Validación, a la evidencia documental generada a través de la recopilación y evaluación científicas

de los datos obtenidos en la calificación y de las pruebas específicas, a lo largo del todo el ciclo de
vida de un producto, cuya finalidad es demostrar la funcionalidad, consistencia y robustez de un
proceso dado en cuanto a su capacidad para entregar un producto de calidad.

9. Calificación y validación
9.1 Generalidades.
Un elemento esencial para el cumplimiento de las BPF es la calificación y validación, que permite
demostrar que la fabricación de los medicamentos cumple las características fundamentales de funcionalidad,
consistencia y robustez, para asegurar la calidad de los medicamentos.
La validación de procesos no es un evento puntual en el tiempo, sino que involucra un enfoque
relacionado al ciclo de vida del producto, el cual debe considerar que la variabilidad es una característica
intrínseca de los procesos de fabricación; conocer esta variabilidad, controlarla y analizar el impacto en la
calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos debe conducir a los procesos de mejora continua.
9.2 Impacto de la validación.
El fabricante debe determinar el impacto de los elementos de la fabricación en la calidad del producto,
utilizando la gestión de riesgos como la herramienta para determinar el alcance de la calificación y validación.
9.3 Calificación y validación.
Un requisito esencial para la validación es la calificación de todos los elementos involucrados en el
proceso, sistema o método a validar.
9.4 PMV.
9.4.1 Debe existir un plan escrito para el desarrollo de las actividades de calificación y validación, el cual
debe ser autorizado por el mayor nivel jerárquico de la organización y por el Responsable Sanitario, en el que
debe quedar establecido el alcance, las responsabilidades y las prioridades de la calificación y validación.
9.4.2 El PMV debe contener:
9.4.2.1 Política de validación.
9.4.2.2 Estructura organizacional para las actividades de validación.
9.4.2.3 Responsabilidades.
9.4.2.4 Comité de validación o su equivalente.
9.4.2.5 Listado de las instalaciones, equipos, sistemas, métodos y procesos a calificar y/o validar.
9.4.2.6 Formatos a emplearse para los protocolos y reportes.
9.4.2.7 Matriz de capacitación y calificación del personal.
9.4.2.8 Control de cambios.
9.4.2.9 Referencia a documentos aplicables.
9.4.2.10 Métodos analíticos.
9.4.2.11 Sistemas computacionales que impactan a la calidad del producto.
9.4.2.12 Sistemas críticos.
9.4.2.13 Equipo de producción y acondicionamiento.
9.4.2.14 Procedimiento o métodos de limpieza y/o sanitización.
9.4.2.15 Procesos de producción y acondicionamiento.
9.4.2.16 Mantenimiento del estado validado.
 9.4.2.17 Debe incluir un programa de actividades, el cual deberá ser actualizado con la frecuencia
requerida.
9.5 Protocolos de calificación y validación.
Se debe contar con protocolos escritos donde se especifique cómo se realizará la calificación y validación,
éstos deben especificar las etapas críticas e incluir los criterios de aceptación.
9.5.1 Reportes de calificación y validación.
Se debe contar con reportes escritos de la calificación y validación que demuestren la trazabilidad al
protocolo correspondiente, éstos deben incluir los resultados obtenidos, las desviaciones observadas y
conclusiones. Cualquier cambio al protocolo durante la ejecución debe documentarse y justificarse.
9.6 Calificación. La calificación se debe efectuar mediante las siguientes cuatro etapas consecutivas:
9.6.1 Deben contar con calificación de diseño basada en los requisitos de usuario, que incluyan requisitos
funcionales y regulatorios.
9.6.2 Deben contar con calificación de instalación de acuerdo con la calificación del diseño y los requisitos
del fabricante.
9.6.3 Deben contar con calificación de operación basada en las condiciones e intervalos de operación
establecidas por el fabricante y usuario.
9.6.4 Deben contar con calificación de desempeño que demuestre que el equipo y sistema cumple con los
requisitos previamente establecidos en condiciones de uso rutinario y dentro de los intervalos de trabajo
permitidos para cada producto.
9.6.5 Para continuar con la siguiente etapa de calificación deben concluir satisfactoriamente la precedente.
Podrán iniciar la siguiente etapa, sólo cuando demuestren que no existen no conformidades mayores abiertas
y haya una evaluación documentada de que no hay un impacto significativo en la siguiente etapa.
9.6.5.1 Los instrumentos de medición involucrados en la calificación, deben estar calibrados con
trazabilidad a los patrones nacionales.
9.7 Calificación del sistema HVAC.
9.7.1 El sistema HVAC debe calificarse de acuerdo con la FEUM, tomando en consideración al menos los
siguientes parámetros: temperatura y HR de las áreas que alimenta, volumen de inyección de aire,
diferenciales de presión entre las áreas, número de cambios de aire, conteo de partículas, flujos de aire,
niveles de limpieza, velocidad de flujo y pruebas de integridad de los filtros HEPA.
9.8 Calificación de sistemas de agua.
9.8.1 La calificación de los sistemas de agua para uso farmacéutico debe realizarse conforme a la FEUM y
sus suplementos.
9.9 Validación de procesos.
9.9.1 La validación de los procesos debe realizarse con un enfoque de gestión de riesgos para la calidad.
9.9.1.1 Debe establecerse un sistema documental que soporte el conocimiento y mejoramiento continuo
del proceso a lo largo de todo el Ciclo de Vida del Producto, desde su desarrollo hasta su descontinuación en
el mercado.
9.9.1.2 El enfoque que se tome debe estar basado en ciencia sólida y en el nivel de entendimiento y
control demostrable de parte del fabricante.
9.9.2 Etapas de validación de proceso.
La validación de procesos consta de tres etapas dentro del ciclo de vida del producto:
9.9.2.1 Diseño del proceso (Etapa 1)
9.9.2.1.1 Con base en métodos y principios sólidamente científicos, incluyendo las BPD, deben definirse
los procesos de fabricación y sus registros de control
9.9.2.1.2 En esta etapa debe definirse la estrategia para el control del proceso, la cual debe
documentarse. Ésta debe incluir la calidad de los materiales, el monitoreo de los parámetros Críticos del
Proceso y de los Atributos Críticos de la Calidad que se han identificado, incluyendo los resultados obtenidos
durante la ejecución del protocolo de la transferencia de tecnología.
9.9.2.1.3 Los registros planeados para Producción y Control que contiene los límites operativos y la
estrategia total de control deberán ser confirmados en la siguiente etapa.
9.9.2.2 Calificación del proceso (Etapa 2)
Esta etapa puede efectuarse con enfoque prospectivo o de liberación concurrente, y consta de dos
elementos:
9.9.2.2.1 Diseño de las instalaciones y calificación de equipos y servicios.
9.9.2.2.1.1 Las instalaciones, equipos y servicios deben estar calificados.
9.9.2.2.1.2 Cada uno de estos elementos puede calificarse con planes individuales o todos juntos con un
plan general.
9.9.2.2.2 Calificación del Desempeño del Proceso
9.9.2.2.2.1 En esta etapa deben definirse y confirmarse las condiciones de fabricación. Es la combinación,
con el proceso de fabricación para la producción de lotes comerciales, de todos los elementos previamente
calificados que lo integran, incluyendo al personal calificado, los procedimientos de control y los insumos.
9.9.2.2.2.2 Se deben establecer métodos objetivos de medición aplicando herramientas estadísticas.
9.9.2.2.2.3 Durante esta fase deberán hacerse muestreos, pruebas adicionales y mayor escrutinio del
desempeño del proceso de lo que sería típico en la producción comercial.
9.9.2.2.2.4 El nivel de monitoreo y pruebas debe ser suficiente para confirmar la uniformidad de la calidad
del producto en todo el lote.
9.9.2.2.3 La calificación de procesos debe realizarse con lotes tamaño comercial, empleando al menos
tres lotes consecutivos en un periodo de tiempo definido, los cuales deben aportar la cantidad suficiente de
datos para demostrar que el proceso es capaz, estable y consistente.
9.9.2.2.4 Los lotes producidos con este fin podrán ser comercializados si éstos cumplen con: todos los
requisitos de las BPF, los criterios de aceptación establecidos, las conclusiones son satisfactorias y las
especificaciones de liberación previamente establecidas.
9.9.2.2.5 Liberación Concurrente de los lotes de la calificación del proceso.
9.9.2.2.5.1 La liberación concurrente en la etapa de calificación del proceso sólo es aceptable en casos
tales como: demanda limitada, vidas medias cortas, por emergencia sanitaria, entre otros; esta decisión
deberá ser previamente justificada y aprobada desde el protocolo por el Responsable Sanitario o Persona
Autorizada. Los requisitos de documentación deben ser los mismos que para la validación prospectiva.
9.9.2.2.5.2 Ésta permite que, aunque la validación con el mínimo de lotes necesario para completarla no
se haya concluido, se puede hacer la liberación de éstos, si cumplen con todos sus Atributos Críticos de la
Calidad.
9.9.2.2.5.3 Los lotes fabricados bajo esta condición, podrán ser liberados y comercializados si éstos
cumplen con: todos los requisitos de las BPF, los criterios de aceptación establecidos en el protocolo de
validación, las conclusiones satisfactorias del reporte de validación de cada lote y las especificaciones de
liberación previamente establecidas.
9.9.2.2.5.4 Cualquier reporte de no conformidad o evento proveniente de los clientes, debe ser investigado
de manera inmediata para determinar la causa raíz y corregirla.
9.9.2.2.5.5 Los lotes liberados de forma concurrente se deben incluir en el programa de estabilidades.
9.9.2.2.5.6 La liberación concurrente de lotes de calificación de proceso debe ser una práctica excepcional
en la validación de procesos.
9.9.2.3 Verificación Continua del proceso (Etapa 3)
9.9.2.3.1 Debe asegurarse de manera continua que el proceso permanece en un estado de control durante
la fabricación comercial.
9.9.2.3.2 Deben establecerse sistemas de control que detecten los cambios en la variabilidad de los
procesos a fin de poder corregirlos de inmediato y llevarlos nuevamente a sus condiciones validadas de
operación. Éstos deben estar definidos en procedimientos que incluyan los datos a colectar, las frecuencias
de colección, los cálculos y la interpretación de los resultados obtenidos, así como las acciones que de ellos
se deriven. Cuando la naturaleza de la medición lo permita se deben aplicar herramientas estadísticas.
9.9.2.3.3 La variabilidad también puede detectarse mediante la evaluación oportuna de las quejas
relacionadas al proceso y al producto, reportes de producto no conforme, reportes de desviación, variaciones
de los rendimientos, revisión de los expedientes de los lotes, registros de recepción de insumos y reportes de
eventos adversos.
9.9.2.3.4 Toda esta información debe contribuir al mejoramiento continuo de los procesos.
9.9.2.3.5 Una vez establecido el estado de calificación de un proceso, éste debe mantenerse mediante la
definición de programas de mantenimiento preventivo para las instalaciones, equipos y servicios, así como
para la calibración periódica de los instrumentos críticos de medición. Estos aspectos contribuirán también al
mantenimiento del estado validado del proceso.
9.10 Validación de procesos asépticos.
9.10.1 En productos que pretenden ser estériles y que no son sometidos a esterilización terminal, cada
una de las operaciones unitarias involucradas deben validarse independientemente y confirmarse en conjunto.
9.10.2 La validación de procesos asépticos debe realizarse conforme a la FEUM y sus suplementos.
9.11 Validación de limpieza.
9.11.1 Se debe realizar la validación de limpieza con el objetivo de demostrar la efectividad de los
procedimientos de limpieza.
9.11.2 Los métodos de limpieza deben ser acordes a la naturaleza de los productos.
9.11.2.1 Deben contar con un programa para el uso de sanitizantes el cual debe incluir un agente
esporicida.
9.11.2.3 Cuando el método de limpieza incluya procesos de sanitización, esterilización y/o
descontaminación, éstos deberán ser validados.
9.11.2.4 Las interacciones entre los diferentes agentes sanitizantes deben ser evaluadas y ser incluidas en
la validación.
9.11.3 Se deben utilizar métodos analíticos validados considerando la técnica de muestreo, para detectar
trazas de contaminantes, detergentes y/o sanitizantes.
9.11.4 Se deben validar los procedimientos de limpieza de las superficies que estén en contacto con el
producto.
9.11.5 Si varios productos son procesados en el mismo equipo, y éste utiliza el mismo procedimiento de
limpieza, puede usarse un producto representativo para la validación o el criterio del "peor caso". Esta
selección puede estar basada en la solubilidad y dificultad de limpieza y los cálculos de los límites residuales
con base en una combinación de la concentración y toxicidad.
9.11.6 La validación de limpieza debe realizarse en tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de
limpieza con resultados satisfactorios.
9.11.7 La vigencia de la limpieza de los equipos de fabricación, accesorios, utensilios y todas las tuberías
debe establecerse con base en los resultados de la validación.
9.11.8 Se debe establecer un programa periódico para la determinación de trazas de productos incluidos
en la validación de limpieza. Esta periodicidad debe establecerse con base en la valoración de riesgo.
9.12 Validación de métodos analíticos.
9.12.1 Los métodos analíticos no farmacopeicos deben validarse conforme a sus protocolos considerando
lo indicado en la FEUM.
9.12.2 Cuando se utilizan métodos farmacopeicos, se debe demostrar la aplicabilidad al producto, bajo las
condiciones de operación del laboratorio y en función del método analítico deseado.
9.13 Validación de sistemas computacionales.
9.13.1 Los sistemas computacionales que impactan en la calidad del producto e integridad de datos,
deben estar validados.
 9.13.2 Deben contar con un inventario de todos los sistemas computacionales.
9.13.3 Los sistemas computacionales deben considerar componentes de software, instrumentos, equipos
e infraestructura de tecnología de la información, entre otros.
9.13.3.1 Deben contar con un sistema de protección, integridad y respaldo de la información, los cuales
deben determinarse basados en la documentación de evaluación de riesgos del sistema computacional. El
acceso y legibilidad de los datos debe asegurarse durante todo el tiempo de retención.
9.13.3.2 El acceso a éstos debe ser controlado.
9.13.3.2.1 Se deben aplicar controles físicos y/o lógicos para restringir el acceso a usuarios con diferentes
niveles de autorización. Los códigos de seguridad deben definirse de acuerdo a criterios predeterminados y
ser modificados periódicamente.
9.13.3.2.2 El Sistema debe bloquear un usuario después de una cantidad definida de intentos de ingreso
fallido.
9.13.3.3 Cuando un sistema computarizado genere registros electrónicos y/o emplee firmas electrónicas,
éstos deben ser considerados en la validación:
9.13.3.3.1 Son considerados registros electrónicos los documentos y registros que son creados,
modificados, mantenidos, archivados, recuperados y/o transmitidos a través de sistemas electrónicos.
9.13.3.3.2 En caso que se determine que un Sistema genera y mantiene datos electrónicos regulados,
debe existir evidencia documental para asegurar su trazabilidad, fácil acceso e integridad de los mismos.
9.13.3.4 Si efectúan captura de datos críticos manualmente debe haber una revisión adicional en la
exactitud de los datos que puede ser realizada por una segunda persona o a través de un medio electrónico
validado.
9.13.3.5 Los datos deben ser protegidos por herramientas tales como copias de seguridad realizadas con
las frecuencias definidas de acuerdo a un procedimiento.
9.13.3.6 La capacidad para restaurar los datos, así como la integridad y la exactitud para su respaldo,
deberá ser verificada durante la validación y ser monitoreados en forma periódica.
9.13.3.7 Basado en una valoración de riesgos determinar la necesidad de que el sistema incluya un
sistema de auditoría de datos, programada para registrar independientemente la fecha y hora de ingreso de
los usuarios, así como las acciones de crear, modificar o eliminar registros electrónicos.
9.13.3.7.1 La auditoría de los datos (Audit trail) deberá prevenir su alteración y deberá estar disponible y
convertible en un modo entendible, durante su periodo de retención, para permitir evidencia en la cadena de
eventos.
9.13.4 El proceso de validación debe abarcar todas las fases relevantes del ciclo de vida de acuerdo a la
categoría y arquitectura del sistema, para asegurar la exactitud, integridad y consistencia en el desempeño
previsto de los Sistemas Computacionales.
9.13.4.1 La gestión de riesgos debe aplicarse al ciclo de validación completo, incluyendo las fases de
planeación, especificaciones, pruebas, liberación del Sistema, mantenimiento y retiro del sistema.
9.13.4.2 Los componentes de la infraestructura de tecnología de la información y cualquier instrumento o
equipo relevante deben ser calificados.
9.13.4.3 Para el proceso de validación, puede emplear las pruebas ejecutadas por el proveedor, sin
embargo la aceptación de los registros de prueba entregados por el proveedor no deben substituir las pruebas
de validación efectuadas en sus instalaciones, equipos y personal, tales como Plan de Validación, requisitos
de Usuario, Análisis de Riesgo, Calificación de Desempeño, Reporte de Validación, entre otros.
9.13.4.4 Si se emplea un Sistema centralizado en múltiples sitios, el proceso de validación debe incluir la
verificación de los procesos ejecutados a través del Sistema en cada sitio individual.
9.13.5 Deben contar con una matriz de trazabilidad donde se documenten las múltiples etapas de
especificaciones (incluyendo las revisiones) y las pruebas una vez que se han cumplido de manera
satisfactoria.
 9.13.5.1 Todo cambio a un Sistema computacional debe realizarse de acuerdo al sistema de control de
cambios, incluyendo configuraciones de Sistema, deben aplicarse de acuerdo a un proceso predefinido y
controlado que comprenda la definición del impacto del cambio y las actividades de verificación resultantes,
incluyendo pruebas regresivas.
9.13.5.2 Deberán implementarse procedimientos de control, que aseguren la revisión de la auditoría de
datos de forma regular; la frecuencia y el método serán determinados, de acuerdo al riesgo.
9.13.5.3 Los sistemas con la funcionalidad de auditoría de datos deben emitir información que permita
verificar si algún dato ha sido alterado desde su ingreso original.
9.13.5.4 Si los datos son transferidos a otro formato de datos o sistema, la validación debe incluir la
revisión de que los datos no sean alterados en valor y/o definición durante el proceso de migración
9.13.6 Para firmas electrónicas:
9.13.6.1 Éstas deben ser únicas para cada persona e intransferibles.
9.13.6.2 Cuando el uso de firmas electrónicas sea adoptado, se debe establecer la fecha a partir de la cual
las firmas electrónicas son vigentes y equivalentes a las firmas autógrafas.
9.13.6.3 Las firmas electrónicas deben contar con al menos dos elementos distintos tales como un código
de identificación y una contraseña.
9.13.6.4 Las firmas electrónicas deberán estar enlazadas a sus respectivos registros electrónicos que
aseguren que las firmas no han sido alteradas, copiadas o de alguna manera, transferidas a un registro
electrónico para ser falsificadas por medios ordinarios.
9.13.6.5 En caso que la firma electrónica sea realizada mediante tokens o dispositivos biométricos, el
sistema deberá asegurar que no puede emplearlo otra persona y que se han implementado medidas de
control necesarias.
9.14 Mantenimiento del estado validado.
9.14.1 El mantenimiento de las instalaciones, equipos y sistemas es otro aspecto importante para asegurar
que el proceso se mantiene bajo control. Una vez que se ha logrado el estado calificado/validado debe
mantenerse a través de monitoreo de rutina, mantenimiento, procedimientos y programas de calibración.
9.14.2 Debe efectuarse una revisión periódica de las instalaciones, sistemas y equipos, a fin de determinar
si es necesario efectuar una nueva calificación. Ésta debe quedar documentada como parte del
mantenimiento del estado validado.
9.14.2.1 Si las instalaciones, sistemas y equipos no han tenido cambios significativos, la evidencia
documental de que éstos cumplen los requisitos predefinidos es suficiente como evidencia de su
mantenimiento del estado validado.
9.14.3 Cuando un cambio afecte la calidad o características del producto, o sus componentes y/o proceso,
debe llevarse a cabo una nueva calificación y/o validación.
9.14.4 El mantenimiento del estado validado de los procesos de fabricación deben efectuarse de acuerdo
a lo establecido en la verificación continua del proceso (etapa 3), véase el punto 9.9.2.3 de esta Norma.
9.15 Guías para la calificación y validación.
9.15.1 Se podrán utilizar como apoyo para realizar la calificación y validación, las guías nacionales e
internacionales descritas en la bibliografía de esta Norma.