REGULACIÓN DE GLUCOSA EN PACIENTES

DIABÉTICOS A TRAVÉS DE INFUSIONES

SUBCUTÁNEAS: RESTOS Y PERSPECTIVAS

Campos-Delgado D.U. ∗ Gordillo-Moscoso A. ∗∗

∗
Facultad de Ciencias, Av. Salvador Nava s/n, Zona
Universitaria, C.P. 78290, UASLP, México
∗∗
Facultad de Medicina, UASLP, Mexico

Resumen
En este artı́culo se introduce el problema de regulación de glucosa en pacientes
diabéticos a través de un esquema multi-dosis. El problema pretende atacarse
desde una perspectiva de sistemas de control, donde la variable medida es la
glucosa en el paciente y la variable controlada son la infusiones subcutáneas de
insulina. Diferentes formulaciones de insulina son analizadas, las cuales dan lugar
a diferentes estrategias de control. Sin embargo, el objetivo general de todas
ellas es mantener la concentración de glucosa dentro de condiciones normales
(70 − 120 mg/dl) durante las 24 hrs., y además evitar casos extremos tanto
de concentraciones bajas (hipoglicemia) como altas (hiperglicemia) de glucosa.
Con el objeto de mostrar las ventajas de un sistema automático de ajuste de
dosificaciones, simulaciones a lazo cerrado utilizando un modelo compartamental
para un diabético tipo 1 se muestran al final del artı́culo bajo dos estrategias de
control.

Keywords: Diabetes, Biomedicina, Regulación de Glucosa.

1. INTRODUCCIÓN de manera adecuada (resistencia a la insulina) o

no ser suficiente en cantidad, o en ocasiones la
La insulina secretada por las células-β del pan- glucosa producida por el hı́gado puede no estar
creas es la encargada de promover la asimilación completamente regulada (Radziuk y Pye 2001),
de glucosa por las células del organismo. De esta lo cual también provoca concentraciones altas de
manera, el pancreas provee una tasa basal de glucosa (Diabetes Tipo 2). Esta última enfer-
22 mU/dl, la cual puede aumentar para compen- medad, en ciertos pacientes se atiende solamente
sar la glucosa absorbida durante una ingesta de siguiendo un estricto regimen de ejercicio y dieta.
alimentos (Lehmann y Deutsch 1992). Ahora, en Sin embargo, en ocasiones puede también nece-
la ausencia de insulina (Diabetes Tipo 1), las sitarse infusiones externas de insulina, pero en
concentraciones de glucosa en el organismo pue- menor cantidad que para diabéticos tipo 1.
den elevarse (hiperglicemia) o reducirse (hipogli-
Al momento, la diabetes mellitus tipo 2 es una de
cemia) de las condiciones normales (euglicemia).
la enfermedades de más rápido desarrollo en la so-
Este padecimiento al no ser tratado de manera
ciedad moderna. La falta de un régimen de ejerci-
adecuada puede ocasionar diferentes complicacio-
cio fı́sico y los cambios en costumbres alimenticias
nes a largo plazo como: retinopatı́a, neuropatı́a,
han sido algunos de los tantos factores que han
nefropatı́a, y daño de tejido. Por otro lado, la
favorecido el crecimiento de esta enfermedad. En
insulina en el organismo puede no ser procesada
México, entre la población de más de 55 años, la to, existen sensores implantables (MiniMed r),
incidencia de diabetes es muy alta y se aproxima sensores basados en muestras de sangre (Accu-
a un tercio de la totalidad (Flores et al. 1984). Chek r) o glucometros no-invasivos (GlucoWatch
Es decir, que después de la quinta década, uno de r). Además, se busca explotar las espectroscopı́a
cada tres mexicanos padece la enfermedad, donde como un método para medir la glucosa, lo cual
las mujeres (55 %) son más propensas a padecer resulta atractivo al ser un método no-invasivo
diabetes que los hombres (45 %). Ahora, un punto (Tamada et al. 2002). Con respecto, a las bombas
esencial en el tratamiento de la enfermedad, recae para infusión de insulina, el reto es diseñar un ele-
en brindarles la información adecuada acerca del mento portátil que sea los suficientemente preciso
padecimiento. Ya que según estudios clı́nicos, el en su dosificación, y además tenga la capacidad de
tener esta enfermedad no demerita la calidad de hacerlo tan rápido como sea necesario (Hu et al.
vida del paciente, si se toman las precauciones 2002). Existen al momento, bombas de infusión
adecuadas y se sigue el tratamiento asignado. pre-programadas sin embargo, las tazas mı́nimas
de insulina no logran tener la precisión necesaria
Debido al alto impacto social de esta enfermedad,
para un algoritmo de control en tiempo real.
la comunidad cientı́fica ha buscado atacar el pro-
blema de la diabetes. De esta manera, investigado- Finalmente, la comunidad de control ha buscado
res con diferentes áreas de especialización (medi- atacar el problema de regulación de glucosa desde
cina, sistemas, control, mecatrónica y materiales) su perspectiva. Dos estrategias se vislumbran: (a)
buscan complementarse para brindar avances en control basado en una bomba de infusión que
el tratamiento de esta enfermedad. Cuatro áreas provea en tiempo real una taza de insulina varia-
de desarrollo pueden definirse: ble, la cual pueda ser ajustada por medio de un
controlador que reciba las lecturas de un sensor
1. Modelado matemático de la dinámica glucosa-
continuo, (b) control por medio de un esquema
insulina,
de multiples infusiones diarias de insulina. Los
2. Sensores de glucosa,
artı́culos de Belazzi et al. (2001), Carson et al.
3. Actuadores (bombas) para infusión automáti-
(1992) y Parker et al. (2001) proveen una excelen-
ca,
te referencia a los diferentes métodos sugeridos en
4. Estrategias de control para dosificar insulina
la literatura. Dentro de la primera categorı́a, se
Dentro del área de modelado matemático, el prin- tienen aportaciones de estrategias de control ba-
cipal reto es entender las interacciones dinámicas sadas en modelos de la dinámica glucosa-insulina,
que modifican la relación glucosa-insulina, y re- buscando diseñar algoritmos robustos que puedan
escribirlas de manera matemática para poder de- tolerar la posible incertidumbre al tratar diferen-
sarrollar modelos de predicción y diagnostico. En tes pacientes (Lynch y Bequette 2002), (Parker
consecuencia, modelos basados en los comparti- et al. 1999), (Parker et al. 2000), (Ruiz-Velazquez
mentos que interaccionan dentro del cuerpo hu- et al. 2004), (Trajanoski y Wach 1998). Ahora,
mano y que modifican los niveles insulina-glucosa en los esquemas multi-dosis, diferentes estrategias
han sido sugeridos por Puckett (1992) y Soren- también se han sugerido buscando combinar di-
sen (1985). Ası́ como modelos basados en redes ferentes clases de insulina para recrear el com-
neuronales (Tresp et al. 1999) y datos experimen- portamiento del pancreas, y optimizar la misma
tales (Eddy y Schlessinger 2003). Estos modelos de manera que se mantenga regulada la glucosa
a su vez pueden ser utilizados como elementos (APhA Special Report 2001), (American Diabetes
de simulación para educar pacientes (Lehmann y Association 2002), (Campos-Delgado et al. 2003),
Deutsch 1998), (Lehmann 2001). Por otro lado, el (Campos-Delgado et al. 2004), (Dickerson 1999),
ejercicio fı́sico mejora la sensibilidad a la insulina, (Doyle et al. 2001), (Shimauchi et al. 1988). En
y a su vez aumenta la captación y utilización de la práctica, debido a la facilidad en su implemen-
glucosa, estos fenómenos en si proveen un efecto tación, el esquema multi-dosis es el utilizado por
regulatorio. Por lo que los medicos sugieren a los los pacientes en estado crónico. Sin embargo, el
pacientes tener un regimen constante de ejercicio precio a pagar es que la regulación de glucosa no
fı́sico. El efecto opuesto se produce por una in- será tan precisa como con un control continuo.
gesta de alimentos, donde los niveles de glucosa
El presente articulo pretende dar una perspectiva
se elevan. Estos dos fenómenos en el paciente
de los retos y avances en el control por medio de
deben estudiarse con el objeto de tener modelos
un esquema multi-dosis para diabéticos Tipo 1.
completos que describan la rutina diaria de un
No es objetivo del articulo presentar estrategias
diabético. Esfuerzos en estas dos áreas se deben a
nuevas de control, sino inducir al lector a los
Derouich y Boutayeb (2002), Lehmann y Deutsch
posibles problemas desde un punto de vista de
(1992), y Lenart y Parker (2002).
control automático, teniendo en mente una futura
Un punto esencial en el avance del control de la implementación experimental de estos algoritmos.
diabetes, recae en tener sensores adecuados que En la Sección 2 se ilustran las diferentes clases
midan la glucosa de manera precisa. Al momen- de insulina usadas y sus caracterı́sticas dinámicas.
Los diferentes tratamientos en base a formulacio- 90

nes de insulina se detallan en la Sección 3, y los 80 Lispro

objetivos de control se describen en la Sección

Concentración de Insulina ( µ U/ ml )
4. Con el propósito de ilustrar las técnicas in- 70

troducidas, en la Sección 5 simulaciones basadas 60

Regular

en un modelo compartamental son presentadas,

50
y el artı́culo termina con comentarios finales y
conclusiones en la Sección 6. 40
NPH
Lenta
30
Ultralenta

2. CARACTERÍSTICAS DINÁMICAS DE LOS 20

DIFERENTES TIPOS DE INSULINA 10

0
El pancreas en condiciones normales provee una 0 5 10 15 20
tiempo (horas)
tasa constante de insulina (22 mU/dl), la cual se
ve incrementada durante la ingesta de alimentos. Figura 1. Evolución de la Concentración de In-
Por lo tanto, idealmente se debe buscar imitar este sulina en Plasma Después de una Infusión
comportamiento en pacientes diabéticos a través Subcutánea (10 U) de Insulina.
de infusiones de insulina. Ahora, asumiendo que
la insulina es inyectada de manera subcutánea, el regı́menes terapéuticos. Analizando las costum-
proceso de absorción al torrente sanguı́neo produ- bres mexicanas deben entonces considerase tres
ce un retraso inherente, es decir el efecto de la alimentos por dı́a, donde la comida (14 : 00 −
infusión nunca podrá ser inmediato. En algunos 16 : 00 hrs.) es la ingesta fuerte del dı́a. Como
casos se desea que esta liberación sea más lenta de resultado se sugieren estrategias de tres o dos dosis
lo normal. Por lo que se añade protamina o zinc, diarias programadas antes de cada ingesta. Debi-
lo cual retrasa la absorción y la actividad biológi- do los tiempos de absorción, se sugiere programar
ca de la insulina (American Diabetes Association las dosificaciones de insulina Lispro 15 minutos
2002), (APhA Special Report 2001), (Dickerson antes de la ingesta, y la insulina Regular de 30 a
1999), con el objetivo de reproducir la taza basal 45 minutos antes. Estos tratamientos se describen
de insulina por el pancreas. En general, la insulina en la Tabla 2. Ası́, esquemas con 3 o 2 dosis por
se divide en tres clases de acuerdo a su origen: dı́a son propuestos.
bovina, porcina y humana, y por la duración de Debido a la composición quı́mica de las insulinas
su acción: ultrarrápida (Lispro), rápida (Regular), Regular y NPH, no se recomienda combinarlas
intermedia (NPH), lenta y ultralenta. (Dickerson pues las caracterı́sticas de absorción de la mez-
1999), (Flores et al. 1984). Por mucho tiempo, la cla resultante se ven seriamente afectadas (APhA
insulina de origen animal era la única disponible Special Report 2001). Por lo tanto, tal combi-
en el mercado, y debido a su propio origen podı́an nación de insulina rápida y lenta se omite en
provocar en el paciente reacciones de hipersen- el Cuadro 2. En todos los esquemas propuestos,
sibilidad a proteı́nas extrañas. En la actualidad, el objetivo es proveer una alta concentración de
existe insulina humana biosintética la cual ha sido insulina durante la absorción post-prandial por
posible obtenerla a partir de la tecnologı́a DNA medio de una insulina de acción rápida (Lispro o
recombinante. La Tabla 1 presenta las propieda- Regular), en conjunto con una concentración cons-
des de liberación de diferentes tipos de insulina tante a través de una insulina de lenta liberación
humana. Al respecto, Berger y Rodbard (1989) (NPH, Lenta o Ultralenta). La dosificaciones pue-
propusieron un modelo para reproducir la dinámi- den cuantificarse de manera inicial siguiendo una
ca de absorción de insulina para las diferentes proporción de 0.5 U/kg/dia por paciente (APhA
clases comerciales, donde se plantea modificar 3 Special Report 2001), (Dickerson 1999), (Flores
parámetros del modelo de acuerdo a la clase de et al. 1984). Sin embargo, esta proporción debe
insulina. La Figura 1 muestra la evolución de la ajustarse a las necesidades de cada pacientes, y
concentración de insulina en plasma después de en ocasiones debe incrementarse debido a stress
una infusión de 10 U de insulina Lispro, Regular, o alguna enfermedad. Por lo que se propone un
NPH, Lenta y Ultralenta, utilizando el modelo de sistema de ajuste automático de dosificaciones
Berger y Rodbard (1989). utilizando objetivos de control.

3. TRATAMIENTO EN BASE A 4. OBJETIVOS DE CONTROL

FORMULACIONES DE INSULINA
El objetivo de control puede definirse a partir del
Estudiando las propiedades de absorción de ca- rango de variación para la concentración nor-
da insulina (Tabla 1), se pueden sugerir varios mal de glucosa (CNG) en un paciente diabético
 Cuadro 1. Caracterı́sticas de los Diferentes Tipos de Insulina Humana.
Tipo Acción (horas)
Inicio Pico Duración
Lispro 0.1 − 0.25 0.25 − 0.5 3−4
Regular 0.5 − 1 2−3 3−6
NPH 2−4 4 − 10 10 − 18
Lenta 3−4 4 − 10 16 − 24
Ultralenta 6 − 10 8 − 24 18 − 30

Cuadro 2. Esquemas de Control Basado en Estrategia Multi-Dosis.

Numero Desayuno Comida Cena
1 Lispro+NPH Lispro Lispro+NPH
2 Lispro+Lenta Lispro Lispro+Lenta
3 Lispro+Ultralenta Lispro Lispro+Ultralenta
4 Regular+NPH Regular Regular+NPH
5 Regular+Ultralenta Regular Regular+Ultralenta
6 Regular+NPH — Regular+NPH
7 Regular+Ultralenta — Regular+Ultralenta

CN G = 70 − 120 mg/dl (1) continuas. Más allá, en caso de utilizar algoritmos

basados en modelos, estos deben considerar la in-
Por lo tanto se busca regular la glucosa alrede- certidumbre en los parámetros inherente al tratar
dor de CNG utilizando un esquema de multiples diferentes pacientes. Por estas razones, técnicas
infusiones diarias de insulina. De acuerdo con las de control lineal y no-lineal clásicas no ven una
mediciones de glucosa, la desviación del nivel aplicación directa a este problema de control. Sin
de glucosa puede calcularse por medio del ı́ndice: embargo se vislumbran tres estrategias de control
Z N como las más adecuadas:
1 T 1 X
J= φ(t)dt ≈ Ts · φ(kTs ) (2)
T 0 N 1. Ajuste en base a controladores difusos que
k=1
concentren el conocimiento de los medicos al
donde N representa el número de muestras duran- tratar la enfermedad. Controladores del tipo
te el intervalo T , Ts el tiempo de muestreo en la
mediciones de glucosa, y φ(t) (desviación puntual Mamdani (Wang 1997) puede ser sintetiza-
de CNG) se define como dos de manera que cuantifiquen por medio
( de conjuntos difusos los niveles de glucosa y
G(t) − 120 mg/dl G(t) > 120 mg/dl pasadas dosificaciones de insulina para ajus-
φ(t) = P · {G(t) − 70} mg/dl G(t) < 70 mg/dl
0 70 ≤ G(t) ≤ 120 mg/dl
tar cada nueva dosis (Campos-Delgado et al.
(3) 2003). En este ámbito, las redes neuronales
En la definición (3), P À 1 representa una podrı́an ser también un método para diseñar
constante que impone un alto peso a condiciones estrategias de control, donde las redes se
de hipoglicemia. Notar que entonces φ(·) será po- entrenan utilizando el conocimiento de los
sitiva en caso de hiperglicemia (sobrepasa CNG), médicos para modificar las dosis.
es negativa en un escenario de hipoglicemia (abajo 2. Sintonización en linea de la dosificaciones a
de CNG), y debe ser cercana a cero idealmente. través del ı́ndice (2), utilizando una ley de
Por lo que, (2) mide el área afuera de intervalo de ajuste con efecto integral. Donde los valores
CNG en el intervalo de tiempo medido. Debido a actuales de dosificación son ajustados por
los procesos de absorción de insulina de las dife- medio de la desviación del nivel de glucosa,
rentes formulaciones, la concentración de glucosa tratando de tender a cero el ı́ndice en cada
no podrá ser efectivamente regulada al interva- iteración (Campos-Delgado et al. 2004).
lo [70, 120] mg/dl, y siempre sucederán instante 3. Control Predictivo (Camacho y Bordons
de tiempo tal que la glucosa se encontrará fuera 1999), donde las dosificaciones se ajustan de
del intervalo deseado. Ası́, se sugiere actualizar acuerdo a la predicción del comportamiento
las dosificaciones de manera que el ı́ndice (2) se de la glucosa, buscando minimizar el error
encuentre cercano a cero (Campos-Delgado et al. de la predicción en mantener CNG. Modelos
2004), siguiendo el esquema de la Figura 2. no-lineales o aproximaciones lineales pueden
utilizarse, o redes neuronales pueden entre-
Notar que en la práctica las horas de ingesta en narse para realizar la predicción (Trajanoski
el paciente no son fijas. Esto impone un severo y Wach 1998).
problema para utilizar estrategias de control uti-
lizando discretización, pues el intervalo de mues-
treo es variable. Además las acciones de control
deben modelarse como impulsos que modifican
la dinámica de la glucosa, y no como variables
 Desviación del Nivel de
Glucosa

Ji

tiempo i
t I1
Algoritmo de
Ajsute de las Infusiones Medición de G
Dosificaciones Subcutaneas Glucosa
de Insulina
I 2i
Paciente
Diabético

Figura 2. Esquema de Control con Actualización de Dosificaciones.

5. SIMULACIONES A LAZO CERRADO simulaciones numéricas fueron realizadas en MA-

TLAB/Simulink °. c Un total de 11 dı́as (264 hrs.)
Para efecto de ilustrar al lector las posibles ven- fueron simulados tomando tres comidas por dı́a:
tajas de un sistema con ajuste de dosificaciones,
Desayuno: 8:00 hrs.,
se realizan simulaciones a lazo cerrado utilizando
Comida: 14:00 hrs.,
una estrategia de ajuste presentada por Campos-
Cena: 20:00 hrs.
Delgado et al. (2004), bajo los diferentes esquemas
multi-dosis. Para este propósito, se utilizó un mo- El contenido de carbohidratos de cada ingesta fue
delo no-lineal de un paciente diabético tipo 1, el calculado a través del siguiente perfil: hombre,
cual consta de los siguientes sub-sistemas: 30 años, 80 kg., 1.75 m., 7 horas de sueño por
dı́a, 4 horas de actividad muy ligera, 9 horas de
Modelo por compartimentos insulina-glucosa
actividad ligera, 4 horas de actividad intensa, en
propuesto por Sorensen (1985),
total 3734 Cal/dı́a. Se considera que el 50 % de las
Modelo de absorción de glucosa gastrica
calorı́as provienen de carbohidratos, y tomando
a partir de ingestas, medidas a través de
que 4 calorı́as equivalen a 1 gr. de carbohidratos,
su contenido de carbohidratos (Lehmann y
se necesitan 466.7 gr. de carbohidratos por dı́a.
Deutsch 1992).
Se asume una distribución de esta cantidad en tres
Modelo de absorción de insulina subcutánea
comidas: 30 % desayuno, 45 % comida y 25 % cena.
desarrollado por Berger y Rodbard (1989)
Durante el tiempo de simulación, los porcentajes
La Figura 3 muestra el diagrama de bloques de distribución fueron variados en un 20 %, con el
del modelo total usado en las simulaciones a la- objeto de tener una simulación representativa. La
zo cerrado. El lector interesado en una referen- Figura 4 muestra la distribución de la absorción
cia detallada del modelo por compartimentos del de glucosa gástrica simulada por los 11 dı́as. Dos
diabético tipo 1, y su utilización con propósitos de
control se le sugiere (Parker et al. 1999), (Parker
et al. 2000), (Ruiz-Velazquez et al. 2004). Las 400

350
Tasa de Absorción de Glucosa (mg/min)

Medición de 300
Glucosa
Periférica 250

200

Ingesta de Absorpción Dinámica

150
Carbohidratos de Glucosa Compatamental
por Alimento Gástrica de Glucosa
100

50
Interacción del
Glucagon
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
dias
Infusión de Absorpción Dinámica
Insulina de Insulina Compartamental
Subcutanea de Insulina Figura 4. Absorción de Glucosa debida a Ingestas
por 12 dı́as.

Figura 3. Modelo por Compartimentos del

Diabético Tipo 1. casos fueron simulados con respecto a la Tabla 2:
 Caso A Formulación Lispro (Desayuno-Comida- 200

Cena) + Lenta (Desayuno-Cena), en total 3- 180

infusiones subcutáneas por dı́a. 160

Caso B Formulación Regular (Desayuno-Cena)

Glucosa en Plasma (mg/dl)

140

+ Ultralenta (Desayuno-Cena), en total 2- 120

infusiones subcutáneas por dı́a. 100

CNG
La Figuras 5 y 6 presentan los resultados de la 80

simulación numérica con ajuste automático de 60

dosificación. La simulación comienza de manera 40

deliberada con dosificaciones muy pequeñas, por 20

lo que los niveles iniciales de glucosa son muy 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
dias
altos (hiperglicemia). Sin embargo, el algoritmo es
Ultralenta
capaz de ajustar de manera apropiada las dosis de

Dosis de Insulina (U)

15 Regular

insulina, buscando mantener la glucosa dentro de 10

CNG. Además, se puede observar que el esquema 5

de 3-Dosis tiene un desempeño superior con res-
0
pecto al de 2-Dosis, ya que la glucosa se mantiene 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Concentración de Insulina en Plasma (mU/l)

dias
dentro de CNG por más tiempo. Cabe mencionar 80
que en la ausencia de insulina, la concentración 60
Regular+Ultralenta

de glucosa crece continuamente. Lo que puede 40

interpretarse como un sistema inestable para la
20
dinámica glucosa-insulina en el diabético tipo 1, y
por medio de la dosificaciones de insulina se logra 0
0 2 4
dias
6 8 10

estabilizar. En el Caso B, los picos de glucosa

son más pronunciados y llegan a ser de hasta Figura 6. Caso B: Esquema de Control Regu-
≈ 180 mg/dl. Sin embargo, ambas estrategias lar+Ultralenta con 2 Dosis por Dı̈a.
pueden controlar la evolución de la glucosa en el
paciente, y la formulación debe escogerse en base 6. CONCLUSIONES
al perfil del mismo.
El presente trabajo busca dar un panorama ge-
neral de los retos y perspectivas en el control de
180
glucosa en pacientes diabéticos bajo un esquema
160 multi-dosis. El objetivo de regulación fue formula-
140 do como controlar la glucosa dentro de un interva-
Glucosa en Plasma (mg/dl)

120
lo aceptable de variación 70 − 120 mg/dl (CNG).
Diferentes esquemas de control fueron propuestos
100
CNG en base a las diferentes formulaciones de insulina.
80
Debido a las particularidades del problema de con-
60 trol, algoritmos lineales y no-lineales basados en
40 modelos no tienen una aplicación práctica. Aun-
20 que algoritmos de control en base a lógica difusa
0
o redes neuronales se vislumbran como buenas
0 1 2 3 4 5
dias
6 7 8 9 10 11
esquemas para sintetizar el conocimiento al tatar
la enfermedad, y mantener la robustez de las leyes
Dosis de Insulina (U)

15
Lenta

10
Lispro
de control. Ası́ como algoritmos de control auto-
sintonizado (“self-tuning”) que puedan constante-
5
mente actualizar las dosificaciones para mantener
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 euglicemia. Más allá estos esquemas de control
dias
Concentración de Insulina en Plasma (mU/l)

pueden adaptarse para otras clases de insulina,

80
Lispro+Lenta como la inhalada la cual es de reciente introduc-
60
ción al mercado.
40

20

0
0 1 2 3 4 5
dias
6 7 8 9 10 11 REFERENCIAS
APhA Special Report, “New Approaches to Insulin Therpy
Figura 5. Caso A: Esquema de Control Lis- for Diabetes”, http:// www.pharmacist.com /pdf/
insulin-therapy-sr.pdf, American Pharmaceutical As-
pro+Lenta con 3 Dosis por Dı́a. sociation, (2001).
American Diabetes Association, “Insulin Administration”,
Diabetes Care, 24(2001), Supplement 1 S5-S20.
R. Belazzi, G. Nucci y G. Cobelli, “The Subcutaneous Rou- R.S. Parker, F.J. Doyle III y N.A. Peppas, “The Intrave-
te to Insulin-Dependent Diabetes Therapy”, IEEE nous Route to Blood Glucose Control”, IEEE Engi-
Engineering in Medicine and Biology, 20(2001), 54– neering in Medicine and Biology, 20(2001), 65–73.
64. W.R. Puckett, “Dynamic Modelling of Diabetes Melli-
M. Berger y D. Rodbard, “Computer Simulation of Plasma tus”, Ph.D. Dissertation, Chemical Engineering De-
Insulin and Glucose Dynamics after Subcutaneous partment, University of Wisconsion-Madison, (1992).
Insulin Injection”, Diabetes Care, 12(1989), 725–736. J. Radziuk y S. Pie, “Hepatic Glucose Uptake, Gluconeoge-
E.F. Camacho y C. Bordons, Model Predictive Control, nesis and the Regulation of Glycogen Synthesis”, Dia-
Springer Verlag London Limited (1999). betes Metabolism, Research and Reviews, 17(2001),
D.U. Campos-Delgado, R. Femat, E. Ruiz-Velázquez y 250–272.
A. Gordillo-Moscoso, “Knowledge-Based Controllers E. Ruiz-Velazquez, R. Femat y D.U. Campos-Delgado,
for Blood Glucose Regulation in Type I Diabetic “Blood Glucose Control for Type I Diabetes Mellitus:
Patients by Subcutaneous Route”, Proceedings of A Robust Tracking H∞ Problem”, Control Enginee-
the International Symposium on Intelligent Control, ring Practice, 12(2004), 1179-1195.
Houston, 3-5 October (2003). T. Shimauchi, N. Kugai, N. Nagata, and O. Takatani,
D.U. Campos-Delgado, R. Femat, M. Hernández-Ordoñez “Microcomputer-Aided Insulin Dose Determination
y A. Gordillo-Moscoso, “Self-tuning Insulin Adjust- in Intesified Conventional Insulin Therapy”, IEEE
ment Algorithm for Type I Diabetic Patients Based Transactions on Biomedical Engineering, 35(1988),
on Multi-Doses Regime. ”, Accepted to the Internatio- 167–171.
nal Symposium on Robotics and Automation, Quere- J.T. Sorensen, “A Physiologic Model of Glucose Metabo-
taro, Mexico, August (2004). lism in Man and its Use to Design and Assess Impro-
E.R. Carson y T. Deutsch, “A Spectrum of Approaches for ved Insulin Therapies for Diabetes”, Ph.D. Disserta-
Controlling Diabetes”, IEEE Control System Maga- tion, Chemical Engineering Department, MIT, Cam-
zine, 12(1992), 25–31. bridge (1985).
M. Derouich y A. Boutayeb, “The Effect of Physical J.A. Tamada, M. Lesho y M.J. Tierney, “Keeping Watch
Exercise on the Dynamics of Glucose and Insulin”, on Glucose”, IEEE Spectrum, 39(2002), 52–57.
Journal of Biomechanics, 35(2002), 911–917. Z. Trajanoski y P. Wach, “Neural Predictive Controller
for Insulin Delivery Using the Subcutaneous Rou-
L.M. Dickerson, “Insulin Therapy in the Treatment of Dia-
te”, IEEE Transactions on Biomedical Engineering,
betes Mellitus”, http://www.musc.edu/dfm/pharmd/
45(1998), 1122–1134.
Med %20Resident/insulin.pdf, (1999).
V. Tresp, T. Briegel y J. Moody, “Neural-Network Models
F.J. Doyle III, B. Srinivasan y D. Bonvin, “Run-to-Run
for the Blood Glucose Metabolism of a Diabetic”,
Control Strategy for Diabetes Management”, Procee-
IEEE Transaction on Neural Networks, 10(1999),
dings of the 23rd Annual EMBS International Con-
1204-1213.
ference, Istanbul, Turkey, October 25-28 (2001).
L.X. Wang, A Course in Fuzzy Systems and Control,
D.M. Eddy y L. Schlessinger, “Archimedes: A Trial-
Prentice-Hall, Upper Saddle River (1997).
validated Model of Diabetes”, Diabetes Care,
26(2003), 3093–3101.
F. Flores, A. Cabeza y E. Calarco, Endocrinologı́a, Ed.
Francico Mendez Cervantes, México (1984).
M. Hu, H. Du y S. Ling, “A Digital Miniature Pump
for Medical Applications”, IEEE Transactions on
Mechatronics, 7(2002), 519–523.
E.D. Lehmann y T. Deutsch, “A Physiological Model of
Glucose-Insulin in Type I Diabetes Mellitus”, Journal
of Biomedical Engineering, 14(1992), 235–242.
E.D. Lehmann y T. Deutsch, “Compartmental models for
glycaemic prediction and decision-support in clinical
diabetes care: promise and reality”, Computer Met-
hods and Programs in Biomedicine, 56(1998), 193–
204.
E.D. Lehmann, “The freeware AIDA interactive educatio-
nal diabetes simulator - http://www.2aida.org - (1)
A download survey for AIDA v4.0”, Diagnostics and
Medical Technology, 7(2001), 504–515.
P.J. Lenart y R.S. Parker, “Modeling Exercise Effects in
Type I Diabetic Patients”, Proceedings of the 15th
Triennial World Congress, Barcelona, Spain, June
(2002).
S.M. Lynch y B.W. Bequette, “Model Predictive Control
of Blood Glucose in Type I Diabetics Using Subcu-
taneous Glucose Measurements”, Proceedings of the
American Control Conference, Anchorage, AK, May
8-10 (2002).
R.S. Parker, F.J. Doyle III y N.A. Peppas, “A Model-Based
Algorithm for Blood Glucose Control in Type I Diabe-
tes Patients”, IEEE Transactions on Biomedical En-
gineering, 46(1999), 148–156.
R.S. Parker, F.J. Doyle III, J.H. Ward y N.A. Peppas, “Ro-
bust H∞ Glucose Control in Diabetes Using a Phy-
siological Model”, AIChE Journal, 46(2000), 2537–
2549.