiado la farmacocinética del meloxicam en flamencos caribeños

(Phoenicopterus ruber ruber) por vía oral y subcutánea (Lindemann, Carpenter,
& KuKanich, 2016). Debido al desconocimiento absoluto sobre el
comportamiento del fármaco en esta especie, se comenzó con un estudio piloto
empleando 2 animales en la vía oral y dos en la SC usando una dosis de 1 mg/kg
por ambas rutas. Basándose en los resultados obtenidos del ensayo piloto, los
investigadores llevaron a cabo un estudio completo usando 6 animales en la ruta
oral a 3 mg/kg y 6 animales en la ruta SC pero a una dosis de 1,5 mg/kg.
Curiosamente, el perfil obtenido por vía oral a las dosis de 3 y 1 mg/kg fue muy
distinto, sugiriendo que a la dosis más alta había un retraso en la absorción y

55
 Revisión bibliográfica

ausencia de proporcionalidad de los parámetros según aumento la dosis. En la

vía subcutánea sí que se observó esa proporcionalidad. Los autores concluyen
en la necesidad de estudiar mejor el efecto del ayuno y en investigar cuales son
las concentraciones terapéuticas en esta especie. Los resultados obtenidos se
representan en las tablas 20 y 21.

Estudio
Estudio piloto
principal
Parámetro Animal A Animal B Grupo (n=5)
AUC extrapolada (%) 2.0 6.4 7.1
AUC normalizada a dosis
1.229 1.534 2.008
(h.µg/ml)
AUC (h.µg/ml) 1.229 1.534 6.023
Cl/F (ml/min/kg) 10.87 13.57 8.3
C max (µg/ml) 1.130 1.280 1.449
T ½ (h) 0.695 0.934 1.832
MRT (h) 1.06 1.5 3.86
T max (h) 0.5 0.5 2.35
Vz/F (l(kg) 0.816 0.879 2.03
Dosis mg/kg 1 1 3

Tabla 20: parámetros farmacocinéticos obtenidos en flamencos caribeños tras la

administración oral de 1 mg/kg (estudio piloto en dos animales) y de 3 mg/kg en
5 animales

Estudio
Estudio piloto
principal
Parámetro Animal C Animal D Grupo (n=6)
AUC extrapolada (%) 0.8 1.7 0.7
AUC normalizada a dosis
4.277 6.000 4.494
(h.µg/ml)
AUC (h.µg/ml) 4.277 6.000 6.740
Cl/F (ml/min/kg) 2.78 3.90 3.71
C max (µg/ml) 2.080 2.400 4.059
T ½ (h) 1.068 1.410 1.104
MRT (h) 1.75 1.86 1.58
T max (h) 0.50 1.00 0.91
Vz/F (l(kg) 0.257 0.476 0.354
Dosis mg/kg 1 1 1.5

Tabla 21: parámetros farmacocinéticos obtenidos en flamencos caribeños tras la

administración SC de 1 mg/kg (estudio piloto en dos animales) y de 1,5 mg/kg
en 6 animales

56
 Revisión bibliográfica

Continuando con los flamencos y porque debido a la longevidad de estas

aves (esperanza de vida hasta 60 años) y a la frecuencia de lesiones ortopédicas
en las patas, las hace muy susceptibles de emplear tratamientos con AINES en
zoológicos, se estudió recientemente la farmacocinética del meloxicam en el
flamenco menor (Phoeniconaias minor). En este estudio se realizó un estudio de
la vía IM y oral, empleando una población de 16 animales sanos entre 1 y 4 años
(Zordan, Papich, Pich, Unger, & Sánchez, 2016). En esta especie, la
administración oral resultó tener una mejor biodisponibilidad y una mayor semi
vida de eliminación que la ruta Im, pero las concentraciones alcanzadas en
plasma por la vía oral fueron muy limitadas y posiblemente sin llegar a producir
efecto analgésico en estos flamencos. La tabla 22 recoge los hallazgos de este
estudio.

IM PO
Variable Media SD CV (%) Media SD CV (%)
Tmax (h) 0.17 0.88 511.45 3.07 0.81 26.36
AUC
17.78 2.79 15.66 22.16 7.17 32.36
(µg.h/ml)
Cmax
6.01 3.38 54.14 1.79 0.33 18.32
(µg/ml)
Cl
0.03 0.00 15.66 0.02 0.01 32.36
(l/kg/h)
Ka t ½ (h) 0.03 0.18 653.24 0.98 0.53 54.29
Ke t ½ (h) 1.93 0.32 16.68 6.05 3.53 58.35

Tabla 22: Parámetros farmacocinéticos obtenidos en flamencos menores

(Phoeniconaias minor) tras la administración de meloxicam 0,5 mg/kg por vía
oral e IM. ) Ka y Ke son las semi vidas de absorción y eliminación
respectivamente).

Por último, en lo que respecta a la farmacocinética de aves, existe otro

estudio en flamencos que estudia el meloxicam administrado a 1 mg/kg por vía
oral e intramuscular de nuevo a flamencos caribeños (Phoenicopterus ruber)
mantenidos en zoológicos (Boonstra, Cox, & Martin-Jimenez, 2017). Los autores
encuentran un absorción oral lenta y concentraciones de un 15% solamente
comparadas con las alcanzadas por vía IM. Los resultados farmacocinéticos se
resumen en la tabla 23.

57
 Revisión bibliográfica

Parámetro IM PO
Cmax (µg/ml) 5.50 ± 2.86 1.00 ± 0.88
Tmax (h) 0.28 ± 0.17 1.33 ± 1.32
T½ (h) 1.83 ± 1.22 3.83 ± 2.64
V/F (ml/kg) 530 ± 487 2420 ± 1167
AUC0-∞ (h.µg/ml) 5.78 ± 1.88 2.54 ± 1.48
Cl/F (ml/h/kg) 190 ± 67 590 ± 518
MRT0-∞ (h) 1.77 ± 1.41 4.80 ± 2.82

Tabla 23: parámetros farmacocinéticos obtenidos en flamencos caribeños tras la

administración oral e IM de meloxicam a 1 mg/kg en 14 animales.

Aunque no son todos los estudios comparables, sí que puede hacerse

cuando se usa la misma ruta. La tabla 24 resume los hallazgos farmacocinéticos
en los que se ha estudiado el meloxicam por vía IV en distintas aves. A simple
vista puede verse como existe en general una predisposición de las aves de
mayor peso a eliminar antes el meloxicam y entre todas las aves, las rapaces
(halcones, búhos y buitres) parecen ser muy eficaces en la eliminación del
meloxicam.

58
 Cotorra
Parámetro Amazonas Broiler Broiler Paloma Pavo Pato Avestruz Buitre Halcón Búho
Kramer
Vd (ml/kg) 232 - 117 58 140 79 65 560 150 832 137.6
T ½ β (h) 15.9 4.0 3.20 3.21 2.40 0.99 0.72 0.5 0.32 0.49 0.78
Cl (ml/h/kg) 12.2 - 25 13 39 55 61 720 130 - -
MRT (h) - - - 4.41 3.89 3.47 0.77 0.41 - - -
Wilson Baert Baert Naidoo Lacasse Lacasse
Moller et al Baert et Baert et Baert et Baert et al
Referencia et al et al et al et al et al et al
2013 al 2002 al 2003 al 2002 2002
2005 2002 2002 2008 2013 2013

Tabla 24: Comparativa de los parámetros farmacocinéticos obtenidos tras la administración de meloxicam a diferentes especies de
aves.
 Revisión bibliográfica

4.2 Estudios farmacodinámicos del meloxicam en aves

En esta sección se compila los estudios conocidos que existen sobre los
efectos del meloxicam en las aves, independientemente de su farmacocinética.
Tal y como pasaba en la sección anterior, los estudios publicados no son
abundantes.

A nivel experimental, se han estudiado los efectos del meloxicam en el

desarrollo del tubo neural en embriones de pollo, con objeto de tener un modelo
experimental para conocer el efecto teratógeno en el caso de la administración
de este fármaco en mujeres embarazadas. Para ello, se repartieron 100 huevos
embrionados en diferentes grupos a los que se administraba suero salino como
control y dosis crecientes de meloxicam para crear un escenario similar al que
sufriría un embrión de una mujer consumiendo el medicamento. Los grupos con
dosis superiores a la terapéutica tuvieron anomalías en el cierre del tubo neural
(Cetinkal et al., 2010).

En otro ámbito, se ha estudiado el efecto analgésico del meloxicam en

ganado aviar, especialmente en gallinas ponedoras y pollos broilers. Las cojeras
en los pollos broiler criados de forma intensiva es un problema grave para este
tipo de ganadería y se conoce muy poco del dolor asociado a estas cojeras y
cuanto influye en la ganancia cárnica de los animales. Para conocer más del
efecto del meloxicam, se han hecho estudios sobre cómo es afectada la marcha
de los animales cuando se les administran AINES, en concreto meloxicam y
carprofeno. Para la determinación del efecto se realizó un estudio con
grabaciones de video y modelos en tres dimensiones y su análisis informático
(Caplen et al., 2013), definiendo un grupo control y otros dos grupos tratamiento,
administrándose 5 mg/kg IM en el caso de los pollos tratados con meloxicam. El
estudio demostró que hubo un efecto beneficioso en el uso de los dos AINES,
con un incremento de la movilidad y de la extensión de los movimientos de las
patas en horizontal y vertical al menos durante las 3 horas después de la
administración de los fármacos, pero no se determinó una dosis efectiva.

Dentro de la misma problemática de las cojeras en broilers, se ha

desarrollado un modelo de medición del umbral de nocicepción térmico (TNT,
thermal nociceptive threshold en inglés) para intentar comprender el dolor de las
cojeras de estos pollos, ya que muchas veces se cofunde con el incremento de
peso y déficits nutricionales (Hothersall et al., 2014). El estudio demostró que el
TNT incrementaba con el uso de AINES, en concreto con meloxicam
administrado SC a 5 mg/kg y en cambio, el mismo experimento con butorfanol a
4 mg/kg por vía subcutánea no mejoro el umbral del dolor ni tampoco el andar
de los animales tratados. Además, la temperatura de la piel de los animales
tratados con meloxicam fue menor de manera estadísticamente significativa que
la del grupo de animales control o de los tratados con butorfanol.

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En gallinas ponedoras mantenidas en jaulas con aseladeros y no en

pequeñas jaulas, se ha descrito una prevalencia de fractura de quilla de hasta
un 50 % de los animales mantenidos en condiciones de explotación de esta
forma, que por otro lado se supone que es más adecuada para el bienestar
animal (Wilkins, Brown, Zimmerman, Leeb, & Nicol, 2004). Se ha estudiado si la
administración de meloxicam o carprofeno mejora la movilidad de estas gallinas,
para ello se diseñó un experimento con gallinas con fracturas y sin ellas y
tratadas con carprofeno o meloxicam a 5 mg7kg de forma subcutánea.
Finalmente no hubo ninguna diferencia en la movilidad, excepto que aquellas
gallinas con fracturas se movían notablemente menos que las sanas,
independientemente del tratamiento con AINEs o no (Nasr, Nicol, Wilkins, &
Murrell, 2015).

A partir del año 2002, las poblaciones de buitres en el sur de Asia

empezaron un declinar masivo que llevo a la desaparición del 97 % de las
poblaciones de buitre de espalada blanca (Gyps bengalensis), buitre de pico
largo (Gyps indicus) y el buitre de pico fino (Gyps tenuirostris) y a una bajada del
22 al 48% de los efectivos de la población por año (Naidoo et al., 2008). La causa
de esta extinción masiva se relacionó con el uso de diclofenaco en ganado
vacuno que era posteriormente ingerido por las aves carroñeras. Los estudios
de Oaks y colaboradores (Oaks et al., 2004) demostraron que los residuos de
diclofenaco en las carcasas de bovinos tratados con este AINE eran muy tóxicas
para los carroñeros. Se demostró que residuos de aproximadamente sólo 200
carcasas eran suficientes para haber matado a todos los buitres (Shultz et al.,
2004). Además se encontró que el diclofenaco tenía una LD50 de 0,098 a 0,225
mg en buitres (G. E. Swan et al., 2006) siendo más tóxico para estos animales
que el aldicarb, el pesticida más letal conocido para animales en general. Para
proteger a la restante población de buitres los gobiernos de India, Pakistán y
Nepal tomaron varias determinaciones como la prohibición de la venta y
fabricación de diclofenaco, así como de su uso veterinario y se recomendó el uso
de alternativas más seguras como el meloxicam. La recomendación del uso del
meloxicam se ha basado en un extenso estudio de seguridad, en el cual buitres
del género Gyps fueron expuestos a meloxicam oral, tanto la droga pura como
residuos en tejidos de ganado tratado con meloxicam (G. Swan et al., 2006).
Estos estudios han demostrado la seguridad del meloxicam (en comparación al
diclofenaco) después de una única exposición y la seguridad tras exposiciones
repetidas no había sido documentada. De nuevo Naidoo y colaboradores,
además de estudiar la farmacocinética publicaron un estudio de seguridad del
uso repetido de meloxicam en buitres heridos (Naidoo et al., 2008). Se trataron
11 individuos de 3 especies de buitres africanos con dosis de meloxicam 2 mg/kg
IM y se midieron las concentraciones de fármaco a los 5 y 14 días, siendo el
meloxicam sólo detectable tras 4 horas de tratamiento. Al final, por razones

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debidas a las lesiones en las patas de uno de los buitres, este animal fue
eutanasiado y no se encontraron lesiones atribuibles al meloxicam.

El mismo equipo de investigadores estudió cual era el mecanismo de

toxicidad de estos AINES y en dos modelos experimentales usando pollo y
buitres africanos. Comprobaron que los cultivos celulares mostraban toxicidad
de las células del epitelio si eran bañados en meloxicam o diclofenaco (debido a
la producción de especies reactivas de oxígeno, ROS) y esa toxicidad disminuía
si se incubaban con ácido úrico. Con incubación a dos horas, los dos fármacos
creaban ROS y no eran tóxicos, pero el diclofenaco inhibía los canales de
transporte de ácido úrico y eliminaba el efecto protector a las células tubulares
de éste último (Naidoo & Swan, 2009). En otro modelo experimental que
empleaba plasma de peces y comparaba los distintos metabolismos de fase I y
II de diferentes AINES en humanos y buitres, se concluyó que posiblemente se
trate de una deficiencia en el citocromo P-450 o en la fase II en el proceso de
glucuronidación (Hothersall et al., 2014).

Siguiendo la línea de investigación de seguridad de los AINEs en buitres,

se investigó la presencia de estos fármacos en las carcasas de ganado 3 años
tras la prohibición del diclofenaco y se halló que el 11% de las carcasas seguían
mostrando restos de diclofenaco y el 4% tenían restos de meloxicam y había
menores porcentajes de otros AINES, haciendo ver que la prohibición seguía no
siendo muy efectiva en algunos estados de la India (Taggart et al., 2009).
Estudios en la misma línea, detectando diclofenaco y meloxicam en carcasas de
vacuno en el sur de Asia han sido algo más optimistas pero siguen ofreciendo
datos alarmantes (Cuthbert et al., 2014). De nuevo el equipo de Naidoo y
colaboradores testaron posibles reemplazos para el diclofenaco y el ketoprofeno
resultó ser también muy tóxico para los buitres africanos testados y el meloxicam
demostró de nuevo ser muy seguro en esta especie aviar (Naidoo et al., 2010).

Acerca de la eficacia analgésica del meloxicam existen dos estudios de

eficacia en palomas tras la realización de una osteotomía de fémur experimental
con su consecuente arreglo usando un clavo intramedular. En el primer estudio
los investigadores validaron el modelo de fractura experimental (Desmarchelier,
Troncy, Beauchamp, et al., 2012). En el segundo estudio, los investigadores
probaron salino (control), meloxicam a 0,5 mg/kg y 2 mg/kg. En todos los grupos
el primer tratamiento se hizo IM una horas tras la cirugía y el resto de los
tratamientos fue por vía oral cada 12 horas. Se observaron las aves durante los
4 días siguientes a la cirugía por medios electrónicos y el uso de perchas que
permitían movimientos de las mismas que desequilibraban a las aves, para ver
su reacción de apoyo de las patas operadas. Los resultaron concluyeron que
sólo el meloxicam a 2 mg/kg era realmente eficaz para eliminar el dolor
postoperatorio (Desmarchelier, Troncy, Fitzgerald, & Lair, 2012).

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Los efectos a nivel renal del meloxicam, flunixin y ketoprofeno fueron

estudiados en periquitos a los que se les administró estos AINES durante 7 días
(meloxicam a 0,1 mg/kg IM SID). A los 3 y 7 días, se midieron los niveles de
ácido úrico en las aves y el 7º día fueron eutanasiados y sus riñones examinados
histológicamente. De los 8 animales del grupo tratado con meloxicam, en uno de
ellos se encontró congestión glomerular y degeneración tubular, estando los
otros 7 libres de lesiones. Los animales tratados con flunixin meglumine
desarrollaron cambios en el mesangio glomerular(Pereira & Werther, 2007). El
principal inconveniente de este estudio es que en el grupo control aparecen las
mismas lesiones o más que en los otros grupos, dejando en evidencia la
afirmación de toxicidad renal en estos animales por los AINES, posiblemente
porque las lesiones renales ya existían antes del experimento.

De forma parecida, los efectos del meloxicam en los riñones y en la

analítica sanguínea de codornices japonesas (Coturnix japonica) fueron
estudiado usando especímenes de biopsia por endoscopia(K. M. Sinclair et al.,
2012). Las aves fueron divididas en dos grupos, el control y el tratamiento y se
les tomo una biopsia de riñón previa al tratamiento con meloxicam o salino y otra
tras 14 días. La dosis empleada de meloxicam fue de 2 mg/kg IM BID. Se
realizaron analíticas sanguíneas antes y tras el tratamiento y al final las aves
fueron eutanasiadas y se examinaron en una necropsia completa. No se
encontraron efectos adversos de los tratamientos y tampoco cambios
significativos en los valores hematológicos durante el estudio. Hubo un ligero
incremento de los valores de ácido úrico, CPK y AST en las muestras recogidas
antes del tratamiento pero se vieron también en el grupo de animales no tratados.
Las lesiones histológicas encontradas en los riñones se atribuyeron al efecto
mecánico de la toma de biopsias y también se encontraron lesiones en la
musculatura pectoral.

Por último, los efectos a nivel gastrointestinal, renal y en la hemostasia de

la administración de meloxicam por vía oral en loros amazonas de la Española
(Amazona ventralis) han sido estudiados en un trabajo de investigación con 12
de estos animales (Dijkstra et al., 2015). Los animales fueron tratados con
meloxicam oral a 1,6 mg/kg durante 15 días, dosis calculada por la baja
biodisponibilidad oral del meloxicam frente a la dosis necesitada para alcanzar
analgesia (Cole et al., 2009).Se realizaron análisis completos antes y después
del tratamiento, incluyendo determinaciones de sangre oculta en heces, análisis
de orina incluyendo valores de actividad de NAG y midiendo los tiempos totales
de coagulación de sangre entera. No se encontraron alteraciones en ninguno de
los parámetros medidos durante la investigación que puedan atribuir efectos
tóxicos del meloxicam administrado a esa dosis a nivel renal, digestivo o en la
coagulación.

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5. EL RIÑON DE LAS AVES: CARACTERISTICAS ANATOMICAS Y

FISIOLOGICAS IMPORTANTES EN LOS ESTUDIOS DE FARMACOLOGIA

Dentro de los efectos secundarios de los AINES en las aves, los efectos
adversos renales son los más conocidos (Naidoo et al., 2010; Oaks et al., 2004).
Para el estudio de los posibles efectos secundarios del meloxicam en especies
de aves donde no se ha ensayado, es importante conocer algunas
características anatómicas y fisiológicas del aparato renal de las aves, desde su
anatomía y fisiología como los parámetros analíticos que pueden usarse para
determinar su funcionalidad.

No existen estadísticas en aves mascota, pero en aves de corral cuando

se analizan post-mortem, se estima una prevalencia de enfermedad renal de
entre el 3 y el 15% (Siller, 1981).

5.1 Anatomía y fisiología del riñón en las aves

Los riñones son de color rojo oscuro, pares, oblongos y órganos

simétricos que están profundamente embebidos en las fosas renales,
depresiones formadas como un molde en la parte ventral del hueso sinsacro
(Radu, 1975). Esta particularidad puede ser clínicamente relevante en casos de
trauma y a la hora de interpretar las imágenes del riñón en radiografía o por
tomografía axial computerizada. Cada riñón está dividido en tres segmentos, el
craneal, el medio y el caudal. En algunas especies, como en el caso de los
paseriformes, la diferenciación entre las dos últimas secciones está muy
difuminada (Giovanni Casotti & Braun, 2000). En los pingüinos y ardeidas (familia
de las garzas), los lóbulos caudales se funden a lo largo de la línea media. Se
ha observado algún grado de atenuación en las divisiones segmentarias del riñón
en columbiformes, córvidos, cucliformes y en estrigiformes. Los caláos tiene
separadas completamente las divisiones craneales y caudales sin la existencia
de un segmento medio (Mello Dias, Campos, Pinto e Silva, Orsi, & Oliveira,
1983).

Los riñones en las aves limitan cranealmente con los pulmones y se

extienden hasta el final del sinsacro. Un divertículo del saco aéreo abdominal se
extiende entre el sinsacro y los riñones, por lo que estos órganos están rodeados
de aire y es otro importante aspecto a resaltar en las pruebas de imagen (Figura
3). Son, en comparación, más grandes que los de los mamíferos con un
porcentaje del 1-2,5 % del peso corporal (0,5% en mamíferos) (Holz & Raidal,
2006). Los uréteres comienzan en la división craneal de cada riñón y recorren
toda la superficie ventral del mismo por un surco. Los uréteres vacían en el

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urodeo, una sección dorsal de la cloaca donde se almacena la orina y los uratos
antes de ser eliminados. Las adrenales son cráneo mediales y en ocasiones
ventrales al polo craneal de los riñones. Las gónadas (o gónada izquierda en el
caso del ovario) son mediales y ventrales al polo craneal del riñón y se
sobreponen a la superficie ventral de los riñones y de la adrenal cuando el ave
está sexualmente activa (Canny, Stewart, Paul-Murphy, & al., 1998).

Radiográficamente (Figura 4), las gónadas en las aves sexualmente

maduras pueden verse como estructuras de densidad tipo líquido (tejido blando)
que se extienden craneal y ventralmente al polo craneal de los riñones (Rettmer,
Deb, Watson, Hatt, & Hammer, 2011).

Figura 3. Imagen radiográfica en proyección latero lateral de un loro eclectus

(Eclectus roratus) en la que se puede observar un riñón con dimensiones y
morfología normales, embebido en la fosa del sinsacro y con aire alrededor.

Figura 4. Imagen radiográfica en proyección latero lateral de un loro gris

(Psittacus erithacus) en la que se puede observar un riñón con dimensiones y
morfología normales y cranealmente las gónadas.

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Los límites de cada separación del riñón de las aves están formados por
la arteria iliaca externa (divisiones media y craneal) y la arteria isquiática
(divisiones media y caudal). Así, el riego aferente al riñón proviene de dos
fuentes, las arterias renales y el sistema porta renal (venoso). La arteria renal
craneal, media y caudal dan riego al riñón. La arteria craneal sale de la aorta y
provee de riego al segmento craneal. La arteria media renal sale de la arteria
isquiática y asciende hasta la parte media del riñón. La arteria renal caudal
también sale de la arteria isquiática y transcurre entra las porciones media y
caudal de los riñones (Siller & Hindle, 1969). La arterial craneal renal tiende a
ser más superficial que las otras, por lo que convierte al lóbulo craneal en menos
apto para biopsias renales por endoscopia (Murray, Taylor, & Graham, 1999).

El sistema vascular portal renal es un anillo vascular formado por la fusión

de las venas iliaca externa y la vena caudal renal. Este sistema recibe sangre de
la vena isquiática, del seno venoso intervertebral y de la vena iliaca interna
(Carretero, Ditrich, Navarro, & Ruberte, 1997). . El flujo dentro o alrededor de los
riñones es controlado por la válvula portal renal situada en las venas iliacas
comunes. Cuando la válvula está cerrada, hasta dos tercios del flujo renal es
suministrado por el sistema porta renal. Cuando la válvula se abre, el sistema
porta salta completamente la entrada a los riñones (Mirabella, Esposito, &
Pelagalli, 1996). El control del sistema del flujo portal es complejo, incluso el flujo
puede ser inverso en algunos vasos sanguíneos como en la vena mesentérica
caudal, resultando que el flujo del sistema porta renal puede ir directamente al
hígado. Una vez en el sistema porta renal, la sangre puede fluir entrando en los
senos peritubulares de baja presión formados por las arteriolas eferentes,
entonces se mezcla con la sangre postglomerular y fluye fuera del riñón por las
venas eferentes. Los esfínteres valvulares reciben tanto inervación simpática
(estimuladora, cierre de válvula) y colinérgica (relajante, apertura de la válvula)
(Eldon J. Braun & Dantzler, 1984). La pauta de flujo a través de estas diferentes
alternativas puede variar mucho entre especies y en individuos a lo largo del
tiempo, posiblemente por estados variables en la regulación de la resistencia
valvular y del estado de las válvulas (Wideman & Gregg, 1988).

El significado funcional del sistema porta renal y sus válvulas pueden

implicarse en la regulación hemodinámica sistémica, especialmente en los
períodos de actividad muscular de las patas, también regulando el flujo renal
cuando la presión arterial es baja o reducida (Wideman, Glahn, Bottje, & Holmes,
1992). Desde que Sperber (Sperber I, 1948) demostró la importancia de la
circulación en las aves, muchos autores ha usado el término 2Técnica de
Sperber” para estudiar la función vascular renal. La técnica consiste en la
administración en una vena de la pata de una sustancia y por tanto en la
circulación portal y estudiar los efectos en el riñón que recibe la sangre y en el
contralateral. Esta técnica ha sido muy importante en la evaluación de fármacos

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y en el estudio del transporte de sustancias diversa, ya que el flujo portal no

perfunde los glomérulos ni la medula renal.

EL drenaje venoso de los riñones se realiza a través de varias venas

craneales y caudales. La vena renal craneal recoge el flujo del segmento craneal
y se una a la vena iliaca común o a la vena cava caudal. La vena renal caudal
recoge la sangre de las divisiones central y caudal y vacía en la vena iliaca
común (Odlind, 1978).

La arquitectura del riñón en las aves está basada en lóbulos renales, los
cuales pueden ser fácilmente reconocidos como pequeñas proyecciones
redondeadas en la superficie de cada segmento renal cuando el riñón se observa
con lentes de aumentos o en endoscopia. Cada lóbulo puede ser descrito como
una estructura en forma de pera con la parte más ancha dirigida a la superficie
renal, conteniendo tanto tejido cortical como medular y localizado entre las venas
interlobulares y el sistema porta renal. Una arteria interlobular provee de riego a
cada lóbulo (Figura 5). Los túbulos colectores para cada lóbulo son compartidos,
es decir, interlobulares. Así, la parte más ancha de esta pera, lo que sería la
región cortical, drena en la parte más estrecha que sería la región medular donde
los tubos colectores medulares convergen para formar los conductos colectores
que forman las ramas secundarias y luego primarias del uréter (G Casotti,
Lindberg, & Braun, 2000).

A diferencia de los mamíferos, los lóbulos se encuentran a distinta

profundidad dentro del riñón. Como resultado, no es posible visualizar unos
bordes definidos de los que serían la porción cortical y medular. En esencia, hay
grandes áreas de corteza rodeando relativamente pequeñas regiones de medula
con forma de cono (Eldon J. Braun, Dantzler, Sturla, & al., 1998).

Figura 5: Ilustración de la organización del riñón de las aves. En la esquina

inferior izquierda se representa el riñón y luego se ve el lóbulo en sucesivos
aumentos. (E J Braun & Dantzler, 1972).

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Los riñones de las aves también se diferencian de los de los mamíferos

en cuanto a la heterogeneidad de las poblaciones de nefronas que lo forman.
Mientras que todas las nefronas en los mamíferos poseen un asa de Henle, sólo
el 10-30 % de las de las aves tiene esta asa. Las asas de las nefronas que las
tiene, los vasos rectos y los conductos colectores son los que forman los conos
medulares en las aves (Figura 5). El resto de las nefronas, el 70-90 % no tienen
asa y estas pequeñas nefronas se pliegan 4 veces sobre sí mismas y conectan
en ángulo recto con los tubos colectores (E J Braun & Reimer, 1988). Esta
disposición anatómica impide el flujo contracorriente entre el asa y el conducto
colector, lo que impide concentrar la orina en mayor proporción que el plasma.
Las nefronas con asa se denominan nefrona tipo mamífero y las que carecen de
ella, nefronas tipo reptil. Las nefronas con asa de Henle si son capaces de
concentrar la orina por lo que según la distribución de los dos tipos de nefronas
en cada especie, las aves no llegan a concentrar la orina más de 2-2,5 veces
más que la concentración de solutos en el plasma. Las nefronas tipo reptil
secretan ácido úrico y las tipo mamífero producen la orina verdadera. (Giovanni
Casotti & Braun, 2000; Kondo et al., 2006).

La distribución de estos dos tipos de nefronas, la medular (tipo mamífero)

y la cortical (tipo reptil), es clínicamente relevante cuando se va a tomar una
biopsia del riñón en un ave. Afortunadamente, los lóbulos contienen ambos tipos
de nefronas y estos lóbulos están embebidos a diferentes profundidades en la
masa del riñón por lo que pinzas de biopsia de 1,5-2 mm pueden recoger
especímenes que contienen ambos tipos nefronianos (Murray et al., 1999).

Otra diferencia con los mamíferos, son los productos finales del
metabolismo del nitrógeno. Mientras que en los mamíferos el producto final del
metabolismo proteico es la urea, en las aves casi no se produce este metabolito
al carecer de un ciclo enzimático funcional de la urea. Además, la urea exógena
es completamente excretada y sí que se ve afectada por el estatus de hidratación
(Lumeij, 1987). EL ácido úrico es el metabolito final predominante tras la
degradación de las proteínas y es producido predominantemente en el hígado
(98-75%) pero también en el riñón (2-25%). El ácido úrico es predominantemente
secretado en los túbulos renales (a diferencia de los mamíferos donde es filtrado
en el glomérulo, reabsorbido y posteriormente secretado en los túbulos) y hasta
un 65% del ácido úrico secretado va unido a proteínas formando un micelio
(Eldon J. Braun et al., 1998; Kondo et al., 2006). Así, en comparación con la urea
que necesita una gran cantidad de agua para su eliminación el ácido úrico puede
ser eliminado en forma semi sólida ahorrando mucha agua y compensando la
incompetencia en la concentración urinaria de las aves (Styles, Phalen,
Shivaprasad, & al., 1998).

La secreción de ácido úrico es independiente del de la filtración glomerular

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y de la reabsorción de agua, por lo que es mínimamente influida por el estado de

hidratación. Esto tiene importancia clínica puesto que si el ácido úrico sigue
siendo secretado y no es empujado por el flujo de agua en los túbulos colectores
y los uréteres, puede causar una acumulación de ácido úrico en los túbulos y si
persiste esta situación, una obstrucción ureteral (Figuras 6 y 7).

Figura 6: Vista endoscópica del riñón izquierdo de un loro gris africano (Psittacus
erithacus) hembra con morfología normal. La banda clara ancha debajo del riñón
es el oviducto. Figura 7: Vista endoscópica del riñón izquierdo de un loro gris
africano (Psittacus erithacus) hembra con acumulo de ácido úrico en los túbulos,
que se aprecia como un punteado blanco en el parénquima renal.

Al igual que en los mamíferos, el riñón de las aves está implicado en el

mantenimiento de la osmolaridad y regulación del estado electrolítico,
producción de vitamina D3, producción de eritropoyetina, regulación del
equilibrio ácido-base y en detoxificación de toxinas endógenas y exógenas.

5.2. Diagnóstico de los procesos patológicos renales en las aves

a) Signos clínicos

Los signos clínicos asociados a enfermedad renal en las aves no son

específicos. Pueden incluir letargia, debilidad, pérdida de peso, polidipsia,
poliuria, cojera, deposición de uratos en las articulaciones o en vainas
tendinosas, destrucción de las plumas o automutilación de tejidos blandos sobre
la región del sinsacro y cambios en la forma o color de la orina. Ninguno de estos
síntomas no específicos de enfermedad renal y, por ejemplo, la polidipsia y
poliuria pueden ser causadas por diabetes insípida o mellitus en las aves como
en otras especies (Lierz, 2003).

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b) Analíticas sanguíneas

La mejor manera de estimar la función renal tanto en mamíferos como en

aves es la medición de la tasa de filtración glomerular (GFR). La GFR decrece
en respuesta a shock, pérdida de sangre, deshidratación, enfermedad
glomerular o tubular y obstrucción post renal (Rosner & Bolton, 2006). La
determinación precisa de la GFR no puede hacerse directamente y por lo general
se estima midiendo la tasa de eliminación de algún marcador externo o interno
durante un período de tiempo, que suele ser 24 horas. Idealmente este marcador
debe ser exclusivamente filtrado por el glomérulo, no secretado por lo túbulos,
no unirse a eritrocitos o proteínas y ser inocuo para el riñón y no influir de manera
implícita en la misma GFR. El oligosacárido vegetal inulina casi cumple estos
requisitos y se usa como prueba estándar si se quiere validar alguna otra
sustancia (Heiene & Moe, 1998; Levey, 1989). En las aves se ha medido la GFR
usando inulina pero es un método poco práctico pues necesita un equipo
especializado y requiere mucho tiempo, no siendo práctico para la clínica diaria
y habiéndose quedado relegado para la investigación (Radin, Hoepf, & Swayne,
1993). Se han realizado estudios en perros, gatos y aves con el uso de creatinina
exógena para la medición de la GFR. Los resultados en las aves aún están en
fase de validación pero prometen ser un buen instrumento de validación de la
funcionalidad renal(Scope, Schwendenwein, & Schauberger, 2013; Shannon,
1938; van Hoek et al., 2008; Watson et al., n.d.) .

La medición de la concentración de ácido úrico en sangre ha sido

clásicamente un elemento imprescindible en el control de la funcionalidad renal
en las aves. Se estima que el ácido úrico se eleva en sangre cuando se ha
perdido aproximadamente un 30% de las nefronas funcionales, y puede ocurrir
cuando existe una deshidratación muy grave, daño en los túbulos proximales
renales, obstrucción post-renal y en algunas malformaciones congénitas
(McNabb & McNabb, 1975) . El principal problema de la determinación de ácido
úrico en plasma es que es una prueba poco sensible en lo que respecta a la
funcionalidad renal, puede estar elevado en situaciones post-prandiales (Lumeij
& Remple, 1991), en condiciones fisiológicas como la puesta y no se
corresponde con el grado de lesión renal (Marshall, Craig, Jones, & Daniel,
2003). En general, se recomienda un ayuno de 12 horas en especies granívoras
y de hasta 24 horas en especies carnívoras o piscívoras antes de la
determinación de ácido úrico (Kolmstetter & Ramsay, 2000).

La urea sólo es un indicador del estado hídrico en las aves, produciéndose

en el organismo aviar en muy pequeñas cantidades y eliminándose casi
completamente. En casos de deshidratación severa, puede producirse una
reabsorción de urea en los túbulos y verse sus valores incrementados,
apuntándose como un marcador de deshidratación severa en aves (Julian, 1982;

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 Revisión bibliográfica

Lumeij, 1987).

La creatinina en las aves es excretada como creatina en la orina antes de

su conversión a creatinina, así que los valores plasmáticos suelen estar por
debajo del umbral de cuantificación de la mayoría de los analizadores de
bioquímica, y haciendo su medición cuestionable desde el punto de vista
diagnóstico (Burgos-Rodríguez, 2010).

Otros parámetros como el fósforo y la amilasa se han usado como

marcadores auxiliares de medición de la filtración glomerular, así como la
medición de electrolitos principales. En psitácidas con poliuria es importante
medir siempre los electrolitos y determinar de forma indirecta la osmolaridad
plasmática ya que las aves con poliuria y osmolaridad normal casi siempre sufren
diabetes insípida, que es relativamente más frecuente en estas aves que en
medicina canina o felina (Starkey, Wood, de Matos, Ledbetter, & Morrisey, 2010).

c) Urianálisis y examen de los uratos.

Al igual que sucede en medicina veterinaria de especies mamíferas, el

análisis de orina tiene bastante utilidad en el diagnóstico de enfermedades
renales, incluyendo el uso de las tiras reactivas y el examen bioquímico y del
sedimento. El principal problema en las aves es que la orina sale mezclada con
las heces y en condiciones clínicas es imposible obtener una muestra pura de
orina (Styles et al., 1998). Se ha descrito el uso de una técnica especial para la
obtención de orina pura en palomas, pero de nuevo tiene muy poca utilidad
clínica ya que requiere procedimientos muy largos en el tiempo y el uso de
anestesia. Para ello se deja en ayunas al ave y se sujeta a una mesa, con ayuda
de una cánula hecha con una jeringuilla de 1 ml, se aborda el uréter tras la
eversión de la cloaca y haberla limpiado de material fecal (Halsema, Alberts, de
Bruijne, & Lumeij, 1988). En general, se ha aceptado que la centrifugación y
posterior análisis del sobrenadante en la mayoría de especies de aves puede
usarse como urianálisis estándar (Tschopp, Bailey, Di Somma, & Silvanose,
2007).

La densidad urinaria típica en las aves oscila entre 1.005 y 1.010 g/ml,
debido a la poca capacidad de concentración de la orina en etas especies. La
presencia de cilindros, anormalidades en la densidad urinaria, proteinuria,
glucosuria, cetonuria o hematuria tiene un significado relevante (Pollock, 2006).
Los cilindros celulares son especialmente frecuentes en casos de enfermedad
tubular (Pohl, 1974).

El color de los uratos puede estar relacionado con enfermedad renal,

aunque otros órganos, como el hígado, pueden estar implicados. Normalmente,

71
 Revisión bibliográfica

los uratos son de color blanco, cuando ocurre biliverdinuria, cambian a color
verde o amarillo. Esto ocurre por acúmulo de biliverdina en la orina, que en
condiciones normales es eliminada por el hígado, sugiriendo una disfunción en
este órgano. A diferencia de los mamíferos, las aves apenas producen bilirrubina
debido a una carencia en la enzima biliverdin-reductasa que convierte la
biliverdina en bilirrubina, por tanto, en el urianálisis de las aves la bilirrubina no
debe estar presente (Harr, 2002; Tschopp et al., 2007). La nefrosis por acumulo
de pigmento biliar es relativamente común en aves. La hemoglobinuria es
frecuente en casos de intoxicación por metales pesados, especialmente en loros
del género Amazonas sp. Puede haber hematuria (sangre fresca) en casos de
enfermedad cloacal o de la última porción último tracto digestivo (Schmidt, 2006).

Se ha propuesto la enzimología urinaria como ayuda en la interpretación

y el diagnóstico de enfermedad renal en las aves. Cuando existe daño renal,
algunas enzimas citosólicas de las células de la nefrona son eliminadas en orina
más que en circulación sistémica si se produce lisis celular. Los tejidos renales
de periquitos comunes (Melopsittacus undulatus) y de avutardas hubaras
(Chlamydotis undulata) presentan elevadas concentraciones de lactato
deshidrogenasa, aspartato amino transferasa, creatin kinasa, fosfatasa alcalina,
glutamato deshidrogenasa y alanino transferasa (Styles et al., 1998; Tschopp et
al., 2007).

d) Marcadores renales en orina y plasma: N-acetil-β-d-glucosaminidasa

(NAG).

La NAG es una enzima exoglicolítica localizada en los lisosomas de las

células tubulares y se ha usado como marcador de daño renal en medicina
humana y de pequeños animales (Hokamp & Nabity, 2016). En las aves también
existe esta enzima y en palomas el riñón contiene la máxima actividad pero
también se encuentra en el intestino y en el hígado. La NAG se excreta a sangre
y especialmente a orina en casos de daño renal en los túbulos (efecto de
aminoglicósidos, destrucción del epitelio tubular, incremento de la concentración
de calcio en las células tubulares). Un estudio en palomas demostró el
incremento de la NAG plasmática y urinaria tras la administración de gentamicina
en dosis elevadas durante 10 días (Wimsatt, Canon, Pearce, Vap, & Getzy,
2009). En gallinas se ha usado como método diagnóstico de daño a nivel renal
y en un estudio se observó un incremento en pasma y orina tras 40 días de
suplementación excesiva con vitamina D3. En este experimento los
investigadores concluyeron que era de suma importancia el momento en el
tiempo en el que eran determinadas las concentraciones de NAG, obteniendo
valores elevados cuando se producía el daño tubular y restaurándose los valores
una vez ocupado el riñón por tejido de cicatrización (Forman, Beck, & Kachman,

72
 Revisión bibliográfica

1996). Los valores de NAG en la especie humana son más elevados en personas
y e niños, por lo que deben determinarse los valores en aves de forma fisiológica
y estudiar sus variaciones fisiológicas debidas al sexo o a condiciones de puesta
(Hokamp & Nabity, 2016).

e) Radiografías

Los riñones está embebidos en la fosa del sinsacro y su visualización se

hace difícil radiográficamente (Lierz, 2003). La radiografía, especialmente la
proyección latero-lateral, sólo va a ayudar a la comprobación de alteraciones en
el tamaño y la forma de los lóbulos renales, incrementos en la densidad
(calcificaciones, deshidratación) o si se usan contrastes, la visualización de los
uréteres, obstrucciones de los mismos y a veces la presencia de cálculos
(Figuras 8 y 9). Los tumores renales localizados en el segmento caudal suelen
producir desplazamiento de las vísceras digestivas de forma craneal (Mikaelian,
Patenaude, Girard, & Martineau, 1998; Neumann & Kummerfeld, 1983).

Figura 8: Incremento de densidad renal en cotorra argentina (Miiopsitta

monachus) con severa deshidratación.

73
 Revisión bibliográfica

Fig 9: calcificación renal en un loro gris africano (Psittacus erithacus).

f) Ecografía.

Los estudios ecográficos en el caso de la evaluación de los riñones de las aves

son limitados por la presencia de los sacos aéreos, que forman una barrera
acústica de aire de forma fisiológica. En ocasiones, puede tener aplicaciones en
el caso de la presencia de quistes, renomegalia, neoplasias y cuando existe
ascitis. Para los estudios ecográficos se necesitan sondas de al menos 10 –Mhz,
con angulación de 60º y de cabeza pequeña, no más de 1,5 cm. Se recomienda
el ayuno de al menos 3 horas. A nivel técnico el sinsacro aparece como una “w”
y en los vértices inferiores aparecen los riñones (Figura 10). En la mayoría de
las aves, no es posible ver los riñones si está morfológicamente normal
(Hofbauer & Krautwald-Junghanns, 1994).

Figura 10: Imagen ecográfica de una neoplasia renal en un periquito

(Melopsittacus undulatus)
74
 Revisión bibliográfica

g) Biopsia renal.

La biopsia renal sigue siendo el método de referencia para el diagnóstico

de la enfermedad renal. En el caso de las aves, esta vez la presencia de los
sacos aéreos las hace mucho más adecuadas para realizar las biopsias renales
por laparoscopia porque estos animales ya están insuflado de aires de forma
fisiológica (Harrison, 1978). Se recomienda el examen endoscópico renal en
todos los casos en que exista incremento persistente de ácido úrico, polidipsia,
poliuria, oliguria y renomegalia (Murray et al., 1999).

El abordaje endoscópico estándar y recomendado es generalmente a

través del saco aéreo torácico caudal (Figura 11). La extremidad posterior
izquierda es situada hacia craneal y en el punto de confluencia del musculo
semitendinoso con la última costilla es la zona a introducir el endoscopio,
generalmente con uso de una óptica rígida (Divers, 2010). La zona está limitada
dorsalmente por el sinsacro. Se recomienda la biopsia en los segmentos medio
y caudal debido a la presencia superficial de la arteria craneal renal en la
segmentación craneal del riñón (Figura 12). Tras la biopsia en los segmentos
renales se produce una pequeña hemorragia que no tiene consecuencias
clínicas (K. Müller, Göbel, Müller, Hermanns, & Brunnberg, 2004).

Figura 11: Abordaje endoscópico a través del saco aéreo torácico caudal. Se
observa lo marcado de las lobulaciones renales en el polo craneal renal.

75
 Revisión bibliográfica

Figura 12: Vista endoscópica del riñón y de la pinza de biopsia aproximándose

al tejido renal. En la parte inferior de la imagen y muy vascularizado, se observa
el testículo izquierdo.

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 Revisión bibliográfica

6. ESTUDIOS FARMACOCINETICOS Y FARMACODINAMICOS EN

ANIMALES EXOTICOS Y ANIMALES DE ZOO

El tratamiento y prevención del dolor en los animales exóticos o de zoo es

difícil debido a la ausencia de datos disponibles sobre la seguridad y eficacia de
las drogas disponibles. La situación ideal sería la determinación de la efectividad
de los medicamentos a través de estudios clínicos controlados, sin embargo casi
nunca es realizado debido al alto coste de los estudios, el número de animales
necesitado y la dificultad del manejo clínico y en general de trabajar con muchas
de estas especies. Muchas recomendaciones acerca de dosificación están
basadas en la percepción de una respuesta a la terapia, experiencia clínica y
ausencia de toxicidad observable (Kukanich, 2011). Además el comportamiento
de muchas de estas especies animales no domesticadas resulta en el
ocultamiento de signos clínicos para impedir ser detectados como posible presa
por los depredadores o ser expulsados de la manada o grupo social, que hacen
muy difícil observar los efectos de la terapia y los efectos de toxicidad o adversos.
Así, por ejemplo una cojera que es relativamente fácil de detectar en un perro,
puede ser muy sutil en estas especies incluso para un observador
experimentado.

Como ejemplo, un ave puede parecer estar mejor tras la administración

de un analgésico, pero el dolor podría no haber desaparecido y la mejora puede
ser causada por los intentos del animal por ocultar los síntomas en presencia del
observador, por cicatrización de la herida o por las variaciones normales en la
intensidad del dolor. Entonces la observación clínica puede ser interpretada
como una mejora tras la administración del fármaco cuando en realidad no lo es.
Si en un escenario similar se administra el mismo tratamiento a otra ave y se
observa esa posible mejora que en realidad no lo es, el clínico sentirá confianza
en el tratamiento administrado a pesar del pequeño número de animales
tratados. Si esa información es compartida con otro clínico o difundida en un
congreso o reunión científica, puede acabar en un libro o formulario de dosis
cuando nunca ha sido contrastada (Papich, 2008b).

6.1 Diseño de estudios para la elaboración de un plan terapéutico

La aproximación lógica para establecer un plan terapéutico de un

analgésico debería incluir estudios farmacocinéticos (FC), seguidos de estudios
farmacodinámicos (FD) o estudios integrados de ambos y eventualmente,
estudios clínicos controlados. Como se ha visto anteriormente, los estudios FC
se ocupan de la las concentraciones alcanzadas en plasma en el tiempo, la
distribución y eliminación del fármaco. Los estudios FD de los efectos que

77
 Revisión bibliográfica

produce el fármaco en el organismo y los estudios combinados FC-FD integran

los cambios en la concentración de la droga versus los cambios en el efecto (si
al aumentar la dosis, aumenta la concentración del fármaco y por tanto el efecto
analgésico) (P. L. Toutain & Lees, 2004). Mientras que la dosis elegida debe
basarse en los estudios FD o mejor FC-FD, el régimen de dosificación debe ser
evaluado en un estudio clínico controlado que confirme que el modelo
experimental predice de forma exacta el efecto deseado y la ausencia de efectos
adverso (Türck et al., 1996).

Lo estudios clínicos controlados evalúan una droga en pacientes

afectados por una enfermedad o lesión, por ejemplo, la evaluación de los AINES
en patos afectados de cojera asociada con sinovitis. En un estudio control
positivo, el fármaco se compara con una droga que tenga un efecto conocido,
por ejemplo comparar el meloxicam (más moderno) con el flunixin meglumine
(más antiguo y de efecto conocido) en los aptos afectados. Se sabe en estudios
in vivo que el flunixin inhibe la presencia de tromboxanos por 6-12 horas en patos
(Machin, Tellier, Lair, & Livingston, 2001). Lo ideal es que el estudio previo para
la comparación concluya que se conoce el efecto positivo de la droga en la
especie testada a la dosis administrada. El problema en aves y otros animales
exóticos es que no siempre existen esos estudios para comparar. Volviendo al
caso del flunixin en los patos, en el estudio citado no se demostró el efecto
analgésico en patos cojos con sinovitis, la dosis de flunixin fue determinada en
un modelo experimental que puede no ser extrapolada a efecto analgésico en
cojera, fue determinada en individuos sanos sin condición inflamatoria. Si
además la biodisponibilidad del meloxicam no es previamente conocida o la
dosis desconocida, la respuesta puede estar ausente no por ausencia de eficacia
sino por dosis muy baja.

Otro componente muy importante de los estudios clínicos controlados es

la detección de los efectos adversos que pueden no haber sido previamente
descrito. Debido a que la droga se administra a animales enfermos, no a
ejemplares jóvenes y sanos, la presencia de efectos adversos puede ser mayor.
Esta información obtenida es muy valiosa ya que permite dar las guías para
monitorizar los efectos secundarios, selección de los pacientes, potenciales
interacciones con otros fármacos y recomendaciones para la monitorización por
las analíticas sanguíneas (Monteiro-Steagall et al., 2013). Un buen ejemplo es el
estudio del efecto del meloxicam comparado con el butorfanol en gatos. En este
estudio se observó que un 8,3 % de los gatos tratados con meloxicam tenían un
incremento de urea en plasma, pero no hubo ninguno en los tratados con
butorfanol, sugiriendo un efecto adverso del meloxicam en el riñón de los gatos
a la dosis analizada (Carroll et al., 2005).

78
 Revisión bibliográfica

6.2 Parámetros de farmacocinética

La farmacocinética es el uso de modelos matemáticos para predecir las

concentraciones de una droga en el organismo. Los principales parámetros
utilizados en FC son la vida media terminal (t ½), el clearance (Cl) y el volumen
de distribución (Vd). La concentración máxima en plasma (Cmax), el tiempo hasta
la C máx. (tmax) y el área bajo la curva (AUC) también son mu empleados
(Kukanich, 2011).

La t ½ se define como el tiempo que tarda un la concentración plasmática

de un fármaco en disminuir el 50%. Incorrectamente se asocia al tiempo que se
tarda en eliminar la mitad de la droga. La disminución en la concentración
plasmática no siempre se debe a la eliminación y puede ocurrir debido a la
distribución desde el plasma a otros tejidos. La t ½ es muy útil porque sirve para
estimar los descensos en la concentración del fármaco, el tiempo necesario para
que la droga alcance la fase estable y el ratio de picos y valles en su distribución
en el tiempo.

Como por definición la t ½ es cuando un fármaco disminuye un 50% su

concentración en plasma, este dato se puede usar para hacer predicciones sobre
los cambios en la concentración del medicamento en el tiempo. Si la t ½ es
conocida, se puede calcular que 3x t ½ implicará un descenso del 88% de la
concentración plasmática inicial, después de 5x t ½ la concentración habrá
descendido un 97% y tras 7 x t ½ la concentración habrá descendido un 99%.
Estas estimaciones pueden usarse para la determinación de los períodos de
aclarado entre drogas, para el tratamiento de algunas intoxicaciones y a veces
para la duración del efecto del fármaco (Tanswell et al., 1995).

La t ½ también puede usarse para calcular e tiempo que va a necesitar un

medicamento para alcanzar su fase estable en caso de ser administrado en dosis
múltiples o en infusiones continuas. Este tiempo a la fase estable se predice de
igual forma que los descensos en la concentración plasmática, es decir, el 88%
de la fase se habrá alcanzado en 3x t ½, el 97 % en 5x t ½ y el 99% en 7 x t ½
(tabla 25). Como ejemplo, una droga con una t ½ de 24 horas alcanzará el 88%
de la fase estable en 72h, el 975 en 120 H y el 99% en 168 horas.

79
 Revisión bibliográfica

Porcentaje de concentración Porcentaje de concentración de

Numero de T1/2
inicial que permanece en plasma droga que disminuye en plasma
0 100 0
1 50 50
2 25 75
3 12.5 87.5
4 6.25 93.75
5 3.125 96.875
6 1.5625 98.4375
7 0.78125 99.21875
8 0.390625 99.609375
9 0.1953125 99.8046875
10 0.09765625 99.9023438

Tabla 25: Porcentaje de disminución de la concentración plasmática de una

droga en función del número de semi vidas de eliminación.

La t ½ junto con el intervalo de dosificación puede también ser usada para

calcular las fluctuaciones en los picos y valles de la concentración plasmática en
el tiempo. Si la t ½ es más corta que el intervalo de dosificación, la mayoría de la
droga se habrá eliminado antes de la siguiente dosis, resultando engrandes
fluctuaciones entre las concentraciones pico y valle (Figuras 13 y 14). Si por
ejemplo una vida media es de 1 hora y la droga se administra cada 8 horas,
habrá enormes fluctuaciones en la concentración de la misma, ya que la mayoría
de la droga se habrá eliminado antes de la siguiente administración. AL contrario,
una t ½ mucho más grande que el intervalo de dosificación producirá en
fluctuaciones mínimas o en acumulación (como una t ½ de 48 horas administrada
cada 24h resultará en mínimas alteraciones de la concentración, menos del 25%
y en casi nulo efecto de acumulación).

Figuras 13 y 14: En la figura 13, gráfico A, la T ½ es mucho más corta que el

intervalo de dosis (8h), resultando en una fluctuación muy grande (>100 veces)
entre los picos y la concentración media. En la figura 14, gráfico B, la T ½ es
mucho mayor que el intervalo de dosis (q 24h) resultando en fluctuaciones
mínimas (0.25 veces).

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 Revisión bibliográfica

El Vd es el volumen en el que aparentemente se diluye la droga después

de su administración, No es necesariamente un parámetro fisiológico y es
especie, formulación y edad específico; por lo que las extrapolaciones deben
hacerse cautelosamente. El Vd es calculado con la siguiente ecuación siempre
que la dosis y la concentración de la droga tras la administración IV sean
conocidas: Vd= dosis/concentración. La principal utilidad del Vd es el cálculo de
la dosis de carga para alcanzar las concentraciones deseadas, despejando la
ecuación a dosis= Vd x Concentración (P. L. Toutain & Lees, 2004).

La dosis de carga es más crítica cuando los efectos se necesitan en el

caso de medicamentos con una larga t ½ debido a que tardan mucho en alcanzar
la fase estable. Por ejemplo, el fenobarbital tiene un Vd en perros de 700ml/kg y
20 ug/ml está dentro del rango terapéutico de concentraciones plasmáticas. Así
pues la dosis puede calcularse como dosis= Vd (700ml/kg) x concentración (20
ug/ml)= 14000 ug/kg = 14 mg/kg. Otro uso del Vd es estimar una dosis en
aquellas especies en las cuales la droga aún no ha sido examinada. Para ello el
Vd puede ser estimado a través de un análisis alométrico, pero este cálculo tiene
muchas limitaciones.

EL clearance, o plasma Cl de un fármaco es el volumen del organismo en

el que se diluye que es filtrado por unida de tiempo, es decir, el Vd aclarado por
tiempo. El Cl es la suma de todos los procesos de eliminación, incluida la
filtración glomerular, secreción tubular, metabolismo renal, metabolismo
hepático, excreción biliar y otros mecanismos como las esterasas plasmáticas,
monoamino oxidasas y el metabolismo esplénico e intestinal. La utilidad del Cl
se describe principalmente para calcular las infusiones a ritmo constante de una
droga, siguiendo la ecuación. CRI = Cl x concentración en fase estable. Por
ejemplo, el clearance de morfina en llamas (Uhrig et al., 2007) es de 27.3
ml/min/kg y las concentración plasmática deseada es de 20 ng/ml; entonces la
dosis puede ser calculada como dosis de CRI = (27.3 ml/min/kg) x (20 ng/ml) =
546 ng/min/kg = 32700 ng/h/kg = 0,03 mg/h/kg.

El AUC es calculado como el are bajo la curva de concentración vs tiempo.

EL AUC es una medida de la acumulación en la exposición a un fármaco y
depende de la dosis, de las concentraciones plasmáticas y lo que duran en el
tiempo esas concentraciones. El AUC es directamente proporcional a la dosis, el
doble de dosis, el doble de AUC. Además, debido a que el AUC es dependiente
del tiempo en que la concentración de la droga persiste en plasma, los
incrementos en la t ½ causados por el descenso de la eliminación del fármaco
resultan en incrementos en la AUC. La eficacia de lagunas drogas se
correlacionan más con el AUC que con ningún otro parámetro, como pasa con
la aspirina en humanos (Seymour, Williams, Ward, & Rawlins, 1984). La toxicidad
de algunas drogas también depende a veces del AUC y también puede usarse

81
 Revisión bibliográfica

para estimar la biodisponibilidad, dividiendo el AUC de la ruta extravascular con

el AUC de la ruta IV. También es un parámetro útil en la comparación de
medicamentos originales frente a los genéricos, es decir, la bioequivalencia
(Olkkola et al., 1994).

La concentración máxima, Cmax es la máxima concentración plasmática

de un medicamente después de su administración no intravascular. Es un
parámetro dosis dependiente de manera directamente proporcional. La Cmax se
ha correlacionado con la toxicidad y eficacia de muchísimas drogas,
especialmente en el caso de los anestésicos como el sevofluorano y otros gases
inhalados (Botman, Gabriel, Dugdale, & Vandeweerd, 2016). La Cmax junto al
AUC es el segundo parámetro usado para comprobar la bioequivalencia entre
dos drogas (genérico vs original). El Tmax es el tiempo a alcanzar la Cmax y es
típicamente constante e independiente de la dosis, por lo que doblando la dosis
nunca se obtendrá el doble de valor del Tmax. Para determinar el máximo pico de
la concentración plasmática, la Cmax debe ser obtenida en el Tmax. (Figura 15)

Figura 15: Vista típica de parámetros FC: concentración máxima plasmática

(Cmax = 2 ng/ml), tiempo a la máxima concentración (Tmax = 0.8 h9 y AUC (5
ng/ml), representada como la zona sombreada.

6.3 Técnica analíticas en farmacocinética

Los métodos de análisis de cada droga afectan de manera muy importante

a los resultados obtenidos para calcular los parámetros FC y usando distintas
metodologías, los parámetros no pueden ser comparados.

La espectrometría de masas es un método muy sensible, capaz de medir

concentraciones muy bajas, siendo muy específico y sin apenas reacciones
cruzadas con metabolitos o sustancias xenobióticas. Se considera el método

82
 Revisión bibliográfica

analítico de elección, pero es muy caro, requiere maquinaria muy cara y un

extensivo entrenamiento a los operarios que lo usen. Generalmente se usa en
paralelo con la cromatografía de gases (GC) o la cromatografía liquida a alta
presión (HPLC) (Du, Lei, Liu, & Yang, 2016).

La HPLC y la GC tienden a mostrar una sensibilidad más baja y una

moderada especificidad. La mayoría de los compuestos pueden detectarse de
forma precisa usando estos métodos, pero en el caso de drogas muy potentes
(aquellas que con muy baja concentración logran si efecto) o drogas con un
metabolismo muy amplio, pueden fallar en la determinación y detección de las
mismas. HPLC y GC tiene un coste más moderado y también requieren un
entrenamiento preciso en los operarios que los manejen (Anumol, Lehotay,
Stevens, & Zweigenbaum, 2017).

Además existen inmunoensayos como el radioinmunoensayo (RIA),

ELISA y fluorescencia polarizada (FPIAs) que tiene una sensibilidad adecuada,
pero una especificidad bastante variable. Los inmunoensayos pueden tener
reacción cruzada con metabolitos o con drogas semejantes a nivel molecular,
pueden sobrestimar las concentraciones del fármaco y son consideradas menos
específicas que otros medios de análisis anteriormente citados. Sin embargo, sí
que se han conseguido algunos inmunoensayos muy específicos para algunas
drogas que son metabolizadas, pero no todos se han validado en veterinaria. El
coste de estos medios es mucho menor y su dificultada técnica también (Henry
et al., 2012).

Como se ha comentado anteriormente, la comparación de resultados

usando diferentes métodos analíticos puede ser difícil debido a las diferentes
sensibilidades y especificidades. Idealmente, un método de detección debe ser
validado para cada droga en las diferentes técnicas para poder acceder a los
límites de detección y error, incluyendo la reactividad cruzada con metabolitos,
xenobióticos y sustancias endógenas (R. Hunter & Isaza, 2017).

6.4 Tipos de estudios farmacocinéticos

El propósito de los estudios FC es describir los cambios en las

concentraciones plasmáticas con respecto al tiempo, las relaciones entre las
concentraciones plasmáticas y la dosis, los efectos de las diferentes vías de
administración en la concentración plasmática y el la posibilidad de extrapolar
unas concentraciones en un rango de dosis. La meta final sería la correlación
entre los procesos fisiológicos con el modelo FC y usar los datos para hacer
predicciones o cuando los parámetros puedan cambiar, como en el caso de
enfermedad renal o hepática o en especies diferentes (Z. Lin, Gehring, Mochel,

83
 Revisión bibliográfica

Lavé, & Riviere, 2016). Los estudios FC generalmente implican la determinación

de la concentración de una sustancia en plasma o suero, porque es el método
más fácil y sencillo de obtener muestras. Se puede obtener una relación entre el
efecto terapéutico y las concentraciones plasmáticas, aunque raramente el
efecto de los medicamentos se asiente en el plasma. Otras áreas del organismo
se muestrean de forma ocasional como el líquido sinovial, cefalorraquídeo,
tejidos completos, orina o heces, pero en general requieren métodos más
laboriosos para la obtención de estas muestras y en el caso de orina y heces,
las drogas pueden haber sido ya metabolizadas (Z. Lin et al., 2016).

EL método farmacocinético más frecuentemente empleado es el

denominado “método estándar en dos estadios” (STS). El diseño básico de un
STS es administrar una droga a un pequeño grupo homogéneo de animales,
recolectar muchas muestras por cada animal individual, analizar cada muestra
independientemente, calcular los parámetros FC para cada animal y calcular la
estadística descriptiva de los hallazgos del grupo, es decir, la media, mediana y
rango. Las ventajas de este método son la estimación de los parámetros FC de
una forma fiable con un número pequeño de animales que facilita el muestreo,
las instalaciones para mantener los animales, la posibilidad de entrenar a los
animales para que donen la muestra y el corto periodo de tiempo en que se
puede completar el estudio. Las desventajas son también numerosas y están
muy relacionadas con el pequeño número de animales del estudio. No se pueden
obtener variables referentes al sexo, variabilidades en la población, efectos de la
raza o estirpe empleada, presencia de “outliers” en el procesado estadístico y
además se produce un elevado estrés en los animales muestreados además de
una depleción del volumen sanguíneo por la extracción repetida de sangre
(Andersen, 1995). La mayoría de los trabajos revisados sobre el meloxicam y su
FC han sido estudios STS.

Otro método empleado en animales de zoo, salvajes o en animales con

mucha dificultad en las obtención de muestras son los estudios FC tipo simplista
(Naïve average analysis, NA). En los NA se obtiene muy pocas muestras de cada
individuo, evitando la obtención de los parámetros FC de forma individual, se
analizan y obtiene los parámetros de la concentración media en cada punto de
muestreo. Como desventajas, este modelo no permite observar las variaciones
individuales y las distribuciones bimodales no son detectadas. Además las
desventajas de los estudios STS también se reflejan en los estudios NPA si la
población también es homogénea. Una variante de los estudios NA son los
Naïve pooled analysis, NPA. En este caso se usa un pool de muestras en los
que los tiempos de obtención no tienen que ser tan precisos porque la
concentración media en cada punto no es calculada. Por ejemplo, la NA de
buprenorfina en el ratón recogería muestras de 4 animales en los tiempos 5,15,
30 minutos y en 1, 2, 3, 5, 7, 9, 12, 18 y 24 horas después de la administración

84
 Revisión bibliográfica

a un total de 48 animales (Yu et al., 2006). La concentración media en cada punto

es calculada y se fija el modelo FC a cada concentración media. El problema,
claro, es obtener esas muestras cada 15 minutos al principio y muchas de ellas
se perdería. En el sistema NPA no importa que se pierdan algunas de las
muestras asumiendo que la distribución de los datos será correcta en el tiempo.
No existen muchos estudios en veterinaria que relacionen los métodos STS, NA
y NPA (KuKanich, Huff, Riviere, & Papich, 2007) .

El tercer método más empleado en FC se refiere a una mezcla de los

anteriores, realizando un esquema que implica un número alto de individuos
(cientos o miles en los estudios en medicina humana) y muy pocas muestras de
cada individuo. Estos estudios tiene algunas ventajas, pero en general requieren
muchos animales y no son comunes en veterinaria(Martín-Jiménez & Riviere,
1998) .

6.5 Análisis alométrico

Este análisis se usa para determinar los parámetros PK de una droga en

una especie para los cuales los datos no existen, pero que están disponibles en
muchas otras especies. Se trata de una aproximación matemática para estimar
los parámetros FC antes de aplicar una droga a un animal. Generalmente, en
todos los cálculos alométricos, se usa la masa corporal del animal elevada a una
potencia que suele ser una constante. La ecuación básica en el análisis
alométrico es Y = a x BW b, donde Y es el parámetro FC a estimar; a es el
coeficiente alométrico, BW es el peso vivo del animal y b el exponente
alométrico. Generalmente los parámetros más comúnmente estimados con el Vd
y CL. El T½ a veces se estima, pero al ser una función del Cl (T ½ = 0.693 x Vd/Cl)
no es necesaria su estimación y además es muy inexacta su extrapolación
(Riviere, Martin-Jimenez, Sundlof, & Craigmill, 1997b).

EL análisis alométrico es una estimación, no un cálculo y hay varios

estudios comparativos que señalan la imprecisión de este método (Martinez,
Mahmood, & Hunter, 2009; Riviere et al., 1997b) pero también en otros casos se
ha demostrado(Maxwell & Jacobson, 2008) su valía. Para que pueda ser útil, es
necesario solo usar los datos disponibles dentro de un rango. Por ejemplo, los
datos de la FC de la buprenorfina están disponibles desde el ratón (0,027 kg)
hasta el caballo (525 kg) y en caso de la extrapolación a un elefante de 3000 kg
estaría fuera de rango. La extrapolación de datos entre diferentes clases de
animales también suele ser muy inexacta debido a las grandes diferencias
fisiológicas entre grupos taxonómicos (Dinev, 2008). Otras diferencias especie
específicas como la deficiente glucuronidación en felinos o en el transporte de la
glicoproteína p en perros debe ser considerado (R. P. Hunter, Mahmood, &

85
 Revisión bibliográfica

Martinez, 2008).

Para realizar el análisis alométrico, se reúnen los datos de estudios FC

previos en varias especies con un amplio rango de peso. Cada parámetro (Cl,
Vd, T ½) se estima de forma independiente. EL logaritmo del valor absoluto del
parámetro a estudiar (ml/min no ml/min/kg) es enfrentado en una gráfica o
función contra el logaritmo del peso vivo. Se realiza entonces un análisis de
regresión hallando el valor de la ecuación y la R2 como se haría en cualquier
análisis estadístico (Dinev, 2008; Maxwell & Jacobson, 2008).

86
ARTÍCULOS
 Artículos

ARTÍCULOS

1) Montesinos A, Ardiaca M, Gilabert JA, Bonvehí C, Orós J, Encinas T.

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grey parrots (Psittacus erithacus). Journal of Veterinary
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and oral route to African grey parrots (Psittacus erithacus).
American Journal of Veterinary Research. Artículo en revision.

3) Montesinos A, Ardiaca M, Juan-Sallés C, Tesouro M. 2015. Effects of

meloxicam on hematology and plasma biochemical analyte values
and results of histologic examination of kidney biopsy specimens
of African grey parrots (Psittacus erithacus). Journal of Avian
Medicine and Surgery 29(1): 1-8.

89
90
 Artículos

91
Artículos
Artículos
Artículos
Artículos
Artículos
 Artículos

MULIPLE-DOSE ADMINISTRATION OF MELOXICAM BY INTRAMUSCULAR

AND ORAL ROUTE TO AFRICAN GREY PARROTS (Psittacus erithacus)

Andres Montesinos1 LV Ms

Teresa Encinas2 LV PhD

María Ardiaca1 LV

Juan A. Gilabert2 BS PhD

Cristina Bonvehí1 LV

Jorge Oros3 LV PhD Dipl ECZV

1
Centro Veterinario Los Sauces, Santa Engracia 63, 28010 Madrid, Spain.
2
Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Veterinaria, UCM, Madrid,

Avda de Puerta de Hierro s/n, 28040 Madrid, Spain.

3
Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Veterinaria, ULPGC, Canary

Island, Spain.

Corresponding author:

Andrés Montesinos Barceló.

E-mail address: [email protected]

97
 Artículos

ABSTRACT

OBJECTIVE: To determine the pharmacokinetics and safety of meloxicam in African

grey parrots after administration of multiple doses after intramuscular (IM, 1 mg/kg)

and oral (PO, 1 and 1.6 mg/kg) administration.

ANIMALS: 6 clinically healthy African grey parrots (Psittacus erithacus)

PROCEDURES: Meloxicam was administered IM to parrots every 24 hours for 7 days.

After a 8-week washout period, the same dose of the drug was administered PO every

24 hours for 12 days and, after a new 8-week washout period, meloxicam was

administered orally every 24 hour for 7 days at 1.6 mg/kg. Blood samples for

determination of plasma meloxicam concentrations were obtained from parrots during

the three trials at predetermined intervals. During the experimental periods parrots were

assessed via observation and monitored for changes in plasma biochemical analytes.

RESULTS: After administration of meloxicam at 1 mg/kg for 7 days, the mean trough

plasma concentrations at steady-state were 10.7 µg/ml after intramuscular and 9.16

µg/ml after oral administration. Multiple doses of 1 mg/kg meloxicam after both IM of

PO were well tolerated by all de subjects. Similar oral administration of the drug at 1.6

mg/kg significantly increased the serum and urinary NAG activity.

CONCLUSIONS AND CLINICAL RELEVANCE: Intramuscular and oral

administration of meloxicam to parrots at 1 mg/kg every 24 h for 7 days maintains

plasma concentrations above the effective analgesics concentrations described for other

avian species. Although dairy 1 mg/kg of meloxicam dosing regimens after both, IM

and PO administration, have shown clinical safety in parrots, further studies to asses

efficacy and safety of the drug during prolonged treatments in this species are needed

98
 Artículos

Abbreviations

AGP: African grey parrot

AUC: Area under the plasma concentration versus time curve

COX: Cyclooxygenase

HPLC: High performance liquid chromatography

NSAID: Non-steroidal anti-inflammatory drug

99
 Artículos

Although birds do not often demonstrate it obviously, there is no question that they are

able to feel pain. Thus, analgesia is indispensable in avian medicine; the indications for

analgesic use in avian species are similar to that of mammals: before and/or after the

surgery, and for the treatment of any painful condition. Clinicians use analgesic agents

for ethical reasons and also for psychologically improving the animal’s ability to

withstand the stresses associated with surgical recovery and disease conditions.1 Both

opioid and nonsteroidal anti-inflammatory drugs are commonly prescribed in avian

medicine as analgesic. Although avian practitioners are aware of the importance of

analgesia, there are scarce research studies on the pharmacology of analgesic drugs in

companion or domestic birds.

Meloxicam is a COX-2 preferential nonsteroidal anti-inflammatory, member of the

enolic class of drugs. It has analgesic, anti-inflammatory and antipyretic properties and

it is currently employed in both human and veterinary medicine for the long-term

treatment of chronic inflammatory disease, to relieve moderate pain and for anti-

inflammatory use after orthopedics surgeries.1 Meloxicam has become the most widely

used anti-inflammatory medication in pet exotic animal practice, and the analgesic drug

of choice in birds. Meloxicam is commonly administered to birds because it is readily

available in a palatable liquid preparation that is easy to administer and, furthermore, it

was found to be effective and appears to have a wide margin of safety in the avian

species previously tested.2

Like meloxicam is a COX-2 selective drug, it is generally considered a safe drug that is

widely employed in both human and veterinary medicine for the long-term treatment of

chronic inflammatory diseases.3 In mammals, it has been demonstrate to lack the

gastric-irritating properties of other NSAIDs when it is administered at a therapeutic

100
 Artículos

dose 4 but in birds, it may produce significant adverse side effects that appear to vary

between avian families. At high doses, the COX-2 specificity of meloxicam decreases

and the drug may bind to and obstruct the action of COX-1, resulting in decreased

production of the physiologic prostaglandins. The differential side-effect incidence of

meloxicam in avian species could be related to both, the large differences observed in

the drug disposition and the interspecies variation described for the relative expression

of COX-1 and COX-2 enzimes.5, 6, 7 Therefore, the pharmacokinetic behavior of

meloxicam could determine both, pharmacological and side effects of the drug.

In dogs, meloxicam has a long elimination half-life but significant variation in its

pharmacokinetic behavior has been shown in other mammal and avian species which may

affect dosing frequency. Meloxicam has been studied using single dose designed

experiments ,in domestic broiler chickens (Gallus gallus),6 mallard ducks (Anas

platyrrhynchus),6 Cape vultures (Gyps africanus),8 rock pigeons (Columba livia),6

common ostriches (Struthio camelus),6 flamingos (Phoeniconaias minor),9 domestic

turkeys (Meleagris gallopavo),6 ring-necked parakeets (Psittacula krameri),10

Hispaniolan Amazon parrots (Amazona ventralis),11 African grey parrots (Psittacus

erithacus),12 red-tailed hawks (Buteo jamaicensis),13 great horned owls (Bubo

virginianus) 13 and Caribbean flamingos (Phoeconipterus ruber).14 Half-life levels of the

drug in chickens and pigeons resulted three times as long as that in ostriches, ducks and

turkeys.6 Multiple oral or parenteral dose pharmacokinetic studies are absent in avian

medicine; several studies about safety and secondary effects of meloxicam administered

orally twice a day for 2 weeks to Hispaniolan amazon parrots (Amazona ventralis),15

African grey parrots (Psittacus erithacus)16 and Japanese quails (Coturnix japonica)17 in

101
 Artículos

avian species, have been used to stablished an empirical dose range of 0.1 to 2 mg/kg for

meloxicam in birds.

Attending to interspecific kinetic and safety variations, it is wise to note that

assumptions regarding the clinical efficacy of meloxicam in avian species should not be

made on the basis of results of studies including animals of other species and that

extrapolation of data for animals of other species should be performed cautiously. So,

further research on pharmacokinetic and pharmacodynamic of meloxicam given by

different routes in different species is necessary to determine appropriate analgesic

dosages and dosing schedules in avian patients with this NSAID. The objectives of the

study reported here were to determine the pharmacokinetics of meloxicam in African

grey parrots after multiple intramuscular (1 mg/kg) and oral (1 and 1.6 mg/kg)

administrations once during 7 and 12 day periods and to measure plasma biochemical

analysis variables to determine the safety of the drug at the higher dosages.

Materials and Methods

Animals

Six healthy no medicated adult African grey parrots (AGP; three males and three

females), 8 to 22-year-old (mean ± SD 12 ± 1.5 years) weighting 0.43 to 0.52 kg were

used. Parrots were housed in individual stainless steel indoor cages (60 x 60 x 90 cm)

with two perches and one hanging toy in each cage. Parrots had access to commercially

available parrot fooda and water ad libitum. Prior to the beginning of this study, all the

birds were determined to be clinically healthy and free of disease by through physical

examination and complete blood and urine analysis; furthermore, they were tested

against Chlamydia psittaci and avian circovirus and bornavirus by PCR. All parrots

102
 Artículos

were closely observed along teach phase of the study and post-treatment and 4 times

daily for any change in behavior (mentation, attitude, and activity level), food and water

consumption, and fecal production. Parrots did not receive any other medication during

or for at least 2 months prior to the commencement of the study. The protocol used in

the study strictly followed the rules of the specific laws in Europe (Directive

2010/63/EU) and in Spain (law number RD 53/2013) about animal experimentation and

the recommendations of the deontologist committee under of the Madrid Local

Government and was approved by the GREFA Ethics and Animal Welfare Committee

(ref. 15/001).

Experimental design and sample collection

A three- way crossover study design was used, with two 8-week washout periods

between experimental trials. In trial 1, the 6 AGP received a daily dose (1 mg/kg) of

meloxicamb via IM administration into the left pectoral muscle using a 1.0-mL syringe

and 30-gauge needle, and the treatment was repeated for 7 days. For the first PO

treatment (second trial of the study), meloxicamc was administered daily for 12 days at

1.0 mg/kg dose (0.29-0.35 mL) using an 18-gauge metal ball-tipped gavage tube placed

into the crop that was flushed with water after administration to make sure that the

complete bolus passes through. For the third trial of the study, the same pharmaceutical

product was used to administer 1.6 mg/kg PO (0.46-0.56 mL) daily for 7 days, using the

ball-tipped gavage tube protocol used in the part 2 of the experiment. This oral

formulation used in the last two trials of the study, contained xylitol, of which no toxics

effects in birds have been described.

103
 Artículos

Serial blood samples (up to 0.7 mL) for the determination of meloxicam plasma

concentration were collected from the right jugular vein, into lithium heparin tubes just

before of each daily administration of meloxicam and at 12 h after each meloxicam

administration, using a 1.0 mL syringe and 30-gauge needle. This sample schedule was

repeated daily in the study along the duration of the three experiments. So, the total

blood volume extracted every 24 h was within 1.4 mL (2.5-3.5 % of the total blood

volume).

Blood samples were centrifuged at 2.400 g for 10 minutes and plasma was transferred

to microtubes and stored at – 20°C until analyzed (up 15 days). Parrots were manually

restrained for drug administrations and venipuncture.

Plasma biochemical analyses

Blood was collected at the beginning and at the end of each of the three phases of the

study for routine hematology and biochemistry. Hematologic parameters were

determined by manual count as previously described 18 and biochemical analysis of

plasma samples were performed by use of an automated wet chemistry analyzer.19

Plasma for biochemical analyses were performed by spectrophotometryd using

commercial colorimetric kitse.

Furthermore, at the beginning and at the end of the last trial, plasma and urine NAG

activities were measured. Liquid urate samples were collected with disposable Pasteur

pipettes from wax paper placed under the cage of the birds when the parrots were in the

physical examination room. Urine samples were stored at room temperature and

processed within 30 minutes in the laboratory of Centro Veterinario Los Sauces.

Urinary samples were centrifuged at 500 g for 15 min to obtain the supernatant. Urinary

104
 Artículos

and plasma NAG activity were determined on a spectrophotometerf at 505 nm and a 37

ºC using 2-methoxy-4-(2´nitrovynil)-phenyl 2-acetamido-2-deoxy-ß-D-glucopyranoside

(MNP.GlcNAc)g as a substrate.

Normal NAG values from AGP in urine (mean: 2.43 ± 1.14 U/L, range: 0.4 to 4.3 U/L)

and plasma (mean: 0.03 ± 0.141 U/L, range: 0.0 to 0.6 U/L) were previously estimated

from 44 recruited healthy parrots.

Determination of meloxicam concentrations

Plasma concentrations of meloxicam were determined using the reversed-phase high-

performance liquid chromatography (HPCL) assay previously described 20 with minor

modifications. In brief, the HPLC systemh was equipped with a 150mm x 4.6 mm (5µm

particle size) Mediterranean® Sea C18 columni. The isocratic mobile phase consisted of

20 mM potassium phosphate buffer (pH=3.5) and acetronile (50:50, v:v) that was

delivered at a rate of 1.2 mL/min. The ultraviolet detector was set at a wavelength of

355 nm. The retention time for meloxicam was approximately 5.64 minutes, and drug

quantification was calculated by peak integration. The calibration standards of blank

plasma spiked with meloxicamj, as external standard, were linear between 0.06 and 2.5

µg/mL (r2 > 0.98), the limit of quantification was 28 ng/mL and the inter- intra-assay

coefficients were 7.3% and 5.1%, respectively.

For the analysis of the plasma samples, 0.5 mL plasma was mixed with 100 l of

hydrochloric acid solution (5 M) and vortexed for 1 min. Afterwards, 5 mL of diethyl

ether was added, vortexed for 5 min and centrifuged at 3500 g for 10 min. The organic

layer was transferred to another test tube, evaporated to dryness (at 42ºC, under vacuum

105
 Artículos

stream) and reconstituted in 0.25 mL methanol for injection into the HPLC system as

duplicates. Mean (±SD) meloxicam recovery from AGP was 90.9 ± 2.0%.

Pharmacokinetics and statistical analysis

Pharmacokinetics parameters were determined individually and expressed as arithmetic

mean ± standard error of the mean (SEM). The peak (Cp) and the trough concentrations

(Cτ) of meloxicam were directly obtained from the raw data of concentrations achieved

at 12 hours after each drug administration and from the concentrations detected in the

pre-dose blood samples, respectively. Area under the plasma concentration time curve

was calculated by log-trapezoidal integration, from 0 to last sampling time, for peak

(AUCp) and for trough (AUCτ) drug concentrations, using a specific softwarek.

The attainment of steady-state (tss) was assessed based on visual inspection and

statistical comparison of the trough concentrations Cτ. To estimate the extent of

accumulation after multiple dosing, the Cmax accumulation ratio (RCp) was determined

using the following formula:

RCp = Cpss/Cpfirst dose

where Cpss is the mean of the peak concentrations assessed 12 hours after drug

administration during the steady-state and Cpfist dose is the peak concentration achieved

after the first meloxicam administration.

The results of drug concentration, pharmacokinetic parameters and plasma biochemical

variables were analyzed using the statistical packagel. Considering the small sample size

of the AGP population studied, non-parametric Wilcoxon´s rank sum test for paired

samples with significance level of 0.05 was used for comparison between data obtained

before and after treatment.

106
 Artículos

Results

The meloxicam plasma concentration vs time curves following IM (1.0 mg/kg) and PO

administrations of multiple doses (1 mg/kg and 1.6mg/kg) of the drug to healthy AGP

are represented in the Figure 1. After repeated administration of meloxicam, mean

plasma concentrations attained just the 5th, 6th and 7th dose were similar, suggesting that

a steady state of plasma meloxicam concentration was achieved around the 5th day of

the multiple dosing treatment. A similar behavior was observed after multiple PO

administration of 1 mg/kg once daily. Nevertheless, the attainment of steady-state could

not be verified within the 7-day length of the 1.6 mg/kg PO multiple dosing trial.

Mean steady-state peak and trough concentrations were 15.38±1.49 and 10.70±0.97

µg/mL, respectively after IM administration, and 14.93±1.88 and 9.16±0.58 µg/mL,

respectively after 1 mg/mL PO administration (Table 1).

No significant differences were observed for the AUC for peak (AUCp) and trough

(AUCτ) drug concentrations between intramuscular (84.32 ± 6.93 and 49.94 ± 2.30 μg

d/mL, respectively) and oral (81.51 ± 9.77 and 47.37 ± 4.63 μg d/mL, respectively)

meloxicam administration at 1 mg/kg. The AUC values were significantly higher for 1.6

mg/kg oral administration (113.29 ± 13.42 μg d/mL, respectively), although the

difference between AUCp and AUCτ resulted similar for all the experiments.

The Cmax accumulation ratio (RCp) estimated for the three experiments (2.04 ± 0.30,

2.45 ± 0.26 and 2.11 ± 0.08) were similar and indicated that meloxicam accumulated in

plasma of the parrots after both intramuscular and oral administration.

Multiple doses of 1 mg/kg meloxicam after IM or PO once daily administration for 7

and 12 days, respectively, were well tolerated by all the subjects. During the two first

trials, no adverse events were observed; all the AGP remained in good general health

107
 Artículos

and none of the birds displayed any changes in mentation, attitude, activity level, food

and water consumption, nor fecal/urine production that could be attributable to an

adverse drug reaction or to adverse effects of repeated blood collection over the studies

periods. After multiple 1.6 mg/kg daily PO treatment, significant differences were

detected between baseline and posttreatment urine (1.96 ± 0.37 and 5.86 ± 0.94,

respectively; p<0.05) and plasma (0.01 ± 0.00 and 5.59 ± 1.47, respectively, p<0.005)

NAG levels. No significant differences were detected between baseline and

posttreatment values of any other plasma biochemical analysis variables (Table 2).

Discussion

To our knowledge, results of our study represent the first data to describe the

pharmacokinetics of meloxicam in African grey parrots after a multiple doses regime by

intramuscular and oral administrations. Results indicated that meloxicam accumulated

in plasma of parrots after 7 days of both oral and intramuscular administration at doses

of 1 mg/kg and after oral route at 1.6 mg/kg. Further studies may be warranted to

confirm results off the present study and to determine the pharmacokinetics of the drug

for administration periods longer than 7 days.

The dose of meloxicam used in the present study (1 mg/kg) was chosen on the basis of

results published for AGP treated with single dose of meloxicam12 and for Amazon

parrots after single dosing.11 The plasma concentration known to provide analgesia on

the basis of a pharmacodynamic study in Amazon parrots was 3.45 µg/mL.21 In the

present study, the mean plasma concentrations of meloxicam at 24 h (Cτ) after IM (1

mg/kg) and PO (1 and 1.6 mg/kg) administration of meloxicam were 10.70, 9.16 and

16.18 μg/mL, respectively, exceeding the threshold of plasma levels previously reported

108
 Artículos

for analgesia in Amazon parrots and suggesting that these doses maintains adequate

trough therapeutic concentrations. Plasma meloxicam concentrations of 0.57 to 0.93

µg/mL in humans, 22 0.130 to 0.195 µg/mL in horses, 23and 0.82 µg/mL in dogs 24 have

been shown to induce anti-inflammatory effects. In general, to determine the efficacy of

drugs in any species, it is important to determine the pharmacokinetic and

pharmacodynamic properties of the drug in that species. Pharmacokinetics of analgesics

are often not enough to help determine appropriate doses and dosing frequencies,

because plasma levels of the drug do not always correlate with analgesia. Plasma

concentrations can provide guidance for dosing frequencies, but that does not always

hold true because the duration of effect of NSAID analgesics may be much longer than

what would be expected from plasma levels.25 In the present work, the clinical efficacy

of meloxicam was not determined and so, we can not certainly know whether a

meloxicam dose of 1 mg/kg would induce analgesic or anti-inflammatory effects in

AGP, but our results should be used to design further studies in which the efficacy of

the drug is assessed.

On the other hand, the mean peak plasma meloxicam concentrations assessed 12 hours

after drug administration during the steady-state in this study were proportionally higher

than those obtained after the first administration during the multiple regimes or that

reported after the administration of the simple recommended dose (1 mg/kg;

Montesinos et al., 2016). So, the Cmax accumulation ratio (RCp) calculated after dairy

IM and PO administration to AGP suggested that meloxicam accumulated in plasma of

AGP after multiple doses administration. The accumulation of the meloxicam in plasma

after multiple dosing has been previously described in rabbits.26 Long-term

administration of meloxicam to parrots was not evaluated in this study, but the potential

109
 Artículos

for drug accumulation may warrant reduction of the dose if meloxicam is administered

for >7 days.

All birds were clinically normal at the end of the study, which was consistent with

results of previous research where no adverse effects were described in AGP using

meloxicam at 0.5 mg/kg IM BID during 14 days. 16 Historically, impaired renal blood

flow, gastrointestinal ulceration and platelet aggregation inhibition has been described

like the side effects most commonly associated with meloxicam usage, but very few

articles in the veterinary literature support the clinical risk of them when meloxicam is

administered at a therapeutic dose.4

No data on toxic effects were observed in the results of plasma biochemical analyses in

the present study, except in the plasma and urinary activity of NAG. Serum and urine

NAG levels increased significantly after PO administration of meloxicam 1.6 mg/kg

during 7 days. N-acetyl-D-glucosaminidase is a lysosomal enzyme that is released into

blood and urine when cell necrosis occurs. It has proven to be a good indicator of acute

renal damage in mammalian27 and avian species, 28 which creates an alternative for

evaluation of renal damage. The diagnostic value of NAG activity has been previously

examined in hens,29 pigeons 28 and Amazon parrots 15 treated with different potential

nephrotoxic drugs. In amazon parrots after 14 days of meloxicam (1.6 mg/kg)

administration, the levels of urinary an plasma NAG were also increased, but being the

elevation of urine NAG bigger then the elevation of plasma NAG levels.15

Meloxicam, like other NSAID can adversely affect glomerular filtration rate and renal

hemodynamics by inhibition of prostaglandin synthesis. The increased urinary and

plasma NAG levels detected in the birds of the present study could have been an

adverse effect of meloxicam treatment, although plasma uric acid level did not show

110
 Artículos

significant differences between pre and post-treatment. Sometimes, usual serum or urine

biochemical parameter (i.e. creatinine, uric acid or BUN) cannot give a complete picture

of the nephrotoxic effect. In budgies treated during 7 days with meloxicam (0.1 mg/kg

once a day), glomerular vacuoles and glomerular congestion were described during

necropsy in the 12.5 and 12.5%, respectively of the birds but plasma uric acid

concentrations were not significantly different compared to the controls.30

Although adverse effects were not found during our study with healthy parrots, they

might occur when meloxicam is used in ill birds, further studies are warranted to assess

adverse treatment effects in a larger population of birds, in ill birds, or in birds treated

for longer periods.

The pharmacokinetic data generated in the present study for meloxicam at a dose of

1mg/kg provides useful information about the use of meloxicam in AGP. If, as it

happens in the Hispaniolan Amazon parrots, a mean plasma concentration of 3.5 µg/mL

is expected to provide analgesia in AGP, then a dosage regimen of 1 mg/kg IM or PO

once a day could be sufficient for AGP analgesia. Although is known the poor

bioavailability after oral administration of meloxicam in AGP,12 the plasma levels of

this drug obtained after multiples doses at the dose of 1 mg/kg administered orally may

provide sufficient analgesia for all AGP.

Footnotes

a. Harrison HPC, Harrison Pet Products Inc, Florida, USA

b. Metacam, 5 mg/mL injectable solution, Boehringer-Ingelheim España S.A., San

Cugat del Vallés, Barcelona, Spain

111
 Artículos

c. Metacam, 1.5 mg/mL oral suspension, Boehringer-Ingelheim España S.A., San

Cugat del Vallés, Barcelona, Spain

d. Spectrometer BS 120, Mindray Inc., Beijing, China

e. Biolabo, S.A., Maicy, France

f. Spectrometer BS 120, Mindray Inc., Beijing, China

g. Diazyme Laboratories, poway, CA, USA

h. Thermo Separation Products San José, CA

i. Teknokroma, Barcelona, Spain

j. Sigma-Aldrich Química SA, Tres Cantos, Madrid, Spain

k. PK Solutions 2.0, Summit Research Services, Montrose, CO, USA

l. SPSS, version 20.0, IBM Corp. Armonk, NY, USA

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116
 Artículos

Figure legends

Figure1: Mean (+SEM) peak and trough plasma concentration of meloxicam in African

Grey Parrots (n=6) following intramuscular (1 mg/kg) and oral (1 and 1.6 mg/kg)

administration once per day for 7 days.

Tables

TABLE 1: Pharmacokinetic parameters estimated after intramuscular and oral multiple

dosing (once daily) of meloxicam to African Grey Parrots (n=6).

Intramuscular Oral
1 mg/kg 1 mg/kg 1.6 mg/kg
tSS (d) 5 5 ≥6
CpSS (µg/mL) 15.38 ± 1.49a 14.93 ± 1.88a -
CτSS (µg/mL) 10.70 ± 0.97a 9.16 ± 0.58a -
RCp 2.04 ± 0.30 2.45 ± 0.26 2.11 ± 0.08
AUCP (µg d/mL) 84.32 V 6.93a 81.51 ± 9.77a 113.29 ± 13.42b
AUCτ (µg d/mL) 49.94 ± 2.30a 47.37 ± 4.63a 81.20 ± 10.38b
AUCP - AUCτ (µg
34.38 ± 6.02 33.99 ± 5.26 32.09 ± 3.04
d/mL)
Different superscripts in a row mean statistic significant differences.

tSS: time for attainment of steady-state

CpSS: mean peak concentration during steady-state

CτSS: mean trough concentration during steady-state

RCp: peak concentration accumulation ratio

AUCP: area under the peak plasma concentration time curve

AUCτ: area under the trough plasma concentration time curve

117
 Artículos

TABLE 2: Urinary and serum biochemical parameters (mean ± SEM) obtained from

African Grey Parrots before (Day-0) and after (Day-8) a week multiple dosing treatment

(1.6 mg/kg/d) with meloxicam.

Analyte Units Baseline Posttreatment

Ht % 46.9 ± 0.4 46.0 ± 0.3
Hb g/dl 16.10 ± 0.17 16.09 ± 0.11
RBC (x106) RBCs/L 3.14 ± 0.04 3.13 ± 0.04
WBC (x103) WBCs/L 6.86 ± 0.32 6.76 ± 0.38
Protp g/L 41.0 ± 10.0 44.4 ± 23.0
Glup mmol/L 16.59 ± 0.21 216.41 ± 0.26
ALP U/L 118.2 ± 5.4 131.1 ± 8.1
Amylp U/L 460 ± 20 456 ± 36
UAp mmol/L 207.59 ± 13.68 210.56 ± 16.65
GGTp U/L 3.56 ± 0.31 3.75 ± 0.21
GGTu U/L 38.0 ± 5.7 40.4 ± 9.9
NAGp * U/L 0.01 ± 0.00 5.59 ± 1.47
NAGu † U/L 1.96 ± 0.37 5.86 ± 0.94

Statistic significant differences: * (p<0.0005); † (p<0.005)

Ht: Hematocrit

Hb: Hemoglobin

RBC: Red Blood Cells

WBC: White Blood Cells

Protp: Plasma protein concentration

Glup: Plasma glucose concentration

ALP: Alkaline Phosphatase level

Amylp: Plasma amylase concentration

UAp: Plasma acid uric concentration

118
 Artículos

GGTp: Plasma Gamma-glutamyltransferase concentration

GGTu: Urine Gamma-glutamyltransferase concentration

NAGp: Plasma N-acetyl-beta-D-glucosaminidase concentration

NAGu: Urine N-acetyl-beta-D-glucosaminidase concentration

119
 Artículos

20
Drug plasma concentration (μg/ml)

16

12

IM; 1 mg/kg
4 PO; 1 mg/kg
PO; 1,6 mg/kg

0
0 1 2 3 4 5 6

Time (days)

Figure legends

Figure1: Mean (+SEM) peak and trough plasma concentration of meloxicam in African

Grey Parrots (n=6) following intramuscular (1 mg/kg) and oral (1 and 1.6 mg/kg)

administration once per day for 7 days.

120
 Artículos

121
 Artículos

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 Artículos

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 Artículos

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 Artículos

125
 Artículos

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 Artículos

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 Artículos

128
CONCLUSIONES
CONCLUSIONS

129
130
 Conclusiones

CONCLUSIONES

1) EL meloxicam administrado por vía intramuscular (1 mg/kg) a los loros

grises (Psittacus erithacus) presenta una rápida absorción (Tmax 0.5 ± 0.12
h) pero es relativamente lenta cuando se administra por vía oral (Tmax 13.2
± 3.5 h) a la misma dosis. Un hallazgo relevante del estudio farmacológico
del meloxicam tras una administración en una sola dosis por las vías IV,
IM y oral es la relativamente pobre biodisponibilidad oral del fármaco (38.1
± 8.8%).

2) Cuando se aplica meloxicam a los loros grises (1 mg/kg) por cualquiera

de las tres vías de administración estudiadas (IV, IM, PO), los valores de
concentraciones plasmáticas al cabo de 24 horas están por encima de
3,45 µg/ml, concentración considerada terapéutica (analgésica y
antiinflamatoria) en otros grupos de loros estudiados.

3) La administración de meloxicam por vía IM 1 mg/kg SID durante 7 días

alcanzó niveles plasmáticos compatibles con analgesia y tuvo una
tendencia ligeramente acumulativa. La administración por vía oral a dosis
de 1 mg/kg y 1,6 mg/kg SID durante 12 días también alcanzó los niveles
considerados terapéuticos y de nuevo tuvo una ligera tendencia hacia la
acumulación. En ningún caso se observaron efectos adversos.

4) El uso de meloxicam por vía oral a dosis elevadas (1,6 mg/kg) durante 7
días resultó en niveles plasmáticos dentro de los niveles terapéuticos,
pero se observaron incrementos en los niveles de actividad de la enzima
NAG en la orina y en plasma de los animales tratados.

5) La observación de los especímenes de biopsias renales obtenidas antes

y después del tratamiento con meloxicam a 0,5 mg/kg IM durante 14 días
no mostraron la presencia de hallazgos histológicos compatibles con
lesión renal en los loros grises sometidos al estudio. Tampoco se
observaron alteraciones estadísticamente significativas en los valores
hematológicos o bioquímicos estudiados antes y después del tratamiento.

131
132
 Conclusions

CONCLUSIONS

1) Based on the mean Tmax values, meloxicam presented a fast absorption

after IM (Tmax 0.5 ± 0.12 h) but a relatively slow absorption following PO
administration (Tmax 13.2 ± 3.5 h). A clinically relevant finding in the present
study was the low and highly variable bioavailability after oral
administration (38.1 ± 8.8%).

2) The pharmacokinetic data generated in the present study for meloxicam

at a dose of 1mg/kg provide useful information about the use of meloxicam
in this specie, and in the three administration via, the mean plasma
concentration was over 3.45 µg/mL, which was found to be clinically
effective in similar species of parrots.

3) The administration of meloxicam at 1 mg/kg IM SID for 7 days reached

plasma levels compatible with analgesic effects in other avian species.
Also, oral administration of this drug at 1 and 1.6 mg/kg orally once a day
was able to maintain therapeutic levels in mean plasma concentrations. In
the three studies, there was a slight tendency to accumulation and no
adverse clinical effects were observed.

4) The use of high doses (1,6 mg/kg PO SID) of orally administered

meloxicam for 7 days reached therapeutics levels but the parrots treated
developed increases in urine and plasma NAG activity.

5) The histological study of endoscopy kidney biopsies obtained before and

after the treatment with 0.5 mg/kg of IM meloxicam did not reveal any
detectable alteration attributable to the NSAID. There was not statistically
differences between the hematological and biochemistry parameters
obtained before and after the meloxicam treatment.

133
RESUMEN
SUMMARY
 Resumen

RESUMEN

El avance de la medicina veterinaria en los últimos 20 años ha hecho

necesario que se desarrollen estudios de farmacología, analgesia y terapéutica
en algunas especies animales no convencionales. La ausencia de datos sobre
la eficacia y seguridad de los tratamientos veterinarios ha llevado al objetivo con
el que nace esta tesis, que es encontrar algunos datos farmacológicos sobre el
meloxicam en una especie aviar muy frecuente (loro gris africano, Psittacus
erithacus) en la clínica veterinaria de mascotas no convencionales.

En una primera fase, se estudió la farmacocinética del meloxicam

administrado por vía intravenosa, oral e intramuscular en 6 ejemplares de la
citada especie. Se desarrolló un estudio farmacológico estándar (TST), con la
administración de la sustancia y la recogida en el tiempo de diversas muestras
de sangre que fueron analizadas para la obtención de los parámetros
farmacológicos. Se eligió la dosis de 1 mg/kg y se desarrolló un análisis
farmacocinético no compartamental. Tras la administración IV, el volumen de
distribución, clearance y semi vida de eliminación fueron 90.6 ± 4.1 ml/kg; 2.18
± ml/h/kg y 31.4 ± 4.6 h respectivamente. El pico de concentración máxima fue
de 8.32 ± 0.95 µg/ml a los 30 minutos de la administración IM. La absorción por
vía oral fue lenta (Tmax = 13.2 ± 3.5 h; Cmax = 4.69 ± 0.75µg/ml) y tuvo menor
biodisponibilidad (38%) que la vía IM (79%). A las 24 horas, las concentraciones
fueron de 5.9 ± 0.28 µg/ml para la vía IV, 4.59 ± 0.36 µg/ml para la vía IM y 3.21
± 0.34 µg/ml para la vía oral, siendo todas ellas más altas que las publicadas
para loros amazonas con efectos analgésicos hasta 12 horas.

En una segunda parte experimental, se administró meloxicam IM (1mg/kg

SID) a 6 loros grises sanos (Psittacus erithacus) durante 7 días. Tras un período
de descanso de 8 semanas, se repitió la administración de la misma droga y
dosis por vía oral cada 24 horas durante 12 días y por último se volvió a realizar
el experimento usando la vía oral pero con una dosis alta de 1,6 mg/kg. Se
obtuvieron muestras sanguíneas en los tres periodos de estudio, una antes de la
administración del fármaco y otra muestra doce horas después, a lo largo de toda
la duración de cada uno de los experimentos. En cada una de las fases se
observó el estado de los animales y se monitorizaron los cambios en la
bioquímica sanguínea.

137
 Resumen

Tras la administración multidosis por vía IM las concentraciones en la fase

estable fueron de 10.7 µg/ml tras la administración oral a 1 mg/kg fueron de 9.16
µg/ml. Las administraciones multidosis por vía oral e IM fueron bien toleradas
pero en el caso de la dosis alta, 1.6 mg/kg, esta dosis produjo elevación de la
enzima NAG en orina y plasma. Todas las dosis probadas mantuvieron los
niveles considerados terapéuticos y en todas ellas existió tendencia a la
acumulación de la droga.

Por último, se estudiaron los efectos de la administración de meloxicam

por vía IM a 0,5 mg/kg durante 14 días sobre los parámetros hematológicos,
bioquímicos y en la biopsias de riñón de 11 loros grises africanos (Psittacus
erithacus). Antes de la administración del fármaco, se tomaron muestras
sanguíneas para su análisis y una biopsia de riñón por endoscopia. Tras el
tratamiento, se repitió la analítica sanguínea y la biopsia renal. No se
encontraron diferencias significativas en los parámetros hematológicos pero si
una ligera elevación en la fracción beta de las proteínas plasmáticas y una ligera
disminución en los valores de fósforo plasmático. Las biopsias renales no
mostraron alteración es tras los 14 días de tratamiento. Se puede concluir que
usando este protocolo no parece que el meloxicam produzca un daño renal en
esta especie.

En conclusión, la dosis de 1 mg/kg administrada una vez al día alcanza

niveles compatibles con efecto analgésico y antiinflamatorio en loros grises
(Psittacus erithacus) y no parece que cause efectos secundarios a nivel renal en
esta especie.

Palabras clave: Meloxicam, farmacología, loro gris africano, parámetros

renales, NAG, endoscopia, biopsia renal

138
 Summary

SUMMARY

Reduction of pain and inflammation is an important part of medical and

surgical management of avian patients. However, information on the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-inflammatory drugs in birds is
relatively scarce. Meloxicam is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)
commonly used in avian species and although some studies have been develop
in avian species, the knowledge of the behaviour of this drugs is still poor in the
case of pet birds. The purpose of the present thesis is to study the pharmacology
of the meloxicam in African grey parrots (Psittacus erithacus) and also some
aspect of the potential renal toxicity of this NSAID.

In the first part this study the pharmacokinetic parameters for meloxicam
were determined following intravenous (IV), intramuscular (IM), and oral (PO)
single administrations of the drug (1 mg/kg B.W.) in adult African Grey Parrots
(Psittacus erithacus; n=6). Serial plasma samples were collected and meloxicam
concentrations were determined using a validated HPLC assay. A
noncompartmental pharmacokinetic analysis was performed. No undesirable
side effects were observed during the study. After IV administration, the volume
of distribution, clearance and elimination half-life were 90.6 ± 4.1 mL/kg, 2.18 ±
0.25 mL/h/kg and 31.4 ± 4.6 h, respectively. The peak mean ± SD plasma
concentration was 8.32 ± 0.95 μg/mL at 30 min after i.m. administration. Oral
administration resulted in a slower absorption (tmax= 13.2 ± 3.5 h; Cmax= 4.69 ±
0.75 μg/mL) and a lower bioavailability (38.1 ± 3.6 %) than for i.m. (78.4 ± 5.5%)
route. At 24 h, concentrations were 5.90 ± 0.28 μg/mL for IV, 4.59 ± 0.36 μg/mL
for IM and 3.21 ± 0.34 μg/mL for PO administrations and were higher than those
published for Hispaniolan Amazon parrots at 12 h with predicted analgesic
effects.

In the second experimental work of this main study, the objective was to
determine the pharmacokinetics and safety of meloxicam in African grey parrots
after administration of multiple doses after intramuscular (IM, 1 mg/kg) and oral
(PO, 1 and 1.6 mg/kg) administration. Six clinically healthy African grey parrots
(Psittacus erithacus) were used in the three experiments. Meloxicam was
administered IM to parrots every 24 hours for 7 days. After a 8-week washout
period, the same dose of the drug was administered PO every 24 hours for 12
days and, after a new 8-week washout period, meloxicam was administered orally
every 24 hour for 7 days at 1.6 mg/kg. Blood samples for determination of plasma
meloxicam concentrations were obtained from parrots during the three trials at
predetermined intervals. During the experimental periods parrots were assessed
via observation and monitored for changes in plasma biochemical analytes.

139
 Summary

Results: After administration of meloxicam at 1 mg/kg for 7 days, the mean

trough plasma concentrations at steady-state were 10.7 µg/ml after intramuscular
and 9.16 µg/ml after oral administration. Multiple doses of 1 mg/kg meloxicam
after both IM of PO were well tolerated by all de subjects. Similar oral
administration of the drug at 1.6 mg/kg significantly increased the serum and
urinary NAG activity.

Conclusions and clinical relevance: Intramuscular and oral administration

of meloxicam to parrots at 1 mg/kg every 24 h for 7 days maintains plasma
concentrations above the effective analgesics concentrations described for other
avian species. Although dairy 1 mg/kg of meloxicam dosing regimens after both,
IM and PO administration, have shown clinical safety in parrots, further studies
to assess efficacy and safety of the drug during prolonged treatments in this
species are needed.

At the end, the third phase was a pharmacodynamic experiment. This

study evaluated the effects of administration of 0.5 mg/kg of meloxicam IM BID
during 14 days on hematologic and selected kidney related biochemistry values
and kidney tissue in 11 healthy African grey parrots (Psittacus erithacus). Blood
samples and renal biopsies from the cranial portion of the left kidney were
obtained from each of the birds before treatment with meloxicam. On day 14th a
second blood sample and biopsy from the middle portion of the left kidney were
obtained from each of the birds which remained clinically normal throughout the
study period. No significant differences (p≥0,05) between hematologic and
plasma biochemical values before and after 14 days of treatment with meloxicam,
except for a slight increase of beta globulin fraction and corresponding total
globulins; and a slight decrease in phosphorus. Based on the absence of clinical
signs and renal lesions in the 9 of 10 representative post-treatment biopsies, it
appears that meloxicam, as used in this study protocol, does not cause renal
disease in African grey parrots.

Key words: Meloxicam, Pharmacology, African grey parrot, renal

parameters, NAG, endoscopy, renal biopsy.

140
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