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Toxicidad Hepática por Paracetamol

El paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado a través de dos vías, pero una pequeña proporción se metaboliza a través del citocromo P450 para formar NAPQI, un metabolito reactivo. NAPQI causa daño hepático al unirse a macromoléculas, pero normalmente es destoxificado rápidamente por el glutatión. Sin embargo, una sobredosis puede saturar las otras vías de metabolismo y agotar el glutatión, permitiendo que se acumule NAPQI y cause daño hepático.

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Toxicidad Hepática por Paracetamol

El paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado a través de dos vías, pero una pequeña proporción se metaboliza a través del citocromo P450 para formar NAPQI, un metabolito reactivo. NAPQI causa daño hepático al unirse a macromoléculas, pero normalmente es destoxificado rápidamente por el glutatión. Sin embargo, una sobredosis puede saturar las otras vías de metabolismo y agotar el glutatión, permitiendo que se acumule NAPQI y cause daño hepático.

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En condiciones normales el paracetamol es glucuronizado y sulfatado en el hígado

en un 90% y luego eliminado por vía urinaria. Del 10% restante, la mitad es
excretada directamente por los riñones y la otra mitad es metabolizada por el
citocromo P450. La subfamilias CYP2E1, 1A1 y 3A4 de este citocromo
transforman al paracetamol en N-acetil-p-benzoquinonemina (NAPQI), un
metabolito intermedio altamente reactivo y electrofílico. Este compuesto es capaz
de unirse covalentemente a macromoléculas del hepatocito, produciendo stress
oxidativo y necrosis hepatocelular. NAPQI es conjugado rápidamente con
glutatión, formando cisteína y mercaptano, que no son tóxicos. Cuando hay una
sobredosis de paracetamol, las otras vías se saturan y una proporción mayor del
medicamento va a la vía del citocromo. Cuando las reservas de glutatión se
depletan en un 70%, NAPQI comienza a acumularse produciendo daño
hepatocelular (2). De lo anterior se desprenden los factores que pueden influir en
la toxicidad por paracetamol:

1. Inducción del citocromo P450: Puede ser por otros medicamentos o por


consumo crónico de alcohol. Es interesante notar que la ingesta aguda de
alcohol puede ser incluso protectora frente al daño por paracetamol, ya que
compite en su metabolismo por CYP2E1, disminuyendo la producción de
NAPQI (3).
2. Depleción de glutatión: Períodos de ayuno y desnutrición, condiciones
frecuentes en el alcoholismo, pueden llevar a depleción de glutatión y aumento
del riesgo de toxicidad por paracetamol (4).
3. Factores genéticos: Los polimorfismos existentes en los diferentes
citocromos pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la intoxicación.
Asimismo, se ha reportado que la glucuronización disminuida en el síndrome
de Gilbert aumenta la toxicidad por paracetamol.

Manifestaciones clínicas
Si bien las manifestaciones tempranas de toxicidad por paracetamol son leves e
inespecíficas (y no predicen la gravedad de la hepatotoxicidad), son importantes
de reconocer tempranamente.

 Etapa I (primeras 24 h): Puede haber náuseas, vómitos, letargia, aunque


puede ser completamente asintomático.
 Etapa II (24 a 72 h): Comienzan las evidencias de hepatotoxicidad en los
exámenes de laboratorio, al mismo tiempo que los síntomas iniciales pueden
cambiar por dolor en hipocondro derecho, con hepatomegalia. Puede aparecer
concomitantemente oliguria y pancreatitis.
 Etapa III (72 a 96 h): Se llega al máximo de elevación de transaminasas,
llegando en ocasiones a exceder de 10.000 IU/mL. Clínicamente puede
haber ictericia, encefalopatía y coagulopatía. El 25 a 50% de los afectados
presenta concomitantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda.
 Etapa IV (4 días a 2 semanas): Los pacientes que sobreviven la etapa
anterior entran a una etapa de recuperación cuya duración depende de la
gravedad del compromiso inicial. Los cambios histológicos afectan
preferentemente a la zona III (centrolobulillar), que es la de mayor
concentración de CYP2E1. No hay casos reportados de daño hepático
crónico por paracetamol.

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