0

ÍNDICE DE CONTENIDOS

UNIDAD 1: FARMACOCINÉTICA Y MODELACIÓN

1.1. Introducción a la farmacia y su relación con la Biofarmacia
1.2. Relación dosis y efecto

1.3. Proceso LADME

1.4. Determinación de los procesos farmacocinéticos de velocidad: Ka, Ke, Ki
1.5. Determinación de los parámetros de distribución

1.6. Parámetros de eliminación

1.7. Parámetros de estancia

UNIDAD 2 – PARTE I: ANÁLISIS COMPARTIMENTAL

2.1.1. Concepto de modelo farmacocinético
2.1.2. Modelo monocompartimental abierto
2.1.3. Determinación de los parámetros farmacocinéticos

2.1.4. Modelo abierto de dos compartimientos

2.1.5. Administración intravenosa.
2.1.6. Cálculos de parámetros a partir de una inyección intravenosa rápida
2.1.7. Nivel del fármaco en el compartimiento periférico
2.1.8. Cálculo de parámetros farmacocinéticos en el caso de una administración intravenosa
a velocidad constante.

2.1.9. Cálculo de la constante de velocidad de absorción en un modelo de dos

compartimentos: método de Loo y Riegelman
2.1.10. Modelo no compartimental

2.1.11. Cinetica no lineal

UNIDAD 2 – PARTE II: RUTA DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

2.2.1. Ruta de administración de fármacos

1
 [Link]. Oral
[Link]. Sublingual y rectal
2. 2.1.3. Intravenosa
2. 2.1.4. Subcutánea e intramuscular
[Link]. Inhalatoria
[Link]. Tópica y otras vías
UNIDAD 3: FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN
3.1. Mecanismos de absorción y secreción de los fármacos
3.2. Acceso de los fármacos a la circulación sistémica
3.3. Factores fisiológicos

3.4. Factores físico-químicos

3.5. Factores de la formulación
3.6. Procesos de pérdida durante la absorción

UNIDAD 4: FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓN

4.1. Definición y procesos implicado en la distribución, y ecuaciones
4.2. Velocidad y magnitud de la distribución

4.3. Distribución del Fármaco en el SNC y barrera placentaria

4.4. Enlace a proteínas plasmáticas y tisulares primera parte
4.5. Enlace a proteínas plasmáticas y tisulares segunda parte

4.6. Factores fisiológicos y fisiopatológicos que alteran el volumen de distribución

UNIDAD 5: FACTORES RELACIONADOS CON EL METABOLISMO

5.1. Efecto del primer pasaje

5.2. Reacciones metabólicas de primera fase

5.3. Reacciones metabólicas de segunda fase
5.4. Introducción a la inhibición enzimática

5.5. Aclaración hepática

5.6. Disponibilidad sistémica

UNIDAD 6: FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA EXCRECIÓN

2
6.1. Introducción a la excreción, breve descripción de las vías de eliminación

6.2. Excreción renal, factores que intervienen en el acaparamiento renal de fármacos

6.3. Excreción biliar e intestinal, hemodiálisis y excreción mamaria
6.4. Excreción Salival y otros tipos de excreciones y cambios farmacodinámicos en la
insuficiencia renal
6.5. Prescripción y Dosificación en los enfermos renales reglas para ajuste de dosis

UNIDAD 7: FARMACOCINÉTICA CLÍNICA: MÉTODOS DE AJUSTE DE DOSIS

7.1. Introducción
7.2. Métodos de ajuste de dosis
7.3. Cálculo de las concentraciones en estado estacionario
7.4. Cálculos de Cmax y Cmin en estado estacionario para intervalos y pautas iguales
7.5. Cálculo de Cmax y Cmin para tratamiento con intervalo y pautas de dosificación
diferentes

7.6. Monitoreo farmacológico

7.7. Ajuste de dosis en pacientes pediátricos y geriátricos
7.8. Ajuste de dosis a pacientes con insuficiencia renal y/o hepática

UNIDAD 8: BIOEQUIVALENCIA Y BIODISPONIBILIDAD

8.1. Conceptos, definiciones e importancia
8.2. Ensayo in vitro
8.3. Clasificación de biodisponibilidad y diseño experimental
8.4. Ensayo de biodisponibilidad y bioequivalencia
8.5. Correlación in vivo e in vitro

8.6. Ensayos de bioequivalencia: metodología

UNIDAD 9: EJERCICIOS APLICATIVOS DE ANÁLISIS COMPARTIMENTAL,

FARMACOCINÉTICA Y MODELACIÓN
9.1. Ejercicio modelo abierto monocompartimental iv rápida
9.2. Ejercicio modelo abierto monocompartimental iv lenta

9.3. Ejercicio modelos abierto de dos compartimentos iv rápida

3
9.4. Ejercicio modelos abierto de dos compartimentos iv lenta

9.5. Ejercicio modelo no compartimental

9.6. Ejercicio cinético no lineal

4
UNIDAD 1
FARMACOCINÉTICA
Y
MODELACIÓN

∆ Introducción a la farmacocinética y
su relación con la biofarmacia
∆ Relación dosis y efecto.
∆ Proceso LADME
∆ Determinación de los parámetros
farmacocinéticos de velocidad: Ke,
Ka, Kij.
∆ Determinación de los parámetros de
distribución.
∆ Parámetros de eliminación:
Aclaramiento, Tiempo de vida
media.
∆ Parámetros de estancia: Tiempo
promedio de residencia (MRT),
Área bajo la curva (AUC), Área
bajo la curva primer momento
(AUMC)

Referencia Bibliográfica

5
 1. FARMACOCINÉTICA Y
MODELACION

1.1. INTRODUCCIÓN A LA FARMACOCINÉTICA Y SU RELACIÓN CON LA

BIOFARMACIA
Tanto para fabricar, prescribir y dispensar un medicamento es necesario que estos obtengan
una eficacia terapéutica simultáneamente con la seguridad y bienestar que se debe tener en
cuenta para el enfermo. Recalcando que todo fármaco es un veneno mortal, se debe realizar
un balance óptimo entre el beneficio y efectos colaterales no deseados de dicho medicamento,
antes de determinar su interés clínico. Así como se muestra la Fig.1.1.

Respuesta Incidencia del

farmacológica asociada efecto terapéutico
al efecto terapéutico
Relación Beneficio
Riesgo
INTERES CLINICO

Respuesta Incidencia del

farmacológica asociada efecto tóxico
al efecto tóxico

Figura 1.1. Interés clínico de un medicamento (1)

Para cumplir este objetivo, es decir; asegurar tanto a médicos y pacientes que la fórmula de
un fármaco administrado sea efectivo y seguro, se requiere tener criterios ecuánimes para
determinar las equivalencias de los distintos medicamentos que son similares pero
producidos por diferentes proveedores.
Es importante referente a la eficacia clínica, lo indicado por A.H. Beckett: “Un fármaco no
es lo que se administra a un hombre, lo que realmente se administra es un preparado
(medicamento o forma farmacéutica) el cual contiene un fármaco”. Demostrando que la
biodisponibilidad, es uno de los métodos claros y actuales que permiten evaluar un preparado
del medicamento de referencia frente a la equivalencia química considerado anteriormente
como único criterio de aceptabilidad.
Hasta finales de la década de los 40 se consideraba el llamado “arte farmacéutico” para crear
medicamentos, pero a partir de esta fecha el avance de la ciencia permite adaptar conceptos
básicos de las diferentes ramas de la ciencia (bioquímica, física, química, etc..) estableciendo
distintas metodologías científicas para diseñar y reformular nuevos medicamentos.
Acontecimientos interesantes acerca de los métodos físico-químicos de análisis permitieron
establecer estrictas directrices en cuanto al contenido de fármaco que deberá contener un

6
medicamento. A partir de la década de los 60, surge la BIOFARMACIA; rama independiente
de las ciencias farmacéuticas que evalúa de forma cuantitativa los distintos procesos de
absorción, distribución, metabolismo y eliminación que sufre un fármaco dentro del ser
humano. Entonces la definición de forma farmacéutica o medicamento va incluir diferentes
características como: naturaleza química, estado físico, distribución del tamaño de la
partícula y el área superficial del fármaco propias de dicho medicamento.
En 1961 Según G. Levy, define al objetivo de Biofarmacia como ”El estudio de algunas de
las propiedades del fármaco y su forma farmacéutica y los efectos observados siguiendo la
administración del fármaco en sus variadas formas farmacéuticas”. También [Link]
amplia esta definición expresando “La Biofarmacia es la influencia de la formulación en la
actividad terapéutica”.
En 1971, V. Manninen y col., y J. Lindebaum y col., empiezan a explicar el comportamiento
irregular de distintos medicamentos como sucede con el estudio de las tabletas de Digoxina
desde 1925, presentaba efectos tóxicos e incluso mortales. En la tabla I, se presentan datos
obtenidos de 19 pacientes estabilizados con Digoxina 0,25mg denominados “A”, a los cuales
se midieron niveles plasmáticos de Digoxina durante varios días y luego se cambió a otra
marca de tabletas denominadas “B” a los mismos niveles de dosis. El nivel plasmático de
Digoxina se elevó en un 48%, desde una concentración de 1.85 a 2.74 ng/ml y 3 de estos
pacientes presentaron signos de intoxicación digitálica.
Después de 5 días con la tableta “B”, a estos pacientes se le cambió nuevamente a la tableta
“A” y a los 4 días siguientes sus niveles plasmáticos de Digoxina disminuyeron un 40 %,
volviendo a lo que presentaron en promedio con la tableta “A”. Ciertamente si este fuera un
estudio de dosis fijas, a los pacientes con que tomaron tabletas “B” se mantendrían tomando
menos tabletas al día, ya que presentaron una mejor absorción. Estos hechos presentan de
manera demostrativa el criterio de la biodisponibilidad, ya que esta digitalización es vida o
muerte para el paciente.
Tratamiento con Digoxina 0,25 Período Concentración
mg plasmática de
digoxina (ng/ml)
Tableta "A" Inicial 1.85
diferencia 0.89 o 48%
Tableta "B" Medio 2.74
Tableta "C" Final 1.95
diferencia 0.78 0 40%
Tabla 1.1. Estado promedio de equilibrio en 19 pacientes tratados con Digoxina (1)

Durante algunos años pasaron por alto estos resultados críticos, en países como Estados
Unidos que presentaron úlceras y perforaciones del intestino delgado; al igual que sucede
con la ineficacia del éter de eritromicina que no podía ser absorbida, esto sucedió hace aprox.
19 años.
1.2. RELACIÓN DOSIS Y EFECTO
1.3. PROCESO LADME (LIBERACIÓN, ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN,
METABOLISMO Y ELIMINACIÓN)

7
Es una rama importante de la farmacología estudia el paso de los fármacos a través del
organismo en función del tiempo y de la dosis.(1)
Esta ruta comprende los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo y
excreción de fármacos que por sus siglas se conoce como ruta LADME(1)
1.3.1. Liberación
Proceso que permite que la sustancia activa quede disponible desde el medicamento. Sería
la separación del principio activo de los excipientes.(2)
Fases:
 Disgregación: Paso de formas sólidas a partículas más pequeñas.
 Disolución: paso de las formas sólidas a solución. Es el paso con mayor
transcendencia en su posterior absorción.
 Difusión: paso del fármaco disuelto a través del fluido
Factores que afectan a la velocidad de disolución:
Solubilidad del fármaco. La solubilidad es mayor si:
 Amorfo>Cristalino
 Anhidro>Hidratado
 Metaestable>Estable
Tamaño de partícula: disminuye tamaño de partícula, aumenta velocidad de disolución
Viscosidad: aumenta la viscosidad, disminuye velocidad de disolución
Temperatura: aumenta la Temperatura aumenta velocidad de disolución
Agitación: la agitación aumenta la velocidad de disolución (2).

Figura 1.2. Proceso de liberación de fármacos (2)

8
 1.3.2. Absorción
El fármaco pasa desde el punto de entrada hasta el torrente sanguíneo. En la administración
intravenosa no existe este proceso, ya que entra directamente en la sangre.
La absorción sistémica de un fármaco depende de:
 Propiedades fisicoquímicas del fármaco.
 Anatomía y fisiología del lugar de absorción.
 Forma farmacéutica.(3)

1.3.3. Distribución

Desde la sangre, el fármaco, según sus características se distribuye por el organismo.

Mediante este proceso llegará a los lugares donde se producirá la acción.

Figura 1.3.. Proceso de distribución de fármacos (3).

1.3.4. Metabolismo o biotransformación

Proceso mediante el cual los fármacos se transforman en sustancias inactivas o
parcialmente activas. En algunos casos se transforman en sustancias más activas. La
mayoría de los medicamentos se metabolizan en el hígado.(3)

1.3.5. Eliminación
Los fármacos son expulsados de nuestro organismo mediante el proceso de excreción. Éstos
se pueden eliminar tras la metabolización o inalterados. Las vías de salida son diversas,
siendo las más importantes las vías urinaria y biliar-entérica. También puede excretarse
por sudor, saliva, leche y epitelios descamados. Estos son los últimos lugares que visita el
fármaco en su viaje por nuestro organismo. Por tanto, el viaje del fármaco por nuestro
organismo se compone de una serie de procesos encadenados, algunos favorecen su
absorción y otros la entorpecen, pero es precisamente este equilibrio lo que hace posible
que los fármacos nos curen sin destruirnos.(4).

1.4. DETERMINACIÓN DE LOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE

VELOCIDAD: KE, KA, KIJ

1.4.1. Constante de absorción Ka

9
La velocidad está determinada por la constante de absorción (ka) y el número de moléculas
disponibles.(5)

Se define como la probabilidad que tiene una molécula de absorberse en unidad de tiempo.

Mientras > es la Ka > mayor s su velocidad de absorción.

 Cinética de absorción de orden cero (0)

Cuando la velocidad de trasferencia del fármaco es constante e independiente de la

concentración.
Concentració
n

dc/dt= Ko (1.1)

Tiempo

Figura 1.4. Cinética de absorción de orden cero (5)

 Cinética de absorción de orden 1:

Cuando la cantidad de fármaco que penetra en la sangre por unidad de tiempo en la

concentración. (5)
Concentració
n

dc/dt=K*C (1.2)

Tiempo
Figura 1.5. Cinética de absorción de orden cero
1.4.2. Constante de velocidad de eliminación (Ke)
Expresa el porcentaje del fármaco eliminado cada hora.

10
 Es un factor de proporcionalidad que se relaciona con la velocidad de eliminación del
fármaco.(5)
Esta constante indica la velocidad a la que se elimina un fármaco. Como mayor sea la
constante, más velocidad de eliminación del fármaco. Las constantes pequeñas dan
velocidades de eliminación lentas. (5)
 Cinética mixta o de Michaels – Menten
Es una tercera cinética de eliminación, y es mixta debido a que primero está en orden
cero y después en orden 1
Es una cinética de eliminación donde comienza estando saturada (de orden 0) y luego
cuando la concentración del fármaco disminuye hasta un nivel de concentración
plasmática determinada pues comienza a comportarse como una cinética de orden 1, es
decir, exponencial. .(5)

 Constantes kij o K y K :
12 21

K : Constante de distribución del compartimiento central al periférico.

12

K : Constante de distribución del compartimiento periférico al central.(5)

21

1.5. DETERMINACIÓN DE LOS PARÁMETROS DE DISTRIBUCIÓN.

1.5.1. Volumen aparente de distribución (Vd)
Permite estimar la amplitud de la distribución de un fármaco en el organismo. Es el
volumen corporal en que tendría que haberse disuelto el fármaco para alcanzar la misma
concentración que la encontrada en el plasma.(6)
Cuando un fármaco se une a los tejidos, solo queda circulando una pequeña parte de la
dosis, por lo que la concentración plasmática será baja y el volumen de distribución
grande.(7) Los que se unen en alta proporción a proteínas plasmáticas, como permanecen
mayoritariamente en el espacio vascular, presentarán, bajo volumen de distribución.(6)
Cada fármaco se distribuye en el cuerpo de manera específica. Algunos se concentran en el
tejido adiposo, otros en el líquido extracelular y otros se unen en gran medida a
determinados tejidos.(7)
El volumen de distribución no es un volumen real, sino un volumen aparente que relaciona
la cantidad total del fármaco que hay en el organismo en un determinado momento con la
concentración plasmática:(8)
𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜
Vd = 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚á𝑡𝑖𝑐𝑎 (1.3)

El volumen real en el que se distribuyen los fármacos depende de: a) sus características
fisicoquímicas que condicionan su paso a través de las membranas; b) el peso del individuo
y c) la proporción de agua por kilogramo de peso. (8)
1.5.2. Coeficiente de distribución

11
 El volumen de distribución se expresa en unidades de volumen, siendo un parámetro
característico de cada fármaco. Si se divide el volumen de distribución por el peso corporal,
se obtiene el coeficiente de distribución, que es un parámetro general del fármaco válido
para todos los individuos de peso, estatura y complexión normales.(6)
𝑉𝑑
∆´= (1.4)
𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑎𝑙

Este es útil para calcular el tamaño de las dosis individuales y los intervalos de
administración de fármacos.(9)
1.6. PARÁMETROS DE ELIMINACIÓN: ACLARAMIENTO, TIEMPO DE VIDA
MEDIA
1.6.1. Aclaramiento (Cl)
Se puede considerar como la capacidad intrínseca que tiene el cuerpo, o sus órganos de
eliminación, para eliminar un fármaco de la sangre o del plasma. Se expresa en volumen
por unidad de tiempo. El aclaramiento no es un indicador de la cantidad de fármaco que se
está eliminando; solo representa el volumen teórico de sangre o de plasma que es lavado
de fármaco completamente, durante un periodo de tiempo dado. La cantidad de fármaco
eliminado depende de la concentración de fármaco en el plasma, así como del aclaramiento.
(10)
Los factores que alteran el aclaramiento son:
 Peso corporal
 Área de superficie corporal
 Unión a proteínas plasmáticas
 Coeficiente de extracción
 Función renal y hepática
 Disminución del rendimiento cardíaco(10)

El aclaramiento corporal total (Cl) se calcula a partir de la dosis absorbida (D. f) y del área
bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmáticas:(10)
𝐷.𝑓
Cl = (1.5)
𝐴𝑈𝐶

[Link]. Aclaramiento hepático (ClH)

Depende del flujo sanguíneo hepático (QH), de la fracción libre del fármaco en sangre (Fls)
y de la capacidad metabólica del hepatocito o aclaramiento intrínseco(Cl i).(8)

(1.6)

1) Fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepático. Tienen una alta fracción
de extracción hepática, superior a 0,8, por lo que el aclaramiento intrínseco es
mucho mayor que el flujo sanguíneo hepático, por lo que:(8)
ClH = QH (1.7)

12
 2) Fármacos dependientes de la capacidad metabólica. Tienen una baja fracción
de extracción, por lo que el aclaramiento intrínseco es mucho menor que el flujo
sanguíneo hepático, y una pobre unión a las proteínas del plasma, así que:(8)
ClH = Cli (1.8)
3) Fármacos dependientes de la capacidad metabólica y de la unión a las
proteínas plasmáticas. Tienen una baja fracción de extracción y una alta unión a
proteínas por lo que:(8)
ClH = Fls * Cli (1.9)

[Link]. Aclaramiento renal (ClR)

Se calcula a partir de la orina recogida durante un periodo mayor de 5 semividas de
eliminación del fármaco, dividiendo la cantidad de fármaco eliminada por la orina
(concentración del fármaco en la orina por el volumen de orina) por la concentración
plasmática media durante ese período (Cp) y por el tiempo durante el que se ha recogido
la orina (t):(8)

(1.10)

A su vez, la concentración plasmática media durante ese período se calcula dividiendo el

área bajo la curva (AUC) entre el tiempo de recogida de la orina, por lo que:(8)

(1.11)

1.6.2. Tiempo de vida media (t1/2)

La constante de velocidad de eliminación (Ke) se expresa a menudo en términos de vida
media de un fármaco, un valor que se aplica de forma más conveniente al escenario clínico.
La vida media de un fármaco es la cantidad de tiempo necesaria para que la cantidad total
de fármaco en el cuerpo o la concentración plasmática del fármaco, descienda a la
mitad:(10)
0,693 (1.12)
t1/2 = 𝐾𝑒
1.7. PARÁMETROS DE ESTANCIA
1.7.1. Área bajo la curva (AUC)
Se define como la integral de la concentración plasmática en función del tiempo desde el
tiempo 0 hasta el infinito. (3)
Es un parámetro farmacocinético que mide la concentración de fármaco que llega a la
circulación sanguínea en un periodo determinado de tiempo después de administrar un
fármaco. (Fig.1. 11)

13
 La importancia del cálculo de AUC radica en que representa la exposición total del
organismo a un principio activo y además es útil en la evaluación y comparación de perfiles
de biodisponibilidad entre fármacos. (11)
El AUC es proporcional a la dosis administrada e inversamente proporcional a la Ke.
Cálculo de AUC:
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
𝐴𝑈𝐶 = 𝑉𝑑∗𝐾𝑒 (1.13)
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
𝐶𝑝˳ = (1.15)
𝑉𝑑
𝐶𝑝˳
𝐴𝑈𝐶 = (1.16)
𝐾𝑒

Figura 1.6. Área Bajo la curva (11).

Para el cálculo del área bajo la curva hay tres métodos, pero el más sencillo es el del cálculo
mediante los trapezoides. (9)
(𝐶𝑝1+𝐶𝑝2)−(𝑡1−𝑡2)
𝐴𝑈𝐶 = (1.17)
2

Figura 1.7. Método de trapezoides para cálculo de AUC (9)

14
1.7.2. Área bajo la curva primer momento (AUMC)
Es el área bajo la curva observada para producto del tiempo y la concentración frente al
tiempo. (9)
Su utilidad radica en que permite obtener el Mrt.
1.7.3. Tiempo promedio de residencia (MRT)
Es el tiempo que en promedio tarda en eliminarse el 63.2 % de las moléculas del fármaco
del organismo. (12)
Se basa en que el tiempo que tardan en eliminarse las moléculas del organismo son
equivalentes a las moléculas que han permanecido en el organismo. (12)
Cálculo de TMR.
Se da la relación:
𝐴𝑈𝑀𝐶˳∞
𝑀𝑅𝑇 = (1.18)
𝐴𝑈𝐶˳∞

De donde:
AUCM: Área bajo la curva en el primer momento.
AUC: Área Bajo la curva.

15
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Juárez-Olguín et al. - 2009 - Comportamiento del proceso LADME de los [Link]
[Internet]. [citado 19 de julio de 2020]. Disponible en:
[Link]
2. Sacyl 5 [Internet]. [citado 19 de julio de 2020]. Disponible en:
[Link]
3. FARMACOCINÉTICA Y [Link] [Internet]. [citado 20 de julio
de 2020]. Disponible en:
[Link]
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4. LADME, el viaje del fármaco por el organismo [Internet]. Canal Biosanitario. 2016
[citado 21 de julio de 2020]. Disponible en:
[Link]
5. farmacocinetica_3_4328.pdf [Internet]. [citado 24 de julio de 2020]. Disponible en:
[Link]
6. Rabasco Álvarez AM. Biofarmacia y farmacocinética básica.
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[Link]
cl%C3%ADnica/farmacocin%C3%A9tica/distribuci%C3%B3n-del-f%C3%A1rmaco-en-
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8. Flores J. Farmacología humana. 4ta ed. Barcelona: Mason; 2005.
9. Zaruma F. Biofarmacia y farmacocinética clínica.
10. Piola JC, Mastandrea CR. Guía práctica para el monitoreo de fármacos y drogas de
abuso. Argentina: UNL; 2003.
11. Armijo J. Absorción, distribución y eliminación de fármacos. Academia [Internet].
2009. Disponible en: [Link]
/Downloads/ABSORCION_DISTRIBUCION_Y_ELIMINACION_DE.pdf
12. Carrillo R. Zavaleta M. & Álvarez A. Importancia de los parámetros farmacocinéticos
y farmacodinámicos en la prescripción de antibióticos. Medigraphic [Internet]. Disponible
en: [Link]

16
UNIDAD 2
– PARTE I
ANÁLISIS
COMPARTIMENTAL

∆ Concepto de modelo
farmacocinético
∆ Modelo abierto
monocompartimental
o Para via IV rápida (determinación
de parámetros farmacocinéticos)
o Para via IV lenta o a velocidad
constante
o Para via de absorción
∆ Modelo abierto
bicompartimental
o Para via IV rápida
o Para via IV lenta
o Para via de absorción
∆ Modelo multicompartimental
∆ Modelo no compartimental
∆ Rutas de administración

Referencia Bibliográfica

17
 2. PARTE I: ANÁLISIS
COMPARTIMENTAL

2.1.1. CONCEPTO DE MODELO FARMACOCINÉTICO

Según Aguilera (1), los modelos farmacocinéticos son esquemas empleados para la
interpretación de fenómenos que se producen en el organismo, como resultado de la
administración de un fármaco. Permiten describir y predecir las relaciones concentración-
efecto a partir de una información limitada como son las observaciones clínicas. Los modelos
dan respuesta a una hipótesis planteada en las que se asegura que hay una confianza
estadística del 95% y 5% de probabilidad de error.
Los modelos farmacocinéticos permiten estimar:
 Nos permiten calcular los parámetros farmacocinéticos necesarios para determinar la
dosis, forma farmacéutica, vía e intervalo de administración más adecuado en cada
caso.
 La concentración plasmática máxima que se espera alcanzar tras una dosis inicial.
 La posible acumulación del fármaco o sus metabolitos.
 Describir el efecto de los cambios fisiológicos o patológicos en el proceso de
absorción.
El número de compartimentos necesarios para describir de manera adecuada el
comportamiento de un fármaco en el organismo es el índice utilizado para clasificar estos
modelos. Existen tres tipos de modelos farmacocinéticos:
Los modelos farmacocinéticos pueden clasificarse en: Lineales y no lineales.
Según Tébar (2), el modelofarmacocinético lineal es aquel cuyos procesos cinéticos
describen una cinética de primer orden. En este tipo de modelo, existe una proporcionalidad
directa entre la concentración y la velocidad, no hay variación en el volumen. Los parámetros
farmacocinéticos no varían al cambiar la dosis. El área comprendida bajo la curva de
concentración plasmática frente al tiempo es proporcional a la dosis administrada. Enel
modelofarmacocinético no lineal, uno o más parámetros farmacocinéticos cambiaran al
cambiar la dosis de un fármaco administrado, y la concentración a un tiempo determinado no
es directamente proporcional a la variación de la dosis.

18
 Modelos
farmacocineticos

Lineal No lineal

Mono- Multi-
Bicompartimental compartimental Michaelis-
compartimental Menten

Figura 2.1.1. Clasificación de modelos farmacocinéticos (2)

Se entiende por compartimento una parte del organismo en la que se presume que el fármaco
es uniformemente repartido y que presenta un análogo comportamiento farmacocinético.
1. “Compartimento central: Está conformado por plasma, fluido intersticial, agua
intracelular y aquellos órganos o tejidos con un flujo sanguíneo elevado, entre ellos
está el corazón, cerebro, riñones, pulmones e hígado. Este compartimento recibe el
75% del gasto cardiaco y representa únicamente el 10% de toda la masa corporal, y
es en donde se distribuye el fármaco inicialmente, de manera inmediata y uniforme,
para luego hacerlo a los otros compartimentos” (2).

2. “Compartimento periférico: Es el compartimento hacia el cual el fármaco difunde

con mayor lentitud desde el central y que está constituido por tejidos poco
perfundidos: piel, musculo, tejido adiposo, tejido óseo, y agua intracelular del
cerebro. Estos órganos tienen un riego sanguíneo igual o inferior a 0,05 ml/g/min”
(2).

Las concentraciones plasmáticas observadas serán las que determinen el tipo de modelo
requerido para describir el perfil cinético del fármaco.
Porcentaje de masa Porcentaje de gasto
corporal cardiaco

Tejidos muy bien 10 75

irrigados: corazón, cerebro,
riñones, pulmones e hígado

Tejidos bien irrigados: 50 19

Masa muscular

Tejidos pobremente 20 6
irrigados: Grasa
Tabla 2.1.1. Composición de los tejidos y fluido sanguíneo (2).

19
2.1.2. MODELO MONOCOMPARTIMENTAL ABIERTO
“El modelo monocompartimental es el más sencillo. Después de una administración, según
este modelo, el fármaco se comporta como si se disolviera en un solo compartimento. Si se
compara a este con un recipiente, su diámetro representara el volumen de distribución (Vd),
la altura la concentración plasmática (Cp), y la salida la velocidad de eliminación. De esta
forma, cuanto mayor sea el diámetro (Vd), menor será la altura (Cp), y por lo tanto la
velocidad de eliminación será menor. Cuanto más se distribuya un fármaco, menor será la
concentración plasmática y por lo tanto menor velocidad, prolongándose el tiempo de vida
media (t1/2). El aclaramiento (CL) permanece constante puesto que es la relación entre la
velocidad y la concentración plasmática, a diferencia del tiempo de vida media que se alarga
medida que aumenta el volumen de distribución” 1,3
Partimos de la siguiente modelo funcional:

A
b

K
e

Figura 2.1.2. Representación de Modelo abierto

Monocompartimental de Bolus IV (1).

En la ilustración 1:
Ab: Cantidad de fármaco administrada por vía IV rápida
Ae: Cantidad de fármaco recuperada por las excretas

Realizando el balance de transferencia de masa:

Velocidad de perdida = velocidad de eliminación de fármaco

Expresando en forma diferencial:

−dAb dAe
− = ke ∗ Ab (2.1)
dt dt

Donde:

20
dAb/dt: Velocidad de pérdida del fármaco en el cuerpo.
dAe/dt: Velocidad de eliminación
Ke: constante de eliminación
Ab: cantidad de fármaco en el cuerpo
Ae: cantidad de fármaco eliminado

Recordando que:
𝐴𝑏
Vd= (2.2)
𝐶𝑝

Por lo tanto:
Ab = Cp ∗ Vd (2.3)
Reemplazando en la ecuación (2.1)
𝐶𝑝
−𝑉𝑑 = 𝑉𝑑 ∗ 𝑘𝑒 ∗ 𝐶𝑝 (2.4)
𝑑𝑡

Que puede escribirse de la siguiente manera:

𝑑𝐶𝑝
= 𝑘𝑒 ∗ 𝐶𝑝 (2.5)
𝑑𝑡

Integrando para t=0 y t=t, tenemos:

𝐶𝑝 = 𝐶𝑝𝑜 ∗ 𝑒 −𝑘𝑒∗𝑡
(2.6)
La cual describe un transcurso exponencial de primer orden y, por tanto, la ecuación general
del modelo. Con la aplicación de logaritmos se consigue linealizar la ecuación (2.2):

𝑘𝑒 (2.7)
log log 𝐶𝑝 = − ∗ 𝑡 + log log 𝐶𝑝𝑜
2,3

En la ecuación (2.3) tenemos que:

Cp: concentración en sangre correspondiente al tiempo t
Cpo: concentración en sangre correspondiente al tiempo t=0

21
 18
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
16

14 Cpo
−𝐾𝑒/2.3
12

C
10

8
log Cp

C/2
6

4
𝑡 1Τ2
2

0
0 2 4 6 8
tiempo (h)

Figura 2.1.3. Representación del transcurso de datos sanguíneos obtenidos y trazados de

acuerdo a la linealización de la ecuación (3).

2.1.3. DETERMINACIÓN DE LOS PARÁMETROS FARMACOCINETICOS

[Link]. Determinación del volumen de distribución
Si consideramos t=0, aplicando la ecuación general del Vd:
𝐴𝑏 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
Vd= = (2.8)
𝐶𝑝 𝐶𝑝𝑜

[Link]. Determinación de la constante de velocidad de eliminación Ke

En la ecuación (2.3), dado que corresponde a la ecuación de una línea recta, -Ke/2.303 se
corresponde a la pendiente, por lo que Ke pueda ser calculada del valor:

𝐾𝑒 = −2,3 (𝑝𝑒𝑛𝑑𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒) (2.9)

De la ecuación (2.3), despejando el valor de t, y aplicando los criterios para definir t1/2:

1⁄ 0,693
𝑡 2 = (2.10)
𝑘𝑒

[Link]. Despejando ke, tenemos:

0,693
𝑘𝑒 = 1⁄ (2.11)
𝑡 2

22
[Link]. Área bajo la curva de niveles plasmáticos (AUC)
La gran mayoría de estudios farmacocineticos se realizan a partir de curvas de niveles
plasmáticos frente al tiempo.
𝟏⁄
No de vidas medias (𝒕 𝟐) Fracción de Porcentaje de fármaco
transcurridas fármaco existente eliminado
0 1 0
1 0,5 (50%) 0,5 (50%)
2 0,25 (25%) 0,75 (75%)
3 0,125 (12,5%) 0,875 (87,5%)
4 0,1 (10%) 0,9 (90%)
5 0,05 (5%) 0,95 (95%)
6 0,008(<1%) >99%
Tabla 2.1.2. Relación entre vidas medias transcurridas y la fracción de fármaco eliminado (2)

[Link]. Aclaramiento plasmático (CLp)

Según Aguirre (1), el aclaramiento plasmático consiste en el volumen de plasma del cual
se elimina el fármaco por unidad de tiempo, por parte del órgano (renal, hepático, etc) o
por el organismo. Se refiere a la capacidad de los riñones para remover moléculas de
sustancias del plasma sanguíneo y extraerlas en la orina. Se expresa en litros por hora (L/H).

𝐶𝑙 = 𝑑𝑄/𝑑𝑡/𝐶 (2.12)

𝑑𝑄
= 𝐶𝐿𝑝 ∗ 𝐶 (2.13)
𝑑𝑡

Si
𝑑𝑄
= 𝐾𝑒𝑙 ∗ 𝑄 y 𝑉𝑑 = 𝑄/𝐶 (2.14) y (2.15)
𝑑𝑡

𝑘𝑒𝑙 ∗ 𝑄 = 𝐶𝑙𝑝 ∗ 𝐶 (2.16)

𝐾𝑒𝑙 ∗ 𝑉𝑑 ∗ 𝐶 = 𝐶𝑙𝑝 ∗ 𝐶 (2.17)

Donde:
𝐶𝑙𝑝 = 𝑉𝑑 ∗ 𝐾𝑒𝑙 (2.18)
El aclaramiento plasmático representa la eliminación del fármaco en función del
volumende distribución.

Si:

23
 = 0,693⁄𝑘𝑒
1⁄
𝑡 2 (2.19)

𝐶𝑙𝑝 = 𝑉𝑑 ∗ 0,693Τ𝑘𝑒 (2.20)

ó bien
1⁄
𝑡 2 = 𝑉𝑑 ∗ 0,693Τ𝑘𝑒 (2.21)

Si el Vd y el Clp de un fármaco A presentan valores elevados, puede presentar la misma

vida media biológica que un fármaco B con valores bajos de aclaramiento y Vd.
2.1.4. MODELO ABIERTO DE DOS COMPARTIMIENTOS
Aguirre (3) afirma queuno de los modelos más comunes y adaptable a la mayoría de los
fármacos es el modelo abierto de dos compartimentos. Se consideran los compartimentos
central y periférico y la distribución entre los distintos tejidos, órganos y fluidos es más lenta.
En este modelo, los fármacos se clasifican en aquellos que se equilibran instantáneamente o
casi instantáneamente y los que requieren algún tiempo para lograr el equilibrio. Los
fármacos que son muy hidrosolubles se concentrarán en plasma y líquidos extracelulares,
mientras que las concentraciones halladas en los tejidos serán escasas o nulas.
2.1.5. ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA
Cuando un fármaco es administrado dentro de un modelo bicompartimental, la concentración
de este va a presentar un perfil de distribución que asemeja al esquema (5) :

Figura 2.1.4. Esquema de la administración en un modelo bicompartimental (5).

Donde se indica que el fármaco en el tiempo 0 se encuentra completamente en el

compartimento central. Desde este compartimento va a transferirse mediante proceso de
primer orden hacia el compartimento periférico, esta transferencia está representada por la
contante de distribución K12, que nos indica que el fármaco se mueve del compartimento 1
(compartimento central), hacia el compartimento 2 (compartimento periférico) (5).
Existe también un proceso por el cual el fármaco regresa desde el compartimento periférico,
hacia el central nuevamente representado por la contante de distribución K21 (5).

24
La excreción o eliminación del fármaco se puede observar que se da desde el compartimento
central y está representada por la contante K10 (5).
La desaparición del fármaco del compartimento central está condicionada por dos procesos
que son el de distribución y el de eliminación (5).
Estos procesos dentro de la cinética de la administración intravenosa de fármacos, van a crear
2 fases las que se les ha nombrado como fase α y fase β (5).
Fase α Fase β
Esta fase predomina durante la fase inicial Esta fase inicia desde el momento en el
del proceso, es decir en el momento en la que el fármaco alcanza el estado
que el fármaco entra al organismo, hasta el estacionario e inicia el proceso de
momento en el que el fármaco alcanza el eliminación del fármaco.
estado estacionario. Por lo que la fase beta va a depender de
Por lo que la fase alfa va a depender de las la K10 en el proceso de eliminación de
constantes K12, K21 YK10 primer orden.
Tabla 2.1.3. Fases del proceso de administración de un fármaco intravenoso (5).

350

300
Fase
250
α
200

150 Fase
β
100

50

0
0 5 10 15 20

Valores Y

Figura 2.1.5. Fases de la administración de un fármaco vía intravenoso en una curva semilogarítmica (5).

La administración de un fármaco por via intravenosa, va a garantizar el acceso completo del

fármaco hacia la circulación sistémica, ya que se evita el proceso de absorción, donde se
observan perdidas de la dosis del fármaco (5).
Existen dos tipos de administración intravenosa, son la inyección intravenosa rápida y la
perfusión intravenosa (5).
[Link]. Inyección intravenosa rápida

Esta inyección se aplica directamente en el torrente sanguíneo en un tiempo máximo de

5min.

25
 No es el método de elección para fármacos que poseen un estrecho margen terapéutico, o
que actúe con una cinética multicompartimental. Generalmente este método de
administración se utiliza en determinadas situaciones clínicas, como cuando se debe
administrar lo que se conoce como una dosis de choque, es decir cuando requerimos de
un efecto inmediato de un fármaco (5).
Posteriormente a la administración de un fármaco mediante vía intravenosa rápida este se
distribuye de manera instantánea y homogénea y se elimina siguiendo una cinética de
primer orden, los parámetros farmacocinéticos que condicionan los valores de las
concentraciones plasmáticas son el aclaramiento (Cl), y el volumen de distribución (Vd.).
En consecuencia, las concentraciones plasmáticas, con el transcurso del tiempo,
disminuyen de forma exponencial (5).

350

300

250
Concentrecion ug/ml

200

150

100

50

0
0 2 4 6 8 10 12 14
-50
Tiempo

Figura. 2.1.6. Curva simulada de concentración plasmática de una dosis única (5).

Al administrar dosis múltiples de un fármaco, este tiende a acumularse en el organismo.

Esta acumulación se cuantifica mediante el índice de acumulación, que se define como el
cociente entre la concentración plasmática en estado estacionario y la concentración
plasmática correspondiente a la primera dosis, ambas medidas cuando ha transcurrido el
mismo tiempo desde la administración de la dosis correspondiente (5).
[Link]. Perfusión intravenosa
Al igual que la inyección intravenosa rápida, esta se administra directamente en el torrente
sanguíneo, con la diferencia de que su administración se demora mucho más tiempo y
generalmente el fármaco esta diluido en algún vehículo, como pueden ser suero fisiológico,
solución de dextrosa o agua destilada estéril, en volúmenes de 50, 100, 250, 500 o 1000 ml
(5).

26
 La perfusión intravenosa puede subdividirse a su vez en dos tipos, la perfusión intravenosa
a velocidad constante corta, y la perfusión intravenosa a velocidad constante larga 5.
Diferenciándose la una de la otra por algunos aspectos como:
Perfusión intravenosa a velocidad Perfusión intravenosa a velocidad
constante de corta duración constante de larga duración
Este método se considera una perfusión a En este método el fármaco es
velocidad constante que es interrumpido administrado de tal manera que alcanza el
antes de alcanzar el estado estacionario estado estacionario, es decir que la
del fármaco. concentración del fármaco se mantiene
El tiempo de perfusión en este caso es constante.
inferior a 4 semividas del fármaco. El tiempo de la perfusión está proyectada
Estas perfusiones suelen diluirse en al infinito. A diferencia de la corta
volúmenes pequeños desde 50 a 200ml duración, este dura más de 4 semividas
de solución IV. del fármaco.
En este caso el fármaco esta diluido en
volúmenes de 500 a 1000ml de solución
IV.
Tabla 2.1.4. Diferencias entre perfusión corta y larga (5).

2.1.6. CÁLCULOS DE PARÁMETROS A PARTIR DE UNA INYECCIÓN

INTRAVENOSA RÁPIDA

Figura 2.1.7. Representación esquemática del modelo bicompartimental en el que los procesos
de transferencia del fármaco entre los dos compartimientos, central y periférico (1 y 2), y el de
eliminación desde el primero son cinéticamente de primer orden, regidos por las constantes de
velocidad indicadas (6).

[Link]. Análisis de la concentración de fármaco en la sangre.

El fármaco, a consecuencia de una inyección intravenosa rápida llega al compartimiento
central donde se distribuye con rapidez y, desde el cual de distribuye al compartimiento
periférico de acuerdo con un proceso cinético de primer orden, regido por la constante de
velocidad de distribución K12 a la vez, que retorna desde él al compartimiento central
regido por la constante de velocidad de retorno K21 y desde el cual se produce la
eliminación , también según una cinética de primero orden , regida por la constante de
velocidad K10 (6,7).

27
La velocidad de distribución en este último compartimento es función de varios factores,
tales como la velocidad de circulación sanguínea, el gran de irrigación y el coeficiente de
reparto del fármaco entre los dos compartimientos (7).
Si se representa el logaritmo de la concentración plasmática en función del tiempo, se
obtiene una curva de tipo biexponencial:

16 D
14
k12
12
V₁C₁ V₂C₂
10
C₁(Cpm/ml)

〖ƛ1−〗_(β/2303)
8 k21

6 Aclaramiento (C)

2 〖ƛ2−〗_(α/2303)

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Tiempo(Minutos)

Figura 2.1.8. Logaritmo de la concentración plasmática en función del tiempo (7).

La primera parte de la curva corresponde a la fase de distribución. Luego de un tiempo el

fármaco logra el equilibrio entre el compartimiento central y los tejidos menos irrigados y
cuando este equilibrado se logra, la pérdida del fármaco desde el compartimiento central
se realiza de acuerdo a un proceso cinético de primer orden, debido a todos los procesos de
eliminación del cuerpo. Este proceso, más lento corresponde a la fase de eliminación
propiamente tal (7).
Esta curva biexponencial queda definida por la ecuación:

Cp=𝐴𝑒 −𝛼 +𝐵𝑒 −𝛽𝑡 (2.22)

Si esta curva se resuelve por el método de residuales, se tiene que Ay B son los respectivos
interceptos de las rectas logarítmicas de distribución y eliminación.
La constante α y β son constantes de la fase de distribución y de eliminación
respectivamente.

28
 12

Concentracion Plasmatica(mg/l)
10
Fase de distribucion (α)
8

2 Fase de eliminacion (β)

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Tiempo(h)

Figura 2.1.9. Curva representativa de las constantes α y β en la fase de distribución y eliminación (7).

Los interceptos A y B son, realmente, constantes híbridas, donde se encuentran

involucradas otras constantes y pueden expresarse por las ecuaciones siguientes:
𝐷(𝛼−𝐾21)
A= (2.23)
𝑉𝑐(𝛼−𝛽)

𝐷(𝐾21−𝛽)
B= (2.24)
𝑉𝑐(𝛼−𝛽)

Donde Vc es volumen de distribución del compartimiento central, k 10, k12, k21, son micro
constante que relaciona la cantidad de fármaco por unidad de tiempo entre los dos
compartimientos. Los valores de esta micro constantes no pueden ser determinadas por
media directa puesto que no puede medirse la concentración del fármaco en el
compartimiento periférico en forma directa
Los valores A, B, α y β pueden deducirse a partir de los gráficos correspondientes a los
resultados experimentales. Las constantes K10, K12, K21 están definidas por las siguientes
relaciones.
∝ +𝛽 = 𝐾12 + 𝐾21 + 𝐾10 (2.25)
𝛼𝛽 = 𝐾21 ∗ 𝐾10 (2.26)
Luego:
1
𝛼 = 2 ∫ 𝐾12 + 𝐾21 + 𝐾10 + √(𝐾10 + 𝐾12 + 𝐾21)2 − 4𝐾21 + 𝐾10 (2.27)

1
𝛽 = 2 ∫ 𝐾12 + 𝐾21 + 𝐾10 − √(𝐾10 + 𝐾12 + 𝐾21)2 − 4𝐾21 + 𝐾10 (2.28)

29
 ∞ 𝐴 𝐵 𝐶𝜊 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
∫0 𝐶𝑑𝑡 = 𝛼 + 𝛽
= 𝐾10 = 𝑉𝑑𝐾10 (2.29)

𝛼𝛽 𝐶𝜊
K10=𝐾21 = ∞ (2.30)
∫𝜊 𝐶𝑑𝑡

K12=𝛼 + 𝛽 − 𝐾21 − 𝐾10 (2.31)

𝐴𝛽+𝐵𝛼 𝛼𝛽
K21= =𝐾10 (2.32)
𝐴 +𝐵

Como se ha señalado, los valores de A, B, α y β pueden deducirse de la curva biexponencial

representada por la figura 2.2 de la forma siguiente:
a) β de la pendiente del tramo lineal del gráfico de concentración plasmática en
función del tiempo, ya que, al alcanzarse el equilibrio de distribución, la ecuación
(2.22) adopta la forma siguiente:
C=𝐵𝑒 −𝛽𝑡 (2.33)
lo cual significa que la expresión semilogarítmica de las concentraciones
plasmáticas en función del tiempo corresponde a un gráfico cuyo tramo terminal es
una línea recta con pendiente = -β / 2,303.

b) B, de la intersección de la recta obtenida anteriormente en la fase de eliminación,

con el eje de las ordenadas. De acuerdo a la ecuación (2.33)

c) La diferencia entre las ecuaciones, (2.22) y (2.33) proporciona los valores de

concentración residual correspondientes a los tiempos anteriores al equilibrio entre
los compartimientos
CR= 𝐴𝑒 −𝛼𝑡 (2.34)

por lo que un gráfico del logaritmo de la concentración residual (CR) en función de

t origina una recta cuya pendiente es = -α /2,303.

d) De la intersección de la recta anterior en el eje de las ordenadas, se obtiene A.

La constante β, que algunos autores mencionan como la constante de velocidad
lenta del proceso, no es la contante de velocidad de eliminación como es corriente
encontrada en algunos trabajos. Según Riegelman y colaboradores es la constante
de velocidad de disposición, ya que implica los procesos de distribución y
eliminación. Para ilustrar la relación entre la verdadera constante de velocidad de
eliminación K10 y β basta tomar la ecuación (2.55) y expresarla de la siguiente
forma.
𝐶𝑝0
K10 = ̇ +𝐵/𝛽 (2.35)
𝐴/𝛼

La constante B describe la desaparición del fármaco desde el compartimiento

central por excreción o por metabolismo o por distribución a otro compartimiento.
En cambio, la constante K10 describe la eliminación del fármaco desde el

30
 compartimento central. Por este motivo, la vida media de eliminación o vida media
biológica en un modelo de dos compartimientos es igual a 0,693/β
El valor de la relación A/α es, a menudo despreciable en relación con la magnitud
de B/β
𝐶𝑝0
K10 = β (2.36)
𝐵

La relación Cp0/ β varia de un fármaco a otro, pero a menudo se sitúa entre valores
de 1,5 a 2,5. Sin embargo, en fármacos que se distribuyen en gran proporción fuera
del compartimiento central, suelen encontrarse constantes de proporcionalidad
mucho más grandes. En el caso de la digoxina posee un k10 por lo menos 15 a 40
veces más grande que β.
2.1.7. NIVEL DEL FARMACO EN EL COMPARTIMIENTO PERIFERICO
En el compartimiento periférico, la velocidad de cambio de la cantidad de fármaco, se
corresponde a:
𝑑𝑃
= 𝐾12𝑄 − 𝐾21𝑃 (2.37)
𝑑𝑡

Donde:
Q= cantidad del fármaco en el compartimiento central
P= Cantidad del fármaco en el compartimiento periférico
Ecuación que por integración lleva a:
𝐾12𝑄0
P= (𝑒 −𝛽𝑡 -𝑒 −𝛼𝑡 ) (2.38)
∝−𝛽

que describe la evolución de la cantidad de fármaco en el compartimiento periférico después

de una distribución intravenosa. De acuerdo con esta ecuación, existe una fase rápida descrita
por la constante α que corresponde a la entrada del fármaco al compartimiento periférico.
Como por definición α > β el término 𝑒 −∝𝑡 tiende a 0 y la ecuación se reduce a:
𝐾12𝑄0 −𝛽𝑡
P= 𝑒 (2.39)
𝛼−𝛽

Luego, la pendiente de la fase terminal en un gráfico de log P en función de t es igual a –β

/2,303. Esto quiere decir que en la fase de postdistribución la cantidad de fármaco en el
plasma y el compartimiento central periférico declina en forma paralela.
[Link]. Ecuaciones para determinación de constantes (α y β) método de residuales
Cpres= A0*𝑒 −∝𝑡 + B0* 𝑒 −𝛽𝑡 (2.40)
Como esta solo depende de la fase de eliminación será;
Cpres= B0* 𝑒 −𝛽𝑡 (2.41)

31
De igual manera el tiempo de vida media es;
0,693
T1/2= (2.42)
𝛼
0,693
T1/2= (2.43)
𝛽

[Link]. Ecuación para calcular el AUC

∞
AUC=∫0 𝐶𝑝𝑑𝑡 (2.44)

AUC∑∞
0 𝐴𝑟𝑒𝑎𝑑𝑒𝑙𝑡𝑟𝑎𝑝𝑒𝑐𝑖𝑜 (2.45)
De modo algebraico;
𝐴 𝐵
AUC = 𝛼 + 𝛽 (2.46)

[Link]. Ecuación para calcular el volumen aparente de distribución central

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
Vc = (2.47)
𝐶𝑝𝑜

Cpo = A+ B (2.48)
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
Vc = (2.49)
𝐴+𝐵

[Link]. Ecuación para su respectivo aclaramiento es

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
Cl= 𝐴𝑈𝐶 (2.50)
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
Cl=βVc* (2.51)
𝐴𝑈𝐶

[Link]. También se usa estas fórmulas para constantes A, α, B y β

(𝛼+𝛽)±√(𝛼+𝛽)2 −4𝛼𝛽
α, β = (2.52)
2
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝛼−𝐾21)
A= * (2.53)
𝑉𝑐 (𝛼−𝛽)

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝑘21−𝛽)
B= * (2.54)
𝑉𝑐 (𝛼−𝛽)

[Link]. A partir de excreción urinaria

La constante K10 de eliminación, resulta ser la suma de las constantes individuales de
velocidad de los cuales dependen también otros procesos paralelos de eliminación.
La eliminación intacta de un fármaco por vía renal se puede representar por la siguiente
ecuación:
𝑑𝐸
= 𝐾ℯ𝑄 (2.55)
𝑑𝑡

32
En donde Ke es la constante de velocidad de excreción de un fármaco no metabolizado y
el valor de Q puede obtenerse con las ecuaciones (2.22) y (2.23)
𝑄0 (𝛼−𝐾21 ) −𝛼𝑡 𝑄0 (𝐾21 −𝛽) −𝛽𝑡
𝑄= ℯ + ℯ (2.66)
𝛼−𝛽 𝛼−𝛽

Que si sustituimos en la ecuación (2.9) seria:

𝑑𝐸 𝐾𝑒 𝑄0 (𝛼−𝐾21 ) −𝛼𝑡 𝐾𝑒 𝑄0 (𝐾21−𝛽) −𝛽𝑡
= ℯ + ℯ (2.57)
𝑑𝑡 𝛼−𝛽 𝛼−𝛽

O bien
𝑑𝐸 △𝐸
= = 𝐴´ℯ −𝛼𝑡 + 𝐵´ℯ −𝛽𝑡 (2.58)
𝑑𝑡 △𝑡

Donde:
𝐾𝑒 𝑄0(𝛼−𝐾21 )
𝐴´ = (2.59)
𝛼−𝛽

𝑄0 (𝐾21 −𝛽)
𝐵´ = (2.60)
𝛼−𝛽

En las ecuaciones (2.55) y (2.57), se expresa la velocidad del fármaco no metabolizado.

Analizando esta expresión se presenta que, en el momento de la excreción, la velocidad de
esta aumenta hasta alcanzar su punto máximo, después de esto empieza a disminuir de
manera exponencial. Esto ocurre cuando en un tiempo infinito ℯ -αt tiende a un valor nulo ya
que α > β.
β puede calcularse en la parte de decrecimiento exponencial, es decir en la fase de
eliminación, que empieza tras alcanzarse el estado de equilibrio de distribución.
La constante puede obtenerse mediante el método de residuales llevando a la ecuación:
𝐾𝑒 𝑄0𝛼− 𝐾𝑒 𝑄0 𝐾21 + 𝐾𝑒 𝑄0 − 𝐾𝑒 𝑄0 𝛽
𝐴´ + 𝐵´ = (2.61)
𝛼−𝛽

Y finalmente a:
𝐴´ + 𝐵´ = 𝐾𝑒 𝑄0 (2.62)
O bien
𝐴´+𝐵´
𝐾𝑒 = (2.63)
𝑄0

Al conocer la dosis de fármaco inyectado Q0, por lo que se puede calcular la constante de
velocidad de excreción de fármaco no metabolizado (k).
Las otras constantes se pueden calcular con la ecuación (2.25), despejándola:
𝐴´𝛽+𝐵´𝛼
𝐾21 = (2.64)
𝐴´+𝐵´

Y K12 se puede obtener con la ecuación (2.31)

33
 K12=𝛼 + 𝛽 − 𝐾21 − 𝐾10 (2.65)

2.1.8. CÁLCULO DE PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS EN EL CASO DE

UNA ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA A VELOCIDAD CONSTANTE.

Según manifiesta la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (8) se debe tener presente
que la administración de medicamentos por vía intravenosa garantiza que toda la dosis
ingrese de forma inalterada a la circulación sistémica, teniendo un efecto terapéutico en el
menor tiempo posible por lo que son de mucha importancia en patologías de emergencia,
evitando de esta manera el proceso de absorción mismo que se da cuando se utilizan otras
vías de administración.

“La administración intravenosa de un fármaco a velocidad constante (orden cero), permite

obtener el perfil de la curva de concentración plasmática vs tiempo, como se muestra en la
ilustración 10, en donde tras un tiempo de administración muy prolongado (t=∞) se alcanza
el estado estacionario o estado de equilibrio estacionario, en la que la cantidad de fármaco en
el organismo permanece constante. Se debe mencionar que tanto la concentración plasmática
libre en estado estacionario, como las concentraciones periféricas en estado estacionario, son
independientes de la unión a proteínas plasmáticas del fármaco” (9,10).

2,00
1,80
1,60
1,40
1,20
Cp

1,00
0,80
0,60
0,40
0,20
0,00
0 5 10 15 20 25 30
Tiempo

Figura 2.1.10. Curva representativa de una administración intravenosa a velocidad constante en los que se
expone los parámetros: Concentración plasmática (Cp) vs tiempo (9).

Según Peris y Torres9se debe tener siempre presente que para poder alcanzar el objetivo
terapéutico en este tipo de administración se debe controlar los siguientes aspectos:

 El tiempo de perfusión (minutos)

 La velocidad de entrada (mL/min)

34
Así mismo Peris y Torres (9) recalcan que si se controla la velocidad de entrada del fármaco
al organismo se puede controlar las concentraciones plasmáticas de dicho fármaco, por lo
que indirectamente se vigila que no existan o sean escasas las fluctuaciones de niveles
plasmáticos. Este tipo de administración está indicada para fármacos que:

 Tienen un estrecho margen terapéutico.

 Tienen una semivida corta.

Lledó (11) explica que las curvas de concentración plasmática que se forman con este tipo de
administración son características (figura 2.11), ya que al ser parte del modelo
bicompartimental presentan dos tramos/fases que resultan de la intercalación de los procesos
de incorporación y eliminación o disposición de orden uno. Se tiene así:

a) Fase de infusión: “Corresponde al tramo inicial ascendente y convexo, que, por

efecto de la incorporación, suele llamarse también fase de absorción, cabe mencionar
que, si la perfusión intravenosa se mantiene un tiempo suficientemente, la
concentración del fármaco se hace invariable y se obtiene la concentración en estado
estacionario, C∞” (10,11)

b) Fase post infusión: “Corresponde al tramo descendente y cóncavo y se produce

cuando se interrumpe la administración intravenosa, la variación de la cantidad de
fármaco en el organismo por unidad de tiempo viene determinada únicamente por la
velocidad de eliminación”(3,4).

2,00
1,80
Concentración Plasmática (Cp)

1,60
Fase de Fase post
1,40
infusión infusión
1,20
1,00
0,80
0,60
0,40
0,20
0,00
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Tiempo

Figura. 2.1.11. Curva representativa de una administración intravenosa a velocidad constante en los que se
expone los parámetros: Concentración plasmática (Cp) vs tiempo (11).

35
[Link]. Representación gráfica del modelo de administración

Figura 2.1.12. Esquema del Modelo Bicompartimental con incorporación de orden cero (K0) (11).
En donde:
“K12: Representa la constante de velocidad de transferencia del fármaco de compartimento
1 al compartimento 2.
K21: Representa la constante de velocidad de transferencia del fármaco de compartimento
2 al compartimento 1.
K10: Representa la constante de velocidad de eliminación del fármaco del organismo
(modelo bicompartimental).
Ac y AP: Representa las cantidades de fármaco en los compartimientos.
Vc y Vp: Representa los volúmenes aparentes de distribución.
Ct: Representa la concentración plasmática del fármaco” (3).

“En la administración intravenosa a velocidad constante las curvas concentración vs

tiempo, generadas se caracterizan por alcanzar y mantener una concentración única, y
prácticamente constante, durante el tiempo en que se mantiene el tratamiento, de acuerdo a
la siguiente expresión diferencial” (11):

𝑑𝑄
= 𝐾𝑜 − 𝐾10 𝑄 − 𝐾12 𝑄 + 𝐾21 𝑃 (2.65)
𝐷𝑡
Ecuación integrada y expresada en términos de concentración da 2:
𝐾 𝐾10 −𝛽 𝛼−𝐾10
C=𝑉𝑐𝐾0 (1 − 𝑒 −𝛼.𝑡 − 𝑒 −𝛽.𝑡 ) (2.66)
10 𝛼−𝛽 𝛼−𝛽

La cual para t=∞ queda reducida a (2):

𝐾
C∞=𝑉𝑐𝐾0 (2.67)
10
𝐾
C∞ = 𝐶𝐿0 (2.68)

36
Esta ecuación indica que la concentración de fármaco en el plasma alcanza un valor
asintónico que es igual a la velocidad de infusión dividida por la depuración total. Las
infusiones sin dosis inicial presentan un problema: se requiere demasiado tiempo para
obtener una concentración que se aproxime a Cee, sobre todo en el caso de fármacos cuya
vida media de eliminación es larga. Por este motivo, en la práctica se administra una dosis
inicial para lograr un nivel terapéutico del fármaco en la sangre y luego se prosigue con
una infusión con el fin de mantener constante este nivel. En este caso, la concentración del
fármaco en el cuerpo está dada por la suma de las ecuaciones (2.1) y (2.30). Los valores de
la dosis inicial y la velocidad de infusión son críticas para determinar la evolución de la
concentración plasmática del fármaco. Algunos autores recomiendan que se use la relación
Q0 = k0/k10 para determinar la dosis inicial a administrar, mientras que otros recomiendan
la relación Q0 = k0 /β. Cabe recalcar que si se emplea de Q0 = k0/k10, la concentración
plasmática desciende rápidamente al comienzo, alcanza un mínimo y luego aumenta
lentamente hasta lograr el equilibrio estacionario. En cambio, si se emplea la relación Q0
= k0/β la dosis es mayor y, al ser inyectada, la concentración desciende rápidamente por
efecto de la distribución y luego se mantiene constante (9,10):

[Link]. Ecuación general

Se expresa como:

𝐴𝑖(1−𝑒 −𝐾𝑗′ )
C =∑𝑛𝑖=1 𝑒 −𝐾𝑖𝑡 (2.69)
𝐾𝑖𝜏

En donde:

(C)Post: Representa la concentración plasmática a tiempo t' después del término de la

infusión; tiempo que dura la infusión.
ki: Representa la constante de primer orden de la respectiva fase decrecimiento exponencial
de la curva
Ai: Representa el intercepto a tiempo cero.

Por lo que para el modelo bicompartimental la ecuación quedaría expresada de la siguiente

manera:
𝐴(1−𝑒 −𝛼.𝑡 ) −𝛼.𝑡′ 𝛽(1−𝑒 −𝛽.𝑡′ ) −𝛽.𝑡′
(C)Post = 𝑒 + 𝑒 (2.70)
𝛼𝜏 𝛽𝜏

En donde:

A y B: son los respectivos interceptos que resultarían si la dosis hubiera sido administrada
por un bolo I.V.

El cálculo de A y B se realiza de acuerdo a la siguiente ecuación de uso general:

𝐾𝜏
Ai = 1−𝑒𝑖𝐾 𝑖𝜏 𝐴′𝑖 (2.71)

En donde:
37
A': Representa el intercepto obtenido experimentalmente de la curva de concentración
plasmática en función del tiempo una vez que la infusión termina. Esta corrección es
necesaria ya que mientras mayor es el tiempo de infusión, mayor es la diferencia de A,
respecto a A'i.

Si se ha administrado una dosis instantánea inicial seguida de una infusión, la concentración

de fármaco en el cuerpo, se puede obtener de la siguiente manera (9):

(C)Post = A1𝑒 −𝛼.𝑡′ + B1 𝑒 −𝛽.𝑡′ (2.72)

En donde (2):

𝐴 𝑘0
A1 = [𝑄0 𝑒 −𝛼.𝜏 + (1 − 𝑒 −𝛼.𝜏 )] (2.73)
𝑄0 𝛼

𝐴 𝑘0
B1 = [𝑄0 𝑒 −𝛽.𝜏 + (1 − 𝑒 −𝛽.𝜏 )] (2.74)
𝑄0 𝛽

Se debe considerar que:

 La relación entre la concentración inicial C 0 y la concentración de equilibrio Cee, es

igual a k10/β.
 La relación inversa β/k10 indica el grado de compartimentalización del fármaco, en
donde mientras más pequeña es esta relación, más grande es la cantidad de fármaco en
el compartimento periférico comparada con la del compartimento central.

[Link]. Ecuación para calcular la concentración plasmática final (Cfi) cuando se

interrumpe la infusión antes de alcanzar el estado de equilibrio/estado estacionario

𝑲𝒐 𝑲𝟏𝟎− 𝜷
Cp1 = 𝑪𝑳 × 𝜶−𝜷
(1- 𝑒 −𝛼.𝑇 ) (2.75)

𝑲𝒐 𝜶− 𝑲𝟏𝟎
Cp2 = 𝑪𝑳 × (1- 𝑒 −𝛽.𝑇 ) (2.76)
𝜶−𝜷

Cpfi = C1 + C2 (2.77)

[Link]. Ecuación para calcular la concentración plasmática estado de

equilibrio/estado estacionario (Cpss) una vez finalizada la infusión y se alcanza dicho
estado

𝑲𝒐 𝑲𝟏𝟎− 𝜷
Cp1= 𝑪𝑳 × (2.78)
𝜶−𝜷

𝑲𝒐 𝜶− 𝑲𝟏𝟎
Cp2 = × (2.79)
𝑪𝑳 𝜶−𝜷

CpSS=C1 + C2 (2.80)

38
Lledó (1) menciona que si un fármaco presenta una k10 baja, el tiempo necesario para
alcanzar la meseta terapéutica será prolongado. Esto puede representar un inconveniente en
algunos casos.

[Link]. Ecuaciones para el cálculo de otros parámetros farmacocinéticos

[Link].1. Ecuaciones para calcular los dos tipos de Semividas

 Semivida de eliminación:

1 Ln 2
t2 β = (2.81)
β

1 0,693
t β= (2.82)
2 β

 Semivida de distribución:

1 Ln 2
t α= (2.83)
2 α

1 0,693
t α= (2.84)
2 α

[Link].2. Ecuación para calcular las micro constantes de velocidad

 Cálculo de k10 cuando no se alcanzó el estado estacionario:

C1 α1 ×(1− e−β×T ) + C2 β2 ×(1− e−α×T )

K10 = (2.85)
C1 ×(1− e−β×T ) + C2 ×(1− e−α×T )

 Cálculo de k10 cuando si se alcanzó el estado estacionario:

𝐂𝟏 𝛂𝟏 + 𝐂𝟐 𝛃𝟐
K10 = (2.86)
𝐂𝟏 + 𝐂𝟐

 Cálculo de k21:

α×β
K21 = (2.87)
K10

 Cálculo de k12

K12= 𝛼 + 𝛽 − 𝐾21 − 𝐾10 (2.88)

[Link].3. Ecuación para calcular α y β con las micro constantes de velocidad

α+β = 𝐾10 + 𝐾12 + 𝐾21 (2.89)

39
 α×β = 𝐾10 × 𝐾21 (2.90)

Reemplazar la ecuación (2.89) y (2.90) en la ecuación (2.91) y (2.92), respectivamente

(α+β) + √(𝛼+𝛽)2 −4(𝛼×𝛽)

α= (2.91)
2

(α+β) − √(𝛼+𝛽)2 −4(𝛼×𝛽)

β= (2.92)
2

[Link].4. Ecuación para calcular el aclaramiento plasmático (CL)

El aclaramiento plasmático de un fármaco administrado por vía intravenosa se calcula a

partir del valor del cociente entre la dosis administrada y el área bajo la curva de nivel
plasmático desde tiempo cero a tiempo infinito (𝐴𝑈𝐶0∞)

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
CL = 𝐴𝑈𝐶 ∞ (2.93)
0

 Cálculo de CL cuando no se alcanzó el estado estacionario:

KO α−K10
CL = × (1 − e−β.T ) (2.94)
C2 α−β

 Cálculo de CL cuando si se alcanzó el estado estacionario:

KO α−K10
CL = × (2.95)
C2 α−β

Con la siguiente ecuación también se puede calcular el CL de una manera más sencilla

Ko
CL = C (2.96)
ss

[Link].5. Ecuaciones para calcular los distintos tipos de volumen de distribución (V d)

 Volumen de distribución en el compartimento central (VdC):

CL
VC = K (2.97)
10

 Volumen de distribución cuando se alcanza el estado de equilibrio

estacionario(Vdss)

K
Vdss = VC × (1+K12) (2.98)
21

 Volumen de distribución en la fase de disposición lenta de la curva de

niveles(Vdárea)

40
 CL
Vdárea = (2.99)
β

[Link].6. Ecuaciones para calcular AUC

A B
AUC = + (2.100)
α β

De acuerdo a los estudios de biodisponibilidad es frecuente el empleo de inyecciones

intravenosas rápidas con el objeto de evaluar la biodisponibilidad absoluta de algún
preparado farmacéutico. Ocasionalmente, debido a una toxicidad potencial del fármaco,
irritación o solubilidad limitada, no es posible inyectar el fármaco mediante un bolo y es
más fácil evitar este inconveniente administrando el fármaco intravenosamente a una
velocidad lenta.

2.1.9. CÁLCULO DE LA CONSTANTE DE VELOCIDAD DE ABSORCIÓN EN UN

MODELO DE DOS COMPARTIMENTOS: MÉTODO DE LOO Y RIEGELMAN

Según el tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética (14), en el caso del modelo

bicompartimentalextravasal, en la cual los niveles plasmáticos corresponden a una función
triexponencial, cuyos exponentes son k01, α y ke.2, resulta más problemático la estimación de
la constante de velocidad de absorción por método de las residuales. A continuación, se
presenta una gráfica del método de los residuales para el cálculo de la constante de absorción
de un fármaco de características bicompartimentales:
100

90
Concentraciones experimentales
CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA

80 Concentraciones extrapoladas
Concentraciones residuales (primeros residuales)
70 Concentraciones extrapoladas primeros residuales
Concentraciones residuales (segundos residuales)
60

50

40

30

20

10

0
0 1 2 3 4 5 6 7
TIEMPO

Figura 2.1.13. Representación gráfica del método de los residuales para el cálculo de la constante de
absorción de un fármaco de características bicompartimentales (14).

41
Para el desarrollo de este método consideraremos el caso más general, en el cual el valor de
la constante de velocidad de absorción (k01) es mayor al valor de la constante de velocidad
representativa del proceso de disposición rápido (k e.1), y ésta, por lo tanto, es mayor que el
proceso de disposición lenta (ke.2) (14).

En este caso la ecuación está dada por:

Cp = Cp1 . e−𝑘𝑒.1 .t + Cp2 . e−𝑘𝑒.2 .t − Cp3 . e−k01 .t (2.101)

Por lo que los valores de t en la fase monoexponencial terminal se cumple con:
B = Cp2 × e−𝑘𝑒.2 .t (2.102)
Dado que los valores de k01 y α son mayores que el valor de ke.2, al aumentar el valor de t,
las exponenciales correspondientes a k01 y ke.1 se anulan por converger más rápidamente a
cero. Despejando la ecuación anterior se obtiene la ecuación semilogarítmica:
lnB = −𝑘𝑒.2 . t + lnCp2 (2.103)
La ecuación 2.103 representa una recta cuya pendiente en valor absoluto corresponde a la
constante de disposición lenta (ke.2), y el antilogaritmo de la ordenada en el origen equivale
a Cp2. Si en esta ecuación asignamos a t el valor de los tiempos experimentales no
considerados en la fase monoexponencial terminal, se obtiene el valor correspondiente a las
concentraciones extrapoladas, como se observa en la figura 2.15. (14)
Si se restamos los valores experimentales para los mismos tiempos, asumiendo que k01 ›› ke.1,
de los valores extrapolados (ecuación 2.66), se obtiene los primeros residuales 14:
A = (Cp1 . e−𝑘𝑒.1 .t + Cp2 . e−𝑘𝑒.2 .t − Cp3 . e−k01 .t ) − 𝐶𝑝2 . e−𝑘𝑒.2 .t (2.104)

Es decir:
A = Cp1 . e−𝑘𝑒.1 t − Cp3 . e−k01 .t (2.105)
Los valores residuales correspondientes a los puntos experimentales inferiores a los teóricos
extrapolados en la fase ke.2, situados en la fase inicial cuando la curva de los niveles
plasmáticos es ascendente, son valores negativos, por lo que se reservan para la obtención de
los segundos residuales.
La ecuación 2.105 representa una curva biexponencial, que representa dos procesos:
disposición rápida (ke.1) y absorción (k01). Debido a que en este caso k01 ›› ke.1, en la ecuación
2.104 al aumentar el valor de t la exponencial Cp3 . e−k01 .t se anula antes que la otra
exponencial por converger más rápidamente a cero (14). Por lo tanto, queda:
A = Cp1 . e−ke.1 .t (2.106)
Que al expresarse en forma logarítmica:
lnA = −ke.1 . t + lnCp1 (2.107)

42
La ecuación 2.107 es representativa de la recta correspondiente a la fase monoexponencial
termina de la curva biexponencial. Así, la pendiente en el valor absoluto equivale al valor de
αel antilogaritmo de la ordenada al origen a Cp1.
Si asignamos t en la ecuación 2.107 los valores de los tiempos experimentales iniciales, no
considerados en la fase monoexponencial de la curva biexponencia, se obtiene los valores
teóricos extrapolados en la figura 2.15.
Si restamos los valores correspondientes a los tiempos de la curva de los primeros residuales
que no forman parte de la fase monoexponencial de la curva de los valores extrapolados, se
obtiene los segundos residuales. Es decir, si se resta de la ecuación 2.105 la 2.106, se obtiene:
P = (Cp1 . e−ke.1 .t − Cp3 . e−k01 .t ) − Cp1 . e−ke.1 .t (1.108)
Es decir:
P = −Cp3 . e−k01 .t (1.109)
Todos los valores obtenidos a partir de los segundos residuales son negativos, dado que
corresponden al proceso más rápido (proceso de absorción) y, en valor absoluto, representan
la expresión semilogarítmica de una recta que se expresa como:
lnP = −k01 . t + lnCp3 (1.110)
De esta ecuación se deduce el valor de k01 (pendiente de la recta en valor absoluto) y el de la
Cp3 (antilogaritmo de la ordenada al origen de la recta).
Mediante el método de los residuales se ha desglosado la curva experimental de niveles
plasmáticos en tres rectas representativas de los procesos que engloba la curva (absorción,
disposición rápida y lenta) y se ha estimado los valores de k 01, Cp1, Cp2, Cp3, ke.1 y ke.2. Por
consiguiente, se obtiene la ecuación que relaciona las concentraciones plasmáticas del
fármaco en el compartimento central frente al tiempo, que se expresa (ecuación 2.101):
Cp = Cp1 . e−ke.1 .t + Cp2 . e−ke.2 .t − Cp3 . e−k01 .t
Cabe acotar que el signo menos afecta a la exponencial representativa del proceso de
absorción porque, en este caso, se ha considerado que el proceso más rápido de acuerdo con
la premisa establecida de que k01 ›› ke.1 ›› ke.2.
Nota:
 En el caso de que el valor de k01 sea semejante a los valores k12, ke.2 o ke.1, la
morfología de la curva de niveles plasmático es biexponencial, por lo que no es
posible determinar los valores de los tres exponentes de la función global del modelo
bicompartimentalestravasal.
 En el caso de que k01 = k12, se trata de una función biexponencias, cuya expresión
semilogarítmica corresponde en su fase monoexponencial terminal a la fase ke.2,
mientras que la recta obtenida por el método de los residuales engloba la constante
k01 y ke.1.

43
  Sólo es posible determinar el valor de k01 de los fármacos mediante el método de los
residuales, cuando la morfología de la curva de nivel plasmático presenta “giba”.
 Aunque el método de las residuales estima el valor de la k01, con cierta imprecisión,
es útil para obtener una información general del proceso (14).

[Link]. Método de Loo y Riegelman

Debido a las dificultades para encontrar el valor de k 01, Loo y Riegelman propusieron un
método de cálculo que es capaz de proporcionar resultados más fiables. El método permite
obtener una estimación de la constante de velocidad de absorción de fármacos
bicompartimentales basándose en los parámetros farmacocinéticos k 12, k21 y k01 obtenidos
tras la administración intravenosa del fármaco. No obstantes, para esto se requiere
administrar el fármaco dos veces a los mismos voluntarios con el fin de disponer de (14):
 Una tabulación de datos experimentales tras la administración intravenosa de una
determinada dosis de fármaco.
 Una tabulación experimental tras la administración extravasal (formulación
problema) de la cual se pretende estimar k01.

El intervalo de tiempo transcurrido entre la administración intravenosa y la extravasal debe

ser estudiado: una vez conocido el valor de la semivida biológica del fármaco, el intervalo
entre ambas administraciones no deberá ser inferior a unas 7 o 10 veces este valor, a fin de
que se elimine todo el fármaco administrado. Se considera que los valores de los parámetros
farmacocinéticos se conservan constantes entre ambas administraciones, aunque en
ocasiones puede que no se cumpla debido a los cambios fisiológicos en los individuos (14).
El fundamento del método de Loo y Riegelman es análogo al aplicado por Wagner y Nelson
para fármacos monocompartimentales. Se basa en acumular las cantidades de fármaco
absorbido mediante el método de balance de masas (14).
Se parte de la siguiente premisa: la cantidad de fármaco absorbido (Aa) en cualquier instante
equivale a la suma de la cantidad de fármaco existente en el compartimento central (A c)
más la cantidad de fármaco existente en el compartimento periférico (A p) más la cantidad
eliminada acumulada (Ae) y que a tiempo infinito toda la cantidad absorbida se ha
eliminado, es decir, ya no hay fármaco en Ac ni en Ap (14).
A tiempo t se cumple:
𝐴𝑎 = 𝐴𝑐 + 𝐴𝑝 + 𝐴𝑒 (2.111)

Diferenciando respecto al tiempo:

𝑑Aa 𝑑Ac 𝑑Ap 𝑑Ae
= + + (2.112)
𝑑𝑡 𝑑𝑡 𝑑𝑡 𝑑𝑡

Si se tratara de una cinética de primer orden, la velocidad de eliminación del fármaco ocurre
de la siguiente manera:

44
 𝑑𝐴𝑐
= 𝑘10 . 𝐴𝑐 (2.113)
𝑑𝑡

Si la ecuación 2.75 se sustituye dAe/dtpor su valor en la ecuación 2.113, se obtiene:

𝑑Aa 𝑑Ac 𝑑Ap
= + + (𝑘10. 𝐴𝑐 ) (2.114)
𝑑𝑡 𝑑𝑡 𝑑𝑡

Si multiplicamos ambos miembros por dt, se obtiene:

𝑑𝐴𝑎 = 𝑑A𝑐 + 𝑑Ap + (𝑘10 . 𝐴𝑐 . 𝑑𝑡) (2.115)

Teniendo en cuenta que Vc= Ac/Cp, de donde Ac = [Link], y sustituyendo este valor en la
ecuación anterior, se obtiene:
𝑑𝐴𝑎 = (𝑑𝐶𝑝. V𝑐 ) + 𝑑Ap + (𝑘10 . 𝑉𝑐 . 𝐶𝑝. 𝑑𝑡) (2.116)

Si integramos esta ecuación entre 0 y t, resolviendo la integral se obtiene:

A𝑡 𝑡 𝑡 𝑡
∫A0 𝑑A𝑎 = (∫0 𝑑𝐶𝑝. 𝑉𝑐 ) + (∫0 𝑑A𝑝 ) + (∫0 𝑘10 . 𝑉𝑐 . 𝐶𝑝. 𝑑𝑡) (2.217)

Es decir:
A 𝑡 𝑡 𝑡 𝑡
∫A0 𝑑A𝑎 = (𝑉𝑐 ∫0 𝑑𝐶𝑝) + (∫0 𝑑A𝑝 ) + (𝑘10. 𝑉𝑐 ∫0 𝐶𝑝 . 𝑑𝑡) (2.118)

O, lo que es lo mismo:
𝐴𝑡𝑎 = (𝑉𝑐 . 𝐶𝑝) + 𝐴𝑝 + (𝑘10 . 𝑉𝑐 . 𝐴𝑈𝐶𝑎𝑡 ) (2.119)

A tiempo infinito, la cantidad de fármaco absorbido equivale a:

𝐴𝑡𝑎 = 𝑘10 . 𝑉𝑐 . 𝐴𝑈𝐶𝑎𝑡 (2.120)
Y la cantidad absorbida a cualquier t, expresada como fracción de la cantidad susceptible
de absorberse (toda la dosis o una fracción) viene dada por:
𝐴𝑡𝑎 (𝑉𝑐 .𝐶𝑝)+𝐴𝑝+(𝑘10 .𝑉𝑐 .𝐴𝑈𝐶𝑎𝑡 )
= (2.121)
𝐴∞
𝑎 𝑘10 .𝑉𝑐 .𝐴𝑈𝐶𝑎∞

Si se dividen los miembros de las ecuaciones 2.119 y 2.120 por V c, se obtiene las
ecuaciones:
𝐴𝑡𝑎 𝑉𝑐 .𝐶𝑝 𝐴𝑝 𝑘10 .𝑉𝑐 .𝐴𝑈𝐶𝑎𝑡
= + + (2.122)
𝑉𝑐 𝑉𝑐 𝑉𝑐 𝑉𝑐

𝐴∞
𝑎 𝑘10 .𝑉𝑐 .𝐴𝑈𝐶𝑎∞
= (1.123)
𝑉𝑐 𝑉𝑐

𝐴𝑡𝑎 𝐴∞
𝑎
Asignando a y la simbología At y A∞ respectivamente, obtenemos:
𝑉𝑐 𝑉𝑐

𝐴𝑡 = 𝐶𝑝 + 𝑃 + (𝑘10. 𝐴𝑈𝐶𝑎𝑡 ) (2.124)

𝐴∞ = 𝑘10 . 𝐴𝑈𝐶𝑎∞ (2.125)

45
Siendo la ecuación matemática representativa de la fracción de dosis absorbida (grado de
absorción), la siguiente ecuación:
𝐴𝑡 𝐶𝑝+𝑃+(𝑘10 .𝐴𝑈𝐶𝑎𝑡 )
= (2.126)
𝐴∞ 𝑘10 .𝐴𝑈𝐶𝑎∞

En las ecuaciones anteriores At y A∞ son las cantidades de fármaco absorbido (o susceptible

a absorberse) a tiempo t y a tiempo infinito, respectivamente, expresadas en forma de
concentraciones plasmáticas, Cp es la concentración plasmática a tiempo t y P es la cantidad
de fármaco para el mismo tiempo en el compartimento periférico, expresado como
concentración plasmática (14).
La ecuación para el cálculo de P parte de la ecuación diferencial, que corresponde a la
velocidad de cambio de la cantidad de fármaco en el compartimento periférico en función
de t, siendo:
𝑑𝐴𝑝
𝑑𝑡
= (𝑘12 . 𝐴𝐶 ) − (𝑘12 . 𝐴𝑝 ) (2.127)

Si a valor de A∞ (cantidad máxima de fármaco absorbido) se le resta At (cantidad de

fármaco absorbido a un tiempo t), se obtiene la cantidad de fármaco que queda por
absorberse que aún se halla en el lugar de absorción. En el caso de que la cinética de
absorción fuese de primer orden, la función representativa de las cantidades de fármaco
remanente por absorberse en función de t, es una función exponencial cuya ecuación es
(14):
(𝐴∞ − 𝐴𝑡 ) = 𝐴∞ . 𝑒 −𝑘01 .𝑡 (2.128)
Resolviendo se obtiene:
𝐴𝑡 = 𝐴∞ (1 − 𝑒 −𝑘01 .𝑡 ) (2.129)
Si se toman logaritmos neperianos de la ecuación 2.128 se obtiene:
ln(𝐴∞ − 𝐴𝑡 ) = 𝑘01 . 𝑡 + 𝑙𝑛𝐴∞ (2.130)
Si se utiliza logaritmos decimales, la ecuación 2.130 se transforma en la siguiente:
01 𝑘
log(𝐴∞ − 𝐴𝑡 ) = 2,303 . 𝑡 + 𝑙𝑜𝑔𝐴∞ (1.132)

Conocido el valor de A∞ y el de At, en cada muestra, se puede calcular el grado de absorción

de casa tiempo considerado. Al igual que el modelo monocompartimental, si relacionamos
los valores (At/A∞) frente al tiempo considerado, puede observarse una curva o una recta
cuando lo representamos en papel milimetrado; esto puede observarse en la siguiente
gráfica (14):

46
 18

16

14

12
𝐴_∞−𝐴_𝑡

10 b
8
a
6

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tiempo

Figura 2.1.16. Representación gráfica de los valores 𝐴∞ − 𝐴𝑡 frente al tiempo: a) proceso exponencial de
orden uno, b proceso lineal de orden cero (14).

Así, mediante este procedimiento es posible conocer la cinética de absorción que sigue el
fármaco sometido a estudio.

2.1.10. MODELO NO COMPARTIMENTAL

Los métodos no compartimentales se puede utilizar para determinar algunos parámetros

farmacocinéticos sin decidir sobre un modelo compartimental en particular. Los cálculos
básicos se basan en el área bajo la curva en el momento cero (AUC) de concentración
plasmática frente al tiempo (5):
∞
𝐴𝑈𝐶0∞ = ∫0 𝐶𝑝 . 𝑑𝑡 (1.133)
Las AUC se pueden calcular también mediante el método de los trapecios:

𝐶𝑝1+𝐶𝑝2 𝐶𝑝 𝑓𝑖𝑛𝑎𝑙
𝐴𝑈𝐶0𝑡 = ∑𝑛𝑖=1 (𝑡2 − 𝑡1) + (2.134)
2 𝑘𝑒
Y la curva en el primer momento (AUMC) se calcula como la concentración por tiempo (Cp
* t). El AUMC es el área bajo el tiempo de concentración veces frente al tiempo (5).

∞
𝐴𝑈𝑀𝐶0∞ = ∫0 𝑡. 𝐶𝑝 . 𝑑𝑡 (2.135)

𝐶𝑝1+𝐶𝑝2 𝐶𝑝 𝑓𝑖𝑛𝑎𝑙 𝐶𝑝 𝑡
𝐴𝑈𝑀𝐶0∞ = ∑𝑛𝑖=1 (𝑡2 − 𝑡1) + + (2.136)
2 𝑘𝑒 2 𝑘𝑒

Desde la AUC y AUMC valores, podemos calcular el tiempo medio de residencia, MRT.

47
Se define como MRT al tiempo que, en promedio, permanece en el cuerpo (o plasma) una
molécula de fármaco, durante su tránsito por él. Se trata de un parámetro independiente del
modelo cinético que puede ajustarse al fármaco. Puede estar relacionado con la velocidad de
eliminación promedio constante 1/MRT (5).
∞
𝐴𝑈𝑀𝐶0∞ ∫0 𝑡.𝐶𝑝 .𝑑𝑡
𝑀𝑅𝑇 = = ∞ (2.137)
𝐴𝑈𝐶0∞ ∫0 𝐶𝑝 .𝑑𝑡

También se debe calcular el valor de MAT, que se define como el tiempo promedio que tardan
las moléculas en absorberse, o tiempo medio de residencia de una molécula de fármaco en la
zona de absorción hasta llegar a la circulación sistémica. Éste es característico de cada fármaco
(5).
𝑀𝐴𝑇 = 𝑀𝑅𝑇𝑒𝑣 + 𝑀𝑅𝑇𝑖𝑣 (2.138)
En donde:
𝑀𝑅𝑇𝑒𝑣 : Tiempo medio de residencia tras administración extravasal de un fármaco.
𝑀𝑅𝑇𝑖𝑣 : Tiempo medio de residencia tras administración intravenosa de un fármaco.

La constante de absorción se señala a continuación:

1
𝑘𝑎 = (2.139)
𝑀𝐴𝑇

La constante de velocidad de eliminación:

𝐶𝑙 1
𝑘𝑒 = 𝐶𝑙∗𝑀𝑅𝑇 =𝑀𝑅𝑇 (2.140)

El volumen de estado estacionario se puede calcular como:

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
𝑉𝑑𝑠𝑠 = 𝑀𝑅𝑇 ∗ 𝐴𝑈𝐶 ∞ (2.141)
0

O que es lo mismo:
𝑉𝑑𝑠𝑠 = 𝑀𝑅𝑇 ∗ 𝐶𝑙(2.142)
De acuerdo a las ecuaciones (2.140) y (2.141), el volumen de distribución en estado de
equilibrio estacionario, puede estimarse sin considerar el modelo farmacocinético que pueda
ajustar los datos experimentales tras la administración del fármaco al organismo (5).

2.1.11. CINETICA NO LINEAL

[Link]. Cinética de Michaelis-Menten

La forma funcional del aclaramiento sistémico de una droga, es decir, su velocidad de

eliminación, que obedece a una cinética no-lineal sigue la ecuación de Michaelis-Menten
(6):

48
 𝑉𝑚á𝑥∗𝐶𝑝
𝑉= (2.143)
𝐾𝑀 +𝐶𝑝

Donde:

 V = velocidad de eliminación.
 Vmáx = La máxima velocidad de cambio que puede alcanzarse.
 Cp = La concentración del fármaco en plasma.
 Km = La concentración que existe al momento de la mitad de Vmáx (6).

La linealidad farmacocinética puede ser definida como una "proporcionalidad directa de las
velocidades de transferencia entre los diferentes compartimientos y las concentraciones o
diferencias de concentraciones" (5).

En farmacocinética, un sistema lineal tiene una consecuencia importante: el área bajo la

curva de concentración sanguínea en función del tiempo, después de una administración
intravenosa, es función directa de la dosis administrada. Es decir, si la dosis de un fármaco
produce un valor determinado de área bajo la curva, una dosis doble o triple producirá un
valor doble o triple, respectivamente, del área bajo la curva (6).

140

120

100

80
AUC

60

40

20

0
0 1 2 3 4 5 6 7
DOSIS

Figura 2.1.17. Representación gráfica del área bajo la curva (AUC) frente a la dosis de fármaco (6).

Numerosos fármacos, en ciertas condiciones experimentales, no conservan esta linealidad,

es decir, los parámetros farmacocinéticos presentan desviaciones cuando se administran
diferentes dosis y el proceso cinético está regido por la magnitud de la dosis. La no linealidad
se reconoce, justamente, por las desviaciones farmacocinéticas que pueden producirse.
Además del área bajo la curva también pueden alterarse la constante de velocidad de
eliminación y la vida media biológica del fármaco, como consecuencia de desviaciones en
la distribución del fármaco (5).

49
 Respecto a la mayoría de los fármacos, las desviaciones de la linealidad de sus relaciones
dosis-concentración se consideran despreciables en el rango de dosis empleado en
terapéutica y se supone que la distribución del fármaco se realiza en forma uniforme y más
rápida que la velocidad de eliminación, correspondiendo esta última a un proceso cinético
de primer orden (5).

También suelen observarse desviaciones de la linealidad en la cinética de absorción,

ocasionadas posiblemente por una baja solubilidad del fármaco en los fluidos
gastrointestinales, por una baja cinética de disolución o, si la absorción se realiza mediante
un transporte activo, por una saturación de este proceso (5).

160

140

120

100
AUC

80

60

40

20

0
0 2 4 6 8 10
DOSIS

Figura 2.1.18. Representación gráfica del área bajo la curva (AUC) frente a la dosis de fármaco, en donde se
observa desviación de la linealidad (5).

El reconocimiento de la no linealidad farmacocinética puede hacerse administrando dos

dosis diferentes de un fármaco a un mismo individuo en dos ocasiones distintas. La curva de
concentración plasmática, en ambos casos, puede diferir notablemente, sobre todo en la
pendiente de la fase de eliminación (5).

Por otra parte, las áreas bajo la curva de concentración sanguínea en función del tiempo, al
ser medidas difieren de lo esperado. En general, cuando no existe linealidad farmacocinética,
la concentración plasmática máxima del fármaco puede ser menor o mayor que lo esperado
al aumentar la dosis (5).

La alteración de la linealidad puede manifestarse en diferentes procesos: distribución,

eliminación o absorción.

 Absorción: Las desviaciones de la linealidad cinética durante el proceso de absorción

puede resultar de la baja solubilidad del fármaco, de una baja cinética de disolución,
en algunos preparados de liberación prolongada y por saturación de procesos activos

50
 de absorción o por saturación del efecto del primer paso ocasionado por enzimas
endocelulares o hepáticas, como se señala en la tabla siguiente:

Causa Ejemplo
 Transporte saturable en la pared Intestinal Amoxicilina
Riboflavina
 Fármaco relativamente insoluble Griseofulvina
 Metabolismo saturable en la pared intestinal o Propanolol
en el hígado. Salicilamida
 Efecto farmacológico en la motilidad Metoclopramida
intestinal. Cloroquina
 Descomposición gastro-intestinal. Algunas penicilinas
 Unión a la mucosa gástrica. Barbitúricos
Tabla 2.1.4. Fármacos que presentan alteraciones durante el proceso de absorción (7).

 Distribución. Las desviaciones en la fase de distribución pueden ser causadas por

multicompartimentalización de los fluidos biológicos y tejidos y, sobre todo, por la
unión a proteínas. Muchos fármacos, especialmente ácidos o básicos, se unen a las
proteínas del plasma, de preferencia a las albúminas y algunas veces a las globulinas
(5).
La interacción entre un fármaco libre F, con los sitios libres de la proteína, P, para
formar el complejo fármaco-proteína, F-P, obedece a la ley de acción de masas, como
se indica en la ecuación siguiente (5):

k1
[𝑃] + [𝐹 ] ↔ [𝑃𝐹 ] (2.144)
k2
Donde:

[𝑃]: Concentración molar de la proteína libre.

[𝐹 ]: Concentración molar del fármaco libre.
[𝑃𝐹 ]: Concentración molar del complejo proteína-fármaco.
k1: Constante de asociación del complejo proteína-fármaco.
k2: Constante de disociación del complejo proteína-fármaco.

k2 y k1 son constantes de velocidad de primer orden. Como en el plasma existe una

cantidad limitada de proteína, al lograrse el equilibrio resulta (5):

𝑛𝑘𝐷
𝑟 = 1+𝑘𝐷𝑡 (2.145)
𝑡

51
Donde r representa los modelos de fármaco unido en relación con el total de moles
de proteína:
k = k2 / k-1 es la constante de asociación intrínseca para la unión y n representa el
número de sitios de unión por mol de proteína (5).

Otra relación utilizada con frecuencia es (5):

𝐾𝑁𝑃𝐶
𝐶𝐵 1+𝐾𝐶𝑡 (2.146)
𝑡

Donde 𝐶𝐵 es la concentración del fármaco unido a la proteína; 𝐶𝑡 es la concentración

de fármaco libre y P es la concentración de proteína (5).

Por lo general se mencionan tres formas lineales de la ecuación (5):

1. Ecuación de Scatchard:
𝑟
𝐷𝑡
= 𝑛𝑘 − 𝑟𝐾 (2.147)

2. Ecuación recíproca doble:

1 1 1 1
= + ∗ (2.148)
𝑟 𝑛 𝑛𝐾 𝐷𝑡

3. Ecuación de Woolf:
𝐷𝑡 1 1
= 𝑛 ∗ 𝐷𝑡 + 𝑛𝑘 (2.149)
𝑉

Las formas graficas de las ecuaciones (2.136), (2.137) y (2.138) se dan en las
siguientes figuras (a), (b) y (c) respectivamente:

a)

Figura 2.1.19. Representación gráfica o trazado de la ecuación de Scatchard (5).

52
 b)

160

140

120

100
1/r

80

60

40

20

0
0 1 2 3 4 5 6 7
1/Dt

Figura. 2.20. Representación gráfica o trazado de la ecuación de doble recíproco (5).

c)

160

140

120

100
Dt/r

80

60

40

20

0
0 1 2 3 4 5 6 7

Figura 2.1.21. Representación gráfica o trazado de la ecuación de Woolf (5).

Otra ecuación, empleada a menudo es:

100
% 𝑑𝑒 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑢𝑛𝑖𝑑𝑜 𝑎 𝑙𝑎𝑠 𝑝𝑟𝑜𝑡𝑒í𝑛𝑎𝑠 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 = 1 𝐷 (2.150)
1+ + 𝑡
𝑛𝑘𝑃 𝑛𝑃

53
 Como el grado de unión no es constante, sino que depende de la concentración del
fármaco en el plasma, la unión a proteínas que, como se mencionó antes, puede ser
descrita por la ley de acción de masas, es de gran importancia a causa de la relación
no lineal de dosis-concentración. La no linealidad es más pronunciada en aquellos
fármacos que presentan una alta capacidad de unión a proteínas. Mientras más
pequeña es la dosis, las curvas de concentración en el agua plasmática en función del
tiempo tienden a ser paralelas en un gráfico semilogarítmico. Estas curvas poseen,
además, otra propiedad interesante: la pendiente de todas las curvas con idéntica
constante de disociación e idéntico número total de lugares de unión es igual para
una cierta concentración. Esto significa que cada conjunto de curvas, con idénticos
valores de k1 y P, es congruente y superponible. De esto puede concluirse que en los
fármacos que exhiben una apreciable capacidad de unión a proteínas la vida media
biológica tiene diferentes valores para diferentes concentraciones en el plasma (5).

 Eliminación. La desaparición de un fármaco de los fluidos del cuerpo puede ocurrir

principalmente por dos mecanismos: biotransformación (metabolismo) y/o excreción
a través de diversos órganos, como los riñones, los pulmones, la piel, etc. (5).

Desde el punto de vista farmacocinético, la constante de velocidad de eliminación

comprende la suma de las constantes de velocidad de biotransformación y de
excreción. Por otra parte, en los modelos farmacocinéticos, la cantidad de fármaco
dentro del tracto gastrointestinal es considerada como si estuviera fuera del
organismo y, por lo tanto, el fármaco eliminado por las heces, sin que haya sido
absorbido, no se considera como eliminado. Esto no se aplica a aquellos fármacos
que se pierden durante el ciclo entero hepático, el cual puede o no incluir
biotransformación del fármaco (5).

Durante la fase de metabolización, son frecuentes las desviaciones de la linealidad

cinética. La linealidad se cumple solo si la concentración de enzima es alta en
relación. Con la concentración del fármaco, observándose una cinética de primer
orden. Si la concentración de fármaco es alta, se observa la saturación de la enzima
y el cambio a una cinética de orden cero, mientras que las concentraciones
intermedias dan origen a cinéticas dependientes de la dosis y regidas por la ecuación
de Michaelis-Menten (7).

Los procesos metabólicos se describen, a menudo, como procesos irreversibles de

primer orden. Esto puede ser considerado como una aproximación en los modelos
farmacocinéticos, ya que las reacciones enzimáticas, en las cuales en muchos casos
interviene la biotransformación, pueden ser reversibles. Por ejemplo, la acetilación
de las sulfamidas es un proceso reversible, como lo han descrito numerosos
investigadores (5).

La ecuación de Michaelis-Menten ha sido empleada para describir las reacciones

metabólicas causadas por la saturabilidad de estos procesos, pero es preciso tomar en
cuenta que esta ecuación supone la irreversibilidad de la reacción. Esta suposición

54
 puede adquirir validez si la reacción inversa es mucho más lenta que la reacción
metabólica y si el metabolito no es removido de los fluidos del organismo (5).

La ecuación de Michaelis-Menten se expresa (7):

𝑑𝐶 𝑉𝑚á𝑥∗𝐶
− 𝑑𝑡 = (2.151)
𝐾𝑀 +𝐶

160

140

120
1/V

100

80

60

40

20

0
-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7
1/C

Figura 2.1.22. Forma gráfica de la ecuación de Michaelis-Menten para obtener los valores de Vmáx y Km (7).

Donde:

dC/dt: Representa la velocidad de cambio de concentración del fármaco a tiempo t;

C: Es la concentración del fármaco a tiempo t;

Vmáx: Es la velocidad máxima teórica del proceso, y

Km: Es la constante de Michaelis, que es equivalente a la concentración cuando la

velocidad de la reacción es la mitad del máximo7.

Generalmente, Km es mucho más grande que C; luego, la ecuación (2.140) se reduce

a:

𝑑𝐶 𝑉𝑚á𝑥
− 𝑑𝑡 = ∗𝐶 (2.152)
𝐾𝑀

Que tiene la forma de una ecuación de primer orden. De modo que la ecuación que
describe la evolución de la concentración intravenosa, puede ser expresada, según la
cinética de Michaelis–Menten (5), así:

55
 𝑉𝑚á𝑥
𝑑𝐶 −(𝑘+ )𝑡
− 𝑑𝑡 = 𝐶𝑜𝑒 𝐾𝑀 (2.153)

Es por este motivo que, a bajas concentraciones, la cinética de Michaelis-Menten se

considera como una cinética de primer orden (5).

En aquellos casos en que C es mucho mayor que Km, C>>KM, la ecuación (2.140) se
reduce a:

𝑑𝐶 𝑉𝑚á𝑥∗𝐶𝑝
− 𝑑𝑡 ≈ (2.154)
𝐶𝑝

𝑉 = 𝑉𝑚á𝑥 (2.155)

En tales condiciones, la velocidad es independiente de la concentración de fármaco, de

manera que el proceso se realiza a una velocidad constante. La cinética de
biotransformaci6n del etanol y de los salicilatos ha sido descrita a base de esta última
ecuación (6).

En los procesos no lineales podemos calcular los parámetros de la ecuación (2.140) si

se toma el valor recíproco de ella y se expresa -dC/dt como V:

1 𝐾𝑀 1 1
=𝑉 ∗𝐶+𝑉 (2.156)
𝑉 𝑚á𝑥 𝑚á𝑥

La cual adquiere la forma de una ecuación de la línea recta. Este procedimiento,

llamado recíproco doble, permite, si representamos 1/V en función de 1/C, obtener el
valor de 1/Vmáxa partir de las ordenadas en el origen (5,6), como se indica en la figura:

160

140

120
1/V

100

80

60

40

20

0
-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7
1/C

Figura. 2.1.23. Representación de doble recíproco (6).

56
 Como la pendiente de la línea recta es KM/Vmáx puede obtenerse Km determinando está
pendiente o también extrapolando la línea hacia la izquierda y obteniendo de la
intersección con el eje de las abscisas el valor de 1/KM (6).
Finalmente, la cinética de eliminación dependiente de la dosis puede ser causada por
otros factores, diferentes a los de biotransformación limitada o de excreción. Si un
fármaco es parcialmente reabsorbido por los túbulos renales, mediante un proceso
también saturable (proceso activo), la eliminación por excreción urinaria de grandes
dosis se realiza en forma más rápida que la eliminación de pequeñas dosis, como lo
señalan Jusko y Levy respecto al caso de la reabsorción tubular de riboflavina (6).

En farmacocinética y en terapéutica es importante reconocer los casos de cinéticas

dependientes de la dosis, ya que uno de los objetivos de la farmacocinética clínica es
proporcionar parámetros seguros y confiables que puedan servir para elaborar
regímenes de dosificación apropiados. Obviamente, dichos parámetros pueden ser
útiles sólo si sus valores son independientes de la concentración y de la dosis del
fármaco utilizado. En otras palabras, los parámetros farmacocinéticos pueden ser de
uso general sólo cuando las relaciones de dosis-concentración son lineales.
Afortunadamente, como se dijo antes, para la mayoría de los fármacos en los rangos de
dosis habitualmente empleados estas desviaciones de la linealidad son pequeñas, por
lo que pueden ser despreciadas, y sólo es necesario entrar en correcciones de dosis
individuales o estudios de niveles plasmáticos en aquellos casos en que la dosis
empleada puede llegar a constituir un problema serio (6).

[Link]. Reconocimiento de la no linealidad de un proceso farmacocinético.

Wagner ha señalado varios métodos que permiten determinar en qué momento o a que dosis,
la linealidad de un proceso farmacocinético se pierde (7):

1) El método más simple deriva de la variación del área bajo la curva, característica
principal de estos sistemas no lineales. El procedimiento consiste en determinar el ABC
desde tiempo cero a tiempo infinito, ya sea después de la administración de varias dosis
crecientes del fármaco a un individuo en diferentes períodos de tiempo o dentro de un
intervalo en el estado estacionario luego de dosis múltiples. Las áreas respectivas se
dividen por la dosis normalizada o directamente por la dosis y se realiza un gráfico de
las relaciones versus tiempo. Si las curvas no son superponibles, puede esperarse algún
tipo de no linealidad del proceso. Si se tienen una dosis de 100, 200 y 300 mg, las dosis
normalizadas son 1,2 y 3. Si se divide el área por esta dosis normalizada y esta relación
es diferente para cada dosis, se puede deducir que existe una no linealidad del proceso
farmacocinético o que éste es dependiente de la dosis (7).

2) Se administra el fármaco por vía intravenosa a dos o más dosis y se toman muestras. a
tiempos muy seguidos (uno a tres minutos) en el periodo de postinyección. Se evalúa el
valor de C0 y para cada conjunto de datos de diferentes dosis se calcula la relación C/C 0.

57
 Si cada conjunto de datos forma su propia curva y estas no son superponibles, no existe
linealidad en el proceso (6).

3) También es posible determinar la no linealidad debido a un proceso de Michaelis-Menten

cuando se observan los siguientes efectos (6):

a) El porcentaje metabolizado por el proceso de Michaelis-Menten decrece con el

aumento de la dosis.

b) El área bajo la curva plasmática aumenta más que proporcionalmente con la dosis.

c) El área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo es una función no

lineal de la velocidad de absorción: mientras más lenta es la velocidad de absorción,
menor es el área bajo la curva para una dosis administrada.

d) Gráficos semilogarítmicos de niveles sanguíneos en función del tiempo se curvan

hacia abajo para diferentes dosis en el momento en que el proceso deja de ser lineal
(6).

70

60
Concentración plasmática

50

40

30

20

10

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Tiempo

Figura 2.1.25. Representación gráfica de absorción bifásica (6).

58
 160

140

Concentración plasmática
120

100

80

60

40

20

0
0 2 4 6 8 10 12 14
Tiempo

Figura 2.1.26. Representación gráfica de eliminación bicompartimental (6).

[Link]. Relación del área bajo la curva y dosis

En el estudio del comportamiento y el efecto de las drogas, la farmacocinética describe la
forma como el organismo actúa sobre las drogas. En los casos más simples, las fases por
las que pasa la droga varían directamente con la dosis administrada hasta el momento del
aclaramiento o eliminación aparente del medicamento. Se espera que estos parámetros sean
constantes con la administración de diferentes dosis o si el fármaco se administra por
diferentes vías, etc. (6).
Al graficar el cambio de la dosis de la droga en función del tiempo se produce el área bajo
la curva, que representa la concentración de la droga en el plasma sanguíneo, la cual, en
cinéticas lineales, varía proporcionalmente con la dosis. En los momentos iniciales de la
administración de la droga, su concentración aumentará con el tiempo hasta llegar a un
punto en que su concentración sanguínea disminuye por razón de su metabolismo y
excreción o, su aclaramiento, y finalmente su concentración plasmática retornará a cero.
En estos casos, independientemente de la dosis administrada, su depuración es constante.
Tal es el caso de medicamentos como la sertralina, mirtazapina y reboxetina (6).
La farmacocinética no-lineal es más compleja, pues sigue una cinética depuración y
volumen de distribución saturable, conocida como farmacocinética de Michaelis-Mentel,
en la que la velocidad de depuración disminuye conforme se incrementa la dosis (6).
Estos sistemas, con algunos fármacos tienden a saturarse aún a dosis terapéuticas y no se
conserva la linealidad farmacocinética, es decir, los parámetros farmacocinéticos presentan
desviaciones cuando se administran dosis diferentes. En estos casos el proceso se encuentra
regido por la magnitud de la dosis. Este tipo de comportamiento se ejemplifica en la
siguiente figura, donde vemos que el ABC aumenta proporcionalmente con la dosis cuando

59
el proceso es lineal (curva B). Sin embargo, si el proceso no es lineal, se obtiene la curva
A, donde esta proporcionalidad se pierde (6).

350

300
Área bajo la curva

250

200

150

100

50

0
0 2 4 6 8 10 12
Dosis

Figura 2.1.27. Validación del área bajo la curva en función de la dosis en un proceso lineal (B) y uno no
lineal (A) (6).

Los cambios de linealidad farmacocinética pueden visualizarse, como decíamos, en la fase

de absorción, de distribución o de eliminación, como lo podemos ver en la tabla 2.8 en que
se ejemplifican los parámetros involucrados en estos cambios (6).
Fase Parámetro
Absorción Cantidad de fármaco absorbida
Velocidad de absorción (𝑘𝑒, 𝑡𝑚á𝑥)
Distribución Volumen de distribución aparente (Vd)
Fracción de unida a las proteínas del
plasma.
Eliminación Velocidad de eliminación:
Depuración renal (Clr)
Depuración extrarrenal (Cl extra renal)
Fracción excretada sin metabolizar
Tabla 2.1.5. Cambios en los parámetros farmacocinéticos en una farmacocinética no lineal (5,6)

Para la mayoría de los fármacos, las desviaciones de la linealidad de sus relaciones dosis-
concentración son poco evidentes y despreciables en el rango de dosis comúnmente
empleadas, aún más si tomamos en cuenta el error experimental involucrado en las
determinaciones farmacocinéticas (5,6).
Como podemos observar en la tabla precedente, la alteración de la linealidad puede
manifestarse en los procesos de absorción, de distribución o de eliminación (5,6).

60
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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[Link]

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[Online].; 2011. Available from:
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3. Tébar VF. Farmacocinética y Farmacodinamia. [Online].; 2013. Available from:

[Link]
%20Farmacocinética%20y%[Link].

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[Link]
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5. Berrozpe JD, Lanao JM, Guitart CP. Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética
España: Sintesis; 2005.

6. Martínez Lanao J, Doménech Berrozpe J. Tratado general de Biofarmacia y

Farmacocinética España: Sintesis; 2013.

7. Lledó R. Estudio Farmacocinético Poblacional de Antirretrovirales en rata. Tesis

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Basic Pharmacokinetics. London: Pharmaceutical Press; 2009. p. 269-282.

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Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Facultad de Química; 2011.

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Hospitalaria. [Online].; 2011 [cited 2020 Julio 10. Available from:
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11. Sanchez A, Merino M, Casabó VG, Jimenez NV. Sociedad Española de Farmacia
Hospitalaria. [Online].; 2011 [cited 2020 Julio 10. Available from:
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12. Peris JE, Torres F. Administración por Infusión Intravenosa Continua: Modelo
Independiente. In Doménech J, Martínez J, Peraire C, editors. Tratado General de
Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen l. Madrid: SÍNTESIS S.A.; 2013. p. 247-261.

13. Peris JE, Torres F. Administración por Infusión Intravenosa Continua:Aproximación

Compartimental. In Doménech J, Martínez J, Peraire C, editors. Tratado General de
Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen l. Madrid: SÍNTESIS S.A.; 2013. p. 376-387.

61
 UNIDAD 2
– PARTE II
RUTA DE
ADMINISTRACIÓN
DE FÁRMACOS

∆ Ruta de administración de fármacos

- Oral

- Sublingual y rectal

- Intravenosa

- Subcutánea e intramuscular

- Inhalatoria

- Tópica y otras vías

Referencia Bibliográfica

62
 2. PARTE II: RUTAS DE
ADMINISTRACIÓN DE
FÁRMACOS
2.2. RUTAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

Los fármacos deben atravesar la membrana endotelial y la mucosa epitelial, tras su

administración, para alcanzar la circulación sistémica. Existen distintas vías de
administración de fármacos, siendo la vía oral la más utilizada en la práctica, y en este caso,
la mucosa gastrointestinal es la barrera fisiológica que el fármaco debe atravesar para
alcanzar la circulación sistémica; sin embargo, existen otras vías de administración como la
parenteral, sublingual, bucal, ocular, nasal, vaginal, tópica o rectal, de las cuales deben
atravesar de igual manera barreras correspondientes a su lugar de administración para
alcanzar la circulación sistémica (1).

Las rutas de administración pueden dividirse en:

 Intravasculares: dentro de las cuales se encuentran las vías intravenosa e intraarterial.
La característica principal de esta vía es que no existe fase de absorción y que el inicio
de acción es inmediato; son utilizadas en situaciones donde existe peligro de muerte
y las reacciones adversas son difíciles de revertir o controlar.
 Extravasculares: corresponden a las vías de administración oral, intramuscular,
subcutánea, sublingual, rectal, transdérmica, inhalatoria, entre otras. En estas vías, la
fase de absorción está presente y el inicio de la acción está determinado por factores
como la formulación, dosificación, propiedades fisicoquímicas del fármaco y
variables fisiológicas.
(2)
2.2.1. Vía oral

La vía oral es la forma más común de administrar fármacos, siempre es de primera elección
en pacientes conscientes, a no ser que la vía esté imposibilitada o las características del
fármaco lo impidan (3). El medicamento es introducido en el organismo a través de la boca,
es deglutido (a diferencia de la vía sublingual), actúa en el propio tubo digestivo o en su
defecto es absorbido con el fin de llegar a circulación general. Es bien sabido que la
administración oral es fácil, carente de trauma y más cómoda de usar por parte de los
pacientes (4).

Como toda vía de administración tiene ventajas y desventajas que se mencionan a

continuación:

Ventajas:

63
  Es la vía más natural y más fácil de usar.
 Es más cómoda de administrar, el paciente puede autoadministrarse.
 Es la más barata.
 No requiere procesos asépticos fuera de lo normal.
 En casos de toxicidad el medicamento administrado puede retirarse en parte, por
procesos de lavado gástrico o vómito.
 Se pueden administrar profármacos para su posterior bioactivación.

Desventajas:

 Puede producir irritación gástrica.

 No se puede utilizar en pacientes que tengan vómitos o estén inconscientes.
 No puede ser usada en tratamientos de emergencia debido al tiempo de latencia
que presentan en general.
 Algunos fármacos se degradan debido al pH gástrico o debido a enzimas.
 Interacción con las comidas.

Como se mencionó anteriormente la vía oral está completamente contraindicada en casos

de náuseas y vómitos, disfagia, debilidad extrema, inconsciencia y coma (4).

Los medicamentos de forma líquida poseen una liberación de principio activo mucho más
rápida que en las formas sólidas, en las cuales primero requieren disgregarse y disolverse
en los fluidos para que el principio activo esté disponible para la posterior absorción, como
se esquematiza en la (Figura 2.2.1) (4).

Figura 2.2.1. Fases previas a la absorción de un comprimido (5) 64

El paso más lento en la administración se denomina paso limitante de la velocidad el mismo
que varía según cada fármaco, este regula la velocidad general y la magnitud de la aparición
del fármaco en la circulación sanguínea. Para un fármaco lipofílico el paso limitante suele
ser la disolución en los líquidos gastrointestinales por lo cual la biodisponibilidad de este
fármaco está limitada por la velocidad de disolución. En el caso de un fármaco muy
hidrofílico se disolverá con rapidez, pero el paso limitante será la velocidad en la que
atraviesa la membrana gastrointestinal (5).

Otros factores limitantes son:

 Velocidad de liberación del fármaco a partir de su forma farmacéutica (liberación

sostenida).
 Velocidad del vaciamiento gástrico
 Velocidad de la metabolización del fármaco por las enzimas de la mucosa
intestinal.
 Velocidad de metabolización por efecto de primer paso.
(5)

[Link]. Procesos de absorción

Después de pasar por el esófago, el medicamento llega al estómago el cual posee un pH

ácido de un valor de aproximadamente de 2, este pH favorece la disolución de fármacos
básicos pero la disolución de fármacos ácidos se dificultará. Además, los fármacos ácidos
se hallan en su mayoría en forma no ionizada, liposoluble lo que contribuye a la absorción,
caso contrario con los fármacos básicos en los cuales predomina la forma ionizada que es
más hidrosoluble, lo que dificulta el paso a través de las membranas (4).

Posteriormente el fármaco que se pudo disolver o no, accede al intestino delgado donde
el pH es de 5.5 a 7.5, este es el lugar donde se produce la absorción de la mayoría de los
fármacos debido a (6):

 Gran área de absorción (200 m2) debido a sus pliegues, vellosidades y

microvellosidades, como se observa en la (Figura 2).
 Elevado flujo sanguíneo (1000 ml/min) en comparación con el estómago que es de
250 ml/min.
 Presencia de bilis, la cual favorece la absorción.
 Presencia de transportadores para fármacos que se absorben por mecanismos
activos.
(5)

65
 Figura 2.2.2. Área de absorción del intestino (7).

La membrana que separa al intestino de la circulación porta es una estructura compleja es

de naturaleza semipermeable o selectivamente permeable es decir que permite el pasaje
de algunas sustancias y otras las restringe. Los fármacos cuando están en forma de
solución se van a absorber principalmente por dos procesos (8):
 Transporte activo
 Difusión pasiva
Es importante mencionar que en la mucosa gástrica predomina la difusión pasiva y en el
intestino delgado, al ser una zona más especializada puede tener lugar los dos mecanismos
(8).

[Link].1. Difusión pasiva

La difusión pasiva es la principal vía de transporte para moléculas lipofílicas pequeñas.

Las moléculas de fármaco atraviesan la membrana lipoidea mediante difusión pasiva
siguiendo un gradiente de concentración, desde una zona de alta concentración (luz
gastrointestinal) a una zona de menor concentración (sangre). La velocidad de transporte
es intrínseca a las propiedades fisicoquímicas del fármaco. El proceso en un primer
momento con el reparto del fármaco entre los líquidos de la luz gastrointestinal y la
membrana de las células epiteliales, el fármaco se difunde a través de las células
epiteliales hasta el lecho capilar, el fármaco rápidamente es distribuido en la sangre
manteniendo una menor concentración en las células que permita continuar con la
absorción Figura 3. Este proceso se puede describir mediante la ley de Fick, esta ley
menciona que la velocidad de difusión a través de una membrana es proporcional a la
diferencia de concentración entre los dos lados de la membrana (5):

𝑑𝐶⁄ = 𝑘 ∙ (𝐶 − 𝐶 ) (2.1)
𝑑𝑡 𝑔 𝑏

𝑘 = 𝐷 ∙ 𝐴⁄ℎ (2.2)

66
Donde 𝒅𝑪⁄𝒅𝒕 es la velocidad de aparición del fármaco en sangre, 𝒌 es constante de
proporcionalidad, 𝑪𝒈 es la concentración del fármaco en el líquido gastrointestinal y 𝑪𝒃
es la concentración del fármaco en sangre en el lugar de absorción. 𝐷 es el coeficiente
de difusión del fármaco, 𝒉 es el grosor y 𝑨 es el área de la membrana (9).

Figura 2.2.3. Difusión pasiva de fármacos (8).

Tal como describe la ley de Fick, la absorción de un fármaco depende de la superficie

de la membrana disponible para la absorción, por lo tanto, el intestino delgado,
principalmente el duodeno es el principal lugar de absorción farmacológica debido a la
presencia de vellosidades y microvellosidades (Figura 2.2.1), que proporcionan una gran
superficie de absorción (5).

[Link].2. Difusión pasiva

El transporte activo tiene una participación directa de las células absortivas cilíndricas,
las mismas que poseen un transportador de membrana, que es el responsable de acoplar
el fármaco y transportarlo a través de la membrana como se ilustra en la (Fig 2.2.4) (5).

Figura 2.2.4. Mecanismo de transporte activo (8). 67

La figura 2.2.4, ilustra que la molécula de fármaco forma un complejo con el
transportador de la superficie de la membrana, este complejo se desplaza a través de la
membrana y libera el fármaco en el otro lado. El transportador tiene la capacidad de
retornar a la posición inicial (8).

Mediante este proceso se pueden transportar sustancias en contra de un gradiente de

concentración, por tanto, es un proceso que consume energía mediante ATP. Cada
transportador posee especificidad para cada sustancia, si un fármaco tiene similitud
estructural al sustrato natural del transportador, este puede ser transportado por este
mecanismo (9).

La velocidad en este proceso es directamente proporcional a la concentración de

fármaco, de tal manera que a concentraciones altas la proteína transportadora se satura
y aunque la concentración de fármaco aumente no podrá aumentarse la velocidad de
absorción, obedeciendo a una cinética de Michaelis-Menten, (Figura 2.2.5) (9).

Figura 2.2.5. Relación entre un proceso activo y pasivo(5).

[Link].3. Transporte paracelular

Se produce a través de los espacios intercelulares, estos espacios ocupan alrededor del
0.1% de la superficie del endotelio (Figura 2.2.6). Este tipo de absorción es más
importante en el duodeno y disminuye conforme se desciende en el tubo digestivo
debido a que disminuye el tamaño de los espacios. Es importante para absorber iones
como calcio, aminoácidos y péptidos. Los fármacos hidrofílicos de menor tamaño (<200
Da) e ionizados que no pueden atravesar la membrana celular, acceden por vía
paracelular (8).

68
 Figura 2.2.6. Transporte paracelular (8).

[Link]. Glicoproteína P

Como se mencionó anteriormente los fármacos pueden utilizar dos vías principalmente
para su absorción: el transporte pasivo y activo. Algunos de estos fármacos están sujetos
a un proceso de secreción mediado por enzimas, entre las cuales está la glicoproteína P.
Está se localiza en varios tejidos como hígado, cerebro, pulmón, pero es de especial
importancia su presencia en las células epiteliales del intestino, ya que atrapa las
moléculas que están atravesando la membrana epitelial y las regresa a la luz intestinal
(Figura 2.2.7) (10).

Este proceso al igual que el transporte activo es dependiente de ATP debido a que va en
contra de un gradiente de concentración. La glicoproteína P tiene como sustrato predilecto
a moléculas hidrofóbicas con un peso de 300 y 2000 Da, al ser un proceso enzimático es
saturable (10).

Figura 2.2.7. Acción de la Glicoproteína P (10).

69
Su presencia se explica ya que fisiológicamente tiene un papel de defensa contra toxinas,
hormonas, metabolitos y xenobióticos entorpeciendo su absorción intestinal y
favoreciendo su secreción. Entre los principales fármacos que sufren este efecto son los
antimicóticos como la vincristina, digoxina, verapamilo, ciclosporina A y antirretrovirales
como saquinavir. Es de especial importancia mencionar que en procesos neoplásicos
intestinales la glicoproteína P se sobre expresa e impide el acceso de muchos fármacos
(11).

Mecanismo Características del fármaco Ejemplo

Difusión pasiva Ácidos y bases débiles Propanolol
Algunos iones lipófilos Testosterona
La mayoría de los fármacos Ketoprofeno
Cisaprida
Estradiol
Naproxeno
Transporte activo Sustancias fisiológicas y Metotrexato
nutrientes. Levodopa
Antibióticos betalactámicos, Baclofeno
algunos citostáticos, ente otros Cefalexina
Captopril
Foscarnet
Paracelular Iones como calcio, aminoácidos Cimetidina
y péptidos. Loperamida
De un menor tamaño (<200 Da) Atenolol
y ionizados Manitol
Difusión Moléculas hidrofóbicas con un Ciclosporina A
dependiente de peso de 300 y 2000 Da Nifedipina
salida de Verapamilo
Glicoproteína P Nadolol
Timolol
Acetocutol
Saquinavir
Paclitaxel
Digoxina
Tabla 2.2.1. Mecanismos de absorción de los fármacos administrados por vía oral (5)(10).

[Link]. Efecto de primer paso

Es la pérdida de fármaco antes de su acceso a la circulación sistémica debido a la

exposición a un sistema de biotransformación, esta es la principal razón de una
biodisponibilidad incompleta (12).

La sangre que perfunde el tracto gastrointestinal, con excepción de la cavidad bucal y del
recto inferior, drena en el hígado vía vena porta. Por ello el metabolismo hepático tiene
especial relevancia para esta vía y supone riesgo de interacciones debidas no sólo a la
administración de otros medicamentos sino también de alimentos o bebidas (10).

70
El efecto de primer paso concerniente a la administración oral es el hepático. Tras la
administración oral los fármacos acceden al tracto gastrointestinal y penetran en las
células epiteliales, después mediante la circulación portal accede al hígado se metaboliza
y sale a circulación sistémica (Figura 2.2.8) (12).

Figura 2.2.8. Efecto del primer paso (5).

Las enzimas del hígado son difíciles de evadir por parte de los fármacos administrados
por vía oral. El efecto de primer paso se lleva a cabo por enzimas CYP, principalmente la
CYP 3A4 que se hablarán específicamente el capítulo de metabolismo, las mismas que
también se pueden encontrar en las células epiteliales del intestino, sus efectos pueden ser
variados:

 A bajas dosis y elevada metabolización dan lugar a una pérdida significativa de

fármaco.
 A altas dosis se pueden saturar las enzimas metabolizadoras y se puede minimizar
la pérdida.
(5)

[Link]. Administración oral junto con alimentos y agua

El vaciamiento gástrico es uno de los factores que determina el tiempo de tránsito

intestinal, y a la vez de este factor depende la liberación y correcta disolución de un
fármaco administrado por vía oral (9).

Diversos factores fisiológicos pueden aumentar el vaciamiento gástrico como por ejemplo
la ingestión de líquidos, ejercicio moderado, úlceras duodenales. Otros factores pueden
disminuir el vaciamiento gástrico como la ingesta de alimentos ricos en lípidos, además
el ejercicio fuerte, entre otros (9).

71
 Un ejemplo claro es que los alimentos que contienen una gran cantidad de grasa aumentan
la absorción de ciclosporina, razón por la cual una solución oral de ciclosporina se prepara
con aceite de oliva y alcohol para mejorar la solubilidad del medicamento. La solución se
mezcla con leche, leche con chocolate o jugo de naranja antes de administrarse (11).

Otro ejemplo es que la administración conjunta de Furosemida con alimentos eleva el pH

principalmente en el estómago lo que provoca una reducción de la biodisponibilidad a
comparación de cuando administra Furosemida en ayunas (13).

Es importante mencionar que algunos fármacos sufren metabolismo por el propio

microbiota intestinal por ejemplo la subsalicilina, metronidazol y levodopa; y por el
sistema enzimático que poseen las células de la mucosa intestinal por ejemplo el
fluoracepam, salicilamida y estriol. Además, hay que mencionar que algunos fármacos se
excretan por la bilis, son separados de sus conjugados y se vuelven a absorber en el
intestino, este proceso se denomina reciclaje enterohepático y se mencionará
posteriormente (8).

2.2.2. Vía sublingual

La vía sublingual es uno de los canales que tiene nuestro organismo para absorber los
fármacos y complementos alimenticios, representa una buena alternativa a la
administración de fármacos por vía oral, el proceso de absorción consta de varias fases:
primero, a través de las glándulas sublinguales nuestro organismo recibe las sustancias
activas que pasan a la arteria sublingual y posteriormente a la arteria carótida. La arteria
carótida permite que los fármacos sigan un recorrido a través del cerebro, corazón,
pulmones, de vuelta al corazón, y se repartan por todo el cuerpo, tras una última parada en
el hígado, donde hay un filtrado, los activos vuelven a nuestro organismo. Es una técnica
no invasiva y que el paciente suele tolerar, además, permite la incorporación directa del
fármaco al torrente circulatorio, sin pasar por el hígado, con lo que evitamos el primer paso
hepático, además eluden la inactivación por las secreción gástrica y duodenal, por tanto, el
efecto es más rápido que la administración por vía oral (14).

Ventajas:

 Rapidez: permite que la acción farmacológica se produzca en poco tiempo.

 Adherencia: la comodidad en la administración de los fármacos permite que los
pacientes s e adhieran mejor al tratamiento.
 Permite la automedicación por parte de los pacientes y puede eliminarse por la boca
un exceso de medicamento si el efecto es muy intenso.
(8)
Desventajas:

 Solo se administran fármacos liposolubles.

 En muchas ocasiones las características organolépticas del fármaco como la acidez
y el mal sabor no permiten su administración.

72
 (8)

Las formas farmacéuticas que utilizan esta vía de administración son comprimidos
pequeños y aerosoles, algunos medicamentos administrados por esta vía son:

 Nitratos: utilizados para la angina de pecho.

 Antagonistas de calcio: utilizados para crisis hipertensiva.
 Opiáceos: utilizados para tratar el dolor intenso.
 Benzodiacepinas: utilizados para ataques de ansiedad.
(8)
2.2.3. Vía rectal

La absorción de los fármacos por esta vía es irregular e incompleta porque el medicamento
se mezcla con el contenido rectal, esta vía suprime el paso de los medicamentos por el
hígado, pero va en función de la porción utilizada por los fármacos, las venas hemorroidales
inferiores y medias desembocan directamente en la vena cava y eluden el efecto de primer
paso, mientras que las venas hemorroidales superiores vierten su contenido en la vena porta.
La administración de fármacos por esta vía es una alternativa para los pacientes que
presentan problemas para la administración por vía oral como es el caso de náuseas,
problemas de deglución, después de procesos operatorios, y en el caso de niños o ancianos
que presenten problemas mentales, también es útil cuando el principio activo administrado
genera irritación local, tiene poca estabilidad, sabor desagradable o el efecto de primer paso
es muy acusado (14).

Las formas farmacéuticas utilizadas por esta vía son: supositorios, enemas, cápsulas
rectales, preparaciones rectales semisólidas, espumas rectales y tampones rectales, pueden
cumplir dos efectos diferentes:

 Efecto local: se presenta cuando se administran laxantes, antihemorroidales, fármacos

para colitis y fármacos de contraste.
 Efecto sistémico: cuando se administran antihistamínicos, AINES, analgésicos,
tranquilizantes, broncodilatadores, antimigrañosos y antieméticos.

(14)

La absorción de fármacos por vía rectal se puede dar por difusión pasiva, transporte para
celular y transporte mediado por transportadores, la absorción es afectada por factores
fisiológicos, físico- químicos y de formulación del medicamento

Ventajas:

 Estabilidad del principio activo.

 Disminución del efecto de primer paso.
 Mayor capacidad de dosificación
(8)

73
Desventajas:

 Baja aceptación y cumplimiento del régimen de dosificación por parte del paciente.
 Complejidad de las formulaciones.
 Variabilidad de los efectos, dependiente de la porción utilizada del recto.
(8)
2.2.4. Vía intravenosa

La vía intravenosa es la forma más rápida de administrar un medicamento, ya que se

administra el fármaco directamente en el torrente circulatorio y alcanza el lugar de acción
sin sufrir alteraciones (8).

Ofrece algunas ventajas sobre otras vías de administración en especial con la vía oral, por
ejemplo, es indispensable cuando se requiere que las sustancias se liberen de modo rápido,
también por la biodisponibilidad del medicamento en sangre que se logra de una manera
más rápida, extensa y predecible en comparación la administración oral, de modo que es
posible dosificar de una manera más precisa y eficaz, se menciona que en un tiempo de 15
segundos el efecto aparece (15).

Es de extrema utilidad en:

 Tratamientos de urgencia.
 Pacientes inconscientes.
 Pacientes no colaboradores.
 Incapaces de retener sustancias proporcionadas por vía oral.
 Cuando la vía oral no es de opción o está imposibilitada.

También posee desventajas entre las que se destacan:

 Resulta una vía de administración dolorosa e insoportable en algunos pacientes.

 Se necesita que una segunda persona capacitada se encargue de la aplicación.
 Resulta una vía de administración más costosa que la oral.
 Hay un mayor riesgo de la presencia de efectos adversos por lo que se requiere
administrar de manera lenta.
 No es útil para la administración de sustancias oleosas o sustancias insolubles
(8)

Aunque se pueden seleccionar muchas venas para la administración por esta vía, las venas
de la región antecubital son las que generalmente se seleccionan para la inyección
intravenosa es decir la vena cefálica, basílica y mediana. Estas venas son anchas,
superficiales y fáciles de ver e inyectar. La administración se debe realizar lentamente para
que las soluciones se diluyan con el flujo sanguíneo. Se pueden utilizar volúmenes que van
desde mililitros hasta grandes volúmenes. Es una vía que se utiliza a nivel hospitalario y
usada para la administración de infusiones o bolos (6).

74
El pH de los preparados para vía intravenosa es un aspecto importante, el pH de la sangre
está comprendido entre 7.35 y 7.40, si bien la sangre tiene un poder de tampón y pueden
tolerar bien los inyectables con pH no fisiológicos, pero la administración de fármacos con
un pH muy alejado del fisiológico puede producir dolor, inflamación y lesiones en el
endotelio (16).

Adicionalmente se requiere condiciones de:

 Esterilidad:
 Limpidez
 Neutralidad
 Isotonía
 Esterilidad
 Apirogeneidad
(6)

Tal como se mencionó previamente algunas utilidades, cabe recalcar que permite ajustar la
dosis, es útil para administrar grandes volúmenes y administrar sustancias irritantes debido
a que el endotelio vascular es parcialmente insensible, para esto, el fármaco debería ser
diluido previamente y administrado lentamente (15). La administración repetitiva de
sustancias irritantes pueden lesionar la pared vascular y producir trombosis venosa o en
casos graves una flebitis (8).

Debido a la gran rapidez con la que se alcanzan las concentraciones plasmáticas elevadas
del fármaco en plasma, se puede presentar síntomas tóxicos de una forma más común que
con otras vías, por esta razón se debe controlar el ritmo de la administración, controlarse
con precisión la cantidad de fármaco administrado y si es posible se debe cuantificar los
niveles plasmáticos durante el tiempo de administración (3).

En caso de presentarse los síntomas que indican toxicidad, es posible interrumpir la

administración inmediatamente, pero es importante considerar que el fármaco no puede
eliminarse instantáneamente, sino que debe seguir su proceso de eliminación según sus
propiedades farmacocinéticas, por eso es importante recalcar la importancia en el control
de la administración (3).

Por riesgo de reacciones anafilácticas, precipitación de componentes sanguíneos y

hemólisis, la administración de sustancias oleosas por esta vía está restringida además por
la posibilidad de causar embolias (17). Sin embargo, se menciona que se pueden
administrar emulsiones formuladas especialmente para esta vía, estas se reservan en casos
en los que no sea posible otra formulación u otra vía, es necesario que las gotitas obtenidas
en la emulsión sean menores a 1μm para evitar que los vasos se embolicen (6).

Pese a que se ha limitado el empleo de emulsiones intravenosas, en los últimos 20 años se

ha extendido la utilización de estas emulsiones parenterales grasas, en estas las grasas son
transportadas en quilomicrones de un tamaño de 0.5 a 1μm, que como es de conocimiento
constan de un núcleo central de triglicéridos y una capa externa de fosfolípidos, se emplean
para aportar triglicéridos, ácidos grasos esenciales y calorías en la nutrición parenteral total

75
que es usada para proporcionar todas la necesidades calóricas y nutricionales a pacientes
que no pueden absorber nutrientes a través del sistema gastrointestinal, un ejemplo de
emulsión intravenosa es el Intralipid (18).

Los fármacos que no recurren a la vía intravenosa deben sufrir un proceso para que acceda
a la circulación general, el cual el principio activo primero deberá liberarse de la
formulación que lo contiene, posteriormente debe disolverse en los líquidos biológicos
presentes en la parte anatómica del organismo en la cual fue administrado, luego atravesar
las membranas biológicas circundantes a la zona de absorción hasta alcanzar el torrente
circulatorio (10).

La vía intravenosa es considerada como un patrón de referencia para los estudios

biofarmacéuticos ya que con la administración intravenosa de cualquier medicamento se
considera que tiene una biodisponibilidad del 100%, el fármaco administrado por vía
parenteral primero llegará a órganos que son muy perfundidos antes de distribuirse por todo
el organismo (Figura 2.2.9) (9).

Figura 2.2.9. Acceso de un fármaco administrado por vía intravenosa (10).

[Link] Efecto de primer paso

La principal diferencia es que, tras la administración oral, los fármacos deben pasar
secuencialmente a través del tracto gastrointestinal, penetrar en el enterocito y después, a
través del hígado, acceder a la circulación sistémica. El paso hepático mencionado implica

76
una pérdida fármaco dado por el efecto de primer paso. Esto no ocurre en la vía
intravenosa ya que toda la cantidad de fármaco administrado llega de forma íntegra a la
circulación sistémica (8).

Es importante mencionar que el acceso del fármaco a la circulación general tras su

administración intravenosa supone un paso previo por los pulmones y, en consecuencia,
la posibilidad de un efecto de primer paso pulmonar (10).

[Link].1. Efecto de primer paso pulmonar

Los fármacos que se administran por esta vía podrían estar sujetos a una posible
eliminación por acción del efecto de primer paso a través de los pulmones antes de
distribuirse por todos el cuerpo (10).

Figura 2.2.10. Efecto del primer paso pulmonar (19).

Los pulmones son un sito temporal de eliminación de diversos medicamentos, en especial

los que tienen características de base débil y los que están de forma no ionizada en el pH
sanguíneo. Los pulmones sirven como filtro de partículas que viajan a través de la sangre
venosa y también son un medio para la eliminación de sustancias volátiles (20).

La singular localización anatómica del pulmón supone que su actividad metabolizadora

debido a la presencia de sistemas enzimáticos responsables de la biotransformación de

77
 fármacos que puede influir en el acceso del fármaco a la circulación arterial. El camino de
un fármaco después de la inyección IV corresponde a la vena cava, el corazón derecho,
luego los pulmones, corazón izquierdo y, por último, la llegada a la circulación sistémica
arterial (Figura 2.2.10) (19).

Dado que el pulmón es un órgano rico en lípidos y de gran superficie, retiene una
importante fracción de medicamentos anfipáticos y lipofílicos y los libera de forma lenta
conforme descienden los valores sanguíneos. Es importante mencionar que durante la
administración de rápida (bolus) el pulmón actúa como un amortiguador y protege al
corazón de altas concentraciones de fármaco (20).

2.2.5. Vía subcutánea

El fármaco se inyecta por debajo de la piel y no llega al músculo. Desde la piel se difunde
a través del tejido conectivo y pasa a la circulación sanguínea. Es una vía bastante empleada
y la administración suele realizarse en la cara externa del brazo o del muslo o en la cara
anterior del abdomen (21).

La absorción se produce mediante un proceso de difusión simple o por los poros de la

membrana del endotelio capilar; sin embargo, al pasar a través de los poros se permite la
difusión indiscriminada de las moléculas sin tener en cuenta su liposolubilidad (21).
Las soluciones aplicadas deben ser neutras e isotónicas, caso contrario pueden ser irritantes,
provocar dolor y necrosis; además, se debe tener en cuenta que las soluciones oleosas
pueden enquistarse y provocar abscesos estériles (21). De igual manera, no se pueden
administrar en grandes cantidades, ya que pueden aparecer infecciones, y se debe tener en
cuenta que la aguja debe ser fina y corta, lo suficiente para atravesar la piel al introducirla
en forma perpendicular y el volumen máximo de inyección es 1 ml (22).

La absorción depende del flujo sanguíneo, y como es menor que en los músculos; la
absorción es generalmente lenta en comparación a la vía intramuscular, aunque es más
rápida comparándola con la vía oral. De tal manera, que la velocidad de entrada a la
circulación puede reducirse al provocar vasoconstricción mediante un agente
vasoconstrictor, o al enfriar la zona; y puede acelerarse al provocar vasodilatación y
aumento del flujo sanguíneo mediante calor, masaje o ejercicio (21).
Una forma de aumentar los volúmenes de aplicación por esta vía, es con soluciones que
contienen hialuronidasa. La hialuronidasa es una enzima que destruye los
mucopolisacáridos de la matriz del tejido conjuntivo subcutáneo y logra que la solución se
disemine y que la velocidad de absorción aumente (22).

Existen formas de depósito, que son preparaciones sólidas o líquidas que se inyectan y
liberan el principio activo, y mediante esta vía se permite mantener niveles estables en
sangre durante un tiempo prolongado; por ejemplo, algunos preparados de insulina
proporcionan absorciones mantenidas por vía subcutánea (23).

De acuerdo con lo anteriormente mencionado, la absorción por la vía subcutánea será rápida
si se usan soluciones acuosas, y será lenta y sostenida en preparados de liberación lenta. Su

78
principal utilidad, es que es adecuada para la administración de algunas suspensiones
insolubles y la implantación de gránulos sólidos (pellets) (1).

Las ventajas de la vía de administración subcutánea son:

 Útil para pacientes inconscientes y debilitados

 Técnica poco agresiva
 No precisa hospitalización
 Se pueden inyectar soluciones acuosas, suspensiones, pellets o microcristales
 Las soluciones acuosas se absorberán más rápido
 Respeta la autonomía del paciente
 Permite combinaciones farmacológicas
 Disminuye la posibilidad de aparición de efectos secundarios
(24)

Sin embargo, esta vía de administración también presenta desventajas las cuales se detallan
a continuación. (25).

 Requiere asistencia técnica y aséptica

 No se puede administrar un volumen grande
 No se puede usar en pacientes que reciben anticoagulantes
 Sólo pueden usarse soluciones estériles
 Puede presentarse dolor en el sitio de inyección
 Al administrar sustancias irritantes, puede aparecer necrosis

2.2.6. Vía intramuscular

En la vía intramuscular, el líquido se disemina a lo largo de las láminas de tejido conectivo

situadas entre las fibras musculares. En esta vía, la absorción es más rápida debido a que el
músculo es muy vascularizado, y a comparación de la vía subcutánea, produce menos dolor
(21).
Esta vía es útil para fármacos que se absorben mal por vía oral como los aminoglucósidos,
para los que se degradan por vía oral como la penicilina G o que tienen un efecto de primer
paso hepático muy importante como la lidocaína . (22)

Los lugares para la inyección principalmente son los glúteos y la zona deltoidea, pero se
debe tener en cuenta que la inyección sólo debe ser en músculos sanos. Si un músculo es
doloroso al tacto y si hay zonas endurecidas, está contraindicado utilizar ese músculo (21).
También se deben evitar zonas complicadas como por ejemplo en las que se encuentren
abscesos, tejido necrótico y escaras; y tampoco se debe administrar en zonas donde existan
nervios largos o vasos sanguíneos (22) Cuando un paciente tiene que recibir varias
inyecciones, se debe alternar las zonas para evitar la irritación del músculo. Además de los
glúteos y la zona deltoidea, también se pueden administrar los fármacos en la región vasto
externa y gran dorsal. Existe también la inyección intramuscular de la lengua, que consiste
en inyectar el medicamento en los músculos de la lengua, generalmente el geniogloso por
ser el músculo más idóneo de los 17 que contiene la lengua, y dentro de este músculo, se

79
inyecta en la “línea de Nardi” con el fin de no afectar las glándulas lingual y sublingual, y
para que se produzca una rápida absorción ya que es muy vascularizado. Esta vía está
indicada sólo en casos de shock anafiláctico, en los que no se pueda canalizar una vena.
Esta vía se encuentra dentro de la vía intramuscular normal, pero a comparación de los
otros músculos, la absorción será más rápida por la gran vascularidad de la lengua, y sólo
se pueden administrar fármacos hidrosolubles, homogéneas y con un pH lo más próximo
posible al fisiológico (23).

La absorción para las sustancias solubles oscila entre 10 y 30 minutos; mientras que las
sustancias insolubles o disueltas en un vehículo oleoso se absorben con más lentitud.
La velocidad de absorción también se encuentra condicionada por el flujo sanguíneo y la
vascularización; de esta manera, el flujo es mayor durante el ejercicio o en casos de fiebre.
Por el contrario, la hipotensión se acompaña de un flujo muscular escaso y cierre capilar lo
que hace imposible la absorción. Es importante recalcar que en casos de insuficiencia
cardiaca o shock se puede alterar la absorción subcutánea o intramuscular, y también se
puede alterar en recién nacidos y prematuros, así como en el embarazo y en ancianos. (22).
Se debe tener en cuenta que, en ciertas ocasiones, el modo en el que se administra el
inyectable puede influenciar sobre su velocidad de absorción; esto se debe a que el fármaco
precipita en el lugar de absorción por el cambio de solubilidad en el vehículo y en la masa
muscular donde se administra; por lo tanto, a mayor tamaño de partícula del precipitado,
menor será la velocidad de redisolución, por lo tanto, menor velocidad de absorción.
Ejemplos de esta situación son las inyecciones de diazepam y fenitoína administrados por
esta vía (26). Las sustancias cuyo peso molecular es menor a 20.000 se absorben por vía
sanguínea; mientras que las sustancias que pesan más de 20.000 se absorben por los
capilares linfáticos. La velocidad de absorción a través de las membranas capilares por
mecanismos pasivos se puede ajustar a un modelo farmacocinético de primer orden, en el
que la velocidad de absorción es proporcional a la concentración de medicamento en el
sitio de inyección (23).

El medicamento empleado por esta vía puede presentarse en polvo o líquido. Los líquidos
se presentan en ampollas o viales de cristal ya preparados para su extracción; mientras que
los medicamentos en polvo primeramente deben ser disueltos en un disolvente compatible
(23).

De acuerdo a lo revisado, la vía intramuscular es rápida si se usan soluciones acuosas, y es

lenta cuando se administran preparados “de depósito”; además, es útil para fármacos en
volúmenes moderados de 5 mL, vehículos oleosos y algunas sustancias irritantes; sin
embargo, esta vía, al igual que la subcutánea, no se puede usar cuando el paciente está
siendo administrado anticoagulantes como la heparina ya que puede dar lugar a la
formación de hematomas, y también puede complicar la interpretación de algunos estudios
diagnósticos como la creatin-fosfoquinasa (24). La aguja adecuada para una inyección IM
es de calibre 19 a 23, de longitud de 2,5 a 7,5 cm y bisel medio. El calibre seleccionado
dependerá de la viscosidad del medicamento, mientras que la longitud se basa en el tamaño
del músculo del paciente; cuanto mayor sea el tejido adiposo, mayor es la longitud de la
aguja (23).

80
Las consideraciones a tomar, son que no se deben administrar fármacos que producen gran
dolor o daño tisular local, y se debe evitar esta vía cuando el compuesto no se absorbe; por
ejemplo, la vancomicina por esta vía es sumamente dolorosa y el cloranfenicol no se
absorbe por vía IM (25).
La velocidad de absorción es menor en mujeres en el glúteo mayor, mientras que los
pacientes obesos, caquécticos, pueden mostrar patrones de absorción poco comunes
después de la administración IM o subcutánea (23).

Los problemas que conlleva esta vía son los siguientes: (26).
 Requiere asistencia técnica y aséptica
 La técnica es dolorosa
 No se puede administrar volumen grande
 Pueden producirse lesiones e infecciones
 Sólo pueden usarse soluciones estériles
 Puede haber necrosis en el sitio de inyección con sustancias irritantes
 El fármaco puede ser retenido en la circulación pulmonar.
 Aumenta la posibilidad de lesionar los vasos sanguíneos y se puede administrar el
fármaco por vía intravascular por error (25).
 Existe la posibilidad de lesionar los nervios y el hueso (25).

2.2.7. Vía inhalatoria

Los medicamentos gaseosos, volátiles y lipófilos se absorben mediante difusión pasiva a

través del epitelio de los bronquios, bronquiolos y alvéolos y de la mucosa de vías
respiratorias. Debido a la gran superficie pulmonar entre 100 - 200 m2 y el elevado flujo
sanguíneo, esta vía constituye una excelente entrada de fármacos en el organismo (15).
Los fármacos que son absorbidos excelentemente por la mucosa alveolar normalmente son
gases que alcanzan la circulación sistémica rápidamente para ser transportados hacia los
órganos y tejidos diana. Normalmente los anestésicos gaseosos como el óxido nitroso y
xenón y los éteres halogenados evaporizados como sevoflurano y desflurano se
administran preferentemente por esta vía (27).
Habitualmente se trata más bien de un tratamiento tópico realizado sobre la mucosa
bronquial, donde se busca el efecto local de broncodilatación en pacientes con EPOC y
asma (27).

 Intratraqueal se usa en contadas ocasiones para aplicar sustancias diluidas a nivel

de la mucosa de la tráquea. Especialmente para la administración de antibióticos en
el tratamiento de infecciones respiratorias en pacientes ventilados mecánicamente
(28).
 Vía intraalveolar consiste en la aplicación de un fármaco diluido habitualmente en
suero, mediante presurización y micronización de las partículas de tal forma que al
inhalarlas van vehiculizadas en el aire inspirado llegando hasta la mucosa de los
bronquios terminales e incluso a los alvéolos pulmonares (29).

Las formas galénicas implicadas en esta vía son:

81
[Link]. Aerosoles
Es una mezcla heterogénea de partículas sólidas o líquidas suspendidas en un gas. La
mayoría de los aerosoles utilizados proporcionan partículas de un tamaño entre 0,001µm
y más de 100 µm. Las partículas entre 0,5-2µm llegan a los bronquiolos terminales y a la
región alveolar, las partículas entre 2-10µm se depositan en las pequeñas y grandes vías
aéreas y las partículas de tamaño superior a 10µm en el área orofaríngea (29).

Los dispositivos empleados actualmente para la administración de aerosoles son:

[Link].1. Inhaladores dosificadores o cartuchos presurizados dosificados

Son cartuchos presurizados dentro de un cilindro de aluminio con un gas el freón

clorofluorocarbono (CFC) o hidrofluorocarbonos (HFC), donde el medicamento se
encuentra en solución o suspensión, en un tamaño de partícula entre 2 y 5 μm, es capaz
de liberar dosis pequeñas y exactas conocidas del fármaco, son de fácil transporte,
pueden ser usados en cualquier momento, mantienen la esterilidad y son de fácil
limpieza. Entre las mayores desventajas se encuentran: la dificultad de coordinar el
disparo con la inspiración y el impacto de las partículas del medicamento con la
orofaringe; por este motivo mucha de la dosis es tragada y no llega a los pulmones, lo
que predispone a los pacientes asmáticas padecer candidiasis orofaríngea; por este
motivo al cartucho presurizado se lo acopla a una cámara específicamente diseñado para
mejorar su eficiencia, la cámara aumenta la distancia entre el cartucho y la boca,
enlentece el flujo del aerosol y reduce el impacto con la orofaringe, lo que aumentan la
distribución pulmonar del medicamento y disminuye la incidencia de candidiasis
orofaríngea (27).

[Link].2. Inhaladores de polvo seco

El principio activo se encuentra puro o mezclado con lactosa o glucosa que facilitan la
inhalación, el medicamento llega a los pulmones cuando el paciente inspira el material
pulverizado, existen dos tipos:
Inhaladores monodosis: el medicamento se encuentra dentro de cápsulas u óvulos, que
mediante el sistema Aerolizer la presión de los botones de la base del inhalador perfora
la cápsula liberando el material pulverizado que el paciente inspira (27).
Inhaladores multidosis: el más empleado que consta de dos sistemas.

 Turbohaler: contiene 200 dosis, el principio activo está micronizado, no contiene

excipientes, el medicamento es inhalado mediante una velocidad alta promovida por
las turbulencias creadas al pasar el aire por unos conductos en forma helicoidal (27).
 Accuhaler: contiene 60 dosis dispuestas en un blíster dentro del inhalador, al
accionar el gatillo un blíster es desplazado y perforado hacia la zona de Inhalación.
No requiere micronización puesto que la propia inspiración activa el dispositivo
(27).

82
[Link]. Nebulizadores

Los equipos o sistemas de nebulización suministran el medicamento en pequeñas

partículas en forma de spray a través de una mascarilla, se componen de una cámara donde
se introduce el líquido y una fuente de energía externa. Se utilizan únicamente si no existe
otra forma más eficaz de administrar la medicación, en el caso de pacientes sin capacidad
de coordinación o de cooperación, permiten administrar dosis elevadas de un fármaco o
mezclas y con menores efectos secundarios que si se utilizase la vía sistémica (30).
Las partículas de los fármacos aerosolizados suelen poseer una forma uniforme y
raramente un tamaño inferior a 1 μm, dependiendo de las características de la solución y
de la velocidad de flujo del nebulizador, estas partículas pueden depositarse mediante
cuatro mecanismos: choque, intercepción, sedimentación y suspensión. Las partículas con
un diámetro de masa media aerodinámica (DMMA) superior a 10 μm se depositan en la
orofaringe, las de 5-10 μm en las vías respiratorias centrales y las de 0,5-5 μm en las
pequeñas vías respiratorias y alvéolos (30).
Los nebulizadores son capaces de depositar en el pulmón un volumen inferior al 10% de
la medicación empleada, una parte del fármaco permanece en la cámara y no se nebuliza
el denominado volumen residual (30).
Existen 3 tipos de nebulizadores de uso clínico: ultrasónicos, neumáticos o tipo jet y de
malla (30).
En la práctica clínica por diversas razones es necesario administrar por nebulización
medicamentos que solo existen en presentaciones parenterales, que aún no han sido
aprobado el uso por vía inhalatoria, especialmente los antiinfecciosos como: anfotericina
liposomal, colistina, pentamidina y tobramicina; pero diversos estudios concuerdan que
son seguros de emplear si poseen las siguientes características: una osmolaridad entre 150
y 550 mOsm/L, un contenido en cloruros entre 31 y 300 mmol/L y un pH entre 2,6 y 10
(30).
Se prefiere esta vía para el tratamiento de las infecciones pulmonares por la alta
concentración que se obtiene del antimicrobiano en el sitio de la infección, minimizando
los efectos adversos y posibles interacciones farmacológicas (31). En especial para:

 Erradicación y control de la infección bronquial crónica por Pseudomonas

aeruginosa en pacientes con fibrosis quística.
 Infección bronquial crónica por P. aeruginosa y otros gramnegativos de pacientes
con bronquiectasias
 En enfermos con neumonía asociada al ventilador.
 Profilaxis de la infección invasora fúngica en pacientes neutropénicos y receptores
de trasplante de médula ósea y de pulmón.
 Profilaxis de neumonía por Pneumocystis jiroveci en pacientes con linfocitos CD4
<200 células/ml.
(31)

Ventajas de la vía inhalatoria:

 Por esta vía es que pone en juego una gran superficie de absorción y que permite la
utilización farmacológica de sustancias gaseosas, como puede ser el propio oxígeno
o la mayoría de los anestésicos generales (29).

83
  Absorción casi instantánea del fármaco eliminado las pérdidas por el efecto de
primer paso (15).
 Los fármacos inhalados se depositan directamente en el tracto respiratorio donde
alcanzan altas concentraciones, consiguiendo rápidamente su acción terapéutica y
con menos efectos secundarios e interacciones que por vía sistémica (31).

Desventajas de la vía inhalatoria:

 Problemas en regular adecuadamente la dosis (15).

 Dificultad de coordinar el disparo con la inspiración y el impacto de las partículas
del medicamento con la orofaringe ocasionando alteraciones a nivel del Sistema
Estomatognático.
 A nivel dentario: erosiones y caries
 Halitosis y xerostomía
 En tejidos blandos encías y mucosas predisposición a candidiasis (27).

2.2.8. VÍA TÓPICA

Los fármacos tópicos se aplican en lugar donde se necesitan, lo que constituye una ventaja,
ya que no tienen que cruzar barreras ni membrana. Su efecto tópico comprende su
aplicación en la piel o mucosas como la conjuntiva, vagina, uretra, nasofaringe, a fin de
conseguir efectos locales (14).

[Link]. Vía cutánea-dérmica

En la vía cutánea, el fármaco se administra directamente en la piel o a través de ella. Se

recurre a esta vía cuando se busca una acción local, sin embargo, se han desarrollado
formas de dosificación especializadas que permiten que el fármaco produzca efectos
sistémicos. La vía cutánea evita los efectos de primer paso y puede producir una cinética
cercana al orden cero en intervalos de tiempo prolongados (32).

Existen muchos tipos de formulaciones por ejemplo geles, pomadas, cremas, todas ellas
destinadas al tratamiento de alteraciones de la estructura y estado de la piel. La mayoría
de los fármacos se absorben de manera deficiente a través de la piel intacta, ya que esta es
una barrera natural, pero su absorción sistémica se facilita en presencia de heridas,
quemaduras, inflamación y el aumento del flujo sanguíneo cutáneo. La absorción cutánea
de sustancias muy liposolubles muchas veces puede provocar efectos no deseados (33).

Los fármacos administrados por esta vía son principalmente: corticosteroides,

antibióticos, antinflamatorios, antifúngicos, antisépticos, queratolíticos, protectores,
astringentes y emolientes (34).

Ventajas:

 La posibilidad de la presencia de reacciones adversas es mínima ya que estas

formulaciones se aplican a nivel local.

84
  Es una vía no invasiva y fácil de administrar.

Desventajas

 El tiempo de contacto para el medicamento es limitado ya que la mayoría de las

formulaciones son eliminadas fácilmente de la superficie.
 Pequeñas cantidades del fármaco pueden alcanzar la circulación sistémica y producir
efectos no deseados
 Irritación de la piel y reacciones de hipersensibilidad.
 Dificultad de conocer la dosis real administrada (34).
El mayor interés de esta vía es la terapéutica local dermatológica, sin embargo, algunas
preparaciones contienen fármacos que se absorben y pasan al torrente circulatorio dando
lugar a una acción sistémica, como es el caso de los parches transdérmicos (33).

[Link]. Vía transdérmica

La vía transdérmica (parches transdérmicos) se usa con el fin conseguir concentraciones

constantes del fármaco en la sangre puesto que permite una liberación regular prolongada
y sostenida. Esta vía tiene algunas ventajas, entre ellas que evita el efecto de primer paso
hepático (EPP), mejora el cumplimiento de la posología y permite controlar la duración
del tratamiento mediante el retiro del parche en caso de ser necesario, además se han
documentado reacciones adversas mínimas, siendo estas principalmente del tipo alérgicas
en la zona de aplicación. Esta vía puede ser utilizada en un número reducido de fármacos
los cuales deben tener un bajo peso molecular y ser lipófilos. Los parches transdérmicos
contienen principalmente: estrógenos, fentanilo, nicotina, nitroglicerina, escopolamina,
buprenorfina, rivastigmina, entre otros (15).

2.2.9. Otras vías

[Link]. Vía vaginal

El medicamento es absorbido lentamente a través de la pared vaginal. Esta vía se usa para
tratamientos de acción local de infecciones o inflamaciones vaginales, especialmente para
administrar estrógeno a las mujeres durante la menopausia para aliviar los síntomas, como
sequedad, dolor y enrojecimiento vaginal (33).

Los fármacos absorbidos por la vía vaginal no están sujetos al efecto de primer paso y
pueden proporcionar una mejor biodisponibilidad que con la vía oral. Las formas
farmacéuticas que utilizan esta vía de administración son tabletas, óvulos, cápsulas,
soluciones, aerosoles, cremas, gel, ungüentos, entre otros (32).

[Link]. Vía Nasal

La vía nasal se usa generalmente para el tratamiento de afecciones nasales a nivel local,
mediante la aplicación de soluciones como aerosoles o gotas, sin embargo, debido a que
la cavidad nasal es una zona muy vascularizada, evita el metabolismo de primer paso y en

85
ciertas ocasiones se utiliza para tratamientos sistémicos con sustancias de difícil absorción
como por ejemplo calcitonina y desmopresina (32).

[Link]. Vía oftálmica

Los fármacos oftálmicos se utilizan para tratar afecciones oculares y se busca una acción
local especialmente la córnea y conjuntiva. Su absorción sistémica no es deseable y resulta
del drenaje por el conducto naso lagrimal. El traumatismo o infección puede generar una
absorción mucho más rápida. Los efectos adversos sistémicos son mínimos ya que lo que
se pierde por el drenaje no es significativo (15).

[Link]. Vía intraarterial

La vía intraarterial no es muy utilizada debido a su gran complejidad, pues la inyección

se realiza directamente dentro del torrente circulatorio arterial para limitar su efecto en un
determinado órgano o tejido. Por esta vía se utilizan por ejemplo algunos antineoplásicos
para tratar tumores localizados y vasodilatadores utilizados en embolias arteriales. Al
administrar los medicamentos por esta vía se evita el metabolismo de primer paso y
también efectos depuradores de los pulmones (15).

[Link]. Vía Intracardiaca

El uso de esta vía es excepcional y consiste en la inyección de soluciones directamente en

el músculo cardíaco. Se utiliza únicamente en casos de extrema emergencia como, por
ejemplo, la inyección de adrenalina en el paro cardiaco, en el cual la inyección intravenosa
es inoperante debido al cese de la circulación (8).

Ventajas:

 Actúa directamente sobre el miocardio en casos de urgencia.

Desventajas:

 Dificultad técnica de administración.

[Link]. Vía Intraarticular

Mediante la vía intraarticular se inyecta el fármaco directamente en una articulación y

puede ejercer un efecto local o sistémico en caso de absorberse, es utilizada solo en
traumatología y reumatología (8).

[Link]. Vía Intrarraquídea- intratecal

Consiste en la inyección del fármaco en el líquido cefalorraquídeo, generalmente

mediante punción lumbar y se utiliza para acceder a ciertas zonas del sistema nervioso, ya
que la barrera hematoencefálica y la barrera que separa la sangre y líquido cefalorraquídeo
(LCR), impiden o retardan la penetración de fármacos en el SNC. Se recurre a esta vía
cuando se necesita que el medicamento produzca efectos rápidos o locales en el cerebro,

86
la médula espinal, meninges y raíces raquídeas, por ejemplo, para tratar infecciones a nivel
de estas estructuras (15) .

Ventajas:

 Posibilidad de actuar de forma eficiente sobre las meninges y raíces raquídeas.

Desventajas

 Posible neurotoxicidad del fármaco administrado.

 Dificultades técnicas de administración.
 Inducción de infecciones por actuación incorrecta.
 Efectos adversos como hemorragias y parálisis.
(14)

87
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

* Gráficos originales realizados en el software BioRender.

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farmacocinética. p. 54–6.
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13. Fagiolino P. Farmacocinética & Biofarmacia. Parte I: Principios Fundamentales.
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88
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34. Lee M, Desai A. Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care. ASHP; 2007.

89
UNIDAD 3
FACTORES QUE
AFECTAN LA
ABSORCIÓN

∆ Introducción
∆ Factores fisiológicos:
- Membrana celular.
- Mecanismos de transporte
∆ Fisiología gastrointestinal
∆ Factores físico químicos:
- pH partición
- Disolución de las drogas
∆ Factores de la formulación:
- Soluciones, suspensiones,
cápsulas, comprimidos.
formulaciones de liberación
sostenida.

Referencia Bibliográfica

90
 3. FACTORES QUE AFECTAN
LA ABSORCIÓN
3.1. INTRODUCCIÓN
El proceso global que sufre un fármaco desde que se incorpora al organismo hasta que es
eliminado resulta muy complejo. De forma elemental, se identifica con las siguientes fases
principales: absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) (2). En el estudio
biofarmacéutico se considera que la fase de absorción engloba los procesos de liberación del
fármaco de su forma de dosificación y la absorción propiamente dicha (2). Se debe considerar
que si un medicamento se administra directamente en un vaso sanguíneo no se produce ni
liberación ni absorción (1)
La absorción constituye la verdadera entrada del fármaco en el organismo atravesando
diferentes membranas biológicas antes de llegar a la circulación sistémica y alcanzar los
tejidos. Estas membranas son semipermeables y actúan como barreras biológicas que inhiben
de modo selectivo el paso de las moléculas del fármaco (1).
La membrana endotelial y la mucosa epitelial constituyen las principales barreras fisiológicas
que debe atravesar un fármaco para que, tras su administración, alcance la circulación
sistémica. Entre las distintas barreras existen diferencias bioquímicas importantes pero todas
pueden atravesarse de forma selectiva. La administración por vía oral es la más utilizada en
la práctica y en este caso la barrera fisiológica que el fármaco debe atravesar para alcanzar la
circulación sistémica es la mucosa gastrointestinal. Alternativamente, los fármacos pueden
administrarse por vía percutánea, ocular, bucal, sublingual, nasal, transpulmonar, vaginal o
rectal, en cuyo caso para alcanzar la circulación sistémica deben atravesar la piel, la córnea
o la mucosa epitelial correspondiente al lugar de administración (2).

3.2. FACTORES FISIOLÓGICOS - PASO DE LOS FÁRMACOS A TRAVES DE

LAS MEMBRANAS CELULARES

3.2.1. Estructura y composición de las membranas absorbentes

De acuerdo con la teoría del mosaico fluido propuesta por Singer y Nicholson, las
membranas están formadas por una bicapa lipídica, que contienen principalmente colesterol
y fosfolípidos, entre la que se encuentran de forma irregular proteínas que ocupan la parte
externa o interna de la membrana celular. La parte polar de los lípidos, en su mayoría
fosfolípidos, se encuentra en el exterior, y la cadena de ácidos grasos en el interior,
confiriendo naturaleza hidrofóbica al núcleo central. No existen uniones químicas entre los
lípidos, de manera que cada molécula puede moverse libremente, dando como resultado un
movimiento lateral paralelo a la superficie de la bicapa. Esta característica hace que la
membrana sea una estructura fluida (2).
Las características de la bicapa lipídica explican muchas de las propiedades de las
membranas celulares como la fluidez, su flexibilidad, que permite cambios de forma, su
capacidad de autocerrarse y su impermeabilidad (1).

91
Figura 3.1. Estructura y composición de la membrana plasmática. Las proteínas están incrustadas en una
bicapa fluida de fosfolípidos; algunas están en una superficie (periféricas) y otras atraviesan la membrana
(transmembrana) (4).

Las proteínas de la membrana están suspendidas en forma individual o en grupos dentro de

la estructura lipídica, formando los canales por los cuales entran a las células, en forma
selectiva, ciertas substancias (1). Existen dos tipos de proteínas, las llamadas integrales y
las periféricas. Las proteínas integrales están asociadas a los lípidos de las membranas y
no pueden extraerse sin destruir la bicapa lipídica. Estas proteínas son las que más interesan
desde el punto de vista de la absorción puesto que están implicadas en los mecanismos
especializados de transporte. Las proteínas periféricas, extraíbles sin que exista destrucción
de la bicapa lipídica, se sitúan habitualmente en la cara interior de la membrana (3).

Las sustancias que son suficientemente hidrófobas como el oxígeno y muchos fármacos
utilizados actualmente y eficaces por vía oral pueden atravesar las membranas biológicas
sin embargo los compuestos con carga o muy hidrófilos no difunden a través de las
membranas por el contrario esos compuestos atraviesan las membranas sólo con ayuda de
proteínas de transporte algunas proteínas de transporte facilitan el transporte pasivo de
sustancias a través de membranas otras utilizan energía obtenida de la hidrólisis de
nucleótidos o de un gradiente electroquímico para transportar activamente compuestos a
través de la membrana (1).
Las membranas contienen canales iónicos formados por proteínas de membrana, que
regulan a permeabilidad iónica, y de esta manera, el potencial de membrana y la
excitabilidad (2). Algunos fármacos son lo suficientemente hidrófobos como para atravesar
la bicapa lipídica, pero otros que son solubles en agua no pueden entrar en las células o
penetrar la barrera hematoencefálica. Cuando un fármaco contiene grupos ionizables solo
la forma sin carga difunde pasivamente a través de las membranas. Algunas moléculas
pequeñas lipófilas se disuelven en la bicapa lipídica e incrementan su solubilidad. Este es
el mecanismo de acción del etanol y especialmente anestésicos por inhalación como el éter,
el cloroformo y el halotano (2).
92
 Los canales y los poros de las membranas son proteínas intrínsecas de membrana y se
diferencian por su grado de especificidad respecto a las moléculas que cruzan a la
membrana. Los canales son selectivos para cationes y aniones inorgánicos específicos,
mientras que los poros no lo son y permiten el paso de moléculas orgánicas e inorgánicas
a través de la membrana (3).
Propiedades
a) Es una estructura fluida que hace que sus moléculas tengan movilidad lateral, como
si de una lámina de líquido viscoso se tratase (3).
b) Es semipermeable, por lo que puede actuar como una barrera selectiva frente a
determinadas moléculas (3).
c) Posee la capacidad de romperse y repararse de nuevo sin perder su organización, es
una estructura flexible y maleable que se adapta a las necesidades de la célula
d) Está en permanente renovación, es decir, eliminación y adición de moléculas que
permiten su adaptación a las necesidades fisiológicas de la célula (3).

3.2.2. Tipos de membranas

[Link]. Barrera hematoencefálica

La barrera hematoencefálica (BHE) es la principal barrera para el transporte de
medicamentos en el cerebro, que actúa también como una barrera inmunológica y
metabólica. Las células endoteliales de la barrera hematoencefálica están conectadas a un
complejo de uniones mediante la interacción de proteínas transmembranales que
sobresalen del interior hacia el exterior, formando una conexión entre las células
endoteliales (4). Las membranas entre la sangre y el cerebro no tienen poros. Esto evita
que muchos materiales polares penetren en el cerebro. Sin embargo, los materiales lípidos
más pequeños o materiales liposolubles, como el éter dietílico, el halotano, pueden entrar
fácilmente en el cerebro. Estos compuestos se utilizan como anestésicos generales (2).
Funciones:
1) Protege al cerebro de compuestos y moléculas circulantes en la corriente sanguínea
debido a sus uniones estrechas del endotelio cerebral, lo cual permite que sólo el
oxígeno, la glucosa, aminoácidos y otros nutrientes esenciales crucen la BHE (4).
2) Transporte selectivo desde la red capilar al parénquima cerebral, por medio de
transporte facilitado como ocurre con la glucosa, o bien por difusión activa que
depende del ATP (4).
3) La BHE metaboliza o modifica elementos de la sangre hacia el tejido nervioso y
viceversa (4).

[Link]. Membranas de los capilares sanguíneos y de los glomérulos renales

Estas membranas son muy porosas permitiendo que las moléculas polares y no polares
pasen a través de ellas. Esto es especialmente útil en el riñón, ya que permite la excreción
de sustancias polares (drogas y compuestos de residuos) (5).
La eficiencia para eliminar un fármaco está determinada por 2 procesos que tienden a
excretar sustancias. La filtración glomerular y la secreción tubular, en contraposición con
un proceso que tiende a retener sustancias, la reabsorción tubular (5).

93
 Filtración glomerular de un fármaco va a depender de:
 El número y la capacidad funcional de los glomérulos existentes (5).
 Cantidad de fármaco que llegue a los glomérulos, lo cual a su vez está determinado
por el flujo plasmático renal y la concentración sanguínea (2).
 El grado de unión a proteínas plasmáticas, el fármaco ligado no podrá filtrarse y
permanecerá en sangre (2).

[Link]. Túbulos renales

Secreción tubular
Es un proceso activo que ocurre en el túbulo proximal, tanto de sustancias endógenas
como para muchos fármacos. A través de la sangre los fármacos llegan a la membrana
basolateral de las células tubulares, donde entran en contacto con proteínas
transportadoras (5).
 El fármaco libre en el plasma puede penetrar libremente a la célula.
 Para el fármaco que se encuentra unido a las proteínas plasmáticas, su penetración a
la célula tubular va depender de su constante de afinidad por dichas proteínas y por
el transportador tubular.
 Si una droga no sufre secreción ni reabsorción tubular, y no está ligado a las proteínas,
su aclaramiento será equivalente a la tasa de filtración glomerular (5).
 Los transportadores ubicados en las membranas de las células tubulares son selectivos
para transportar sustancias con determinada carga: existen transportadores para
aniones y para cationes. A pesar de ser selectivos. Esos transportadores son poco
específicos, de manera que distintos ácidos, endógenos o exógenos, utilizan un mismo
transportador; igual situación ocurre con las sustancias básicas (5).

Reabsorción tubular
La reabsorción de sustancias en los túbulos renales es un proceso pasivo, que depende de:
 El gradiente de concentración
 Características físico-químicas: incluyen la liposolubilidad y grado de ionización (5).
 El grado de ionización depende a su vez de la pKa del fármaco y del pH de la orina:
a pH bajo, un ácido débil estará poco ionizado por lo que aumentará su reabsorción y
disminuirá su excreción renal, mientras que una base débil estará muy ionizada, será
poco reabsorbida y su eliminación aumentará. Lo contrario ocurre cuando aumenta el
pH urinario (5).

3.2.3. Mecanismos de transporte

Existen diferentes mecanismos de transporte a través de membranas celulares, dependiendo
si se trata de moléculas grandes o pequeñas. Los mecanismos de transporte estudiados son
transporte activo, transporte pasivo (difusión facilitada, difusión pasiva), pares de iones,
endocitosis y exocitosis (3).
El transporte a través de membranas celulares depende de:

94
 Peso molecular del fármaco.
 Gradiente de concentración.
 Liposolubilidad: que sea soluble en las grasas. Cuanto más liposoluble más
rápidamente atravesará la membrana.
 Grado de ionización: pasan las sustancias no ionizadas. Depende del carácter del
fármaco (si es ácido o básico) y del pH del medio. Las moléculas ionizadas, por
pequeñas que sean, no atraviesan la barrera lipídica (1).

[Link]. Transporte activo

La absorción se efectúa en contra de un gradiente de concentración y, si se tratara de iones,
en contra de un potencial electroquímico. Ocurre de forma unidireccional (1). El fármaco
debe encontrarse en solución acuosa en el lugar de absorción. Ésta se produce mediante
transportadores, necesitando un aporte de energía. Cada fármaco o grupo de fármacos
utiliza un transportador específico (2). Se han identificado procesos de transporte activo
para diversos iones, vitaminas, azúcares y aminoácidos (4). Los procesos de transporte
activo están limitados a los fármacos con similitud estructural con las sustancias
endógenas, por ejemplo 5-fluorouracilo.
El transporte activo requiere una molécula transportadora y una forma de energía. Los
factores condicionantes del proceso son:
 El portador
 Contra gradiente y necesita energía
 Selectividad,
 Saturación
 Inhibición competitiva (1).

Figura 3.2. Esquema del transporte de un fármaco a través de una membrana por transporte activo (2).

Al administrar conjuntamente dos medicamentos que sigan este mecanismo de absorción,

el fármaco con más afinidad por el transportador en cuestión desplaza al otro que tenga
menor afinidad, mediante un proceso de inhibición competitiva, y no se produce la
absorción del segundo. Además, se pueden producir procesos de saturación si hay más
moléculas para transportar que transportadores disponibles. Éstos se suelen localizar en la
superficie externa de la membrana; forman un complejo con el fármaco, los cuales

95
atraviesan la membrana gracias a la energía aportada por el ATP. Después, ya en la parte
interior, se disocia el complejo, quedándose el fármaco en el interior, mientras que el
transportador retorna al exterior para seguir cumpliendo su función (3).

[Link]. Transporte pasivo

El transporte pasivo es aquel que no requiere de energía para su desarrollo, está
relacionado fundamentalmente con las leyes de la física es decir los solutos se mueven o
pasan a través de una membrana semipermeable, como la de las células, siempre desde
una zona de mayor concentración a una de menor concentración (6).
[Link].1. Difusión simple
En este tipo de transporte las moléculas son llevadas hacia el interior de la célula a favor
de un gradiente electroquímico, que está dado por la concentración el soluto, es decir
desde el espacio con una concentración elevada (p. ej., líquidos GI) a una de menor
concentración (p. ej., la sangre). Se conoce que la mayoría de moléculas atraviesan las
membranas biológicas por difusión pasiva, los fármacos no son la excepción, es así que
también la mayoría de ellos pasan al espacio intracelular por difusión pasiva. Tanto los
fármacos como otras moléculas se difunden a través de la membrana, siempre en un
intento de estar en un equilibrio de concentraciones en ambos lados de la membrana
celular (6)(7)(8).

Figura 3.3. Diagrama de transporte pasivo con un gradiente de concentración (7).

Es así que si en un recipiente dividido en dos por una membrana semipermeable, A y B,

a cada lado se encuentra una solución de diferente concentración, la solución presente
en A representa el doble de la concentración presente en B, por medio del transporte por
difusión pasiva se determina que la membrana es permeable para dichos solutos, pero
estos solo van a ir de A hacia B y no en sentido contrario, lo que se conoce como ir a
favor del gradiente de concentración hasta llegar a un equilibrio, este paso de soluto se
denomina velocidad neta de difusión o tasa de difusión (J) (7).

96
La tasa de difusión depende de varios factores: gradiente de concentración, coeficiente
de partición, coeficiente de difusión, grosor de la membrana y la superficie que se
encuentra disponible para dicha difusión (7).

[Link].1.1. Gradiente de concentración (CA-CB)

La difusión neta es impulsada de manera fundamental por el gradiente de

concentración, se establece que entre mayor sea la brecha entre las concentraciones a
los dos lados de la membrana mayor es el impulso y por lo tanto la difusión neta va a
ser mayor, es decir guardan una relación directamente proporcional. De manera normal
siempre se cuenta que CB << CA (7).

[Link].1.2. Coeficiente de partición

Este término relaciona, la solubilidad de una molécula, que puede ser un fármaco, tanto
en una sustancia de carácter lipídico con el agua, es así que a mayor coeficiente de
partición el fármaco tendrá mayor solubilidad en la bicapa fosfolipídica de la célula,
por lo tanto, podrá atravesar la membrana de manera fácil y rápida (7).

[Link].1.3. Coeficiente de difusión (D)

Este factor presenta una relación inversamente proporcional con el tamaño molecular
del soluto y con la viscosidad, es decir que si un fármaco tiene un tamaño molecular
pequeño y está presente en una solución muy poco viscosa o no viscosa este va a tener
un coeficiente de difusión mayor lo que indica que el mismo se va a difundir con mayor
facilidad (7).

[Link].1.4. Grosor de la membrana (X)

Se define como un factor influente en la velocidad de difusión, el cual determina que

si la membrana presenta un grosor amplio entonces existe una mayor distancia que
tiene que atravesar una molécula, en específico un fármaco, por lo tanto, la velocidad
de difusión va a ser menor (7).

[Link].1.5. Superficie (A)

Si la superficie de membrana que está disponible es más amplia, entonces mayor es la

velocidad de difusión

Si se combinan todos estos parámetros que influyen en la velocidad de difusión se

tiene una expresión matemática definida como:

𝐾𝐷
J= 𝐴(𝐶𝐴 − 𝐶𝐵 ) (3.1)
∆𝑋

97
[Link].2. Difusión facilitada.

La sustancia tiene que atravesar una membrana y para ello se combina de manera
reversible con otra proteína en la parte externa de la membrana celular, el complejo
transportador-sustrato difunde rápidamente a través de la membrana, liberando el
sustrato en la superficie interna de la membrana. El transportador sólo acepta sustratos
con una configuración molecular relativamente específica y el proceso está limitado por
la disponibilidad de transportadores. Se trata de un mecanismo que no requiere energía,
puesto que el sustrato no se transporta en contra de un gradiente de concentración. Ej.
El transporte de vitamina B (9).
12

Para este transporte considerado como especializado se requiere una proteína

transportadora de membrana o proteínas integrales de membrana que sean afín a la
molécula en cuestión, que transportan diversas moléculas a través de la membrana desde
un lugar de mayor a uno de menor concentración (7)(8)(9). Cuando se une el fármaco a
su receptor específico de membrana esta forma un complejo que luego de pasar al
espacio intracelular este se desdobla y libera el fármaco y luego vuelve a su punto de
partida para unirse a una nueva molécula de fármaco (8)(9). La degradación de este
complejo es dependiente de enzimas mayoritariamente lo que hace que el transporte sea
más rápido (9).

[Link].3. Transporte de pares iónicos

Se intercambian cationes, como en los antiespasmódicos (compuestos de amonio

cuaternario), en este transporte se da intercambio de estos iones de manera pasiva, pero
bajo la ley establecida que determina que se va a dar de un lugar de mayor concentración
hacia el de menor concentración, es por eso si por ejemplo el K+, se difunde hacia un
espacio con mayores cargas positivas la velocidad de difusión va a disminuir, por el
contrario si este catión se transporta hacia un lugar de carga negativa la velocidad tiende
a aumentar, es así que se crea el potencial de difusión que es dependiente de las cargas
de los solutos y del espacio al que se transporta 7.

[Link].4. Filtración

Se trata de un proceso de transporte a través de las hendiduras presentes entre las células
epiteliales celular de moléculas de carácter neutro que poseen un peso molecular. La
velocidad con que los solutos pasan depende de factores tales como: tamaño de
hendidura, el tamaño del fármaco, el gradiente de concentración y la presión osmótica
en ambos lados de la membrana celular. Este tipo de transporte no requiere energía para
su desarrollo, y de se puede considerar como pasivo, además en la farmacocinética
desarrolla un importante rol en la filtración glomerular y en el transporte en los
canalículos hepáticos (7)(8).

[Link].5. Endocitosis y Exocitosis

La endocitosis consiste en el transporte de molécula al espacio intracitoplasmático a

partir del englobamiento y la captación de partículas o líquido por parte de una célula.
En este proceso a membrana celular se invagina, posteriormente engloba a la molécula
98
 presente en el fluido extracelular y la lleva hacia el interior de la célula, se produce la
liberación y nuevamente esta estructura formada se vuelve a fusionar con la membrana
celular. Este mecanismo también requiere gasto de energía. La pinocitosis, un tipo de
endocitosis se relaciona de manera más común con el transporte de las vitaminas A, D,
E y K (7)(8)(9) Otro tipo de endocitosis es la que se encuentra mediada por receptores
que se encuentran distribuidos en la membrana celular de manera que luego de su unión
específica a un fármaco se produce la invaginación y luego se libera el fármaco y tiene
un reciclaje de los receptores que vuelven a la membrana (8).
La exocitosis es un proceso inverso a la endocitosis, que consiste en el paso de molécula
hacia el exterior de la célula, que se desarrolla a partir de la formación de vesículas de
menor tamaño en el aparato de Golgi, que luego se fusionan con la membrana, este tipo
de transporte es más usual para neurotransmisores y hormona (8)(9).

Figura 3.4. Endocitosis y exocitosis (8).

3.3. FISIOLOGÍA GASTROINTESTINAL

Todo el tracto gastrointestinal está revestido con una membrana mucosa a través del cual las
drogas pueden pasar fácilmente a la circulación general. La absorción puede darse a nivel de
estómago, colon y principalmente en el intestino delgado, ya que la superficie interior del
estómago es relativamente suave y el intestino delgado presenta múltiples pliegues y
proyecciones que facilitan su absorción. Estos órganos tienen un gran suministro de sangre
ya que se encuentran altamente perfundidos por redes capilares, que favorecen la absorción
y distribución de drogas (10).

3.3.1. Características de la fisiología gastrointestinal

99
Cuando las moléculas del fármaco pasan a través del tracto gastrointestinal, se encuentran
diferentes ambientes con respecto al pH, enzimas, electrolitos, características superficiales
y viscosidad de los fluidos gastrointestinales, todos estos factores pueden influir en la
absorción de drogas. (11) Las variaciones del pH en varias porciones del tracto
gastrointestinal se pueden observar en la figura 3.5.

Figura 3.5. Variaciones del pH en diferentes zonas del tracto gastrointestinal (12).

3.3.2. Características del lugar de absorción

De manera general, la absorción será más rápida cuanto mayor y más prolongado sea el
contacto con la superficie de absorción. Algunas de estas características son: la superficie
y el espesor de la membrana, el flujo sanguíneo que mantiene el gradiente de concentración
y en la administración oral, el pH del medio y la motilidad gastrointestinal.
Tracto pH Grosor de Flujo Superfici Tiempo EP
G.I. membran sanguíne e de P
a o transito

2
Bucal 7 Delgada Bueno Pequeña Corto, Sí
lento y
apro controla
x. do
1
Esófago 5-6 Gruesa - Pequeña Corto -

100
 Estómago 1-3 Normal Bueno Pequeña 30-40 No
min de
la
absorció
n

Duodeno 6- Normal Bueno Muy Muy No

6,5 grande corto

Intestino 7-8 Normal Bueno Muy 3 H. No

delgado grande aprox.
(10-14m)

3
Intestino 5,5- - Bueno Grande Hasta Sí
grueso 7 (4-5 pies) 24 H
1Membrana muy gruesa por lo tanto no hay absorción 2 Absorción buena y rápida
con dosis bajas, 3 Solo a nivel del recto.
Tabla 3.1. Características del lugar de absorción (12).

Dentro de los factores que afectan la absorción gastrointestinal se encuentran varios

aspectos que se encuentran resumidos en la figura 3.6 y se detallará cada uno más adelante.

Figura 3.6. Factores que afectan la absorción de los fármacos a nivel gastrointestinal (13).

101
3.3.3. Vaciamiento gástrico
Las formas de dosificación (tableta, cápsula, etc.) puede permanecer en el estómago por
aproximadamente 0.5–2 h antes pasar hacia el píloro y el duodeno (10). Esta transferencia
de droga puede ser rápido en ayunas o muy lento si tomado con comida pesada y alta en
grasas.
Por lo general los medicamentos se absorben mejor en el intestino delgado (debido a la
mayor área de superficie) antes que, en el estómago, por lo tanto, al aumentar el vaciado
del estómago aumenta la absorción del fármaco, se ha demostrado una buena correlación
entre el tiempo de vaciado del estómago y la concentración plasmática máxima de
paracetamol. Cuanto más rápido el estómago se vacíe más alta es la concentración
plasmática (12).
Además, el vaciamiento gástrico de una droga puede ser influenciado por factores como el
tipo de alimento, volumen de líquido, viscosidad y temperatura (10). Conforme aumenta la
temperatura de los alimentos se incrementa la velocidad de vaciamiento y la absorción es
más lenta (12).
3.3.4. Transito gastrointestinal
La velocidad del tránsito intestinal puede influir en la absorción, si el fármaco pasa con
rapidez por el intestino, no alcanza a entrar en contacto con la mucosa y sale intacto del
tubo digestivo, especialmente en el caso de fármacos que se absorben por medio de
transporte activo (vitaminas del complejo B), fármacos que se disuelven lentamente
(griseofulvina) o los que son demasiado polares (poco liposolubles) para atravesar con
facilidad las membranas (12). Para este tipo de fármacos, el tránsito debe ser muy lento
para que la absorción sea completa.
La permanencia insuficiente del fármaco en el aparato digestivo, ya sea como consecuencia
de enfermedades gastrointestinales u otras causas, suelen estar acompañadas de un
incremento en el peristaltismo por lo que son causa de una baja biodisponibilidad de los
medicamentos (13).
3.3.5. PH gástrico
Las modificaciones en la acidez estomacal producen alteraciones en la absorción de
fármacos y de nutrimentos. Por ejemplo, si se consume un jugo ácido con eritromicina, la
acidez aumenta, degradando la eritromicina y disminuyendo su absorción (14). Un pH bajo
del estómago puede causar mayor degradación de las drogas, por ejemplo: L-dopa.
3.3.6. Actividad enzimática
La actividad de las enzimas pancreáticas e intestinales y la secreción de ácidos biliares
pueden afectar a la absorción. Por ejemplo: en los lactantes menores de cuatro meses debido
a que presentan inmadurez en su función biliar y escasa secreción de ácidos biliares se ve
afectada la absorción de medicamentos lipofílicos (13).
La presencia de enzimas metabolizantes es otro de los factores influyentes: si en la mucosa
intestinal existen estas enzimas, el fármaco no alcanzará la sangre, ya que será inactivado
por éstas. Por ejemplo, la adrenalina por vía oral no se absorbe debido a la presencia de la

102
monoaminoxidasa (MAO) intestinal, que la degrada rápidamente; si no hubiese MAO
intestinal se podría administrar por vía oral. Lo mismo pasa con la insulina, es una proteína
que es degradada por las enzimas pancreáticas (12).
3.3.7. Alimentos
La presencia de los alimentos en el tracto gastrointestinal al momento de la administración
del medicamento puede afectar al fármaco ya que los alimentos modifican la acidez
gástrica, la solubilidad y lo exponen a más o a menos tiempo en el estómago, alterando así
el vaciamiento gástrico y su absorción (10). Conocer las interacciones entre fármacos y
alimentos es útil para prevenir aquellas que son indeseables y para aprovechar aquellas que
pueden beneficiar al paciente (15) por ejemplo:
 La absorción de Itraconazol es mayor con alimentos que en ayuno por lo tanto es
más recomendable una administración postprandial para asegurar su absorción
(14).
 La absorción de griseofulvina, tiamina y riboflavina son mejoradas por la
presencia de alimentos grasos.
 La administración concomitante de suplementos vitamínicos que contienen hierro
y calcio, interfieren con la absorción de levotiroxina, tetraciclinas, ciprofloxacina,
captopril y ácido fólico (16).
 La pectina de las frutas disminuye la absorción del paracetamol. El etanol retrasa
la absorción de fármacos, mientras que el café y el tabaco aumentan su
asimilación (12).
Las comidas con alto contenido en grasa pueden estimular la secreción de sales biliares lo
que incrementa la captación intestinal de fármacos lipófilos o de aquellos que requieren
sales biliares para una óptima absorción. Así comidas ricas en grasa favorecerían la
absorción de las vitaminas liposolubles como la vitamina D (14).
3.3.8. Actividad física
La actividad física intensidad incrementa la cantidad de ácido láctico, muscular y
sanguíneo, y disminuye el pH gastrointestinal, lo que puede alterar el grado de ionización
de los fármacos y su polaridad y, por tanto, puede modificar su absorción. El incremento
de la temperatura corporal durante la actividad física puede incrementar el movimiento
cinético de las moléculas, aumentando su difusión a través de las membranas
biológicas(14).
La posición del cuerpo es un factor importante ya que si el paciente esta acostado sobre el
lado izquierdo y se toma el fármaco el efecto disminuye, debido a que se disminuye la
velocidad de vaciamiento (12).
3.3.9. Estado mental
Si el paciente sufre de estrés, la velocidad de absorción se incrementa. En pacientes con
depresión la absorción disminuye, debido a que hay atonía intestinal (12).

103
3.4. FACTORES PATOLÓGICOS QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN
Es importante tener en cuenta los diferentes factores que pueden afectar la absorción de un
fármaco, por ejemplo, la intensidad del efecto terapéutico de un fármaco que genera un efecto
agudo va a estar en función del nivel máximo alcanzado, este determinado por la dosis y la
velocidad de absorción (17).
Por otro lado, cuando se administra un fármaco de efecto crónico su efecto terapéutico va a
estar en función de la extensión de la absorción y no de la velocidad. Es por ello que al
momento de administrar un fármaco se debe relacionar su efecto con diversos factores
patológicos que puede presentar el paciente, para evitar problemas posteriores (17).
Dentro de los factores patológicos que afectan la absorción de los fármacos administrados
tenemos los siguientes:
 Alteraciones gastrointestinales
 Alteraciones cardíacas
 Infecciones e inflamaciones
 Alteraciones a nivel renal
 Alteraciones hepáticas (18).

A continuación, se detallan algunos ejemplos de los distintos tipos de alteraciones que afectan
la absorción:
Alteración Causas

Retrasa el vaciamiento gástrico

Alteraciones de la Aumenta el pH gástrico (por acción de la ureasa
motilidad intestinal gástrica que convierte la urea en amoniaco)
Gastroparesia Genera edema de la mucosa intestinal (secundario a
hipoproteinemia).
Vaciamiento gástrico
Vómitos, Diarrea Tránsito intestinal
(Trastornos frecuentes en Superficie de absorción
pacientes con Además pueden enlentecer o reducir la absorción de
enfermedades renales) los fármacos administrados por vía oral.
Disminución de la
glucoproteína-P Aumenta la absorción intestinal
(Enfermedad renal
crónica)
Disminución en la absorción de sustancias lipofílicas,
Colestasis esto puede generar un cuadro de esteatorrea y déficit
de enzimas y así verse disminuida la absorción de los
fármacos.

104
 Gastropatía Afectan el proceso de absorción oral de los
Hipertensión portal medicamentos, la cantidad absorbida no se ve
Gastritis afectada, pero se produce una disminución en la
Ulcera velocidad de absorción.

Los pacientes con cirrosis presentan un retraso en el

Cirrosis vaciado gástrico, este dato es importante cuando se
administran fármacos con sistema de liberación
retardada.

Congestión con edema de la mucosa gastrointestinal,

enlentecimiento del tránsito gástrico y disminución del
flujo sanguíneo hepático, esto genera un aumento en la
Insuficiencia cardíaca absorción de los fármacos con primer paso hepático y
Choque hemodinámico aquellos fármacos administrados por vía oral.

En cuanto a los fármacos administrados por vía

intramuscular y subcutánea se encuentra disminuida la
velocidad de absorción.
Colitis Enlentecimiento de vaciamiento gástrico, que puede
ser menor en la ausencia de ejercicio físico.
Gastrectomía
Vagotomía gástrica Disminución en la absorción intestinal

Hipoclorhidria Genera una disminución de la secreción gástrica de

HCl, por ella genera un cambio de pH a nivel del
estómago.
Tabla 7.2. Alteraciones que afectan la absorción de los fármacos (19), (20), (18), (21), (22)

Algunos ejemplos de fármacos que también pueden afectar la absorción:

 Metoclopramida: Incrementa la motilidad gastrointestinal, reduciendo así el tiempo
Lag de algunos medicamentos antes de su absorción. El fármaco se absorbe mal y el
tiempo, el tiempo de absorción disminuye y esto da como resultado una
biodisponibilidad disminuida (19).
 Antibióticos: Alteran la flora intestinal y disminuyen la recirculación enterohepática
(drogas conjugadas) (19).
 Antiácidos de Ca y Mg: Interfieren con la absorción de tetraciclina, por formación de
quelatos; los antiácidos de Al interfieren con la absorción de fosfatos (19).

3.5. FACTORES FÍSICO – QUÍMICOS QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN

3.5.1. Partición por pH
La constante de disociación (pKa), la solubilidad en lípidos de un fármaco y el pH en el
sitio de absorción ayudan a determinar la intensidad de absorción de un fármaco. La
interrelación entre estos parámetros (pH, pKa y solubilidad en lípidos) se conoce como la
teoría de la partición del pH de la absorción de un fármaco, esta teoría pretende explicar
105
los procesos de absorción pasiva de los fármacos en el tracto gastrointestinal, se la expresa
de la siguiente manera (23):
Considerando que las membranas biológicas absorbentes van a actuar como barreras
lipofílicas, los procesos de traspaso a través de estas se rigen a tres reglas (24):
1. Se absorberán solo las formas no ionizadas al pH del medio, debido a que estas son
lipofílicas, las formas ionizadas no se absorben (24)(25).
2. La velocidad de absorción de las formas no ionizadas va a ser proporcional a su
coeficiente de reparto in vitro (24).
3. Los ácidos se absorberán principalmente en el estómago (debido a que en este lugar
se encuentran no ionizados en su > parte) y las bases en el intestino (en donde están
menos ionizadas que en estómago). Los ácidos fuertes (pKa 3 o <) y las bases fuertes
(pKa 8 o >) no se pueden absorber debido a que se encuentran totalmente ionizados
(24)(25).

Figura 3.7. Esquema del modelo de la teoría de partición de pH

[Link]. Para ácidos débiles

La ionización de ácidos débiles se describe mediante la ecuación de Henderson-
Hasselbach, la cual se describe de la siguiente manera (23):
𝛼
𝑝𝐻 − 𝑝𝐾𝑎 = log (3.2)
1−𝛼

Donde:
α = fracción de especies ionizadas
(1-α) = fracción de especies no ionizadas
La ecuación también puede escribirse de las siguientes formas (23):
𝛼
1−𝛼
= 10(𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎) (3.3)
𝛼
= 𝑎𝑛𝑡𝑖𝑙𝑜𝑔 (𝑝𝐻 − 𝑝𝐾𝑎) (3.4)
1−𝛼

106
En la ecuación de Henderson-Hasselbach podemos observar claramente que la relación
α/(1-α), va a depender únicamente del pH (medio) y pKa (fármaco) (23).
Entonces tenemos que en cuanto a los ácidos débiles vamos a tomar en cuenta las
siguientes consideraciones:
 Cuando pH = pKa, α=0.5 es decir que el 50% del medicamento se encuentra en forma
ionizada (23).
 Cuando el pH es 1 unidad > pKa, α= 0.909, es decir que el 90% del medicamento,
está en forma ionizada (23).
 Cuando el pH es 2 unidades > pKa, α=0.99, el 99% del medicamento, está en forma
ionizada (23).
 Cuando el pH es 1 unidad < pKa, 1-α=0.9, es decir que el 90% del medicamento, está
en forma no ionizada (23).
 Cuando el pH es 2 unidades < pKa, 1-α=0.99, el 99% del medicamento, está en forma
no ionizada (23).

Entonces podemos decir que a medida que aumenta el pH de la solución, también aumenta
el grado de ionización, por lo tanto, tenemos que los ácidos débiles se absorben
preferentemente a pH bajo(23).
Ejemplo:
Aspirina (ácido débil) con un pKa de 3.47-3.50, presenta una mayor fracción ionizada en
un ambiente más alcalino (pH más alto) (23).
[Link]. Para bases débiles
En este caso la ecuación de Henderson-Hasselbach se expresa de la siguiente manera (23):
𝛼
𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻 = log 1−𝛼 (3.5)

La ecuación puede expresarse de las siguientes formas (23):

𝛼
= 10(𝑝𝐾𝑎−𝑝𝐻) (3.6)
1−𝛼
𝛼
= 𝑎𝑛𝑡𝑖𝑙𝑜𝑔 (𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻) (3.7)
1−𝛼

En estas ecuaciones podemos observar claramente que la relación α/(1-α), va a depender

únicamente del pH (medio) y pKa (fármaco), de la misma manera que para ácidos débiles,
y que el grado de ionización disminuye a medida que el pH de la solución aumenta (23).
En cuanto a las bases débiles vamos a tomar en cuenta las siguientes consideraciones:
 Cuando pH=pKa, α=0.5, esto nos demuestra que el 50 % de la droga está en forma
ionizada (23).
 Cuando el pH es 1 unidad < pKa de la droga, α=0.909, el 90% de la droga está en
forma ionizada (23).

107
 Cuando el pH es 2 unidades < pKa de la droga, α=0.99, el 99% de la droga está en
forma ionizada (23).
 Cuando el pH es 1 unidad > pKa de la droga, 1-α =0.909, esto nos indica que el 90%
de la droga se encuentra en forma no ionizada (23).
 Cuando el pH es 2 unidades > pKa, 1-α=0.99, es decir que el 99% de la droga está
presente en forma no ionizada (23).

Entonces a partir de esto podemos decir que a medida que aumenta el pH de la solución,
el grado de ionización disminuye, es por ello que los medicamentos básicos débiles son
preferentemente absorbidos a pH más alto (23).
Ejemplo:
Eritromicina (base débil) con pKa de 8.7, tiene una mayor fracción ionizada en un
ambiente más ácido (pH más bajo) (23).
En la siguiente tabla se detalla el comportamiento de los diferentes ácidos y bases en
función del pKa y pH (26):
Sin absorción Absorción Absorción
dependiente de
pH
Ácidos Ácidos fuertes Ácidos débiles Ácidos muy
Valores de pKa (0-2) (3-8) débiles
(9-14)
Bases Bases muy Bases débiles Bases fuertes
Valores de pKa débiles (6-8) (9-14)
(0-5)
Tabla 3.3. Comportamiento de ácidos y bases en relación al pKa y pH (26)

[Link] Desviaciones de la teoría del pH de reparto

Algunas de las desviaciones de esta teoría pueden explicarse de la siguiente manera: Una
de ellas nos menciona que no se considera la difusión acuosa por poros debido a que no
puede depender de las leyes de reparto, y además este tipo de difusión permite la absorción
de medicamentos en forma iónica que según la teoría de pH de reparto no deberían
absorberse. Pero en la actualidad se conoce que los iones si pueden ser absorbidos a través
de las membranas lipofílicas por la formación de pares de iones con otras sustancias
cargadas con signos diferentes (24).
Una de las desviaciones más importantes de la teoría del pH de reparto, de acuerdo a
muchos autores es que su modelo biofísico que se deduce de esta teoría no se correlaciona
con la realidad experimental (24).
Otra de sus deviaciones es la suposición de que los ácidos se absorben más en el estómago,
en realidad se ha observado que se absorben más en el intestina por la razón de que existe
una mayor superficie (24).

108
3.5.2 Disolución de las drogas

Generalmente el fármaco atraviesa las membranas absorbentes disuelto en los líquidos

intraluminales, por este motivo la fase más importante es la de disolución. Cuando el
fármaco se encuentra disuelto en los líquidos intraluminales, posterior a su administración
oral, la velocidad de absorción es prácticamente instantánea, debido a esto, en los estudios
biofarmacéuticos es más importante conocer la velocidad de disolución del fármaco a partir
de la forma farmacéutica que lo contiene que su solubilidad en los líquidos intraluminales
(27).
[Link]. Factores que afectan la velocidad de disolución
Algunos de los factores más importantes que afectan la velocidad de disolución,
especialmente, de sustancias de disolución lenta o poco solubles, son:
 Área de superficie y tamaño de partícula: Cuanto menor es el tamaño de partícula,
mayor es la superficie específica y más rápida es la disolución (28).
 Solubilidad del fármaco en la capa de difusión: Si la solubilidad de un fármaco puede
incrementarse apreciablemente en la capa de difusión, las moléculas del fármaco
pueden escapar rápidamente de la partícula principal y viajar al sitio de absorción
(28).
 La forma cristalina de una droga: La forma amorfa es siempre más soluble que la
forma cristalina (28).
 El estado de hidratación: A menudo, la forma anhidra de un compuesto orgánico es
más soluble que el estado hidratado (con algunas excepciones) (28).
 Complejación: La formación de un complejo de fármacos en el líquido
gastrointestinal puede alterar la velocidad y, en algunos casos, el grado de absorción
(28).
 Modificación química: Las modificaciones químicas generalmente alteran las
propiedades de las moléculas necesarias para la absorción, como ejemplo el
coeficiente de partición (28).
La disolución de drogas de baja solubilidad es en general un proceso lento, la baja
solubilidad es resultado de una menor velocidad de separación de las moléculas de la
droga respecto a la fase no dispersa. Y más dado que la concentración alrededor de la
masa de la droga es baja, el gradiente de concentración desde el sitio de depósito hacia el
plasma también lo es y la velocidad de difusión es reducida.
Cuando se desea que una droga tenga acción prolongada pero no una concentración
plasmática elevada, se busca un derivado de baja solubilidad (por ej: ésteres de diversos
esteroides prolongan su acción durante semanas debido a la baja velocidad de absorción).
La disolución de ciertas macromoléculas depende de forma crítica de la ionización de
grupos sustituyentes.
La insulina normalmente se disuelve al pH del líquido extracelular, pero al combinarlo
con una proteína como la protamina el pH cambia a 7.4 formándose un complejo de baja
solubilidad y acción prolongada.
Algunas drogas pueden unirse con sustancias naturales en el sitio de aplicación cerca de
él. Los mucopolisacáridos ionizados en el tejido conectivo y las secreciones mucosas del
intestino retardan la disolución y por tanto la absorción de las drogas en especial las

109
grandes moléculas catiónicas y poli catiónicas. En el intestino la fijación es menor cuando
el pH es bajo.

Muchos fármacos se presentan en formas farmacéuticas sólidas, y por lo tanto deben sufrir
un proceso de desintegración para lograr su disolución y dar paso a la absorción (29).
𝑑𝑖𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 𝑎𝑏𝑠𝑜𝑟𝑐𝑖ó𝑛
𝐹𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑠ó𝑙𝑖𝑑𝑎 → 𝐹á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑒𝑛 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 → 𝐹á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑒𝑛 𝑐𝑖𝑟𝑐𝑢𝑙𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑠𝑖𝑠𝑡é𝑚𝑖𝑐𝑎
Tras la disolución del fármaco en el tracto gastrointestinal, una capa saturada de solución
de drogas se acumula muy rápidamente en las superficies de las partículas en el líquido
que los rodea (llamada capa estancada). Las moléculas del fármaco luego se difunden a
través del contenido GI a la membrana lipídica para llegar a un equilibrio en la interfase
sólido-líquido y dar lugar a la difusión a través de la membrana gastrointestinal y la
absorción en la circulación (28).
Hay dos alternativas posibles para la disolución de drogas:
a. La absorción de la solución se da después de la rápida disolución de partículas
sólidas. Es decir, la velocidad de absorción está controlada por la velocidad de
difusión de las moléculas del fármaco en fluidos GI o a través de la barrera de
membrana. Cuando la absorción es un paso limitante es más frecuente con
fármacos que tienen una baja solubilidad (por debajo de 1 g/100 ml) o que se
administra en una dosis alta, por ejemplo, griseofulvina (28).

b. La absorción de la solución tiene lugar después de la disolución lenta de partículas

sólidas. En este proceso, la aparición del fármaco en la sangre (absorción) está
controlada por la disponibilidad del fármaco de las partículas sólidas en el fluido
gastrointestinal (es decir, la disolución es el paso limitante). Por lo tanto, la
velocidad de absorción y biodisponibilidad dependen de qué tan rápido se disuelva
el fármaco en el fluido gastrointestinal. En general, para los fármacos hidrófobos,
la velocidad de absorción y biodisponibilidad puede mejorarse aumentando la
velocidad de disolución (28).

Figura 3.8. Proceso de disolución gastrointestinal (28).

110
[Link]. Ecuación de Noyes - Whitney
Está ecuación se desarrolló a partir de la observación cuidadosa del comportamiento de
disolución de los sólidos en un sistema solvente. La constante de velocidad de disolución
específica (K1) depende de la temperatura, viscosidad o agitación. (que altera el grosor de
la capa de difusión) y el volumen de un disolvente (28).
La ecuación de Noyes-Whitney indica que la velocidad de disolución (dC / dt) de un
medicamento en el tracto gastrointestinal depende del:
 Espesor de la capa de difusión (h)
 Coeficiente de difusión (D)
El valor de D depende del tamaño de la molécula y la viscosidad del medio de disolución.
El aumento de la viscosidad disminuye el coeficiente de difusión y por lo tanto la
velocidad de disolución. Esto podría ser utilizado para producir un efecto de liberación
sostenida mediante la inclusión de una mayor proporción de algo como la sacarosa o
acacia en una formulación de comprimidos (28).
 Superficie (S) del fármaco sólido no disuelto
El área de superficie del polvo (medicamento) se puede controlar con el tamaño de
partícula del medicamento (28).
 Solubilidad (Cs) de la droga en el fluido GI
La solubilidad es otro determinante de la velocidad de disolución. A medida que aumenta
Cs también lo hace la velocidad de disolución. Ahora podemos buscar la manera de
cambiar la solubilidad de un fármaco por medio de la selección adecuada de sales
solubles la selección de diferentes formas cristalinas o formas hidratadas, o con
modificaciones en la estructura química (28).
Las sales de ácidos débiles y bases débiles en general, tienen una solubilidad acuosa
mucho más alto que el ácido libre o en la base, por lo tanto, si el medicamento puede ser
administrado como una sal de la solubilidad puede ser aumentado y que debería haber
mejorado la disolución. Un ejemplo es la penicilina V.
El tamaño de partícula influye notablemente en la disolución de un fármaco ya que a
menor tamaño de partícula mayor área superficial:
1cm= 6
1mm= 60
0.1mm= 600
0.01mm= 6.000
0.001mm= 60.000
Algunos medicamentos existen en un número de formas cristalinas o polimorfos. Estas
diferentes formas pueden tener diferentes propiedades de solubilidad y, por tanto,
diferentes características de disolución. Ejemplo: Palmitato de cloranfenicol que existe
en al menos dos polimorfos.
𝑑𝐶
= 𝐾𝐷𝑆/ℎ(𝐶𝑠 − 𝐶) (3.8)
𝑑𝑡

111
  La concentración de fármaco en el fluido GI (C)
Por lo general no es un factor significativo porque la eliminación continua del fármaco,
a través del proceso de absorción, evita una acumulación significativa de fármaco en el
fluido GI. Pero es importante tomar en cuenta que las dos variables principales que rigen
la disolución de un medicamento en el tracto gastrointestinal son la superficie de un
fármaco sólido y la saturación o equilibrio de solubilidad de un fármaco en el fluido
gastrointestinal (28).
3.6. FACTORES DE FORMULACIÓN
Ciertos fármacos carecen capacidad óptima en el momento de la absorción (la entrada del
fármaco en el organismo que incluye los procesos de liberación de su forma farmacéutica,
disolución y absorción propiamente dicha), debido a que un factor limitante es la disolución
del principio activo en el organismo y el transporte de este a través de las biomembranas
con el objetivo de llegar a la circulación sistémica (30).
Por esta razón es de suma importancia el diseño de la forma de dosificación que presenta
dicho fármaco y este se realiza en base a las propiedades fisicoquímicas del mismo,
recordemos que adicionalmente a la forma de dosificación se agregan sustancias mejor
conocidas como excipientes los cuales también en cierto grado influyen en la absorción del
agente terapéutico (31).
Es indispensable que para exista la absorción del fármaco este debe estar disuelto; y las
características de la preparación farmacéutica condicionan la velocidad en la que el fármaco
va a liberarse, se disgrega y se disuelve (32).
Adicionalmente a el efecto que tiene la forma farmacéutica en el proceso existen otros
factores que inciden en la liberación del ingrediente activo tales como el vehículo el cual
podría incluir componentes que favorezcan o regulen la absorción mediada por mecanismos
especializados (33).
La Biofarmacia es la conexión entre otras ciencias como lo es la Farmacocinética y la
Tecnología Farmacéutica, resultando la investigación galénica hacia la elaboración de formas
farmacéuticas cuyo objetivo es que el fármaco se libere en el lugar adecuado del organismo
y de tal forma que asegure la correcta absorción y de esta manera obtener una curva de
concentración plasmática que resulte óptimo referente a efecto y tolerancia (32).
Así, en relación a lo antes mencionado, conocemos que el fármaco deberá llegar al organismo
y sufrir el proceso de disolución para que pueda ser absorbido y ejerza su efecto terapéutico,
de esta manera la biodisponibilidad del medicamento decrece en función a la forma
farmacéutica: solución > suspensión >cápsula > tableta tabletas recubiertas, sin embargo,
cabe recalcar que esta escala únicamente nos sirve como guía mas no es algo establecido
(31).
3.6.1. Formas farmacéuticas líquidas
Gotas, inyectables, jarabes, elixires, emulsiones, colirios, soluciones y suspensiones
forman parte de este grupo de formas farmacéuticas liquidas (34)

112
 [Link]. Soluciones
Son mezclas de uso interno o externo líquidas uniformes obtenidas por disolución de un
fármaco soluble en agua (34).

Los medicamentos en solución se absorben con mayor rapidez comparados con otras
formas farmacéuticas debido a que su principio activo no tiene que pasar por todo el
proceso de desintegración como lo haría una capsula o comprimido, sin embargo, cabe
recalcar que un limitante dentro del proceso de absorción es el vaciamiento gástrico, de
manera especial cuando se administran después de las comidas (31).

Varios fármacos presentan capacidad de solubilidad disminuida y esto afecta todos los
procesos a los que el fármaco se expone para realizar su fin terapéutico, cabe recalcar que
existe métodos para aplacar estos problemas, uno de ellos es agregar agentes cosolventes
como alcohol o polietilenglicol o tensioactivos; por el otro lado se suele agregar a estas
soluciones excipientes que aumentan la viscosidad y esto va a retardar el vaciamiento
gástrico y la absorción a este nivel (31).

[Link]. Suspensión
Las suspensiones son secundarias a las formulaciones en solución en cuanto a la capacidad
en la velocidad que estas presentan para absorberse, siendo su principal limitante la
disolución (31).
Son mezclas líquidas con aspecto turbio o lechoso, las cuales están constituidas por
partículas finamente divididas de un compuesto sólido insoluble, los cuales van a utilizar
vehículos hidrosolubles para que exista una distribución uniformemente en la suspensión
(34).
En cuanto al factor limitante de la velocidad de absorción este puede mejorarse si se
utilizan polvos muy finos o micronizados ya que estos van a tener una mayor superficie,
sin embargo, existen estudio en los cuales se ha comparados los compuestos micronizados
con las nanosuspensiones (NSs) y estas han tenido mejores resultados en cuanto a
solubilidad, velocidad de disolución, absorción y biodisponibilidad (35).
Además, con el uso de NSs se ha demostrado que se logra una reducción en la inestabilidad
de la absorción del principio activo con respecto a la presencia o no de alimentos en el
tracto digestivo (35).
A continuación, mencionamos algunos factores de importancia que deben ser
considerados al formular una suspensión para obtener una mejor biodisponibilidad:
viscosidad, forma de cristal, tamaño de partícula y adición de un agente humectante (31).
3.6.2. Formas farmacéuticas solidas recubiertas
El recubrimiento además de tener otros fines como enmascarar olor o sabor, mejorar la
estabilidad del fármaco y proteger al fármaco de la acción del organismo, también permite
la regulación de su liberación y como consiguiente la velocidad de absorción (36).

113
[Link]. Cápsulas
Consisten en cubiertas administradas por vía oral, compuestas de gelatina que contienen
sustancias sólidas (polvos o granulados) o líquidas (soluciones o suspensiones), se
disuelve, liberando el principio activo junto con los excipientes una vez que llegan al tracto
digestivo (34).
Mediante el uso de esta forma farmacéutica, se evita el sabor u olor desagradable de
algunos medicamentos (34).
La cápsula de esta forma farmacéutica debe desintegrarse rápidamente y liberar el
contenido en el tracto gastrointestinal, en este punto difieren a las tabletas debido a que
las partículas que se encuentran al interior de la capsula no están bajo compresión por lo
que no hay una reducción del área de superficie efectiva consecuentemente su contenido
se dispersa rápidamente en el tracto gástrico así se ven influidos tanto la velocidad de
disolución, biodisponibilidad y el proceso de absorción, el cual se relaciona con el tiempo
que toman estas capsulas en su desintegración siempre que los excipientes de la
formulación y el método de fabricación no confieran una naturaleza hidrofóbica a la
cápsula (31).

[Link] Comprimidos
En comparación a las soluciones las cuales no se desintegran, se concluye que la velocidad
de absorción de los comprimidos es menor debido a que este primero se debe desintegrar,
lo que en general acontece en el estómago, para que la forma activa se disuelva en la fase
acuosa intestinal y finalmente se absorba (32). Los comprimidos son una mezcla de polvos
finos que fueron sometidos a compresión, tiene una forma y tamaño variables, es
importante tomar en cuenta que, si el comprimido o también conocido como tableta no
posee una ranura, no se puede fraccionar (no existe la certeza que cada fracción tenga la
misma cantidad de principio activo) (34).
Las tabletas comprimidas son más propensas a los problemas de biodisponibilidad debido
principalmente a la pequeña superficie para disolución y esto cambia únicamente hasta
que los comprimidos se hayan descompuesto en partículas más pequeñas presentando así
una mayor superficie para disolución (31).
Tanto la degradación de las tabletas como su descomposición en partículas más pequeñas
van a depender de diversos materiales que se utilizan para su elaboración, estos incluyen:
agente aglutinante (concentración y tipo), agente de desintegración, diluyentes,
lubricantes, hidrofobicidad de la droga, método de fabricación (granulación húmeda, seca
o compresión directa), colorante y agente de recubrimiento (31). Un comprimido cuya
desintegración es lenta o nula como consecuencia va a tener una absorción incompleta o
lenta e inevitablemente va a retrasar su efecto terapéutico.
Generalmente la desagregación de gránulos y la disolución del fármaco ocurren a una
velocidad más lenta que la desintegración y son responsables de los problemas de
absorción, un comprimido puede desintegrarse rápidamente en gránulos, pero eso no

114
 significa que los gránulos se desagregarán en partículas finas y que las partículas de droga
se disolverán y serán absorbidas adecuadamente (31).

Figura 3.9. Curvas de los niveles plasmáticos en función a la forma farmacéutica (31)

Figura 3.10. Las concentraciones de pentobarbital en el plasma después de una

una sola dosis de 200 mg en varias formas de dosificación (31)

3.6.3. Formas Farmacéuticas de liberación modificada (FLM)

Las formas farmacéuticas de liberación modificada son diseñadas con modificaciones en
cuanto a la velocidad o el lugar de liberación del principio activo respecto a las formas
farmacéuticas de liberación inmediata del mismo principio activo (37).
En cuanto a los fármacos que tienen ventajas mediante esta formulación son aquellos que
se absorben rápidamente, como nifedipino, si se formulan como una FLM se pueden reducir
los picos plasmáticos elevados que se han asociado a efectos adversos (37).

115
[Link]. Formas de liberación controlada
El principio activo se libera gradualmente en el tiempo (la velocidad de liberación es
restrictiva en el proceso de absorción), alargándose el efecto terapéutico (37).
[Link].1 Formulaciones de liberación sostenida
Son aquellos fármacos que liberan inicialmente la cantidad necesaria de fármaco para
conseguir tener la respuesta farmacológica deseada de forma rápida presentando una
cinética de liberación del principio activo de orden cero y, posteriormente, en una cantidad
adecuada y constante para que la velocidad de absorción del fármaco sea igual a la
velocidad de eliminación durante un tiempo amplio, regularmente en un lapso de 10 a 24
horas (32).
Estas formas farmacéuticas sirven para reducir la frecuencia de la dosificación de
fármacos con semividas de liberación cortas (38). Un ejemplo de estos sistemas son los
comprimidos osmóticos (32) en los cuales tanto el medicamento como el sistema osmótico
se integran en una membrana semipermeable, de manera que, si el agua penetra en la
estructura, el medicamento disuelto se libera de forma constante a través de un pequeño
orificio practicado con láser. Ej.: Adalat Oros®, Carduran Neo® (37).
Al recubrir las partículas del fármaco con productos insolubles en agua, colocando el
fármaco en una matriz que lo libere lentamente durante su tránsito a lo largo del tracto
gastrointestinal o utilizando complejos del fármaco con resinas de intercambio iónico se
está reduciendo la velocidad de absorción (38).
La pulverización o cualquier otra manipulación de estas píldoras o cápsulas de liberación
controlada puede ser peligrosa (38).

116
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119
UNIDAD 4
FACTORES QUE
AFECTAN LA
DISTRIBUCIÓN

∆ Introducción.
∆ Definiciones y conceptos
relacionados.
∆ Velocidad y magnitud de la
distribución.
∆ Enlace a proteínas plasmáticas y
tisulares.
∆ Distribución del fármaco en el SNC
y en la barrera placentaria.
∆ Factores fisiológicos y
fisiopatológicos que alteran el
volumen de distribución.

Referencia Bibliográfica

120
4. FACTORES QUE AFECTAN LA
DISTRIBUCIÓN
4.1. INTRODUCCIÓN
Es esta unidad, se abordará sobre los factores que afectan en la distribución de los fármacos
en el organismo. Recordando que la distribución es el proceso donde la transferencia de un
fármaco es reversible, en el cual se dirige a, torrente sanguíneo y penetra en el espacio
intersticial o en las células de los tejidos. La llegada de un fármaco de un fármaco al espacio
intersticial va a depender de factores como el flujo sanguíneo, la permeabilidad capilar, la
unión a proteínas plasmáticas y también factores fisiológicos como fisiopatológicos, como
también va a depender de las propiedades fisicoquímicas del fármaco. Generando así,
cambios notables en los volúmenes de los componentes del fármaco y del organismo (1).
4.2. DEFINICIONES Y CONCEPTOS RELACIONADOS
El término distribución lo usamos para referirnos a los fenómenos o procesos involucrados
en el intercambio de unidades de masa de fármaco entre la sangre y el resto de los tejidos (2).
Cualquier medicamento que abandona el sitio de medición y no regresa, se considera que ha
sido eliminado. La tasa y el alcance de la distribución del medicamento están determinados
por:

 Convección (qué tan bien los tejidos y / u órganos están perfundidos con sangre).
 Dispersión en los diferentes espacios acuosos corporales.
 La unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y a los componentes de los tejidos.
 El paso del fármaco a través de membranas ya sea por difusión pasiva o transporte
activo (1,3).

Todos estos factores, a su vez, están determinados y controlados por las propiedades
fisicoquímicas y las estructuras químicas (es decir, la presencia de grupos funcionales) del
principio activo que presenta el fármaco, que directamente o indirectamente afectan su
capacidad de transferencia a través de las barreras biológicas, como el peso molecular (a
mayor peso la dificultad de difusión es encuentra más restringida); su polaridad (algunos
fármacos polares pueden atravesar algunos endotelio y epitelios por filtración); su grado de
ionización (podemos relacionar con su constante de disociación ácida o básica y con el pH
del entorno) y su afinidad por sistemas de transporte especializado (2,3)

Para realizar un estudio de distribución del fármaco en el organismo se analizan las

características cinéticas cuando este actúa en los órganos diana y en los que puede producir
un efecto tóxico (1).

4.2.1. Fluidos y espacios acuosos corporales.

121
Desde el punto de vista cuantitativo, el agua es el principal componente del cuerpo humano,
se distribuye por todo el cuerpo, en todos los órganos, dentro de las células y entre ellas.
Constituyendo el 60% del peso corporal total de una persona (4).
El porcentaje de agua varía según la edad, el sexo y el grado de obesidad que la persona
presente. Por lo que, se va a presenta un mayor porcentaje de agua en niños recién nacidos
y un menor porcentaje en personas de la tercera edad; teniendo así, que en los recién nacido
el contenido de agua corporal se encuentra en valores de 70% del peso corporal, este
porcentaje ira disminuyendo progresivamente con la edad. En relación con el sexo, el
porcentaje de agua en los varones es mayor que en las mujeres debido a que se presenta un
mayor contenido de grasa en el cuerpo femenino. En cambio, en personas que presenten
obesidad, el contenido de agua puede ser tan bajo como 45% (1,5).
El agua corporal se reparte en dos compartimentos principales que son: el líquido
intracelular (LIC) y el líquido extracelular (LEC), los cuales se localizan en el interior y el
exterior de las células, respectivamente. El líquido extracelular a su vez está divido en dos
compartimentos que son: el interior del árbol circulatorio, se encuentra el plasma
sanguíneo; en cambio, el exterior de los vasos sanguíneos el líquido intersticial que se
encuentra entre las células (5).
Los porcentajes de agua que se encuentra en los diferentes compartimentos, lo podemos
observar esquematizado en la figura 1, teniendo así:

 El líquido intracelular tiene el 40% del peso corporal.

 El líquido extracelular tiene el 20% del peso corporal, este a su vez se divide en:
 -Plasma 5% del peso corporal.
 -Liquido intersticial tiene 15% del peso corporal (1,5).

Fracción no Líquido
acuosa intracelular
40% 40%
Líquido
extracelular
20%
5% plasma

Figura 4.1. Porcentaje de agua en los distintos compartimentos (5).

122
 De acuerdo a los porcentajes de agua ya mencionado en los distintos compartimentos,
podemos hablar del volumen de distribución real de los fármacos en un individuo adulto
sano, teniendo así que:
 3,5 litros es para fármacos que no tienen la capacidad de atravesar las membranas
vasculares ni celulares y, por tanto, quedan confinados en el espacio acuoso
vascular.
 15,5 litros es para aquellos fármacos que son capaces de salir del espacio vascular
pero no tienen la capacidad de atravesar las membranas celulares.
 42 litros es para aquellos fármacos con capacidad de atravesar todo tipo de
membranas biológicas del organismo (1).
Estos volúmenes corresponder a sustancias que pueden acceder a los distintos espacios
acuosos en el cuerpo, pero no tienen la capacidad de interactuar con las estructuras
plasmáticas o las tisulares, por lo que son usados para medir el volumen en los diferentes
espacios acuosos del cuerpo (1).
Como ejemplo para calcular el gua corporal total, se usa una dosis conocida de agua
deuterada (agua pesada, D2O), esta forma de agua se mezcla con el agua corporal total a
las pocas horas de inyectarse dentro de la sangre, y se puede usar el principio de dilución
para calcular el agua corporal total, otra sustancias que se usa para medir el agua corporal
total es la antipirina, que es muy soluble y tiene la capacidad de travesar rápidamente las
membranas celulares y distribuirse de manera uniforme a través de los compartimento
intracelulares y extracelulares. Otro ejemplo que podemos menciones en es el azul de Evans
considerado como un biomarcador del agua plasmática, ya que se difunde por todo el
plasma perdiendo solo pequeñas cantidades en el intersticio (1,6–8).
4.3. VELOCIDAD Y MAGNITUD DE LA DISTRIBUCIÓN
La distribución de los fármacos desde la sangre a los tejidos y órganos corporales se produce
a diferentes velocidades y alcanza un grado distinto dependiendo de las propiedades
fisicoquímicas del producto y las características anatómicas y fisiológicas de cada órgano o
tejido, así pues, son varios los factores que determinan el proceso de distribución, entre los
más importantes tenemos: llegada del fármaco al tejido con el torrente circulatorio, capacidad
de paso a través de las membranas, grado de ionización, y afinidad del fármaco por las
proteínas plasmáticas y los diferentes componentes tisulares (1,3).
El fármaco se puede distribuir con mayor facilidad y rapidez a órganos que se encuentran
mejor irrigados como: corazón, riñón, hígado y cerebro, llegando con mayor dificultad a
órganos menos irrigados como: la piel o el tejido adiposo. Los fármacos alcanzan los tejidos
por un proceso de difusión pasiva y atraviesan la pared capilar por lo que la morfología de
los capilares juega un papel importante en este proceso. Si el fármaco es muy liposoluble,
tendrá una afinidad mayor por el tejido lipídico. Sin embargo, la afinidad es reversible, el
fármaco que pasó a los tejidos y se encontró con su proteína no va a quedar anexado para
siempre, porque se provocaría un efecto a perpetuidad; la afinidad depende de la
concentración plasmática, la cual depende, a su vez, de la velocidad con que se absorbe y de
la velocidad con que se elimina el fármaco. Si se elimina de una manera rápida, el fármaco

123
que está en los tejidos se dirige a la sangre para poder recuperar el depósito sanguíneo, y
finalmente será excretado del organismo (1,9).
4.3.1. Volumen de distribución aparente
Aproximadamente entre el 60 a 70% del peso corporal es agua, el porcentaje restante se
encuentra conformado por estructuras sanguíneas y tisulares de muy diversa naturaleza,
que son capaces de unirse de forma reversible a los fármacos en base a sus propiedades
fisicoquímicas; estas interacciones que se producen con estructuras sanguíneas o tisulares
son las responsables de que los valores de volúmenes de distribución calculados para
muchos fármacos sean superiores al volumen corporal total (1,3).
Existen varios parámetros utilizados para medir el grado de distribución global de un
fármaco en el organismo; son volúmenes aparentes que se obtienen por distintos métodos
matemáticos, basados en el análisis compartimental o estocástico de las curvas de
concentraciones plasmáticas a los que se denomina “volumen de distribución en el
equilibrio” (Vdss), “volumen extrapolado” (Vex) o “volumen área” (Vdarea) en función del
método aplicado para su estimación (1,9).
El volumen de distribución aparente o volumen de distribución (Vd), se define como el
volumen corporal en el que debería estar disuelto el fármaco para que alcance la misma
concentración que en el plasma. Para calcular matemáticamente este valor, se divide la
cantidad de fármaco administrada o dosis, entre la concentración plasmática (Cp) (1).
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 (4.1)
𝑉𝑑 =
𝐶𝑝
Podemos decir que, cuando el volumen de distribución se encuentra alrededor de 3 litros,
el fármaco se encuentra en el compartimento plasmático; si el Vd se encuentra alrededor de
12 litros, el fármaco se difunde al líquido intersticial y, si alcanza un valor de 40 litros o
más, el fármaco ha ingresado al interior de las células (1).
4.3.2. Factores Tisulares.
En la transferencia del fármaco desde la sangre al tejido, puede estar limitado por la
velocidad de perfusión tisular o bien por la velocidad de paso a través de las membranas.
Las membranas tisulares no presentan resistencia al paso del fármaco, generalmente con
compuestos altamente lipófilos o aquellos que pasan libremente a través de los poros o
canales acuosos de las estructuras celulares. Si aumenta la resistencia de la membrana al
paso del fármaco, se convierte en el factor limitante de la distribución, para valores de
resistencia muy elevados o , lo que es lo mismo, para valores de permeabilidad de
membrana muy bajos (1).
4.3.3. Grado de vascularización del tejido.
En el caso de que exista una distribución tisular limitada por el flujo sanguíneo; el margen
de valores de flujo sanguíneo para diferentes tejidos corporales es muy amplio tomando
valores, desde aproximadamente 10 ml/min/g hasta 0,025 ml/min/g para pulmón y tejido
graso, respectivamente en el hombre. Si el resto de los factores que controlan la distribución
se mantienen constantes, los tejidos más perfundidos captarán el fármaco mucho más
rápido que aquellos con menor grado de vascularización, de manera que podemos

124
establecer una correlación directa entre velocidad de perfusión tisular y tiempo para
alcanzar el equilibrio de distribución en el tejido considerado (1).
La cantidad de fármaco en el tejido (AT) en situación de equilibrio es:
𝐴 𝑇 = 𝑉𝑡 ∙ 𝐶𝑣 ∙ 𝑅𝑡 (4.2)
Expresión en la cual Vt, Cv y Rt representan el volumen de tejido, la concentración venosa
y el coeficiente de reparto tisular, respectivamente. Por otro lado, la velocidad con la que
el fármaco abandona el tejido (Ve) puede calcularse a partir de la siguiente ecuación:
𝑉𝑒 = 𝐶𝑣 ∙ Φ𝑡 (4.3)
Siendo Φt el flujo de sangre que llega al tejido.
Considerando la salida del fármaco del tejido como un proceso de primer orden, se puede
definir una constante de desaparición tisular del fármaco, Kt, mediante la ecuación:

𝑉𝑒
𝐾𝑡 = (4.4)
𝐴𝑇
Sustituyendo AT por su valor en la ecuación 1 y Ve por el suyo en la ecuación 4.3 se obtiene
la siguiente ecuación:
Φ𝑡
⁄𝑉
𝐾𝑡 = 𝑡 (4.5)
𝑅𝑡
Kt es un parámetro aparente que representa la constante de velocidad de distribución tisular
dependiente del flujo que riega el tejido, de su volumen y del coeficiente de reparto tisular;
a partir de Kt puede calcularse lo que podría denominarse semivida de distribución tisular
de acuerdo con la siguiente ecuación:
0,693 (4.6)
𝑡𝑑1/2 =
𝐾𝑡
O, lo que es lo mismo:
0,693 ∙ 𝑅𝑡
𝑡𝑑1/2 = (4.7)
Φ𝑡
⁄𝑉
𝑡

En las expresiones, td1/2 representaría el tiempo necesario para que la concentración tisular
se reduzca a la mitad una vez que culmina la llegada del fármaco al tejido con el flujo
sanguíneo. Podemos deducir que, el fármaco vuelve a la sangre desde el tejido tanto más
lentamente cuanto menor es su grado de perfusión y mayor su coeficiente de reparto (1).
Si la concentración de fármaco a la entrada del tejido se mantiene constante se produce una
captación tisular, cuya velocidad disminuye progresivamente hasta el momento en que
alcanza el equilibrio y la velocidad de transferencia se hace cero; la concentración arterial
(Ca) se iguala a la concentración venosa, y la concentración tisular Ct(ee) = Ca ∙ Rt.

125
La ecuación de la perfusión intravenosa puede aplicarse a la cinética tisular para definir la
evolución de niveles tisulares cuando la concentración arterial se mantiene constante. La
concentración en el tejido será Ct = Ct(ee) · (1 – e–Kt·T); por tanto:

𝐶𝑡 = 𝑅𝑡 ∙ 𝐶𝑎 ∙ (1 − 𝑒 𝐾𝑡 ∙𝑇 ) (4.8)

En base a esta ecuación, podemos decir que, el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio
en el tejido depende únicamente de la constante de distribución y, por tanto, de la semivida
de distribución en el mismo (1).
La figura 4.2 se ilustra esta situación y se recoge las curvas de niveles simulados en tejidos
con distinto flujo sanguíneo: riñón (Φr = 4 ml/min/g), cerebro (Φc = 0,5 ml/min/g) y grasa
(Φg = 0,03 ml/min/g) para un mismo fármaco con el mismo coeficiente de reparto en los
tres tejidos (Rt = 1) y para una concentración arterial constante de 1 mg/l (1).

1
Rt
Concentración de fármaco en

0,9 Riñón
0,8
0,7 Cerebro
tejido (mg/l)

0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
Grasa
0,1
0
0 2 4 6 8
Minutos

Figura 4.2. Niveles simulados en tres tejidos para un supuesto fármaco con coeficiente de reparto R=1 (1).

Si se calcula el valor de td1/2 en cada tejido se obtienen los siguientes valores:

0,693 ∙ 1
En riñón: 𝑡𝑑1/2 = = 0,17 𝑚𝑖𝑛
4
0,693 ∙ 1
En cerebro: 𝑡𝑑1/2 = = 1,4 𝑚𝑖𝑛
0,5

0,693 ∙ 1
En grasa: 𝑡𝑑1/2 = = 23 𝑚𝑖𝑛
0,03

Según estos valores, el tiempo necesario para alcanzar el 99,25% de estado de equilibrio es
de 1,19, 9,8 y 161,0 min para riñón, cerebro y grasa, respectivamente, siendo la
concentración tisular en el equilibrio la misma para los tres tejidos (1).

126
4.3.4. Afinidad por estructuras tisulares: coeficiente de reparto.
El fármaco que abandona el espacio vascular y accede al resto de estructuras tisulares puede
unirse a los componentes del tejido con mayor o menor intensidad, esta una propiedad de
gran interés farmacocinético y terapéutico, que varía en función del tejido considerado
(1,3).
Para cuantificar el grado de afinidad de un fármaco por un tejido se utiliza el coeficiente de
reparto, que se define como la relación entre la concentración tisular (Ct(ee)) y la plasmática
(Cp(ee)) en una situación de equilibrio. Para observar la influencia del coeficiente de reparto
en el perfil de la curva de niveles tisulares, consideremos lo que ocurre si se perfunde un
tejido concreto como es la grasa (Φt /Vt = 0,03 ml/min/g) con una concentración arterial
constante (1 mg/l) de tres fármacos con diferentes valores de coeficiente de reparto (R = 1,
R = 2, y R = 5). Los valores de semivida serían:
0,693 ∙ 1
R=1 𝑡𝑑1/2 = = 23 𝑚𝑖𝑛
0,03
0,693 ∙ 2
R=2 𝑡𝑑1/2 = = 46 𝑚𝑖𝑛
0,03
0,693 ∙ 3
R=3 𝑡𝑑1/2 = = 115 𝑚𝑖𝑛
0,03

En esta situación en específico, no sólo hay diferencias en el tiempo necesario para alcanzar
el equilibrio, sino que también observamos diferentes concentraciones tisulares alcanzadas
en situación de equilibrio, como se observa en la figura 4.3, en la que se muestran las
concentraciones simuladas. Por lo que podemos decir que, si la distribución está limitada
por el flujo sanguíneo, tanto la captación como la liberación tisular del fármaco son más
lentas mientras menor sea el grado de perfusión tisular y mayor sea el coeficiente de reparto
en el tejido (1,3).
Si el coeficiente de reparto es el mismo en varios tejidos, la concentración tisular en
situación de equilibrio es la misma para todos ellos, pero si la perfusión es muy lenta es
posible que no llegue a conseguirse el equilibrio y la concentración tisular nunca alcance
el valor Ctss = Ca · Rt. (1).

6
Concentración de fármaco en

5 Rt
5
4
tejido (mg/ml)

3
2
2
1 1

0
0 2 4 6 8
Horas

Figura 4.3. Niveles simulados de tres supuestos fármacos con diferentes coeficientes de reparto en tejido
adiposo (1).

127
4.3.5. Permeabilidad de las membranas
Si en la distribución tisular, el factor limitante es la permeabilidad de la membrana, las
diferencias en la velocidad de captación tisular no están determinadas por el flujo
sanguíneo, sino por la permeabilidad de la membrana limitante del paso del fármaco y por
el grado de ionización de la molécula a ambos lados de la misma. En esta situación el grado
de vascularización tisular sólo es determinante del perfil cinético en la fracción tisular más
accesible (Cac) siendo el paso a través de la barrera tisular lo que determina la curva de
concentraciones en el espacio profundo (Cprof) (1).
La figura 4.4, muestra lo que ocurre en una situación de equilibrio si existe una barrera de
permeabilidad en el tejido; las concentraciones sanguíneas a la entrada y salida del tejido
(Css) se igualan, pero las concentraciones en los espacios de acceso rápido y (Cac) y lento
(Cprof), así como los tiempos necesarios para el equilibrio, pueden ser ligeramente diferentes
en cada uno de los dos espacios (1).
En este caso la concentración tisular en el equilibrio es, una concentración media entre los
valores alcanzados en ambos espacios tisulares y el coeficiente de reparto calculado como
se ha indicado previamente tiene un valor limitado ya que no informa sobre el verdadero
grado de acumulación en ninguno de los dos espacios. Para caracterizar adecuadamente la
cinética en tejidos con este comportamiento lo más recomendable es utilizar modelos
farmacocinéticos con base fisiológica y aplicar la metodología descrita en el apartado de
modelos limitados por la permeabilidad del capítulo correspondiente (1).
Las barreras tisulares retrasan la velocidad de captación del fármaco y, por tanto, aumentan
el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio, que será tanto mayor cuanto menor sea la
permeabilidad y mayor el reparto, pudiendo no llegar a alcanzarse en ningún momento, al
igual que ocurre cuando es el flujo sanguíneo el que controla el proceso (1,3).

Cs Cs
Cac

Cprof

Figura 4.4. Esquema de un tejido con distribución limitada por la permeabilidad en situación de equilibrio
(1).

En conclusión, podemos decir que la distribución de los fármacos en los tejidos es un

proceso muy complejo, en el que intervienen mecanismos de transporte convectivo, paso a
través de membranas e interacción del fármaco con las diferentes estructuras vasculares y
tisulares. Por lo que es importante tener en cuenta que el proceso no es instantáneo, sino
que requiere de un tiempo determinado para completarse y que éste depende del grado de
perfusión del tejido, de la permeabilidad de las membranas tisulares y de interacción entre
el fármaco y las estructuras del tejido (1,3).

128
4.4. ENLACE A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Y TISULARES
4.4.1. Unión a proteínas plasmáticas
El enlace de fármacos a proteínas constituye un aspecto fundamental, ya que está
relacionado con la farmacocinética y farmacodinamia del medicamento. Desde el punto de
vista farmacocinética, influye a la distribución y eliminación del mismo. Se debe señalar,
que existe una relación inversamente proporcional entre el volumen de distribución y unión
del fármaco a proteínas. Únicamente la fracción libre del medicamento va a ingresar a los
diferentes órganos y tejidos, por lo que, es la que está relacionado con el efecto terapéutico
(10).
La mayoría de los fármacos se distribuyen disueltos completamente o parcialmente en el
plasma y unidos a macromoléculas de naturaleza proteica, fundamentalmente a sero-
albúmina. La unión a proteínas plasmáticas es reversible y se lleva a cabo mediante la
formación de puentes de hidrógeno o por fuerzas débiles del tipo de Van der Waals. Con
menos frecuencia se da una unión irreversible por la formación de un enlace covalente entre
el fármaco y la proteína (responsable de ciertas manifestaciones de toxicidad) (11).
La mayoría de los fármacos se unen a las proteínas plasmáticas, esta unión se efectúa a
través de enlaces reversibles, encontrándose en equilibrio la fracción libre y la unida a
proteínas. El porcentaje de unión es variable, oscilando desde el 0% al 99% según el
fármaco y su concentración. Generalmente el porcentaje de unión a proteína tiene
importancia clínica cuando es mayor al 80%, en relación a las consecuencias de un posible
desplazamiento por la administración de otra droga, provocando una interacción
farmacocinética (10,12).
Fármaco % de unión a proteínas plasmáticas
Warfarina 99,5%
Ibuprofeno 99 %
Omeprazol 95%
Metadona 80%
Morfina 35%
Digoxina 25%
Gabapentina 0
Tabla 4.1. Grado de fijación de algunos fármacos a proteínas plasmáticas (10).

En los fármacos ácidos y neutros se unen fundamentalmente a la albumina. En cambio, los

básicas lo hacen a la albumina, alfa 1 glicoproteínas acidas, lipoproteínas y globulinas. Del
total de las moléculas de la droga, la fracción plasmática que se une a la proteína depende
de la concentración plasmática de la droga, el número y su afinidad por los sitios de unión
de las proteínas plasmáticas. La unión de un fármaco a las proteínas plasmáticas limita su
concentración en los tejidos y en el sitio de acción ya que solamente la droga libre puede
estar en equilibrio en ambos lados de la membrana plasmáticas. La unión a proteínas limita
la filtración glomerular ya que este proceso no cambia de manera inmediata la
concentración de la fracción libre en el plasma, pero este, no limita la secreción tubular

129
renal ni la biotransformación de las drogas. Por qué tales procesos disminuyen la
concentración del medicamento libre, lo cual va seguido de la disociación del complejo
fármaco-proteína (1,10,12).
La mayoría de fármacos se fijan a determinados tejidos donde alcanzan concentraciones
mayores que en el resto del organismo. Un fármaco acumulado en un tejido articular puede
generar un depósito o reservorio llegando a prolongar su acción en dicho tejido o en un
sitio distante cuando se transporta por la circulación (12).
La fracción libre de fármaco podrá disponer si abandona el espacio vascular y alcanzar los
distintos órganos y tejidos, solo si se encuentra en la circulación sistémica, donde se va a
fijar con un aumento o disminución a la intensidad de las proteínas u otros componentes
tisulares (1).

Fármaco unido a Fármaco libre en Fármaco libre en Fármaco unido a

células sanguíneas. células sanguíneas. plasma. proteínas plasmáticas

Tejidos

Figura 4.5. Distribución del fármaco en la circulación sistémica (1).

La fijación de los fármacos a proteínas plasmáticas no es muy selectiva, y por ellos muchos
productos con características fisicoquímicas similares pueden competir entre sí y también
con sustancias endógenas para ocupar los sitios de unión (1).
[Link]. Tipos de proteínas plasmáticas
Las principales proteínas que se unen a los fármacos, son las siguientes:
 Albúmina:
Intervienen de una manera importante en la unión de fármacos, ya que se encuentra
en un 40% en el plasma y también presenta una distribución extravascular, tomando
en cuenta que su importancia radica en la fijación de fármacos neutros, así como de
ácidos débiles y en sustancias propias del organismo. En el N_terminal de los
aminoácidos, mientras que las bases tienen un sitio de unión no especifico con dos
sitios de unión el primero es cuando los fármacos que poseen diversas estructuras, y
en el segundo sitio se unen benzodiacepinas y ácidos carboxílicos (1).
 Alfa glicoproteína ácida:
Es la proteína plasmática más pequeña y proporciona una estructura acida con un bajo
pKa y aumenta cuando existe un proceso inflamatorio o un proceso de estrés y
disminuye en caso de trastornos hepáticos o renales.

130
 Tiene gran afinidad al presentar en un sitio de unión y también fija fármacos con
elevada liposolubilidad y poca afinidad de niveles plasmáticos bajos en los cuales se
podrán saturar (1).
 Lipoproteínas:
Se les considera como macromoléculas que tienen una parte lipídica y proteica,
clasificándose por la densidad que depende del tipo de lípidos y proteínas que
contengan cada una. Se las puede clasificar como: lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (LDL), lipoproteínas de baja densidad
(LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL) (1).
 Globulinas:
Las globulinas pueden ser alfa, beta y gamma. Su peso molecular va a variar según la
clase a la que pertenecen.
Las alfa y beta, tienen una afinidad fuerte ya que tienen numerosas sustancias
endógenas y exógenas de estructura similar. Mientras las que las gamma globulinas
van a reaccionar específicamente con antígenos que son inapreciablemente con los
fármacos (1).
[Link]. Cinética de unión a proteínas
La unión de fármacos a proteínas es un proceso dinámico que se describe por la ley de
acción de masas (1).
𝐾1
[𝑃] + [𝐹 ] ↔ [𝑃𝐹 ] (4.9)
𝐾2
Donde:
P = Concentración molar de proteína libre.
F= Concentración molar del fármaco libre.
PF = Concentración molar del complejo proteína – fármaco.
K1= Constante de asociación del complejo proteína - fármaco.
K2= Constante de disociación del complejo proteína - fármaco.
En el equilibrio se tiene:
[𝑃𝐹 ] (4.10)
𝐾𝑎 =
[𝑃] [𝐹 ]
Donde:
Ka: constante de afinidad que se define como el cociente de k1/k2. Y su magnitud dará
información sobre el grado de unión del fármaco a proteína.
Si se asume un solo tipo de unión, donde el nuero total de sitios de unión será:
𝑛𝑃𝑡 = [𝑃𝐹 ] + [𝐹 ] (4.11)

131
 Sustituyendo y despejando P en 11 y 10:
[𝑃𝐹 ] (4.12)
𝐾𝑎 =
(𝑛[𝑃𝑡] − [𝑃𝐹 ])[𝐹 ]
Donde:
PF/Pt = Moles de fármaco unido = r.
𝑛𝐾𝑎[𝐹 ] (4.13)
𝑟=
1 + 𝐾𝑎[𝐹 ]
Cuando exista varios sitios de unión, r será la sumatoria de todos los sitios de unión.
4.4.2. Factores que afectan la unión a proteínas plasmáticas.
Los factores que afectan la unión a proteínas plasmáticas de los fármacos pueden ser:
 Factores dependientes del fármaco:
a. Propiedades fisicoquímicas: Según sea la posología de cada fármaco, ya sea
en suspensión, solución o estado sólido; su liposolubilidad (los liposolubles y
no ionizados penetran fácilmente a la célula), el pH del medio y concentración
en el sitio que se absorbe (11).
b. Concentración del fármaco en el organismo: varios fármacos presentan
afinidad por determinados tejidos en los cuales van a depositarse lo cual puede
reducir la concentración del fármaco en su diana farmacológica (11).

 Fármacos relacionados con la proteína:

a. La disminución de la concentración de proteínas plasmáticas provoca un
incremento de la fracción libre del fármaco (11,13).
b. Aquellos medicamentos que tienen un índice terapéutico bajo y gran afinidad
a proteínas plasmáticas presentarán un gran riesgo de toxicidad (13).
c. Las proteínas plasmáticas que se circulan dentro del organismo, la unión
elevada de los fármacos por tanto la distribución será menor a consecuencia de
la retención del fármaco dentro de los compartimientos (13).
d. Las proteínas estacionarias que están a nivel de los tejidos, los fármacos que
unen a proteínas tisulares presentarán una distribución elevada (13).

 Afinidad entre la proteína y el fármaco:

a. El fármaco está inactivo cuando se une a la proteína plasmática, esto dependerá
de su afinidad, por ejemplo, la albúmina presenta mayor afinidad por los ácidos
débiles y compuestos neutros, las lipoproteínas por los fármacos muy
liposolubles, y la α1- glicoproteína tiene preferencia por los fármacos básicos
(14).

 Condiciones fisiopatológicas del paciente:

a. Los recién nacidos existe una menor unión a proteínas plasmáticas, por lo que
existirá mayor cantidad de fármaco libre, no obstante, esto puede agravarse en
casos de hiperbilirrubinemia en dónde la bilirrubina compite con los fármacos

132
 en la unión a la albúmina; por otro lado, en los ancianos existirá menor
concentración de albúmina (14).
b. El embarazo y en procesos patológicos (insuficiencia renal y hepática,
diabetes, hipertiroidismo) las concentraciones de albúmina pueden disminuir
provocando un aumento de la fracción libre provocando cuadros de toxicidad
(14).

4.4.3. Factores que afectan a la unión de tejidos.

La distribución de fármacos en tejidos es un proceso complejo, no instantáneo que depende
del:
 Grado de perfusión tisular.
 Permeabilidad de las membranas de los tejidos.
 Características fisicoquímicas del fármaco.
 Capacidad del fármaco para unirse a proteínas plasmáticas.
 Irrigación del órgano: Inicialmente, la mayor perfusión sanguínea de un órgano
determinado implica una mayor posibilidad del fármaco para acceder a ese tejido
concreto: posteriormente se produce una redistribución más lenta a partir de estos
tejidos hacia otros, menos irrigados, donde intervienen otros factores.
 Afinidad particular del fármaco por un tejido en específico: lo que facilita su acción
farmacológica.
 Interacción fármaco-estructura del tejido (1,10).
Algunos fármacos se concentran específicamente en uno o más tejidos que pueden o no ser
su sitio de acción. Los compuestos altamente solubles en lípidos se distribuyen en el tejido
graso, efectuándose este equilibrio de distribución de un fármaco en el organismo a
diferente velocidad, según el tipo de tejido del que se trate (15).
La velocidad a la que la sangre se perfume a diferentes órganos varía ampliamente. El flujo
sanguíneo total es mayor para el cerebro, los riñones, el hígado y los músculos con las tasas
de perfusión más altas para el cerebro, los riñones, el hígado y el corazón. Se esperaría que
la concentración total del fármaco aumentara más rápidamente en estos órganos. Ciertos
órganos más pequeños, como las glándulas suprarrenales y la tiroides también tienen tasas
de perfusión elevadas (15).
Por ejemplo, el yodo se concentra en la glándula tiroides, la cloroquina puede estar presente
en el hígado a concentraciones 1000 veces mayores que las presentes en el plasma, la
tetraciclina está casi irreversiblemente unida al hueso y a los dientes en desarrollo, por lo
tanto, solo deben administrarse a niños pequeños o bebés en condiciones extremas, ya que
puede causar decoloración y manchas en dientes en desarrollo. En cuanto a los bifenilos
policlorados son altamente solubles en lípidos y se distribuyen ampliamente en el tejido
adiposo. Otro ejemplo es la distribución de un agente de exploración ósea, 99m Tc-MDP
ya que se ha demostrado la acumulación en el hueso, en el sitio de inyección y quizás en
órganos de eliminación (14).
4.5. DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO EN EL SNC Y EN LA BARRERA
PLACENTARIA

133
4.5.1. Sistema nervioso central (SNC)
El cerebro está cubierto y protegido por un sistema de membranas y fluidos extravasculares
que impiden el acceso de sustancias extrañas al tejido cerebral. Está conformado por un
complejo sistema de tres tipos de barreras que dificultan la distribución intracerebral, estas
son:
 Barrera hematoencefálica: pared vascular de capilares que irrigan el cerebro,
constituida por células epiteliales distribuidas de forma compacta, sin poros ni
canales acuosos y recubierta por varios elementos especiales denominados
astrocitos.
 Barrera hemo-cefalorraquídea: constituida por la pared vascular de los plexos
coroideos; estos plexos tienen la función de secretar líquido cefalorraquídeo; son
impermeables a las proteínas y presentan permeabilidad selectiva a las sustancias
químicas en general.
 Barrera cefalorraquídea-cerebral, constituida por la denominada piamadre (1).
La distribución del fármaco en el SNC, a partir de la sangre, es un fenómeno importante
porque en él hay barreras funcionales que restringen la penetración del fármaco. Esto se
produce debido a que las células del endotelio de capilares encefálicos muestran uniones
oclusivas continuas y como consecuencia de ello la penetración del fármaco al tejido
encefálico depende del transporte transcelular y no del paracelular (1,16).
Para sustancias con baja polaridad, cuya fracción no ionizada predomina al pH sanguíneo,
estas estructuras no se comportan como barreras permitiendo su rápido acceso al tejido
cerebral. Por el contrario, las sustancias altamente polares o aquellas cuya fracción ionizada
predomina al pH sanguíneo presentan grandes dificultades de acceso a este tejido (1,16).
La presencia de las barreras que dificultan el acceso al cerebro limita seriamente la eficacia
terapéutica de tratamientos con fármacos de elevada polaridad si el lugar de acción se sitúa
en el espacio cerebroespinal y no se formulan específicamente para su vectorización (1).
4.5.2. Barrera placentaria
Numerosos fármacos que al ser administrados en la mujer durante su etapa de gestación o
en el momento del parto pueden llegar al feto y afectar su normal desarrollo produciendo
así anomalías congénitas, efectos tóxicos o farmacológicos. La placenta, dependiendo de
la liposolubilidad, la magnitud de la unión a proteínas plasmáticas y el grado de ionización
de ácidos y bases débiles va a restringir el paso de muchas sustancias extrañas al organismo:
las sustancias lipófilas se difunden fácilmente, mientras que las hidrófilas son poco
absorbidas (1,10).
El plasma del feto es ligeramente más ácido que el de la madre (pH de 7 a 7,2 en
comparación con 7,4 de la madre), por esta razón se produce la retención de iones de
fármacos alcalinos (1).
Además, puede comportarse como una membrana activa para las sustancias biológicas
necesarias para el feto, existiendo mecanismos de transporte activo y de difusión facilitada
para ciertos compuestos, tales como algunos iones, aminoácidos, glucosa. Por ello,
determinados fármacos con estructura similar podrían atravesarla (1).

134
 Factores dependientes del fármaco
Liposolubilidad Factor determinante
Grado de ionización Incierto
Peso molecular Si < 500 Da fácil difusión
Si 500 – 1000 Da difusión limitada
Si > 1.000 Da sin posibilidad de difusión

Factores dependientes de la placenta

Flujo sanguíneo Factor limitante para sustancias liposolubles a medida
Grado de madurez que aumenta, disminuye el grosor de la placenta y
aumenta la superficie de contacto, facilitando e
intercambio.
Tabla 4.2. Factores que controlan el paso de fármacos a través de la placenta (1).

El paso de fármaco a través de la placenta se reduce a un proceso de difusión pasiva, no

existiendo procesos de transporte activo ni difusión facilitada para ningún fármaco, por ello
el paso a través de la barrera placentaria se realiza de acuerdo con la primera ley de difusión
de Fick:
𝑑𝐶𝑚 𝐷. 𝑅𝑃 . 𝑆 (4.14)
= . (𝐶𝑚 − 𝐶𝑓 )
𝑑𝑡 𝑎
Donde:
D: es el coeficiente de difusión.
RP: es el coeficiente de reparto en la placenta.
S: es el área superficial de intercambio
A: es el espesor de la placenta.
Cm: es la concentración plasmática materna.
Cf: es la concentración plasmática fetal (1).
4.6. FACTORES FISIOLÓGICOS Y FISIOPATOLÓGICOS QUE ALTERAN EL
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
4.6.1. Factores fisiológicos que afectan el volumen de distribución
[Link]. Edad
La cantidad de agua corporal total sufre una disminución notable durante el primer año de
vida, debido a un proceso de maduración, durante este periodo de vida también se produce
un cambio en las proporciones de los fluidos extra e intracelulares pasando de un
predominio del fluido extracelular a predominar el fluido intracelular lo cual demuestra
que el volumen de distribución es mayor en niños menores aun año en comparación de
niños de mayor edad o personas adultas. Esto se presenta en fármacos de carácter
hidrofílicos como son los β_lactámicos, aminoglucósidos o carbapenémicos, de la misma
manera los fármacos liposolubles presentan un volumen de distribución mayor en los

135
niños que en los adultos, lo cual es un proceso contradictorio debido a que las personas
adultas ya que el porcentaje de tejido graso en los niños es mucho menor al presente en
una persona adulta, la explicación de este suceso se debe a que los niños poseen un mayor
grado de irrigación sanguínea a nivel del cerebro y hígado durante los primeros años de
vida (1,17).
En cuanto a la unión de proteínas se ha determinado un grado menor de unión a los
fármacos en neonatos, con respecto a niños de cierta edad o adultos cumpliendo esta regla
tanto para fármacos ácidos que se unen principalmente a la albumina mientras que los
fármacos de carácter básico se unen α1-glicoproteina acida. Los niveles de albumina son
iguales en recién nacidos que en personas adultas, mientras que los niveles α1-
glicoproteina están reducidos de una a tres veces. Los factores a tomar en cuenta son los
siguientes:
 Persistencia de proteínas séricas fetales.
 Hipoproteinemia (sobre todos en prematuros).
 Presencia de ligandos adicionales, como la bilirrubina.
 Interacciones entre albumina y globulinas propias del desarrollo (1).
En pacientes de edad avanzada se presenta una gran variedad de responsables en las
modificaciones que afectan en los procesos de distribución de fármacos, debido a que se
producen cambios importantes en los fluidos y tejidos corporales a medida que avanza la
edad, esto se produce debido a que una gran parte del tejido metabólico activo es
remplazado por tejido graso, proceso que comienza de los 15 años hasta los 60 años. La
grasa corporal aumenta en un 18- 36% en hombres y un 36-48% en mujeres, lo cual causa
una disminución en el peso del tejido magro. Esto tendrá influencia directa sobre los
fármacos, aunque también dependerá de las características de los fármacos ya que para
fármacos lipofílicos se aumenta el volumen de distribución y los fármacos hidrosolubles
mantienen o disminuyen su grado de distribución. Al contrario de lo que sucede con la
grasa el agua corporal disminuye entre un 15- 20% desde los 20 a los 80 años, el agua
corporal disminuye entre un 0,37% y un 0,27% al año en mujeres y hombres,
respectivamente (1,2).
De acuerdo a lo antes mencionado se propuso, las siguientes ecuaciones para el cálculo
del Vd en pacientes geriátricos.
En hombres:
𝑉25𝑥[54𝑥25 − 0,199. (𝑒𝑑𝑎𝑑 − 25)] (4.15)
𝑉𝑑 =
54 𝑥 25

En mujeres:
𝑉25𝑥 [49𝑥25 − 0,130. (𝑒𝑑𝑎𝑑 − 25)] (4.16)
𝑉𝑑 =
49 𝑥 25
Donde V25 = Volumen de distribución determinado en pacientes adulto jóvenes (25
años).

136
 [Link]. Peso, talla y relajación tejido magro/tejido graso
La obesidad es uno de los principales factores que produce una disminución del contenido
total acuoso pudiendo llegar a un valor del 45% en ocasiones. Tomando en cuenta que, en
individuos de peso corporal ideal, el volumen sanguíneo medio es de 79 ml /kg. Al
aumentar la presencia de grasa, el valor del contenido acuoso disminuye debido al escaso
volumen vascular que se presenta en el tejido adiposo. Cambio a nivel del volumen
extracelular producen que los fármacos lipofílicos tengan una mayor afinidad por la grasa
aumentando el volumen de distribución, mientras que los fármacos hidrofílicos al no tener
una afinidad por el tejido graso el volumen de distribución no se ve afectado (1,18).
[Link]. Estado de gestación
El estado de gestación se caracteriza se caracteriza por un aumento de peso corporal total,
lo que causa un aumento progresivo del volumen de distribución, aunque esto en un
principio afectara a todos los fármacos, en la fase final de embarazo se afecta de una
manera más relevante a los fármacos de carácter hidrofílicos. Así mismo se ve una
disminución de una forma progresiva de las concentraciones plasmáticas de albumina y
un aumento de la α1-glicoproteina al final del embarazo (1).
4.6.2. Factores patológicos que afectan el volumen de distribución
[Link]. Insuficiencia cardiaca
La respuesta del sistema nervioso autónomo a la insuficiencia cardíaca ocasiona
alteraciones de la distribución. Se produce una regulación autonómica del flujo sanguíneo,
una mayor proporción del gasto cardíaco va al cerebro y al tejido miocárdico y un menor
porcentaje va al riñón, músculo y órganos esplénicos. El tejido muscular esquelético, por
su gran volumen constituye un tejido de captación importante para la mayoría de los
fármacos; una reducción del flujo sanguíneo se traducirá en una reducción de la velocidad
y el grado de captación del fármaco por parte de este tejido. Para fármacos hidrosolubles,
el volumen de distribución puede verse incrementado debido al aumento del fluido
extracelular (1,8).
Alteraciones primarias Alteraciones Distribución
secundarias
Aumento de gasto cardiaco Disminución de la Alteración de las
Aumento de la actividad del perfusión de tejidos pautas de distribución
SNC Redistribución del
gasto cardiaco
Retención de agua y sodio Disminución de la
motilidad
gastrointestinal
Edema
Aumento de la presión Hipoxia tisular
venosa sistémica y Congestión visceral
pulmonar
Tabla 4.3. Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca y sus efectos sobre la farmacocinética (1).

137
Los cambios fisiológicos que tienen lugar en la disminución de la función cardíaca pueden
modificar el tipo de cinética que presenta el proceso de distribución, pasando de una
cinética limitada por la permeabilidad de la membrana a cinéticas limitadas por el flujo
(1,8).
[Link]. Insuficiencia renal.
Puede causar alteraciones en el proceso de distribución de los fármacos causando
modificaciones del Vdss. Este parámetro disminuye para algunos fármacos, aumenta para
otros y se mantiene constante para el resto. La alteración de la distribución se atribuye a
una disminución en el grado de unión a proteínas plasmáticas que provoca un aumento
significativo de la fracción libre de 12-25% aproximadamente capaz de distribuirse y
acceder a los tejidos (1).
En este estado se produce una importante eliminación urinaria de albúmina. En
condiciones normales los capilares glomerulares y los demás capilares, permiten el paso
del fármaco libre pero no el de las proteínas plasmáticas; pero cuando existe una
enfermedad renal crónica, se produce filtración de proteínas y pérdida de albúmina (1).

138
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27

140
UNIDAD 5
FACTORES
RELACIONADOS CON
EL METABOLISMO

∆ Efecto del primer pasaje

∆ Reacciones metabólicas: primera y
segunda fase
∆ Inducción e inhibición enzimática
∆ Aclaramiento hepático
∆ Disponibilidad sistémica

Referencia Bibliográfica

141
 5. FACTORES RELACIONADOS
CON EL METABOLISMO

5.1. EFECTO DEL PRIMER PASAJE

Los fármacos administrados por vía oral deben pasar a través del tracto gastrointestinal y
llegar al intestino. En la pared intestinal las moléculas del fármaco sufren un proceso de
metabolización por efecto de las enzimas gastrointestinales que generalmente son secretadas
por el páncreas (lipasa, quimiotripsina, elastasa, etc). Las moléculas del fármaco que no
sufren metabolización por las enzimas gastrointestinales serán absorbidas para pasar a la
circulación portal y consiguientemente al hígado. En el hígado se encuentra la mayor
cantidad de enzimas que participan en el metabolismo del fármaco conocidas como
citocromo P-450. Aquí los fármacos experimentan el proceso de metabolismo, unos con
mayor fuerza que otros. Los fármacos que en menor cantidad sufren el proceso del efecto de
primer tendrán una biodisponilidad oral cercana a la obtenida por vía intravenosa. En cambio,
los fármacos con mayor efecto del primer paso la biodisponibilidad en la circulación
sistémica será baja por lo que se necesitará un reajuste en la dosis de administración para
tener el mismo efecto que cuando se administra por vía intravenosa. Finalmente, después de
pasar por el hígado la cantidad de fármaco que no sufre el metabolismo llegara a la
circulación sistémica (1).
En la siguiente imagen se describe el recorrido del fármaco desde su administración hasta
que llega a la circulación sistémica, además se describe las posibles causas que puede sufrir
el fármaco y que afecten la biodisponibilidad del mismo (1).

Figura 5.1. Efecto del primer pasaje (1).

Donde:
a. Fármaco total en forma farmacéutica.
b. Fármaco degradado en fluido intestinal.
c. Fármaco metabolizado por enzimas gastrointestinales.

142
 d. Fármaco en solución al cual es absorbida.
e. Fármaco en solución a la cual no es absorbido.
f. Fármaco de la mucosa intestinal el cual es transferido a la circulación portal.
g. Fármaco en la mucosa el cual es metabolizado que puede pasar al lumen o la circulación
portal.
h. Fármaco enlazado al intestino.
i. Fármaco en la circulación portal.
j. Fármaco en el hígado al cual es transferido al cuerpo.
k. Fármaco en el hígado en el cual es metabolizado.
l. Fármaco en el hígado en el cual esta enlazado .
Gb. Cantidad de fármaco que llega al cuerpo.

Cuando el fármaco administrado por vía oral presenta un elevado coeficiente de extracción
hepático, parte de la dosis será extraída de la sangre y así la fracción de la dosis que alcance
la circulación sistémica será reducida (2).
La reducción de la fracción de la dosis de un fármaco que llega a la circulación sistémica
secundaria a su extracción hepática tras la administración por vía oral, se le denomina efecto
del primer pasaje (2).
5.1.2 Fármaco con alto nivel de extracción hepático
Es importante saber que cuándo un fármaco es altamente extraído por el hígado, su
clearance sistémica dependerá del flujo sanguíneo (Q H) por ende los cambios en el flujo
modificaran ABC 0-∞. Además, los cambios en el flujo hepático modificaran la
biodisponibilidad (F) del fármaco en la circulación sistémica. Las modificaciones en el
flujo hepático cambiaran en igual proporción la cantidad de fármaco que alcanza la
circulación sistémica. (2)
CLH= QH (5.1)
Por otra parte, el ABC oral no estará afectado por cambios del flujo sanguíneo hepático
(Q), pues cambios en Q tendrán el mismo efecto sobre la F y el CL; por ende, si el ABC
oral no está afectada por alteraciones en Q, el clearance oral tampoco lo será. Esta
observación es importante, ya que para un fármaco altamente extraído que se absorbe
completamente permite concluir que si el clearance oral cambia se debe a un cambio en el
coeficiente de extracción, esto es, en el clearance intrínseco (2).
5.1.3 Fármacos con bajo nivel de extracción hepática.
Si un fármaco no se metaboliza a nivel del hígado su extracción hepática será igual a cero
entonces decimos que el aclaramiento hepático va depender del aclaramiento intrínseco y
coeficiente de extracción del fármaco (2).
Se puede expresar en la ecuación:
ClH = Cl i * fu (mL/min) (5.2)

143
5.1.4. Experimento del puente porta caval
Se realizó un experimento en animales para determinar el efecto de primer paso hepático
en fármacos donde no se evidenciaba el efecto terapéutico. Primeramente, se administró
una dosis de lidocaína por vía oral sin PPCV observando concentraciones muy bajas en la
circulación sistémica. En cambio, al administrar la lidocaína con el PPCV las
concentraciones plasmáticas se elevaban considerablemente. En conclusión, se puede decir
que existe fármacos que sufren el efecto de primer paso hepático altamente como la
lidocaína donde sus concentraciones son muy bajas debido a la metabolización en el
hígado. Además, la biodisponibilidad depende en si del grado del efecto de primer pasaje
(2).

Figura 5.2. Experimento del puente porta caval (2).

Figura 5.3. Concentraciones de Lidocaína condicionada por efecto del primer paso hepático (2).

144
 Figura 5.4. Concentraciones de Lidocaína sin efecto del primer paso hepático (2).

5.2. REACCIONES METABÓLICAS: PRIMERA Y SEGUNDA FASE

5.2.1. Metabolismo.
El metabolismo o también conocido como biotransformación, es un proceso en el cual se
modifica la estructura química de una xenobiótico o fármaco con la finalidad de que la esta
pueda ser excretada fácilmente (3). La biotransformación se efectúa por medio de sistemas
enzimáticos presentes en el organismo obteniendo diversos resultados, como (2):
 La inactivación del producto inicial de partida, sin sufrir alteración alguna y
permitiendo su excreción (4).
 La obtención de metabolitos menos activos e hidrosolubles que serán excretados
fácilmente (4).
 Y la obtención de metabolitos igual o más activos y tóxicos que el fármaco original,
debido a las modificaciones estructurales que experimento (4).
 Este proceso es cinético, dinámico, irreversible y está constituido por dos fases
secuenciales (Fase I y Fase II). Generalmente se lleva a cabo a nivel del hígado por
medio del sistema microsomal hepático, pero también puede ocurrir en diversos
tejidos, como: el intestino delgado, riñón, sangre, pulmón, glándulas suprarrenales y
placenta (5).
Es importante señalar que existen alteraciones funcionales en la capacidad de
biotransformación que pueden ser causadas específicamente por las izo enzimas que
participan en las distintas reacciones de modificación o por factores endógenos y exógenos
que determinan la variación de respuesta clínica observada en los pacientes a nivel del
metabolismo de fármacos, los cuales se mencionan en la figura 5.5 (5):

145
 Figura 5.5. Factores determinantes en la variabilidad inter
e intraindividual a nivel del metabolismo de fármacos (5).

5.2.2. Fase I
Las reacciones que participan en la Fase I (tabla 5.1), también conocidas como reacciones
de funcionalización, son reacciones de oxidación y reducción que alteran o crean nuevos
grupos funcionales, y reacciones de hidrólisis que rompen enlaces ésteres o amidas liberado
nuevos grupos funcionales, es decir, por medio de estas reacciones químicas se da la
modificación estructural del fármaco al añadir sustituyentes o liberar grupos funcionales de
la molécula (6).
Como se mencionó anteriormente el objetivo de esta biotransformación es incrementar la
polaridad y la solubilidad del xenobiótico y con ello disminuir su actividad farmacológica
y/o toxicológica, de esta manera se va a facilitar su excreción por la orina o la bilis (7).
Posteriormente los metabolitos generados en la fase I se unen covalentemente a moléculas
endógenas de la célula tales como ácido glucorónico, glutation, sulfato y aminoácidos
generando conjugados (Reacciones de Fase II) (7).
Las enzimas implicadas en las reacciones de fase I poseen una naturaleza y localización
muy variada, es decir, están ubicadas en diferentes compartimentos subcelulares, como (3):
 La enzima aldehído deshidrogenasa se encuentra en el citoplasma celular (3).
 La monoamino oxidasa se encuentra en la mitocondria celular (3).
 Las reductasas se encuentran en el retículo endoplásmico (3).
 Las oxidasas de función mixta o monooxigenasas citocromo P450 se encuentran en
la fracción microsomal (3).
Las monooxigenasas son enzimas destacadas en la Fase I, pues los genes que las codifican
son probablemente los más estudiados y conocidos, dentro de las enzimas de
metabolización de fármacos. Estas enzimas utilizan un átomo de oxígeno molecular para
oxidar al xenobiótico, formando un grupo hidroxilo en él, al mismo tiempo el otro átomo
termina reducido formando H2O. Existen dos grandes familias de oxigenasas en el hígado:
las dependientes de citocromo P450 (CYP P450) y las flavín monooxigenasas (FMO). Las

146
monooxigenasas dependientes del citocromo P450 son un conjunto de hemoproteínas de
peso molecular alrededor de los 50 KDa, cuya importancia es fijar la capacidad de
biotransformación microsomal del sistema (5). Es importante recalcar que la lipófilia
favorece la unión de los fármacos al citrocromo P450 (8).

Principales reacciones metabólicas de fase I

Reacciones de Oxidación Hidroxilación alifática y aromática
Fase I Desalquilación
Desaminación oxidativa
N-oxidación y N-Hidroxilación
Sulfoxidación
Desulfuración
Epoxidación
Deshalogenación
Oxidación no microsomal de alcoholes y
aldehídos
Desaminación oxidativa
extramicrosomal
Oxidación no microsomal de purinas
Reducción Nitroreducción y azorreducción
Deshalogenación reductora
Hidrólisis De esteres y amidas
De glucósidos
De péptidos

Tabla 5.1. Principales reacciones metabólicas de fase I (6).

5.2.3. Biotransformación no microsomal.

Este proceso se da a nivel hepático principalmente, pero también se da en el plasma y otros
tejidos. Todas las conjugaciones de los fármacos están catalizadas por enzimas no
microsomales. También algunas oxidaciones, reducciones y reacciones de hidrólisis están
catalizadas por enzimas no microsomales (8).
Los procesos oxidativos que no se desarrollan en los microsomas hepáticos se llevan a cabo
intracelularmente, por lo general en las mitocondrias, por ejemplo (8):
 La desaminación oxidativa extramicrosomal de numerosas aminas naturales y
fármacos (dopamina, adrenalina, noradrenalina, triptófano, serotonina, etc.) mediante
las flavoproteínas monoaminooxidasas (MAO) mitocondriales (8).
 También se encuentran dentro de este conjunto: la oxidación de alcoholes (etanol,
metanol) y vitamina A, a aldehídos y cetonas, la oxidación de aldehídos alifáticos,
como acetaldehído e hidrato de cloral, y la oxidación por una xantinooxidasa de
purinas como 6-mercapto-purina, xantina, hipoxantina, cafeína, teofilina, etc. (8).
 Los procesos de reducción no microsomales pueden ocurrir en tejidos diferentes al
hígado, y en el intestino por acción de la microbiota intestinales, por ejemplo (8):

147
  La reducción de nitrocompuestos y azocompuestos in vivo está probablemente
catalizada sobre todo por la microbiota intestinal en el medio anaerobio del intestino
(8).
 La reducción las deshidroxilaciones de los catecoles por la microbiota intestinal y la
reducción de los aldehídos a alcoholes por alcohol-deshidrogenasas (8).

Finalmente, los procesos de hidrólisis que asimismo son reacciones no microsomales, por
ejemplo (8):
 La esterasas presentes en el plasma humano son capaces de hidrolizar fármacos como
la procaína, succinilcolina y a otras amidas como la nicotinamida y la benzamida (8).
 La hidrólisis intestinal de los glucorónidos secretados en la bilis (8).

5.2.4. Reacciones Metabólicas: Fase I

[Link]. Reacciones de oxidación
Las reacciones de oxidación son muy variadas y pueden afectar diversos radicales. Estas
constituyen la vía de transformación metabólica más frecuente en la especie humana y se
desarrollan fundamentalmente en la fracción microsomal hepática (8). Estos procesos
químicos son catalizados por tres grupos principales de enzimas: deshidrogenasas,
oxidasas y oxigenasas (4). Las reacciones de oxidación se realizan en sustancias
endógenas, contaminantes ambientales y fármacos (9). Entre las reacciones de oxidación
más importantes se describen:
 Hidroxilación alifática y aromática
El producto formado por la Hidroxilación de cadenas alifáticas es un alcohol, que
posteriormente puede convertirse en aldehído (8). Su reacción general es:
𝑅1 − 𝐶𝐻2 − 𝑅2 → 𝑅1 − 𝐶𝐻(𝑂𝐻) − 𝑅2
La reacción en un anillo aromático es una vía frecuente de metabolización de
numerosos fármacos que mencionaremos a continuación. Su reacción general se
muestra a continuación (8):
𝑅1 − 𝐶6 𝐻6 → 𝑅1 − 𝐶6 𝐻6 𝑂

Como ejemplos de la hidroxilación alifática podemos mencionar al meprobamato que

da lugar al hidroximeprobamato, el pentobarbital que se oxida a hidroxipentobarbital
o la fenilbutazona que se convierte al alcohol de la fenilbutazona, este fármaco
analgésico y anitinflamatorio también sufre una oxidación aromática y se convierte al
hidróxido de fenilbutazona (10).
La hidroxilación aromática se realiza en fármacos como la anilina, difenilhidantoína
y barbitúricos, etc. El fenobarbital es un fármaco convulsionante que se convierte a
parahidroxifenobarbital, el propanolol es un fármaco bloqueador beta adrenérgico se
metaboliza a hidróxido de propanolol o la difenilhidantoína aniepiléptico que se
convierte a su derivado hidroxilado (10).

148
 Desalquilación
Mediante la desalquilación oxidativa se suprime radicales alquilo asociados a grupos
N (N-desalquilación), O (O-desalquilación) o S (S-desalquilación) y se convierten en
sus respectivos aldehídos (8).
La N-desalquilación se produce en grupos nitrógeno que forman aminas, amidas o
sulfonamidas (8). Algunos fármacos como la morfina, codeína, clorpromacina,
imipramina, efedrina, eritromicina, tamoxifeno, teofilina o efedrina sufren esta
modificación en su estructura química (8). Su reacción general es:
𝑅 − NH − C𝐻3 → 𝑅 − N𝐻2 + 𝐻𝐶𝐻𝑂

La O-desalquilación (5.4) se produce en los radicales alquílicos unidos al oxígeno (8).

Esta tranformación la sufren fármacos como la codeína que se convierte a morfina o
la acetofenetidina que se biotransforma a parahidroxiacetanilida, también como
subproductos se obtiene el formaldehído o acetaldehído, respectivamente. (8). Su
reacción general es:
𝑅 − O − C𝐻3 → 𝑅 − OH + 𝐻𝐶𝐻𝑂

La reacción de S-desalquilación (5.5) tiene como sustrato un radical tioéster, como

ocurre con la 6-metilcaptopurina al convertirse en 6-mercaptopurina por S-
desalquilación. Se produce en el sistema microsomal hepático, riñón y en el bazo (6).
𝑅 − S − C𝐻3 → 𝑅 − SH + 𝐻𝐶𝐻𝑂

 Desaminación oxidativa
Este proceso ocurre a nivel microsomal hepático y en otros tejidos. El oxígeno
sustituye a un grupo NH2, como ocurre con la anfetamina, formando fenilacetona y
como subproducto amoniaco (NH3). (10) Su reacción general es:

 N-oxidación y N-Hidroxilación
La N-oxidación es la oxigenación del N de aminas terciarias. Se produce, por ejemplo,
en la clorpromacina y la hidroxilaminas. La N-Hidroxilación se produce sobre aminas
primarias o secundarias de anillos aromáticos que se transforman en hidroxilaminas.
Son sustratos comunes los análogos de la anilina. Su reacción general se muestra a
continuación, donde R puede ser un anillo aromático (8):
𝑅 − N𝐻2 → 𝑅 − 𝑁𝑂𝐻
Como ejemplo de esta transformación podemos mencionar a la clorpromacina y la
imipramina (8).

149
  Sulfoxidación
En esta reacción se introduce un oxígeno en un radical tioéter, formándose el
correspondiente sulfóxido, como ocurre con la cloropromacina, fármaco útil en la
terapia antipsicótica. Se produce en el sistema microsomal hepático, riñón y en el bazo
(10). Su reacción general es:
𝑅1 − S − R2 → 𝑅1 − 𝑆𝑂 − 𝑅2
 Desulfuración
La desulfuración se basa en la sustitución del S por el oxígeno. Muchos compuestos
sufren esta transformación, como: los tiobarbitúricos, el tiopental cuando se convierten
en oxibarbitúrico pentobarbital de acción intermedia. Este intercambio entre el azufre
y el oxígeno también ocurre en los insecticidas organofosforados como el paratión
etílico el cual se convierte a paraoxón, producto metabólico extremadamente tóxico
(10). Su reacción general es:

 Epoxidación
Se presume que es el método inicial del ataque oxidativo en un compuesto aromático,
pues se produce una adición enzimática de oxígeno mediante la ruptura de un doble
enlace. Por lo general, el epóxido se convierte rápidamente en fenol o dihidrodiol o se
conjuga con glutatión, pero la acumulación de epóxidos puede causar toxicida (6). Su
reacción general es:

- Deshalogenación
Esta reacción consiste en la pérdida de un halógeno de la molécula del fármaco,
reemplazándolo con un hidroxilo. Existe una gran variedad de fármacos que poseen en
su estructura química uno o varios halógenos, como el halotano, enfluorano,
metoxifluorano, sevoflurano, estos son anestésicos generales volátiles halogenados.
Otros compuestos como la tiroxina, triyodotironina y benzodiacepinas también son
metabolizados por este tipo de reacción (10). Su reacción general es:
𝑅1 − CHCl − R2 → 𝑅1 − 𝐶𝐻𝑂𝐻 − 𝑅2

150
[Link]. Reacciones de reducción
Son un grupo de reacciones metabólicas de fármacos más frecuentes, luego de las
reacciones oxidativas. Al igual que estas últimas mencionadas, pueden producirse en el
sistema microsomal hepático, en otros tejidos y en la microbiota intestinal. Laz enzimas
que van a participar en estas transformaciones son las reductasas. En esta transformación
se da la pérdida de una molécula de oxígeno (9). Entre las reacciones de reducción más
importantes a nivel microsomal se describen:
 Nitroreducción y azorreducción
Estas reacciones están mediadas por enzimas nitrorreductasas y azorreductasas, las
cuales son flavoproteínas que reducen la flavina-adenindinucleótido (FAD) a FADH2.
EL FADH2 es el encargado de transformar el fármaco por vía no enzimática (10).
La nitrorreducción en el hígado puede realizarse mediante cuatro procesos enzimáticos:
citocromo P-450-reductasa, NADPH-citocromo c-reductasa, xantinooxidasa y una
reductasa no identificada. También, puede tener lugar en otros tejidos y en la microbiota
intestinal (10). Su reacción general se presenta a continuación:

Podemos mencionar al cloranfenicol, niridazol y nitrobenceno como fármacos que

sufren este proceso de biotransformación (10).
En cuanto a la azorreducción, esta reacción es catalizada en los microsomas hepáticos
por la NADPH-citocromo c-reductasa y por el citocromo P-450-reductasa. Va a actúar
sobre diversos colorantes azoicos, por lo cual se destaca su importancia histórica. Por
ejemplo: el prontosil, su transformación por azorreducción produjo la sulfanilamida, la
primera sulfamida (8). Su reacción general se presenta a continuación:

 Deshalogenación reductora
Los grupos halogenados son desplazados por el grupo H. Esta reacción se produce en
anestésicos volátiles y con el insecticida DDT, el cual se transforma así en DDD que es
un compuesto menos tóxico que se conjuga posteriormente (8). Su reacción general es:
𝑅 − C𝐶𝑙3 → 𝑅 − 𝐶𝐶𝑙2

[Link]. Reacciones de hidrólisis

Las reacciones de hidrólisis se producen gracias a enzimas hidrolasas que están presentes
en el sistema microsomal hepático, hematíes, plasma sanguíneo y diversos tejidos. La
intervención de las diferentes enzimas dependerá del enlace hidrolizado (8). A
continuación, se presenta la tabla 5.2 con las características mencionadas:

151
 Enlace Enzima
Éster Esterasas
Diester Acetilcolinesterasa o fosfodiesterasa
Amida Amidasas
Glucosídico Glucosidasas
Uniones peptídicas Peptidasas o α-glucosidasa

Tabla 5.2. Enzimas que participan en las reacciones de hidrólisis (10).

La extensa distribución de estas enzimas condiciona muchas veces la rápida inactivación

de los compuestos como: la acetilcolina, cininas y encefalinas. Las hidrólisis de esteres y
amidas son quizá las más representativas y a menudo ocurren en el plasma (8). Su reacción
se presenta a continuación:
𝑅1 − 𝐶𝑂 − 𝑂 − R2 → 𝑅1 − 𝐶𝑂𝑂𝐻 + 𝑂𝐻 − 𝑅2

𝑅1 − 𝐶𝑂 − 𝑁𝐻 − R2 → 𝑅1 − 𝐶𝑂𝑂𝐻 + 𝐻2 𝑁 − 𝑅2

5.2.5. Reacciones Metabólicas: Fase II

Como se vio en la fase I, se tiene un grupo reactivo introducido a la estructura que va a
activarse, luego será acoplado o forma un enlace covalente a la fase II que son reacciones
que generalmente son de conjugación o también de biosíntesis y culminan o inactivan los
fármacos, es decir, convierte metabolitos provenientes de la fase I en productos finales que
van a actuar inactivando el grupo activo de la fase I (11) (12).
Este acoplamiento se da con los derivados de manera endógena: ácido glucorónico, sulfato,
glutatión, aminoácidos o acetato denominados conjugados polares que son inactivos y se
excretan con facilidad por excreciones como orina y heces, en esta fase se aumenta el peso
molecular, facilita la excreción y aumenta la hidrosolubilidad. (11) (12).
Esta fase carece de actividad farmacológica, y la formación de glucorónidos es la más
importante y se da en las enzimas microsomales del hígado, existe factores como el
envejecimiento que no los afecta, pero en recién nacidos es lenta y podría traer
consecuencias graves (13).
En las reacciones de fase II se van a convertir las sustancias polares a hidrofílicas (12).
Según el mecanismo van a existir tres tipos de reacciones de conjugación:
1. Xenobiótico que reacciona con un intermedio endógeno activado:
XB + 𝑎𝑔𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑐𝑜𝑛𝑗𝑢𝑔𝑎𝑛𝑡𝑒 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜 → 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐𝑡𝑜 𝑐𝑜𝑛𝑗𝑢𝑔𝑎𝑑𝑜.
(11)
2. Xenobiótico es activado para reaccionar con un aceptor endógeno:
𝑋𝐵 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑎𝑑𝑜 + 𝑎𝑚𝑖𝑛𝑜á𝑐𝑖𝑑𝑜 → 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐𝑡𝑜 𝑐𝑜𝑛𝑗𝑢𝑔𝑎𝑑𝑜.

152
 (11)
3. Xenobiótico o derivad son reactivos y reaccionan con agente endógeno:
𝑋𝐵 𝑜 𝑀 − 𝑋𝐵 𝑟𝑒𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜 + 𝑎𝑔𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑐𝑜𝑛𝑗𝑢𝑔𝑎𝑛𝑡𝑒 → 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐𝑡𝑜 𝑐𝑜𝑛𝑗𝑢𝑔𝑎𝑑𝑜.
(11)
Principales reacciones metabólicas de fase II
Reacciones de Glucoronoconjugación
Fase II
Enzimas
transferasas.
Sulfuconjugación
Metilación
Acilación
Conjugación con aminoácidos (glicina,glutatión,ornitina)
Incorporación de ribósidos
Glucosidación
Tabla 5.3. Principales reacciones metabólicas de fase II (8).

 Glucoroconjugación
Para que se de la conjugacion de un compuesto que es menos polar y pase a ser más
polar y tenga facilidad de eliminacion renal o biliar, se necesita que el ácido glucoronico
sea activado previamente, esto con ayuda de enzimas citoliticas que van a catalizar la
sintesis de Uridin fostato- ácido glucoronico o UDPGA (11)

𝑈𝐷𝑃𝐺 + 2𝑁𝐴𝐷 + + 𝐻2𝑂 → 𝑈𝐷𝑃𝐺𝐴 + 2𝑁𝐴𝐷𝐻 + 2𝐻 +

En el proceso la forma activa es unido al UDP (uridina difosfato) y tenemos UDPGA,

donador de ácido glucoronico que viene de la oxidacion de la UDP-glucosa catalizada
por la deshidrogenasa dependiente de NAD=. El ácido glucoronico es transferido a
atomos ricos en electrones O, N, S y asi se da la glucoronoconjugación al convinarse
con un farmaco, esta reaccion es catalizada por la enzima uridin Difosfato-
Glucoroniltransferasa o UDPGT que son una familia de isoenzimas inducibles. Las
reacciones tienen lugar sobre grupos OH o NH2 principalmente (11).

𝑈𝐷𝑃𝐺𝐴 + 𝑅 − 𝑂𝐻 → 𝑈𝐷𝑃 + 𝑅 − 𝑂 − 𝐺𝑙𝑢𝑐𝑜𝑟ó𝑛𝑖𝑐𝑜

Reacción general: 𝑅𝑂𝐻 → 𝑅−𝑂−𝐺

UDPG

Los glucorónicos se excretan por la orina y la bilis, entonces por este mecanismo se
eliminan fármacos que poseen grupos alcohol, fenol, ácidos carboxílicos, aminas etc.
También grupos sulfhídrilo como son catecolaminas, bilirrubina, tiroxina etc. (13)
153
Ejemplos de fármacos en glucoroconjugación tenemos: Acetaminofén, Morfina,
Oxazepam y Lorazepam.

 Sulfoconjugación
Son reacciones muy comunes de conjugacion en xenobioticos y compuestos
endogenos: hormonas tiroideas, esteroideas y proteinas. Se da en el higado por
sulfotransferasas donde el dador de sulfatos sera la 3`fosfoadenosin 5 `Fosfosulfato
(PAPS) (11).
2𝐴𝑇𝑃 + 𝑆𝑂4 → 𝑃𝐴𝑃𝑆 + 𝐴𝐷𝑃 + 𝑃 − 𝑃
Para activar el sulfato se va a convertir en APS (Adenosina 5 `Sulfosulfato), para luego
seguir hasta convertirse en PAPS y asi dona el sulfato.

𝑃𝐴𝑃𝑆 + 𝑅 − 𝑂𝐻 → 𝑃𝐴𝑃 + 𝑅 − 𝑂 − 𝑆𝑂3

Reacción general: 𝑅 − 𝑂𝐻 → 𝑅 − 𝑂 − 𝑆𝑂3

Sulfotransferasa

La Sulfoconjugación se conoce como el mecanismo principal de desintoxicacion de

fenoles, hormonas sexuales y ciertas aminas. (12)
Ejemplo: Acetaminofén, Esteroides y Metildopa.

 Metilación
Reacciones que se dan en higado, no es de tipo microsomal, no es tan relevante en la
biotransformacion de xenobioticos, pero permite la detoxificacion de arsenico para
disminuir su toxicidad. En este tipo de reacciones el dador de metilos es el S-
adenosilmetionina o SAM con ayuda de la enzima metil transferasa, la SAM al dar su
grupo metilo se convierte en sulfoadenosilhomosisteina para luego ser hidrolizado a
adenosilcisteina y homocisteina (14).

𝑀𝑒𝑡𝑖𝑜𝑛𝑖𝑛𝑎 + 𝐴𝑇𝑃 → 𝑆𝐴𝑀 + 𝑃 − 𝑃𝑖 + 𝑃𝑖

Reacción general: 𝑅 − 𝑂𝐻 → 𝑅 − 𝑂 − 𝐶𝐻3

SAM
La metilación permite la transformación de compuestos endógenos y forma parte en la
biosíntesis de aminoácidos, esteroides, y en la metilación del ADN. (14)
Ejemplo: Adrenalina.
154
 Acilación
Son reacciones que se llevan a cabo en el hígado principalmente, en donde las N-acetil
transferasas o NAT son las catalizadoras de la acetilación de aminas aromáticas y
heterocíclicas, esta reacción ayuda a la detoxificación o para producir derribados con
mayor actividad biológica, también detoxifican sustancias cancerígenas, eh incorpora
radicales acilo a los radicales amino o carboxilo de los fármacos, produce derivados
con mayor afinidad biológica (11) (12).

𝐸𝑛𝑧𝑖𝑚𝑎 + 𝐶𝑜𝐴 − 𝑆 − 𝐶𝑂𝐶𝐻3 ↔ 𝐸𝑛𝑧𝑖𝑚𝑎 − 𝐶𝑂𝐶𝐻3 + 𝐶𝑜𝐴 − 𝑆𝐻

𝐸𝑛𝑧𝑖𝑚𝑎 − 𝐶𝑂𝐶𝐻3 + 𝐹á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 ↔ 𝐹á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 − 𝑐𝑜𝑐ℎ3 + 𝐸𝑛𝑧𝑖𝑚𝑎

Reacción general: 𝑅𝑁𝐻2 → 𝑅𝑁𝐻 − 𝐶𝑂𝐶𝐻3

NAT

N-acetilación de aminas y O-acetilación de hidroxi-aminas, son dos tipos de reacciones

muy frecuentes en el metabolismo de las aminas aromáticas. (12)
Ejemplo: Sulfonamidas, Isoniazida, Dapsona, Clonazepam, etc.

 Conjugación con aminoácidos (Glicina, glutatión, ornitina)

Las reacciones consisten en la unión peptídica entre el grupo amino de un aminoácido
como la glicina y un carboxilo en el xenobiótico unido a un grupo carboxilo (13).
Tiene una eliminación facilitada por la orina, pero no biliar.
Reacción general: 𝑅 − 𝐶𝑂𝑂𝐻 + 𝐻2 𝑁 + 𝐶𝐻2 𝐶𝑂𝑂𝐻 → 𝑅 − 𝐶𝑂 − 𝑁𝐻 − 𝐶𝐻2 −
𝐶𝑂𝑂𝐻

155
  Incorporación de ribósidos
Son reacciones de conjugación necesarias para que ciertos compuestos adquieran su
actividad biologica, donde se van a formar ribonucleosidos y ribonucleotidos con
farmacos analogos a las purinas y pirimidinas (14)

 Glucosidación
Reacciones que consisten en la conjugación de la glucosa, con la ayuda de la enzima
UDP- glicosiltransferasa (11).
Reacción general:

5.3. INDUCCIÓN E INHIBICIÓN ENZIMÁTICA

La inducción o inhibición de enzimas P450 tiene un impacto positivo o negativo y esto
depende de las características de los metabolitos obtenidos en la biotransformación de
fármacos.
5.3.1. Inducción enzimática
La exposición de un fármaco inductor puede provocar aumento de la actividad metabólica
de la fracción microsomal en diversos tejidos. Este fenómeno se conoce como inducción
enzimática. El efecto es consecuencia de la estimación específica de la síntesis de
determinados sistemas enzimáticos microsomales, como resultado de la trascripción
incrementada del gen respectivo, aunque también es posible un aumento en la
concentración de enzima como consecuencia de un descenso en su velocidad de
degradación (8).

Así, la inducción enzimática tiene algunas características:

 La semivida del fármaco y degradación de la enzima inducida son los que

condicionan tanto el tiempo de aparición del efecto inductor como la desaparición del
mismo (5).

156
  El fármaco puede no interactuar directamente con la enzima, sino ser sustrato de la
misma (5).
 La magnitud del efecto inductor presenta una notable variabilidad interindividual
aun-que parece existir un límite, de modo que los niveles enzimáticos tras la
inducción máxima son cuantitativamente similares (5).
Las enzimas cuya síntesis es inducible pertenecen a las familias del citocromo P-450, las
glucoronil transferasas y las glutatión-transferasas. La mayoría de las sustancias inductoras
del citocromo P-450 inducen también los sistemas enzimáticos propios de la fase II de
metabolización. El grado de inducción de los citocromos P-450 es superior al de las
enzimas de los procesos de conjugación, por lo que puede producirse un desequilibrio entre
la generación de metabolitos procedentes de reacciones de fase I (alguno de ellos tóxicos),
y la velocidad a la cuáles dichos metabolitos reactivos se inactivan (figura 5.6) (8).

Figura 5.6. Esquema del mecanismo de inducción enzimática (8).

La inducción enzimática se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado, también puede

producirse en un grado limitado en riñón, aparato gastrointestinal, glándula suprarrenal,
pulmón, placenta, piel y páncreas. Un determinado inductor puede afectar a una o varias
formas de citocromo P-450 y a su vez una reacción metabólica puede ser inducida por más
de una sustancia inductora; la mayoría de veces las sustancias se comportan como
inductores de su propio metabolismo (8).
Los inductores del sistema de monooxigenasas del citocromo P-450 se agrupan en cinco
clases o tipos: fenobarbital o barbitúricos, hidrocarburos aromáticos policíclicos, esteroides
anabolizantes de etanol y clofibrato. Se diferencian por la forma enzimática que resulta
afectada de manera preferente (8).

157
 Isozima CYP Fármaco inductor Fármaco inhibidor

CYP1A2 Fenitoina, omeprazol, Claritromicina, ciprofloxacino,

rifampicina, fenobarbital, eritromicina, ketoconazol,
tabaco. omeprazol, quinolonas.

CYP2B6, Fenobarbital, rifampicina. Orfenadrina

CYP2C8 Fenobarbital, rifampicina. Cimetidina, verapamilo,

tamoxifeno.

CYP2C9/C10 Rifampicina Amiodarona, cloranfenicol,

cimetidina.

CYP2C19 Rifampicina Omeprazol, fluconazol

CYP2D6 Se desconoce. Amiodarona, cloranfenicol,

cimetidina.

CYP2E1 Alcohol, bencenos, Alcohol, disulfiram.

isoniazida.

CYP3A4 Carbamazepina, Amiodarona, cannabinoides,

dexametasona, cimetidina, eritromicina,
fenobarbital, fenitoína, fluconazol, fluoxetina,
rifampicina, etc. ketoconazol, verapamilo, etc.

CYP3A5 Dexametazona Troleandomicina

CYP3A7 Se desconoce. Se desconoce.

Tabla 5.4. Fármacos inductores o inhibidores de las principales isozimas citocromo P-450 (CYP) (6).

Las consecuencias clínicas de la inducción enzimática son variadas, diferirán según que el
metabolito producido sea inactivo o activo. Cuando se forman metabolitos inactivos, la
inducción ocasiona una disminución en la intensidad o la duración del efecto del fármaco,
en estas instancias es necesario aumentar la dosis del medicamento en cuestión para
conservar el efecto terapéutico, situación que ocurre particularmente cuando la inducción
es extensa después de haber administrado un inductor altamente eficaz; la supresión brusca
del inductor puede llevar a la toxicidad. Cuando el metabolito es la forma terapéuticamente
activa del fármaco, la inducción puede provocar un aumento de actividad y si el metabolito
es tóxico la inducción aumenta la toxicidad (8).
La modificación de la actividad enzimática originada por los inductores puede ser
reversible, cuando el efecto se manifiesta desde que el inductor ejerce su acción sobre la
enzima y desaparece cuando se elimina, e irreversible, cuando el efecto se incrementa de
acuerdo al tiempo de contacto entre enzima e inductor, y persiste después de la eliminación
del inductor (6).

158
Un fármaco inductor puede también inducir la producción de enzimas sintetizantes; por
ejemplo, fármacos (barbitúricos, pirazolonas, sulfamidas, cloroquina y algunos
antiepilépticos) pueden desencadenar en algunas pacientes crisis de porfiria aguda porque
estos fármacos inducen la enzima –aminolevulínico-sintetasa y originan la síntesis de
porfirinas anormales (8).

El alcohol es un inhibidor enzimático. Los individuos cirróticos alcohólicos que aún no

parecen una disminución evidente del funcionalismo hepático, son capaces de metabolizar
algunos fármacos más rápido y significativamente que los no alcohólicos. El hábito de
fumar probablemente induce el sistema de oxidasas mixtas microsomales, sobre todo las
reacciones de hidroxilación y desmetilación. En la placenta de mujeres fumadoras crónicas
existe mayor actividad hidroxilasa que en las no fumadoras. No todos los fármacos
sometidos a estas reacciones sufren, sin embargo, un aumento del metabolismo por causa
del tabaco sólo lo sufren los que requieren el citocromo CYP1A2 (8).

5.3.2. Inhibición enzimática

Las enzimas biotransformantes pueden también ser inhibidas por diversos productos,
incluidos los fármacos; un fármaco puede reducir o inhibir el metabolismo de otro cuando
ambos se metabolizan por sistemas enzimáticos comunes (8).

Las enzimas implicadas en la biotransformación de fármacos pueden ser inhibidas por

diversas sustancias, incluidos otros fármacos, existiendo tres posibles mecanismos de
inhibición reversible o irreversible e irreversible (5).

La inhibición reversible se debe a la competencia entre inhibidor y sustrato por el sitio

activo de la enzima se caracteriza porque el efecto es transitorio irreversible y dependiente
de la dosis o concentración del inhibidor es el mecanismo más habitual de inhibición y a su
vez pueden existir tres tipos competitiva no competitiva y acompetitiva:

 Inhibición competitiva: El inhibidor impide la unión del sustrato al sitio activo de

la enzima. Generalmente, se debe a que el inhibidor comparte cierta similitud
estructural con el sustrato e incluso el inhibidor puede ser sustrato de la enzima
inhibida. Este tipo de inhibición es la más común cuando dos sustratos de una
misma enzima están presentes (5).

159
Figura 5.7. Inhibición competitiva (5).
  Inhibición no competitiva: El inhibidor no se une al sitio activo de la enzima, sino
que forma un complejo con la misma impidiendo que pueda unirse al sustrato (5).

Figura 5.8. Inhibición no competitiva (5).

 Inhibición acompetitiva: El inhibidor, en lugar de unirse en la enzima libre, se une

al complejo enzima-sustrato y el nuevo complejo enzima-sustrato-inhibidor es
inactivo (5).

Figura 5.9. Inhibición acompetitiva (5).

Dada la escasa especificidad de las enzimas oxidativas microsomales en relación con sus
sustratos, resulta fácil la ocupación del centro activo de la enzima, lo cual produce en
general, una inhibición competitiva en la que es difícil definir que fármaco actúa como
sustrato y cuál es el inhibidor (8).
La consecuencia clínica sería un incremento en la semivida del fármaco cuyo metabolismo
es inhibido, lo cual aumenta usualmente su actividad farmacológica. La inhibición del
metabolismo podría reducir el efecto de los fármacos que tienen metabolitos activos (8).

160
 Estas interacciones no tienen generalmente significación práctica in vivo, porque la
inactivación de todos los fármacos muestra una cinética exponencial de primer orden y no
una cinética lineal de orden cero; es decir, la actividad de las enzimas metabolizantes casi
nunca es limitante de la velocidad de metabolización, pues las concentraciones de los
fármacos están por lo general muy por debajo de las necesarias para saturar estas enzimas
(8).
Sin embargo, debe esperarse una inhibición significativa del metabolismo de los fármacos
que muestran cinética de inactivación de orden cero, por ejemplo, la fenitoína y el
dicumarol. El metabolismo microsomal se inhibe también con monóxido de carbono y
agentes hepatotóxicos que destruyen el citocromo P-450. Existen, asimismo, sustancias que
lo inhiben transformando el citocromo P-450 en citocromo P-420 inactivo. Los fármacos
pueden inhibir también enzimas que metabolizan sustancias endógenas activas. La
administración de un fármaco inhibidor puede también producir la respuesta
correspondiente a la falta de formación de un producto final; por ejemplo, la inhibición de
la xantina oxidasa por el alopurinol bloquea la oxidación de las hipoxantinas a xantinas y
finalmente la formación de ácido úrico (8).

5.4. ACLARAMIENTO HEPÁTICO

El aclaramiento hepático se define como el volumen de sangre que el hígado puede depurar
de un fármaco determinado, por unidad de tiempo, es decir la capacidad que tiene el órgano
para eliminarlo.
Se expresa mediante el número de mililitros de plasma que el órgano aclara en la unidad de
tiempo (ml/min).
Habitualmente no es posible calcular el aclaramiento de los órganos que contribuyen a
eliminar el fármaco del organismo, por lo que resulta práctico estimar un aclaramiento total
a partir de la dosis absorbida (15).

𝐷𝑥𝑓
𝐴𝑐𝑙𝑎𝑟𝑎𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 = (5.3)
𝐴𝑈𝐶
Donde:

D es dosis
F es biodisponibilidad
AUC es área bajo la curva

Otra forma de encontrar el aclaramiento corporal total, dado que este será igual al
aclaramiento renal (del riñón) + aclaramiento hepático (del hígado) + aclaramiento pulmonar,
aunque para muchos medicamentos se considera como aclaramiento simplemente la
capacidad de excreción renal (15).

𝐶𝑙 𝑇 = 𝐶𝑙𝑛𝑟 + 𝐶𝑙𝑟 (5.3.1)

Donde ClT es el aclaramiento corporal total, Clnr es aclaramiento no renal (a menudo

equiparado con aclaramiento hepático, Cl h), y Clr es aclaramiento renal.

161
El aclaramiento hepático (Clh) es igual al aclaramiento corporal total (Cl T) menos
aclaramiento renal (ClR) suponiendo que no hay otro metabolismo de órganos, como se
muestra al reorganizar la ecuación (15).
𝐶𝑙ℎ = 𝐶𝑙 𝑇 − 𝐶𝑙𝑅 (5.3.2)
Destacamos que el aclaramiento es un constante no compartimental por lo que es
independiente del comportamiento como de sus diferentes modelos; monocompartimental,
bicompartimental y tricompartimental (16).

5.4.1. El aclaramiento hepático

Al Aclaramiento hepático se lo conoce con las siglas (Cl H). como sabemos este va a
depender del flujo sanguíneo hepático (QH), al igual de la fracción libre del fármaco (F) y
de la capacidad metabólica del hepatocito o del aclaramiento intrínseco (Cl i) (16).

𝑄𝐻 . 𝐹 . 𝐶𝑙𝑖
𝐶𝑙𝐻 = (5.4)
𝑄𝐻 +( 𝐹 . 𝐶𝑙𝑖 )

5.4.2. Tasa de extracción

Es la fracción de flujo sanguíneo que es depurada del fármaco al pasar por el órgano
específico (17).
Definiéndose según la ecuación

𝑉𝑠 𝐶𝐴 − 𝐶𝑣
𝑇𝑎𝑠𝑎 𝑑𝑒 𝑒𝑥𝑡𝑟𝑎𝑐𝑐𝑖𝑜𝑛 (𝐸) = = (5.5)
𝑉𝑖 𝐶𝐴
Donde:

E es tasa de extracción
Vs es velocidad de salida
Vi es la velocidad de entrada
Vi es igual a la concentración arterial CA
Vs es igual a la concentración venosa Cv

5.4.3. Clasificación

En función de su fracción de extracción hepática y de su unión a las proteínas plasmáticas,

los fármacos pueden clasificarse en tres grupos (18).

Fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepático. Tienen una alta fracción de extracción
hepática, mayor de 0,8, por lo que el aclaramiento intrínseco es mucho mayor que el flujo
sanguíneo hepático, por lo que: 𝐶𝑙𝐻 = 𝑄𝐻 a esto se le denomina eliminación no restrictiva
(18).

162
Fármacos dependientes de la capacidad metabólica. Tienen una baja fracción de extracción
(menor de 0,2), por lo que el aclaramiento intrínseco es mucho menor que el flujo sanguíneo
hepático, y una pobre unión a las proteínas del plasma, por lo que: 𝐶𝑙𝐻 = 𝐶𝑙𝑖 (18).

Fármacos dependientes de la capacidad metabólica y de la unión a las proteínas

plasmáticas. Tienen una baja fracción de extracción y una alta unión a proteínas (mayor del
80 %), por lo que:
𝐶𝑙𝐻 = 𝐹𝑙𝑠 . 𝐶𝑙𝑖
Por lo tanto, su aclaramiento hepático depende de los cambios en la capacidad metabólica
y de la mayor o menor unión a las proteínas plasmáticas, por lo que se les denomina de
eliminación restrictiva (18).

5.4.4. Metabolismo hepático

En el hígado se produce un conjunto de biotransformaciónes (reacciones bioquímicas) que

modifican la estructura química del fármaco, dando lugar a metabolitos estos metabolitos
pueden ser activos e inactivos (19).

En el hígado, los fármacos son sometidos básicamente a tres tipos de reacciones; las no
sintéticas de fase 1 que son:
 Oxidación/reducción que se lleva a cabo mediante encimas oxidasas o el citocromo
P - 450
 Hidrólisis
 Conjugación.
Mediante estos mecanismos, se forman compuestos más polares o hidrosolubles, que
pueden entonces ser eliminados hacia la bilis o volver a la sangre, ya sea como formas
activas o inactivas de la droga (19).
Es importante diferenciar el clearance sistémico, de cada órgano (riñón o hígado) y
el intrínseco. Cuando un fármaco es exclusivamente eliminado por un órgano (ej. el hígado
o el riñón), el clearance sistémico será equivalente al clearance de dicho órgano.

El clearance intrínseco, en cambio, refleja la capacidad máxima del hígado para aclarar un
fármaco (19).

 Cuando la activación enzimática del hígado es baja, el clearance intrínseco es igual

al clearance sistémico del fármaco.
 Cuando la actividad enzimática del hígado es muy alta; el hígado es altamente
eficiente para aclarar un fármaco, el valor del clearance hepático tendrá un valor
próximo al flujo sanguíneo hepático, pero no refleja el valor de clearance intrínseco.

5.4.5. La cinética de enzimas

Cuando la concentración del fármaco es baja en relación con la concentración de la enzima,
existe abundantes enzimas para catalizar la reacción a esto se le denomina cinética lineal
(orden 1). Donde el valor de Cl es constante: la velocidad de eliminación es proporcional
en cada instante a la cantidad de fármaco o tóxico disponible para ser eliminado (20).

163
 Mientras que la cinética no lineal (Cinética de Michaelis-Menten, orden 0). El valor de Cl
no es constante: la velocidad de eliminación es contante, independiente de la cantidad de
fármaco o tóxico disponible para ser eliminado (20).
La velocidad máxima de reacción se conoce como (Vmax), y la concentración de sustrato o
fármaco a la cual la reacción ocurre a la mitad de la tasa máxima corresponde a un
parámetro compuesto Km.
La relación de estos parámetros se describe mediante la ecuación de Michaelis-Menten.
𝑑𝑋𝑚 𝑉max 𝑋 𝐶
= (5.6)
𝑑𝑡 𝐾𝑚+𝐶

Donde:
Vmax es la velocidad máxima de biotransformación del fármaco.
C es la concentración plasmática del medicamento.
Km es la concentración de Michaelis – Mente que corresponde a la concentración a
la que la velocidad de biotransformación es la mitad de Vmax. (24)
La ecuación de Michaelis-Menten, que supone que la velocidad de una reacción enzimática
depende de las concentraciones tanto de la enzima como del fármaco y que un fármaco
favorecido energéticamente – enzima el intermedio se forma inicialmente, seguido de la
formación del producto y la regeneración de la enzima. (20)

5.4.6. Semivida de eliminación (T1/2)

 Tiempo necesario para que la concentración de fármaco en sangre pase a la mitad,

una vez finalizada la absorción y distribución.
 Puede calcularse gráficamente a través de la representación semilogarítmica de los
niveles del fármaco o tóxico, frente al tiempo.
 T 1/2 es constante para los fármacos con cinética lineal.
 Condiciona el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio estacionario,
la duración de la acción farmacológica y el intervalo de dosificación. (20)

5.4.7. Eliminación

 Es el conjunto de procesos que producen la expulsión del fármaco y/o sus

metabolitos fuera del organismo
 Procesos de metabolismo y excreción
 Los fármacos muy polares se eliminan en gran parte sin metabolizar, mientras que
los liposolubles se metabolizan (20).
5.5 DISPONIBILIDAD SISTÉMICA
La disponibilidad o biodisponibilidad sistémica de un fármaco después de su administración
oral, está determinado por el grado de absorción y el grado de extracción del primer paso en
el hígado, para tratar más a fondo este tema será tratado en el capítulo 8 de Biodisponibilidad
y bioequivalencia (8).

164
REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA

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166
UNIDAD 6
FACTORES QUE
INTERVIENEN EN LA
EXCRECIÓN

∆ Excreción, vías de eliminación

∆ Excreción renal, factores que
intervienen en el aclaramiento renal
de fármacos
∆ Excreción biliar e intestinal,
hemodiálisis y excreción mamaria
∆ Excreción Salival y otros tipos de
excreciones y cambios
farmacodinámicos en la
insuficiencia renal
∆ Prescripción y Dosificación en los
enfermos renales, reglas para ajuste
de dosis

Referencia Bibliográfica

167
 6. FACTORES QUE
INTERVIENEN EN LA
EXCRECIÓN

6.1. EXCRECIÓN VIAS DE ELIMINACIÓN

6.1.1. Introducción
La concentración activa del fármaco en el organismo humano disminuye como
consecuencia de dos mecanismos fisiológicos como son el metabolismo y la excreción. El
metabolismo o biotransformación ocurre de manera preferente, aunque no exclusiva, en el
hígado; así como también intestino, placenta y pulmón pueden participar en dicho proceso
que tiene como objetivo la transformación enzimática de cualquier sustancia exógena en
metabolitos hidrosolubles para facilitar su excreción renal. Los fármacos liposolubles,
aunque se filtren por el riñón, son reabsorbidos y deben metabolizarse (principalmente en
el hígado) a metabolitos más polares. Estos metabolitos, junto con los fármacos
hidrosolubles, se excretan principalmente por el riñón y la bilis (1).
La mayoría de los fármacos son eliminados, en mayor o menor proporción, por ambos
mecanismos, pero mientras más liposoluble es un fármaco, más tiempo permanecerá en el
organismo. Las características de eliminación de un fármaco son importantes en el
momento de elegir el más adecuado en función de la duración del efecto y del número de
tomas deseadas, así como para valorar los factores que pueden alterarlas (1).
La eliminación de un fármaco condiciona el tiempo que tarda en alcanzarse y en
desaparecer su efecto cuando se administran dosis múltiples y, por tanto, el número de
tomas diarias que deben administrarse para evitar fluctuaciones excesivas de sus
concentraciones plasmáticas (1).
Las diferencias en la eliminación son la causa principal de la variabilidad individual en la
respuesta a un fármaco y condicionan la necesidad de ajustar la dosis de mantenimiento
cuando hay factores que la alteren (1).
6.1.2. Factores que afectan a la eliminación
 Concentración de fármaco: La concentración de un fármaco en el sitio de acción
depende en cierta forma de la concentración plasmática que alcanza. La concentración
plasmática de un fármaco es el reflejo del volumen de distribución que este posee; de
tal manera que a altas concentraciones de fármaco en el interior de un órgano puede
haber una saturación de las enzimas metabólicas, por lo que aclaramiento se reduciría
de forma efectiva. Por otra parte, a bajas concentraciones de fármaco el aclaramiento
es máximo, y toma un valor constante, independiente de la concentración (1) (3).

168
 Flujo sanguíneo del órgano: Este factor determina la eficiencia de un organismo para
eliminar fármacos ya que algunos fármacos son eliminados rápidamente por el órgano
excretor correspondiente. En estos casos se considera como factor limitante al flujo
sanguíneo que llega a dicho órgano, y el aclaramiento es aproximadamente el valor
del flujo sanguíneo. Esto es lo que ocurre, por ejemplo, con la lidocaína y el
propanolol. Por el contrario, cuando el órgano excretor tiene una capacidad de
eliminación muy baja, el aumento del flujo sanguíneo no tiene efecto sobre el
aclaramiento, tal como sucede con la fenazona. (1) (3).

 Unión del fármaco a proteínas: Una reducción en la unión a proteínas repercutirá en

el aclaramiento de un fármaco y, por lo tanto, en sus concentraciones plasmáticas en
función de sus características de distribución y eliminación, de esta manera:
Consecuencias sobre el aclaramiento y la concentración plasmática total: no
cambian si la fracción de extracción es alta (eliminación no restrictiva).
Cuando es baja, aumenta el aclaramiento y disminuye la concentración total
del fármaco en plasma (eliminación restrictiva).
Consecuencias sobre el aclaramiento libre, la concentración plasmática libre
y los efectos: tienen relevancia cuando el fármaco se une fuertemente a las
proteínas plasmáticas (> 80 %) y tiene un volumen de distribución pequeño
(< 0,15 l/kg), ya que cuando es grande (> 1,5 l/kg), los cambios en la unión a
las proteínas plasmáticas influyen poco en su concentración tisular (1) (3).
 Aclaramiento intrínseco: Hace referencia a la capacidad que tiene un órgano para
depurar un fármaco en un medio donde no hay ningún tipo de restricción en lo que
concierne al flujo y a la unión a proteínas, sino viene dado, principalmente, por
afinidad del órgano por el fármaco. Aquellos compuestos que tengan estructura similar
a la droga o el mismo camino de eliminación, podrán competir con esta. La
eliminación de dichos medicamentos también puede verse afectada por inhibidores
que alteren su afinidad por el órgano mediante la alteración del lugar de unión (1).

 Factores biológicos: En cuanto a la edad, por ejemplo: en periodo neonatal hay menor
flujo renal y menor tasa de filtración glomerular en comparación al adulto; y la
población geriátrica presenta una disminución de la velocidad de eliminación. En el
embarazo se evidencia incremento del flujo renal y de la filtración glomerular.
Además, el sexo, la dotación genética y el ritmo cardiaco pueden afectar a la
eliminación de fármacos (1) (2).

 Factores patológicos: Obesidad, enfermedad renal, enfermedad hepática,

insuficiencia cardíaca, enfermedad tiroidea, alteraciones en la unión a proteínas de
fármacos con eliminación restrictiva. En dichas enfermedades pueden producir
alteraciones en el flujo sanguíneo del órgano, en el aclaramiento intrínseco, en la unión
a macromoléculas y en la permeabilidad de la droga para atravesar las membranas (1).

 Interacciones: Pueden provocar una inducción e inhibición enzimática, competición

por el transporte activo renal y cambios del pH urinario. Cualquier interacción con

169
 otra droga que pueda alterar el lugar de unión del fármaco, el flujo sanguíneo o el
aclaramiento intrínseco, hará variar el aclaramiento de dicho fármaco (1) (3).
6.2. EXCRECIÓN
La excreción constituye la ruta final de eliminación de un fármaco y se la define como el
proceso por el que se elimina el fármaco del organismo bien inalterados o modificados como
metabolitos a través de distintas vías. Fisiológicamente el riñón constituye la principal ruta
de excreción, sin embargo, también tienen importancia otras vías de excreción como la biliar,
intestinal, salival, alveolar, sudoral y láctea o mamaria. A continuación, en la tabla 1 se
mencionan diferentes vías de excreción y los principales mecanismos de transporte para la
eliminación de diversos medicamentos (1) (2).
Vías Mecanismo Medicamento
 Filtración glomerular (fracción
libre, proceso pasivo y no Ácido Salicílico (ión),
saturable). penicilina, diuréticos orgánicos
 Reabsorción tubular pasiva mercuriales, clorotiazida,
depende del pH orina sulfadimetilpirimidina.
Renal (orina)
(proporción forma ionizada y
no ionizada). La mayoría de medicamentos
 Secreción tubular activa en forma libre (no ligado a
(fracción libre y unida a proteínas).
proteínas plasmáticas).
Fármacos de elevado peso
molecular y principalmente
lipófilos.
 Transporte activo
Bilis  Difusión pasiva
Compuestos de amonio
 Pinocitosis cuaternario, estricnina,
quinina, penicilina,
estreptomicina, tetraciclina.
Intestino Difusión pasiva Ácidos orgánicos ionizados.
Penicilina, tetraciclinas, éter,
Difusión pasiva (Depende pKa, etanol, tiamina.
Saliva solubilidad y fracción libre del
fármaco). Fenitoína, ciclosporina,
antagonistas del calcio.
Bases orgánicas débiles, ácidos
menos débiles, anestésicos,
anticoagulantes, eritromicina.
 Transporte activo
Secreción
láctea  Difusión pasiva Medicamentos eliminados que
tienen efectos significativos
sobre el lactante:
Cloranfenicol, Tetraciclinas,
Fenitoína, Sulfamidas.

170
 Alcanfor, aceites esenciales,
Pulmón Difusión pasiva cloruro amónico, ioduros,
bicarbonato sódico.
Ácido y bases orgánicas
Sudor Difusión pasiva
débiles, tiamina.
Tabla 6.1. Vías de excreción y los principales mecanismos de transporte para la eliminación de diversos
medicamentos (2) (3).

6.3. EXCRECIÓN RENAL

El riñón es el principal órgano de excreción tanto de principios activos como de metabolitos.
Los fármacos o sus metabolitos pueden eliminarse a través del riñón utilizando diferentes
mecanismos de excreción renal. (4)
6.3.1. Anatomofisiología del riñón
Sus dimensiones son pequeñas, 10-12 cm de longitud, 5-6 cm de ancho y su peso varía
entre 120-200 g. Anatómicamente cada uno de los riñones constituye un agregado de
aproximadamente un millón de nefronas y cada una de ellas constituye una unidad
anatómica básica que permite explicar el funcionalismo renal. (5)
[Link]. Componentes de la nefrona
 Glomérulo de Malphigi: Constituido por
una red de hasta 50 capilares paralelos
incluidos en la llamada cápsula de
Bowman. La sangre accede y abandona el
glomérulo a través de la arteriola aferente
y eferente respectivamente. La presión de
la sangre en el glomérulo facilita la
formación de un ultrafiltrado que fluye
hacia los túbulos de la nefrona. (6)
 Túbulo proximal: Situado en la corteza
renal junto al glomérulo.
 Asa de Henle: Sección tubular localizada
en la médula renal.
 Túbulo distal: Situado nuevamente en la
corteza renal.
 Túbulo colector: Este túbulo comienza
en la corteza y atraviesa la médula renal
paralelamente al Asa de Henle. Reúne el
líquido procedente de varias nefronas y
finalmente se vacía en la pelvis renal. (5) Figura 6.1. Representación esquemática de una
nefrona (5).

El riñón es un órgano altamente irrigado y su función renal va a depender de la perfusión

sanguínea renal. El flujo sanguíneo de ambos riñones en un individuo adulto es de
aproximadamente 1,2 litros/minuto equivalente al 20-25% del gasto cardíaco total.

171
 Su función principal es mantener y controlar el equilibrio del medio interno corporal,
mediante mecanismo de excreción renal como; la filtración glomerular, secreción tubular
y reabsorción tubular. (4)

6.3.2. Mecanismos de Excreción Renal

 Filtración glomerular
La nefrona esta irrigada por dos redes capilares, el glomérulo y los capilares
peritubulares. Estas dos redes están separadas entre sí por la arteriola eferente, lo que
crea una considerable resistencia al curso de la sangre y origina una red de alta presión
a nivel del glomérulo y una red de baja presión a nivel de los capilares peritubulares.
La alta presión a nivel del glomérulo facilita un proceso continuo de filtración de la
sangre generando un ultrafiltrado que sale del glomérulo a través de poros de unos 40
Å de diámetro y fluye hacia la cápsula de Bowman. (5)(6)
Las sustancias con pesos moleculares inferiores a 5,000 daltons y el agua, filtran hacia
el lumen tubular por un mecanismo de difusión pasiva. Las proteínas como la albumina,
los fármacos unidos a ellas y las células sanguíneas, permanecen en la sangre, a menos
que, la membrana glomerular esté dañada. Alrededor del 10% de la sangre que irriga
los riñones es filtrada a través del glomérulo, aproximadamente de 120 a 130
mililitros/minuto lo que constituye el flujo de filtración glomerular. (6)
Desde un punto de vista fisicoquímico, la filtración glomerular constituye un proceso
de convección a través de poros acuosos y, en consecuencia, la filtración glomerular de
fármacos es un proceso pasivo que obedece a una cinética de primer orden. (5)
𝐹𝐺 = 𝑉𝐹𝐺𝑥𝐶𝑓 (𝑚𝑔/𝑚𝑖𝑛) (6.1)
Dónde:

FG: velocidad de filtración glomerular de un fármaco

VFG: velocidad de filtración glomerular (aprox. 130 mL/min en un adulto joven)
Cf: concentración de fármaco libre o no unido. (6)

Se sabe que la concentración de fármaco libre (Cf) es igual la fracción de fármaco libre
en el plasma (fp) y la concentración plasmática total del fármaco (libre + unido) (C).
Entonces:
𝐶𝑓 = 𝑓𝑝. 𝐶 (6.2)
𝐹𝐺 = 𝑉𝐹𝐺𝑥𝑓𝑝. 𝐶 (6.3)
 Secreción Tubular
Proceso que sigue un mecanismo de transporte activo. Se efectúa en el túbulo proximal,
lugar donde existen mecanismos específicos de transporte para algunos fármacos que
hacen que pasen de la sangre a la luz tubular. Es un proceso saturable que requiere
energía existiendo, por tanto, mecanismos de competición por un mismo sistema de
transporte activo y por lo que los inhibidores metabólicos pueden bloquearlo. (4)

172
La capacidad de secreción puede saturarse a concentraciones elevadas y cada sustancia
posee su velocidad máxima de secreción característica, denominada transporte
máximo. Los aniones y los cationes disponen de mecanismos de transporte
independientes, compitiendo entre sí los distintos compuestos aniónicos y catiónicos.
Incluso esta competencia, a veces, puede utilizarse con finalidad terapéutica; por
ejemplo, el probenecid bloquea la secreción normalmente rápida de la penicilina, lo que
permite mantener una concentración plasmática de penicilina elevada durante más
tiempo. (6)
Aniones
Acetazolamida Cefotiam Metotrexato
Ácido Fólico Cefotaxima Moxalactam
Amantadita Cefoxitina Nitrofurantoína
Ampicilina Ceftizoxima Norfloxacino
Bumetanida Cefuroxima Para-minohipurato
Carbenicilina Ciprofloxacino Penicilina G
Cefalotina Clofibrato Probenecid
Cefapirina Fenilbutazona Sulfametoxazol
Cefazolina Furosemida Tiazidas
Cefoperazona Indometacina Zidovudina
Cationes
Cimetidina Procainamida Vancomicina
Morfina Trimetropim
Tabla 6.2. Fármacos que presentan excreción tubular activa (4).

 Reabsorción Tubular
Proceso por el que el fármaco que ha llegado a la luz tubular, ya sea por filtración
glomerular o por secreción tubular, es reabsorbido a nivel tubular y pasa de nuevo a la
sangre. Este proceso se efectúa por difusión pasiva, por lo que influirán notablemente
la liposolubilidad, el grado de ionización y el peso molecular del fármaco a reabsorber.
(5)
El pH de la orina puede modificar el grado de ionización de numerosos fármacos y, por
lo tanto, su mayor o menor facilidad para poder ser reabsorbidos y pasar a la sangre o,
de forma alternativa, ser excretados en la orina. Por tanto, los compuestos polares y los
iones son incapaces de entrar de nuevo en la circulación y se excretarán a través de la
orina, a no ser que exista algún mecanismo de transporte específico para su reabsorción,
como ocurre, por ejemplo, en el caso de la glucosa, ácido ascórbico y algunas vitaminas
del complejo B. (5)(6)
El filtrado glomerular que llega al túbulo proximal tiene un pH similar al plasma,
mientras que el pH de la orina expulsada oscila entre 4,5 y 7,8, lo cual influye sobre la
velocidad de excreción. (6)
Como las formas no ionizadas de los ácidos y las bases débiles tienden a reabsorberse
fácilmente, la acidificación de la orina aumentará la reabsorción de los ácidos débiles,
reduciendo su excreción, y disminuirá la reabsorción de las bases débiles, excretándose

173
 con mayor rapidez. Por otro lado, la alcalinización de la orina produce los efectos
contrarios. Estos parámetros son aplicables en casos de intoxicación debida a ácidos o
bases débiles con el fin de aumentar su eliminación. (6)

Figura. 6.2. Influencia del pH de la orina y el pKa de los

fármacos en su capacidad de reabsorción tubular (6).

6.3.3. Parámetros para evaluar la excreción renal

La función renal es normalmente evaluada mediante el grado de capacidad del riñón de
excretar desechos solubles, como la urea y el ácido úrico. Generalmente se expresa en
términos del aclaramiento renal, que representa el volumen de sangre que es aclarado de
medicamento, durante un minuto, por vía renal. Se expresa mediante la siguiente ecuación:
𝐶𝑜 𝑥 𝑉
𝐶𝑙 𝑟𝑒𝑛𝑎𝑙 = (6.4)
𝐶𝑝

Dónde:
Cl renal = Aclaramiento renal.
Co = Concentración del medicamento en la orina (mg/ml)
V = Volumen de orina excretado (ml/min)
Cp = Concentración de medicamento en el plasma (mg/ml)
Los valores de aclaramiento renal pueden ser utilizados como una aproximación para saber
el camino de excreción. Valores de aclaramiento alrededor de 130 ml/min son indicativos
de filtración glomerular, mientras que valores significativamente más altos sugieren
secreción activa, y más bajos, una elevada reabsorción tubular. (7)

174
Una sustancia puede filtrarse en el glomérulo y no ser ni reabsorbida ni secretada en los
túbulos renales, en cuyo caso su depuración mide el volumen del filtrado glomerular. Esto
sucede con la creatinina, cuyo aclaramiento permite evaluar de forma aproximada el posible
grado de insuficiencia renal en un paciente. (6)
Puede considerarse que el aclaramiento represente el volumen de distribución aclarado en
un tiempo. Este parámetro se relaciona con el volumen de distribución (Vd) mediante la
constante de eliminación (Ke) según la siguiente fórmula:
𝐶𝑙 = 𝐾𝑒. 𝑉𝑑 (6.5)
También se debe determinar la relación entre el aclaramiento renal y la velocidad de
eliminación global para diferentes volúmenes de distribución. Considerando que la
constante de velocidad de eliminación se puede expresar según:
𝐴𝑐𝑙𝑎𝑟𝑎𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜
𝐾𝑒 = (6.6)
𝑉𝑑

El tiempo de la semivida viene dada por:

−0,693
𝑡 1/2 = (6.7)
𝐾𝑒
Se puede considerar que la semivida de eliminación de un medicamento excretado por vía
renal será:
𝑉𝑒
𝑡 1/2 = 𝐴𝑐𝑙𝑎𝑟𝑎𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 (6.8)

La semivida de eliminación más rápida posible será para aquel fármaco que se distribuya
completamente en el agua plasmática y se elimine por secreción tubular. (4) (7)
6.3.4. Factores que influyen en el aclaramiento renal de fármacos
Entre los factores que ejercen influencia sobre el aclaramiento renal pueden citarse como
más importantes la edad, sexo y ciertas patologías cardíacas y renales.
 Edad
El niño recién nacido se caracteriza por una función renal inmadura que se va
desarrollando hasta equipararse con la del adulto durante el primer año de vida.
Cuantitativamente, la función renal del niño recién nacido suele estar entre el 20 y el
40% de la función renal de niños mayores y adultos. Al nacer, la filtración glomerular
suele estar más desarrollada que la excreción tubular y la descompensación entre la
filtración glomerular y la excreción tubular puede persistir hasta los seis meses de edad.
Los fármacos que se excretan fundamentalmente a través del riñón como digoxina y
antibióticos aminoglucósidos presentan un aclaramiento renal inferior en niños
prematuros que en niños recién nacidos a término. Así, por ejemplo, la gentamicina
presenta un aclaramiento renal medio de 1 ml/min en niños prematuros con edad
postnatal inferior a 15 días y con edades gestacionales comprendidas entre 20 y 33
semanas, incrementándose hasta 4 ml/min en niños recién nacidos a término con similar
edad postnatal. (4) (7)

175
 Asimismo, los ancianos experimentan una pérdida progresiva de su funcionalidad renal.
El riñón experimenta diversos cambios anatómicos y fisiológicos como consecuencia
de la edad. El tamaño del riñón disminuye entre el 10 y el 20% entre los 40 y los 80
años de edad y se produce una disminución en el tamaño y número de nefronas. En los
ancianos, el flujo sanguíneo renal disminuye, lo que condiciona una reducción en la
eficacia de los procesos de filtración glomerular y excreción tubular. (6) (7)
En pacientes ancianos, que no presentan fallo renal, la variación de su aclaramiento de
creatinina en función de la edad puede realizarse en base a las siguientes ecuaciones:

CLcr: aclaramiento de creatinina (ml/min). Edad (años)

Hombres: 𝐶𝐿𝑐𝑟 (𝑚𝑙 min) = 120,7 − 0,988 ⋅ (𝐸𝑑𝑎𝑑 − 25) (6.9)

Mujeres: 𝐶𝐿𝑐𝑟 (𝑚𝑙 min) = 105,9 − 0,988 ⋅ (𝐸𝑑𝑎𝑑 − 25) (6.10)

 Sexo
El aclaramiento renal de las mujeres suele ser en un 10% inferior al de los hombres
(ecuaciones 6.9 y 6.10), aunque esta diferencia no tiene trascendencia clínica. (5)
 Dieta
Dietas ricas en proteínas incrementan el flujo sanguíneo renal, el flujo de filtración
glomerular y tienden a incrementar el tamaño y el peso del riñón. (5)

 Estados Patológicos
Existen diversas patologías que por mecanismos directos o indirectos pueden modificar
la excreción renal de los fármacos como: Fallo cardiaco, obesidad, fibrosis quística e
Insuficiencia renal donde el funcionalismo renal está muy disminuido. Como
consecuencia, los fármacos, o sus productos biotransformados, se acumulan a niveles
potencialmente tóxicos. Por lo tanto, será preciso el ajuste correcto de los regímenes
posológicos a la capacidad funcional renal. La aproximación más común para realizar
este ajuste se basa en el aclaramiento de la creatinina endógena. Para mantener los
niveles de medicamento correctos, se puede disminuir la dosis administrada sin
modificar el intervalo de tiempo entre dos dosis sucesivas, o bien administrar la misma
dosis a intervalos más espaciados. (4) (6) (7)

6.4. EXCRECIÓN BILIAR E INTESTINAL

Los sistemas de transporte análogos a los de excreción a través de los riñones, están presentes
en la membrana canicular del hepatocito que secretan e incorporan a los medicamentos y
metabolitos que se suelen conjugar en el hígado y de ahí pasar a la bilis en forma de
glucurónido, sulfato, glicinato o glutatión conjugado (8). En el intestino, estos conjugados
pueden sufrir reacciones enzimáticas que regeneran la molécula original. Si las propiedades
fisicoquímicas del medicamento o de sus metabolitos son favorables a la reabsorción
intestinal, tiene lugar un ciclo entero hepático en el que la secreción biliar y la reabsorción

176
intestinal continuarán hasta que el medicamento se elimine por completo del organismo por
excreción renal (9).
La evidencia de este ciclo se pone de manifiesto en las curvas de nivel plasmático de los
medicamentos que intervienen, por la aparición de fluctuaciones en la parte correspondiente
a la fase de eliminación, que son debidas a la pérdida y reabsorción del compuesto en la
circulación sistemática. Los medicamentos coleréticos y la ingestión de alimentos que
estimulan la secreción biliar, aumentan estas fluctuaciones y pueden ocasionar un aumento
de los niveles sanguíneos del medicamento prolongando su semivida biológica. Al final los
fármacos y metabolitos presentes en la bilis pasan a las vías intestinales en los procesos de
digestión propios del organismo (10).
Algunos metabolitos pueden reabsorberse y devolverse al organismo desde el intestino, así
como en el caso de los glucorónidos que pueden necesitar su hidrolisis enzimática por la
microbiota intestinal para su absorción y posterior eliminación ya que, con frecuencia, el
ciclo entero hepático es el principal responsable de la larga persistencia del medicamento en
el organismo y de su prolongado efecto en el organismo antes de ser eliminados por otras
vías. Por ejemplo, los glucósidos cardíacos, donde el 20% de la cantidad administrada puede
formar parte de este ciclo, siendo la cantidad excretada por heces de igual valor que la
excretada por la orina. La excreción biliar sigue en importancia a la excreción urinaria y está
muy relacionada con los procesos de biotransformación (11). Se produce principalmente por
secreción activa con sistemas de transporte diferentes para sustancias ácidas, básicas y
neutras.

6.4.1. Se eliminan principalmente por la bilis, fármacos como:

Fármacos que se eliminan por la bilis

Acetobutol Hidrocortisona

5-fluorouracilo Carbenoxolona

Ampicilina Indometacina

Cafamando Metronidazol

Cefoperazona Nafcilina

Cloranfenicol Pivampicilina

Clortetraciclina Practolol

Demetilclortetraciclina Rifampicina

177
 Digitoxina Tertbutalina

Digoxina Testosterona

Doxiciclina Estradiol

Vincristina

Tabla 6.3. Fármacos que se eliminan por la bilis (11).

6.4.2. Las sustancias que se eliminan por la bilis son principalmente:

 Sustancias con peso molecular elevado (de 325 aproximadamente). La conjugación

hepática, al añadir radicales, eleva el peso molecular, facilitando la excreción biliar
(8).
 Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden ser del
fármaco (sobre todo ión amonio cuaternario) o de los radicales suministrados por el
metabolismo (como glucuronatos o sulfatos) (8).
 Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrófilos que
favorece la secreción biliar (como digitoxina, digoxina y algunas hormonas) (8).
 Algunos compuestos organometálicos (8).

La excreción biliar de algunos fármacos, como ampicilina y rifampicina, puede ser útil en
infecciones del tracto biliar y la de digoxina y oxapezam compensa en parte la disminución
de la excreción renal en enfermos renales (8) (9).

La excreción biliar de estos compuestos se produce por transporte activo que es el

responsable del paso del fármaco desde la sangre hasta la bilis, hay que considerar que es
un proceso saturable y puede inhibirse por alguna sustancia que utilice el mismo
transportador es decir puede existir una inhibición competitiva (probenecid) y se han
encontrado tres tipos de mecanismos independientes (9):

1) La secreción de medicamentos de la sangre a la bilis que tiene lugar cuando existe

un elevado gradiente de concentración (8) (9).
2) Interviene cuando la concentración de medicamento en el plasma se eleva
progresivamente hasta alcanzar un nivel máximo a partir del cual ya no puede
sobrepasarse la velocidad de excreción (8).
3) Tiene lugar por el efecto competitivo con el portador de los diversos compuestos de
una misma clase (anión, catión y compuesto no ionizado), no existiendo este tipo
de competición entre compuestos de clases diferentes (9).

6.4.3. Hemodiálisis

La hemodiálisis es el método más común para tratar la insuficiencia renal avanzada y

permanente, permite que la sangre fluya, unas onzas por vez, a través de un filtro especial
que elimina los desechos y los líquidos innecesarios. (Una onza equivale a

178
aproximadamente 30 mL). La sangre filtrada se devuelve luego a su cuerpo. La eliminación
de los desechos dañinos, la sal y los líquidos innecesarios ayuda a controlar la presión
arterial y a mantener el equilibrio adecuado de sustancias químicas en el cuerpo, como el
potasio y el sodio (10).
Durante la hemodiálisis, se bombea la sangre a través de un filtro conocido como dializador,
también llamado “riñón artificial”, la máquina de diálisis bombea sangre a través de un
filtro y la devuelve al organismo. Durante el proceso, la máquina de diálisis verifica la
presión arterial y controla que tan rápido fluye la sangre a través del filtro y también se
extrae el líquido del organismo (10).

Figura 6.3. Proceso de Hemodiálisis y dializador (10).

6.4.4. Eliminación de fármacos mediante diálisis:

 Hemodiálisis convencional (HD): La eliminación de un fármaco mediante HD

convencional se produce principalmente por el proceso de difusión a través de la
membrana de diálisis, aunque también influyen el transporte convectivo y la
adsorción a la membrana (11).

60
Cl HD = Cl urea × (𝑃𝑀 𝑓𝑎𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜) (6.11)

La eliminación es más eficaz en:

 Fármacos con peso molecular menor de 500 daltons (10)

 Unión a proteínas inferior al 80% (10).
 Fármacos con pequeño volumen de distribución (<0,7 l/kg) (10).

179
  Diálisis peritoneal: Menos eficaz que la HD en la eliminación de fármacos, Buena
absorción de fármacos en el líquido de diálisis peritoneal (10).

ƪ60
Cl DP = Clurea × [ƪPM farmaco] (6.12)

La eliminación es más eficaz en:

 Fármacos de bajo peso molecular (10).

 Baja unión a proteínas plasmáticas (10).
 Pequeño volumen de distribución (10).

6.4.5. Excreción mamaria

La excreción mediante la leche materna se considera por el transporte mediante difusión

pasiva, aunque también podría ser por transporte activo. La leche materna es considerada
más acida que el plasma y es por esta razón que los compuestos alcalinos se hallan más
concentrados en la misma, así mismo la concentración de ácidos es menor que en el plasma,
existen sustancias no electrolíticas como el etanol y la urea que llegan fácilmente a la leche
materna y pueden alcanzar la misma concentración que la que se encuentra en el plasma y
hay que considerar que esto es independiente de la concentración de pH de la leche (8)(9).

La excreción a la leche puede hacer que los fármacos lleguen al lactante y originen
reacciones tóxicas. La relación entre las concentraciones en la leche (C leche) y en el
plasma (C pl) puede deducirse a partir de la fórmula de Henderson-Hasselbach a partir del
pH de la leche (pH leche) y del plasma (pH pl) y del pKa del fármaco (9):

 Para ácidos:

𝐶𝑙𝑒𝑐ℎ𝑒 (1 + 10 (𝑝𝐻 𝑙𝑒𝑐ℎ − 𝑝𝐾𝑎)) (6.13)

=
𝐶𝑝𝑙 (1 + 10(𝑝𝐻 𝑝𝑙 − 𝑝𝐾𝑎))

 Para bases:
(6.14)
𝐶𝑙𝑒𝑐ℎ (1 + 10(𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻𝑙𝑒𝑐ℎ))
=
𝐶𝑝𝑙 (1 + 10(𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻𝑝𝑙 ))

Como el pH de la leche es ligeramente más ácido que el de la sangre materna, el cociente

leche/plasma será mayor para los fármacos básicos, similar para los neutros y menor para
los ácidos. Los fármacos pasan a la leche sobre todo por difusión pasiva, por lo cual la
relación leche/plasma será mayor cuanto mayor la liposolubilidad y menor el grado de
ionización y unión a proteínas plasmáticas (8).

Al ser el pH de la leche materna más ácido que el del plasma, se favorece el paso de las
bases débiles, lo que es preciso tener en cuenta cuando se administran a la madre bases de

180
 índice terapéutico bajo, como la estreptomicina, gentamicina, kanamicina o diversos
alcaloides (8) (10).

La tetraciclina, que también se excreta por la leche materna, puede provocar depósitos de
este medicamento en los huesos del lactante (10). Las sulfamidas de carácter ácido también
se excretan por la leche y a pesar de que las concentraciones de medicamentos en leche y
plasma es menor que la unidad, existe un peligro tóxico potencial, porque los sistemas
enzimáticos y de conjugación, así como los excretores, son inmaduros en el recién nacido
y su sistema nervioso es más vulnerable que el del adulto (8) (9).

La concentración en la leche depende también de la unión del fármaco a las proteínas y

lípidos de la leche. Muchos fármacos que se excretan por la leche materna pueden alcanzar
en ella concentraciones superiores a las del plasma, por lo que es importante considerar que
cantidad de fármaco puede pasar al recién nacido mediante la ingesta de la leche y esto se
puede llegar a estimar mediante la siguiente ecuación en la que se considera un consumo
diario de 500ml de leche (8).

μg leche
Aniño ( ) = Cpss, madre × R × 500 (6.15)
dia plasma

Aniño: Cantidad de fármaco ingerido por el niño con la leche materna.

Cpss,madre: Concentración media en plasma materno en estado de equilibrio (𝜇𝑔 / ml).
R leche/plasma: Coeficiente de reparto entre las concentraciones en leche y plasma materno (8)
(10).
6.5. EXCRECIÓN SALIVAL Y OTROS TIPOS DE EXCRECIONES
6.5.1. Excreción salival

Esta excreción tiene poca importante desde el punto de vista cuantitativo, debido a que la
mayor parte del fármaco excretado por la saliva pasa al tubo digestivo desde donde puede
reabsorberse de nuevo. Esta vía es útil para determinar concentraciones de fármacos que
presentan un estrecho margen terapéutico cuya presencia en saliva permite valorar su nivel
plasmático, y de esta manera modificar su dosificación para llegar a nivel terapéutico. La
excreción de fármacos por esta vía se da principalmente por difusión pasiva y va a depender
del pKa, de la solubilidad y de la fracción libre de fármaco en plasma. Así tenemos que
cuando se trata de electrolitos débiles la relación saliva/plasma, R, se puede estimar según
las siguientes ecuaciones (9).

 Para ácidos:

(1 + 10𝑝𝐻𝑠𝑎𝑙𝑖𝑣𝑎 −𝑝𝐾𝑎 ) ƒ 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 (6.16)

𝑅= .
(1 + 10𝑝𝐻𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 −𝑝𝐾𝑎 ) ƒ 𝑠𝑎𝑙𝑖𝑣𝑎

181
  Para bases:

(1 + 10𝑝𝐾𝑎−𝑝𝐻𝑠𝑎𝑙𝑖𝑣𝑎 ) ƒ 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 (6.17)

𝑅= .
(1 + 10𝑝𝐾𝑎−𝑝𝐻𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 ) ƒ 𝑠𝑎𝑙𝑖𝑣𝑎

Donde:
ƒ plasma: Fracción libre de fármaco en plasma
ƒ saliva: Fracción libre de fármaco en saliva
Cuando se presentan valores normales de pH tanto de plasma con pH de 7,4 y saliva con
pH entre 6,2 y 7,2; no es indispensable una corrección de pH salival en el caso de fármacos
ácidos que presenten un pKa mayor a 8,5 así como de bases con pKa menor a 5,5. (9)
Así tenemos que la relación de concentraciones saliva/fármaco libre en plasma debe ser
menor que la unidad para ácidos débiles y mayor que la unidad para bases débiles. Es
necesario mencionar que ciertos fármacos se excretan a través de la saliva empleando un
mecanismo de transporte activo, lo cual se manifiesta con un aumento de su concentración
en saliva en relación con el plasma, tal es el caso de fármacos como el metilprolol, litio,
penicilina y la fenitoina. (9)
Pero en fármacos como la antipirina, teofilina, salicilatos, fenacetina, carbamacepina,
cafeína, etanol, diacepam, fenobarbital, primidona, quinidina y paracetamol, se ha
corroborado que presentan una buena analogía entre concentraciones en saliva y plasma, lo
cual como ya se indicó anteriormente el empleo de las concentración de fármaco en saliva
es adecuado para la monitorización de los mismo, siendo importante ya que al ser una
técnica no invasiva, es de utilidad cuando se trata de pacientes pediátricos, geriátricos y
ambulatorios en general. (9)
En la tabla 6.4. se indica ejemplos de fármacos que se excretan por esta vía, y su R
saliva/plasma. (13)
Fármaco R (SALIVA/PLASMA)
Litio 2,85
Metilprednisolona 5,20
Metilprolol 2,90
Lidocaína 1,78
Paracetamol 1,40
Sulfacetamida 0,92
Teofilina 0,75
Cafeína 0,55
Quinidina 0,51
Tabla 6.4. Fármacos que se eliminan por la salía y su R saliva/plasma (13).

[Link]. Factores que alteran el paso del fármaco a la saliva

 pH de la saliva: Modificaciones a nivel del pH de la saliva, modificara la
concentración del fármaco en la saliva. (12)

182
  El flujo sanguíneo: Ante una escasa irrigación de las glándulas salivales,
disminuirá la secreción salival y por tanto habrá menor cantidad de fármaco en la
saliva. (12)
 Transporte activo: Ciertos fármacos necesitan de transporte activo para pasar a la
saliva lo que genera que se encuentren en mayor concentración en saliva que en el
plasma. (12)
6.5.2. Otros tipos de excreciones

[Link]. Excreción sudoral: Este tipo de excreción se basa en un mecanismo de difusión

pasiva de la porción no ionizada, así tenemos mediante esta vía se eliminan ciertas
sustancias como el alcohol, la antipirina, la urea y ácidos y bases débiles. (9)

[Link]. Excreción alveolar (pulmonar): Ciertos fármacos se excretan mediante los

pulmones con el aire aspirado. Sustancias volátiles como alcohol, cloruro amónico,
anestésicos gaseosos, cumarina y paraldehído utilizan este mecanismo de excreción. Es
necesario solo una presión parcial capilar/alvéolo positivo para que se genere su
eliminación mediante difusión pasiva. Esta vía es empleada para la determinación de
alcoholemias. (8)(9)

[Link]. Excreción lagrimal: Se da mediante difusión pasiva, se excretan por esta vía
yoduros. (8)

[Link]. Excreción por semen: Ciertos fármacos tienen la capacidad de excretarse por el
líquido prostático y aparecer en el fluido seminal, siendo esta una causa que se la relaciona
con ciertos casos de malformaciones congénitas fetales debidas a pacientes masculinos
que estaban siendo tratados con agentes antineoplásicos. (8)

[Link]. Excreción por pelo y piel: se eliminan metales pesados como arsénico, mercurio.
Tiene utilidad forense. (8)

[Link]. Excreción intestinal: Fármacos que se han administrado por vía intravenosa son
excretados en el estómago con el jugo gástrico tal es el caso de la nicotina y quinina. Sin
embargo, fármacos solubles en agua y formas ionizadas de electrolitos débiles también
pueden excretarse en el intestino mediante difusión pasiva desde la sangre al tracto
gastrointestinal, este es un proceso reversible si el gradiente de concentración es el
adecuado tras una administración mediante dosis parenteral. (9)

6.6. CAMBIOS FARMACODINAMICOS EN LA INSUFICIENCIA RENAL

6.6.1. Insuficiencia renal
El riñón es un órgano de vital importancia ya que está encargado de regular los fluidos
corporales y el balance electrolítico, así como la eliminación de sustancias endógenas y
exógenas como los fármacos. La alteración de la funcionalidad renal, o en el caso de una
insuficiencia renal, están involucradas ciertas patologías como la hipertensión, pielonefritis
o diabetes mellitus, sustancias nefrotóxicas como algunos fármacos, hipovolemia o ciertas
reacciones de hipersensibilidad con base inmunológica. (13)

183
 La insuficiencia renal tiende a afectar el normal funcionamiento de la nefrona, modificando
tanto la filtración glomerular como la secreción tubular. Razón por la que la disminución
de la excreción renal de los fármacos está relacionada con el descenso en la función renal.
En esta patología se manifiesta una elevada sensibilidad a ciertos medicamentos como (14):

 Aumento del riesgo de úlceras gástricas debido a medicamentos que son

potencialmente ulcerógenos. (14) (15)
 Los opiáceos y sedantes (barbitúricos y benzodiacepinas) provocan estadios de sueño
más prolongados y profundos en pacientes con Insuficiencia renal, que puede deberse
porque existe mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica. (14) (15)
 Los antihipertensivos producen hipotensión ortostatica, que puede deberse a cambios
en el balance de sodio o de una disfunción del sistema nervioso autónomo. (14) (15)
 Los hipoglucemiantes orales pueden causar graves accidentes hipoglucémicos.
 Reducción de la eficacia de los diuréticos tiacídicos. (14) (15)
 Riesgo elevado de neuropatía, como por ejemplo por nitrofurantoína. (14) (15)
 Aumento del riesgo de hiperpotasemia especialmente con diuréticos ahorradores de
potasio: amiloride, espironolactona, etc. o por inhibidores de la enzima convertidora
de ala angiotensina. (14) (15)
 Aumento del riesgo de acidosis láctica con la fenformina. (14) (15)
 Anulación de la acción uricosúrica del probenecid y la sulfinpirazona. (14) (15)
 Aumento de efectos anticolinérgicos de los antimuscarínicos o de sustancias que
presentan estas acciones como neurolépticos, antihistamínicos H1 o antidepresivos
tricíclicos. (14) (15)
 Disminución de la respuesta a los diuréticos del asa (furosemida) por dificultades en
su llegada a su lugar de acción en la luz de la parte ascendente de las asas de Henle
del túbulo renal. Globalmente existe un aumento en la aparición de efectos adversos,
sobre todo de los fármacos potencialmente nefrotóxicos. La nefrotoxicidad de los
fármacos pueden producir lesiones renales de forma directa o indirecta ya sea
alérgicas o por precipitación de calcio, ácido úrico o del propio fármaco. Los
fármacos son responsables del 5 – 20% de casos de insuficiencia renal. (14) (15)

No están bien establecidas las causas por la que se da esta hipersensibilidad, sin embargo,
puede ser consecuencia un incremento de la permeabilidad de las meninges, la acidosis, la
elevación de los niveles de urea, la perturbación de los electrolitos séricos y tisulares, la
disminución del consumo de oxígeno cerebral, etc., que aparecen en la insuficiencia renal.
(14)

6.7. PRESCRIPCION Y DOSIFICACION EN LOS ENFERMOS RENALES

6.7.1. Prescripción

 Muchos medicamentos de uso habitual se metabolizan o se eliminan por vía renal.

La alteración de la función renal modifica la farmacocinética del medicamento,
cambiando potencialmente su eficacia y aumentando la probabilidad de
acumulación y de efectos adversos, como la toxicidad renal (16)

184
 Existen fármacos de uso habitual que, independientemente de requerir o no ajuste
de dosis, pueden afectar a la función renal (AINE, IECA y ARA II, diuréticos) o
causar nefrotoxicidad (aminoglucósidos, inmunosupresores, algunos contrastes
radiológicos).
 Se debe evitar la combinación de fármacos nefrotóxicos, ya que aumenta el riesgo
de fallo renal.
 Toda administración de fármacos en pacientes con IR exige un cuidadoso control
clínico de: los efectos secundarios, la hipersensibilidad y la respuesta del paciente.
Estas precauciones se deben extremar en niños y ancianos. (16)
 Es prudente asumir al menos un leve deterioro de la función renal a la hora de
prescribir a personas de edad avanzada.
 Únicamente se emplearán fármacos en aquellos pacientes con IR cuando tengan una
indicación precisa y adecuada. (16)
 En la insuficiencia renal avanzada es recomendable utilizar la vía parenteral a la
oral.
 Controlar la función hepática, ya que si esta altera se debe de reducir la dosis.
 Evitar preparados de acción prolongada. (16)
 Revisión periódica de las dosis cuando presente anemia grave o hipoalbuminemia.
 Evitar la hiperpotasemia asociada a fármacos. Se debe tener especial precaución
con la asociación de un diurético ahorrador de potasio con otro fármaco que retenga
potasio (IECA, ARA II, inhibidores directos de renina, AINE). En estos casos la
monitorización frecuente del potasio sérico es obligada. (17)
 Dar los fármacos estrictamente necesarios, a las dosis e intervalos adecuados,
durante el tiempo necesario. Normalmente el ajuste de la dosis es necesario cuando
el FG está por debajo de 60 ml/min/1,73 m2. Los ajustes se pueden realizar
reduciendo la dosis de mantenimiento y/o aumentando el intervalo de dosificación.
(17)
 Es preferible no utilizar presentaciones de dosis altas con determinados
medicamentos (paracetamol 1 g) o en formas de liberación prolongada que pueden
acumularse con más facilidad.
 Es importante valorar si las dosis se ajustan a la función renal actual del paciente en
la revisión de tratamientos.
 Fármacos de estrecho margen terapéuticos que requieran la monitorización de los
niveles plasmáticos (Digoxina, Aminoglucósidos, Fenitoina, Vancomicina)
 Afectación renal importante (ClCr menor 50 ml/min) y eliminación renal del
fármaco (mayor 50%) que se requiere conocer la filtración glomerular, aclaramiento
y la creatinina. (17)
 Descartar fármacos que no puedan acceder al sitio de acción (antisépticos urinarios,
debido a que actúan a través de conseguir concentraciones efectivas en orina, lo
cual no es posible en IR. (17)
 Culminar con la administración del medicamento cuando se alcance el efecto
terapéutico deseado. el efecto primario que se pretende al administrar un
medicamento y la razón por la cual se prescribe. (17)

185
  Controlar la función hepática, ya que si esta altera se debe de reducir la dosis.
 Toxicidad o sobrecarga por algún componente del medicamento o excipiente (Na
de la penicilina). (17)
6.7.2. Ajuste de dosis en la insuficiencia renal
En los pacientes con insuficiencia renal, está disminuida la velocidad de eliminación de los
fármacos y de sus metabolitos con excreción renal, lo que puede aumentar la intensidad y
la duración del efecto.
Si el filtrado glomerular es FG>30 ml/min, generalmente no es necesario modificar la
posología, únicamente para fármacos cuyo umbral terapéutico esté muy próximo al umbral
tóxico. (18)
Es necesario realizar cuando: El CLcr se encuentra por debajo de 60 ml/min
 El margen terapéutico del fármaco es estrecho (diferencias pequeñas entre
concentraciones plasmáticas terapéuticas y tóxicas)
 La afectación del riñón es importante (CLcr <50ml/ min) y el fármaco se elimina
fundamentalmente por vía renal (>50%).
El ajuste posológico se puede realizar de varias formas, pero, en general, en fármacos con
un estrecho margen terapéutico se aconseja el ajuste posológico basado directamente en los
niveles plasmáticos. La monitorización de niveles plasmáticos es el método más eficaz y
es el empleado en fármacos como digoxina, aminoglucósidos, fenitoina o vancomicina.
En el segundo supuesto para realizar el ajuste posológico es necesario conocer la filtración
glomerular. Ésta se estima mediante el aclaramiento de creatinina (CLcr) que se toma como
indicador de la función renal.
La dosis inicial depende del volumen de distribución y no del CLcr. Por tanto, la dosis
inicial administrada a un paciente con IR es la misma que la de un paciente con función
renal normal, a menos que existan factores hemodinámicos de depleción de volumen, en
cuyo caso se disminuye la dosis de carga al 75%. (19)
[Link]. Reducir la dosis, manteniendo el intervalo de dosificación usual:
 Útil en fármacos que poseen vida media corta. Ej. Algunos antiarrítmicos,
antibióticos.
 Permite mantener los niveles plasmáticos más constantes
 Inconvenientes: está asociada a un riesgo más alto de toxicidad.
 La fórmula general para fármacos que se eliminan inalterados totalmente por
riñón es: (19)
CLcr del paciente
Dosis en I. R = dosis habitual x CLcr fisiologico (6.18)

[Link]. La prolongación del intervalo de dosificación:

 Método más útil en la administración de fármacos de vida media larga. Ej.
Algunos ansiolíticos.
 Asociada a un riesgo más bajo de toxicidad.

186
  Inconvenientes: riesgo de producir niveles subterapéuticos. (18)
 En los enfermos normales el intervalo de dosis suele ser igual o menor a la vida
media del fármaco empleado. (19)

intervalo normal x CLcr fisiologico

Intervalo dosis en I. R = (6.19)
CLcr del paciente

ClCr = aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de creatinina fisiológico se considera

en todos los casos de 120 mL/minuto. Si la sustancia se elimina en forma activa por el
riñón hay que introducir un factor de corrección (f), mediante la fórmula: (19)
1
Intervalo dosis en I. R. = CLcr paciente + 1 (6.20)
fx ( −1 )
CLcr fisiologico

Ejemplo: sustancia que se elimina en un 60% por el riñón (fx = 0,6), cuyo intervalo
posológico normal es cada 6 h. Para una paciente con CLcr = 10 ml/min y considerando
un ClCr normal de 120 ml/min. (19)
6h
Intervalo dosis en I. R. = +1
10 ml/min
0,6 (120 ml/ min − 1 )

Respuesta: se obtiene un intervalo posológico de 13,3 h

187
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189
 UNIDAD 7
FARMACOCINÉTICA
CLÍNICA
Métodos De Ajuste De
Dosis
∆ Introducción
∆ Métodos de ajuste de dosis
∆ Cálculo de las concentraciones en
estado estacionario
∆ Calculo de la Cmax y Cmin en
estado estacionario para intervalos
y pautas iguales
∆ Calculo de la Cmax y Cmin en
estado estacionario para intervalos
y pautas de dosificación diferentes
∆ Monitoreo Farmacológico
∆ Ajuste de dosis en pacientes
pediátricos, geriátricos
∆ Ajuste de dosis en pacientes con
insuficiencia renal y hepática

Referencia Bibliográfica

190
 7. FARMACOCINÉTICA
CLÍNICA: Métodos de ajuste de dosis

7.1. INTRODUCCIÓN
La Farmacocinética Clínica es una ciencia multidisciplinar y de gran interés en el área de la
salud, ya que su principal objetivo en la práctica asistencial es la individualización posológica
en conjunto con la optimización de los tratamientos farmacológicos, a fin de alcázar y
garantizar la máxima eficacia terapéutica con la mínima incidencia de efectos adversos (1).
Las funciones de la Farmacocinética Clínica son diversas, La primera función es el diseño
inicial de la posología en pacientes concretos que están en función de diferentes parámetros
tales como: perfil cinético del fármaco, objetivo terapéutico, proceso patológico tratado,
fisiopatología y clínica del paciente. La segunda función corresponde al control o reajuste de
la posología, principalmente guiado a adaptar las necesidades de cada paciente, es decir,
individualizar la terapia (1). Para ello se recurre al control de las concentraciones séricas del
fármaco en el propio paciente (monitorización de concentraciones de fármacos), como se
refleja en la Figura 7.1.

Figura 7.1. Papel de la Farmacocinética Clínica en el diseño y control de la posología. (1).

7.2. MÉTODOS DE AJUSTE DE DOSIS

Los métodos de individualización posológica utilizados en clínica emplean una información
muy limitada, habitualmente sólo de uno a tres datos de concentración sérica obtenidos a
tiempos no siempre programados. Así mismo, estos métodos deben permitir establecer
rápidamente la dosis óptima, evitando interferencias en el tratamiento e inconvenientes para
el paciente y personal sanitario (2).
El principal objetivo de conocer el comportamiento farmacocinético (PK) y
farmacodinámico (PD) de un fármaco, es la optimización de sus regímenes de dosificación
en los pacientes. Las estrategias posológicas habitualmente utilizadas pueden agruparse en

191
dos grandes grupos que incluyen métodos “a priori” y métodos “a posteriori” también
denominados de “control adaptado” (3).
- Un régimen de dosificación estimado con métodos “a priori” está basado en
información del comportamiento PK del fármaco en la población. Estos métodos de
dosificación resultan muy útiles para establecer las dosis al inicio de los tratamientos
farmacológicos (3).
- En cambio, la optimización posológica estimada por “control adaptado” requiere la
administración previa de un régimen de dosificación, seguido de la obtención de
información PK específica en el paciente (concentraciones plasmáticas) que conduce
al consiguiente ajuste de dosis para cada individuo (3).
Cuando la respuesta farmacológica es inadecuada debido a toxicidad o a un efecto
subterapéutico, es útil conocer las concentraciones plasmáticas, no sólo para ajustar las dosis,
sino también, para comprender las causas de la respuesta inesperada (4).
Cuando se presentan concentraciones plasmáticas elevadas de un medicamento
principalmente se debe a que la velocidad de administración es demasiado grande en relación
a la eliminación y distribución del medicamento. Mientras que las concentraciones
plasmáticas bajas se deben a cambio de eliminación del medicacmento influenciado por
varios factores como: inducción enzimática, por un aumento en la fracción plasmática libre,
por una absorción reducida debida a interacción con alimentos u otros medicamentos. Ambos
casos requieren un reajuste de dosis (aumento, disminución o suspensión) (4).
Es fin, la monitorización de las concentraciones plasmáticas tendrá por objeto determinar por
un lado, si la dosis administrada es la responsable de la toxicidad o de una respuesta
subóptima, o por el otro lado, si el ajustamiento de la dosis es adecuado (4).
En la figura 7.2 se recoge un esquema para establecer o corregir la posología de
medicamentos utilizando información sobre sus características farmacocinéticas (2).

192
Figura 7.2. Esquema para establecer o corregir la posología de medicamentos sobre la base de sus
características farmacocinéticas (2).
7.2.1. Método de Ritschel

El método propuesto por Ritschel permite estimar la dosis necesaria para alcanzar una
determinada concentración mínima en el estado de equilibrio, utilizando un único dato de
nivel sérico obtenido tras la administración de una dosis inicial. Este método puede ser
aplicado a medicamentos que sigan una cinética lineal, que se ajusten a un modelo mono o
bicompartimental y que se administren por vía intravenosa o extravasal. La principal
limitación de este método es que no permite calcular los parámetros farmacocinéticos
individuales, utilizando un valor de Ke poblacional con fines predictivos (2).
7.2.2. Método de Ritschel y Thompson

Ritschel y Thompson propusieron el método denominado del «punto repetido» que,

basándose en el principio de superposición, permite determinar el valor de Ke en un
paciente y establecer el régimen de dosificación utilizando dos datos de concentraciones
séricas obtenidas en los dos primeros intervalos. Las muestras deben obtenerse en la fase
monoexponencial de eliminación y estar separadas por un intervalo de dosificación (2).
En estas condiciones, el valor de Ke se obtiene a partir de la siguiente ecuación:
1 𝐶1
𝐾𝑒 = ∙ 𝐼𝑛 (7.1)
𝜏 𝐶2 − 𝐶1
7.2.3. Método de Slattery

Slattery propuso un método de predicción de dosis, utilizando dos o tres datos de

concentraciones séricas obtenidos tras la administración de una dosis inicial, permitiendo
el cálculo de los parámetros cinéticos individuales. El método basado en las ecuaciones
farmacocinéticas clásicas, es aplicable a medicamentos que se ajustan a una cinética lineal,
y a modelos mono y bicompartimentales con administración intravenosa o extravasal (2).
En este caso, la concentración sérica (C) se ajusta a la siguiente ecuación general:
𝐶 = 𝐷(𝑍) ∙ 𝑒 −𝛽∙𝑡 (7.2)

siendo D la dosis administrada, β la constante que define la fase se eliminación terminal y

t el tiempo transcurrido desde la administración, una vez que se han completado los
procesos de absorción y distribución, y Z el factor que depende del modelo cinético y de la
vía de administración utilizada (2).
A partir de tres concentraciones determinadas en la fase de eliminación, es posible
establecer la constante β y predecir las concentraciones séricas que se alcanzarán en el
estado de equilibrio. Por tanto, puede establecerse la dosis de mantenimiento para alcanzar
un valor deseado de concentración sérica en el estado de equilibrio, mediante la siguiente
ecuación:
𝐶𝑚𝑖𝑛𝑑𝑒𝑠 (7.3)
𝐷𝑚 = ( 1 − 𝑒 −𝛽∙𝑡 ) ∙ 𝑒 𝛽∙ 𝜏
𝑍
La validez de este método está condicionada por la exactitud en la determinación de los
calores de β y Z (2).
193
 7.2.4. Método Bayesiano

La predicción del comportamiento cinético de los fármacos con algoritmos bayesianos

(MAP: Bayesian maximum a posteriori probability) constituye un método eficiente y
robusto para la optimización de la terapia farmacológica y se ha usado ampliamente con
diferentes grupos farmacológicos demostrando que mejora los beneficios clínicos en
tratamientos con fármacos antiepilépticos, antibióticos, inmunosupresores, cardiotónicos,
antineoplásicos o antirretrovirales, entre otros (3).
No obstante, la experiencia con esta metodología varía mucho de unos grupos a otros. Los
métodos de ajuste bayesiano han demostrado para los fármacos habitualmente
monitorizados ser más exactos y precisos en la predicción de las dosis necesarias para
alcanzar una concentración deseada, que la mayoría de los métodos convencionales, cuando
la información sobre concentraciones séricas del fármaco es mínima. La principal
limitación de este método es la disponibilidad de parámetros farmacocinéticos de
población, representativos y correctamente caracterizados, para los diferentes tipos de
pacientes monitorizados (3).
Cuando los parámetros poblacionales se distribuyen aproximadamente de forma normal, la
aplicación bayesiana del método de estimación por máxima verosimilitud, se realiza
mediante la minimización de la función objetivo (Obj BAY) expresada con la siguiente
ecuación:
(𝐶𝑜𝑏𝑠 − 𝐶𝑝)2 (𝑃𝑜𝑏𝑠 − 𝑃𝑝)2
𝑂𝐵𝐽𝐵𝐴𝑌 =∑ + ∑ (7.4)
𝐷𝑒 2 𝐶𝑜𝑏𝑠 𝐷𝐸2 𝑃𝑝

Siendo Cobs la concentración sérica observada, Cp la concentración sérica predicha, Pobs

los parámetros farmacocinéticos observados del modelo, Pp los parámetros predichos,
calculados en cada interacción y de DE2cObs y DE2Pp las varianzas de las concentraciones
séricas y de los parámetros poblacionales, actuando 1/DE 2cobs y 1/DE2Pp como factores
ponderales de ambos tipos de variables (2).
7.3. CÁLCULO DE LAS CONCENTRACIONES EN ESTADO ESTACIONARIO

Existe una correlación aceptable entre las concentraciones séricas que alcanza un
medicamento en el curso de un tratamiento y su eficacia y/o toxicidad; A su vez, existe una
gran variabilidad interindividual en los parámetros farmacocinéticos. Por ello, es preciso
determinar las concentraciones séricas del medicamento o de sus metabolitos para poder
optimizar las pautas de dosificación en función de las características farmacocinéticas
individuales (2).
Con objeto de reducir el número de muestras necesarias para poder predecir las
concentraciones séricas alcanzadas en el transcurso de un tratamiento y poder corregir las
pautas de dosificación, se han propuesto diferentes métodos aplicables en clínica. Todos ellos
se basan en la relación existente entre la concentración sérica mínima que se alcanza después
de la administración de una dosis inicial y la que se alcanza en el estado de equilibrio
estacionario (2).

194
Estas relaciones permiten predecir, utilizando las ecuaciones farmacocinéticas clásicas, la
dosis de mantenimiento necesaria para alcanzar una determinada concentración en el
estado de equilibrio estacionario (2).
La relación entre la concentración sérica en el estado de equilibrio (Css) y la obtenida tras la
administración de una dosis (Dm) es la siguiente:
𝐶 𝑆𝑆 𝐷𝑚 ∙ 𝑒 𝑘𝑒∙𝑡 (7.5)
=
𝐶 𝐾𝑒 ∙ 𝜏 ∙ 𝐷
siendo D la dosis inicial, Ke la constante de eliminación, τ el intervalo de dosificación y t*
el tiempo. Debe señalarse que, aunque Css y C* están condicionadas por el volumen de
distribución, la relación entre ambas es independiente de dicho parámetro (2).
En la ecuación anterior, las variaciones interindividuales solamente pueden venir
condicionadas por las variaciones de Ke (2).
Otra forma de hallar la Css es cuando la concentración sérica se correlaciona con la dosis
administrada mediante la siguiente ecuación:
𝐹 ∙ 𝐷𝑚 (7.6)
𝐶 𝑆𝑆 =
𝐶𝑙𝑝 ∙ 𝜏
Así, podemos decir que al aplicar el método de ajuste de dosis se pretende lograr un estado
de equilibrio manteniendo la CME en un nivel estacionario con fluctuaciones mínimas dentro
del rango terapeútico.
La farmacocinética de la administración es semejante a la de una infusión intravenosa
exceptuando la fluctuación del nivel sanguíneo entre las dosis (presente en el ajuste de dosis)
7.4. CALCULO DE LA CMAX Y CMIN EN ESTADO ESTACIONARIO PARA
INTERVALOS Y PAUTAS IGUALES

7.4.1. Estado estacionario (Ss).

Se define como la cantidad de fármaco que ingresa al organismo va a ser igual a la que sale
(5).
El Ss puede verse afectado al administrarse un fármaco a diferentes tiempos u dosis, por
ejemplo: Un paciente ingresado que requiere 500 mg de paracetamol cada 4 horas, se le
administraría paracetamol a las 2 horas, esto generaría una acumulación y por ende
fluctuación en la concentración plasmática (5).
7.4.2. Factores que modifican el estado estacionario.
Dosis (D): Las concentraciones en el estado estacionario es proporcional a la dosis (6).
Constante de eliminación (Ke): Cuanto mayor sea la constante, menores concentración
plasmática se alcanza (6).
Volumen de distribución (Vd): Cuanto mayor es el volumen de distribución menor
concentración plasmática se observa (6).

195
 Constante de absorción (Ka): La Ka no modifica la concentración media en el estado
estacionario, pero cuanto menor es Ka, menor es la fluctuación de las concentraciones (6).
7.4.3. Parámetros a tener en consideración al aplicar las ecuaciones de Cmax y Cmin
en el estado estacionario.
 Factor de acumulación, garantiza la acumulación del fármaco hasta llegar a un estado
estacionario (7).
1 (7.7)
1− 𝑒 −𝑘𝑒𝜏
 Factor de persistencia, me indica que el fármaco realmente mantiene la dosis en niveles
elevados (7).
1 − 𝑒 −𝑘𝑒𝜏 (7.8)
 Factor de pérdida o también conocido como R, indica o garantiza la pérdida del fármaco
(7).
𝑒 −𝑘𝑒𝜏
(7.9)
7.4.4. Formulas del cálculo de concentración máxima y mínima.
Cabe recalcar que n tiende al ∞ y el termino de 𝑒 −∞∗𝐾𝑒∗𝜏 se convierte en cero, entonces la
ecuación general quedaría de la siguiente manera (7).

0
1
Cpss
max = Cp1 ( ) (7.10)
1−R
R
Cpss 0
min = Cp1 ( ) (7.11)
1−R

Figura 7.3. Concentración máxima y mínima en el estado estacionario (7).

7.4.5. Ejercicio de aplicación.

196
Determinar la concentración plasmática (Cp.) máxima y mínima en el estado estacionario,
de un fármaco que tiene un tiempo de vida media (t 1/2) de 12 horas y se lo ha administrado
cada 8 horas en una dosis de 200 mg por vía endovenosa por bolus, en un volumen de
distribución (Vd.) de 5-9 L/Kg.
Datos
t ½= 12 Horas Administración= 8 Horas Dosis= 200 mg Vd= 5-9L/Kg

Primer paso: Calcular los Litros de Vd según los kilogramos de peso en el paciente, al no
especificar se toma como referencia 70 kilogramos de peso, al poseer un rango de volumen
de distribución se pueden tomar valores dentro de dicho rango.
1 kilogramo  7 Litros
70 kilogramos  x= 490 Litros
Segundo paso: Calcular la Ke, se lo puede realizar a partir del tiempo de vida media.
1 0.693
𝑡 =
2 𝐾𝑒
0.693
12 𝐻 =
𝐾𝑒
Ke = 0.0577 H-1
Tercer paso: Calcular la primera dosis.
𝐷
Cp10 =
𝑉𝑑
200 𝑚𝑔
Cp10 =
490 𝐿𝑖𝑡𝑟𝑜𝑠
𝐂𝐩𝟎𝟏 = 𝟎. 𝟒𝟎𝟖𝟏 𝒎𝒈/𝑳
Cuarto paso: Calcular el factor de perdida (R).
𝑅 = 𝑒 −𝑘𝑒𝜏
𝑅 = 𝑒 −0.0577∗8
𝑹 = 𝟎.6302
Quinto paso: Calcular la concentración máxima en el estado estacionario.

0
1
Cpss
max = Cp1 ( )
1−R
0.4081 𝑚𝑔 1
Cpss
max = ( )
𝐿 1 − 0.6302
𝐂𝐩𝐬𝐬
𝐦𝐚𝐱 = 𝟏. 𝟏𝟎𝟑𝟓 𝒎𝒈/𝑳

197
 Sexto paso: Calcular la concentración mínima en el estado estacionario.
R
Cpss 0
min = Cp1 ( )
1−R
0.4081 𝑚𝑔 0.6302
Cpss
min = ( )
𝐿 1 − 0.6302
𝐂𝐩𝐬𝐬
𝐦𝐢𝐧 = 𝟎. 𝟔𝟗𝟓𝟒 𝒎𝒈/𝑳

7.5. CÁLCULO DE LA CMAX Y CMIN EN ESTADO ESTACIONARIO PARA

INTERVALOS Y PAUTAS DE DOSIFICACIÓN DIFERENTES

Lo tratado anteriormente consiste en regímenes de dosificación constantes y de la misma

magnitud. Sin embargo, se pueden presentar casos en los cuales existe una diferencia entre
el tiempo que transcurre entre una administración y otra, así como un incremento en la última
dosis del día, lo cual dará lugar a regímenes de dosis múltiples irregulares (7).
7.5.1 Aplicaciones
Las dosificaciones irregulares se presentan debido a que ésta comúnmente se realiza
durante el periodo de vigilia del paciente y para su comodidad se los puede prescribir para
ingerirlos junto con las comidas, adaptándose al estilo de vida de cada persona. Por tanto,
se puede incrementar la dosis nocturna con el fin de que en la mañana el paciente no
presente una concentración por debajo de la CME (8).
Como consecuencia, cuando un fármaco se administra en dosis irregulares y en intervalos
irregulares aparecen Cssmin y Cssmax diferentes en el transcurso del día.
Existen otros casos en los cuales se va a presentar esta situación:
 Administración cíclica de un fármaco, en donde la administración se interrumpe por
uno o dos días (8). Ejemplo: digoxina
 No se presente desventaja terapéutica en caso de una disminución de las Cp entre un
día y otro (7) Ejemplo: analgésicos.
 Drogas con un amplio índice terapéutico (7).
7.5.2 Fórmulas
Con el fin de predecir la concentración plasmática que alcanza el fármaco en el estado de
equilibrio cuando se administran en un periodo de 24 horas dosis irregulares, se utiliza la
ecuación 7.12. La cual representa la concentración plasmática al alcanzar el estado
estacionario, las cuales pueden expresar tanto la concentración mínima como la máxima y
el tiempo transcurrido se calcula desde la administración de cada 𝐷𝑖 hasta un tiempo t (8)
𝑛
𝐹
𝐶𝑝𝑡𝑠𝑠 = × ∑ 𝐷𝑖 𝑒 −𝐾𝑒 𝑡1 (7.12)
𝑉𝑑(1 − 𝑒 −𝑘𝑒 24ℎ )
𝑖−1

Desarrollando la fórmula, tomando en cuenta 3 administraciones diarias en un intervalo de

24 horas tenemos que:

198
 𝑠𝑠 𝐹
𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛/𝑚𝑎𝑥 = × (𝐷1 𝑒 −𝐾𝑒 𝜏1 + 𝐷2 𝑒 −𝐾𝑒 𝜏2 + 𝐷3 𝑒 −𝐾𝑒 𝑥 𝜏3 ) (7.13)
𝑉𝑑(1 − 𝑒 −𝑘𝑒 24ℎ )

Para el cálculo de la concentración mínima 𝜏1 representaría la diferencia entre la primera

dosis del segundo y primer día, resultando 24 horas, al reemplazar en la fórmula se tiene:

𝑠𝑠 𝐹
𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 = × (𝐷1 𝑒 −𝐾𝑒 (24) + 𝐷2 𝑒 −𝐾𝑒 𝜏2 + 𝐷3 𝑒 −𝐾𝑒 𝜏3 ) (7.14)
𝑉𝑑 (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 24ℎ )
A su vez para la concentración máxima, 𝜏3 representa un tiempo máximo, que sería la
diferencia entre la última dosis del día segundo y la primera del día uno:

𝑠𝑠
1
𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = × (𝐷1 𝑒 −𝑘𝑒 𝜏1 + 𝐷2 𝑒 −𝑘𝑒 𝜏2 + 𝐷3 𝑒 −𝑘𝑒 𝑡𝑚𝑎𝑥 ) (7.15)
𝑉𝑑(1 − 𝑒 −𝑘𝑒 24ℎ )
7.5.3 Ejercicio de aplicación
Calcular la Cpmax y Cpmin en estado estacionario para un potente anticonvulsivo que debe
ser suministrado a un paciente con epilepsia inespecífica, donde el régimen pautado
consiste en: 500 mg a las 9am, 500mg a las 2pm junto con la comida y la tercera dosis de
1000mg que sea administrada con la cena a las 9pm. (Vd: 5L/kg, K e: 0.15/h) y la Cp pico
se observa a las 4 horas.
En la figura 7.4 se muestra una gráfica que representa las concentraciones de Valproato una
vez que se alcanzó un estado de equilibrio, en la cual se administran 3 veces al día dos dosis
iguales (500mg) y una tercera duplicada (1000mg).

100

90

80
Concentración (μg/ml)

70

60

50

40

30

20

10

0
20 40 60
Tiempo (horas)
Figura 7.4. Curva de concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del valproato en administración
oral en dosis e intervalos irregulares (8).

199
 Datos
Vd 5L/kg Dosis 𝜏
Ke 0.15/h D1= 500mg 𝜏1 = 9am
(desayuno)
Cp pico 4h D2= 500mg 𝜏2 = 2pm
(almuerzo)
F 85% D3= 500mg 𝜏3 = 9pm (cena)

Resolución
1. Cálculo de la concentración plasmática mínima en ss en regímenes irregulares:

𝑠𝑠 𝐹
𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 = × (𝐷1 𝑒 −𝐾𝑒 (24) + 𝐷2 𝑒 −𝐾𝑒 𝜏2 + 𝐷3 𝑒 −𝐾𝑒 𝜏3 )
𝑉𝑑(1 − 𝑒 −𝑘𝑒 24ℎ )

Horas: Día 1 Horas: Día 2

1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6

7 8 9 10 11 12 7 8 9 10 11 12
𝐷1 𝐷1
13 14 15 16 17 18 13 14 15 16 17 18
𝐷2
19 20 21 22 23 24 19 20 21 22 23 24
𝐷3

Cálculo de los intervalos:

𝜏1 = 1𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 2) − 1𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 1) = 24h
𝜏2 = 1𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 2) − 2𝑑𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 1) = 19 h
𝜏3 = 1𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 2) − 3𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 1) = 12 h

𝑠𝑠 𝐹
𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 = −𝑘 24ℎ
× (𝐷1 𝑒 −𝐾𝑒 (24) + 𝐷2 𝑒 −𝐾𝑒 19 + 𝐷3 𝑒 −𝐾𝑒 12 )
(
𝑉𝑑 1 − 𝑒 𝑒 )

𝑠𝑠 0.85
𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 = 0.15 × (500 𝑥 𝑒 −0.15 (24) + 500 𝑥 𝑒 −0.15 (19) + 1000 𝑥 𝑒 −0.15 (12) )
− ℎ 24ℎ
5𝐿 (1 − 𝑒 )

= 36.34𝑚𝑔/𝐿
2. Cálculo de la concentración plasmática máxima en ss en regímenes irregulares:
200
 𝑠𝑠
1
𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = × (𝐷1 𝑒 −𝑘𝑒 𝜏1 + 𝐷2 𝑒 −𝑘𝑒 𝜏2 + 𝐷3 𝑒 −𝑘𝑒 𝑡𝑚𝑎𝑥 )
𝑉𝑑(1 − 𝑒 −𝑘𝑒 24ℎ )
Cálculo de los intervalos
𝜏1 = 3𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 2) − 1𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 1) = 16 h
𝜏2 = 3𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 2) − 1𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 1) = 11 h
𝜏3 = 3𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 2) − 1𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 1) = 4 h

𝑠𝑠
1
𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = × (𝐷1 𝑒 −𝑘𝑒 16 + 𝐷2 𝑒 −𝑘𝑒 11 + 𝐷3 𝑒 −𝑘𝑒 4 )
𝑉𝑑(1 − 𝑒 −𝑘𝑒 24ℎ )
𝑠𝑠
𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 120.71 𝑚𝑔/𝐿

Horas: Día 1 Horas: Día 2

1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6

7 8 9 10 11 12 7 8 9 10 11 12
𝐷1 𝐷1
13 14 15 16 17 18 13 14 15 16 17 18
𝐷2 𝐷2
19 20 21 22 23 24 19 20 21 22 23 24
𝐷3 𝐷3

7.6. MONITOREO FARMACOLÓGICO

El monitoreo farmacológico se le denomina monitoreo terapéutico de medicamentos (MTF)

o TDM, por, Therapeutic Drug Monitoring. De acuerdo con la Asociación Internacional para
la Vigilancia Terapéutica de Drogas y Toxicología Clínica (IATDMCT), MTF es un área
clínica multidisciplinaria diseñada para mejorar la atención al paciente mediante el ajuste
individual de la dosis de drogas que han demostrado mejorar los resultados clínicos
(9).Implica medir la concentración de medicamentos en una matriz biológica (generalmente
sangre, ya que es un reflejo de lo que ocurre en los tejidos) en un momento determinado y
evaluar si cumple con el rango terapéutico definido. Se utiliza para correlacionar la dosis
administrada con el efecto terapéutico esperado (10).
Se ha demostrado que, para muchos medicamentos, la relación entre concentración y efecto
es mucho mejor que la relación dosis-efecto. Al definir el alcance del tratamiento y colocar
la concentración de pacientes en él, puede mejorar la eficacia y reducir la incidencia de
toxicidad de ciertos medicamentos (11).
Cabe destacar que no todos los fármacos requieren monitorización, esta aplicación es útil
para un grupo de fármacos que poseen determinadas características que se explicaran a

201
continuación (9). De igual manera, monitorizar un fármaco no conlleva únicamente la
cuantificación de sus concentraciones, también comprende la interpretación y aplicación
terapéutica de estas concentraciones al cuidado del paciente (12).
7.6.1. Parámetros que debe cumplir el fármaco para emplear MTF
Como se indicó anteriormente la monitorización no está destinada para todo tipo de
fármaco, éste debe cumplir algunos requisitos para realizar su determinación.
[Link]. Buena correlación entre el efecto farmacológico o tóxico y las concentraciones
medidas
Este parámetro es fundamental para discernir si el fármaco debe ser monitorizado o no. Si
la concentración plasmática está relacionada con los efectos farmacológicos, los cambios
en la concentración plasmática están directamente relacionados con los cambios en los
efectos farmacológicos. Debido a que hay medicamentos con actividad indirecta o
metabolitos activos que aún no se han determinado, puede ser complicado determinar esta
relación concentración-efecto (13).
[Link]. Existencia de un intervalo terapéutico definido
Es necesario definir de antemano un rango de concentración, dentro del cual se pueda
predecir el efecto terapéutico, y si se producirán efectos tóxicos y efectos ineficaces
encima o por debajo de este rango de concentración, respectivamente (13). Cabe señalar
que este intervalo es un concepto de probabilidad, por lo que no todos los pacientes con
una concentración dentro de este intervalo tendrán un efecto terapéutico garantizado, y no
todos los pacientes con una concentración superior va a generar reacciones adversas
debido a la toxicidad del medicamento (11).
[Link]. Intervalo terapéutico estrecho
Cuando casi no hay diferencia entre la dosis terapéutica y la dosis tóxica, generalmente
ocurre intoxicación, especialmente en pacientes con eliminación reducida del fármaco. El
miedo a la toxicidad determina que frecuentemente se prescribe a pacientes dosis
insuficientes. En estos casos, la determinación de la concentración plasmática es de gran
ayuda para el tratamiento individualizado (14). La cinética no lineal o la cinética de
saturación se incluyen en este grupo, ya que pequeños cambios en la dosis pueden causar
grandes cambios en los niveles séricos, como por ejemplo la fenitoína sódica (15).
[Link]. Alta variabilidad interindividual
Los pacientes presentan una variabilidad inherente en la forma en que absorben,
metabolizan y eliminan los medicamentos. Existen fármacos en que esta variabilidad es
pronunciada, lo que determina que la dosis necesaria para conseguir un efecto terapéutico
sea muy diferente de un individuo a otro, en cuyo caso el efecto deseado o tóxico suele
relacionarse mejor con las concentraciones plasmáticas del fármaco que con las dosis
administradas (13). Otros factores que incrementan esta variabilidad son la presencia de
otros fármacos o de enfermedades asociadas, en particular aquellas que interfieren en la
metabolización (insuficiencia hepática) o eliminación (insuficiencia renal) de los
fármacos (9).

202
 Bajo este parámetro, el monitoreo no solo es esencial al comienzo de la determinación de
la dosis para el paciente, sino que también es importante para el manejo posterior del
paciente, de modo que los cambios cinéticos que se producen durante el proceso pueden
detectarse en periodos tempranos (14).
[Link]. Dificultad para reconocer los efectos beneficiosos y tóxicos
En muchos casos, la respuesta requerida no se puede medir fácilmente en un momento
conveniente, y determinar la concentración plasmática del fármaco es muy útil para el
tratamiento individualizado. Ejemplos de estas situaciones son los medicamentos como,
antiepilépticos y antiarrítmicos, los cuales no se recomiendan que aparezcan convulsiones
o arritmias para determinar si son eficaces en el tratamiento preventivo (16).
En otros casos los efectos adversos imitan a la enfermedad que se está tratando, es decir,
es difícil distinguir entre el efecto adverso y la propia enfermedad de base, por lo que no
resulta sencillo saber si existe una subdosificación o sobredosificación (17).
Familia Fármaco Concentración Tipo de muestra
valle
Anticonvulsivantes Ácido valproico 50-100 mg/L Suero
Carbamazepina 4-12mg/L Suero
Fenitoína 10-20 mg/L Suero
Fenobarbital 10-40 mg/L Suero
Antimicrobianos Amikacina < 1 mg/L Suero o plasma
Gentamicina < 1 mg/L Suero o plasma
Vancomicina 10-20 mg/L Suero o plasma
Voriconazol 1-5 mg/L Suero o plasma
Inmunosupresores Ciclosporina 480-2000 mcg/L Sangre total
Metotrexato Variable Suero
Sirolimus Variable Sangre total
Tacrolimus 3-5 mcg/L Suero total
Ácido micofenólico 1-4 mg/L Plasma
Otros Digoxina 0.8-1.08 ng/mL Suero
Tabla 7.1. Diversos fármacos en los cuales se emplea MTF (17).

7.6.2 Indicaciones para la monitorización de los niveles plasmáticos de los fármacos

La monitorización de los niveles plasmáticos de fármacos no debe realizarse en todos los
pacientes que reciben los fármacos que se indicaron con anterioridad, sino sólo cuando los
niveles de fármacos ayudan a mejorar la atención y bienestar del paciente (13).
A continuación, se establecen los principales motivos para medir la concentración
plasmática de un fármaco.
[Link]. Individualización de la dosis
Se desea realizar una dosificación individual al inicio del tratamiento o al modificar la
dosis, sobre todo cuando se observa una deficiencia de respuesta o necesidad de asegurar
una rápida eficacia del tratamiento (11).

203
 Este parámetro también engloba factores fisiopatológicos que causan una amplia gama de
variaciones farmacocinéticas, como insuficiencia renal, hepática, cardíaca, embarazo,
enfermedad de la tiroides, desnutrición, etc. En el caso de la insuficiencia renal se han
implementado monogramas para ajustar la dosis en función del aclaramiento de la
creatinina (16).
De igual manera, al agregar nuevos medicamentos pueden generar interacciones
farmacológicas (9).
[Link]. Sospecha de toxicidad
Cuando se sospecha toxicidad, encontrar que la concentración plasmática es más alta que
el rango terapéutico fortalecerá el diagnóstico. Sin embargo, debe considerarse que
incluso las concentraciones dentro del rango terapéutico pueden generar al paciente
efectos tóxicos (18).
[Link]. Control de la adherencia terapéutica
Cuando un paciente está tomando una dosis que es poco probable que esté relacionada
con una concentración tan baja, o cuando una medición previa indica que la concentración
plasmática debe ser mayor que la concentración encontrada, se debe sospechar que no se
ha seguido el tratamiento, es decir, no existe adherencia al tratamiento (13).
7.6.3. Métodos de cuantificación de los fármacos

Para MTF se ha estado utilizando inmunoensayos durante mucho tiempo, porque tienen
como ventajas obtener resultados de manera rápida y con un procesamiento sencillo de las
muestras. Sin embargo, se ha comprobado que pueden existir interferencias en las
mediciones, debido a injerencias no específicas con otros compuestos, metabolitos o
efectos de matriz, lo que conlleva a sobreestimar o subestimar la concentración (19).

Cuando se toma en cuenta métodos alternativos, normalmente se utiliza cromatografía

líquida (HPLC) ya que esta se caracteriza por poseer mayor sensibilidad y especificidad;
además, no requieren grandes volúmenes de muestra (se utiliza <500 uL comparado con
2000 uL que son necesarios para los inmunoensayos) y este método tiene la capacidad de
determinar la concentración de más de un fármaco a la vez en la misma muestra. Incluso
sólo gotas de sangre podrían ser útiles para MTF mediante los micro métodos como dried
blood spots, sobre todo en pacientes en los cuales se debe extraer mucha sangre podría ser
menos invasiva (9). La principal desventaja de HPLC es el elevado precio del equipo, el
cual requiere de expertos especializados, tanto para el procesamiento de equipos, como
para el desarrollo y verificación del mejor método para realizar análisis (9).

204
 Figura 7.5. MTF con UHPLC de medicamentos antihipertensivos con enfoque en la evaluación de
adherencia (9).

7.6.4. Normas para una correcta monitorización de las concentraciones plasmáticas

de los fármacos
Existe una serie de parámetros que ayudan a la calidad de los procesos de monitorización.
[Link]. Solicitud adecuada
La solicitud emitida debe incluir la información necesaria para interpretar correctamente
la concentración del medicamento, lo cual es importante (11)
Información que debe acompañar a toda solicitud de determinación de
concentraciones de fármacos
Fecha y hora de la última dosis de administración
Fecha y hora de la extracción
Pauta terapéutica: dosis, intervalo, duración del tratamiento con la pauta actual y
duración del tratamiento con el fármaco.
Fármacos concomitantes, otros xenobióticos (hierbas medicinales, alimentos)
Situaciones fisiológicas/patológicas que pueden modificar la respuesta del fármaco
Motivo por el cual se realiza la petición
Tabla 7.2. Información incluida en la solicitud de MTF (11).

[Link]. Método analítico adecuado

El método analítico elegido debe tener como características sensibilidad y especificidad
para la correcta determinación del fármaco objetivo (11).
[Link]. Correcta extracción de la muestra
El tiempo de extracción recomendado es la llamada extracción "valle" inmediatamente
antes de la próxima administración. Del mismo modo, se recomienda determinar cuándo
el medicamento alcanza un equilibrio estable, porque es el momento en que la

205
concentración obtenida corresponde a la dosis administrada, lo que es beneficioso para los
ajustes de dosis posteriores (13).
Es importante considerar que la extracción incorrecta de las muestras es una de las causas
más comunes de baja eficiencia de medición, e incluso puede conducir a un ajuste
incorrecto de la dosis, lo que resulta en una dosis insuficiente o por el contrario que genere
toxicidad (16).
[Link]. Interpretación adecuada del resultado
Hace referencia a la interpretación cinética e interpretación dinámica o terapéutica, y será
efectiva únicamente si se adapta a la situación clínica de pacientes específicos (18).
La interpretación de los niveles séricos de fármacos a menudo es particularmente
complicada, especialmente en pacientes hospitalizados, por tres razones (13).
 Diversos procesos patológicos tienen la capacidad de alterar de manera rápida los
parámetros cinéticos básicos de los fármacos (13).
 La enfermedad subyacente puede estar relacionada con cambios en la relación entre
los niveles plasmáticos y la respuesta clínica (13).
 Debido a la administración de diversos medicamentos, la frecuencia de interacción
entre ellos se vuelve elevada (13).

La interpretación cinética intenta determinar la relación entre la dosis y la concentración

plasmática en un paciente en particular y los factores que pueden modificarla. Como
generalmente solo hay disponibles uno o dos valores definidos, este proceso requiere una
comprensión precisa de las condiciones de extracción de la muestra y las características
del paciente que pueden afectar la relación entre la dosis administrada y la concentración
medida (14).
La interpretación dinámica engloba la respuesta clínica del paciente y todos los factores
que pueden alterar la relación entre la concentración y la intensidad del efecto. En este
sentido, la interpretación correcta del significado del intervalo de tratamiento es
particularmente significativa (18).
Consideraciones en la interpretación cinética de las concentraciones
plasmáticas de los fármacos
Características demográficas:
- Edad, sexo, raza.
Datos sobre la enfermedad principal:
- Diagnóstico básico y tipo de paciente (médico, post quirúrgico, crítico, etc.)
- Situación clínica y control de la enfermedad.
Existencia de enfermedades concomitantes:
- Insuficiencia hepática
- Insuficiencia renal
- Obesidad
- Hipoproteinemia
- Hipertiroidismo, hipotiroidismo, etc.
Presencia de fármacos interactuantes:

206
 - Desplazamiento de proteínas
- Inducción o inhibición metabólicas
Datos sobre el tratamiento y la extracción de la muestra:
- Dosis y pauta de administración
- Tiempo de la extracción en relación con la administración del fármaco.
Tabla 7.3. Consideraciones en las interpretaciones cinéticas de las concentraciones plasmáticas de los
fármacos (18)

El intervalo de tratamiento, como se mencionó con anterioridad, es un concepto estadístico

que puede estimar la respuesta satisfactoria de la mayoría de los pacientes a los niveles
plasmáticos, pero la relación entre los niveles plasmáticos y la eficacia puede variar de un
paciente a otro, dependiendo de la enfermedad a ser tratada y/o la existencia de patologías
asociadas. Si esto no se tiene en cuenta, la interpretación de los niveles plasmáticos puede
llevar a una estimación inadecuada de la suficiencia del tratamiento (10). Por lo tanto,
nunca se puede suponer que, si no se alcanza el rango de tratamiento, no se obtendrá
ningún efecto beneficioso, o, por el contrario, mientras la concentración esté dentro del
rango, se logrará el efecto del tratamiento (18).
7.6.5. Ajuste de dosis
El último paso de la monitorización es el ajuste de la dosis. En principio, para un paciente
específico, ajustar la dosis para alcanzar una concentración dentro del intervalo terapéutico
es un objetivo preliminar hasta que se pueda confirmar la respuesta clínica al tratamiento
(9).
7.6.6. Beneficios de la monitorización terapéutica de los fármacos
Permite individualizar la dosis, mejorar la eficiencia y disminuir los efectos adversos.
Además, el monitoreo puede evaluar el riesgo de toxicidad severa y decisiones de
tratamiento en situaciones de intoxicación aguda, como sobredosis o ingestión accidental
de ciertos medicamentos, como salicilato, digoxina, paracetamol o antidepresivos
tricíclicos (10).
Además de evaluar la eficacia y la seguridad de los medicamentos, los beneficios de la
monitorización terapéutica de medicamentos también pueden extenderse para evaluar el
cumplimiento del tratamiento o las interacciones farmacológicas que se podrían desarrollar
(12)
7.7. AJUSTE DE DOSIS EN PACIENTES PEDIÁTRICOS, GERIÁTRICOS

7.7.1 Pacientes Pediátricos

Los niños son una población con características fisiológicas y de desarrollo muy distintas
a las de los adultos. Inclusive se caracterizan por ser un grupo muy heterogéneo, ya que
dichas características varían mucho en las diferentes fases o edades pediátricas (20).
Así, dicho grupo puede clasificarse en 5 subgrupos:

 Neonatos: Recién nacido hasta la 4° semana de vida

 Lactantes: Desde el mes de vida hasta los 2 años

207
 Preescolar: Desde los 2 hasta los 6 años
 Escolar: Desde los 6 hasta los 12 años
 Adolescente: Desde los 12 hasta los 18 años
 La farmacocinética en pacientes pediátricos está condicionada por su desarrollo y
crecimiento constante. Estas cualidades fisiológicas alteran el proceso ADME
(explicado a continuación), con lo cual la dosificación se vuelve mucho más
complicada que en los adultos (21)
[Link]. Absorción
El pH estomacal es mayor en el neonato (2-4), e incluso mayor si se trata de un bebé
prematuro (6-8). Únicamente cuando el niño alcanza aproximadamente los 2 años, su pH
gástrico es igual al de un adulto, con mayor acidez (1.4-2). Como sabemos, el pH influye
en la absorción de los fármacos ácidos y básicos, por lo que esta situación fisiológica
puede ocasionar que un medicamento no ejerza el efecto deseado. Esto a su vez afectaría
la liberación del fármaco y su solubilidad (21).
La excreción de bilis también es un factor importante que considerar. En las primeras
semanas de vida se producen niveles muy bajos de bilis, y, debido a que la solubilidad de
un fármaco aumenta mientras mayor es la concentración de sales biliares, es lógico esperar
que la absorción estará alterada en estos pacientes. Este hecho se debe tener en cuenta
especialmente en fármacos poco solubles (22)
[Link]. Distribución
Se han demostrado diferencias significativas en el Vd para pacientes pediátricos y adultos.
Esto puede deberse fundamentalmente a 3 causas:

 Contenido corporal de agua, el cual es elevado en el feto y posteriormente va

disminuyendo a medida que la grasa corporal incrementa,
 Unión a proteínas plasmáticas: En el neonato la concentración de proteínas
plasmáticas representa aproximadamente un 86% de las de un adulto, por lo que se
evidenciará menor capacidad de los fármacos para unirse a proteínas, lo cual a su vez
afecta el Vd
 Permeabilidad de las membranas: La mayor permeabilidad de la barrera
hematoencefálica en neonatos ocasiona una mayor distribución de los fármacos (20).
[Link]. Metabolismo
El metabolismo de los fármacos es en su mayoría hepático. Dicho proceso se da, de
manera general, mediante una serie de reacciones catalizadas por las enzimas citocromos
(principalmente CYP3A4 y CYP2D6), cuya capacidad metabólica va aumentando con la
edad. Por esto, es de esperar que la capacidad metabólica de un recién nacido (y aún la de
los niños) esté disminuida si la comparamos con la de un adulto (20).
No obstante, también se debe tener en cuenta que el aclaramiento hepático es mayor en
los pacientes pediátricos que en los adultos debido al incremento del flujo sanguíneo
durante la infancia. Dicha característica fisiológica puede desencadenar en un aumento
del efecto de primero paso (22).

208
[Link]. Excreción
La eliminación de los fármacos se lleva a cabo principalmente mediante en riñón. Por ello,
la inmadurez de las funciones renales (filtración, secreción y reabsorción) en los neonatos
genera una menor excreción. Sin embargo, los valores de filtración glomerular y flujo
sanguíneo renal alcanzan los valores de adultos entre los 6 meses y el año de vida (20).
[Link]. Recomendaciones de dosificación
Los parámetros farmacocinéticos pueden ser medidos y evaluados mediante
concentraciones plasmáticas, sin embargo, la farmacodinamia depende de toda la
respuesta tanto biológica como fisiológica dada en el individuo, por lo que puede no
encontrarse directamente relacionada a la farmacocinética. Además, debido a
consideraciones éticas y prácticas, los estudios clínicos (que permiten dilucidar dichos
parámetros) prácticamente nunca se llevan a cabo en niños, y existe gran controversia al
respecto (23).
A pesar de que se han venido desarrollando varios modelos matemáticos que permitan
calcular la dosificación adecuada en los pacientes pediátricos, ningún modelo es
comparable con los datos, resultados y análisis obtenidos de los estudios clínicos. No
obstante, para facilitar la dosificación se han empleado diversas técnicas como:

 Regímenes de dosificación basados en peso y superficie: Es muy empleado en la

clínica. Se basa en emplear los datos, modelos y ecuaciones conocidas para los
adultos y modificarlas según el peso y la superficie corporal del paciente. El
considerar únicamente el peso no es para nada factible, pues discrimina todos los
procesos fisiológicos y cambios dados durante la infancia. Además, esto implica
asumir una relación lineal entre dosis y peso, lo cual como sabemos, no es ideal, pues
se ve influenciado por muchos más factores.

A pesar de ello, a lo largo de los años se han empleado (y se usan aún), ciertas reglas
basadas en la consideración de estos parámetros. Así tenemos por ejemplo la regla de
Clark (fórmula 7.16), la regla de Young (fórmula 7.17), la regla de Harnack (basada
en la edad del paciente) y la regla de la superficie corporal (fórmula 7.18), la cual a
su vez emplea un nomograma para poder calcular la superficie corporal del niño en
metros cuadrados (21).

𝑃𝑒𝑠𝑜 𝑑𝑒𝑙 𝑛𝑖ñ𝑜 (𝑘𝑔)

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑑𝑒𝑙 𝑛𝑖ñ𝑜 = × 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑑𝑒𝑙 𝑎𝑑𝑢𝑙𝑡𝑜 (7.16)
70

𝐸𝑑𝑎𝑑 𝑒𝑛 𝑎ñ𝑜𝑠
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑑𝑒𝑙 𝑛𝑖ñ𝑜 = 𝐸𝑑𝑎𝑑 𝑒𝑛 𝑎ñ𝑜𝑠+12 × 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑑𝑒𝑙 𝑎𝑑𝑢𝑙𝑡𝑜 (7.17)

𝑆𝑢𝑝𝑒𝑟𝑓𝑖𝑐𝑖𝑒 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑎𝑙 𝑑𝑒𝑙 𝑛𝑖ñ𝑜 (𝑚2 )

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑑𝑒𝑙 𝑛𝑖ñ𝑜 = × 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑑𝑒𝑙 𝑎𝑑𝑢𝑙𝑡𝑜 (7.18)
1.75

El emplear esta estrategia en pacientes adolescentes puede ser útil, pues la

composición corporal y el desarrollo orgánico son similares a los de un adulto. Esto
no sucede cuando hablamos de pacientes neonatos y niños en edad escolar (23).

209
  Empleo de dosis referenciales: Consiste en administrar al paciente la dosis de cierto
fármaco de acuerdo con ciertas guías terapéuticas establecidas. Dentro de estas
destaca por ejemplo la AMH Children´s Dosing Companion, la cual es la guía oficial
de dosificación australiana para pacientes pediátricos, que ha sido diseñada en base a
estudios, análisis y revisiones bibliográficas profundas referentes al tema (24).
 Modelos farmacocinéticos basados en la población: Permite el análisis
farmacocinético con tan sólo 2-3 muestras por individuo (normalmente se requieren
mínimo 12), con lo cual se facilita la posibilidad de llevar a cabo estudios clínicos
(23).
 Modelo farmacocinético basado en la fisiología: Llamado PBPK por sus siglas en
inglés, se basa en incorporar las condiciones fisiológicas de los pacientes pediátricos
a los datos existentes de la población adulta para predecir el comportamiento del
fármaco. Esto puede también ayudar a predecir la bioequivalencia de ciertos
fármacos, así como su mejor forma de administración. Sin embargo, aún existen
varias limitaciones, como por ejemplo la falta de datos de pacientes neonatos y la
complejidad del análisis estadístico correspondiente (23).
7.7.2 Pacientes geriátricos
En la mayoría de los países industrializados se ha estimado que un 30-50% de la población
mayor de 65 años consume al menos 5 fármacos por día. Dicha condición genera un factor
de riesgo para interacciones medicamentosas y la presencia de reacciones adversas.
Además, tanto los efectos farmacocinéticos como farmacodinámicos en los pacientes
geriátricos son significativamente distintos a los de los pacientes adultos (25).
Con el envejecimiento vienen importantes cambios a nivel fisiológico que a su vez
repercuten en el proceso ADME de un fármaco, los cuales se detallan a continuación.
[Link]. Absorción
En los pacientes geriátricos hay una disminución en el tiempo del vaciamiento gástrico,
un aumento del pH estomacal con un decremento de la producción de HCl, así como de
pepsina. Por ello, la absorción de fármacos puede verse afectada debido al propio estado
fisiológico del paciente geriátrico, sin considerar enfermedades de base (26).
[Link]. Distribución
En los pacientes geriátricos, el porcentaje de grasa corporal se encuentra aumentado en
relación con los adultos; además la cantidad de agua corporal está disminuida. Debido a
ello, es fácil suponer que los fármacos de carácter hidrosoluble mostrarán mayores
concentraciones plasmáticas en los ancianos, y que el volumen de distribución para
fármacos lipófilos estará incrementado. Además, las concentraciones de ciertas proteínas
plasmáticas varían, así, la albúmina sérica disminuye en los pacientes geriátricos mientras
que la alfa-1-glicoproteína ácida aumenta. Por ello, se debe tener en cuenta que las
concentraciones plasmáticas de los fármacos van a variar dependiendo del fármaco en sí.
Sin embargo, es un factor importante que considerar ya que se podría presentar un efecto
tóxico con ciertos medicamentos tales como la Warfarina, pues se une principalmente a
la albúmina (26).

210
 [Link]. Metabolismo
El flujo sanguíneo hepático en los ancianos disminuye en aproximadamente un 10-25%.
A pesar de que la tasa de metabolismo hepático varía considerablemente de persona a
persona por factores genéticos, la actividad enzimática, de manera general, se ve afectada
a medida que avanza la edad del paciente mostrando una disminución progresiva.
También se ha descrito que el efecto de primer paso disminuye conforme avanza la edad,
disminuyendo a razón de 1% por año desde los 40 años (25).
[Link]. Eliminación
Es uno de los factores farmacocinéticos más alterados en los pacientes geriátricos, pues
presentan disminución del aclaramiento renal. Las implicaciones clínicas de este hecho
dependen de la influencia de la eliminación renal del fármaco con relación a su
eliminación total, pues la tasa de filtración glomerular disminuye notablemente. Es
importante destacar que los niveles de creatinina sérica en estos pacientes pueden
mantenerse normales, aunque haya un descenso de la FG debido a la pérdida de masa
muscular, por lo que es indispensable la valoración de la función renal por métodos
alternos a la valoración de creatinina (25).
[Link]. Recomendaciones de dosificación
Los modelos farmacocinéticos basados en la fisiología (PKBK) son recomendados en el
análisis de la dosificación en los pacientes geriátricos. Sin embargo, como se explicó
anteriormente su complejidad en cuanto a recolección de datos y al estudio para cada
fármaco en específico son graves limitantes creatinina (25).
De manera general, se realiza un ajuste de dosis en base a ciertas consideraciones tales
como la función renal, el peso y las interacciones farmacológicas. Sin embargo, se debe
considerar que además del proceso ADME, también el tiempo de vida media de los
fármacos se ve afectado. Este parámetro aumenta en los pacientes geriátricos, y en algunos
casos lo hace significativamente, como por ejemplo en el caso de la gentamicina (vida
media promedio en adultos: 2.3 horas, vida media promedio en pacientes geriátricos: 5.1
horas), la tioridazina (vida media en pacientes geriátricos es el doble), el fenobarbital, la
espironolactona, entre otros. Por ello, es importante que el ajuste de dosis sea llevado a
cabo en base tanto al fármaco (o fármacos) empleados, como al análisis de la condición
fisiológica del paciente (27).

7.8. AJUSTE DE DOSIS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL Y

HEPATICA

7.7.1 Insuficiencia renal

La Insuficiencia Renal Crónica (IRC) se define como la disminución de la función renal,
con filtración glomerular (FG) < 60 ml/min/1,73m 2 y evidente daño renal (albuminuria,
hematuria, alteraciones histológicas) de forma persistente durante 3 meses como mínimo.
Los estadios de IRC según el FG se presentan en la tabla siguiente (28):

211
 Estadios FG (ml/min/1,73 m2) Descripción
1 ≥90 Daño renal con FG normal
2 60-89 Daño renal con leve descenso
del FG
3ª 45-59 Descenso leve-moderado del
FG
3B 30-44 Descenso moderado-grave del
FG
4 15-29 Descenso grave del FG
5 <15 Necesidad de diálisis
Tabla 7.4. Estadios de IRC de acuerdo al FG (28).

La IR constituye una de las principales situaciones fisiopatológicas en las que se requiere

la modificar el régimen de dosificación, debido a los cambios significativos de la excreción
de los fármacos que representa. Por lo tanto, es necesario reajustar la posología de manera
interindividual, siempre que se cumpla lo siguiente (28):
 El margen terapéutico del fármaco es estrecho
 El riñón presenta daño importante (ClCr<50ml/min)
 El fármaco se excreta principalmente por vía renal (>50%)
 Esto, con el fin de evitar una posible intoxicación por incremento de la concentración
plasmática y por acumulación del fármaco en los tejidos.
Para el juste posológico se requiere conocer la filtración glomerular del paciente, la cual,
se estima mediante el aclaramiento de creatinina. Sabiendo que la concentración de
creatinina sérica depende de factores como la edad, masa muscular, sexo entre otros, puede
calcularse usando la fórmula de Cockfroft y Gault (28):
(140 − 𝑒𝑑𝑎𝑑 ) ∗ 𝑚𝑎𝑠𝑎 𝑚𝑎𝑔𝑟𝑎
𝐶𝑙𝐶𝑟 = 𝑚𝑔 (7.19)
𝐶𝑟 𝑠é𝑟𝑖𝑐𝑎 ( ) ∗ 72
𝑑𝐿
*para mujeres multiplicar ClCr por 0,85
La dosis inicial depende del volumen de distribución, más no del ClCr. Así, la dosis inicial
a administrarse en un paciente con IR equivale a la dosis en un paciente con función renal
normal. En caso de que existan factores que afecten el Vd es recomendable disminuir la
dosis en un 75%. La dosis de mantenimiento se establece en base al ClCr calculado según
datos establecidos por estudios farmacocinéticos en este tipo de pacientes (ver anexos) (28).
Existe una modificación a la fórmula de Cockfroft y Gault, realizada por Devine, la cual,
tiene en cuenta el peso corporal ideal (PCI) y el área superficial corporal (BSA); con el fin
de obtener una aproximación mayor al valor de ClCr (28). Se presenta a continuación:
[140 − 𝑒𝑑𝑎𝑑(𝑎ñ𝑜𝑠)] ∗ 𝑃𝐶𝐼(𝑘𝑔) ∗ 𝐵𝑆𝐴
𝐶𝑙𝐶𝑟 = 𝑚𝑔 (7.20)
𝐶𝑟 𝑠é𝑟𝑖𝑐𝑎 ( ) ∗ 1,73
𝑑𝑙
*para mujeres multiplicar ClCr por 0,85

212
Cálculo de PCI y BSA:
𝑃𝐶𝐼 = 50𝑘𝑔 + [𝑡𝑎𝑙𝑙𝑎 (𝑐𝑚) − 152.4] ∗ (2,3/2,54) (7.21)
*para mujeres 𝑃𝐶𝐼 = 45.5𝑘𝑔 + [𝑡𝑎𝑙𝑙𝑎 (𝑐𝑚) − 152.4] ∗ (2,3/2,54) (7.22)
𝐵𝑆𝐴 = 𝑝𝑒𝑠𝑜(𝑘𝑔)0,425 ∗ 𝑡𝑎𝑙𝑙𝑎(𝑐𝑚)0,725 ∗ 0,007184 (7.23)

[Link]. Métodos de reajuste de dosificación en pacientes con Insuficiencia Renal

Los principales métodos para ajustar la dosis de mantenimiento en pacientes con IR se
basan en:
 Aumentar los intervalos entre administración sin modificar la dosis
 Reducir la dosis sin modificar los intervalos entre administración
Sin embargo, en la clínica se recomienda aplicar una combinación de ambos (28).
[Link].1 Aumento de intervalo de dosificación
Es utilizado cuando se requiere administrar fármacos de vida media larga. En los
pacientes normales el intervalo de dosificación es igual o menor al tiempo de vida media
del fármaco, pero para los pacientes con IR el intervalo se debe establecer utilizando la
siguiente fórmula:
𝐼𝑛𝑡𝑒𝑟𝑣𝑎𝑙𝑜𝐼𝑅 = 𝐼𝑛𝑡𝑒𝑟𝑣𝑎𝑙𝑜ℎ𝑎𝑏𝑖𝑡𝑢𝑎𝑙 ∗ 𝐶𝑙𝐶𝑟𝑛𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙 /𝐶𝑙𝐶𝑟𝑝𝑎𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒 (7.24)
En caso que el fármaco se tenga otra vía de eliminación aparte de la renal, se debe corregir
la fórmula teniendo en cuenta la fracción eliminada por el riñón (28), como se expresa en
lo siguiente:
𝐼𝑛𝑡𝑒𝑟𝑣𝑎𝑙𝑜ℎ𝑎𝑏𝑖𝑡𝑢𝑎𝑙 (7.25)
𝐼𝑛𝑡𝑒𝑟𝑣𝑎𝑙𝑜𝐼𝑅 𝑐𝑜𝑟𝑟𝑒𝑔𝑖𝑑𝑜 =
𝐶𝑙𝐶𝑟𝑝𝑎𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒
𝑓𝑥 ∗ [( 𝐶𝑙𝐶𝑟 ) − 1] + 1
𝑛𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙

Siendo fx el factor de corrección correspondiente a la fracción de fármaco eliminada por

el riñón (28).
Ejemplo de aplicación:
Asumiendo que X fármaco se excreta en un 70% por vía renal (fx sería igual a 0,7) y se
debe administrar cada 12 horas. Para un paciente de ClCr de 30ml/min el intervalo a
aplicarse sería: 25,26 horas. Considerando un aclaramiento normal de 120ml/min.
12ℎ
𝐼𝑛𝑡𝑒𝑟𝑣𝑎𝑙𝑜𝐼𝑅 𝑐𝑜𝑟𝑟𝑒𝑔𝑖𝑑𝑜 = = 25,26 ℎ𝑜𝑟𝑎𝑠
30𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛
0,7 ∗ [(120𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛 ) − 1] + 1

[Link].2 Reducción de dosis

Es aplicado en pacientes que requieren el mantenimiento de concentraciones plasmáticas
constantes de fármacos con una vida media corta, como es el caso de ciertos antibióticos,
antiarrítmicos, entre otros. Una desventaja de este método es que ante el deterioro
progresivo de función renal aumenta el riesgo de toxicidad (28).

213
 La dosis en pacientes con IR se calcula con la siguiente fórmula:
𝐶𝑙𝐶𝑟𝑝𝑎𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒 (7.26)
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠𝐼𝑅 = 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠ℎ𝑎𝑏𝑖𝑡𝑢𝑎𝑙 ∗
𝐶𝑙𝐶𝑟𝑛𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙
De igual manera, ante el caso de un fármaco que se elimina por otra vía se introduce el
factor de corrección fx.
𝐶𝑙𝐶𝑟𝑝𝑎𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒 (7.27)
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠𝐼𝑅 𝑐𝑜𝑟𝑟𝑒𝑔𝑖𝑑𝑎 = 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠ℎ𝑎𝑏𝑖𝑡𝑢𝑎𝑙 ∗ 𝑓𝑥 ∗ [( − 1) + 1]
𝐶𝑙𝐶𝑟𝑛𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙
7.7.2 Insuficiencia hepática
El hígado interviene significativamente en el metabolismo de la mayoría de fármacos y
constituye una vía de excreción junto a la vía biliar. Ambas vías determinan la velocidad
de eliminación, mientras que los mecanismos de primer paso intervienen en la
biodisponibilidad. La insuficiencia hepática crónica (IHC) es una patología en la que
alteraciones fisiológicas afectan a la cinética de los fármacos, principalmente por tres
mecanismos (29):
 Disminución del flujo sanguíneo portal que afecta a la eliminación presistémica de los
fármacos con alta tasa de extracción hepática.
 Disminución de la síntesis de proteínas sanguíneas transportadoras (albúmina y alfa-
glicoproteína) que afectan a la biodisponibilidad de los medicamentos con alta unión
a las proteínas plasmáticas.
 Reducción de las enzimas hepáticas responsables del metabolismo, lo que afecta a la
cantidad de metabolito activo plasmático y, por tanto, a su efectividad y toxicidad.
La IHC puede ser cuantificada por el índice de Child-Pugh que se calcula en base a: el
grado de ascitis y de encefalopatía, las concentraciones plasmáticas de bilirrubina y
albúmina, y el tiempo de protrombina (29).
Parámetros Puntuación
1 2 3
Ascitis Ausente Leve Moderada
Bilirrubina (mg/dl) ≤2 2-3 >3
Albúmina (g/dl) >3,5 2,8-3,5 <2,8
Tiempo de 1-3 4-6 >6
protrombina
Encefalopatía No Grado 1-2 Grado 3-4
Tabla 7.5. Puntuación del índice de Child-Pugh (29).

La puntuación indica el grado de daño hepático crónico de la siguiente manera:

Puntuación Grado Definición
5-6 Grado A Enfermedad compensada
7-9 Grado B Compromiso funcional
significativo
10-15 Grado C Enfermedad descompensada
Figura 7.6. Clasificación del daño hepático en función del índice de Child-Pugh (28).

214
 Las recomendaciones para la dosificación de medicamentos en pacientes con IHC se basan
en el índice de Child-Pugh mediante estudios cinéticos para nuevos fármacos en pacientes
IHC (28). Se recomienda ajustar la primera dosis según la siguiente tabla:
Grado Child-Pugh Primera dosis
A Normal
B Reducir 10-40%
C Reducir 50%
Tabla 7.7. Recomendación de ajuste posológico de la primera dosis según el grado Child-Pugh (28).

En el anexo 2, se muestran fármacos que frecuentemente presentan problemas cuando se

dosifican en pacientes con IHC y las recomendaciones para el ajuste de la dosis según el
índice de Child-Pugh.
Por otro lado, el índice de Child-Pugh presenta limitaciones ya que fue creado para definir
el riesgo de la cirugía de puente porto-caval en pacientes con cirrosis y también se
correlaciona con el desarrollo de complicaciones en los mismos. Además, ofrece
únicamente una aproximación mediante la cuantificación de variables subjetivas, que
varían entre los distintos observadores y pueden ser modificadas por intervenciones
médicas (29).
Periáñez et al. (29) proponen un método que consiste en realizar una clasificación de los
fármacos en función de tres parámetros: Grado de Extracción Hepático (GEH) clasificado
en tres categorías: alto, moderado, y bajo según su porcentaje; biodisponibilidad (F); y la
unión a proteínas plasmáticas (UPP) (29). El cálculo de GEH se realiza según la siguiente
fórmula aplicando datos establecidos de cada fármaco:
𝐺𝐸𝐻 = [𝑄𝑜 ∗ 𝐶𝑙𝑠𝑖𝑠 ]/𝑄 (7.28)
Siendo Qo: fracción de fármaco extrarrenal; Clsis: aclaramiento sistémico o total; Y
asumiendo un flujo hepático (Q) de 1,5 L/min
Los autores proponen la siguiente categorización y recomendación de ajuste de dosis en IH:
Categoría GEH F UPP Recomendación general
1 Alto (≥60%) ≤40% Cualquiera Di y Dm reducir en función de:
reducción de dosis =(Dn*F)/100
2 Intermedio 40-70% Cualquiera Di: iniciar en el mínimo de Dn
(30-60%) Dm: igual que GEH bajo y UPP
bajo
3 Bajo (≤30%) ≥70% ≥90% Dm: monitorizar
<90% Dm: CP A: 50% Dn; CP B: 25%
Dn; CP C: monitorizar
Tabla 7.8. Di: Dosis inicial. Dm: dosis de mantenimiento. Dn: dosis habitual en pacientes sin IH. GEH: Grado de
extracción hepática. F: biodisponibilidad. UPP: unión a proteínas plasmáticas. CP: índice de Child-Pugh. (28).

De esta manera se puede definir que a medida que la disfunción hepática se agrava, los
fármacos con alto GEH deben manejarse con mayor cuidado durante el ajuste posológico
(29)

215
ANEXOS

Anexo 1. Recomendaciones de ajuste de dosificación en IR para algunos fármacos de interés [1].

216
Anexo 2. Recomendaciones de ajuste de dosificación en IH para algunos fármacos de interés [1]. ADI: Ajuste de
dosis individualizado, Bil: bilirrubina, CBD: comenzar con dosis bajas, E: evitar, ECS: evitar en casos severos,
MN: monitorizar niveles, MT: monitorizar tiempos, PI: Prolongar el intervalo, RD: reducir dosis, RDCS: reducir
dosis en casos severos.

217
 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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220
UNIDAD 8
BIOFARMACIA
Biodisponibilidad y
Bioequivalencia

∆ Conceptos, definiciones e
importancia en desarrollo de
genéricos o en productos
reformulados
∆ Biodisponibilidad absoluta y
relativa
∆ Ensayo de biodisponibilidad y
bioequivalencia
∆ Ensayo in vitro: Estudio de
disolución, disolutores,
consideraciones de solventes,
velocidad, temperatura y
determinación del coeficiente “Q”
∆ Bioexención, bioequivalencia,
metodología y realización de
estudios
∆ Correlación in vivo - in vitro

Referencia Bibliográfica Bibliográficas

221
 8. BIOFARMACIA:
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
8.1. INTRODUCCIÓN
A lo largo de este capítulo se analizarán los diferentes conceptos involucrados en el
parámetro de la disponibilidad, así como la relevancia de los estudios de biodisponibilidad
con referida inclinación hacia la biofarmacia y la farmacocinética; así mismo, se estudiarán
los diferentes ensayos y estudios de disolución que se lleva a cabo para la formulación
farmacéutica final previa a la comercialización. Se revisan los principales objetivos de los
estudios de biodisponibilidad y se describen las diferentes correlaciones in vivo in vitro que
el parámetro involucra. Por otra parte, se indaga a cerca de las diferentes características que
comparten los medicamentos genéricos y sustancias de referencia, puesto que muchas de las
veces las diferencias entre ellos son mínimas, sin embargo, existen diferentes factores que
modificarán la estabilidad entre formulados. Al momento que un fármaco se encuentra
circulando dentro del mercado se sobreentiende de una previa autorización mediada por la
Autoridad Sanitaria del país de origen, este producto ya ha trascurrido por un largo periodo
de evaluación clínica y ahora se encuentra en la etapa de evaluación de la seguridad
farmacológica conocida como fase lV. Durante esta etapa se implementa la denominada
farmacovigilancia, donde se registran conocidos y nuevos eventos adversos, relacionados
tanto con la toxicidad como con la efectividad farmacológica.
8.2. CONCEPTOS, DEFINICIONES E IMPORTANCIA EN DESARROLLO DE
GENÉRICOS O EN PRODUCTOS REFORMULADOS.
La bioequivalencia es una metodología con sólidos fundamentos científicos que se basa en
el principio de que los efectos sistémicos del medicamento se ocasionan por la entrada del
medicamento en el organismo, de forma que se garantiza que el medicamento genérico, no
sólo tiene la misma cantidad de principio activo, sino que genera una curva de niveles
plasmáticos en función del tiempo idéntica a la del innovador, y sus efectos sistémicos serán
los mismos (1). En pocas palabras es la relación entre dos preparados del mismo fármaco con
la misma dosis y en la misma forma de dosificación que presentan una biodisponibilidad
similar.
8.2.1. Conceptos generales
 Equivalentes farmacéuticos: Son aquellos medicamentos que contienen la misma
sustancia activa en la misma proporción y similar forma farmacéutica para la misma
vía de administración y cumplen con los estándares oficiales legalmente establecidos
en las farmacopeas (2).
 Alternativas farmacéuticas: Se considera a aquellos fármacos que contienen mismo
principio activo, aunque no necesariamente la misma cantidad, forma farmacéutica o
química (2)
 Equivalente terapéutico: Dícese de aquellos medicamentos que contienen la misma
sustancia activa, y se demuestra desde el punto de vista clínico, la misma eficacia y

222
 seguridad que el de referencia, cuyas eficacia y seguridad ya habían sido establecidas
(2)
 Medicamento genérico: Es aquel que está siendo comercializado bajo la denominación
del principio activo que incorpora, siendo bioequivalente a la marca original, es decir,
igual en composición y forma farmacéutica y con la misma biodisponibilidad (3)
 Medicamento de marca o de referencia: Es aquel sintetizado por un laboratorio, quien
realiza la investigación necesaria y los estudios de eficacia, eficiencia,
biodisponibilidad, etc. Este medicamento lleva asociada una patente que impide su
síntesis y comercialización por cualquier otra empresa farmacéutica y lleva escrito en
el envase el nombre comercial y el de los principios activos que contiene (4).

8.2.2. Relación entre medicamentos genéricos y originales

A lo largo del mundo entero, la disponibilidad de productos farmacéuticos genéricos y
baratos es la única fuente de acceso a medicina por parte de millones de personas en países
en subdesarrollados, leyes facilitan la introducción de los medicamentos dentro de la
categoría denominada como genéricos, la patente pasa a ser de uso público y los costes para
el consumidor disminuyen entorno al 60%. La función principal de mencionada patente es
permitir una sobreexplotación comercial rentable de una invención, para ello las diferentes
organizaciones gubernamentales conceden un periodo de protección y exclusividad de
explotación en cierto tiempo a cambio de la descripción de invención para que pase a ser
parte del bien común una vez caducada la patente, esto ocurre en aproximadamente 20 años
a partir de su solicitud (1,5).El costo de un medicamento genérico debe ser menor que el
de sus contrapartidas originales porque su desarrollo y comercialización es mucho más
sencilla, al no tener que demostrar su eficacia y seguridad en largos y costosos ensayos
clínicos, que han sido establecidos por el innovador y por el uso continuado en la práctica
clínica (1).
Este tipo de relación se ve reflejado dentro del estudio de bioequivalencia, el cual es un
ensayo clínico en voluntarios sanos, a los que se administra el medicamento genérico o el
innovador de referencia, en ayunas, separados por un periodo de lavado de más de 3 veces
el tiempo de vida media. Estos estudios se realizan mediante ensayos clínicos controlados,
normalmente cruzados y a doble ciego, en grupos de 12 a 36 voluntarios sanos asignados
de forma aleatoria, durante el análisis se toman muestras seriadas de sangre para construir
una curva tiempo-concentración plasmática del principio activo, si ambas curvas se
superponen existirá bioequivalencia (4,5)
La aparición en el mercado de un medicamento genérico viene marcada por el vencimiento
de dos períodos independientes: el de protección de las patentes industriales y el de
protección de datos que aplican las agencias de medicamentos. Por lo tanto lo ideal en el
mercado es encontrar el equilibrio entre la protección a la innovación y la ayuda para la
sostenibilidad del sistema que ofrecen los medicamentos genéricos (6).Una vez que han
expirado ambos periodos; el de protección de las patentes industriales y el de protección de
datos (que aplican las agencias de medicamentos), el elemento esencial para la autorización
de comercialización de un medicamento genérico es demostrar la bioequivalencia con el
medicamento innovador de referencia (1).

223
 Ventajas Desventajas
Confusión por parte del
consumidor sobre las similitudes
Costo menor al de referencia entre los dos formulados y
con igual eficacia dificultad en recordar el nombre
Mayor disponibilidad y del principio activo
variedad en el mercado Inexistencia de medicamentos
homólogos al referencial,cuando
este es nuevo en el mercado.

Figura 8.2. Ventajas y desventajas de los medicamentos genéricos (12).

8.2.3. Circunstancias que obligan a la realización de estudios de bioequivalencia

Dependiendo de las circunstancias la legislación a la que están dispuestos los estudios de
biodisponibilidad y bioequivalencia puede ser modificada, por ello, para la realización de
un estudio de bioequivalencia es necesario establecer si se trata de un principio activo nuevo
o bien de uno ya aprobado por las autoridades sanitarias.
[Link]. Medicamentos que contienen principios activos nuevos
En el caso de principios activos nuevos, se requiere la realización de estudios de
bioequivalencia, si la formulación de la forma de dosificación definitiva, que se pretende
comercializar, difiere substancialmente de la formulación que se utilizó en la realización
de ensayos clínicos y que demostró eficacia y seguridad (7).
[Link]. Medicamentos que contienen principios activos aprobados
Para los principios activos ya aprobados que requieran desarrollar una nueva formulación
y que pretende ser un sustituto de una formulación de referencia, deberá demostrarse la
bioequivalencia; si existe riesgo de bioinequivalencia, de fracaso terapéutico o de
disminución de la seguridad clínica del medicamento (4,7). Toda aquella formulación
problema que contenga una especie química distinta (sal, éster o éter diferentes) o un
isómero o mezcla de isómeros diferentes con respecto al principio activo de la formulación
de referencia, es necesario realizar estudios de bioequivalencia. Sin embargo, si el
principio activo de ambas formulaciones problema y referencia es idéntico, los estudios
de bioequivalencia podrán obviarse (7).
8.2.4. Polémica de los medicamentos genéricos
[Link]. Margen de actitud
 El medicamento genérico puede tener una actividad entre ±20% de la actividad del
medicamento de marca. Este margen se ha establecido porque es el mismo que se

224
 le permite a cualquier marca comercial, es decir, que a un fármaco que deba tener
10 mg en una presentación comercial, se le permite tener desde 8 mg hasta 12 mg
(3).
 Existen diversas patologías donde no es usualmente recomendable el uso de
medicamentos genéricos, por ejemplo, los hipnóticos en afecciones de sistema
nervioso (3).
 Al establecer limitaciones con respecto al uso de genéricos, algunos principios
activos pueden ser excluidos (3).
[Link]. Mayor de variabilidad
 Los medicamentos genéricos permiten uno un mayor número de laboratorios
fabricando, cada uno con su envase característico y con variaciones en el color,
tamaño, marcas, etc. de la presentación concreta. Esto puede llevar a confusiones
de los pacientes y originar intoxicaciones o la forma idónea de que un paciente
conozca los fármacos que toma es por el nombre del principio activo. El mismo
problema lo puede tener con diferentes presentaciones con marca del principio
activo (3).
[Link]. La calidad va con el precio
 El precio de un producto genérico es bajo comparado con uno de marca
 El menor gasto del genérico suele venir fundamentalmente por cuatro vías: No se
paga patente, los gastos de envasado son menores, el margen de la farmacia
dispensadora es menor y los gastos de promoción comercial prácticamente nulos.
Además, en ocasiones el estado baja las tasas para este tipo de productos (3).
[Link]. Los que fabrican genéricos no investigan laboratorios
 Si los medicamentos esenciales no tuvieran genéricos, los sistemas sanitarios
públicos serían insostenibles y el precio tan alto haría también prohibitiva su
adquisición privada (3).
8.2.5. Medicamentos genéricos en Ecuador
Según el artículo siete de La Ley Orgánica de Salud de Ecuador, todo individuo tiene
derecho a recibir, de un médico con facultad para prescribir una receta en la que escriba en
primer lugar obligatoriamente el nombre genérico del medicamento prescrito. Además,
dice que se debe garantizar a la población medicamentos de bajo costo, en especial
medicamentos genéricos.
La Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria (ARCSA) tenía
registrados hasta 2014, más de 13 mil productos catalogados como medicamentos. De esos
69,6% corresponden a medicinas de marca y 30,4% a medicamentos registrados como
genéricos (8).
El mercado ecuatoriano incluye fabricantes nacionales y extranjeros de medicamentos, así
como empresas importadoras (3). La industria farmacéutica se encuentra estructurada bajo
la concepción de origen de capital en:
 Industria transnacional.

225
  Industria Latinoamericana.
 Industria Nacional.
 Estas industrias se encuentran agremiadas o asociadas en tres asociaciones diferentes:
 ASOPROFAR: Asociación de Propietarios de Farmacias cooperativa de provisión
limitada.
 LAFAR
 ALFE: Asociación de Laboratorios Farmacéuticos Ecuatorianos.

A pesar de que existen 36 laboratorios con producción nacional, apenas 18 se encuentran

registrados en el Ministerios de Salud Pública. De estas empresas únicamente 10 son
nacionales, las restantes son laboratorios multinacionales que cuentan con una planta en
Ecuador (3). Una tercera parte de la producción, es elaborada por la industria nacional; y,
el 66% por la multinacional
Laboratorios farmacéuticos Laboratorios farmacéuticos
nacionales internacionales
Neofarmaco Laboratorios Bagó
Medicamenta ecuatoriana Laboratorios Chalver
Farmacid Bristol
Acromax Norvatis
Bjaner Abbott laboratories
Provenco Boheringer
Laboratorios Lira Roemmers
MaximaMedical [Link]. Tecnoquimicas S. A
Tabla 8.1. Principales laboratorios nacionales y multinacionales en Ecuador (3,9)

8.2.6. Biodisponibilidad
Al momento de hablar sobre la biodisponibilidad, se hace hincapié al parámetro
farmacológico de la disponibilidad fisiológica, es decir la fracción medible de un fármaco
o la velocidad de este a la que el ingrediente activo (principio activo) se hace disponible en
el lugar de acción o también llamado biofase. Está estrechamente relacionado con la
evolución de los niveles plasmáticos del ingrediente activo en el organismo a lo largo del
tiempo (7,10). Se expresa en porcentaje, pudiéndose encontrar valores desde próximos a 0
(fármacos con una absorción muy pobre, o con importantes efectos de primer paso) hasta
incluso el 100%, que indicaría que la totalidad del fármaco administrado ha llegado a la
circulación sistémica, sin sufrir ningún tipo de pérdida. Como patrón de referencia, la
administración intravenosa de cualquier medicamento se considera que tiene una
biodisponibilidad del 100% (2).
Los parámetros farmacocinéticos requeridos para determinar la biodisponibilidad de una
especialidad farmacéutica son:
Parámetros puntuales:
 Cmáx : La concentración plasmática máxima (11).
 Tmáx :El tiempo en que se alcanza la Cmáx (11).

226
Parámetros no compartimentales:
 ABC o AUC :El Área Bajo la Curva de la concentración plasmática en el tiempo
que cuantifica la cantidad total de principio activo absorbido (11).
 MAT: Tiempo medio de absorción del fármaco en la zona anatómica de absorción
(8).
 𝐶𝑚𝑎𝑥 Τ𝐴𝐵𝐶0∞ : Relación entre concentración máxima y área bajo la curva de niveles
plasmáticos, desde tiempo cero hasta infinito (3).
 𝐴𝐵𝐶0𝑡𝑚𝑎𝑥 Τ𝐴𝐵𝐶0∞ ): Relación entre área bajo la curva de niveles plasmáticos, desde
tiempo cero hasta tiempo máximo y área bajo la curva de niveles plasmáticos, desde
tiempo cero hasta infinito (3).
Parámetro compartimental
 Constante de velocidad de absorción (Ka).
[Link]. Biodisponibilidad intravenosa

120
Tmax
CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO BIODISPONIBLE

Cmax
100
EN EL ORGANSMO (%)

80

60

40

20
ABC

0
-1 1 3 5 7 9 11 13 15 17
TIEMPO (HORAS)

Figura 8.3. Curva de concentración vs tiempo de administración intravenosa (12).

En el caso de una administración intravenosa, la biodisponibilidad será del 100% justo

después de la inyección ya que la sustancia activa se administra directamente en el torrente
sanguíneo. Al momento de circular a través del flujo sanguíneo, una fracción del principio
activo se metabolizará o excretará, como consecuencia, la concentración de la sustancia
activa disminuirá en el organismo (12). Es importante recalcar que la biodisponibilidad
fisiológica entre un fármaco y otro se evalúa y es comparable mediante el análisis del área
bajo la curva (ABC), el cual representa la exposición total a una sustancia activa por el
organismo (12,13).

227
 [Link]. Biodisponibilidad oral
80 Tmax
Cmax
Concentracion del fármaco 70

60
en el organismo (%)

50

40

30

20
ABC
10

0
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo (horas)

Figura 8.4. Curva de concentración vs tiempo de administración oral (11).

Tras la ingestión de un comprimido o cápsula, este llega al estómago donde es disuelto,

posteriormente todos los componentes resultantes son transportados al intestino delgado
donde son absorbidos (12). La variación de la biodisponibilidad es el resultado en
alteraciones de la absorción, así una escasa biodisponibilidad puede ser el resultado de
una absorción nula o ineficiente por parte del sistema gastrointestinal.
8.2.7. Objetivos de la biodisponibilidad
La implantación de objetivos dirigidos a la biodisponibilidad tiene como fin el aporte
necesario de información sobre la velocidad y magnitud de acceso al torrente de una
sustancia activa en su forma inalterada.
 Determinar la biodisponibilidad de una sustancia activa como un parámetro
biofarmacéutico equivalente a su propiedad intrínseca (7).
 Determinar la biodisponibilidad de un principio activo en la forma de dosificación
diseñada como control biológico de calidad de la forma farmacéutica (7).
 Determinar la biodisponibilidad de un principio activo en términos comparativos,
con la finalidad de comprobar si se presentan modificaciones con respecto al
parámetro (7).
Usualmente este último punto se encuentra influenciado por diferentes momentos; cuando
se modifican los niveles cualitativos y cuantitativos, es decir el diseño de la forma de
dosificación, puede modificar la biodisponibilidad en función a los diferentes componentes
en la formulación. Otro momento importante es cuando se requiere justificar las
especificaciones del ensayo de disolución y en los estudios donde se requiera verificar que
la biodisponibilidad no se modifica dentro de un ámbito de dosis (7).

228
 8.2.8. Factores que influyen en la biodisponibilidad
Como la biodisponibilidad depende sustancialmente del acceso de un fármaco a la
circulación sistémica, el proceso se encuentra mediado por diversos factores tales como:
Propiedades fisicoquímicas que Polimorfismo
condicionarán su potencial de Coeficiente de reparto
absorción pKa
Solubilidad
Velocidad de disolución
Tamaño de partícula
Recubrimientos
Las características de la forma de Naturaleza de eluyentes
dosificación que lo vehiculiza Fuerza de compresión
Diseño
Cantidad desintegrante y lubricante,
El sustrato biológico al que va a Variaciones de pH gastrointestinal
ser administrado Velocidad de vaseamiento
(factores fisiopatológicos) Motilidad intestinal
Perfusión gastrointestinal
Metabolismo y efecto de primer paso
Edad, peso, sexo, embarazo
Estado de enfermedad: polimorfismos
Tabla 8.2. Principales factores que afectan a la biodisponibilidad (3,7).

Un punto importante a destacar es que si bien los procesos patológicos modifican a la

biodisponibilidad, estos no lo hacen a gran medida simplemente debido a que desde el
punto de vista del diseño de estudios de biodisponibilidad generalmente se estudia
voluntarios sanos, no obstante, tienen gran relevancia en la farmacocinética alterando el
parámetro del fármaco a partir de su forma farmacéutica (2). Cualquier modificación en
alguno de estos factores puede alterar tanto la cantidad total de principio activo absorbido
como la velocidad a la que se absorbe. Si el fármaco se absorbe en mayor cantidad o más
rápidamente puede alcanzar niveles tóxicos. Y si el grado de absorción es menor o más
lento puede no alcanzar respuesta terapéutica (11).
8.3. TIPOS DE BIODISPONIBILIDAD
Los estudios de biodisponibilidad se realizan en su mayoría durante la fase de desarrollo
farmacéutico, con la finalidad de obtener una forma farmacéutica que garantice una cantidad
de fármaco biodisponible y una velocidad de ingreso a la circulación general que aseguren el
efecto terapéutico (14).
En este sentido, los estudios pueden ser de biodisponibilidad absoluta (BA) y
biodisponibilidad relativa (BR) (14).

229
8.3.1. Biodisponibilidad absoluta
Se estima a partir de la comparación de los valores del área bajo la curva, tras las
administraciones intravascular y extravascular de un mismo fármaco a la misma dosis
equimolar (15,16).
Se asume que tras la administración intravascular, la totalidad de la dosis ingresa a la
circulación general, de manera que el área bajo la curva obtenida corresponde al máximo
valor que se puede obtener para este parámetro con la administración de una dosis
determinada (F=100%) (15).
Por el contrario, tras una administración extravascular, siempre existe el riesgo de que una
fracción de la dosis administrada no sea biodisponible, por lo que el valor del área bajo la
curva puede ser igual o menor al obtenido tras la administración intravascular (F= 0-100%)
(15).
Ejemplos:
Fármaco Biodisponibilidad
(F%)
Amoxicilina 93
Cefamandol 96
Clindamicina 85
Eritromicina 18-45
Tetraciclina 77
Tabla 8.3. Ejemplos de biodisponibilidad en fármacos (17).

El procedimiento para estimar la fracción de la dosis biodisponible (F) absoluta es el

siguiente:
𝐴𝐵𝐶0∞ 𝑒𝑣 .𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑖𝑣
𝐹𝑎𝑏𝑠 = (8.1)
𝐴𝐵𝐶0∞ 𝑖𝑣 .𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑒𝑣

En donde ABCev es el área bajo la curva obtenida tras la administración extravascular y

ABCiv es el área bajo la curva obtenida tras la administración intravascular. El valor así
obtenido es el porcentaje de la dosis administrada que ingresó a la circulación general tras
su administración por vía extravascular (15).
8.3.2 Biodisponibilidad relativa
Se estima a partir de la comparación entre los valores de área bajo la curva, concentración
máxima y tiempo máximo, obtenidos de un mismo fármaco que fuera administrado por vía
extravascular a una misma dosis equimolar (14, 16).
En este caso, siempre los estudios se realizan tomando como referencia (R) el
comportamiento farmacocinético (ABC, Cmax y Tmax) de una formulación o una vía de
administración determinada, de manera que los resultados se expresarán en porcentaje de
fracción biodisponible respecto de estos valores (15).

230
Este tipo de estudio se realiza durante la fase de desarrollo de un fármaco para
complementar ciertos aspectos regulatorios referidos a la comercialización del mismo,
pudiendo citar los siguientes ejemplos:
 Selección de una vía de administración: una misma formulación se administra a
idéntica dosis por diferentes vías extravasculares parenterales (intramuscular,
subcutánea). En otra situación se puede comparar una administración oral con un
administración intramuscular o subcutánea (15).

100
90
80
70
60
ug/ml

50
40
30
20
10
0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Tiempo (horas)

administración subcutánea administración intramuscular administración oral

Figura 8.4. Perfiles plasmáticos obtenidos tras la administración de un principio activo a idéntica dosis
equimolar por vía oral, intramuscular y subcutánea. La absorción en los tres casos fue completa difiriendo
solamente en la velocidad de absorción, lo que dio lugar a perfiles de concentración plasmática diferentes
(15).

 Selección de un sitio de administración: una misma formulación se administra por

una vía extravascular parenteral determinada en diferentes sitios (por ejemplo vía
intramuscular en músculos gastrocnemios) (15).

 Selección de diferentes formulaciones: en este caso, diferentes formulaciones

conteniendo el mismo principio activo son administradas a la misma dosis
equimolar empleando la misma vía y/o sitio de administración. En todos los casos,
se selecciona la vía de administración que presentan la mayor fracción
biodisponible y una velocidad de ingreso adecuada que garanticen el efecto
terapéutico deseado (15).

231
 100
90
80
70
60
ug/ml
50
40
30
20
10
0
0 50 100 150 200
Tiempo (horas)

Formulación C Formulación B Formulación A

Figura 8.5. Se representan tres perfiles de concentración plasmática obtenidos tras la administración de tres
formas farmacéuticas diferentes de un fármaco a idéntica dosis equimolar y empleando la misma vía de
administración. En todos los casos la absorción del principio activo fue completa difiriendo solamente en la
velocidad de absorción. Solo la formulación B logró que las concentraciones del principio activo fluctúen
dentro de la ventana terapéutica (15).

El procedimiento para estimar la fracción de la dosis biodisponible (F) relativa es el

siguiente:
𝐴𝐵𝐶0∞ 𝑇 .𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑅
𝐹𝑟𝑒𝑙 = (8.2)
𝐴𝐵𝐶0∞ 𝑅 .𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑇

En donde ABCT es el área bajo la curva obtenida tras la administración extravascular en el

grupo que se desea estudiar o test y ABCR es el área bajo la curva obtenida tras la
administración intravascular en el grupo se considera de referencia (15).
8.3.3 Diseño experimental
El objetivo final de un estudio de biodisponibilidad es el de establecer diferencias entre las
magnitudes de la cantidad de fármaco ingresado a la circulación sistémica y sus velocidades
de ingreso ya sea entre dos formulaciones de un mismo fármaco o dos vías o sitios de
administración distintos (15).
Aquí no importa cuál es el grado de la diferencia que se halle entre estas magnitudes,
simplemente se estiman los valores de ABC, Cmax y Tmax y se los compara con test
estadísticos convencionales (15).
Una vez que las diferencias se han confirmado mediante los estudios estadísticos, se evalúa
el peso de estas diferencias respecto de aspectos clínicos y comerciales (15).
Los estudios de biodisponibilidad, son ensayos clínicos controlados, en los cuales participa
un número determinado de animales cuya especie y raza son aquellas en las que se empleará
el fármaco como agente terapéutico (15).

232
El diseño experimental consiste en su forma más simple a dos grupos de animales (A y B)
que son seleccionados y asignados a los mismos en forma aleatoria. Cada grupo
conformado por un idéntico número de individuos, que presenten la misma edad, peso,
estado nutricional y sanitario, y a los que en forma aleatoria se les asigna un tratamiento,
por ejemplo: al grupo A se les administra el producto test (T) por la vía subcutánea y al
grupo B se les administra el producto referencia (R) por la misma vía empleando la misma
dosis equimolar (15).
El ensayo consiste en tomar muestras de sangre a intervalos de tiempo predeterminados,
cuantificar los niveles plasmáticos del fármaco y luego estimar los parámetros
farmacocinéticos de ABC, Cmax y Tmax (15).
Es importante tener en cuenta que a diferencia de lo que ocurre en la biodisponibilidad
absoluta, en los estudios de biodisponibilidad relativa al carecer de datos de una
administración intravascular, nunca sabremos cual es la fracción biodisponible real de la
dosis administrada (15).
En este caso, se puede afirmar que la fracción biodisponible obtenida con tal o cual
formulación o tal o cual vía de administración constituye tal o cual porcentaje del valor de
referencia considerado (15).
Otro aspecto importante a considerar, es que los procesos patológicos pueden modificar el
patrón farmacocinético de un fármaco, sea por disminuir la fracción absorbida como en el
caso de afecciones gastroentéricas o de aumentar sus niveles plasmáticos y su permanencia
en el organismo como en el caso de una insuficiencia hepática o renal (15).
En consideración de estos casos, también se realizan estudios de estimación de la
biodisponibilidad entre individuos sanos y enfermos, a los fines de poder ajustar el esquema
posológico para lograr niveles plasmáticos aceptables y eficaces (15).
8.3.4 Ejercicio de aplicación.
Se administra un grupo de individuos, mediante un diseño cruzado, un fármaco en solución
por vía intravenosa (A) y en dos formas de administración oral (B y C). Las tres
formulaciones contienen la misma dosis del mismo principio activo. Los valores de ABC
obtenidos se muestran en la siguiente tabla.
Formulación 𝐴𝐵𝐶0∞ (𝜇𝑔. ℎ/𝑚𝐿)
A (Solución intravenosa) 100
B (forma de administración oral; referencia) 60
C (forma de administración oral; problema) 30
Tabla 8.4. Datos del 𝐴𝐵𝐶0∞ correspondientes a las tres formulaciones ensayadas (10).

Cuestiones
a) Determine la biodisponibilidad absoluta del fármaco en las formulaciones B y C
b) Determine a biodisponibilidad relativa del fármaco en la formulación C

233
Resolución
a) Para calcular la biodisponibilidad absoluta de las formulaciones B y C empleamos la
siguiente fórmula:
𝐴𝐵𝐶0∞ 𝑒𝑣 . 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑖𝑣
𝐹𝑎𝑏𝑠 =
𝐴𝐵𝐶0∞ 𝑖𝑣 . 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑒𝑣
Debido a que estamos tratando con la misma dosis para las dos vías de administración estas
se simplifican.
 La biodisponibilidad absoluta para la formulación B
𝐴𝐵𝐶0∞ 𝑒𝑣
𝐹𝑎𝑏𝑠 =
𝐴𝐵𝐶0∞ 𝑖𝑣
60μg. h/mL
Fabs = = 𝟎, 𝟔
100μg. h/mL
Esto correspondería el 60 % para la biodisponibilidad absoluta del fármaco B
 La biodisponibilidad absoluta para formulación C
𝐴𝐵𝐶0∞ 𝑒𝑣
𝐹𝑎𝑏𝑠 =
𝐴𝐵𝐶0∞ 𝑖𝑣
30μg. h/mL
Fabs = = 𝟎, 𝟑
100μg. h/mL
Esto correspondería el 30% para la biodisponibilidad absoluta del fármaco C.

b) Cálculo para la biodisponibilidad relativa entre las dos formulaciones se aplica la

siguiente fórmula:

𝐴𝐵𝐶0∞ 𝑝𝑟𝑜𝑏 . 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑟𝑒𝑓

𝐹𝑟𝑒𝑙 =
𝐴𝐵𝐶0∞ 𝑟𝑒𝑓 . 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑟𝑜𝑏
Debido a que estamos tratando con la misma dosis para las dos formulaciones, estas se
simplificarían.
 La biodisponibilidad relativa, al comparar las formulaciones C y B sería:
𝐴𝐵𝐶0∞ 𝑝𝑟𝑜𝑏
𝐹𝑟𝑒𝑙 =
𝐴𝐵𝐶0∞ 𝑟𝑒𝑓
30μg. h/mL
Frel = = 𝟎, 𝟓
60μg. h/mL

Esto correspondería al 50 % para la biodisponibilidad relativa.

234
8.4. ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA Y BIODISPONIBILIDAD
Para realizar un ensayo que nos permita conocer la intercambiabilidad de un fármaco de
referencia con un fármaco de prueba se debe pasar por ciertas fases en el proceso, estas
constan de la siguiente manera:
 Fase Clínica: Es una etapa en donde se administra las formulaciones, se hacer la
extracción de muestras en tiempos predeterminados conforme en el protocolo, el
mismo que debe tener el método analítico validado para la cuantificación de muestras
y también el análisis de los parámetros farmacocinéticos (17).
 Fase Bioanalítica: Consiste en la determinación de la concentración de fármaco en
el plasma a diferentes tiempos, se va a aplicar diferentes técnicas para la valoración
entre las cuales puede ser HPLC-UV o HPLS-MS (17).
 Fase Estadística: Se realiza el análisis de los parámetros biofarmacéuticos y
farmacocinéticos de todas las curvas considerando el tipo de tratamiento, período y
secuencia, para finalmente compararlos en base a los criterios de bioequivalencia ya
establecidos. Para este tipo de estudios por lo general se usa estudios tipo ANOVA
debido a la utilidad que presenta con respecto a la comparación (17).
8.4.1. Desarrollo y registro de medicamentos genéricos
Hay que tener en cuenta varios factores que protegen al medicament
o de referencia incluido en el marco legal (medicamento de referencia) (2).
[Link]. Patente
La patente es aquel registro legal que protege la invención del medicamento de referencia
hasta por 20 años.
Los tipos de patentes más comunes son:
 Principio activo o compuesto químico
 Formulación o composición farmacéutica
 Procedimientos de fabricación
 Aplicación o terapéutica

235
Figura 8.7. Ensayo de investigación de un medicamento (18).
 Se encuentran también otros apartados como el certificado complementario de protección
que (CCP) que indica que si hay un periodo largo entre la presentación de una muestra
patente y la obtención de comercialización se amplía hasta 5 años. De igual manera para
una extensión pediátrica en donde existe una protección adicional de la patente hasta por
6 meses y para el caso de medicamentos huérfanos la protección adicional es hasta 2 años
(18)

[Link] Exclusividad de datos

Sigue la fórmula 8+2+1. Los laboratorios genéricos pueden presentar la solicitud de

autorización de comercialización cuando hayan transcurrido los 8 primeros años. Tendrán
que esperar 2 años más para poder comercializar el producto. Se podrá extender
adicionalmente por 1 año si se registra una nueva indicación (18).

La Clausula Bolar es una excepción por medio de la cual se puede llevar a cabo el
desarrollo galénico y la preparación del registro, únicamente con fines de investigación y
desarrollo durante este periodo (18).

Figura 8.8. Exclusividad de datos. (18)

La solicitud de autorización de comercialización para un producto genérico se realiza

siguiendo la estructura del formato acordado internacionalmente Documento técnico
común (CTD). Se presenta la solicitud de autorización abreviada, en la que el módulo 4
(Seguridad) y el 5 (Eficacia) se sustituyen por el estudio de bioequivalencia (18).

8.4.2. Métodos y criterios para ensayo de bioequivalencia y biodisponibilidad

Se evalúa principalmente la similitud farmacocinética tanto para el fármaco de referencia
como para el de prueba, es decir la aceptable correlación entre las concentraciones
sanguíneas tras la administración de los productos. La condición para que el “similar” sea
considerado bioequivalente al “original” es que logre demostrar, con una confianza del
90%, que el cociente T/R (Test / Referencia) de medias poblacionales en algunas
salientes características de exposición (concentración máxima [Cmax], área bajo la curva
concentración‐tiempo [AUC]) se ubique entre 0,8 y 1,25. El “similar” debe registrar el
mismo tiempo de máxima concentración que el “original”(19).

236
 Figura 8.9. Fundamento ensayo de biodisponibilidad y bioequivalencia. (20)

La satisfacción de la bioequivalencia no asegura la equivalencia terapéutica en un individuo

sino en el resultado del promedio de individuos.
El procedimiento general consiste en administrar un medicamento a sujetos sanos,
recolectando muestras de sangre y / u orina, analizando las muestras mediante tabulación y
resultados gráficos. Para estudios comparativos de biodisponibilidad, se debe realizar un
diseño cruzado para minimizar la variación de los sujetos (21).
Se recomienda un mínimo de 12 sujetos; sin embargo 18 a 24 sujetos son normalmente
utilizados para aumentar la base de datos para el análisis estadístico. Los sujetos deben
aprobar un consentimiento informado por escrito, así como pruebas de laboratorio y
examen físico (21).
Grupo de No. Periodo
secuencia Sujetos/grupo I II III IV
A 6 Estándar Genérico 3 Genérico 1 Genérico 2
B 6 Genérico 1 Estándar Genérico 2 Genérico 3
C 6 Genérico 2 Genérico 1 Genérico 3 Estándar
D 6 Genérico 3 Genérico 2 Estándar Genérico 1
Tabla 8.5. Ejemplo de un balance de cuatro vías de un diseño cruzado.(21)

8.4.3. Requerimiento de los estudios de bioequivalencia

No siempre es necesario realizar ensayos clínicos de biodisponibilidad y bioequivalencia
(BD/BE) para aceptar la bioequivalencia e intercambiabilidad de dos productos con la
misma dosis, preparación y principio activo. De hecho, la propia FDA indica que no es
factible ni deseable que se realicen estudios de BD/BE para todos los fármacos (22,23)
Dado estas indicaciones por el órgano regulador, la FDA propone que es necesario realizar
estudios de bioequivalencia:

237
  Los medicamentos sólidos orales, con principios activos que requieran para su efecto
terapéutico de una concentración estable y precisa, por tener un margen terapéutico
estrecho.
 Medicamentos empleados para enfermedades graves como cáncer o SIDA.
 Medicamentos de administración oral y liberación modificada (controlada, sostenida,
programada).
 Formas farmacéuticas orales de liberación simple que contengan principios activos
que reúnan una o más de las siguientes características:

Propiedades fisicoquímicas desfavorables: Escasa solubilidad en agua (menor a

0,1%), variaciones cristalográficas metaestables (como polimorfismos, que
formen solvatos) o de baja humectabilidad (17).
Características farmacocinéticas: Farmacocinética no lineal en todo el rango
terapéutico (de orden 0, no proporcional o dosis dependiente), escasa tasa de
absorción (menor del 30%), elevado metabolismo de primer paso hepático (mayor
de 70%) (17).
Características farmacodinámicas: Curva dosis respuesta empinada (muy
dependiente); es decir pequeños cambios en la dosis determinan grandes
variaciones en el efecto (17).
Características clínicas: Evidencia clínica sobre problemas relacionados con la
biodisponibilidad.
 Productos farmacéuticos, ni orales ni parenterales, diseñados para actuar por
absorción sistémica (ejemplo: parches transdérmicos, supositorios, geles de
aplicación en mucosas y otros similares).
 Medicamentos a combinación fija con acción sistémica.
 Los medicamentos que presenten una proporción elevada de excipientes respecto del
principio activo.
 Formas farmacéuticas para las que existe evidencia documentada de problemas de
biodisponibilidad (17).

Para sacar un genérico al mercado lo primero que se debe hacer es fabricar el preparado
que va a presentarse como especialidad genérica.
Ésta debe tener la misma composición cualitativa y cuantitativa de principio activo que el
preparado de referencia. Algo importante que se debe recalcar es que tanto principio activo
como excipientes deben haber mostrado previamente su seguridad al haberse empleado
para otras especialidades (20).
A la hora de presentar el registro de la especialidad genérica será preciso entregar al
Ministerio un dossier en el que se indica las características de la materia prima que
conforma el producto (características físico químicas y biofarmacéuticas, esterilidad,
límites de impurezas, etc.), el método de síntesis utilizado, y los controles de calidad que
se han realizado. Se deben realizar estudios de estabilidad del preparado, tanto a largo plazo
y tiempo real (30ºC, 70% de humedad relativa) para conocer el plazo validez en el que se
garantiza que se mantienen las condiciones de seguridad y eficacia del producto, como en
238
condiciones aceleradas (40ºC, 75% de HR) tomando en cuenta que nos encontramos en una
zona climática 4 y así conocer las condiciones especiales que precisa el preparado (20,23).
8.4.4. Ensayo de disolución y equivalencia in vitro
Conforme se van fabricando los preparados se va estudiando la capacidad que tienen para
disolverse bajo diferentes condiciones, es decir tras realizar estos estudios se sabe que el
preparado tiene un buen perfil de disolución y se hace una comparación con la referencia
para comprobar características parecidas. Las condiciones son aplicadas de la misma
manera en la que estarían el fármaco en el compartimento de tal manera que se aplica a un
pH gástrico igual a 12, así como similar al de la luz intestinal pH 6,8. Con estas
apreciaciones podemos decir que cuando se acercan las curvas de disolución en función del
tiempo, es momento de realizar el ensayo de BD/BE (23,24).
8.4.5. Diseño de los estudios de BD/BE
Cuando se plantea realizar un ensayo de BD/BE se debe diseñar un protocolo que sirva para
asegurar la intercambiabilidad de este producto por el de referencia. Por lo tanto, se debe
realizar una laboriosa búsqueda bibliográfica de la que se puedan extraer los datos
farmacéuticos del principio activo en cuestión, así como de su variabilidad. A partir de ella
se pueden conocer las características del producto en cuestión y decidir los acerca de las
siguientes cuestiones:
Los parámetros farmacocinéticos sobre los que principalmente va a estar dirigida la
conclusión de si existe o no bioequivalencia entre los dos productos T (Test) y R
(Referencia); son el área bajo la curva (AUC), la concentración máxima alcanzada (Cmax)
y el tiempo máximo (Tmax) (23,25). Al tiempo de vida media se lo considera como un
parámetro secundario y tiene utilidad para comparar perfiles cinéticos entre las
formulaciones así como comprobar la concordancia con la descrito en la ficha técnica y
valorar si el período de lavado ha sido suficiente (24).

Figura 8.10. Comparación formulación A y B de los parámetros farmacocinéticos. (21)

Es necesario contar con una documentación que sustente la equivalencia farmacéutica
(forma farmacéutica y concentraciones iguales) así como conocer acerca de su metabolismo
(20).

239
La técnica validada para determinar el principio activo o metabolito, así como conocer si
existe varianza intraindividual o interindividual con el fin de evaluar el número de
participantes que serán necesarios (mayor variabilidad, mayor número de participantes)
(20).
8.4.6. El diseño del ensayo clínico
Se debe programar un protocolo para un ensayo de BD/BE en donde debe estar acorde a
los criterios establecidos por las buenas prácticas clínicas.
La información general debe abarcar datos sobre el patrocinador del estudio, el investigador
principal, el coordinador clínico, instituciones o grupos responsables y la duración total
estimada. En la información preliminar se debe incluir nombre y descripción del producto
a investigar, datos encontrados en los estudios clínicos y no clínicos, los riesgos potenciales
para seres humanos, la descripción y justificación para la vía de administración, dosaje y
régimen de dosaje y descripción de la población estudiada. Es importante que se describa
el objetivo que es comparar los datos farmacocinéticos entre el producto de prueba y el de
referencia (17).
Se deberá incluir la meta primaria, descripción del tipo y diagrama esquemático del diseño,
que deberá ser ensayo clínico en fase I cruzado simple, con dosis única por vía oral, abierto
y randomizado (22). Para el caso de un fármaco de liberación modificada, como ocurre con
los preparados de liberación retardada, con el que se ha visto que interacciona la comida, o
se desconoce si existe esta interacción, se recomienda realzar aparte de un ensayo cruzado
simple, un ensayo con dosis múltiple, en el que en cada fase se administran durante varios
días los preparados T y R, así como un estudio de interacción con la comida con cuatro
fases de ingreso, dos para los preparados T y R con comida de alto contenido en grasa, y
otros dos sin ella (17,23).
El hecho de ser randomizado indica que no va a ser al azar el tratamiento, ya que todos los
sujetos del ensayo van tomar los dos preparados sino más bien se hace referencia al orden
o secuencia en que estos se administran, como se puede ver en la Figura 8.11.

Figura 8.11. Diseño de un estudio de BE/BD clásico aleatorizado cruzado de 2 períodos y 2 secuencias.
Los pacientes son sus propios controles. L = lavado. (20)

[Link]. Condición de administración de medicamentos

Debe realizarse de acuerdo con la secuencia y periodo adoptado, en condiciones de ayuno,
a la misma hora del día y con idéntica ingesta de líquidos (mínimo 150 mL). Ya
administrado debe controlarse todos los detalles experimentales que puedan modificar la
absorción del fármaco, si es al caso se debe estandarizar, por ejemplo en la ingesta de
líquidos debido a que modifican el tránsito gastrointestinal (22).

240
Si la evaluación de la bioequivalencia se efectúa en base a parámetros farmacocinéticos
obtenidos a partir de curvas de excreción urinaria, se deberá suministrarse volúmenes
mayores de líquido para obtener mayor diuresis y así obtener un número suficiente
muestras de orina (22).
Algo importantes a mencionar es que los voluntarios deben evitar ingerir bebidas y
comidas que puedan interaccionar con las funciones circulatoria, renal, hepática y
gastrointestinal. En ciertos casos cuando se trata con fármacos de elevada tasa de
extracción hepática se debe estandarizar la postura de los voluntarios al igual que su
actividad física (22).
Por lo general la administración se realiza en ayunas, excepto en casos que se demuestre
que es preferible la administración del fármaco en presencia de alimentos y se encuentre
en la ficha técnica del fármaco de referencia. Si el principio activo es superior en presencia
de alimentos, se usa comida estándar y se normaliza el tiempo transcurrido, entre la ingesta
de comida y la administración (22).
[Link]. Obtención y manipulación de las muestras biológicas
El tipo de muestra va a depender del fármaco y de la estabilidad del principio activo, así
como posibles interferencias en la metodología analítica. Las muestras deben estar
correctamente etiquetadas, permitiendo identificar con facilidad el voluntario, el tiempo
de toma de muestra, el período de administración y el tratamiento (22).
Con respecto a los tiempos de toma de muestra se decide tras una prueba piloto, en la que
los tiempos seleccionados permitan delimitar todas las fases que configuran las curvas de
niveles plasmáticos y éstos deberán seguirse hasta que haya pasado de 3 a 5 tiempos de
vida (22).
Se recomienda incluir un número más frecuente de muestras alrededor del Cmax para
poder estimar con mayor fiabilidad la concentración plasmática máxima, ya que es un
parámetro importante para la toma de decisión de la bioequivalencia e intercambiabilidad
(22).
Una recomendación de la normativa europea es disponer de mínimo dos muestras en la
fase ascendente de la curva antes del Tmax (6).
Todas estas recomendaciones se la hacen con el fin de tener suficientes muestras para
delimitar la curva de niveles plasmáticos y determinar un valor de 𝐴𝑈𝐶0𝑡 hasta el tiempo
experimental que represente el 80% del valor de 𝐴𝑈𝐶0∞. Un mínimo de 3 a 4 muestras se
requiere para definir la fase monoexponencial terminal de la curva de los niveles
plasmáticos, con el fin de poder obtener una estimación adecuada de la constante de la
velocidad (20,23).
En los diseños cruzados se dejará un tiempo o intervalo suficiente entre las
administraciones, que se le conoce como período de blanqueo, permitiendo de esta manera
garantizar que en la siguiente administración no quede niveles plasmáticos de fármacos
remanentes detectables correspondientes a la administración anterior (23,25)
Cabe recalcar que se debe tomar en cuenta la estabilidad del principio activo que se esté
empleando ya que de eso depende la conservación de la muestra, de tal manera si es que

241
 es inestable se deberá actuar de manera rápida y eficaz. Para los casos que no presenten
problema de estabilidad se podrá almacenar en una nevera o temperatura ambiente
(17,23).
[Link]. Número de voluntarios
El objetivo es disminuir lo posible al mínimo la variabilidad para que puedan encontrarse
diferencias en las formulaciones, si es que existen. Para el cálculo del tamaño de muestra
se realiza partiendo del supuesto de que se están comparando dos medidas iguales y se
quiere que el intervalo de confianza al 90% de la razón de estas dos medidas no exceda
de ± el 20% del valor de referencia. De los dos parámetros principales, Cmax y AUC, son
los logaritmos de este último las medidas que se van a utilizar para la determinación del
tamaño muestral (23,25).
Para calcular el número de sujetos que requiere un estudio de bioequivalencia es necesario
conocer la variabilidad (coeficiente de variación) de los valores de AUC, esto basándose
en un estudio piloto, de ensayo clínicos previos o datos publicados. Normalmente se
realizará una estimación del tamaño muestral a partir de los datos de variabilidad de
estudios paralelos, que generalmente sobreestiman la muestra para un estudio cruzado. El
seguir estos resultados supondría un menor riesgo estadístico, pero un gasto innecesario
de recursos, mientras que existiría una incertidumbre si la decisión fuera emplear un
número menor de sujetos que el calculado. Se debe reseñar que es frecuente encontrarse
con varios estudios con variabilidades distintas, y que la variabilidad final del estudio de
bioequivalencia puede a su vez ser bastante diferente a las previamente publicadas (22,23).
[Link] Criterios de inclusión y exclusión
Los voluntarios que sean sensibles a los fármacos de estudio deberán ser excluidos de
igual manera a mujeres embarazadas o sujetos con enfermedades importantes porque no
se los puede tener con tratamiento mientras se realiza el ensayo (17).
Los sujetos deben ser de ambos sexos, con una edad de 18 a 55 años de edad y peso que
esté dentro del rango del 10-15% del peso ideal para su altura y sexo (17).
Con estas condiciones se está disminuyendo la variabilidad (17).
8.4.7. Análisis farmacocinético
En este punto se va a determinar qué cantidad de fármaco existe en el organismo y cómo
va cambiando a lo largo del tiempo. El procedimiento más habitual es la extracción de
sangre mediante un sistema de recolección de muestra que evite reducir el número de
punciones (17).
Se debe conocer el metabolismo del fármaco debido a que de esta forma se va a poder saber
que muestras su pueden tomar sea el caso de una excreción urinaria (17).
Se realiza generalmente mediante complejos programas informáticos, pero primeramente
se debe obtener los valores individuales para cada una de las curvas a partir de cada
voluntario, fase de ingreso y posteriormente se aplica a los datos resultantes diversas
funciones estadísticas (23,25).

242
El criterio de bioequivalente e intercambiables se consigue demostrando que la diferencia
de los dos parámetros cinéticos que miden la velocidad de absorción y cantidad total de
fármaco absorbido se encuentran en los rangos que se ha propuesto (22,23).
Los parámetros Cmax y Tmax se obtienen directamente de los resultados de las
concentraciones plasmáticas. Cmax es un parámetro que proporciona información acerca
de la velocidad y cantidad de absorción mientras que Tmax es el tiempo necesario que debe
pasar para obtener la concentración más elevada en la toma de muestra.(22,23)
Para el otro parámetro, área bajo la curva (AUC) se necesita algunas complicadas
operaciones matemáticas pero que nos va a proporcionar información sobre la cantidad de
fármaco absorbido en diferentes tiempos (22,23).

Figura 8.12. Cálculo de parámetros farmacocinéticos en análisis farmacocinético (25).

.
Para el cálculo total se hace la suma de los AUC parciales, en donde 𝐴𝑈𝐶0𝑡 es el tiempo de
dosificación y el último punto de concentración detecta, calculada por la sumatoria de los
trapecios y 𝐴𝑈𝐶0∞ que es el último punto de concentración detectable y la pendiente de la
recta obtenida por regresión lineal, el cálculo obtenido corresponde a la porción faltante
como área del triángulo (25).
Las recomendaciones del consenso internacional mencionan que para la evaluación de la
equivalencia de dos formulaciones se necesita un mínimo de puntos suficientes para el
cálculo del 80% del AUC de manera que el 20% de la extrapolación 𝐴𝑈𝐶0∞ se lo haga con
3 a 4 puntos (25).
[Link]. Criterios de bioequivalencia
Según las recomendaciones de la FDA y de la Unión Europea para considerar dos
preparados como bioequivalentes, suponen el establecimiento previo de una diferencia
entre ambos preparados, valorando parámetros primarios de AUC, Cmax y Tmax, que
pueda asumirse como clínicamente relevante (25). La FDA recomienda que, salvo en
casos explícitamente determinados, se establezca como criterio de bioequivalencia que los
intervalos de confianza estándar de la formulación de prueba con respecto a la de
referencia (23,25)

243
 En lo que compete a los resultados de Tmax, se puede decir que son menos vinculantes
que AUC y Cmax a la hora de concluir si existe o no bioequivalencia, ya que mientras que
para algunos fármacos con los que se busca una acción rápida, por ejemplo, medicamentos
antihipertensivos este parámetro si tiene especial importancia, para otros por ejemplo
antiacnéicos su interés es relativo (23,24).
[Link]. Evaluación de enantiómeros
Para principios activos cuya estructura química posee un carbón asimétrico y en
consecuencia existen enantiómeros para dicho principio activo, se plantea la disyuntiva
de analizar los enantiómeros mediante un método bioanalítico enantioselectivo o bien
utilizarse un método bionanalítico aquiral (22).
Si los enantiómeros cumplen con las siguientes características, se podrá utilizar un método
aquiral:
 Los enantiómeros poseen el mismo comportamiento farmacocinético.
 Los enantiómeros poseen la misma actividad farmacodinámica.
 Cuando la relación entre concentraciones plasmáticas de los enantiómeros
permanece constante y no se modifica como consecuencia de un cambio en la
velocidad de absorción. Si no se cumple ninguna de estas circunstancias se
utilizará una metódica enantioselectiva y se evaluarán cada uno de los
enantiómeros por separado. Si únicamente uno de los enantiómeros es
farmacológicamente activo es suficiente evaluar la bioequivalencia con dicho
enantiómero. En el caso de que ambas formulaciones contengan un mismo y único
enantiómero activo se podrá utilizar un método aquiral si se demuestra que no
existe interconversión in vivo (22).
8.4.8. La seguridad y tolerancia
Con respecto a los parámetros de seguridad se incluyen referencias clínicas, que
comprenden historia clínica, exploración física, toma de constantes, ECG, y los parámetros
analíticos, con hemograma, bioquímica, tiempo de protrombina y análisis urinario, prueba
de embarazo, serología para algunas enfermedades infecciosas (hepatitis B y V,VIH),
recordando que los participantes en el estudio deben encontrase completamente sanos
(17,23).
Para la valoración de la tolerancia de un fármaco, se registran y describen temporalmente
todos los efectos adversos comunicados espontáneamente por los voluntarios. Además, se
recomienda que al inicio de cada visita y coincidiendo con la administración del fármaco y
con cada una de las extracciones de sangre se pregunte sobre la posible aparición de efectos
adversos. Para valorar la causalidad de un evento adverso se siguen una serie de criterios o
algoritmos preestablecidos, atendiendo a la relación temporal, la farmacología del
producto, el conocimiento previo de la reacción, la existencia de causa alternativa, la
desaparición al suspender el tratamiento y la reaparición con la reexposición del fármaco
(22,23).
La valoración de la intensidad de la reacción adversa se hace también según una escala
arbitraria, definida previamente de tres grados (leve, moderada, grave). Cualquier

244
acontecimiento adverso grave debería ponerse en inmediato conocimiento del monitor del
ensayo, el Comité de Ética y las autoridades ministeriales (23,26).
Ya sabiendo las características y la metabolización de los productos estudiados se puede
correlacionar las reacciones adversas que el paciente manifiesta de manera que es
importante incluir el protocolo del ensayo. Toma relevancia en ensayos clínicos donde
ciertos fármacos se asocian a importantes y frecuentes efectos adversos, por ejemplos
antineoplásicos los sujetos participantes deberían ser enfermos que requirieran este tipo de
productos, ya que su administración a voluntarios sanos supone un riesgo indebido (22).
8.4.9. Consideraciones éticas
En los aspectos éticos es necesaria la existencia de un Comité de Ética que apruebe y luego
verifique el desarrollo del estudio considerando el documento de consentimiento libre e
informado firmado por cada voluntario; dicho consentimiento deberá contener como
mínimo:
 Naturaleza y propósito del estudio
 Procedimientos a ser realizados como la toma de muestra, exámenes de laboratorio,
número de internamientos
 Responsabilidades del voluntario como gozar de buena salud y no estar en
tratamiento médico en el momento del estudio, acudir a las internaciones en las
fechas y horarios informados
 Posibles riesgos y disconformidades como consecuencia de la administración de los
fármacos
 Beneficios y compensaciones
 Indemnización, que deberá ser de acuerdo al tiempo dedicado en la realización del
citado estudio clínico (17)

El honorario a establecer sólo debe derivar de la utilización del tiempo del voluntario por
parte del patrocinante. Tomando en consideración lo expresado precedentemente, el tiempo
de un voluntario deberá tener un honorario que no puede depender del patrocinante por
razones de equidad (uno de los principios básicos de la ética) por lo que deberá tomarse
para su cálculo un valor de referencia como puede ser el salario mínimo vital y móvil que
lo fija el Consejo del Salario Mínimo conformado por entidades empresarias, sindicales y
el ministerio de Trabajo (26).
8.4.10. Criterios de aceptación
La principal preocupación de las autoridades sanitarias es el riesgo que supondría para los
pacientes la aceptación errónea de que un producto sea bioequivalente cuando en realidad
no lo es. Por este motivo solamente se deben utilizar procedimientos estadísticos en los que
este riesgo no exceda del 5% aceptable. El riesgo de que no se pueda concluir que dos
formulaciones son bioequivalentes cuando en realidad lo son, es menos preocupante desde
el punto de vista de la salud pública, ya que en este caso el fármaco no estaría autorizado
para su dispensación y, por ello, se acepta que pueda existir una probabilidad de hasta el
20% en que el fármaco no pueda demostrar que es bioequivalente aun siéndolo (25).
Las diferencias encontradas en formulación pueden deberse a diferentes factores:
245
  La secuencia u orden de administración de las formulaciones (efecto secuencia)
 El período de administración (efecto período)
 La formulación que se ha administrado (efecto formulación)
 El posible efecto del fármaco administrado en el primer periodo sobre el fármaco
administrado en el segundo periodo (efecto de arrastre o carry-over).
 El diferente comportamiento del fármaco en los individuos a los que se administra
(variabilidad interindividual)
 Otro factor que, a diferencia de los anteriores, no está “controlado” mediante los
requisitos o peculiaridades del diseño del estudio y que corresponde a un conjunto de
factores aleatorios o variabilidad residual (intraindividual) (25).

Tras obtener los datos farmacocinéticos de las curvas se procede a obtener los datos
generales, así como a comparar estos resultados según el tratamiento, el periodo (fase de
ingreso), y la secuencia (grupo que primero recibió el preparado T y luego R, con el grupo
en que se invirtió este orden). (20,23)
En un ensayo clínico habitualmente basta con realizar un análisis de varianza (ANOVA) y
si se obtienen diferencias significativas se concluye que existe una diferencia entre los
grupos comparados, pero en los ensayos de bioequivalencia se considera como criterio de
bioequivalencia el intervalo de confianza al 90% al comparar T con R, que no debe superar
el límite del 20%. Esto se debe a que mientras que el ANOVA establece las diferencias
entre las medias de los parámetros estudiados, el intervalo de confianza permite cuantificar
mejor la variabilidad entre los mismos (22,23).
Los datos de AUC y Cmax, que son variables continuas, se comparan habitualmente
mediante el análisis paramétrico de varianza (ANOVA), y sólo en el caso de que se
obtengan con este método diferencias entre los periodos (efecto periodo) o entre las
secuencias (efecto secuencia) se debe realizar un análisis no paramétrico, para anular la
influencia de los resultados (22,23).
Para el caso de la Tmax, ya que es una variable discontinua, pues sólo se extraen muestras
a unos determinados tiempos, se emplea un análisis no paramétrico. El intervalo de
confianza al 90% de estos parámetros se obtiene a partir de las razones entre los resultados
del preparado T y los del preparado R para los diferentes voluntarios (22,23).
Se ha establecido que este riesgo no puede exceder en 5%. El método estadístico para
evaluar la bioequivalencia de dos productos se basa en el intervalo de confianza a 90%
(IC90%) para el cociente de las medias (prueba/referencia) para el parámetro que se esté
considerando (23,24).

246
 Figura 8.13. Relación intervalo de confianza entre fármaco de prueba y el de [Link] =
bioequivalencia BIE = Bioinequivalencia.(20)

Aunque es conocido que el ANOVA es muy robusto frente a pequeñas desviaciones de la

normalidad, pero menos a desviaciones en el cumplimiento de la homogeneidad de
varianzas, se recomienda y, de hecho, en la actual directriz europea, se exige
logotransformar los parámetros farmacocinéticos a evaluar para que se cumplan estas
asunciones. Desde el punto de vista estadístico muchos datos biológicos presentan
distribuciones logonormales. En el caso concreto de los valores de concentraciones
plasmáticas, así como los parámetros estimados a partir de éstas (AUC y Cmax entre ellos)
se presentan distribuciones asimétricas hacia la derecha (“skewed”) y su
logotransformación consigue normalizarlas (22).
La validez de los supuestos que subyacen el análisis se puede mejorar transformando los
datos crudos antes del análisis (transformación logarítimica). Esto es particularmente
importante para los parámetros que se derivan de medidas de concentración, como El ABC
y la Cmax (concentración máxima). En el caso del tmax, y otros parámetros que se derivan
de medidas de tiempo, el test estadístico utilizado debe ser no-paramétrico (22).
8.5. ENSAYO IN VITRO
8.5.1. Estudio de disolución
Para realizar un estudio de disolución in vitro es indispensable determinar parámetros de
solubilidad y permeabilidad de las formas farmacéuticas para que sean analizadas a las
mismas condiciones fisiológicas del organismo (27).
[Link]. Solubilidad
Existe un sistema de clasificación biofarmacéutica para categorizar cada principio activo
con su solubilidad acuosa respectiva y la permeabilidad intestinal. En cuanto a la
solubilidad la determinación de la clase de disolución depende de la dosis de mayor
concentración del producto. Un principio activo es altamente soluble cuando la mayor
dosis es soluble en 250 ml o a un menor volumen si el rango de pH oscila entre 1 a 7.5,
según protocolos de estudios de bioequivalencia in vitro (4).

247
 [Link]. Permeabilidad
El limite básico se basa indirectamente en la fracción de dosis absorbida mediante
métodos de cultivo de células epiteliales, considerándose una sustancia altamente
permeable cuando el grado de absorción es un 90% o más según la dosis administrada.
Otro método in vitro para estudios de permeabilidad que influyen en la disolución, es el
estudio de tejidos intestinales extirpados de humanos o animales (29).
Clase Solubilidad Permeabilidad Descripción
l Alta Alta La biodisponibilidad del fármaco
no está limitada por la disolución
ll Baja Alta La disolución del fármaco puede
ser la velocidad limitante para la
absorción
lll Alta Baja La permeabilidad es el paso
limitante y la disolución se define
con una correlación in vitro-in
vivo.
lV Baja Baja Dificultad para la liberación del
fármaco en dosificaciones orales
Tabla 8.6. Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (2).

8.5.2. Disolución in vitro

“La disolución es una práctica que consiste en dispersar una sustancia en el seno de un
líquido hasta nivel molecular o iónico” (30). Los estudios de disolución se utilizan como
herramientas para garantizar la calidad del producto, la uniformidad de diferentes lotes de
producción, para determinar la bioequivalencia entre medicamentos genéricos y como guía
para el desarrollo de nuevas formulaciones durante el proceso de fabricación (2).
La disolución in vitro es una prueba que estima la liberación del principio activo a partir de
la forma dosificada, evalúa la variabilidad interlote en cuanto a características de liberación
y predice la biodisponibilidad y bioequivalencia de los productos fabricados. Esta prueba
se realiza para todas las formulaciones incluyendo prototipos y con mayor énfasis para las
formas farmacéuticas orales, que incluyen tabletas y cápsulas mediante condiciones creadas
en el laboratorio (31).
8.5.3. Pruebas de disolución
La prueba consiste en determinar la cantidad de principio activo que se disuelve, luego de
evaluarse un mínimo de 12 dosificaciones a disolución, se debe determinar los perfiles de
disolución en puntos múltiples de 2,5,10,15,20,25 y 30 minutos generados a diferentes
velocidades de agitación, tipos de medio de disolución bajo condiciones controladas y
medidas de temperatura. Al finalizar la prueba se toma el volumen de muestra de cada una
de los vasos de disolución, se filtra y se ajusta la concentración a la indicada en la
Farmacopea USP. Posteriormente, se comparan con un estándar a una concentración
similar a la de las muestras mediante métodos instrumentales cuantitativos. Los lotes
248
fabricados post aprobación solo necesitan cumplir con el punto Q, propuesto por la
Farmacopea como control de calidad para salir al mercado (32).
8.5.4. Velocidad de disolución
La velocidad de disolución es la cantidad de fármaco que se disuelve en unidad de tiempo
a partir de una forma farmacéutica sólida. La velocidad de agitación varía entre uno y otro
medicamento, siendo las velocidades más comunes 50, 75 y 100 rpm, misma que es
proporcionada y controlada por el equipo de disolución llamado disolutor. Este proceso es
indispensable durante el estudio de disolución ya que la agitación favorece la salida de
iones de la red externa y permite que el agua pase de manera más rápida al interior de la
misma, haciendo que el soluto alcance la saturación en un disolvente determinado bajo
condiciones hidrodinámicas (31).
En los ensayos in vitro el estudio debe realizarse en condiciones donde la concentración
sea mínima denominada condiciones sumidero o “sink”, para asegurarse que la
concentración del fármaco en la disolución no sobrepase el 20% de su concentración a
saturación mediante la siguiente fórmula (33).
𝑑𝑀 (8.3)
= −𝐾𝐴 ∗ 𝐶𝑠
𝑑𝑡
De esta manera, la velocidad de disolución incrementa cuando aumenta el área superficial,
la constante de velocidad y la solubilidad de la forma farmacéutica (28).
[Link]. Ley de velocidad de Noyes y Whitney
A partir de estudios de la disolución de ácido benzoico y cloruro de plomo en agua
dedujeron una expresión matemática que relaciona la velocidad de disolución con el
gradiente de concentración que determina la siguiente ecuación (33).
𝑑𝐶
= 𝐾 ∗ 𝑆(𝐶𝑠 − 𝐶𝑡) (8.4)
𝑑𝑡
Donde:
𝑑𝐶
: Velocidad de disolución
𝑑𝑡
K: constante de proporcionalidad que depende de la superficie expuesta, velocidad de
agitación, temperatura y el aparato empleado.
𝐾𝑜 (8.5)
𝐾=
𝑆

𝑀𝑎𝑠𝑎/𝑇𝑖𝑒𝑚𝑝𝑜
𝐾= (8.6)
𝑆𝑢𝑝𝑒𝑟𝑓𝑖𝑐𝑖𝑒

249
 De acuerdo al valor de la constante se determina que si K <0,1 mg/min/cm2, la velocidad
de disolución es un factor limitante de la absorción de formas orales. Mientras que, K > 1
mg/min/cm2, la velocidad de disolución no condiciona la absorción (28).
Cs: expresa la concentración de saturación del soluto en el solvente en g/cm3
Ct: concentración en la disolución a los diferentes tiempos
S: el área superficial cm2 (31).
La velocidad de disolución es directamente proporcional a la superficie disponible, por lo
tanto, el tamaño de partícula y la hidrodinámica del medio determinan la superficie. Este
factor fisiológico puede ser reproducido in vitro mediante la adición de tensioactivos al
medio (4).
Cuando se deposita una partícula de un fármaco en un medio, empieza la disolución, la
capa más cercana al medio acuoso alcanzará la saturación. Proceso denominado “Capa
acuosa de difusión”, a mayor espesor de la capa más lenta es la disolución. En ensayos in
vitro lo que se realiza es una agitación más vigorosa para disminuir el tamaño de la capa
y favorecer la velocidad de disolución (29).
[Link]. Factores que influyen en la velocidad de disolución
 Propiedades físico-químicas del fármaco
Forma y tamaño de las partículas, las moléculas pequeñas y amorfas son más solubles,
el grado de hidratación es otro factor en donde las formas anhidras tienen una mayor
capacidad de disolución y por último el estado químico es otra determinante si es una
base, acido o sal, siendo las sales sódicas o potásicas las que se disuelven más rápido
(32).
 Forma farmacéutica
Empleo de excipientes como diluyentes, lubricantes, agentes granulantes y
desintegrantes pueden alterar la velocidad de disolución favoreciéndola o retardándola
la cual va a depender de la forma farmacéutica (32).
 Factores de almacenaje y empaque
La disolución se ve afectada por almacenar productos a diferentes condiciones de
temperatura y humedad. La velocidad de disolución disminuye cuando incrementa la
dureza de tabletas durante el almacenamiento (28).
8.5.5. Temperatura
“Un aumento en la temperatura favorece la solubilidad y la velocidad de disolución” (32).
La temperatura óptima es de 37 °C ± 0,5°C para todos los métodos de disolución
independiente del tipo de principio activo que contenga la forma farmacéutica. La
disolución in vitro trata de mantener condiciones similares a las corporales mediante un
microprocesador electrónico ya que es el destino final del medicamento (28).

250
La velocidad de disolución es directamente proporcional a la temperatura mientras la una
aumenta la otra también y tiene la capacidad de admitir más soluto. Por consiguiente, al
aumentar la temperatura las moléculas pueden vencer a la fuerza que mantiene unido el
cristal y se incrementa el desorden molecular (29).
8.5.6. Disolutores
Los métodos de agitación empleados para los ensayos in vitro de los estudios de disolución
son descritas de acuerdo a cada farmacopea entre las principales empleadas es la USP. Los
principales aparatos empleados se describen a continuación (34).
[Link]. Aparato 1: Canastas rotatorias
Consta de un vaso cilíndrico transparente de vidrio u otro material inerte con fondo
semiesférico, con una altura de 185 ± 25 mm, diámetro interior de 102 ± 4 mm y una
capacidad de 1 litro. El vaso debe estar sumergido en el disolvente que permita mantener
la temperatura a 37°C ± 0,5°C. El eje se coloca de manera que su vertical no se separe
más de 2 mm en cualquier punto del vaso y la rotación no cause desviaciones significativas
(28).
Se hace girar a una velocidad de 100-150 rpm. El eje y el canastillo cilíndrico deben ser
de acero inoxidable o de tela metálica de malla según las especificaciones de cada
farmacopea. El canastillo presenta una cubierta de oro de 2,5 um de espesor la cual le
otorga resistencia a la corrosión cuando se emplean medios ácidos de disolución, la
distancia del canastillo y el vaso debe ser de 25 ± 2 mm. El comprimido o cápsula se
coloca en el canastillo seco al comienzo de cada ensayo (33).

Figura 8.14. Canastas rotatorias para ensayos de disolución in vitro (1)

El aparato 1 se emplea para formas farmacéuticas flotantes, cápsulas, tabletas, formas de

liberación modificada, microesferas y supositorios.
[Link]. Aparato 2: Paletas rotatorias
Aparato similar al descrito como aparato 1 la diferencia es que el elemento de agitación
es una paleta que se ajusta a las mismas especificaciones que las canastas rotatorias. La
251
distancia entre las paletas y el vaso es de 25 ± 2 mm durante el ensayo. El eje se hace girar
a una velocidad de 50-100 rpm. La paleta debe recubrirse con un material inerte apropiado,
el comprimido y la cápsula debe ser depositado al fondo del vaso antes del ensayo (35).

Figura 8.15. Paletas rotatorias para pruebas de disolución (32).

El aparato 2 se emplea para cápsulas, tabletas, hidrogeles, polvos, suspensiones y

micropartículas.
[Link]. Aparato 3: Cilindros oscilantes
El equipo se compone de un grupo de vasos cilíndricos de fondo plano, un grupo de
cilindros oscilantes de vidrio, material inerte y de acero inoxidable. Tiene mallas de un
material no absorbente ni reactivo, que se fijan a la parte superior e inferior de los cilindros
oscilantes. Además, presenta un motor y una transmisión que hacen oscilar los cilindros
en sentido vertical dentro de los vasos. Los vasos están parcialmente sumergidos en un
baño de agua adecuado de un tamaño conveniente que permita mantener la temperatura a
37 ± 0,5° durante la prueba (35).

Figura 8.16. Cilindros oscilantes para ensayos in vitro (31).

252
 El aparato 3 se emplea para formas farmacéuticas de liberación inmediata, parches
transdérmicos, liberación prolongada y retardada.
[Link]. Aparato 4: Flujo continuo
Equipo posee un depósito y una bomba para el medio de disolución, una celda de flujo y
un baño de agua que mantiene el medio a 37°C ± 0,5°C. La bomba tiene un intervalo de
operación 240 ml a 960 ml por horas y las velocidades de flujo estándar son 4 ml, 8 ml y
16 ml por minuto. La celda de flujo de un material transparente e inerte, el diámetro de la
celda es de 12 mm y 22,6 mm, la base cónica está llena de pequeñas perlas de vidrio de 5
mm (29).

Figura 8.17. Flujo continuo para ensayos in vitro de disolución (32).

El aparato 4 se emplea para tabletas, cápsulas, polvos, granulados, implantes y

supositorios. Este aparato es un método de disolución continua con volumen de medio
indefinido al contrario que los tradicionales USP 1 y 2 que son estáticos con volumen de
medio definido. La muestra es colocada en una pequeña celda a través de la cual circula
el medio a 37 ºC y a un caudal predeterminado, se puede generar cambios de pH de manera
fácil, el medio es filtrado a la salida de la celda, es adecuado para formas farmacéuticas
poco solubles o de liberación lenta y está controlado por un software USP4 (35).
8.5.7. Volumen y Tiempo
El tiempo de disolución comúnmente es de 30, 45 o 60 minutos para comprimidos o
cápsulas de liberación inmediata y puede ser hasta de 24 horas para las formas
farmacéuticas de liberación prolongada. El volumen de medio de disolución generalmente
es de 900 mililitros pudiendo variar entre 500 y 1000 mililitros (4).
Disolución Muy Rápida: Más del 85% de la forma farmacéutica se disuelve dentro de los
15 min en medio estándar a pH 1.2, 4.5 y 6.8.
Disolución Rápida: Más del 85% de la forma farmacéutica se disuelve dentro de los 30 min
en medio estándar (31).
8.5.8. Consideraciones de solventes
253
La naturaleza del medio de disolución debe ser considerado de manera que este disuelva
bien el principio activo. Los principios activos polares serán disueltos por disolventes
polares al establecerse interacciones electrostáticas entre los dipolos. Mientras que los
principios activos apolares disuelven las sustancias apolares por interacciones entre dipolos
inducidos. El medio de disolución tiene una influencia determinante, ya que efectos como
pH, presencia de viscosantes, adsorbentes, tensioactivos y sales ejercen una influencia
decisiva en los procesos de disolución in vitro dependiendo de cada forma farmacéutica y
el principio activo que lo contenga (29).
El tipo de medio de disolución es establecido por la Farmacopea USP para cada forma
farmacéutica ya sea cápsulas o tabletas, el solvente a emplear se establece luego de realizar
los ensayos in vitro y las pruebas pertinentes que indiquen cual es el medio de disolución
que mejor se ajusta a la solubilidad del principio activo. El medio debe proporcionar
condiciones similares a las del estómago en cuanto a la acidez u otras variables como la
posología, para determinar si el fármaco debe ser administrado en ayunas o con el estómago
lleno. El medio de disolución in vitro de preferencia es el agua desgasificada, soluciones
reguladoras de pH (buffers) entre 1,2; 4,5 y 6,8 como acetato de sodio, solventes
inorgánicos HCl, KCl, KH2PO4 0,001N a 0,1N y solventes orgánicos de alta pureza (35).
8.5.9. Determinación coeficiente “Q”
La USP define como “Q” al porcentaje de fármaco disuelto a un tiempo “t” determinado
para medicamentos de liberación convencional y en más de un tiempo para preparados de
liberación controlada. La USP establece como especificaciones para los ensayos de
disolución in vitro que el porcentaje de principio activo disuelto (Q) en cada dosis ensayada,
debe ser mayor o igual a Q + 5%, siendo Q indicado por la farmacopea el cual varía entre
un medicamento y otro. Cuando una dosis no cumple con lo especificado por la USP se
ensaya 6 dosis más y de las 12 ensayadas en total, el promedio debe ser mayor o igual a Q
y ninguna dosis debe ser menor a Q - 15%. Sin embargo, si el medicamento no cumple con
lo especificado, se ensayan 12 dosis más y de las 24 dosis en total, el promedio debe ser
mayor o igual a Q, no más de dos dosis menores a Q - 15% y ninguna menor a Q - 25%
(27).
𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑑𝑖𝑠𝑢𝑒𝑙𝑡𝑜 (8.7)
𝑄= 𝑥 100 = % 𝑑𝑖𝑠𝑢𝑒𝑙𝑡𝑜
𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒𝑐𝑙𝑎𝑟𝑎𝑑𝑎
Los estudios comparativos de disolución in vitro son útiles cuando la disolución es el paso
limitante de la absorción. Además, es posible predecir el comportamiento in vivo a través
del modelo encontrado, por lo que el perfil in vitro puede ser empleado como un sustituto
de bioequivalencia (27).
[Link] Modelo independiente
Es el cálculo del factor de similitud f2 propuesto por Moore y Flanner, es un modelo que
establece una medida de similitud entre dos curvas de disolución in vitro de formas
farmacéuticas sólidas de liberación inmediata y modificada. Este factor se calcula entre
las curvas de disolución de los medicamentos de prueba y otro de referencia, los cuales

254
 son influenciados por el número de tiempos de muestreo que por lo menos deben ser 5
tiempos de muestreo (32).
𝑛 −0.5
1
𝑓2 = 50 𝑙𝑜𝑔 {[1 + ( ) ∑(𝑅𝑡 − 𝑃𝑡 )2 ]} 𝑥 100 (8.8)
𝑛
𝑡=1

Donde:
n: número de tiempos de muestreo
Rt: porcentaje disuelto en el tiempo del medicamento de referencia
Pt: porcentaje disuelto promedio en el tiempo del medicamento de prueba.
Cuando el valor de f2 es igual o mayor a 50 se determina que el medicamento analizado
cumple con el factor de similitud en relación al medicamento de referencia. El cálculo del
factor de similitud no es necesario cuando el medicamento se disuelve más del 85% en 15
minutos, sin embargo, cuando la diferencia de los porcentajes disueltos de ambos
medicamentos es cercana al 10% la elección del número de tiempos de muestreo para el
cálculo de f2 sirve para generar un resultado de aprobación o rechazo de un medicamento
en estudio (31).
8.6. ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: METODOLOGÍA
8.6.1. Introducción

La biodisponibilidad fisiológica es un parámetro característico y especifico de cada

formulación farmacéutica; y está determinada por dos parámetros: la cantidad de principio
activo absorbido y la velocidad a la que se produce dicho proceso. El objetivo es que
después de la liberación del principio activo de su forma farmacéutica inicial logre alcanzar
la biofase garantizando el cumplimiento de la respuesta terapéutica. Por lo tanto, se puede
definir como la fracción de fármaco administrado que alcanza la circulación general hasta
llegar a su sitio de acción y la velocidad con que ocurre dicho fenómeno (36,37).

Se expresa en porcentaje; los fármacos con una absorción muy pobre o con un alto efecto
de primer paso, presentan valores de biodisponibilidad cercanos a 0 y aquellos fármacos
administrados que lleguen en su totalidad a la circulación sistémica sin sufrir ningún tipo
de perdida, tienen valores hasta incluso el 100%, un ejemplo claro son los medicamentos
administrados por vía intravenosa (36).

Los estudios de biodisponibilidad son importantes ya que se encargan de evaluar in vivo

dos aspectos importantes: la magnitud y la velocidad de acceso del fármaco a la circulación
sistémica a partir de su formulación inicial (37).

Hoy en día se realizan los estudios de biodisponibilidad comparativa por razones de control
de calidad y en la sustitución terapéutica para:

 Garantizar la reproducibilidad en la respuesta entre los distintos lotes de

fabricación.
255
  Asegurar la intercambiabilidad entre un medicamento genérico con el respecto al
producto original asegurando la misma eficacia (37).

Por la década de los sesenta, hubo una serie de fracasos terapéuticos ocasionados por la
sustitución de una especialidad por otra. Sin embargo, todas las especialidades denunciadas
cumplían con los requisitos exigidos por las Farmacopeas, pero no presentaban una
actividad terapéutica similar. Todos los casos presentaban una disminución de la
biodisponibilidad del fármaco respecto a las especialidades originales, por ende, varia su
eficacia terapéutica (37).

Para evitar el riesgo de un fracaso terapéutico al sustituir una especialidad por otra, ambas
especialidades deberían proporcionar concentraciones plasmáticas de fármaco
esencialmente similares. Con estos antecedentes se concluye que era posible establecer la
equivalencia biológica entre formas farmacéuticas a partir de sus datos farmacocinética
(37).

Hasta finales de los años setenta, en EEUU, lo fármacos genéricos se comercializaban sin
estudios de bioequivalencia y habían surgido bastantes problemas de seguridad y eficacia,
por ejemplo, genéricos de digoxina, fenitoína, antidepresivos tricíclicos o antidiabético
orales. A partir de entonces la primera administración sanitaria que reguló y obligó a la
realización de estudios de bioequivalencia fue la FDA (Food and Drug Administration)
(37,38).

8.6.2. Definiciones
Antes de abordar los estudios de bioequivalencia es necesario revisar las siguientes
definiciones:
 Equivalentes farmacéuticos: Son equivalentes farmacéuticos porque contienen
idénticas cantidades del mismo principio activo; es decir, la misma sal, éster, etc., en
la misma forma de dosificación y ruta de administración; y reúne los estándares
convencionales u otros aplicables de potencia, calidad, pureza e identidad, pero no,
necesariamente, conteniendo los mismos excipientes (37,39).
 Alternativas farmacéuticas: Medicamentos que contienen la misma parte molecular
activa, pero no necesariamente en la misma forma química (sal, éster, etc.), ni en la
misma forma de dosificación, ni en la misma cantidad o composición porcentual y no
necesariamente tienen que tener la misma biodisponibilidad (37,40).
 Bioequivalentes: Relación entre dos medicamentos que son equivalentes
farmacéuticos o alternativas farmacéuticas, su biodisponibilidad (en velocidad y
magnitud) tras su administración a la misma dosis molar del principio activo es
similar, hasta tal punto que pueda suponerse que su eficacia y seguridad sean
esencialmente idénticas (37).
 Productos esencialmente similares (productos genéricos): Se considera que un
medicamento es esencialmente similar a otro original si presenta la misma
composición cuali-cuantitativa en términos de los principios activos, la misma forma
farmacéutica y, si resulta necesario, que la bioequivalencia con el medicamento de
referencia se haya demostrado mediante estudios adecuados de biodisponibilidad
(37).
256
  Equivalentes terapéuticos: Se entiende por Equivalente Terapéutico un fármaco de
diferente estructura química del original, pero con el mismo principio activo o la
misma parte molecular activa del mismo y presenta, el mismo efecto terapéutico, un
perfil de efectos adversos similares, la misma eficacia y seguridad que el
medicamento tomado como referencia, cuya eficacia y seguridad se han establecido
previamente (37,41).

8.6.3. Circunstancias que obligan a la realización de estudios de bioequivalencia.

Los estudios de bioequivalencia tienen como objetivo final poner a disposición de la
sociedad fármacos de calidad, que además puedan contribuir a una utilización más racional
de los recursos económicos en el sistema sanitario. Se utilizan también como herramienta
para demostrar que un medicamento genérico tiene la misma eficacia terapéutica que el
medicamento innovador de referencia (37).
Para la realización de un estudio de bioequivalencia es necesario establecer si se trata de
un principio activo nuevo o bien de uno ya aprobado por las autoridades sanitarias.
[Link]. Medicamentos que contienen principios activos nuevos.
En el caso de principios activos nuevos, se requiere la realización de estudios de
bioequivalencia, si la formulación de la forma de dosificación definitiva, que se pretende
comercializar, difiere substancialmente de la formulación que se utilizó en la realización
de ensayos clínicos y que demostró eficacia y seguridad (37).
[Link]. Medicamentos que contienen principios activos aprobados
Para los principios activos ya aprobados que requieran desarrollar una nueva formulación
y que pretende ser un sustituto de una formulación de referencia, deberá demostrarse la
bioequivalencia; si existe riesgo de bioinequivalencia, de fracaso terapéutico o de
disminución de la seguridad clínica del medicamento (37).
Toda aquella formulación problema que contenga una especie química distinta (sal, éster
o éter diferentes) o un isómero o mezcla de isómeros diferentes con respecto al principio
activo de la formulación de referencia, es necesario realizar estudios de bioequivalencia.
Sin embargo, si el principio activo de ambas formulaciones problema y referencia es
idéntico, los estudios de bioequivalencia podrán obviarse (37).
8.6.4. Exenciones basadas en el sistema de clasificación biofarmacéutica (scb).
La no necesidad de realizar estudios de bioequivalencia se justifica con la clasificación
biofarmacéutica de los principios activos, lo que permite sustituir los mismos por estudios
comparativos de velocidad de liberación in vitro.
La exención de realización de estudios de bioequivalencia se circunscribe a compuestos
altamente solubles con absorción conocida en el hombre y considerados como no críticos
desde el punto de vista de su margen terapéutico. Este concepto se aplica exclusivamente a
formas de dosificación orales de liberación inmediata con acción sistémica. La exención
no se aplica a formas de dosificación para administración sublingual, bucal, oro-
dispersables ni a formas de dosificación de liberación modificada (37).

257
 [Link]. Requisitos que se deben cumplir para obviar la realización de estudios de
bioequivalencia.
Para formas de liberación inmediata se podrá obviar la realización de un estudio de
bioequivalencia si se cumplen los siguientes requisitos:
 Fármacos que presenten elevada solubilidad y absorción y
 que presenten una velocidad de disolución “in vitro” muy rápida (más del 85%
disuelto en 15 minutos) y,
 que los excipientes de la formulación no presenten un efecto relevante sobre la
biodisponibilidad del fármaco (37).
 Los principios activos que presenten elevada solubilidad y permeación limitada en
productos de liberación inmediata también pueden ser eximidos de los estudios de
bioequivalencia cuando se cumplan los siguientes requisitos:
 Que presenten una velocidad de disolución muy rápida (más del 85% disuelto en 15
minutos),
 Que contenga los mismos excipientes y con una composición cuantitativa muy
similar (37).

[Link]. Características relacionadas con el principio activo

 Los productos problema y referencia deben contener principios activos idénticos. La
exención no es aplicable cuando el producto problema contiene diferentes ésteres,
sales, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, polimorfos, complejos o derivados del
principio activo con respecto al producto de referencia, puesto que dichas diferencias
pueden ser causa de distintas biodisponibilidades.
 Solubilidad: El principio activo debe ser altamente soluble.
 Absorción: El principio activo debe presentar una absorción completa (≥ 85%) (37).

[Link]. Características relacionadas con la forma de dosificaciones

 Velocidad de disolución: Para obviar el estudio de bioequivalencia, la velocidad de
disolución del principio activo a partir de su formulación inicial debe calificarse de
muy rápida, de forma que el 85% de la dosis se disuelva en menos de 15 minutos, a
tres distintos pH.
 Excipientes: Los excipientes pueden jugar un papel importante modificando la
permeabilidad y, en consecuencia, la velocidad de absorción y, en algunos casos, la
magnitud de la absorción (37).

8.6.5. Diseño, realización y evaluación de los estudios de bioequivalencia

En los estudios de bioequivalencia, al igual que en otros ensayos, primero se debe plantear
el objetivo, después se debe realizar un protocolo que describa de forma detallada, todos
los aspectos y variables a tener en cuenta, es decir cómo se debe realizar el estudio, en quién
debe efectuarse, qué dosis se debe utilizar, cuántas muestras y a qué tiempos, qué se debe
medir, qué características debe tener el método de análisis de muestras biológicas, con el

258
objeto de disminuir la variabilidad aleatoria o residual del ensayo y aumentar la calidad del
mismo (37,38).

Figura 8.18. Principios para un estudio de bioequivalencia (38).

[Link]. Diseño del estudio.

Para iniciar un estudio de bioequivalencia, se debe tener la aprobación de un Comité Ético
de Investigación Clínica (CEIC), y la autorización del Ministerio de Sanidad. Además, el
estudio debe respetar los principios básicos de la Declaración de Helsinki (1964), como
código ético de referencia en el que prevalecen los derechos de la persona por encima de
los derechos de la ciencia. Además, deberá cumplir las normas de Buena Práctica Clínica
y las normas de Buena Práctica de Laboratorio para garantizar un buen estudio (42).
En general, los estudios de bioequivalencia se aplican para la aprobación de productos
genéricos en que se compara una formulación problema con respecto a una formulación
de referencia.
Los diseños más utilizados para este tipo de estudios son: diseño paralelo y diseño
cruzado, también existen diseños aleatorios y abiertos, que se describen a continuación:
[Link].1. Diseño paralelo
En este tipo de diseño cada individuo recibe exclusivamente una única formulación y la
asignación al grupo de tratamiento se realiza de forma aleatoria. Los individuos se

259
distribuyen aleatoriamente en dos grupos de forma que un grupo recibe la formulación
problema mientras que el otro grupo recibe la formulación de referencia (37).

Figura 8.19. Diseño paralelo para la comparación de dos formulaciones (37).

[Link].2. Diseño cruzado

Es una modificación del diseño aleatorizado en bloques de forma que cada bloque recibe
más de una formulación en distintos períodos de tiempo. Un bloque puede ser un
individuo o un grupo de individuos a los que se asigna una secuencia de administración
determinada.

Figura 8.20. Esquema de un diseño cruzado

estándar aleatorizado 2x2 (2 períodos x 2 secuencias) (37).

260
 [Link].3. Diseño aleatorio
Se puede trabajar de forma aleatoria de distintas maneras, ya sea que se separan a los
participantes al azar en dos grupos diferentes, administrándose a uno de los grupos en
un primer período el fármaco genérico y después de un período libre se le administra el
fármaco de referencia. Al otro grupo se le administra en un primer período el fármaco
de referencia y después de un período de lavado se le administra el fármaco genérico. El
tratamiento correspondiente a cada día se asigna aleatoriamente, así existen dos posibles
secuencias (test primero y referencia después, o su contrario, en primer lugar, referencia
y después test), tal como se esquematiza en la figura (43).
PERIODO PERIODO
1 2

PERIODO

LAVADO
P1 R1

DE
SECUENCIA 1

R2 R2
SECUENCIA 2

Tabla 8.7. Administración aleatoria y cruzada del medicamento de referencia (R),

problema (P) y su tiempo de lavado correspondiente (43).

[Link].4. Diseño abierto. Los participantes saben en todo momento cuál se les está
administrando, el fármaco genérico o el de referencia (43).
[Link]. Tamaño muestral y potencia estadística
EL cálculo del tamaño muestral se realiza partiendo del supuesto de que se están
comparando dos medidas iguales y se requiere que el intervalo de confianza al 90% de la
razón de estas dos medidas no exceda de ± el 20% del valor de referencia (44).
Para el cálculo del número de participantes, es necesario conocer la variabilidad de los
valores de AUC. Sin embargo, si existe falta de información sobre estos datos, con lo que
normalmente se realizará una estimación del tamaño muestral a partir de los datos de
variabilidad de estudios paralelos (44).
Es importante destacar que en un diseño cruzado el número de individuos estimados
mediante estas ecuaciones corresponde al número total que deberá aleatorizarse entre los
dos grupos de secuencia. Respecto al diseño paralelo, el número total de individuos a
incluir en el estudio será el estimado multiplicado por dos (37).
Para datos logotransformados la varianza residual del estudio puede expresarse en
términos de coeficiente de variación porcentual de acuerdo con la ecuación 8.9
2
𝐶𝑉% = √𝑒 𝜎 − 1 ∗ 100 (8.9)
Para el cálculo del tamaño muestral con una aproximación valida, se puede utilizar la
siguiente ecuación:
𝜎2 2
𝑁 ≥ 2 ∗ 𝐷2 ∗ (𝑍𝛼Τ2 + 𝑍𝛽 ) + 0,5 ∗ 𝑍 2 𝛼Τ2 (8.10)

261
Esta ecuación es válida para datos no logotransformados y un diseño cruzado estándar de
2x2.
En donde:
Z: valor estadístico de las tablas de distribución normal.
D: desviación de un 20% con respecto al valor promedio del parámetro farmacocinético
evaluado.
𝝈𝟐 : valor de la varianza residual del análisis de la varianza efectuado con datos no
transformados.
Existen también otras ecuaciones mediante las cuales puede aproximarse el número de
voluntarios, tales como:
𝜎2
𝑁 ≥ 15,68 ∗ 𝐷2 (8.11)

Potencia estadística.
En el ensayo de bioequivalencia, la potencia estadística equivale a la probabilidad de
rechazar la hipótesis nula para un valor especificado de la hipótesis alternativa o bien,
dicho de otra forma, la probabilidad de declarar bioequivalencia.
La potencia estadística depende de:
 Estima aproximada del valor real de la biodisponibilidad relativa de la formulación
problema respecto a la de referencia (mP/mR).
 Magnitud de la variabilidad residual (𝐶𝑉%).
 Tamaño muestral
 La potencia estadística puede determinarse empíricamente mediante técnicas de
simulación. Para ello se procede del siguiente modo:
 Generar de forma aleatoria N (𝑁 = 500, 1.000, 20.000, 𝑜 𝑏𝑖𝑒𝑛 50.000, 𝑒𝑡𝑐.)
estudios o muestras fijando:

 El diseño del estudio (cruzado 2x2 o bien paralelo)

 Un número dado de individuos por secuencia (por ejemplo, 𝑛1 = 𝑛2 = 4, 5, 6, etc.).
 El valor puntual de biodisponibilidad relativa (por ejemplo, m T/m R= 1,0; 1,1; 1,2
dentro de los límites exigidos del ±20%).
 El valor de variabilidad intraindividual (diseño cruzado 2x2) o bien interindividual +
intraindividual (diseño paralelo) (𝐶𝑉 % = 10, 20, 30% 𝑒𝑡𝑐 … )
 Determinar para cada estudio generado los valores de los parámetros a evaluar (AUC,
Cmax). y evaluar la bioequivalencia en base a estos parámetros en cada uno de ellos.
 Estimar el intervalo de confianza del 90% y declarar o rechazar la bioequivalencia en
base al resultado obtenido.
 Determinar la potencia empírica como la proporción de muestras aleatorias en que el
intervalo de confianza del 90% está totalmente dentro de los límites exigidos(37).

262
 Medicamento de referencia y medicamento de ensayo
 Medicamento de referencia.
Debe ser un medicamento aprobado por la Administración Sanitaria en base a un
dosier completo. Su aprobación se basa en la demostración de eficacia y seguridad
puesta de manifiesto mediante los ensayos clínicos correspondientes. La selección del
medicamento de referencia se deberá justificar en el protocolo del estudio de
bioequivalencia (37).
 Medicamento de ensayo.
O medicamento problema, debe ser representativo del medicamento que se pretende
comercializar. El tamaño del lote del medicamento de ensayo será de como mínimo
1/10 parte del tamaño del lote comercial o un lote de cómo mínimo 100.000 unidades.
Los resultados de control de calidad de los lotes ensayados deberán aportarse con los
resultados del estudio de bioequivalencia (37).
[Link] Individuos participantes en el estudio.
La selección de los individuos participantes, constituye un aspecto importante para la
elaboración del protocolo del estudio, ya que se debe minimizar toda variabilidad no
debida a las diferencias entre las propias formulaciones, sino la del individuo. Por ello,
hay que tener las siguientes consideraciones:
 El número de individuos será el valor calculado en el tamaño muestral.
 Los individuos participantes deben ser voluntarios sanos.
 Los voluntarios que participan deben estar correctamente informados del estudio y
deberán dar su consentimiento por escrito.
 Los voluntarios sanos deben ser de ambos sexos y tener una edad comprendida entre
1 y 55 años, y peso que este en el rango de valores normales.
 Si el estudio se realiza con fármacos cuyo principio activo posea una elevada
toxicidad, pueden participar pacientes enfermos tomando las precauciones y todas
las normas de seguridad pertinentes.
 Caracterización del genotipo/ fenotipo (37).

8.7 CORRELACIÓN IN VIVO- IN VITRO (CIVIV)

8.7.1 Introducción
La aprobación de cualquier procedimiento de ensayo en la documentación de equivalencias
entre dos productos farmacéuticos por una autoridad reguladora farmacéutica depende de
muchos factores, incluyendo las características de la sustancia medicamentosa activa, del
producto farmacéutico y la disponibilidad de recursos para llevar a cabo un tipo específico
de estudio. El control de calidad sugerido por la farmacopea, para formas de dosificación
oral, no asegura en muchos casos la bioequivalencia de todos los lotes que salen al mercado,
debido a que puede existir la selección inadecuada de las especificaciones y condiciones de
disolución y la subestimación de la influencia de las variables de manufactura críticas en
el comportamiento de las formulaciones, que incluyen a las materias primas, procesos y
equipos; variables que deben ser probadas con para establecer las variables específicas e

263
individuales de cada producto. Se considera además, que dondequiera que un fármaco
produzca concentraciones significativas en un líquido biológico accesible, como el plasma,
se prefieren los estudios de bioequivalencia y donde no produzca dichas concentraciones
cuantificables en un líquido con las mismas características, quizás sean necesarios estudios
clínicos comparativos o farmacodinámicos basados en una correlación documentaran in
vitro/in vivo en la consideración establecida en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
para proporcionar una indicación de equivalencia entre dos productos farmacéuticos (48).
Cuando un fármaco es administrado por vía oral, sufre una serie de procesos desde que es
liberado de la forma farmacéutica hasta que es absorbido. Cuando se trata de una liberación
inmediata, el producto primero desintegra en gránulos o agregados, mismos que se rompen
y originan partículas individuales del fármaco que entran en solución. Por su parte, para un
sistema de liberación controlada, las etapas de desintegración y disgregación no se
presentan el mismo proceso, ya que una vez que el fármaco ha sido liberado del sistema
correspondiente, pasa por un proceso de disolución, luego del que queda en solución,
teniendo así la posibilidad de ser absorbido, después de un proceso de permeación y
conducción hacia la circulación sistémica. Se presenta entonces a la disolución como uno
de los procesos definitivos en la absorción de un fármaco, lo que permite inferir qué los
ensayos de disolución in vitro, en las condiciones más cercanas posibles a lo que sucede in
vivo, constituyen una herramienta fundamental para predecir lo que sería el
comportamiento de un medicamento una vez este es administrado; estableciendo a las
correlaciones in vivo-in vitro, como la solución más aceptada internacionalmente para
determinar las especificaciones de disolución in vitro adecuadas y garantizar la calidad lote
a lote.(45)
8.7.2 Definición
La correlación in vitro –in vivo es una valiosa herramienta en el diseño de medicamentos
que se fundamenta en el establecimiento de un modelo matemático predictivo,
generalmente en términos de comportamiento farmacocinético, que representa la relación
entre una característica de liberación o fracción disuelta (Fd) in vitro de la forma de
dosificación y una variable de respuesta in vivo, como la fracción absorbida (Fa) en un
mismo tiempo determinado. (46)
Además de esto, existen dos definiciones principales para la correlación in vitro/in vivo,
aportadas por la FDA y USP:
FDA: Modelo matemático predictivo que describe la relación entre las propiedades in vitro
de una forma farmacéutica de dosificación oral (por lo general la velocidad y el grado de
disolución del fármaco o su liberación) y la respuesta in vivo correspondiente (por ejemplo,
las concentraciones plasmáticas del fármaco o la cantidad del fármaco absorbido)(47)
USP: Establecimiento cuantitativo de una relación entre una propiedad biológica o
parámetro derivado de esta, producido por la forma de dosificación del producto
farmacéutico y una propiedad fisicoquímica o característica de la misma forma de
dosificación.(47)
Las propiedades biológicas más comúnmente usadas son los parámetros Cmax y/o el ABC;
y la propiedad fisicoquímica más comúnmente usada es el perfil de disolución in vitro. El

264
tipo de análisis se realiza preferentemente en formas farmacéuticas sólidas orales de
liberación inmediata(47)
El exitoso desarrollo y aplicación de la CIVIV, requiere que la disolución o liberación del
fármaco desde su forma farmacéutica sea el paso limitante en la secuencia que conduce a
la absorción del fármaco en la circulación sistémica y además de predecir el
comportamiento in vivo a través del modelo encontrado por el perfil in vitro, su correcta
aplicación puede lograr ser un sustituto de un estudio de BE (bioequivalencia) y, por
consiguiente, solicitar la bioexención in vitro. (47)
8.7.3 Niveles de correlación
Existen 4 niveles de correlación in vitro/in vivo que se encuentran en orden descendiente
según su capacidad para predecir la curva plasmática completa resultante de la
administración de una forma dosificada; siendo estos los niveles A, B, C y el nivel C
múltiple que se detallan a continuación:
 Nivel A: Es el nivel más alto de correlación en comparación a las demás y representa
una relación punto a punto entre la disolución in vitro y la fracción absorbida in
vivo (Fa Vs. Fd). Para esto, se hace una comparación de la fracción de fármaco
absorbida in vivo, respecto a la fracción de fármaco disuelta in vitro, pudiendo
relatar por completo el perfil de disolución in vitro, cuyos extremos se pueden
establecer por un procedimiento de convolución o deconvolución, a partir de los
datos del perfil de concentración in vivo y así mismo, es la única posible de emplear
para predecir el comportamiento de un fármaco in vivo a partir de los estudios de
disolución in vitro como sustituto. Es por esto que cualquier cambio en el sitio y/o
método de manufactura, sustitución de materias primas y modificaciones menores
en la formulación, pueden ser justificados sin la necesidad de estudios humanos
adicionales. Además es un fiel control de calidad que predice el comportamiento in
vivo de los lotes (46).
 Nivel B: Este nivel utiliza la teoría de análisis de los momentos estadísticos para
comparar los parámetros referentes a la velocidad de disolución in vitro y los
parámetros referentes a los datos in vivo. En este tipo de correlación, como en la de
nivel A, se utilizan todos los datos, pero en este caso no se considera una correlación
punto a punto, pues no refleja la curva de niveles plasmáticos. La correlación de
nivel B no es única, porque diferentes curvas in vivo pueden producir valores
similares de tiempo medio de retención (MRT). Por esta razón, este nivel de
correlación, tan solo sirve para fines regulatorios y no refleja el comportamiento in
vivo; no se puede confiar sólo en el nivel B para justificar modificaciones en la
formulación, cambios en el sitio de manufactura, etc. Los datos in vitro obtenidos
de esta correlación no pueden usarse para establecer los extremos de disolución
(46).
 Nivel C: El nivel de correlación C establece un solo punto de correlación entre el
parámetro de disolución in vitro y el parámetro in vivo, por lo cual no refleja el
comportamiento in vivo ni la curva plasmática y generalmente sólo se usa como
guía en el desarrollo de la formulación o como control de calidad. Al igual que el
nivel B, no justifica variaciones en la manufactura y especificaciones de disolución
(46).

265
  Nivel C múltiple: Sin embargo, múltiples niveles de correlación C extienden el
punto de nivel de correlación C solitario, a varios parámetros tanto in vivo, como in
vitro, relacionados al tiempo de liberación del principio activo y los puntos del perfil
de disolución Debido a esto, puede servir de la misma manera que el nivel de
correlación A, para reflejar el comportamiento in vivo de un medicamento (47).
8.7.4 Objetivos
 Obtener una prueba de disolución que sirva como sustituto del estudio de
bioequivalencia durante el escalado o cambios en el sitio de manufactura y equipos.
 Ajustar especificaciones de disolución para cada formulación en particular.
 Obtener un intervalo discriminativo de referencia para aceptar o rechazar a todos los
lotes cuyos perfiles estén o no contenidos dentro de este, de tal manera que solo los
primeros puedan comercializarse.

Este último punto de correlación, se puede obtener mediante el desarrollo y validación de

un método de disolución que sea lo suficientemente sensible, como para detectar
diferencias en las velocidades de disolución entre los lotes, de manera que sirva como
sustituto del estudio in vivo. Se pueden diseñar estudios con diferentes aparatos, a varios
pH, a diferentes velocidades de agitación entre otras variaciones, incluyendo las que
propone la farmacopea. Luego se selecciona la que mejor discrimina entre distintos lotes
con diferentes velocidades de disolución, considerando las variables críticas encontradas
para la formulación en particular. Así, con el método de disolución escogido y los datos
obtenidos en los estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia se obtienen las
especificaciones de disolución in vitro que no es más que un intervalo de valores de
porcentaje disuelto in vitro, en el cual pueden moverse los lotes de una formulación y aun
así resultar bioequivalentes (48).
8.7.5 Procedimiento para la obtención de una correlación
Las correlaciones in vivo-in vitro deben tratar de obtenerse desde muy temprano en el
desarrollo de la formulación (correlación a priori). En algunos casos la formulación se
desarrolla primero y se trata de obtener la correlación en el producto terminado (correlación
a posteriori). El poder predictivo de estas correlaciones es limitado y requiere una
validación adicional (49). Para cualquier obtención se requiere lo siguiente:
 Preparar 2 o más formulaciones o lotes con diferentes características
biofarmacéuticas. Las variaciones en la velocidad de disolución in vitro, deben ser
acompañadas solo por cambios en los procesos y componentes que se espera que
varíen durante el proceso normal de manufactura (variables de producción críticas)
(49).
 Desarrollar una prueba in vitro que pueda distinguir entre las formulaciones o lotes
preparados (49).
 Determinar características de absorción de esas formulaciones en un pequeño
número de sujetos (49).
[Link]. Desarrollo de la correlación de nivel A cuando la velocidad de disolución es
dependiente de las condiciones de prueba

266
Es recomendable seguir los siguientes pasos:
1) Estudio in vivo de la formulación para comprobar si cumple los requerimientos in
vivo, que comprende el estudio de biodisponibilidad y/o bioequivalencia (49).
2) Identificar variables de manufactura críticas, como: Tamaño de partícula del
principio activo, área superficial, cristalización, calidad de excipientes, orden de
mezclado de ingredientes, desintegrantes, tipo de granulador, cantidad de líquido
aglutinante, duración de la granulación, intensidad de la granulación, diámetro,
dureza de la tableta/fuerza de compresión, forma de la tableta, revestimiento y
escalado, entre otras (49).
3) Desarrollo de varios métodos de disolución (estudios in vitro en diferentes medios
de disolución, velocidades de agitación, aparatos, etc.) y obtención de perfiles de
disolución (49).
4) Someter los resultados de los perfiles de disolución obtenidos a un proceso de
convolución matemática para obtener curvas de nivel plasmático simuladas, ya sea
modelo-independiente o técnicas de modelo dependiente como Wagner-Nelson o
Loo-Riegelman (49).
5) Comparar las curvas simuladas con la curva obtenida experimentalmente en el
estudio in vivo, que se mencionó al inicio, para seleccionar las condiciones de
disolución que brindan la curva que se superpone más adecuadamente a la real (in
vivo) (49).
6) Validación de las condiciones de disolución: Preparar uno o más lotes con diferente
velocidad de disolución, uno con mayor y otro con menor velocidad que el lote usado
en el estudio de BA/BE, medida con el método de disolución escogido y determinar
el comportamiento in vivo de los lotes; de tal manera que si se superpone la curva
simulada a la obtenida en el estudio in vivo queda validado el método de disolución
(48).
7) Establecer especificaciones de disolución (49).
8) Validación de la correlación (49).

Estudio in vivo con un número adecuado de sujetos, según el criterio de la FDA (16 a 24
sujetos) con los lotes límites superior e inferior y demostrar que son bioequivalentes (49).
Además, es posible también procesar los datos de manera inversa, para obtener una
correlación de nivel A, empleando lo siguiente:
De la misma forma que los resultados de los perfiles de disolución son convolucionados
para obtener curvas simuladas de concentraciones plasmáticas en el tiempo, la curva
plasmática resultante del estudio in vivo (biodisponibilidad y/o bioequivalencia) puede
someterse a un proceso de deconvolución para obtener una curva de disolución o de
entrada in vivo. Si esta curva resulta superponible con la curva de porcentaje disuelto in
vitro, se afirma que existe una relación punto a punto o nivel A; así también, en un gráfico
porcentaje absorbido vs. porcentaje disuelto o, fracción absorbida vs. fracción disuelta y
se obtiene una línea recta con un coeficiente de determinación (r2) > 0,9 y una pendiente
igual a 1.4 (49).
[Link]. Desarrollo de la correlación de nivel A cuando la velocidad de disolución es
independiente de las condiciones de prueba.

267
 Cuando se presenta este caso, la correlación de nivel A queda definida por una única curva,
que se somete a un proceso de convolución para obtener una curva simulada in vivo. Si la
curva resulta superponible con la curva plasmática obtenida en el estudio in vivo, entonces
hay esta correlación punto a punto (49).
Para productos de liberación inmediata (IR) se han obtenido muy pocas correlaciones, ya
que en muchos casos la disolución no es el paso limitante de la velocidad de absorción.
Sin embargo, en los productos de liberación modificada (MR), como la disolución (in
vivo-in vitro) es controlada por la formulación, es más frecuente obtener correlaciones. A
diferencia de los productos de IR las especificaciones de disolución para los productos de
MR siempre son multipuntos (49).
Cuando no es posible establecer un nivel A entonces se prueba con los niveles B y C,
recordando que no se puede confiar sólo en ellos para establecer las especificaciones de
disolución, ya que son de control. En estos casos se hace una propuesta para validar las
especificaciones de disolución in vitro, con el objetivo de demostrar que los 2 lotes con
velocidades de disolución máxima y mínima, es decir son bioequivalentes (49).
8.7.6 Sistema de clasificación biofarmacéutico y correlación in vitro/in vivo
Como se ha mencionado, el sistema de clasificación biofarmacéutico (SCB), es un marco
para clasificar los fármacos según su solubilidad acuosa en diferentes pH y permeabilidad
intestinal. Aquí, una correlación in vitro/in vivo es probable cuando la disolución de la
forma farmacéutica es el paso limitante y el principio activo posee alta permeabilidad.
Existen 4 grupos o clases de fármacos, siendo estos los de clase I, II, III y IV(47).
Los fármacos del sistema de la clase I poseen una alta solubilidad y una alta permeabilidad,
pudiendo, en base a la consideración de ser contenidos en una forma farmacéutica de
liberación inmediata, ser liberados en el estómago. Para esta situación, la absorción gástrica
puede ser alterada por el vaciamiento gástrico, en cuyo caso, este es considerado el paso
limitante, debido a que este proceso no se considera en la prueba in vitro. Cuando la tasa
de disolución in vivo es rápida en relación al vaciamiento gástrico y el principio activo
posee una alta absorción intestinal, es probable que la disolución in vitro no refleje
adecuadamente la absorción, por lo que no se puede establecer una correlación in vitro/in
vivo para compuestos de clase I (47).
Los compuestos del sistema de clasificación biofarmacéutico clase II poseen una baja
solubilidad y una alta permeabilidad, pudiendo ser que, en este caso, la absorción esté
limitada por la velocidad de disolución. Por lo tanto, para esta clase de principios activos,
es probable que se pueda establecer una correlación in vitro/in vivo (47).
Los compuestos del sistema de clasificación biofarmacéutico clase III, poseen una alta
solubilidad y una baja permeabilidad, siendo, en este caso, similares a los compuestos de
clase I, donde la liberación del principio activo no se encuentra limitada por la tasa de
disolución, por lo cual una correlación in vitro/in vivo puede no ser requerida, a menos que
la disolución de la forma farmacéutica del medicamento sea un proceso más lento que la
permeabilidad intestinal del principio activo contenido (47). Los compuestos del sistema
de clasificación biofarmacéutico de clase IV, poseen una baja solubilidad y una baja
permeabilidad, por lo cual una correlación in vitro/in vivo es improbable (47).

268
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272
 UNIDAD 9
EJERCICIOS
APLICATIVOS DE
ANÁLISIS
COMPARTIMENTAL,
FARMACOCINÉTICA
Y MODELACIÓN

∆ Ejercicio modelo abierto

monocompartimental i.v. rápida
∆ Ejercicio modelo abierto
monocompartimental i.v. lenta
∆ Ejercicio modelo abierto de dos
compartimentos i.v. rápida
∆ Ejercicio modelo abierto de dos
compartimentos i.v. lenta
∆ Ejercicio modelo no
compartimental
∆ Ejercicio cinética no lineal

Referencia Bibliográfica

273
 EJERCICIOS UNIDAD 1 Y 2

1. MODELO ABIERTO MONOCOMPARTIMENTAL I.V. RÁPIDA

Ejercicio 1.1. La administración intravenosa en bolo de una dosis de 300 mg de fármaco a

un grupo de animales de experimentación ha permitido obtener los datos de
concentraciones plasmáticas medias recogidos en la tabla 1.1 (1).

Tiempo (h) Conc. (𝜇𝒈/𝒎𝒍)

0,5 14,27

1,5 12,92

3 11,11

6 8,23

9 6,1

12 4,52

24 1,36

48 0,12
Tabla 1.1 Datos correspondientes al problema 1.1
Calcular
A partir de estos datos, calcule la constante de eliminación, el volumen de distribución, el
aclaramiento, el AUC y la semivida biológica de este fármaco.

Resolución 1.1
En primer lugar, es necesario calcular los parámetros del modelo (𝐶𝑜 𝑦 𝐾𝑒 ). Para ello
aplicamos la regresión. Se puede alcanzar el mismo resultado representando los datos en
un trazado semilogarítmico, obteniendo los valores de la constante de eliminación y de la
ordenada en el origen (fig. 1.1).

Tiempo (h) Conc. (g/ml) Conc. (log)

0,5 14,27 1,154423973

1,5 12,92 1,111262514

3 11,11 1,045714059

274
 6 8,23 0,915399835

9 6,1 0,785329835

12 4,52 0,655138435

24 1,36 0,133538908

48 0,12 -0,20818754

Figura 1.1 Trazado semilogarítmico de concentraciones plasmáticas frente al tiempo.

Una vez conocidos el valor de la constante de eliminación y la concentración inicial se

puede comenzar a calcular el volumen de distribución:
𝐷
𝐶𝑜 =
𝑉𝑑

Conocido el volumen de distribución, es posible calcular el aclaramiento:

𝐶𝑙 = 𝐾𝑒 ⋅ 𝑉𝑑 = 0,1 ⋅ 19,93 = 1,99 𝐿/ℎ

A partir del valor de la constante de eliminación se puede calcular el valor de la semivida

biológica:
0,693
𝑡1/2 = = 6,93 ℎ
0,1

Para calcular el ABC de concentraciones plasmáticas se puede realizar la integral de la

función que describe la variación de las concentraciones plasmáticas (método modelo-
dependiente) o bien emplear un método de integración denominado “regla de los
trapecios” (método modelo-independiente).

275
 Si se emplea el método modelo-dependiente, la integral de la función de concentraciones
𝐶
plasmáticas entre 0 y t toma la expresión de la ecuación 𝐴𝐵𝐶0𝑡 = 𝐾𝑜 ⋅ (1 − 𝑒 −𝐾𝑒 ⋅𝑡 ), pero si
𝑒
el límite superior del intervalo integral es t = ∞, la expresión queda reducida a la ecuación
𝐶
𝐴𝐵𝐶0∞ = 𝐾𝑜 , ya que 𝑒 −∞ = 0.
𝑒
Utilizando la ecuación se obtiene:

𝐶𝑜 15,05
𝐴𝐵𝐶0∞ = = = 150,5 𝜇𝑔 ⋅ ℎ/𝑚𝑙
𝐾𝑒 0,1

Ejercicio 1.2. Tras la administración de una dosis de 300 mg de un fármaco a un grupo de

voluntarios sanos se recogieron muestras de plasma y se obtuvieron los siguientes datos
(1):
𝐶𝑙 = 270 ± 5 𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛
𝐶4ℎ = 1,86 ± 0,91 𝑚𝑔/𝐿
𝐶6ℎ = 0,93 ± 0,21 𝑚𝑔/𝐿
Calcular
A partir de estos datos, calcule los parámetros del modelo asumiendo que solo existe un
compartimento.

Resolución 1.2
Como la concentración media de la segunda muestra exactamente la mitad que, en la
primera extracción, vamos a considerar que la semivida de eliminación es de 2 h.

𝑙𝑛2
𝑡1/2 =
𝐾𝑒

𝑙𝑛2
𝐾𝑒 =
𝑡1/2

0,693
𝐾𝑒 = = 0,344 ℎ−1
2

Una vez conocido el valor de la constante de eliminación se puede conocer el valor del
volumen de distribución:

𝐶𝑙 = 270 𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛 = 0,27 ⋅ 60 𝐿/ℎ = 16,2 𝐿/ℎ

Por tanto:
𝐶𝑙 = 𝑉𝑑 ⋅ 𝐾𝑒

𝐶𝑙
𝑉𝑑 =
𝐾𝑒

16,2
𝑉𝑑 = = 46,69 𝐿
0,347
276
 Conocidos el aclaramiento y la dosis, se puede calcular el valor del AUC entre cero e
infinito mediante:

𝐷
𝐴𝑈𝐶0∞ =
𝐶𝑙
300
𝐴𝑈𝐶0∞ =
16,2

𝐴𝑈𝐶0∞ = 18,52 𝜇𝑔 ⋅ ℎ/𝑚𝑙

A partir del valor de 𝐴𝑈𝐶0∞se puede despejar el valor de Co:

𝐶𝑜 = 𝐴𝑈𝐶0∞ ⋅ 𝐾𝑒
𝐶𝑜 = 6,43 𝜇𝑔/𝑚𝑙

2. MODELO ABIERTO MONOCOMPARTIMENTAL I.V. LENTA

Ejercicio 2.1. A un paciente se le administra un fármaco y se obtienen concentraciones

plasmáticas. (Cp) después de la infusión intravenosa de 13 mg min 1 de un medicamento,
que se elimina exclusivamente por excreción urinaria. La infusión se terminó a las 2 h (2).

t (h) Cp (ug/mL) In Cp
0,5 37,5 1,57
1 56,3 1,75
1,5 65,6 1,82
2 70,3 1,85
2,5 35,2 1,55
3 17,7 1,25
3,5 8,7 0,94
4 4,4 0,64
5 1,1 0,04

Tabla 2.1. Concentraciones plasmáticas

Graficar los datos y, usando la gráfica:

Determinar el seguimiento.

a) La vida media de eliminación (t1 / 2).

277
 b) La tasa de eliminación constante (Ke).
c) El volumen aparente de distribución (Vd).
d) La verdadera concentración plasmática en estado estacionario, (Cpss).
e) La concentración plasmática en estado estable "práctica" y el tiempo que lleva
alcanzar la concentración "práctica" condición de estado estacionario.
f) Calcule la dosis que se administró.

Resolución 2.1.

Figura. 2.1. Concentraciones plasmáticas contra el tiempo.

Datos

Ko= 13 mg/h = 780 mg/h

a) Cálculo de tiempo de vida media

0,693
𝑡1/2 =
𝐾𝑒

0,693
𝑡1/2 = 0,62/ℎ

𝑡1/2 = 1,11 ℎ

b) Cálculo de Ke
(𝐼𝑛𝐶𝑝7 − 𝐼𝑛𝐶𝑝6)
𝐾𝑒 = − 𝑡7 − 𝑡6

(0,95 − 1,25)
𝐾𝑒 = − 3,5− 5

𝐾𝑒 = 0,62 ℎ

278
 c) Cálculo de Vd
𝐾𝑜
𝐶𝑝 = 𝐾𝑒∗𝑉𝑑 ∗ (1 − e−𝐾𝑒∗𝑡 )

𝐾𝑜
𝑉𝑑 = 𝐾𝑒∗𝐶𝑝 ∗ (1 − e−𝐾𝑒∗𝑡 )

780 𝑚𝑔/𝐿
𝑉𝑑 = 0,62/ℎ∗56,3 𝑚𝑔/𝐿 ∗ (1 − e−0,62∗1 )

𝑉𝑑 = 10,32 𝐿

d) Cálculo de Cpss
𝐾𝑜
𝐶𝑝𝑠𝑠 = 𝐾𝑒∗𝑉𝑑

780 𝑚𝑔/𝐿
𝐶𝑝𝑠𝑠 = 0,62/ℎ ∗ 10,32 𝐿

𝐶𝑝𝑠𝑠 = 121,9 𝑚𝑔/𝐿

e) Tiempo para llegar a la concentración plástica deseada

65,6 mg/L ----------- 1,5 h

121,9 mg/L ---------- X

Tiempo estimado: 2,78 h

f) Calculo de dosis (Ab)

𝐴𝑏
𝐶𝑝 = ∗ (𝑒 −𝐾𝑒∗𝑡 )
𝑉𝑑

𝐶𝑝 ∗ 𝑉𝑑
𝐴𝑏 = e−𝐾𝑒∗𝑡

37,5∗ 0,62
𝐴𝑏 = e−0,62∗0,5

𝐴𝑏 = 527 𝑚𝑔

3. MODELO ABIERTO DE DOS COMPARTIMENTOS I.V. RÁPIDA

Ejercicio 3.1. Las concentraciones plasmáticas que se obtuvieron en un paciente al que se

le administraron por vía intravenosa 500 mg de un medicamento, fueron las siguientes.
Indica el modelo farmacocinético compartimental que mejor explica los datos y calcula las
constantes farmacocinéticas del mismo (3).

279
Calcular
a) AUC
b) Volúmenes de distribución,
c) Aclaramiento
d) Tiempo de vida media

Cp (µg/mL) 0,25 0,75 1,5 3 5 8 16 24

Tiempo 72,66 56,00 41,50 28,30 19,50 14,9 7,15 3,6

(h)
Tabla 3.1 Datos correspondientes al problema 3.1

Resolución 3.1
Calcular los logaritmos de la concentración Cp y graficar

Tiempo (h) Concentración Cp Log Cp

(µg/mL)

0,25 72,66 1,8612

0,75 56,00 1,7481

1,5 41,50 1,6180

3 28,30 1,4517

5 19,50 1,2900

8 14,9 1,1731

16 7,15 0,8543

24 3,6 0,5563

Figura 3.1: Concentraciones plasmáticas frente al tiempo.

280
 Se realiza la extrapolación de la gráfica

Figura 3.2: Concentraciones plasmáticas frente al tiempo (extrapolación).

Se determina Cp de la fracción extrapolada en base al método gráfico, y se realiza el

método de los residuales

Tiempo Concentra Log Cp Log Cp Cp (ext) Cp - Cp Log

(h) ción Cp (ext) (ext) Residuales
(µg/mL) Residuales

0,25 72,66 1,8612 1,4719 29,64 43,02 1,6336

0,75 56,00 1,7481 1,4526 28,35 27,65 1,4417

1,5 41,50 1,6180 1,4236 26,52 14,98 1,1756

3 28,30 1,4517 1,3655 23,2 5,1 0,7075

5 19,50 1,2900 1,2881 19,41 0,09 0

8 14,9 1,1731

16 7,15 0,8543

24 3,6 0,5563

281
 Figura 3.3: Concentraciones plasmáticas frente al tiempo y método de residuales

--------- Log Cp
--------- Log Cp (ext) (Linea beta)
--------- Log Residuales (Lineal alfa)

En base a la ecuación (y=mx+n) obtenida por el método grafico donde:

o m = pendiente
o x = tiempo
o n = concentración en un tiempo 0.

Se procede a calcular:

 Lineal (𝛽)
Log B = -0,0387*t + 1,4816
𝑅2 = 0,9997

Concentración en un tiempo 0 (Concentración inicial)

𝐵0 = 1,4816
B = 101,4816 = 30.31 µg/mL

Cálculo de 𝛽
m= 0,0387
𝛽 = m*2,0303 = 0.089ℎ −1

 Lineal (𝛼 )
Log A = -0,3344*t + 1,6994

282
 𝑅2 = 0,9980

Concentración en un tiempo 0 (Concentración inicial)

𝐴0 = 1,6994
A = 101,6994= 50,05 µg/ml

Cálculo de 𝛼
m= 0,3344
𝛼 = m*2,0303 = 0.770ℎ−1

 Cálculo de las constantes de transferencia

(𝐵∗𝛼) + (𝐴∗𝛽)
𝐾21 = 𝐴+𝐵

(30.31 µ𝑔/𝑚𝐿∗0.770ℎ −1 ) + (50,05 µ𝑔/𝑚𝐿∗0.089ℎ−1 )

𝐾21 = = 0,346 ℎ−1
50,05 µ𝑔/𝑚𝐿 + 30.31 µ𝑔/𝑚𝐿

𝐾12= (𝛼 + 𝛽) - (𝐾21 + 𝐾13)

𝐾12= (0.770ℎ + 0.089ℎ−1 )-(0,346 ℎ−1 + 0,1980 ℎ−1) = 0,315 ℎ−1
−1

𝛼∗𝛽
𝐾13= 𝐾
21
0.770ℎ −1 ∗ 0.089ℎ−1
𝐾13= = 0,1980 ℎ−1
0,346 ℎ−1

a) Cálculo de AUC

𝐴 𝐵
𝐴𝑈𝐶 = +
𝛼 𝛽

50,05 µ𝑔/𝑚𝐿 30.31 µ𝑔/𝑚𝐿

𝐴𝑈𝐶 = 0.770 ℎ−1
+ 0.089 ℎ−1
= 405.56 µg*h/mL

b) Cálculos de los volúmenes de distribución en litros

 Volumen central de distribución

Dosis = 500 mg o 500000µg
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
𝑉𝑐 =
𝐴+𝐵

283
 500000 µ𝑔
𝑉𝑐 = 𝟓𝟎,𝟎𝟓 µ𝑔/𝑚𝐿 + 30.31 µ𝑔/𝑚𝐿= 6222.00 mL
6222.00 * 1000 = 6.22 L

 Volumen de distribución del extrapolado

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
𝑉𝑒𝑥𝑡 =
𝐵
500000µ𝑔
𝑉𝑒𝑥𝑡 = = 16496.20 mL
30.31 µ𝑔/𝑚𝐿
16496.20 * 1000 = 16,50 L

 Volumen de distribución en estado estacionario

𝐾
𝑉𝑒𝑒 = Vc (1+ (𝐾12))
21

0,315 ℎ−1
𝑉𝑒𝑒 = 6.22 L (1+ ( ))= 11,88
0,346 ℎ−1

 Volumen de distribución del área

𝐷
Varea =𝛽 · 𝐴𝑈𝐶
500000µ𝑔
Varea = 0.089ℎ−1 ∗ 405.56 = 13852,39 mL
µ𝑔∗ℎ/𝑚𝐿

13852,39 mL/1000 = 13,85 L

 Volumen de distribución periférico
𝐾
Vp = Vc · 𝐾12
21

0,315 ℎ−1
Vp = 6.22 L · = 5,66 L
0,346 ℎ−1

c) Calcule el aclaramiento plasmático en L/h (CL)

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
 𝐶𝑙 = 𝐴𝑈𝐶
500000µ𝑔
𝐶𝑙 = 405.56 µ𝑔∗ℎ/𝑚𝐿= 1232,86 mL/h

1232,86 mL/1000 = 1,23 L/h

 Clp= β*Varea
Clp= 0.089𝒉−𝟏 * 13,85 L= 1,23 L/h

284
 d) Cálculo del tiempo de vida media 𝒕𝟏/𝟐

 𝑡1/2𝛼 = 0.693/𝛼
𝑡1/2𝛼 = 0.693/0.770𝒉−𝟏 = 0,9h

 𝑡1/2𝛽 = 0.693/𝛽
𝑡1/2𝛽 = 0.693/0.089ℎ−1 = 7,78 h

4. MODELOS ABIERTOS DE DOS COMPARTIMENTOS I.V. LENTA

Ejercicio 4.1. Se administra un medicamento mediante perfusión IV a un ritmo de 75 mg/h

durante 8h. Las concentraciones que se obtuvieron en sangre fueron las mencionadas en la
tabla 4.1. (4)

T (h) Cp (ug/ml) log Cp

1 1,81 0,2577

2 3,29 0,5172

4 5,5 0,7404

6 6,98 0,8439

8 7,98 0,9020

10 5,35 0,7284

12 3,59 0,5551

14 2,4 0,3802
Tabla 4.1 Datos correspondientes al problema 4.1

Pendiente = 0,0869

Ordenada = 0,9025

Ke = 0,0869 x 2,303

Ke (h-1) = 0,20

Cf = 7,99

285
 Figura 4.1 Gráfica de perfusión endovenosa (Log Cp vs Tiempo)

a) Calcular la velocidad de entrada del medicamento

COMO NO se ha alcanzado la meseta:

𝐶𝑓 ∗ 𝑘𝑒
ko=
1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ∗ 𝑡
𝑢𝑔
7.99𝑚𝐿 ∗ 0.2 ℎ−1
ko= −1 ∗ 8ℎ
1 − 𝑒 − 0.2ℎ
𝑢𝑔
𝑘𝑜 = 2,002
𝑚𝐿 ∗ ℎ

b) Calcular la concentración plasmática estacionaria

𝑘𝑜 = 𝐶𝑠𝑠 · 𝐾𝑒
𝑘𝑜
Css= 𝑘𝑒
𝑢𝑔
2,002
Css= 0.2 ℎ𝑚𝐿
−1
∗ℎ

𝐶𝑠𝑠 = 10 μ𝑔/𝑚𝐿

c) Calcular el volumen de distribución si el ritmo o velocidad de entrada ha sido de

75 mg/h.
𝑘𝑜
Css= ∗ 𝑉𝑑
𝑘𝑒
𝑘𝑜
𝑉𝑑 = ∗ 𝐶𝑠𝑠
𝑚𝑔
𝑘𝑒
75
Css= 10 𝑢𝑔ℎ ∗ 0.2 ℎ−1
𝑚𝐿
𝑽𝒅 = 𝟑𝟕, 𝟓 𝑳
286
d) Calcular las Cp a las horas 1,2 ,4 y 6 de perfusión. Calcular la Cp si la perfusión
se hubiese mantenido 10h o 20h. ¿Cuánto tiempo debería haber durado la
perfusión para alcanzar la concentración estacionaria?
𝑘𝑜
Cp=𝑘𝑒(1-𝑒 −𝑘𝑒 ∗ 𝑡 )

Tiempo Cp (ug/mL)

1 1,81

2 3,29

4 5,50

6 6,98

La Concentración plasmática estacionaria se consigue cuando e (- Ke · t) = 0, es decir a

tiempo infinito con fines prácticos el 90% de Css se consigue con 4 semividas
biológicas y el 99% Css con siete

0.693
𝑡1/2 =
𝑘𝑒
𝒕𝟏/𝟐 = (𝒉) 𝟑, 𝟒𝟕

> 90% 𝐶𝑠𝑠 = 4 · 𝑡1/2 = 13,86 ℎ 93,70%

> 99% 𝐶𝑠𝑠 = 7 · 𝑡1/2 = 24,26 ℎ 99,20%

Tiempo Cp (µg/mL)

8 7,98

10 8,65

20 9,82

30 9,98

287
 37 9,99

e) Cuál debería ser la constante de entrada para que la concentración estacionaria

fuera de 7 µg/ml.

𝑘𝑜 = 𝐶𝑠𝑠 · 𝐾𝑒
𝑢𝑔
ko= 7.99 𝑚𝐿 ∗ 0.2002 ℎ−1
𝑢𝑔
𝑘𝑜 = 1.4
𝑚𝐿 ∗ ℎ

f) Calcular el área bajo la curva y el aclaramiento plasmático del fármaco.

Ti Cp AUCtntn+1 AUCOt

0 0 0 0

1 1,81 0,905 0,905

2 3,29 2,55 3,455

4 5,5 8,79 12,245

6 6,98 12,48 24,725

8 7,98 14,96 39,685

10 5,35 13,33 53,015

12 3,59 8,94 61,955

14 2,4 5,99 67,945

1
𝐴𝑈𝐶𝑜&=𝑘𝑜 ∗ 𝐶𝑝 ∗ 𝑘𝑒
1
𝐴𝑈𝐶𝑜&=2.002 ∗ 7.99 ∗ 0.2
𝑢𝑔 ∗ ℎ
𝐴𝑈𝐶𝑜& = 79,97
𝑚𝐿

Cálculo del aclaramiento

𝐶𝑙 = 𝑘𝑒. 𝑉𝑑
𝐶𝑙 = 0,2 𝑥 37,5
𝐿
𝐶𝑙 = 7,5
ℎ

288
g) ¿Cómo se podría conseguir que la concentración plasmática estacionaria se
consiguiera antes?

Se puede conseguir con una administración I.V. rápida justo en el comienzo de la

perfusión y mantener la perfusión el tiempo suficiente para alcanzar la concentración
estacionaria.
Queremos que Co sea igual a la concentración en la meseta:

𝐶𝐼𝑉 = 𝐶𝑠𝑠 · 𝑒 −𝑘𝑒 ∗ 𝑡

𝑘𝑜 𝐷
Así: 𝐶𝑜 = 𝐶𝑠𝑠 = = 𝑉𝑑
𝑘𝑒

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑟𝑔𝑎 = 𝐶𝑠𝑠 · 𝑉𝑑 = 𝑘0

𝑉𝑑/𝐾𝑒 = 375 𝑚𝑔

y la ecuación que define C = f(t) para la administración IV será:

𝐷𝑐𝑎𝑟𝑔𝑎
𝐶𝐼𝑉 = ∗ 𝑒 −𝑘𝑒 ∗ 𝑡
𝑉𝑑
luego la Concentración total será la suma de:

𝐶𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑇𝑂𝑇𝐴𝐿 = 𝐶𝐼𝑉 + 𝐶𝐼𝑁𝐹𝑈𝑆𝐼Ó𝑁

𝐾𝑜 𝑘𝑜 −𝑘𝑒∗𝑡 𝐾𝑜
𝐶𝑇𝑂𝑇𝐴𝐿 = 𝐶𝐼𝑁𝐹𝑈𝑆𝐼Ó𝑁 + 𝐶𝐼𝑉 = (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ∗ 𝑡 ) + (𝑒 ) = = 𝐶𝑠𝑠
𝑘𝑒 𝑘𝑒 𝑘𝑒
en todo momento.

Ti CIV CINFUS CTOTAL

0 10,01 0,00 10,0

1 8,192 1,81 10,0

2 6,706 3,30 10,0

4 4,494 5,50 10,0

6 3,012 6,98 10,0

8 2,018 7,98 10,0

10 1,353 8,64 10,0

14 0,607 9,38 10,0

289
 16 0,407 9,58 10,0

20 0,183 9,81 10,0

24 0,082 9,91 10,0

Figura 4.2 Concentración en plasma (Cp vs Tiempo)

5. MODELO NO COMPARTIMENTAL

Ejercicio 5.1. Tras la administración de un comprimido de 250 mg de un fármaco se

midieron sus niveles plasmáticos y se obtuvieron los valores que se reflejan en la tabla 5.1
(1).

Tiempo (h) 0. 1 1. 2 2. 3 4 6 8 12 16
5 5 5

Cp (mg/ml) 0. 0. 1. 2. 2. 2. 2.1 1.1 0.7 0.1 0.0

05 7 8 3 7 5 8 8 4 5 3
Tabla 5.1 Datos de concentración/tiempo correspondiente al problema 5.1

Calcular
a) Ke
b) Tiempo medio de resistencia (MRT)
c) AUC
d) AUCM

290
Resolución 5.1
En primer paso, obtenemos los logaritmos de las Cp a partir de la Tabla 5.1, con los datos
obtenidos graficar Cp vs tiempo.

Tiempo (h) Conc. (𝒎𝒈/𝒎𝒍) log Cp

0,5 0.05 -1.301

1 0.7 -0.155

1.5 1.8 0.255

2 2.3 0.362

2.5 2.7 0.431

3 2.5 0.398

4 2.18 0.338

6 1.28 0.107

8 0.74 -0.313

12 0.15 -0.824

16 0.03 -1.523

2
1,5
1
0,5
log Cp (ug/ml)

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
-0,5
-1
-1,5
-2
-2,5
Tiempo (h)

Figura 5.1 Concentraciones frente al tiempo del problema 5.1

A partir de la gráfica, se procede a extrapolar a partir de los últimos 3 puntos de la curva,

ya que forman la fase exponencial, y se obtiene la ecuación de la recta.

291
 2
1,5
y= -0,1655x + 1,1456
1 R² = 0,9969
0,5

log Cp (ug/ml)
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
-0,5
-1
-1,5
-2
-2,5
Tiempo (h)

Figura 5.2 Cálculo de la pendiente de la fase exponencial final del problema 5.1

En base a la ecuación (y=mx+n) obtenida por el método grafico donde:

o m = pendiente (0.1655)
o x = tiempo
o y = ordenada (log Cp=1.1456)
o n = concentración en un tiempo 0.
A partir de estos datos encontramos Ke mediante la fórmula:

𝑘𝑒 = −2.303 ∗ 𝑚
𝑘𝑒 = −2.303 ∗ 0.1655
𝑘𝑒 = 0.38ℎ−1

Se calcula anti log de la ordenada (Cp=1.1456), el cual nos dará el resultado de 13.983, a
continuación, se calcula 7 primeros datos de los Log Cp extrapolados, y se calcula su anti
log correspondiente a los valores encontrados, luego mediante la resta de las Cp
extrapoladas menos las Cp obtenemos las Cp residuales, a partir de este residual se aplica
log a las Cp residuales.

Figura 5.3 Concentraciones frente al tiempo (extrapolación de 7 valores)

292
 Tiempo Conc. log Cp Log Cp Cp Cp log Cp
(h) (𝑚𝑔/𝑚𝑙) extrapolado Extrapolado residual residual

0,5 0.05 -1.3.01 1.05 11.22 11.170 1.048

1 0.7 -0.155 1 10.00 9.300 0.968

1.5 1.8 0.255 0.9 7.943 6.143 0.788

2 2.3 0.362 0.8 6.310 4.010 0.603

2.5 2.7 0.431 0.72 5.248 2.1548 0.406

3 2.5 0.398 0.64 4.365 1.865 0.271

4 2.18 0.338 0.5 3.162 0.982 -0.08

6 1.28 0.107

8 0.74 -0.313

12 0.15 -0.824

16 0.03 -1.523

Figura 5.4 Concentración plasmática de residual vs tiempo

(𝐶𝑝1 + 𝐶𝑝2)(𝑡2 − 𝑡1)

Obtenemos área bajo la curva aplicando la fórmula AUC= , y la
2
sumatoria de estos datos para conocer AUC final obteniendo el valor de 14.36 mg*𝐿−1 ∗
(𝐶𝑝1 ∗ 𝑡1 + 𝐶𝑝2 ∗ 𝑡2)(𝑡2 − 𝑡1)
ℎ−1 ; y con AUCM= 2
se obtiene la curva en el primer momento y
con la sumatoria de estos datos se obtiene AUCM final= 67.372 mg*𝐿−1 ∗ ℎ−2

293
 Tiempo (h) Conc. AUC AUCM
(𝒎𝒈/𝒎𝒍)

0 0

0,5 0.05 0.0125 0.00625

1 0.7 0.1875 0.1813

1.5 1.8 0.625 0.850

2 2.3 1.025 1.825

2.5 2.7 1.25 2.837

3 2.5 1.3 3.562

4 2.18 2.34 8.11

6 1.28 3.46 16.4

8 0.74 2.02 13.6

12 0.15 1.78 15.44

16 0.03 0.36 4.56

Finalmente calculamos el tiempo medio de resistencia (MRT) mediante la fórmula:

𝐴𝑈𝐶𝑀
𝑀𝑅𝑇 =
𝐴𝑈𝐶

67.372 𝑚𝑔 ∗ 𝐿−1 ∗ ℎ−2

𝑀𝑅𝑇 =
14.36 𝑚𝑔 ∗ 𝐿−1 ∗ ℎ−1

MRT= 4.69 h

Ejercicio 5.2: Se administra a un paciente X una dosis de 25 mg de un fármaco, se

obtuvieron los valores de concentración plasmática/tiempo que se muestran en la tabla
5.2, con una Ke de 0.097ℎ−1. (1)

Tabla 5.2 Datos de concentración/tiempo correspondiente al problema 5.2

Tiempo (h) 1 3 5 7 10 18 24

Cp (mg/ml) 6.03 2.33 1.15 0.7 0.43 0.2 0.11

Calcule:

294
 a) CL
b) Vd
c) AUC
d) AUCM
e) MRT

Resolución 5.2

Con la ayuda de la tabla 5.2 realizamos la gráfica, y extrapolamos hasta un t=0 y

obtenemos una concentración Cpo.

Figura 5.2 Concentración plasmática vs tiempo

Calculamos AUC y AUCM desde el punto (0,10) mediante el método de los trapecios
(𝐶𝑝1 + 𝐶𝑝2)(𝑡2 − 𝑡1)
hasta las 24 h de la administración con la siguientes fórmulas:AUC= y
2
(𝐶𝑝1 ∗ 𝑡1 + 𝐶𝑝2 ∗ 𝑡2)(𝑡2 − 𝑡1)
AUCM= ; teniendo en cuenta que para la última administración
2
𝐶𝑛
y un tiempo infinito se utiliza AUC= 𝜆𝑧 (𝜆𝑧 = 0.097), de los cuales obtuvimos los
siguientes datos.

𝑡1
Tiempo Conc. 𝐴𝑈𝐶𝑡2 𝑨𝑼𝑪𝑴𝒕𝟏
𝒕𝟐 AUC AUCM
(h) (𝒎𝒈/𝒎𝒍)
0 10

1 6.03 8.015 3.015 8.02 3.02

3 2.33 8.36 13.02 16.38 16.04

295
 5 1.15 3.48 12.74 19.86 28.78

7 0.7 1.85 10.67 21.71 39.42

10 0.43 1.7 13.8 23.4 53.22

18 0.2 2.52 31.6 25.92 84.82

24 0.11 0.94 18.72 26.85 103.54

𝛼 1.13 38.9 27.98 142.3

A partir de estos datos obtenidos AUC=27.98 mg* 𝐿−1 ∗ ℎ−1 y AUCM= 142.3 mg* 𝐿−1 ∗
ℎ−1 , se calcula los siguientes parámetros a partir de fórmulas:

a) Cálculo del aclaramiento

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
𝐶𝐿 =
𝐴𝑈𝐶
25𝑚𝑔/ℎ
𝐶𝐿 =
27.98𝑚𝑔 ∗ 𝐿−1
𝐶𝐿 = 0.89 𝐿/ℎ

b) Cálculo del Volumen de distribución

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 ∗ 𝐴𝑈𝐶𝑀
𝑉𝑑 =
𝐴𝑈𝐶 2
25𝑚𝑔/ℎ ∗ 142.3𝑚𝑔 ∗ 𝐿−1 ∗ ℎ−1
𝑉𝑑 =
27.982 𝑚𝑔 ∗ 𝐿−1 ∗ ℎ−1
𝑉𝑑 = 4.54 𝐿
c) Cálculo del tiempo medio de residencia

𝐴𝑈𝐶𝑀
𝑀𝑅𝑇 =
𝐴𝑈𝐶
142.3 𝑚𝑔 ∗ 𝐿−1 ∗ ℎ−2
𝑀𝑅𝑇 =
27.98 𝑚𝑔 ∗ 𝐿−1 ∗ ℎ−1
MRT= 5.08 h

6. CINÉTICA NO LINEAL

Ejercicio 6.1. Se administra 250 mg/día de fenitoína a paciente mujer de 32 años por VI
lenta repartidas en 6 dosis. El volumen de distribución es de 15 L con un tiempo de vida
media de 18h (5).

296
Calcular
a) La concentración plasmática a las 2h después de la 4ta dosis.
b) Las concentraciones plasmáticas máxima y mínima en estado estacionario.
c) Determinar cuánto tiempo se requiere para que se agote el 90% de dosis en el cuerpo.

Figura 6.1 Concentraciones frente al tiempo

Resolución 6.1

Primeramente, debemos calcular Ke, a partir de los datos:

0,693 0,693
𝐾𝑒 = 𝑇1/2
= 18ℎ =0.0385ℎ−1

a) , posteriormente procedemos a calcular la concentración plasmática a las 2h después

de la 4ta dosis, se debe tener en cuenta que utilizamos el vector de pérdida:
1−𝑅𝑛
𝐶𝑝4𝑚𝑖𝑛 = 𝐶𝑝0 ( 1−𝑅 )𝑒 −𝐾𝑒∙𝑡
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 1−𝑒 −𝑛∗𝐾𝑒∗𝑡
𝐶𝑝42 ℎ = ( )𝑒 −𝐾𝑒∙𝑡
𝑉𝑑 1−𝑒 −𝐾𝑒∗𝑡

250𝑚𝑔 1−𝑒 −4∗0.0385∗24

𝐶𝑝42 ℎ = ( )𝑒 −0.0385∗2
15𝐿 1−𝑒 −0.0385∗24
0.975
𝐶𝑝42 ℎ = 16,66 𝑚𝑔/𝐿 ∗ (0.603) ∗ 0.925

𝐶𝑝42 ℎ = 24,91 𝑚𝑔/𝐿

b) , cálculo de la concentración plasmática máxima y mínima estacionaria, en este caso
ya no se utiliza el vector de pérdida y nos enfocamos en el vector de acumulación.
𝐸𝐸 𝐶𝑝º
𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 1−𝑅

297
 𝐸𝐸
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 1
𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = ∗
𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝐾𝑒∗𝑡
𝐸𝐸
250𝑚𝑔 1
𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = ∗ −0.0385∗24
15𝐿 1−𝑒
𝐸𝐸
𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 27,62 𝑚𝑔/𝐿
En el caso de la concentración plasmática mínima en estado estacionario utilizamos
el vector de pérdida
𝐸𝐸 𝐸𝐸
𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 = 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 ∗ 𝑅
𝐸𝐸 𝐸𝐸
𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 = 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 ∗ 𝑒 −𝐾𝑒∗𝑡
𝐸𝐸
𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 = 27,62 𝑚𝑔/𝐿 ∗ 𝑒 −0.0385∗24
𝐸𝐸
𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 =10,96 mg/L
c) , para determinar el 90% de dosis agotada en el cuerpo procedemos de la siguiente
forma debido a que es un modelo vía intravenoso:
250mg ------100%
X ------- 90%
X = 225 mg→ 25 mg
𝐶𝑝 = 𝐶𝑝º ∗ 𝑒 −𝐾𝑒∗𝑡
𝐾𝑒∗𝑡
𝐿𝑜𝑔 𝐶𝑝 = 𝐿𝑜𝑔𝐶𝑝º − 2,303
𝐶𝑝
𝐿𝑜𝑔 (𝐶𝑝º) ∗ 2,303 = −𝑘𝑒 ∗ 𝑡
25𝑚𝑔
𝐿𝑜𝑔 (250𝑚𝑔) ∗ 2,303 = −0.0385 ∗ 𝑡
2.303
𝑡 = 0.0385 = 59ℎ→es el tiempo que requiere para eliminar el 90% del fármaco

298
REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA
1. Aguilar A, Caamaño M, Martín F, Montejo M. Biofarmacia y Farmacocinética. 2𝑎 ed.
Barcelona: Elsevier España, S.L.;2014
2. Jambhekar Sunil & Breen Philip. Basic Pharmacokinetics. Londres: Pharmaceutical
Press; 2009.
3. Portal Universidad de Alcalá. Bioquímica y Farmacocinética: Modelo bicompartimental
[Internet]. 2014 [citado el 22 de Julio del 2020]. Disponible en:
[Link]
31955/TAB42351/TBIO-%2011-12-
13%20y%2014%20Bicomp%20con%20Prbls%20Clase-Alumnos%[Link]
4. Universidad de Alcalá. 2008. Perfusión Intravenosa - Modelo Bicompartimental.
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5. Portal Universidad del País Vasco. Farmacocinética No Lineal [Internet]. España:
TERENA. 2016 [citado el 23 de Julio 2020]. Disponible en:
[Link]
etica_no_lineal_OCW.pdf

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