MARCAJE DE RADIOFÁRMACO 1
Los radiofármacos son unos productos que emiten radiación y tienen medicamento.
Concretamente es cualquier producto que, cuando esté preparado para su uso con finalidad
terapéutica o diagnóstica. Contenga uno o más Rn. Para usarlos de forma segura tenemos que
tener en cuenta lo siguiente:
- Estructura y el tipo de radiación que emite, la cual puede ser: alfa, beta y gamma.
- Aplicación clínica que se pretenda. En caso de que lo utilicemos con finalidad
diagnóstica, utilizaremos Rn que emitan radiación gamma (que tiene bajo poder de
ionización, pero alta penetración. En caso de tratamiento patológico utilizaremos la
beta, ya que su poder de ionización es mayor y podrá destruir células y tejidos
patológicos.
- Tener en cuenta los aspectos radiofarmacológicos, es decir, los metabólicos y de
farmacocinética, dosimétricos y de protección radiológica.
Tipos de fármacos disponibles para su uso en medicina nuclear
- Tecneciados: Utilizados para el diagnóstico. Son todos los que incluyen en su estructura
el Rn de 99mTc, ideal para uso diagnostico puesto que tiene un tiempo de
semidesintegración corto, de seis horas, emite radiación gamma pura, tiene una energía
de 140 keV y existe facilidad de coordinación y gran disponibilidad.
- No Tecneciados: tanto de uso diagnóstico como terapéuticos. Tienen en su estructura
Rn diferentes al Tc, pudiéndose utilizar para ambas cosas.
Radiofármacos Tecneciados (10)
99mTc- Pernectato sódico: Se usa para tiroides y ventilación y permeabilidad pulmonar.
99mTc-HMPAO para neurología y marcaje de leucocitos en localización de infecciones.
El 99mTc-ECD también se usa en estudios de neurología.
99mTc-DTPA para estudios de filtración glomerular, ventilación pulmonar y
visualización de neurofibromas y oncocitomas renales.
99mTc-MIBI y 99mTc-Tetrafosmina para cardiología y oncología.
99mTc-Difosfonatos para gammagrafías óseas, metástasis óseas y metástasis de tejidos
blandos.
99mTc nanocoloides para el drenaje linfático y detección del ganglio centinela en el
cáncer de mama y melanoma.
99mTc MAG3 y DMSA para estudios de la función renal
Radiofármacos no Tecneciados
Rf yodados, como el yoduro sódico I123, el cual se usa en gammagrafías de tiroides y
cáncer de tiroides.
Rf con galio, como el citrato de galio, que es el Ga 67, cuyo uso se centra en el
diagnóstico de infecciones e inflamaciones.
Rf de talio, como el cloruro de talio 201 Tl que se usa en gammagrafía de perfusión
miocárdica.
Rf con indio, 111In para el marcaje celular, cinética plaquetaria y tumores
neuroendocrinos.
Rf cromo, como el cromato sódico 51Cr, para el marcaje celular de eritrocitos.
Por su importancia en la aplicación clínica, debemos destacar los siguientes Rf no Tecneciados:
131I NA (yoduro sódico): Es emisor gamma y beta. Se suele administrar por vía oral.
Gracias a la emisión beta, produce lesiones radiobiológicas irreversibles en el tejido
tiroideo, lo que lo convierte en ideal para tratar el hipertiroidismo.
1231-ioflupano, el cual se usa para detectar la pérdida de terminaciones nerviosas. Se
usa en el diagnóstico del Parkinson.
Dentro de los no Tc también encontramos los que utilizamos en el PET. Estos en su estructura
tienen que contener Rn emisores de positrones, y se clasifican en (11C, 13N, 15O y 18F). Su
periodo de semidesintegración es muy corto. Estos Rf son fisiológicos. Ya que combinan Ri con
ácidos grasos, azúcares, proteínas y aminoácidos, para ser incorporados fácilmente en
diferentes rutas metabólicas del organismo. Los Rf PET se usan también en neurología,
cardiología y oncología. Es el 18F-FDG el Rf es uno de los más usados en el PET para estudiar el
metabolismo glucídico.
Formas físicas del Rf
Tanto la forma físico-química del Rf como la farmacéutica, nos determinará como administrarlo:
- Moléculas de pequeño tamaño
- Moléculas de gran tamaño
- Soluciones verdaderas
- Soluciones coloidales
- Suspensión
- Gases
- Aerosoles
Dispensación del Rf
Es la entrega de un medicamento prescrito, garantizando su identidad y calidad. La liberación
final y su dispensación solo pueden realizarse si el producto se ha preparado según las normas
de correcta preparación extemporánea (en el momento en el que se hace) del Rf.
Cada dosis se extrae de un vial multidosis con una jeringa especial y la actividad de cada jeringa
se medirá individualmente en el activímetro para comprobar que la dosis es la prescrita. Las
dosis de Rf Tecneciados dispuestas para su uso se dispensan en jeringas directamente. Todas las
dosis tienen que estar identificadas con la información necesaria:
- Identificación del paciente
- Identificación del Rf
- Fecha
- Dosis con la actividad y la hora de calibración
- Símbolo de radiactividad
- Nombre del responsable de la dispensación
Vías de administración
Suelen ser dos:
- Vía intravenosas, es decir, inyectados
- Vía oral, ya sean soluciones, en cápsulas o en suspensión.
Distribución del Rf en el organismo. Mecanismos de localización
Los Rf tienden a acumularse en su órgano diana por la afinidad que presentan por un
determinado órgano, tejido o función celular concreta. Esta fijación se realiza por diversos
mecanismos de localización:
- Bloqueo capilar: Cuando el Rf está formado por partículas de un tamaño entre 10-90
micras de diámetro, produciendo una microembolización de los capilares. Esto produce
una obstrucción pasajera. No es peligroso y entre 2-8 horas las partículas se disgregan,
atraviesan la barrera capilar, alcanzan la circulación sistémica y son retiradas por
fagocitosis de las células de Kupffer del hígado.
- Fagocitosis: Mecanismo de localización de las suspensiones coloidales, que presentan
un tamaño de partículas de 10-1000 nm de diámetro. Al ser administradas son
fagocitadas por las células del sistema retículo endotelial.
- Secuestro celular: El bazo retira de la circulación sanguínea los glóbulos rojos
envejecidos, de tal manera que, si se desnaturalizan (le hacemos perder sus cualidades
propias) estos glóbulos rojos mediante calor y se marcan con 99mTc, serán captados por
el bazo y nos permitirán obtener imágenes del mismo.
- Transporte activo: Se produce un flujo neto de moléculas a través de una membrana
permeable en contra de su gradiente de concentración. Requiere un transporte externo
de energía y siempre está mediado por proteínas.
- Difusión: Cuando el Rf se distribuye por un determinado compartimento biológico.
Puede ser:
o Simple: Flujo neto de moléculas a través de una membrana permeable desde
donde hay mayor concentración a donde hay menos, sin aporte externo de
energía. Las membranas biológicas son de naturaleza lipídica, por ello los Rf
deben ser de naturaleza lipofílica.
o Facilitada: Un flujo neto de moléculas a través de proteínas específicas, que son
canales transportadores. Para que un Rf presente este mecanismo es necesario
que su estructura química sea igual al de la molécula endógena (célula del
interior de algo) o muy parecida a ella para que pasen por dichos canales.
o Intercambiable: El 201Tl, análogo del K, se intercambia con este en el tejido
miocárdico y se incorpora a los cardiomiocitos a través de la bomba Na-K ATP-
asa.
- Localización compartimental: El Rf penetra en un compartimento biológico estanco y
se localiza específicamente en él. La cisternografía con 99mTc-DTPA.
Preparación del Rf
Hay que tener en cuenta que, debido a su corto periodo de desintegración, se deben manipular
inmediatamente antes de su administración al paciente, es decir, una preparación
extemporánea del Rf. Para dicha preparación, se deben tener en cuenta las normas de correcta
fabricación, sin olvidar las de protección radiológica. Ambas se reúnen en las denominadas
Normas de Buena Práctica Radiofarmaceútica (BPR).
En la preparación extemporánea del Rf, podemos describir tres tipos de situaciones:
- Preparación del Rf a partir de generadores y equipos reactivos (en caso de Rf Tc).
- Preparación de dosis individuales de Rf listos para su uso
- Preparación del Rf a partir de muestras autólogas, es decir, a través de marcaje celular
de elementos formes de la sangre (eritrocitos, leucocitos y plaquetas)
Rf listos para su uso. Dosis individuales
Estos son fabricados en laboratorios autorizados para ello y son recibidos por las unidades de
radiofarmacia preparados para su uso. Todos son Rf no Tecneciados. Estos no pueden
prepararse en las unidades de radiofarmacia porque necesitan una instrumentación compleja y
costosa.
La preparación de este tipo de Rf que si se puede realizar en una unidad de radiofarmacia es la
preparación de dosis individuales, mediante dos operaciones sencillas:
- Fraccionamiento: Extracción del vial de Rf de un determinado volumen.
- Dilución o reconstitución: Se hace en productos liofilizados (deshidratar una sustancia
para su conservación) siguiendo las normas del fabricante y a la incorporación posterior
del Rn.
Gestión de existencias y condiciones de almacenamiento. Inventario. Medidas de Protección
frente a la irradiación y la contaminación
Cuando almacenamos y conservamos el producto, tenemos que atender a una serie de
características:
- Datos de caducidad
- Condiciones de temperatura para almacenarlas
- Si necesitan refrigeración o congelación
- Si son productos radiactivos o no
Como tenemos que protegernos de la radiación, a la hora de manipular los Rf tendremos que
seguir las medidas principales: distancia, tiempo y blindaje. Como la mayoría de los utilizados
son emisores gamma, se utilizarán blindajes de plomo. Además, se tiene que distinguir
correctamente la zona de almacenamiento de los Rf y de otros materiales radiactivos, como los
generadores o la zona de residuos.
En la gestión de existencias de los equipos reactivos empleados en la preparación de Rf, es
importante un control y registro diario de la temperatura para evitar roturas de la cadena de
frío, y un riguroso control de las fechas de caducidad, para evitar el desabastecimiento del stock.
Hay que recordar que un generador es cualquier sistema que incorpore un Rn padre que, en su
desintegración, origine un Rn hijo.
Componentes de los Kits fríos. Almacenamiento e inventario. Marcaje
El marcaje de los Kits fríos es la preparación del Rf tecneciados a partir de generadores y equipos
reactivos, también conocidos como ligantes.
El marcaje de los Kits fríos es un proceso activo, ya que se producen cambios en el estado de
oxidación del tecnecio, formando nuevos enlaces, de tal manera que se obtiene un producto
químicamente diferente (Rf final) a los materiales de partida (99mTc-Pernectato sódico y equipo
reactivo).
En su preparación debemos lo que establece la ficha técnica del equipo reactivo. Con respecto
a la preparación del Rf Tecneciado, debemos tener en cuenta los siguientes puntos:
Equipos reactivos: Conocido como Kits fríos o ligantes. Vienen preparados por
fabricación industrial y se consideran medicamentos, teniendo registros sanitarios.
Proporcionan las propiedades farmacocinéticas al Rn para que pueda alcanzar el órgano
diana donde actuará o se fijará.
Los equipos reactivos son unos viales de vidrio con un liofilizado (proceso físico de
mantenimiento a baja temperatura y alta presión) del substrato adecuado (es el que
sufre el marcaje, es decir, el que será transportador del Rn), un agente reductor (cloruro
estannoso) y los excipientes y aditivos autorizados. Son equipos estériles y libres de
endotoxinas bacterianas y deben conservarse en refrigeración y congelados.
99mTc-Pernectato de sodio: Se obtiene por elución del generador de 99Mo-99mTc,
encargado de conferir la actividad radiactiva. Este, obtenido directamente del
generador. Es una forma química poco reactiva, que no marca compuestos por adición
directa. Por este motivo, en los viales del kit frío siempre existe un agente reductor que
reduce el Tc a formas químicas más reactivas que permitan una mayor facilidad de
formación de compuestos.
Incubación y marcaje: Es esencial para obtener el Rf, ya que en este momento se
produce la reacción química de unión del Tc al substrato, lo que conocemos como
marcaje. Este se realiza inyectando en el vial del kit la cantidad necesaria del Rn eluido
del generador. Después se agita la mezcla hasta la obtención de una disolución completa
de los componentes del vial y después de un periodo de incubación de unos pocos
minutos, la mayoría de los Rf están listos para su dispensación y administración. Existen
otros kits en los que es necesario un incremento de la temperatura para que la reacción
de formación del Rf tenga lugar. En caso de que la incubación falle, obtendremos un Rf
defectuoso. Esta incubación variará dependiendo del equipo reactivo o kit frio que
utilicemos, algunos necesitan reposo a temperatura ambiente, otros agitación suave o
calentamientos controlados.
Control de calidad: Punto crítico en la preparación extemporánea del Rf, ya que una
mala calidad del Rf supone exponer al paciente a una exposición a radiaciones ionizantes
innecesarias.
Técnicas de marcaje celular. Marcaje de hematíes in vitro e in vivo. Marcaje de leucocitos.
Marcaje de plaquetas para estudios con y sin imagen
El uso de componentes sanguíneos marcados es un método no invasivo que aprovecha los
patrones de biodistribución específicos de cada población celular para llevar a cabo estudios
cinéticos o de diagnóstico por la imagen.
Las células se marcan generalmente in vitro, utilizando poblaciones celulares del paciente
aisladas a partir de una muestra de sangre. El marcaje celular de un Rf presenta estos requisitos:
- Uso de un Rn adecuado, teniendo en cuenta la vida media o la energía
- La manipulación de las células debe ser mínima
- Alta especificidad para las células de interés y alta eficiencia de marcaje plasmático
- Marcaje estable
- Las células deben mantener su funcionalismo y viabilidad
- Rf no metabolizable en caso de abandonar la célula
El Rf debe permanecer unido a la célula durante el tiempo necesario para completar el estudio,
sin alteración en las propiedades de dichas células, es decir, el comportamiento de las células
marcadas debe ser el mismo que las no marcadas.
En referencia al control de calidad de los componentes sanguíneos marcados, hay que
considerar la eficiencia del marcaje y comprobar la viabilidad celular.
El marcaje de los componentes sanguíneos in vitro necesita unas condiciones de trabajo
asépticas, por lo que usamos una cabina de flujo laminar estéril u otro tipo de cabinas diseñadas
para ello.
El Comité Internacional para la Estandarización en Hematología (ICSH) presenta
recomendaciones para la estandarización de los procedimientos de marcaje celular, habiendo
dos tipos de marcaje:
- In vivo: Menos frecuente, no manipulando la sangre.
- In vitro: Se realiza a partir de un concentrado celular, lo que proporciona mayor
esterilidad, funcionalidad, viabilidad y pureza. Se consigue mediante centrifugación y
sedimentación.
Actualmente, los Rf más utilizados para el marcaje celular son los quelados de In111, Cr51 y el
99MTc-HMPAO.
Habitualmente son células del mismo paciente, aunque en ocasiones se utilizan las de un
donante. Para hacer el marcaje de un tipo de células determinadas, primero tenemos que
separarlas y, después, realizar el marcaje. Por este motivo diferenciamos dos fases en el marcaje
celular:
- Separación celular
- Marcaje propiamente dicho
La técnica de separación celular consiste en obtener una fracción celular lo más pura posible. Se
realiza mediante sedimentación espontánea o inducida por agentes químico o centrifugación.
Una vez estén separadas, las células deben ser resuspendidas e incubadas con una cantidad
adecuada del Rf marcador. Se pueden marcar los tres tipos de células que se encuentran en el
torrente circulatorio: eritrocitos, leucocitos y plaquetas.
La Real Farmacopea Española ha elaborado las guías de procedimientos para garantizar el
cumplimiento de los controles de calidad.
Marcaje de hematíes (eritrocitos, glóbulos rojos)
Se usan lo Rn o Rf más utilizados son los de Cr51 y el 99mTc pernectato sódico. Las aplicaciones
más importantes de los hematíes marcados son:
Medida del volumen sanguíneo: Se diagnostican los estados anémicos
Eritrocinética o cálculo de la supervivencia de hematíes e identificación de los lugares
de destrucción: Método utilizado para determinar la supervivencia y los lugares de
destrucción o secuestro. Se usa para el estudio de anemias hemolíticas y determinación
de secuestro esplénico para establecer indicaciones de esplenectomía.
Estudio de compatibilidad sanguínea de donantes: Proporciona información sobre la
evolución probable de una transfusión.
Imagen esplénica con hematíes desnaturalizados: Aprovechando la capacidad
fagocítica del sistema retículo endotelial del bazo y su capacidad para eliminar de la
circulación los hematíes dañados o envejecidos (sensibilizados), es posibles obtener
imágenes de este órgano mediante el empleo de hematíes alterados y marcados con
99mTc. La desnaturalización se lleva a cabo mediante calentamiento durante 20
minutos a 49,5ºC.
Detección de sangrado intestinal: Con el marcaje de la sangre circulante, la
extravasación en el punto de sangrado podrá ser detectada como un depósito anómalo
de radioactividad.
Gammagrafía de angioma hepático: Se usa para el diagnóstico de los hemangiomas
cavernosos hepáticos y la valoración del contenido vascular de las lesiones. En este caso
se utilizará el Tc para el marcaje si queremos realizar repetidos seguimientos en corto
espacios de tiempo por su menor periodo de semidesintegración. En imágenes
gammagraficas también se usa por ser emisor gamma puro. No obstante, en el resto de
pruebas puede usarse el cromo 51.
En el marcaje de hematíes con Cr51, el Rn se mezcla con sangre coagulada a temperatura
ambiente y a un Ph entre 6,7 Y 6,9. Para evitar toxicidad se debe utilizar 2 microgramos de
Cromo por mililitro de concentración de hematíes.
Si usamos Tc, se tiene que emplear un agente reductor para mejorar la eficiencia del
marcaje.
Marcaje de leucocitos con 99mTc-HMPAO
Útil para el estudio y visualización de focos inflamatorios. El marcaje se realiza con quelatos
de In111 o con 99mTc-HMPAO. Ambos son liposolubles y en el interior de la célula forman
compuestos estables con las glucoproteínas citoplasmáticas.
Una vez en el interior de las células, es la transformación a complejo secundario la que
impide la salida hacia el exterior de las mismas. Las aplicaciones del marcaje de leucocitos
con el HMPAO son las siguientes:
- Localizar infecciones de origen desconocido
- Diagnóstico de enfermedades inflamatorias intestinales
- Abscesos intrabdominales
- Infección osteoarticular
- Infección de injertos vasculares
- Fiebre de origen desconocido
Marcaje de plaquetas con In111
Si queremos marcar plaquetas, el Rf o trazador que elegimos será el In111 en forma de quelato.
Es un quelante lipofílico que atraviesa la membrana plaquetaria. En el interior de esta, se une a
componentes nucleares y citoplasmáticos y el quelante se difunde al exterior.
Las aplicaciones son:
- Estudios con imagen: observar depósitos de plaquetas en trombosis venosas profundas,
arteriopatías o rechazo de trasplante renal.
- Estudios sin imagen: se estudia la plaquetocinética, que permite conocer la vida media
de las plaquetas. Así como su distribución y zonas de depósito normal y/o patológico en
el organismo.
CONTROL DE CALIDAD EN EL ESQUEMA
