12/09/2012
Toxicodinamia
Efectos Tóxicos
Dr. Sergio Zarazúa Guzmán
Consideraciones Generales
• El conocimiento de las características de un
tóxico puede ayudar en la evaluación de los
daños a la salud causados
• Gran variablilidad
• Naturaleza
• Potencia
• Órgano blanco
• Mecanismo de acción
• Medidas preventivas y terapéuticas
• Sustancias tóxicas ejercen su acción a través de
interacciones bioquímicas con ciertas
estructuras del organismo
• Órgano blanco
Espectro de efectos tóxicos
Efecto local y sistémico
• Local:
• Daño al sitio del primer contacto
• Sustancias cáusticas en TGI
• Corrosivos en piel
• Gases irritantes y vapores (tracto respiratorio)
• Sistémico
• Absorción y distribución
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Espectro de efectos tóxicos
• Efecto reversible
• Exposición a baja concentración y/o corto tiempo
• Desaparece después del cese a la exposición al tóxico
• Efecto irreversible
• Exposición a altas concentraciones y/o tiempos prolongados
• El efecto persistirá o progresará después de que la intoxicación es
descontinuada
• Carcinomas, mutaciones, daño a neuronas, cirrosis hepática
• Efectos desaparecen un tiempo después del cese a la exposición
• Inhibidores de la AChE
Espectro de efectos tóxicos
Efecto inmediato o retardado
• Efecto Inmediato
• Tiempo corto después de una sola exposición al tóxico
• CN-
• Efecto retardado
• Ocurre después de un lapso de tiempo
• Efecto carcinogénico se manifiesta hasta 10 o 20 años después de
la exposición inicial
• Roedores requiere algunos meses
Espectro de efectos tóxicos
Efecto Morfológico, Funcional y Bioquímico
• Morfológico
Cambios macro y microscópicos en la morfología de los tejidos
Irreversibles:
Necrosis
Neoplasia
• Funcional
Cambios en la función de los órganos, valiosos en el seguimiento de
efectos tóxicos en órganos blanco en estudios a largo plazo en
humanos y animales
Reversibles
Pruebas toxicológicas
• Bioquímico
Sin cambios morfológicos aparentes
Alteraciones bioquímicas
Acetilconiesterasa
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( Acetilcolinesterasa )
Acetilcolina
• Uniones neuromusculares
• Ganglios
• Simpáticos
• Parasimpáticos
• SNC (regulador)
• Vías de dolor
• Quimiosensitivas
• Memoria
• Síntesis
• Colin-acetiltransferasa (ChAT)
• Degradación
• Acetilcolinesterasa (AChE)
Inhibidores AChE: Gas mostaza, Sarín,
Organofosforados (Malation, paratión)
Reacciones alérgicas e idiosincráticas
• Reacción Alérgica (hipersensibilidad)
• Resulta de una sensibilización previa
• La sustancia actúa como hapteno y se combina con una proteína
endógena para formar un antígeno
• Reacción es diferente a los efectos tóxicos usuales
• Se requiere exposición previa
• No se puede demostrar un efecto alérgico con curva dosis -
respuesta
Reacciones Idiosincráticas
• Reacción anormal a un tóxico determinada genéticamente
• Administración de Succinilcolina (relajante muscular)
• Reacción muscular prolongada
• Apnea
• Deficiencia de colinesterasas séricas
Participación del metabolismo en la toxicidad
Mayor toxicidad
Bioactivación
Metabolismo Toxicidad similar
Menor toxicidad Detoxificación
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Mecanismos de Acción
Interferencia con el funcionamiento enzimático
Unión Reversible
• El tóxico se une al sitio catalítico de la enzima u otro
e interfiere en la unión con el sustrato (agonista
verdadero)
• Inhibe el funcionamiento de la enzima
• Carbamatos (AChE)
Enlace Covalente
• Se recupera la función enzimática hasta que es
sintetizada nueva enzima
• Organofosforados (AChE)
• As, Pb, Hg (alta afinidad por grupos SH)
Normal
Organofosforado
Desacoplamiento de Reacciones
Bioquímicas
• El tóxico interfiere con la síntesis de fosfatos ricos en energía y
por lo tanto ésta no almacena como ATP liberándose en
forma de calor (fiebre)
• Dinitrofenol (Tx de obesidad)
• Dinitro-ortocresol (Herbicida)
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Síntesis Letal
… para el ciclo que produce el metabolito
• Una enzima es inhibida por un producto derivado del agente
tóxico en un proceso de metabolismo normal
• Ácido fluoroacético
Ac. Fluoroacético Ac. Fluorocítrico
Aconitasa
Ac. Acético Ac. Cítrico Ac. Isocítrico
El agente tóxico es semejante al sustrato de la transformación
metabólica y es acoplado por el sistema bioquímico donde se
produce un derivado diferente no funcional y tóxico
Secuestro de Metales Escenciales
para la Función Enzimática
• Agentes quelantes que secuestran metales como Fe, Cu, Zn
que participan en procesos Redox en los citocromos.
• Metales de transición donan y aceptan muy fácilmente electrones
Ditiocarbamatos
Ditiocarbamatos enlazan a los iones Cu e inactivan a la aldehído
deshidrogenasa
Catalizadores en la fabricación de llantas (proporcionan dureza)
Bloqueo de la Hemoglobina en su
Capacidad Transportadora de O2
• Intoxicación por CO
• CO tiene 7 veces mayor afinidad por la Hb que el oxígeno
• Formación de metahemoglobina y sulfohemoglobina
• Metahemoglobina no tiene capacidad de enlazar O2
• Aminas aromáticas como la anilina propician la transformación de
Hb a MetaHb
• La sulfohemoglobina se forma por la presencia de compuestos
azufrados
• Procesos hemolíticos
• Agentes caótropos disuelven la membrana del eritrocito y por lo
tanto no hay transporte de O2
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Bloqueo en el Suministro de Oxígeno
• Citocromos contienen Fe
• CN se une al Fe (a3-CuB) de la citocromo oxidasa suspendiendo el
transporte electrónico en la respiración celular = Asfixia bioquímica
• Antídoto:
• Nitrato de amilo, convierte Fe2+ de la Hb en Fe3+ que compite con CN
por citocromo oxidasa
• Sulfatos (SCN, eliminación)
Receptores
Funciones: metabólicas, secreción,
contracción muscular, actividad neuronal,
proliferación
• Membranales
• Ionotrópicos
• Canales iónicos activados por ligando
• Canales iónicos dependientes de voltaje
• NMDA (Glu) Antagonistas: Ketamina, PCP,
Memantina, Etanol, Dextrometorfano
• Tetrodotoxina (Canales de sodio)
• Metabotrópicos (acoplados a proteínas G)
• α, β, Muscarínicos, DA, toxina diftérica
Receptores
• Intracelulares
• Citoplásmicos
• GMPc
• Nucleares
• Esteroides
• TCDD (2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina)
• Receptor Ah (hidrocarbono aromático; citoplasmático), se
transloca a núcleo e interacciona con sitios de reconocimiento
específicos en el ADN
• Ácido retinoico: actúa sobre receptores de estrógenos para
producir efectos teratogénicos
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(Toxicología del Desarrollo)
Administración durante el embarazo
• Ácido Retinoico (50mg/Kg)
• Ácido cis-retinoico (Tratamiento acné; 10 a 27 mg/Kg)
• Primer trimestre (Organogénesis)
• Alteraciones en desarrollo de SNC
• Cardiovascular
• Tardío
• Alteraciones en la formación de miembros superiores e inferiores
• Alteraciones de tracto genitourinario
• Paladar
Proteínas estructurales
• Es improbable que las proteínas
estructurales extracelulares puedan ser
afectadas por tóxicos
• Ozono y absestos pueden causar un
incremento en la cantidad de fibroblastos
y en el depósito de colágeno en
pulmones.
• Proteínas estructurales intracelulares
(citoesqueleto) pueden ser dañadas por
los tóxicos
• Arsénico
• Paraquat
Estrés Oxidativo
• Situación de desequilibrio entre la producción de moléculas
oxidantes frente a la presencia de antioxidantes a favor de los
primeros.
• Especies Reactivas de Oxígeno (ROS)
• O- ; H O ; HO.; HO. ; NO; NOO-
2 2 2 2
• Actúa en:
• Procesos oxidativos
• Señales de regulación y transcripción de genes (Normal y amormal)
• NO Vasodilatador, memoria
• Superóxido Vasoconstrictor
• DMNQ (2,3-dimetil-1,4-naftoquinona)
• Terapia anticancer
• 30 mM
• Bloquea ornitin descarboxilasa, irrumpe la proliferación celular y activa
endonucleasas responsables de la fragmentación nucleosómica y
apoptosis
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Principales Blancos (ROS)
ADN/ARN:
Cortan el anillo de desoxirribosa
Strand break
Efectos:
Mutaciones, errores transcripcionales, inhibición en la síntesis
protéica
Proteínas:
Agregación y entrecruzamiento (crosslinking), fragmentación y
ruptura, modificaciones de grupos tiol (SH)
Efectos:
Modificación del transporte de iones, aumento de calcio,
alteraciones en la actividad enzimática
Lípidos:
Pérdida de insaturaciones, formación de metabolitos
Efectos:
Alteración en la fluidez de la membrana, permeabilidad
Acción sobre Lípidos
• Disolución de membranas
• Contacto con disolventes orgánicos o detergentes anfotéricos
• Alteración de membranas
• El plomo al unirse a la membrana del eritrocito aumenta su
fragilidad y genera hemólisis
• Acumulación en membranas
• Anestésicos como éter y halotano se acumulan en membranas
celulares afectando el transporte a través de ellas.
• Nutrientes
• O2
• Scavengers
• Glutatión, Vitaminas liposolubles
• SOD, Catalasa
Peroxidación
Radicales libres:
• Cualquier sustancia en la cual se genera una especie con un electrón
no pareado, resulta en una entidad potencialmente reactiva,
conocida como radical libre
• Tóxicos ambientales perturban el equilibrio redox
• Formado con ganancia o pérdida de electrones
• Molécula que tiene un número impar de electrones en su órbita
externa
• Afinidad por dobles enlaces
.. Ox .
R R Electrofílico (+)
.. Red .. . Nucleofílico (-)
R R
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Reacción de Haber - Weiss
Liberación
.- de Fe2
Tóxico O2
Fe2+ .
SOD H+ Daño
e- Fe3+ OH
Tóxico
. O2 H2O2
Celular
GSH NADPH
Catalasa GSH Peroxidasa GSH Reductasa
Fe2+ GSSG NADPH + H+
HO- + HO
. H2O
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Peroxidación
Daño directo a
macromoléculas
SOD O2
Generación de . Fe 2+ Fe 2+
Radicales Libres
O-2 H2O2 OH LPO
Fe 3+ Fe 3+
Decae Fluidez
de la
Decremento
Liberación de Daño a membrana
de GSH y
Fe2+ membranas
oxidación de
celulares
proteínas con
grupos SH Incremento de
fosfolipasa A
Lisis Celular
MUERTE
CELULAR
Peroxidación
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Determinación de Lípidos
Peroxidados
• Cuantificación de productos finales de la peroxidación como
malondialdehído
• TBARS
• Malon dialdehído reacciona con Ácido Tiobarbitúrico
produciendo un compuesto rosa
Ácidos Nucleicos
• Unión covalente
• Entre el tóxico y el ADN en replicación y el ARN causan:
• Cáncer
• Mutaciones
• Teratogénesis
• Efectos inmunosupresivos
• Antimetabolitos
• Aminopterina, Metotrexato
• Son incorporados al ADN o ARN e interfieren con la replicación
Carcinogénesis
Inducción de neoplasias por la exposición a sustancias tóxicas
• Incluye:
• Epitelios (carcinomas)
• Tumores malignos mesenquimatosos (sarcomas)
• Leucemias y linfomas
Las células tienden a replicarse invadiendo tejidos adyacentes y
la metástasis hacia otras partes del cuerpo
Carcinogénico:
1. Incrementa la frecuencia de uno o más tipos de tumores que también ocurren en
animales control
2. Desarrollo de tumores no observados en animales control
3. Aparición de tumores en tiempos más tempranos que los controles
4. Incremento en el número de tumores en animales individuales, comparados con el
control
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Clasificación de Sustancias
Carcinogénicas
• De acuerdo a su modo de acción:
1. Genotóxicos.
Inician sus efectos a través de la unión covalente al ADN
a) Carcinógenos genotóxicos de acción directa:
Electrofílicos y pueden ligarse al ADN y a otras macromoléculas
a) Precarcinógenos:
Requieren ser bioactivados para transformarse en
carcinógenos de acción directa.
Bioactivación del Benzo[a]pireno
Benzo[a]pireno: Tabaco, carne quemada
Región de Bay o Región K: Unión al ADN
2. Carcinógenos epigenéticos.
No dañan al ADN pero intensifican el crecimiento o desarrollo
de tumores inducidos por carcinógenos genotóxicos
i) Co-carcinógenos: Aumentan el efecto de los carcinógenos
genotóxicos
a) Aumento de absorción
b) Disminución de la eliminación
c) Aumento de la bioactivación
d) Conjugación con glutatión
e) Inhibición del índice de reparación del ADN
• Enzimas de reparación
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• ii) Promotores: Incrementan el efecto de los iniciadores
cuando se administran en forma subsecuente
• Estímulo de proliferación celular (aumentan la replicación del ADN)
• Inhibición de la intercomunicación celular
• Inmunosupresión
Agentes Iniciadores Promotores
1. Pueden o no actuar solos 1. No son capaces de actuar
2. Administración anterior al solos
agente promotor 2. Administración después del
iniciador
3. Basta con una sola 3. Requieren exposición
exposición prolongada
4. Acción irreversible y aditiva 4. Acción irreversible en
5. No hay umbral aparente etapas tempranas
6. Son compuestos 5. Umbral depende de la
electrofílicos o se producen exposición prolongada
(Forman enlaces 6. No hay evidencia de
covalentes) enlaces covalentes
7. Mutágenos 7. No son mutágenos
Clasificación de Carcinogenicidad
• Carcinógeno tipo 1:
• Probado que en humanos provoca cáncer
• As, Clorometil, Cromo VI, Cloruro de vinilo, 4-aminobifenilo,
asbestos, benceno
• Carcinógeno tipo 2:
• Límitado en animales de prueba (Dudas en los estudios)
• AoB
• Carcinógeno tipo 3:
• No probado en humanos, insuficiente la evidencia en animales
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Mutágenos
• Sustancias que modifican el material genético. Provocan daño
permanente y no programado del material genético.
• Macrolesión: Alteraciones en cromosomas ya sea en número o
estructura
• Microlesión: Cambios o corrimientos de bases
Teratogenicidad
Es un tipo muy específico de respuesta tóxica donde el
desarrollo del embrión (1 a 14 semanas) o feto es afectada
• Alteraciones funcionales o estructurales
• Los teratógenos generalmente son no tóxicos para la madre
• La susceptibilidad del embrión o del feto depende del estadio
de desarrollo
• Las anormalidades observadas serán específicas del estadio de
exposición más que de la naturaleza del químico
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Barrera Placentaria
Mecanismos de acción teratogénica
• Mutación: Cambios de la secuencia de nucleótidos en el ADN
• Aberraciones cromosómicas
• Interferencia mitótica: Trastorno en el ciclo celular
• Alteración en la síntesis y función de los ácidos nucleicos
• Falta de precursores, sustratos y coenzimas para la biosíntesis
• Alteraciones en las fuentes de energía
• Inhibición enzimática
• Inbalance osmolar
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Riesgo de que se produzcan malformaciones
Factores que afectan el desarrollo de SNC
Microcefalia:
CMV Microcefalia
Virus Herpes simple
Microcefalia
Rayos X
Warfarina
Cocaína
Retraso mental:
Hidrocefalia
Virus Varicela
Sífilis
Alcohol
Espina y
Hidrocefalia:
Cráneo Bífidos
Toxoplasmosis
Aminopterina
Defectos del tubo neural : Espina bífida, Cráneo bífido
Rayos X
Ácido Valproico
Solventes industriales
Diabetes materna
Meroanencefalia,
raquisquisis
Anencefalia:
Hipertermia
Aminopterina
Factores que afectan del desarrollo del Sistema
Cardiovascular
• Virus de la Rubeola
• Hipertermia
• Talidomida
• Ácido Valproico
• Trimetadiona
• Litio
• Anfetaminas
• Alcohol
• Vitamina A
• Diabetes materna
• Obesidad materna
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Factores que afectan el desarrollo de la cara
• Defectos faciales en general
• Hipertemia (Defectos faciales)
• Difenilhidantoína (Defectos faciales)
• Vitamina A (Orejas pequeñas, hipoplasia mandibular)*
• Solventes industriales (defectos craneofaciales)
• Ácido Valproico (Defectos craneofaciales)*
• Alcohol (Síndrome alcohólico-fetal)* * Síndrome de Pierre Robin Síndrome de Treacher-Collins
(Vitamina A)
• Microftalmia
• Toxoplasmosis
• Paladar hendido
Síndrome Alcohólico-Fetal
• Rayos X
• Aminopterina
• Trimetadiona
• Anfetaminas
• Vitamina A
• Labio hendido
• Aminopterina
• Anfetaminas
• Meprobamato
• Clordiazepóxido
• Diazepam
Labio y paladar hendidos
Onfalocele
Factores de Riesgo:
Edad materna avanzada
Raza negra
Obesidad materna
Hipertermia
Inhibidores Selectivos de la Recaptura de Serotonina (ISRS)
Gastrosquisis
Cocaína
Factores que alteran el desarrollo de las
extremidades
• Virus de la Varicela
• Trimetadiona (Antidepresivo, anomalías esqueléticas)
• Ácido Valproico
• Talidomida**
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Talidomida
• Chemie Grünenthal, Alemania, 1958 – 1963
• Sedante y antiemético durante el embarazo
• “No causaba efectos secundarios”
• “No se había encontrado una dosis lo suficientemente alta para matar a una
rata de laboratorio” **
Efectos:
• Focomelia (carencia o excesiva cortedad de las extremidades)
• Afecta a la madre y al padre
Usos Actuales
• Tratamiento del mieloma multiple
• Lepra
• Complicaciones de la infección por VIH
• Mecanismo de acción:
• Inhibición de la angiogénesis **
• Supresión de TNF-α
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Video
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