RECEPTORES
TIROSINA
QUINASAS UNIVERSIDAD AUTÓNOMA
(RTKS) METROPOLITANA UNIDAD
XOCHIMILCO
Integrantes:
Alonso Hernandez Jessica
Zárraga Pineda Angélica
Dra. Guzmán Mejía Fabiola
Grupo: BG51
¿QUÉ SON?
dividen en 20 subfamilias.
Los humanos tenemos 58
RTKs conocidos que se
Son proteínas de membrana de 600 a 11000aa, que
regulan procesos celulares críticos, como la
proliferacion y diferenciación, la superviviencia celular
y metabolismo, migración celular y control del ciclo
celular.
MUTACIONES
Las mutaciones de RTKs se
relacionan con cáncer,
ESTRUCTURA
diabetes, inflamación,
transtornos óseos graves,
artereoesclerosis y
angiogénesis
Todos los RTKs tienen estructuras
similares con dominios de unión a un
ligando en la región extracelular, una
dominio transmembranal y un dominio
citosólico.
FACTORES DE CRECIMIENTO
1.- EFG(Factor de crecimiento epidérmico)
2.-PDGF(Derivado de plaquetas)
3.-ILGF(Factor de crecimiento a insilina tipo 1)
Algunos
HORMONAS
INSULINA
ligandos...
MEDICAMENTOS
ERLOTINIB
Señalización: Activación
del receptor.
REQUIERE 3 PASOS SECUENCIALES...
1.- Unión del ligando al
receptor. Dato importante.
2.-La dimerización del
receptor. Un subconjunto de RTKs forma
3.-La autofosforilación del oligómeros incluso en ausencia de
receptor en residuos de
ligando activador
tirosina
SEÑALIZACIÓN
Las Cascadas de Quinasa (MAPK)
factor de crecimiento epidérmico
La señalización de la tirosina quinasa
receptora (RTK) está mediada por una
cascada de señalización que culmina en la
activación de la proteína quinasa activada
por mitógeno (MAPK)
El Factor se une al
receptor EGFR, una
proteína transmembrana
que pertenece a la familia
de receptores tirosina
quinasa.
Cuando el EGF se une su
receptor, este cambia su
conformación permitiendo
que un segundo receptor
tirosina quinasa se una de
forma eficaz.
● una molécula de HER2
dimeriza con el receptor de
EGF. En contraste con el
receptor de EGF, HER2 no
necesita unirse a un
ligando como EGF para
poder dimerizar.
● Una vez formado el
dímero, ocurre una
transfosforilación en los
dominios intracelulares
de EGFR y HER2, de
manera que se activan
Solo cuando están activos, los dominios intracelulares del receptor de EGF pueden reclutar las moléculas de
señalización intracelular de la cascada de Proteínas Quinasas Activadas por Mitógenos : GRB2 y SOS. GRB2 es
la proteína mediadora que transmite la señal del receptor a las proteínas intracelulares solubles.
La proteína SOS sirve como una molécula adaptadora que tiene sitios de unión para la proteína RAS. Al unirse a
SOS, RAS es capaz de intercambiar una molécula de guanosín difosfato en por una de guanosín trifosfato, de
forma que se activa.
Posteriormente, RAS se
disocia de este complejo
proteico mientras
permanece unido a la
membrana celular.
Así, un complejo GRB2-SOS
puede activar múltiples proteínas
RAS unidas a la membrana, lo
que conduce a una amplificación
de la señal iniciada por el EGF.
La cascada de señalización
continúa con la proteína RAF.
En el estado inactivo, dos
proteínas 14-3-3 se unen a
RAF, una de ellas bloqueando el
sitio de interacción con RAS.
Para que RAF se active, primero
necesita deshacerse de la proteína
14-3-3 que impide su unión a RAS.
Una vez separada de 14-3-3, RAF
realiza un cambio comformacional
que posibilita su unión a RAS.
Múltiples proteínas RAS
activadas combinadas con
RAF forman un complejo
proteico, que puede reclutar
otras proteínas de
señalización en el citosol
celular.
La eliminación de la proteína
inhibidora 14-3-3 no es suficiente
para activar a RAF. Se necesita
otra proteína llamada SRC para
fosforilar a RAF y activarla
completamente.
Una proteína de andamiaje se une
a RAF y SRC, formando un
complejo proteico que aumenta la
concentración local de ambas
proteínas, lo que les permite
interactuar, y finalmente, facilitar la
activación de RAF mediante
fosforilación.
Una vez activada RAF, esta es
capaz de activar las moléculas
de señalización MEK y ERK.
Nuevamente, las proteinas de
andamiaje facilitan la activacion
de MEK y ERK al facilitar su
interacción con RAF.
La proteína ERK activada se transloca al núcleo a través de los poros nucleares. Una vez en el
núcleo, ERK activa a MYC, un factor de transcripción involucrado en la regulación del 15% de
todos los genes.
Normalmente MYC se degrada rápidamente en el núcleo por los proteasomas. Al ser
activado por ERK, aumenta el tiempo de vida media de MYC, y este puede acumularse en el
núcleo.
MYC puede formar un dímero
con la proteína MAX. Este
dímero puede unirse
posteriormente a motivos
específicos en el ADN.
Además del ADN, MYC puede
unirse a enzimas denominadas
histonas acetiltransferasas. La
acetilación de las histonas las
carga negativamente. Dado que el
ADN posee carga negativa, esto
provoca la disociación de las
histonas y permite que la
maquinaria de transcripción
acceda al ADN y comience la
expresión de diversos genes
localizados allí.
Otra forma de influir en la
expresión de genes es mediante el
entrecruzamiento de dos cadenas
de ADN a través de la unión de
dímeros MYC-MAX y MAD-MAX.
Mediante estas interacciones
complejas, la señalización
generada por un factor de
crecimiento extracelular puede
generar un cambio en el patrón de
expresión de genes de una célula
completa, dirigiendo así la
maquinaria proteica hacia la
división de la célula y el
completamiento del ciclo celular.
INSULINA EJEMPLOS DE RTKs
VÍA MAPK
VÍA PI3K
ERLOTINIB
Inhibición de la tirosina cinasa específica del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano
tipo 1 (EGFR o HER1), impide la fosforilación intracelular del EGFR, que se expresa en la superficie
de células normales y cancerígenas. La principal consecuencia de ello es la inhibición selectiva de
la proliferación y la inducción de la apoptosis de las células implicadas.
BIBLIOGRAFÍA
Sánchez-Lemus, E., & Arias-Montaño, J. A. (2004). Transactivación de
receptores con actividad de cinasa de tirosina (RTK s) por receptores
acoplados a proteínas G. Revista Biomédica, 15(1), 33-48.
Schlessinger, J. (2000). Señalización celular por receptores tirosina quinasas.
Cell , 103 (2), 211-225.
Reyes, J. A. O., & Plancarte, A. A. (2008). Bases moleculares de las acciones
de la insulina. Revista de educación bioquímica, 27(1), 9-18.
