Toxina botulínica tipo A y su uso en medicina estética

Módulo 9 de 9. El futuro de la toxina botulínica (Dra. Ana Roces)

1. Introducción

Ya han pasado más de 100 años desde que se conoce la toxina botulínica y se identificó el bacilo
Clostridium botulinum. Desde su descubrimiento, muchos han sido los usos en los que se ha utilizado:
arma química, control de estrabismos rebeldes, si bien, no se utilizó como medicamento de uso
terapéutico hasta 1999.

La toxina botulínica es un medicamento biológico.

Ser un MEDICAMENTO implica que:

 Para poder comercializarlo dentro de la Unión Europea es imprescindible tener la aprobación de

la Agencia Europea del Medicamento (EMA), que es responsable de la evaluación científica de las
solicitudes europeas de autorización de comercialización de medicamentos y de cada nueva
indicación de los mismos.

 Es un procedimiento centralizado, una única solicitud de autorización de comercialización

permite vender el medicamento y aprobar sus indicaciones en todos los países de la UE.
 La EMA vela por la seguridad de los medicamentos, que es controlada constantemente por la
Agencia a través de una red de farmacovigilancia. La EMA adopta las medidas oportunas cuando
los informes sobre efectos adversos del medicamento indican cambios en el equilibrio
beneficio/riesgo de un medicamento.

Ser un medicamento BIOLÓGICO (descripción de la EMA) implica que:

 Su procedencia deriva de una fuente biológica, en su caso, el cultivo del Clostridium Botulinum.

 Los principios activos de los medicamentos biológicos son más grandes y más complejos que los
de los medicamentos no biológicos. Únicamente los seres vivos tienen capacidad de reproducir
esta complejidad. Tanto el hecho de ser complejos, como la forma en la que se producen pueden
provocar cierto grado de variabilidad en las moléculas del mismo principio activo, en particular,
entre los distintos lotes del medicamento.
 Los laboratorios en los que se fabrican estos medicamentos han de superar auditorías anuales
que confirman su capacidad para la producción y que en nada se parecen a la normativa que
regula la fabricación de medicamentos químicos.

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A fecha de hoy, la toxina botulínica dispone de múltiples indicaciones terapéuticas:

 Migrañas.

 Trastornos de espasticidad.

 Blefarospasmo.
 Distonías.

 Trastornos vesicales.
 Incontinencia urinaria.

 Hiperhidrosis.

Las indicaciones de este medicamento en el campo de la medicina estética no llegaron hasta el año
2002. Cada nueva indicación se consigue:

 Cuando las compañías farmacéuticas que las fabrican presentan estudios clínicos que demuestran
seguridad y eficacia en cada indicación.

 Cada nueva indicación supone inversión económica y en tiempo.

Solamente tres toxinas botulínicas están aprobadas tanto por la EMA (European Medicines Agency) en la
Unión Europea como por la FDA (Food and Drug Administration) en los EEUU:

 Botox Vistabel de Allergan (Irlanda)

 Peso: 900KDal de Complejo de Toxina Botulínica).

 Conservación a temperaturas de 2° a 8° C.
 OnabotulinumtoxinA

 Dysport de Ipsen (Francia) / Azzalure de Galderma (Suiza)

 Peso: 300KDal.

 Conservación a temperaturas de 2° a 8° C.

 AbobotulinumtoxinA

 Xeomin Bocouture de Merz Pharma (Alemania)

 Peso: 150KDal de toxina botulínica pura.

 No proporciona problemas de inmunogenicidad.

 Estable a temperatura ambiente.

 IncobotulinumtoxinA

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Las toxinas botulínicas aprobadas en Europa cuentan con las siguientes indicaciones:

 Bocouture y Vistabel

 Líneas verticales del entrecejo: líneas glabelares.

 Patas de gallo.
 Líneas frontales horizontales: indicación completa para el tercio superior de la cara.

 Azzalure
 Líneas verticales del entrecejo: líneas glabelares.

 Patas de gallo.

Estudios clínicos avalan que todas las toxinas botulínicas presentes en el mercado son equipotentes, por
lo que los nuevos desarrollos de la industria farmacéutica buscan:

 Mayor duración de los resultados del producto: menos visitas a la consulta del médico.
 Intervalos de visitas entre tratamientos similares a los de los productos de relleno.

 Eliminar los problemas de inmunogenicidad.

 Toxina botulínica de aplicación tópica.

 Toxina botulínica líquida (ya reconstituida).

 Toxinas botulínicas de bajo coste.

Sería discutible cuáles de estos factores son realmente los buscados por los médicos...

Así mismo, es muy importante tener en cuenta la dificultad que supone:

 Cada nuevo desarrollo de este medicamento biológico la toxina botulínica.

 Cada nueva aprobación de una indicación.

Y la diferencia que hay entre aprobar un nuevo medicamento o un producto sanitario, como es el
caso del elevado número de implantes de relleno que tenemos aprobados en la Unión Europea y que
podemos ver en la web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en su
“Relación de implantes de relleno utilizados con finalidad plástica, reconstructiva y estética con
marcado CE comercializados en España” (Abril de 2017).

Considerando todos los factores mentados, ¿qué se espera que llegue próximamente al mercado de la
Medicina Estética? Vamos a analizar todas las posibles áreas de futuro, siendo posiblemente el futuro
más cercano el de las toxinas botulínicas asiáticas.

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2. El futuro de la toxina botulínica: las que ya se

comercializan en Asia y que quieren venderse en Europa

El mercado global de la toxina botulínica, tanto la de uso terapéutico como la estética, está creciendo
un +13.4%. Esto lleva a que compañías asiáticas estén trabajando en la introducción en Europa de dos
marcas que actualmente ya se venden en Asia, fabricadas por dos laboratorios de ese continente:

 Daewoong Pharmaceutical (1958)

 Hugel Pharma (2009)

Tanto Daewoong Pharmaceutical como Hugel Pharma son dos compañías nuevas en el mercado europeo
y norteamericano, asiáticas, con una corta trayectoria que nada tiene que ver con los tres grandes y
prestigiosos laboratorios farmacéuticos europeos que actualmente comercializan las toxinas botulínicas
aprobadas en la UE y los EEUU:

 Merz Pharma (1908)

 Galderma (1948)

 Allergan (1950)

Ambas compañías asiáticas tienen en marcha estudios que buscan la aceptación por parte de la EMA y
la FDA.

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2.1. Daewoong Pharmaceutical

Nabota® / Evosyal™ es un desarrollo de la compañía Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd., una empresa
de bioingeniería que se dedica a fabricación de productos farmacéuticos de prescripción y OTC en Corea
del Sur.

 Nombre comercial en Asia: Nabota®

 Comercializada en Asia desde 2014

 Posible fecha de comercialización en Europa: el permiso no se espera en ningún caso para antes
de 2019.

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 Composición:

 Clostridium botulinum Toxin Type A: 100 Unidades

 Agente estabilizante: Albúmina humana (0.5 mg)

 Agente isotónico: Sodium Chloride (0.9 mg)

 Indicaciones:
 Mejoría temporal de las líneas de la frente asociadas a los músculos corrugador y/o procerus
para pacientes de entre 20 y 65 años.
 Espasticidad de la extremidad superior después del accidente cerebrovascular en pacientes
adultos mayores de 18 años.
 Presentaciones:

 50 Unidades

 100 Unidades

 200 Unidades

El nombre experimental de la toxina botulínica que quieren comercializar en Europa es DWP450,

mediante un Ensayo Clínico (EVB003) que busca demostrar seguridad y eficacia en el tratamiento de las
líneas glabelares de moderadas a severas.

Es un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, en el que se utiliza fármaco activo y placebo para
demostrar la eficacia de DWP-450 en 497 pacientes adultos, actualmente el estudio se encuentra en
fase III, las clínicas participantes en el estudio se encuentran en Reino Unido, Alemania y Suecia.

Daewoong Pharmaceutical dentro de su portfolio de productos también cuenta con una gama de ácido
hialurónico denominado Perfectha® (comercializado en Europa por Sinclair).

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2.2. Hugel Pharma

Botulax® es un desarrollo de la compañía coreana Hugel Pharma, una empresa de biotecnología fundada
en 2009 que fabrica productos en el campo de la cosmética y la dermatología.

 Nombre comercial en Asia: Botulax®

 Comercializada en Asia desde 2010.

 Posible fecha de comercialización en Europa: el permiso no se espera para antes de 2020.

 Composición:

 Clostridium botulinum Toxin Type A Clostridium botulinum CBFC26

 Es un complejo de toxina botulínica de 900kDa

 Indicaciones:
 Tratamiento del blefaroespasmo esencial benigno en adultos mayores de 18 años.

 Mejora temporal de las líneas glabelares moderadas a severas que se forman como resultado
de los músculos corrugadores y/o la actividad del músculo procerus en adultos de entre 18 y 65
años. En esta indicación la recomendación es inyectar 4U en 5 puntos glabelares: Total 20U.

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 Tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores después del accidente

cerebrovascular.
 Tratamiento para pacientes con parálisis cerebral pediátrica de 2 años o más con deformación
dinámica del pie equino por espasticidad.

 Presentaciones:
 50 Unidades

 100 Unidades
 150 Unidades

 200 Unidades

Botulax® es un polvo blanco inyectable seco en un vial de vidrio transparente que debe convertirse en un
líquido incoloro y transparente cuando se reconstituye con un disolvente (solución salina normal).

 Conservación y caducidad:
 Conservación a temperatura de entre 2° y 8º C.
 36 meses para las presentaciones de 50U, 100U y 200U.

 24 meses para la presentación de 150U.

Puntos inyectables para mejora temporal de las líneas glabelares: 4U en cada uno de los 5 puntos (Total = 20U).

Hugel Pharma también cuenta con un ácido hialurónico denominado Dermalax (no se comercializa en
España).

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2.3. Medytox (precaución)

Al hablar de toxinas botulínicas asiáticas, es importante comentar las precauciones a tener en cuenta
con otra toxina botulínica coreana NO APROBADA en la Unión Europea, ni en los EEUU, denominada
Neuronox®, también conocida como Siax, Botulift®, Cunox® y Meditoxin®.

La SEME alertó en su momento a los médicos estéticos sobre estos productos no autorizados. Su compra, a
precio más bajo que las toxinas botulínicas autorizadas, a través de internet y de distribuidores, es un riesgo
que no se recomienda correr. Esta toxina botulínica coreana puede provocar más efectos secundarios porque
la toxina se disemina con facilidad y además sus efectos reparadores duran menos.

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3. Toxina botulínica tópica

Ya hemos visto que los medicamentos que vienen desde Asia no parecen mostrar innovaciones y
posiblemente sólo aporten toxinas botulínicas de bajo coste, así que para hablar de por dónde se
anhela que se mejoren y desarrollen las nuevas toxinas botulínicas, es el momento de hablar de la
toxina botulínica tópica.

Para lograr el desarrollo de una toxina botulínica, se hace imprescindible contar con la nanotecnología,
que permite liberación de moléculas en la piel que no pueden penetrar en la capa corneal. Esta
capacidad para aumentar la penetración de ingredientes activos ofrece muchos beneficios.

Al menos dos empresas: Transdermal Corp. (Birmingham, Michigan) y Revance Therapeutics (Newark,
California) han hecho ensayos clínicos aprovechando esta tecnología, para la administración tópica de
toxina botulínica.

Desde 2008 se habló de la posibilidad de la administración de la toxina botulínica en forma tópica,

artículos en prestigiosas publicaciones vieron un prometedor futuro para esta formulación de toxina
botulínica.

A continuación, la historia de ambas compañías...

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3.1. Transdermal Corp.

Transdermal Corp., que es una compañía creada en agosto de 2008, desarrolló una crema tópica de
BoNTA que NUNCA estuvo aprobada por la FDA, basada en la tecnología de nanopartículas iónicas viables
(InParT).

Esta técnica transdérmica no invasiva de administración de fármacos preserva la bioactividad de las

moléculas sin desnaturalizarlas.

La crema (CosmeTox) contenía BoNTA y estaba indicada para atenuar las arrugas faciales y mejorar la
hiperhidrosis. Los ingredientes activos de esta crema permitían una mayor estabilidad de la toxina a
temperatura ambiente durante largos períodos de tiempo. La toxina botulínica tópica permitía una
liberación más profunda de las moléculas activas que inhiben la liberación de ACh y bloquean la
transmisión neuromuscular.

La crema de toxina estabilizada se aplicaba tópicamente sobre la piel y gracias a nanoesferas y

potenciadores de la absorción, la toxina no generaba ningún daño cutáneo, ni producía toxicidad
sistémica. Esta toxina tópica se comporta de manera similar a la inyectable ya que su efecto era
únicamente local. Existen estudios que demuestran que la toxina no está presente en la sangre periférica
a niveles medibles después de su aplicación tópica. De esta manera, el tratamiento se podía realizar sin
agujas ni dolor.

Los estudios que realizó Transdermal Corp. demostraban que:

 Se podía provocar parálisis en las patas traseras de ratones mediante toxina botulínica tópica.

 Comparándola con toxina botulínica inyectada y proporcionando resultados similares.

 Utilizando las mismas dosis.

 Sin detectar toxina en sangre.

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También realizaron un estudio adicional en el que sólo se incluyeron 4 pacientes sin antecedentes de
tratamiento con toxinas para probar la eficacia de la crema tópica BoNTA (CosmeTox) en:

 arrugas faciales del tercio superior de la cara

 mentón
 cuello

Los investigadores dividieron a los pacientes en dos grupos asignados al azar, tratando uno con crema
BoNTA y el otro con una crema placebo que no contenía toxina. Se hizo seguimiento de los pacientes a
las 4, 7 y 12 semanas desde tratamiento inicial. Dentro de las primeras dos semanas de tratamiento, el
grupo de pacientes tratados con BoNTA informó de mejoras subjetivas en su aspecto.

Método:

Estudio randomizado con 40 mujeres que recibieron aleatoriamente crema tópica con BoNTA
(CosmeTox, 2 U/ml) o una crema placebo (sin contenido en BoNTA) en cara, mentón y cuello. El
seguimiento de los pacientes se realizó durante 12 semanas. La valoración se completó siguiendo un
cuestionario en el que el paciente autoevaluaba su propia percepción de mejoría frente al
envejecimiento.

Resultados:

El tratamiento mediante la crema tópica con contenido en BoNTA (CosmeTox) produjo mejoría
significativa en las arrugas y líneas faciales durante el periodo de 3 meses que duró el estudio.

El tratamiento con la crema tópica con contenido en BoNTA también mejoró los signos de
envejecimiento.

La crema placebo no proporcionó ningún efecto medible.

No se produjeron efectos adversos durante el tratamiento.

Conclusiones:

El tratamiento mediante la crema tópica con contenido en BoNTA (CosmeTox), mejoró la apariencia de
las líneas faciales del tercio superior de la cara según la valoración de clínicos y pacientes.

La crema con contenido de BoNTA (CosmeTox) proporcionó resultados de satisfacción, rejuvenecimiento

y apariencia relajada.

Actualmente, este producto no se comercializa, nunca obtuvo la aprobación FDA.

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3.2. Revance Therapeutics

Revance es una compañía norteamericana, de California, fundada en 2002, que está desarrollando
ensayos clínicos con una nueva formulación de toxina botulínica que incluye péptidos: la
daxibotulinumtoxinA.

Lo que persigue actualmente es ser la primera formulación inyectable duradera de toxina botulínica de
tipo A. Pero cuando empezó sus nuevos desarrollos en TB lo hizo con lo que puede parecer los dos
“sueños” del medicamento de nueva generación:

 Una toxina botulínica tópica.

 Una toxina botulínica de larga duración.

Se estima que el mercado mundial es de unos 3.000 millones de euros y en los Estados Unidos de
Norteamérica cada año aumenta el número de tratamientos de toxina botulínica que se aplican, por lo
que es lógico que esta compañía californiana esté tras estos objetivos.

El primer estudio de Revance fue RT001 (toxina botulínica tópica) y en 2015 se iniciaron estudios clínicos
para su utilización en la indicación de líneas cantales (patas de gallo) e hiperhidrosis.

Actualmente, estos estudios están interrumpidos ya que los estudios en Fase III con su nueva formulación
han resultado fallidos. Por ello, aunque la indicación original era para aplicarla sobre las arrugas
faciales, se vio que la tasa de penetración a través de la piel era extremadamente baja y que las dosis
administradas tópicamente inevitablemente tenían que ser muy elevadas para conseguir resultados, por
lo que los resultados se consideraron inaceptables desde una perspectiva de seguridad.

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3.3. Anterios Inc.

Y como la toxina botulínica tópica, no deja de ser la ilusión de muchos, tal es así, que Allergan se ha
invertido en la compra de la empresa Anterios Inc, experta en nanopartículas que potencialmente
permitirían aplicación tópica de la toxina botulínica.

En esta adquisición se incluyen los derechos globales a la ANT-1207, una formulación tópica en
investigación de una toxina botulínica tipo A en desarrollo para el tratamiento potencial de la
hiperhidrosis, acné y líneas de patas de gallo.

La terapia mediante inyección no es fácilmente aplicable en todas las zonas de la piel, por ejemplo, en
el cuello, las manos, en las zonas periocular y peribucal porque la inyección se dificulta cuanto menores
son las cantidades a inyectar.

Una toxina botulínica tópica no representaría un reemplazo a las toxinas inyectables, pero si podría ser
una alternativa eficaz para pacientes a que quieren mejorías cosméticas en su cara sin la utilización de
agujas, una formulación tópica causaría sólo un leve debilitamiento muscular.

En cualquier caso, el escenario de una terapia con toxina botulínica a nivel doméstico no estaría libre
de riesgos ya que podría conducir a un mal uso del producto, una aplicación incorrecta, la aplicación en
sitios no indicados, etc.

La realidad es que el estrato córneo de la piel se puede decir que es impermeable para el alto peso
molecular de sustancias como la toxina botulínica, incluso utilizando portadores con nanopartículas, de
tal forma que sólo las patas de gallo y la hiperhidrosis podrían llegar a ser accesibles a la toxina
botulínica aplicada tópicamente.

CONCLUSIÓN: Una toxina botulínica tópica es probable que no llegue nunca al mercado, 10 años de
investigaciones fallidas me llevan a concluir al menos de momento en esto, pero, en cualquier caso, no dejará
de ser la ilusión de pacientes y médicos.

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4. La primera toxina botulínica líquida inyectable

También procede de Asia, y al igual que Neuronox®, la fabrica Meditox, un laboratorio farmacéutico
fundado en el año 2000 y que por el momento no ha logrado las aprobaciones para vender sus productos
en la Unión Europea y en los EEUU.

Innotox® es la primera toxina botulínica líquida inyectable, es una solución estéril que evita errores
en la reconstitución y problemas de asepsia.

 Comercializada en Asia, su uso está aprobado en Corea desde 2013.

 Composición:

 No contiene proteínas animales ni albúmina sérica humana.

 Contiene metionina, polisorbato y otros estabilizadores.

 Indicaciones:

 Tratamiento del blefaroespasmo esencial benigno en adultos mayores de 18 años.

 Mejora temporal de las líneas glabelares moderadas a severas que se forman como resultado
de los músculos corrugadores y/o la actividad del músculo procerus en adultos de entre 18 y
65 años. En esta indicación la recomendación es inyectar 4U en 5 puntos glabelares: Total
20U.

 Tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores después del accidente

cerebrovascular.

 Tratamiento para pacientes con parálisis cerebral pediátrica de 2 años o más con deformación
dinámica del pie equino por espasticidad.

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 Presentacion:

 Se presenta en viales de 25U y 50U.

 Cada 0,1 ml del vial representan 4U de toxina botulínica.

 Conservación y caducidad:

 Conservación a temperatura de entre 2° y 8º C.

 Se almacena a temperaturas de entre 2° y 8° C.

 Su caducidad es de 24 meses tras su fabricación.

 Fabricación:

 Se fabrica en las mismas condiciones que Neuronox®, ya que pertenece a la misma compañía
farmacéutica, ambas son moléculas pesadas, de 900KDal.

De momento sólo se comercializa en Asia y se desconocen las posibles acciones que la llevarían a su
introducción en la Unión Europea y los EEUU. Hay poca información acerca de esta toxina en
presentación en forma líquida, una opción que como ventajas aporta rapidez y evita errores.

Vuelvo a comentar la alerta SEME respecto a Neuronox®, la toxina botulínica de Meditox que se está
vendiendo sin contar con la aprobación de las autoridades sanitarias españolas y europeas. Es un riesgo que
SEME no recomienda correr pues esta toxina botulínica coreana, puede provocar más efectos secundarios ya
que se disemina con facilidad y, además, sus efectos reparadores duran menos.

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5. La toxina botulínica de más larga duración (está en fase

de desarrollo)
Trataremos ahora el desarrollo de toxina botulínica del que más se habla y que fue motivo de gran
discusión por parte del público que tuvimos la suerte de asistir al Toxins Conference en enero de 2017
de la International Neurotoxin Association. Allí se presentó el estudio que creó una gran polémica
respecto a ventajas, dosis y duración de resultados.

Revance ha interrumpido sus estudios en toxina botulínica tópica para centrarse en la obtención de una
toxina botulínica de más larga duración (RT002) y esta es la situación actual de los ensayos clínicos en
marcha:

Actualmente tienen abiertos 5 estudios clínicos en 2 áreas terapéuticas: neurología y medicina

estética.

Área terapéutica de Neurología:

 Eficacia de la DaxibotulinumtoxinA en la inyección de Distonías Cervicales (ClinicalTrials.gov

Identifier: NCT02706795). En diciembre de 2016, Revance anunció resultados positivos de su
estudio en fase 2. El plan es ver los resultados del ensayo más allá de las 24 semanas en la
búsqueda por demostrar que es una TB de más larga duración que las existentes hasta la fecha.

 Eficacia de la DaxibotulinumtoxinA en la inyección de la Fascitis Plantar (ClinicalTrials.gov

Identifier: NCT02973269). El estudio en fase 2 se inició en noviembre de 2016. A fecha de hoy no
existe ninguna TB con aprobación para esta indicación.

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Área de Medicina estética:

En diciembre de 2016, Revance inició el estudio SAKURA en Fase III de RT002 que se compone de dos
ensayos:

 SAKURA 1: Eficacia y seguridad de la inyección de DaxibotulinumtoxinA en el tratamiento de

líneas glabelares de moderadas a severas haciendo seguimiento a una administración única y en
administraciones repetidas (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03014622). Esta sería la indicación
con la que podría lanzarse esta toxina botulínica.

 SAKURA 2: Eficacia y seguridad de la inyección de DaxibotulinumtoxinA en el tratamiento de

líneas frontales de moderadas a severas (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03014635).

Estos estudios en Fase III se inician a partir de los resultados logrados por los estudios en Fase II de:

 Seguridad y eficacia (las dos variables fundamentales para obtener las aprobaciones FDA y en la
EMA).

 Duración (el gran reto de Revance).

Es importante conocer los estudios en Fase II y ver cómo llegan a las conclusiones que les permiten
iniciar el estudio en Fase III.

5.1. Datos del Estudio en Fase II proporcionados por Revance

Safety, Efficacy and Duration of Effect of RT002, a Botulinum Toxin Type A for Injection, to Treat
Glabellar Lines: The Phase 2 BELMONT Study

Autores:

 Jean D. Carruthers, MD, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada

 Arthur Swift, MD, The Westmount Institute of Plastic Surgery, Montreal, QC, Canada

 Nowell Solish, MD, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

 Vince Bertucci, MD, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

 Alastair Carruthers, MD, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada

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5.1.1. Datos demográficos de los pacientes

5.1.2. Evaluaciones de eficacia desde el inicio del estudio

Para determinar la seguridad y la eficacia de un único tratamiento en RT002 se utilizaron:

 Tres dosis diferentes: 20U, 40U, 60U.

 En el tratamiento de la glabela.
 Se compararon resultados vs VISTABEL® / BOTOX® Cosmetic

 Cada 4 semanas, y hasta llegar a las 36 semanas, el investigador hace un análisis mediante las
escalas Investigator Global Assessment-Facial Wrinkle Severity (IGA-FWS).

 A todos los pacientes se le hace un seguimiento durante un mínimo de 24 semanas.

Según las mediciones realizadas por los investigadores: Las tres dosis de RT002 alcanzaron un 100% de
respuestas de al menos un punto de mejoría en la semana 4, que se mantuvo hasta la semana 8.

Según las mediciones realizadas por los pacientes: RT002 alcanzó cerca de 100% de respuestas positivas
respecto a la mejoría de sus arrugas a las 4 semanas de llevar a cabo el tratamiento.

El perfil de seguridad de la toxina botulínica testada fue correcto ya que fue bien tolerada y no produjo
reacciones adversas destacables:

 Sin episodios de ptosis palpebral con dosis de 20U y 40U RT002.

 Un 5,7% de ptosis con la dosis de 60U.

 Ratio riesgo-beneficio razonable con todas las dosis.

 Plan actual: Conseguir la aprobación FDA y acelerar el estudio en fase III con la dosis de 40U.

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Los resultados de eficacia primaria fueron los siguientes:

 ≥ 1 punto de mejoría según IGA-FWS

 Duración de la respuesta

 Buen ratio riesgo-beneficio

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Los resultados de eficacia secundaria fueron los siguientes:

 El investigador (IGA-FWS)

 El paciente: Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS)

 Patient Facial Wrinkle Scale (PFWS)

La tasa máxima de respuesta ocurrió entre las semanas 2 y 4 y varió del 85% en el grupo de 10U al 100%
en el grupo de 40U.

En el mes 3, la tasa de respuesta estaba todavía cerca del 40% en los grupos de 30U y 40U, y había caído
al 5% en el grupo de 10U.

En el mes 4, el 25% de los pacientes en los grupos de 30U y 40U aún se autoevaluaron como
respondedores.

Las diferencias observadas entre los 4 grupos de tratamiento fueron estadísticamente significativas a
los meses 1, 2 y 3 (p <0,0294).

Hubo una tendencia lineal significativa a los meses 1, 2, 3 y 4 que refleja una respuesta lineal
dependiente de la dosis (p <0,0212).

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5.1.3. Evaluaciones de duración

Se consiguieron resultados de eficacia hasta 6 meses después de la inyección.

DaxibotulinumtoxinA proporciona resultados estadísticamente superiores a los que se obtienen con

VISTABEL / BOTOX Cosmetic.

 La valoración proporcionada por los evaluadores es de una mejoría de al menos 1 punto durante
unos 6 meses con dosis de 40U, con una duración de 23.6 semanas vs. 18.8 utilizando
VISTABEL/BOTOX (p=0.020).

 A las 24 semanas, RT002 con dosis de 40U y 60U se siguieron viendo tasas de respuesta
clínicamente significativas más altas si se comparaba con VISTABEL/BOTOX.
 La dosis de 40 U es estadísticamente superior en duración en comparación con VISTABEL/BOTOX
en todas las definiciones de respuesta clave medidas por los investigadores, con al menos 1 ó 2
puntos de mejora y sin dejar arrugas o dejando arrugas leves.

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5.1.4. Reacciones adversas presentadas en el estudio en Fase II

Un 5,7% de ptosis con la dosis de 60U.

Unos resultados consistentes del estudio en fase III significarían que esta nueva TB se lanzaría al mercado
próximamente.

5.2. Conclusiones del estudio BELMONT en Fase II según Revance

RT002 consigue unos resultados de mejoría respecto a DURACIÓN del tratamiento estadísticamente
significativos de duración aproximada de 6 meses si se comparan con VISTABEL/BOTOX.

RT002 logra:

 Que la valoración a día 28 tras la aplicación del tratamiento del 100% de los investigadores y de
casi el 100% de los pacientes sea positiva en cuanto a resultados de eficacia con las 3 dosis de TB
(20U, 40U, 60U).

 La dosis de 40U esté bien tolerada y no presenta casos de ptosis. Los datos de eficacia fueron
estadísticamente superiores en la mayoría de los casos si se comparan con BOTOX. Aunque la
dosis de 60U presenta un 5,7% de pacientes con ptosis.
 Los resultados con la dosis de 40U a los 6 meses de haberse iniciado el tratamiento, muestran
que un 31% de los pacientes no tienen arrugas o las presentan moderadas frente al 12% de los
pacientes tratados con VISTABEL/BOTOX.

Los resultados del estudio BELMONT hacen que RT002 con dosis de 40U pasen a un estudio en Fase III.

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5.3. Conclusiones personales y resumen de lo que está siendo el

desarrollo de Revance
RT002 es una toxina pura de 150kD BoNTA, análoga a Bocouture/Xeomin (que es en la actualidad la
toxina botulínica más ligera y sin proteínas complejantes, lo que la libera del riesgo de dar problemas
de inmunogenicidad).

Se formula con una proteína portadora de carga positiva llamada péptido TransMTS.

La formulación inicial (RT001) se creó pensando en su aplicación tópica que le permitiría penetrar a
través de las distintas capas de la piel.

Aunque la indicación original era para aplicarla sobre las arrugas faciales, se vio que la tasa de
penetración a través de la piel era extremadamente baja y que las dosis administradas tópicamente
inevitablemente tenían que ser muy elevadas para conseguir resultados, por lo que se consideraron
inaceptables desde una perspectiva de seguridad.

La misma formulación se reutilizó entonces como un BoNTA inyectable para lo que sí es aplicable.

En los estudios fase II en glabela se hicieron inyecciones de 20U/40U/60U. Finalmente se eligió la dosis
de 40U ya que la de 60U produjo un 5.7% de ptosis (Carruthers et al. Toxins 2017).

40U proporcionaron un 25.5% de resultados con más larga duración si se comparaban con 20U de
VISTABEL/BOTOX (4 pt FWS, BELMONT study; Carruthers et al. AAD 3-2016).

Era esperable que 40U proporcionen un resultado de mayor duración que las 20U recomendadas en ficha
técnica actualmente tanto en Vistabel como en Bocouture (cuyas unidades son reconocidamente
equipotentes en su ficha técnica) ya que una mayor dosis se traduce en más moléculas de BoNTA
haciendo efecto sobre terminaciones nerviosas.

Revance podría estar buscando una formulación más segura que permita dosis más elevadas sin producir
reacciones adversas locales ni sistémicas (Stone et al. 2011), aunque por el momento, la compañía
afirma que el efecto prolongado resulta exclusivamente por la formulación específica de la proteína de
su toxina. Con el fin de no poner en peligro esta línea de argumentación, el laboratorio indica que sus
unidades de potencia no son comparables con las unidades de Vistabel/Botox, lo cual es cierto desde
una perspectiva legal, pero no desde una perspectiva clínica, que es lo mismo que sucede con la
comparación de unidades entre Vistabel/Botox y Xeomin/Bocouture.

El resultado del estudio de BELMONT no es concluyente porque falta un grupo de control objetivo, que
debería haber sido Vistabel/Botox 40U. Esa comparación habría demostrado si Revance está
investigando realmente una toxina botulínica de mayor duración.

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Revance afirma que los líderes de opinión en neurología y medicina estética aprecian la ligeramente
mayor duración del efecto de esta posible nueva toxina botulínica. Será necesario probar la contribución
real de esta nueva formulación.

Que la nueva investigación de Revance RT002 sea un éxito está pues por demostrar que aporta algo
realmente mejor respecto a las toxinas botulínicas actualmente comercializadas en los EEUU y en la
Unión Europea. En ningún caso el producto será una revolución. El precio será importante ya que si la
prolongación del resultado es de 1 mes (25%) pero se requiere una dosis un 100% mayor, habrá que ver
su rentabilidad seguridad/precio/eficacia.

Por otro lado, que el efecto ligeramente prolongado dependa de la dosis en lugar de la formulación no
es novedoso ya que los consensos de toxina botulinica publicados (Carruthers et al., 2004; Sundaram et
al., 2016), ya hablan de dosis de hasta 40U en GFL con Vistabel y Bocouture, por lo que estos datos de
Revance con RT002 aún tienen que ser probados como ventajosos.

Hay muchos productos haciendo ruido en el creciente mercado de la toxina botulínica mundial, pero de
momento, seguimos disponiendo de las tres toxinas botulínicas inyectables ya que ni las tópicas ni las
de presentación en líquido han llegado a tener aprobación por EMA y FDA.

Las toxinas asiáticas habrán de demostrar seguridad y eficacia si quieren superar los filtros de las
autoridades europeas y norteamericanas, entretanto, sigamos disfrutando del tratamiento estrella de
las consultas de medicina estética.

IMPORTANTE: La profesionalidad de los médicos que inyectamos toxina botulínica sigue siendo
fundamental, ya que requerimos conocimiento de la anatomía y las dosis con las que tratamos a nuestros
pacientes.

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6. Bibliografía

Equipotencia entre toxinas botulínicas

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 Muti et al; A Prospective Rater – and Subjet-Blinded Study Comparing the Efficacy of
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Estudios Revance

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 Characterization of diffusion and duration of action of a new botulinum toxin type A formulation;
Stone HF1, Zhu Z, Thach TQ, Ruegg CL.; Toxicon. 2011 Aug;58(2):159-67. doi:
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Complications; Sundaram, Hema M.D.; Signorini, Massimo M.D.; Liew, Steven M.B.B.S., M.D.;
Trindade de Almeida, Ada R. M.D.; Wu, Yan M.D.; Vieira Braz, André M.D.; Fagien, Steven M.D.;
Goodman, Greg J. M.D.; Monheit, Gary M.D.; Raspaldo, Hervé M.D.; Global Aesthetics Consensus
Group; Plastic & Reconstructive Surgery: March 2016 - Volume 137 - Issue 3 - p 518e–529edoi:
10.1097/01.prs.0000475758.63709.23.

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