ANTINEOPLÁSICOS

El cáncer es una enfermedad presente en personas y animales en la que se altera la estructura y función
normal de los tejidos corporales. Se desconoce la etiología exacta de la mayoría de los tipos de cáncer. Sin
embargo, es bien sabido que las infecciones, los factores ambientales (sustancias químicas, partículas
extrañas, radiación) y los factores genéticos pueden inducir la transformación de células normales en células
neoplásicas, es decir, aquellas que se multiplican y funcionan de manera anormal.

El cáncer se puede caracterizar por los siguientes parámetros: Las células comienzan a dividirse sin control
porque los mecanismos que controlan el crecimiento se interrumpen. Las células dejan de diferenciarse. Las
células comienzan a mostrar invasividad y adquieren la capacidad de hacer metástasis, es decir, de aparecer en
tejidos separados del lugar de localización inicial. Las células comienzan a sintetizar intensamente
macromoléculas a partir de nucleósidos y aminoácidos.

El tratamiento del cáncer incluye intervención quirúrgica, radiación, inmunoterapia y quimioterapia con
fármacos neoplásicos. Actualmente, la quimioterapia se utiliza además de la intervención quirúrgica para
eliminar posibles células metastásicas que aún permanecen. Además, algunos tipos de tumores se tratan
actualmente primero con agentes quimioterapéuticos.

Como ya se señaló, el tratamiento de los pacientes con cáncer depende del éxito de la eliminación o
destrucción de todas las células cancerosas del cuerpo. Incluso con la mejor detección, solo un cierto
porcentaje de pacientes diagnosticados se cura.

La razón no se debe a un equipo de diagnóstico deficiente, sino a que el cáncer con frecuencia se disemina
más allá del área de localización inicial, lo que hace que el tratamiento local sea inadecuado. Por tanto, la
intervención quirúrgica, la quimioterapia y la radiación son las tres formas compuestas de tratar el cáncer; sin
embargo, solo la quimioterapia cura eficazmente la enfermedad sistémica.

La quimioterapia contra el cáncer generalmente es inespecífica. Esto significa que los medicamentos matan no
solo las células cancerosas, sino también las células normales. Debido al hecho de que no es específico, se
desarrollan estrategias especiales para aumentar el potencial de destruir células cancerosas y disminuir los
efectos tóxicos en el tejido normal. Una década de experiencia demostró que el crecimiento de las células
tumorales es mucho más intenso que el de las células del tejido a partir del cual se formaron. Sin embargo, la
paradoja radica en el hecho de que, contrariamente a lo esperado, los tejidos normales a menudo se
regeneran más rápido que las células cancerosas. Por lo tanto, después de la acción citoinhibidora de ciertos
medicamentos, los tejidos normales se pueden restaurar después de la quimioterapia.

Los medicamentos utilizados para tratar el cáncer se subdividen en seis grupos: antimetabolitos, agentes
alquilantes, antibióticos, medicamentos aislados de plantas, hormonas y un grupo de sustancias no incluidas
en las clasificaciones enumeradas anteriormente, que se examinan en otra sección.

1. ANTIMETABOLITOS

Los antimetabolitos son análogos estructurales de los metabolitos celulares ordinarios como el ácido fólico, las
pirimidinas y las pirinas, que después de introducirse en el organismo comienzan a imitar la estructura de los
metabolitos ordinarios. Compiten con los metabolitos para bloquear reacciones importantes que conducen a
la formación de ADN / ARN.
Entonces, al competir con las pirinas y pirimidinas naturales en esquemas metabólicos, interfieren con la
síntesis de ácidos nucleicos, por lo que se incluyen en lugar de metabolitos ordinarios. Esto conduce a la
formación de productos celulares, que no pueden funcionar normalmente. Por tanto, los procesos celulares de
división y multiplicación se interrumpen.

Además, debido a que son análogos estructurales de sustancias naturales, los antimetabolitos pueden actuar
no solo al ser introducidos en el proceso metabólico y formar metabolitos no funcionales “falsos”, sino
también inhibiendo las funciones catalíticas de ciertas enzimas o sistemas enzimáticos.

Los antimetabolitos se subdividen en tres grupos: antagonistas del ácido fólico (metotrexato), antagonistas de
las purinas (mercaptopurina, tioguanidina) y antagonistas de las pirimidinas (fluorouracilo, floxuridina,
citarabina).

1.1. ANTAGONISTAS DEL ACIDO FÓLICO

Los antagonistas del ácido fólico, en particular el metotrexato, actúan uniéndose competitivamente con la
enzima deshidrofolato reductasa en lugar del ácido fólico. Este es el compuesto de partida general para
reacciones catalizadas por enzimas de transferencia de un grupo metilo. Los folatos son portadores de un solo
grupo de carbono (grupo metilante) necesarios durante la síntesis de purina y pirimidintimidilato, y en
particular para metilar monofosfato de desoxiuridina en monofosfato de desoxitimidina. La afinidad de la
dihidrofolato reductasa con los antimetabólicos es mucho mayor que con los sustratos habituales: el ácido
fólico y sus formas reducidas. Debido a la pronunciada afinidad de la deshidrofolatoreductasa por el
metotrexato, incluso grandes dosis de ácido fólico introducidas simultáneamente resultan inútiles para
prevenir los efectos del metotrexato.

 METOTREXATO:

El metotrexato, ácido N- [p - [[2,4-diamino-6-piperidinil) metil] metilamino] - benzoil] -L- () -glutámico

(30.1.1.8), se obtiene haciendo reaccionar N- (4- ácido metilaminobenzoil) glutamínico (30.1.1.3) con 2-amino-
4-hidroxil-6-bromometilpteridina (30.1.1.7). Para ello, se sintetiza ácido N- (4-metilaminobenzoil) glutamínico
(30.1.1.3) a partir de cloruro de 4-nitrobenzoílo, que se hace reaccionar con ácido L-glutámico, formando ácido
N- (4-nitrobenzoil) glutámico (30.1.1). 1.1), cuyo grupo nitro se reduce a un grupo amino usando hidrógeno
sobre níquel Raney, lo que da ácido N- (4-aminobenzoil) glutámico (30.1.1.2). Este se somete a metilación
reductora utilizando formaldehído e hidrógeno, que forma ácido N- (4-metilaminobenzoil) glutámico
(30.1.1.3).
La segunda parte de la molécula de metotrexato, 2-amino-4-hidroxi-6-bromometilpteridina (30.1.1.7), está
hecha de 2,4,6-triaminopirimidina (30.1.1.4), que se sintetiza fácilmente haciendo reaccionar el dinitrilo del
ácido malónico. con guanidina. Este se nitrosila con ácido nitroso anhidro a 2,4,6-triamino-5-nitrosopirimidina
(30.1.1.5), y luego se reduce con borohidruro de sodio a 2,4,5,6-tetraaminopirimidina (30.1.1.6). Al hacer
reaccionar este con aldehído 1,2-dibromopropiónico, se forma el producto de unir bromo a acroleína, 2-
amino-4-hidroxi-6-bromometil-pteridina (30.1.1.7). La alquilación del átomo de nitrógeno amínico del ácido N-
(4-metilaminbenzoil) glutámico (30.1.1.3) con el bromuro resultante (30.1.1.7) da metotrexato (30.1.1.8) [1-8].

El metotrexato se usa para tratar la leucemia linfática grave, el coriocarcinoma, el linfoma no Hodgkin, el
carcinoma óseo, así como los tumores de cabeza, cuello, mama y pulmón. Los sinónimos de este fármaco son
farmitrexate, ledertrexate, ematexate, maxtrex, folex, mexate y otros.

1.2. DERIVADOS DE PURINA

De los muchos análogos sintéticos de la purina, la mercaptopurina y la tioguanina resultaron ser los más
efectivos en la quimioterapia para el cáncer.

Estos compuestos inhiben la síntesis de nucleótidos de purina, que están formados por bases de purina y
ribosa fosforilada. Ambos compuestos deben transformarse en nucleótidos añadiendo un fragmento de
fosforribosilo.
  Mercaptopurina: La mercaptopurina, 6-purintiol, está hecha de ácido úrico (30.1.2.5), que se sintetiza
a partir de ácido barbitúrico (30.1.2.1). El ácido barbitúrico (30.1.2.1) se produce fácilmente
condensando urea con éster malónico y luego nitrosilándolo con ácido nitroso. El nitrosoderivado
(30.1.2.2) se reduce con hidrógeno (obtenido in situ haciendo reaccionar estaño con ácido clorhídrico)
a una amina (uramilo) (30.1.2.3) y luego se hace reaccionar con ácido isociánico, que forma ácido
pseudurico (30.1.2.4). . Este se cicla a ácido úrico (30.1.2.5) cuando se calienta en presencia de ácido
clorhídrico. Al hacer reaccionar el pentacloruro de fósforo con el ácido úrico, se forma 2,6,8-
tricloropurina (30.1.2.6). Los tres átomos de cloro en la tricloropurina difieren significativamente en
términos de reactividad para la sustitución nucleofílica. El átomo de cloro en C6 es mucho más activo
que el átomo de cloro en C2, y este es más activo que el átomo de cloro en C8, lo que permite su
manipulación posterior. La interacción de 2,6,8-tricloropurina (30.1.2.6) con hidróxido de sodio
permite reemplazar el átomo de cloro en C6, formando el derivado dicloro (30.1.2.7), que luego es
reducido por ácido yodhídrico a hipoxantina (30.1.2.8 ). Al reaccionar con el pentasulfuro de fósforo, la
hipoxantina se transforma en mercaptopurina (30.1.2.9) [9-15].

En el cuerpo, la mercaptopurina se convierte en una forma activa del fármaco, el nucleótido 6-tioinosin-5-
fosfato. El nucleótido 6-tioinosin-5-fosfato inhibe el primer paso en la síntesis de inosina-5-fosfato por
retroalimentación negativa, evitando su transformación en nucleótidos de adenosina o guanina, necesarios
para la síntesis de ADN. Por tanto, la mercaptopurina inhibe la síntesis e interconversión de nucleótidos de
purina, lo que conduce a una interrupción de la síntesis de ADN en las células en proliferación durante el ciclo
celular.

La mercaptopurina se usa para el tratamiento de linfobastomas, leucosis de mieloblastoma y para tratar la

neuroleucemia. Los sinónimos de este fármaco son isimpur, classen, purinethol y otros.

 TIOGUANINA: La tioguanina, 2-aminopurin-6-tiol (30.1.2.12), está hecha de 2,8-dicloro6-hidroxipurina

(30.1.2.7), en la que el segundo átomo de cloro en C2 se reemplaza con un grupo amino cuando
reacciona con amoníaco. formando 2-amino-8-cloro-6-hidroxi-purina (30.1.2.7), que luego se reduce
mediante yoduro de hidrógeno a 2-aminopurin-6-ol (30.1.2.11). La sustitución del grupo hidroxilo por
 un grupo mercapto en C6 se realiza haciéndolo reaccionar con pentasulfuro de fósforo, que forma
tioguanina (30.1.2.12) [14, 16-20].

En el cuerpo, la tioguanina se convierte en una forma activa, 6-tioguanina-5-fosfato. El principal

mecanismo de su acción consiste en incluir su forma trifosfato en el ADN, reemplazar el nucleótido
guanina e inhibir la síntesis de ADN.

La mercaptopurina es importante como fármaco de terapia de apoyo en el tratamiento de adultos y

niños. La tioguanina puede tener un uso clínico específico o puede usarse en combinación con otros
fármacos en la terapia mielógena grave. Los sinónimos de esta droga son lanvis y otros.

1.3. DERIVADOS DE PIRIMIDINA

Una gran cantidad de análogos fluorados de la pirimidina se sintetizan como posibles fármacos
anticancerosos. El fluorouracilo y la fluoxuridina son los que más se han estudiado. Es posible que el
mecanismo de acción más importante de las pirimidinas fluoradas sea la inhibición de la síntesis de
timidilato sintetasa, afectando así el proceso de producción de ADN. Esta acción va acompañada de la
formación de un metabolito activo, 5 fluorodesoxiuridinomonofosfato de fluorouracilo y fluoxuridina.
El 5-fluorodesoxiuridinomonofosfato forma un complejo con folato reducido N 5, N10-
metilentetrahidrofolato. Este complejo inhibe la timidilato sintetasa y reduce la metilación del ácido 2-
desoxiuridínico para la formación de ácido timidílico. El déficit de timidina resultante causa daño y
muerte de las células.

También se cree que la forma trifosforilada de análogos fluorados de pirimidina puede incluirse en el
ARN y puede tener un efecto sobre la síntesis de proteínas.

 FLUOROURACILO: El fluorouracilo, 4-fluorouracilo (30.1.3.3), se obtiene condensando el éster etílico

del ácido fluoroacético con formiato de etilo en presencia de etóxido de potasio, formando éster
hidroximetilenfluoroacético (30.3.1), que se cicla al hacer reaccionar con S-metilisotiourea. a 2
metiltio-4-hidroxi-5-fluoropirimidina, que posteriormente se hidroliza con ácido clorhídrico a
fluorouracilo (30.1.3.3) [21,22]. Un método alternativo para sintetizar 5-fluorouracid es la fluoración
directa de uracilo con flúor o trifluorometilhipofluoruro [23-28].
 El fluorouracilo actúa inhibiendo la síntesis de pirimidina y, por tanto, la formación de ADN.

El fluorouracilo se usa para tratar carcinomas de cabeza, cuello, colon, recto, mama, estómago, vejiga,
páncreas y para la creatitis actínica y solar. Los sinónimos de este fármaco son effluderm, fludix,
fluoroblastin, arumel, benton, lifril y otros.

 FLUOXURIDINA: La fluoxuridina, 5-fluoro-1- (2-desoxirribofuranosil) -pirimidin-2,4- (1H, 3H) -diona

(30.1.3.5), es un nucleótido de pirimidina obtenido al reaccionar fluorouracilo (30.1.3.3) con bromuro
de 2-desoxirribofuranosil en presencia de plata o sales de mercurio [29-33].

La fluoxuridina se administra por infusión en la arteria hepática para las metástasis en el hígado. Los
sinónimos de este medicamento son FUDR y otros.

 CITARABINA: La citarabina, 4-amino-1-β-arabinofuranosil-2 (1H) pirimidona (30.1.3.8), se obtiene a

partir de 1-β-D-arabinofuranosiluracilo mediante acilación preliminar del grupo hidroxilo, formando un
derivado de triacetilo (30.1.3.6) , y posterior reemplazo del grupo carbonilo en la posición 4 del anillo
de pirimidina con un grupo tiocarbonilo usando pentacloruro de fósforo, y finalmente reemplazando el
grupo mercapto de 30.1.3.7 con un grupo amino usando amoníaco e hidrólisis simultánea de los
grupos sustituidos con acetilo, dando citarabina (30.1.3.8) [34-38].

La citarabina, al igual que los fármacos descritos anteriormente, también actúa inhibiendo la síntesis
de pirimidinas y, por tanto, el ADN en las células.

La citarabina es un antimetabolito eficaz en el tratamiento de la leucemia. Como otros antimetabolitos

de pirimidina, la citarabina debe ser "activada" transformándose inicialmente en el nucleótido
correspondiente. La forma activa del fármaco es el trifosfato de citarabina. La citarabina se usa para
todos los tipos de leucemia. Los sinónimos de este fármaco son citosina, arabinósido y ara-C.
2. AGENTES ALQUILANTES
Los agentes alquilantes son compuestos altamente reactivos capaces de formar enlaces covalentes
con regiones de nucleófilos de macromoléculos intracelulares, que contienen grupos amino, hidroxi,
sulfhidrilo y carboxi, así como heterociclos nitrogenados, como ácidos nucleicos, fosfatos, aminoácidos
y proteínas. . Como regla general, los fármacos alquilantes utilizados en medicina alquilan la posición
N7 de la guanina. En principio, sin embargo, la alquilación puede ocurrir y ocurre en O6 o N3 de
guanina, en N1, N3 o N7 de adenina, o en N3 de citosina. Durante este proceso, también se alquilan
muchas partes de las células, incluido el ADN, el ARN, las proteínas, los componentes de la membrana,
etc. Sin embargo, de acuerdo con una hipótesis de trabajo, el principal efecto citotóxico de estos
compuestos puede explicarse por su capacidad para unirse con los nucleótidos del ADN causando no
solo la alquilación, sino también la escisión del anillo, apareamiento anormal de bases. Esto conduce a
una lectura incorrecta de la información del ADN y, por regla general, las células mueren debido a la
intervención en la replicación y la mitosis. Los agentes alquilantes bifuncionales tienen la posibilidad
de formar enlaces entre cadenas en el ADN, provocando el entrecruzamiento de dos cadenas de ADN,
y se consideran más tóxicos que los agentes alquilantes monofuncionales.

El mecanismo esquemático de acción de los fármacos alquilantes, la mecloretamina por ejemplo, el

más simple de todos, se puede explicar mediante el siguiente esquema.

A pesar de que los agentes alquilantes exhiben un mecanismo de acción común, su uso clínico varía
dependiendo de las diferencias en la farmacocinética, el metabolismo, la solubilidad en lípidos, la
capacidad para penetrar membranas y la toxicidad. Se pueden clasificar en derivados de la mostaza
que contienen nitrógeno (mecorretamina, clorambucilo, melfalan, ciclofosfamida, ifosfamida),
derivados de etilenimina (tiotepa), nitrosoureas (carmustina, lomustina, estreptozocina),
alquilsulfonatos, busulfán (y derivados de cisplatino). carboplatino).

2.1. DERIVADOS DE MOSTAZA QUE CONTIENEN NITRO

 Mecloretamina: Mecloretamina, bis- (2-cloroetil) metilamina (30.2.1.2), se obtiene haciendo

reaccionar metilamina con óxido de etileno, formando bis- (2-hidroxietil) metilamina (30.2.1.1), que al
reaccionar con cloruro de tionilo se convierte en el deseado. mecloretamina [39-41].
 La mecloretamina se usa ampliamente por vía intravenosa en combinación con otros medicamentos
para tratar la enfermedad de Hodgkin, el linfosarcoma, la leucemia y el carcinoma broncogénico. Los
sinónimos de este fármaco son azotoyperit, cloretamina, cloretazida, mustina y muchos otros.

 Clorambucilo: El clorambucil, ácido 4- [p- [bis- (2-cloroetil) amino] fenil] butírico (30.2.1.7), se prepara
a partir de acetanilida y anhídrido succínico. En la primera etapa de síntesis, la acetanilida se acila con
anhídrido succínico, dando ácido 4- (4-acetaminofenil) -4-cetobutírico (30.2.1.3). El grupo ceto en este
compuesto se reduce con hidrógeno en una solución de metanol usando paladio sobre carbono como
catalizador. Esto da como resultado la formación del éster metílico del ácido 4- (4-acetaminofenil)
-butírico (30.2.1.4). Este se trata con un álcali para hidrolizar las partes amida y éster de la molécula,
que forma ácido 4- (4-aminofenil) butírico (30.2.1.5), que al reaccionar con óxido de etileno da 4- [p-
[ ácido bis (2-hidroxietil) amino] fenil] butírico (30.2.1.7). Reemplazando todos los grupos hidroxilo en
este compuesto usando cloruro de fosforilo y el posterior tratamiento con agua para hidrolizar el
cloruro de ácido intermedio resultante en un ácido, se obtiene clorambucilo (30.2.1.7) [42-46].

El clorambucilo se adsorbe bien cuando se administra por vía oral. Se utiliza para la leucemia linfática
crónica y los mielomas múltiples. Los sinónimos de este fármaco son leucerano, amboclorina y otros.

 Melfalán: El melfalán, L-3- [p- [bis- (2-cloroetil) amino] fenil] alanina (30.2.1.13), es un análogo
estructural del clorambucilo en el que el fragmento de ácido butírico se reemplaza con un fragmento
de aminoácido, alanina. Este fármaco se sintetiza a partir de L-fenilalanina, cuya nitración con ácido
nítrico da 4-nitro-L-fenilalanina (30.2.1.8). Al hacerlo reaccionar con un etanol en presencia de cloruro
de hidrógeno se obtiene el hidrocloruro de éster etílico de 4-nitro-L-fenilalanina (30.2.1.9), cuyo grupo
amino se protege cambiándolo a ftalamida mediante una reacción con anhídrido succínico para dar
30.2.1.10. El grupo nitro en esta molécula se reduce a un grupo amino usando paladio sobre carbonato
de calcio como catalizador. La amina aromática resultante (30.2.1.11) se hace reaccionar luego con
óxido de etileno, que forma un derivado bis- (2-hidroxietil) -amino (30.2.1.12). Los grupos hidroxi en
esta molécula se reemplazan con átomos de cloro al reaccionar con cloruro de tionilo, después de lo
cual el tratamiento con ácido clorhídrico elimina la protección de ftalamida, dando melfalán (30.2.13)
[47-50].
 El melafalan se usa por vía intravenosa y oral para tratar el mieloma múltiple y los cánceres de mama,
cuello y ovarios. Un sinónimo de esta droga es alkeran.
La forma racémica de este fármaco, D, L-3- [p- [bis- (2-cloroetil) amino] fenil] alanina, también se usa
ampliamente con el nombre de sarcolisina o racemelfalan.

 Ciclofosfamida: La ciclofosfamida, 2- [bis- (2-cloroetil) amino] tetrahidro2H-1,3,2-oxazafosforin-2-

óxido (30.2.1.15), se obtiene haciendo reaccionar bis (2-cloroetil) amina con oxicloruro de fósforo,
dando N , N-bis- (2-cloroetil) diclorofosforamida (30.2.1.14), que tras la reacción posterior con 3-
aminopropanol se transforma en ciclofosfamida (30.2.1.15) [51-59].

La estructura química distintiva de este fármaco le confiere una actividad antineoplásica selectiva.
Presente en la sangre, es prácticamente inactivo, aunque al penetrar en las células cancerosas y
reaccionar con un número relativamente grande de fosfamidasas, se escinde, liberando esencialmente
una sustancia citostática, bis- (2-cloroetil) amina.
Esto significa que la acción alquilante de este fármaco se dirige específicamente a las células
cancerosas. La ciclofosfamida es uno de los agentes quimioterapéuticos más utilizados.
La ciclofosfamida se usa tanto por vía intravenosa como por vía oral. Se utiliza para la leucemia
linfática crónica, la enfermedad de Hodgkin, el linfoma de Burkitt, el mieloma múltiple y el cáncer de
mama, cuello, ovarios, etc. Los sinónimos de esta droga son endoxan, cyclostin, cytoxan,
cyclophosphane y otros.
 Ifosfamida: Ifosfamida, 3- (2-cloroetil) -2 - [(2-cloroetil) amino] tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-
óxido (30.2.1.17), que se considera un compuesto isomérico de ciclofosfamida (30.2.1.15) y que es
análogo en términos de acción, se obtiene haciendo reaccionar N- (2-cloroetil) -N- (3-hidroxipropil)
amina con oxicloruro de fósforo, dando 3- (2-cloroetil) -2-clorotetrahidro -2H-1,3,2-oxazafosforin-2-
óxido (30.2.1.16), que se hace reaccionar con N- (2-cloroetil) amina, formando la ifosfamida deseada
(30.2.1.17) [60-62].

La ifosfamida es un fármaco experimental análogo a la ciclofosfamida. Los sinónimos de esta droga son
goloxan y mitoxan.

2.2. DERIVADOS DE ETILENIMINA

Las etileniminas son reactivos alquilantes altamente reactivos. Alquilan el ADN en la posición N7 de la
guanina, de forma análoga a la mecloretamina. Las etieniminas exhiben acción citostática y suprimen
el desarrollo de tejidos proliferantes y malignos. Interrumpen el metabolismo de los ácidos nucleicos y
bloquean la división celular mitótica.

Se utilizan para el cáncer de mama y de ovario, tumores no operables y otras recurrencias y

metástasis. En medicina, generalmente se usa trietilenfosfortriamida o tiotepa (30.2.2.1); sin embargo,
también se utilizan otros fármacos, como benzotef (30.2.2.2), dipin (30.2.2.3), tiodipin (30.2.2.4),
fosfemida (30.2.2.5) y otros.

 Tiotepa: La tiotepa, sulfato de tris (1-aziridinil) fosfina (30.2.2.1), se obtiene haciendo reaccionar
etilenimina con cloruro de fósforo y azufre [63,64].
 La trietilentiofosforamida se usa por vía intravenosa en las primeras etapas de los carcinomas de
hígado, útero y mama. Se utiliza para la leucemia linfática crónica, la linfogranulomatosis y la
linfosarcomatosis. Se utiliza para reducir el número de recurrencias y metástasis y en el tratamiento
complejo de diversas formas de cáncer. Los sinónimos de este fármaco son tespamina, tilphophamid,
tiofosil y otros.

2.3. ALQUIL SULFONATOS

El busulfano es el único fármaco de la serie de alquilsulfonatos que se utiliza en medicina.

 Bulsulfano: El busulfano, 1,4-butanodimetansulfonato (30.2.3.1), se obtiene haciendo reaccionar

butanodiol con cloruro de metanosulfonilo [65,66].

El busulfano es un agente alquilante bifuncional que se une débilmente al ADN; sin embargo, tiene la
capacidad de reticularse. El busulfano alquila selectivamente la posición N7 de la guanina y también
alquila el grupo sulfhidrilo del glutatión y la cisteína. A diferencia de otros agentes alquilantes, tiene
poco efecto sobre los linfocitos y muestra una capacidad inmunosupresora mucho menor. Tiene
fuertes propiedades citotóxicas y la capacidad de matar células madre. Puede tomarse por vía oral.
Generalmente se usa para la leucemia mielógena crónica y la policitemia. A diferencia de otros
agentes alquilantes, no aumenta los casos de leucemia secundaria. Los sinónimos de este fármaco son
cytosulfan, leukosulfan, myelosan, mytostan y otros.

2.4. NITROSOÚREAS

El siguiente grupo de fármacos antineoplásicos utilizados en medicina está formado por nitrosoureas
(lomustina, carbustina, estreptozocina). También hay otras drogas de este grupo (nimustina,
semustina y otras), y difieren solo en la presencia de un grupo R diferente, que se muestra en el
esquema siguiente. Se cree que en el cuerpo, las nitrosoureas se descomponen en β-cloroetanol y
alquilisocianato. El β-cloroetanol resultante es un agente alquilante altamente reactivo y los
alquilisocianatos son agentes carbamoilantes para proteínas, que también exhiben cierta actividad
citotóxica.

A continuación se muestra el probable esquema de descomposición de la nitrosourea en el cuerpo en

componentes activos.
 Lomustina: La lomustina, 1- (2-cloroetil) -3-ciclohexil-1-nitrosourea (30.2.4.3), se prepara haciendo
reaccionar etanolamina con ciclohexilisocianato, que forma 1- (2-hidroxietil) -3-ciclohexilurea
(30.2.4.1). Tras la reacción con cloruro de tionilo, el grupo hidroxilo en él se reemplaza con un átomo
de cloro, dando 1- (2-cloroetil) -3-ciclohexilurea (30.2.4.2). Éste se nitra en condiciones no acuosas con
ácido fórmico y nitrito de sodio para dar lomustina (30.2.4.3) [67,68].

Al igual que otras nitrosoureas, la lomustina actúa como un agente alquilante del ADN y también
inhibe varias reacciones enzimáticas clave de las proteínas carbamoilantes. La lomustina se usa solo
por vía oral. Se utiliza para tumores del sistema nervioso central, tumores de cerebro, garganta y
laringe, linfogranulomatosis, linfoma no Hodgkin y cáncer de pulmón y tracto gastrointestinal. Los
sinónimos de este fármaco son belustina, CCNU y otros.

 Carmustín: Carmustin, 1,3-bis- (2-cloroetil) -1-nitrosourea (30.2.4.4), se prepara nitrando 1,3-bis (2-
cloroetil) urea con trióxido de nitrógeno [68,69].

El mecanismo de acción de este fármaco es análogo al mecanismo de acción de la lomustina. La

carmustina solo se usa por vía intravenosa. Se utiliza para el linfoma no Hodgkin, el mieloma múltiple y
los tumores cerebrales. Los sinónimos de este fármaco son carmubris, nitrumon y BICNU.

 Estreptozocina: La estreptozocina, 2-desoxi-2 - [[(metilnitrosoamino) carbonil] amino] -D-glucosa

(30.2.4.5), es un antibiótico aislado de Streptomyces achromaogenes vivos [70-72].

A pesar de que este fármaco es un antibiótico, solo pertenece formalmente a la serie de nitrosourea, y
la ausencia del grupo cloroetilo característico lo distingue de otras de los compuestos nitroso. Presenta
propiedades alquilantes (metilantes), aunque no puede reticularse con cadenas de ADN. Tampoco
tiene actividad carbamoilante, que está presente en otras nitrosoureas, como resultado de reacciones
intramoleculares rápidas de ciclación del glicosilisocianato, que se produce durante la transformación
 de estreptozocina en el cuerpo; sin embargo, inhibe la síntesis de aminoácidos necesarios para
producir proteínas en las células cancerosas.

La estreptozocina solo se usa por vía intravenosa. Generalmente se usa para el cáncer de páncreas y
los carcinoides. Los sinónimos de esta droga son zanosar y otros.

 Cisplatino: El cisplatino, cis-diaminodicloroplatino (30.2.5.1), se obtiene reduciendo el

hexacloroplatinato de potasio mediante hidrazina a tetracloroplatinato de potasio, que reacciona con
el amoníaco para dar cisplatino (30.2.5.1) [73-77].

La cisplastina es un fármaco no orgánico que contiene platino con propiedades alquilantes. Causa
entrecruzamiento de cadenas de ADN y ARN. En particular, se ha demostrado que la cisplastina, como
otros agentes alquilantes, se une principalmente al N7 de dos desoxiguanilatos vecinos al ADN, lo que
inhibe su replicación. Solo se usa por vía intravenosa. Es muy reactivo con carcinomas de testículos,
ovarios, calor, cuello, bazo, pulmones, etc. Los sinónimos de esta droga son platinol, platiblastin,
platinex, neoplatin y otros.

 Carboplatino: El carboplatino, cis-diamino- (1,1-ciclobutandicarboxilato) platino (II), se obtiene a partir

de cisplatino haciéndolo reaccionar con una solución de nitrato de plata y luego con ácido ciclobutano-
1,1-dicarboxílico para formar el carboplatino deseado (30.2 .5.2) [78,79].

De la amplia gama de derivados del platino, el carboplatino es el único compuesto, excepto el

cisplatino, que se utiliza en la práctica médica, y se diferencia del cisplatino en la sustitución de dos
átomos de cloro por un fragmento de ácido ciclobutano-1,1-dicarboxílico. Al igual que el cisplatino, el
carboplatino también reacciona con el ADN para formar enlaces cruzados internos y externos. El rango
y las indicaciones de uso son prácticamente análogos al cisplatino. Los sinónimos de este fármaco son
paraplatino y otros.
 3. ANTIBIOTICOS

Varios antibióticos poseen propiedades citostáticas pronunciadas y son extremadamente efectivos en el

tratamiento de ciertos tumores. En este grupo se incluyen actinomicina, antraciclinas (daunorrubicina y
doxorrubicina), bleomicina y otras.

Algunos de ellos, sin incluir la mitoxantrona, que es una droga puramente sintética, se elaboran
microbiológicamente, y algunos de ellos, cuyas síntesis se incluyen en la literatura de referencia, también se
han desarrollado sintéticamente. En este capítulo, solo se examinaran su estructura e indicaciones de uso.

3.1. Dactinomicinas

 Dactinomicina: Dactinomicina, 2-amino-1,9-bis- (2,9-diisopropil-6,10,13-trimetil1,4,8,11,14-pentaoxo-

7-oxa-3,10,13-17a -tetraaza-5-biciclo [14.3.0] nonadecilcarbamoil) -4,6-dimetil-3H-fenoxazin-3-ona
(30.3.1), es uno de los primeros antibióticos aislado de un cultivo líquido de microorganismos de la
familia Streptomyces parvulus [80-87]. Es un cromonopéptido con un anillo de fenoxazina y dos
polipéptidos cíclicos unidos al grupo carboxilo en las posiciones 2 y 9 del anillo de fenoxazina.

Las actinomicinas presentan básicamente un efecto inhibidor tanto sobre bacterias grampositivas como
negativas, así como sobre hongos. Sin embargo, la dactinomicina exhibe una acción neoplásica pronunciada.
Forma un complejo con el ADN debido a la unión con los segmentos de guanina-citosina y, como resultado, se
bloquea la síntesis de ARN que requiere el ADN. El otro efecto citotóxico de la actinomicina es que evita que el
ADN se convierta en espiral. Además, la actinomicina inhibe la topoisomerasa II. Puede utilizarse por vía
intravenosa. Se utiliza para tratar los tumores de Wilms, los sarcomas de Kaposi y Edwin, los linfomas, etc. Los
sinónimos de este fármaco son actinomicina D, cosmegen y otros.

3.2. Bleomicina

 Bleomicina: la bleomicina es un estereoisómero de 6-amino-N - [[2 - [[4 - [[1 - [[[2- [4- (aminocarbonil)
[2,41 -bintiazol] -21 -il] etil] amino] carbonil] -2-hidroxipropilamino-2-hidroxi-1,3-dimetil-4-oxobutil]
amino-1 - [[2-O- [3-O- (aminocarbonil) -α-D-manopiranosil-α- L-glucopiranosil] oxi] -1H-imidazol-4-
ilmetil] -2-oxoetil] -2- [1- (2,3-diamino-3-oxopropil) -4-oxo-azetidinil] -5-metil-4 -pirimidincarboxamida
(30.3.2)].
La bleomicina es un complejo de no menos de 16 antibióticos glicopéptidos elaborados a partir de la familia
Streptomyces verticilus, que tienen diferentes grupos R [88-94]. Las bleomicinas exhiben actividad
antitumoral, antiviral y antibacteriana. Cuando se unen al ADN, alteran la espiral de hebras simples y dobles de
ADN. En menor grado, inhiben la síntesis de ARN y proteínas. Se administra tanto por vía intravenosa como
intramuscular.

Se usa para linfomas, carcinomas y sarcomas. Los sinónimos de este medicamento son blenoxano, bleocina y
otros.

3.3. Antraciclinas

La doxorrubicina y la daunorrubicina son antibióticos elaborados a partir de microorganismos de la familia

Streptomyces peucetius. La estructura de estas antraciclinas contiene un residuo de aminosacarhido
daunozamina unido a un núcleo de naftacenoquinona. La doxorrubicina se diferencia de la daunorrubicina en
presencia de un grupo hidroxilo en C14. Se han sugerido varios mecanismos en los que las antraciclinas
exhiben citotoxicidad. Hacen que el ADN se desnaturalice, participan en reacciones de oxidación-reducción,
quelan cationes bivalentes y reaccionan con las membranas celulares, cambiando su función. Se utilizan para
la leucemia grave, el linfoma, el cáncer de mama y de ovario y otros tumores sólidos.

 Doxorrubicina: Doxorrubicina, 7,8,9,10-tetrahidro-6,7,9,11-tetrahidroxi-9-hidroxiacetil-4-metoxi-5,12-

naftacenoquinon-7- (3-amino-5-metil-2,3 -didesoxi-L-lixopiranozida) (30.3.3), se aisló de un fluido
cultivado de S. peucetius var. caesuis [95,96], y posteriormente sintetizado [97-100].
La doxorrubicina es uno de los fármacos neoplásicos más eficaces y se utiliza principalmente en combinación
con otros fármacos para tratar tumores sólidos.

Este medicamento se usa para la leucemia, varios sarcomas, prácticamente todos los tipos de cáncer,
neuroblastomas, leucosis y linfomas. Los sinónimos de este fármaco son adriacina, adriablastina y otros.

 Daunorrubicina: daunorrubicina, 9-acetil-7,8,9,10-tetrahidro-6,7,9,11-tetrahidroxi-4-metoxi-5,12-

naftacenoquinon-7- (3-amino-5-metil-2 , 3-didesoxi-L-lixopiranozida) (30.3.4), se aisló de un fluido de
cultivo de S. peucetius [101-104] y más tarde se sintetizó [105-108].

El mecanismo de acción de la daunorrubicina y las indicaciones de uso son exactamente los mismos
que los de la doxorrubicina. Los sinónimos de este fármaco son daunoblastina, rubomicina y
cerubidina.

 Mitomicina: la mitomicina es 6-amino-1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahidro-8-hidroximetil) -8a metoxi-5-metil

azirino [2, 3: 3,4] pirrolo [1,2-a ] carbamato de indol-4,7-diona (30.3.6).

La mitomicina es un antibiótico aislado de los productos de microorganismos vivos de la familia

Streptomyces caepitosus y contiene fragmentos de quinona, uretano y aziridina [109-114], y
posteriormente se sintetizó [115,116].

También es un agente alquilante e inhibe la síntesis de ADN. Se administra por vía intravenosa en
combinación con otros fármacos quimioterapéuticos para el tratamiento de carcinomas de páncreas,
mama, pulmón, próstata, cabeza, cuello, etc. Los sinónimos de este medicamento son ameticina y
otros.
 4. COMPUESTOS AISLADOS DE PLANTAS

La vinblastina y la vincristina son alcaloides aislados de plantas de la familia de la vinca (Vinca rosea). Estos
compuestos hacen que las células se detengan en la metafase e inhiban el ensamblaje de los microtúbulos y,
del mismo modo, el fallo de las formaciones del huso mitótico. Inhiben la síntesis de ácidos nucleicos y
proteínas.

La vinblastina y la vincristina solo se diferencian en el sustituyente en el átomo de nitrógeno del fragmento

indol de la molécula y se usan en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Se utilizan
principalmente para leucosas, mielomas, sarcomas, cáncer de varios órganos y linfomas.

 Vinblastina: Vinblastina, [3aR- [3aα, 4β, 5β, 5aβ, 9 (3R ∗, 5S ∗, 7R ∗, 9S ∗), 10bR ∗, 13aα]] metil4-
(acetiloxi) -9- [5-etilo1, 4,5,6,7,8,9,10-octahidro-5-hidroxi-9- (metoxicarbonil) -2H3,7-
metanoazacicloundecino- [5,4b] indol-9-il] -3a-etil-, 4 , 5,5a, 6,11,12,13a-octahidro-5-hidroxi-8-metoxi-
6-metil-1H-indolizino [8,1-cd] -carbozol-5-carboxilato (30.4.1), es aislado de V. rosea [117-120].

La vinblastina suprime el crecimiento celular durante la metafase, afecta el metabolismo de los

aminoácidos, en particular al nivel de incluir ácido glutamínico en el ciclo del ácido cítrico y evitar que
se transforme en urea, y también inhibe la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos.

La vinblastina se usa para la leucemia linfoblástica grave, la enfermedad de Hodgkin, el linfoma no

Hodgkin, el neuroblastoma, el sarcoma y otras enfermedades cancerosas. Los sinónimos de esta droga
son velban, eczal y otros.

 Vincristina: Vincristina, [3aR- [3aα, 4β, 5β, 5aβ, 9 (3R ∗, 5S ∗, 7R ∗,

9S ∗), 10bR ∗, 13aα]] metil-4- (acetiloxi)-9-[5-etil-1,4,5,6,7,8,9,10-
octahidro-5-hidroxi-9-(metoxicarbonil)-2H-3,7-
metanoazacicloundecino- [5,4-b] indol-9-ilo ] -3a-etil-3a, 4,5,5a,
6,11,12,13a-octahidro-5-hidroxi-8-metoxi-6-formil-1H-indolizino
[8,1-cd] -carbazol-5 -carboxilato (30.4.2), también se aísla de V.
rosea [121-123]. También existen formas semisintéticas de fabricar
este fármaco [124-126].
El mecanismo de acción de la vincristina y las indicaciones de uso son exactamente los mismos que los de la
vinblastina. Los sinónimos de este fármaco son vincristina, oncovin y otros.

4.1. Epipodofilotoxinas

El etopósido y el tenipósido son derivados sintéticos del extracto de la planta de mandrágora americana
(manzana de mayo). El mecanismo de su acción no se ha explicado completamente; sin embargo, actúan sobre
la enzima topoisomerasa II, que altera la torsión del ADN. Además, inhiben la síntesis de ADN y ARN, así como
el transporte de nucleótidos a las células. La acción citotóxica sobre las células normales se observa solo en
dosis muy altas. Estos fármacos exhiben una actividad significativa en linfomas, leucemia, sarcomas de Kaposi
y cáncer testicular.

 Etopósido: Etopósido, [[5R- (5α, 5aβ, 8aα, 9β)] - 9- [4,6-O-etiliden-β-D-glucopiranosil) oxi] -] 5,8,8a, 9-
tetrahidro- 5- (4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil) furo [3,4: 6,7] -nafto [2,3-d] -1,3-dioxol-6 (5aH) -ona
(30.4.5) , está hecho de 4-desmetilepipodofilotoxina (30.4.3), cuyo grupo fenólico está previamente
protegido por cloroformiato de bencilo, que produce 4-carbobenciloxi-4-desmetilepipodofilotoxina
(30.4.3). A continuación, el grupo hidroxilo en la posición C9 se esterifica con 4,6-O-etilden-2,3-di-O-
acetil-β-D-glucopiranosa en presencia de trifluoruro de boro para preparar el correspondiente
glucopiranósido 30.4.4. La eliminación del grupo acetilo en la parte glucopiranosilo de la molécula
usando acetato de zinc en metóxido de sodio y también la eliminación de la protección de
benciloxicarbonilo por hidrogenación usando un catalizador de paladio sobre carbono da el etopósido
deseado (30.4.5) [127,128].
El etopósido se usa para tumores germinógenos, cáncer de ovario, estómago y pulmón, enfermedad de
Hodgkin y linfoma no Hodgkin, tanto en monoterapia como en terapia combinada. Los sinónimos de esta
droga son vepesid y otros.

 Tenipósido: Tenipósido, [5R- (5α, 5aβ, 8aα, 9β)] - 9- [4,6-O- (2-tienilmetilen) -β-D-glucopiranosil) oxi] -
5,8,8a, 9- tetrahidro-5- (4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil) furo [3,4: 6,7] -nafto [2,3-d] -1,3-dioxol-6 (5aH)
-ona (30,4. 9), se sintetiza básicamente mediante un esquema análogo a partir de 4-benciloxi-4-
desmetilepipodofilotoxina (30.4.6), que se esterifica por 2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glucosa en
presencia de eterato de trifluoruro de boro, dando un glucósido 30.4.7. Los grupos protectores acetilo
y benciloxicarbonilo de esta molécula se eliminan mediante el uso sucesivo de acetato de zinc y
metóxido de sodio, y luego mediante la subsiguiente reducción con hidrógeno, que forma el diol
30.4.8. El diol resultante se transforma luego en el correspondiente acetal 2-formiltiofeno, que es el
tenipósido deseado (30.4.9) [128-132].

El tenipósido se usa para los mismos medicamentos que el etopósido; sin embargo, es de 5 a 10 veces
más potente que el etopósido. Los sinónimos de este fármaco son epipodofilotoxina, vumon y otros.
 5. DROGAS HORMONALES

Los fármacos hormonales se utilizan con éxito para el tratamiento complejo de tumores malignos. Los tumores
pueden ser tanto hormonodependientes como sensibles a las hormonas.

Los tumores dependientes de hormonas retroceden en ausencia de actividad hormonal. En consecuencia, es

posible obstaculizar e incluso prevenir el desarrollo de tumores hormonodependientes utilizando fármacos. En
particular, el fármaco antiestrógeno tamoxifeno previene la estimulación de las células cancerosas del tumor
de mama por los estrógenos. Esto también se aplica a la aminoglutetimida, un inhibidor de la síntesis de
corticosteroides por las glándulas suprarrenales.

Los tumores sensibles a hormonas pueden retroceder y, con frecuencia, detener el crecimiento al introducir
ciertas hormonas. Las principales formas de cáncer sensibles a las hormonas son el carcinoma de mama y de
próstata, el linfoma y algunas otras formas de carcinomas.

Los fármacos hormonales que inhiben el crecimiento de ciertos tumores humanos son los esteroides, incluidos
los andrógenos, los estrógenos, las progestinas y los corticosteroides, aunque solo se utilizan glucocorticoides.
Además, ni el cortisol ni la cortisona se utilizan para tratar tumores malignos, sino que se utilizan prednisona,
prednisolona, metilprednisolona y dexametasona.

Los fármacos hormonales no curan el cáncer, aunque muestran una acción paliativa pronunciada, con la
excepción de la acción citotóxica de los glucocorticoides sobre las células linfoides. En particular, esto se
refiere a la predinsona, que se usa para tratar linfomas y ciertas leucemias en terapia de combinación.

El mecanismo exacto de acción de los esteroides no se conoce por completo.

5.1. ANDRÓGENOS

Los andrógenos son derivados de la testosterona (29.1.5), metiltestosterona (29.1.7), fluoximesterona (29.3.5)
y testolactona (30.5.1), y se utilizan con frecuencia para el tratamiento paliativo del cáncer de mama en
mujeres posmenopáusicas, para qué terapia hormonal se utiliza. Se desconoce el mecanismo exacto del efecto
anticanceroso de los andrógenos. Sin embargo, se presume que los andrógenos bloquean el crecimiento
celular al inhibir el transporte de hormonas naturales al interior de la célula. Además, los andrógenos pueden
inhibir la síntesis de estrógenos, lo que agota las reservas de estrógenos.

5.2. ESTRÓGENOS

Los estrógenos, estrona (28.1.9), estradiol (28.1.17), etinilestradiol (28.1.26), dietilestilbestrol (28.1.33) y
clorotrianiseno (30.5.2), se utilizan para el tratamiento paliativo del cáncer de mama posmenopáusico, cáncer
de próstata y cáncer de mama en hombres. Es muy probable que el mecanismo de acción sea similar al
mecanismo de acción de los andrógenos.
 5.3. PROGESTINA

Las progestinas, compuestos esteroides similares a la progesterona, como el caproato de hidroxiprogesterona

(28.3.6), el acetato de medroxiprogesterona (28.3.7) y el acetato de megestrol (28.3.7), se utilizan para el
tratamiento paliativo de los carcinomas de mama y tumores renales. Las progestinas pueden tener un efecto
local directo sobre las células y simultáneamente pueden reducir la cantidad de hormona luteinizante.

5.4. CORTICOSTEROIDES

Los corticosteroides, fármacos esteroides sintéticos elaborados a partir de la hormona natural hidrocortisona
y, en particular, prednisona, se utilizan con frecuencia para la terapia de combinación para tratar la leucemia
linfocitaria crónica y grave, los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, el mieloma múltiple y el cáncer de mama.
Los corticosteroides exhiben un efecto antitumoral al unirse con los receptores de corticosteroides que existen
en muchas células de linfoma canceroso, lo que conduce a la inhibición tanto del transporte de glucosa como
de la fosforilación, lo que reduce la cantidad de energía necesaria para la mitosis y la síntesis de proteínas, lo
que, en consecuencia, conduce a la lisis celular.
 5.5. DROGAS NO HORMONALES

Además de los medicamentos hormonales, en la quimioterapia contra el cáncer también se usan otros cinco
no esteroides que tienen una relación directa con esta sección. Son aminoglutetimida, flutamida, mitotan,
tamoxifeno y leuprolida.

 Aminoglutetimida: La aminoglutetimida, (±) -2- (4-aminofenil) -2-etilglutarimida (30.5.4), se produce

mediante dos métodos, el primero de los cuales comienza con glutetimida (4.3.6), que se nitra para
formar 2- ( 4-nitrofenil) -2-etilglutarimida (30.5.3). La reducción del grupo nitro con hidrógeno sobre
un catalizador de níquel da la aminoglutetimida deseada (30.5.4).

El segundo método comienza con 2-fenilbutironitrilo, que se nitra en condiciones análogas, formando
2- (4-nitrofenil) butironitrilo (30.5.5). El último, en condiciones de reacción de adición de Michael, en
presencia de hidróxido de benciltrimetilamonia se añade al acrilato de metila, y el producto obtenido
se somete a hidrólisis ácida por una mezcla de ácidos acético y sulfúrico, durante la cual se realiza una
ciclación a 2- (4-nitrofenil) -2 Se produce -etilglutarimida (30.5.3), y este producto se reduce con
hidrógeno por analogía con el descrito anteriormente, para dar el producto deseado aminoglutetimida
(30.5.4) [133,134].

Este fármaco bloquea la transformación del colesterol en pregnenolona y de los andrógenos en

estrógenos en las glándulas suprarrenales, suprimiendo así por completo la producción de todas las
hormonas esteroides. La aminoglutetimida se usa para el tratamiento paliativo de los carcinomas de
próstata y los carcinomas de mama posmenopáusicos. Los sinónimos de aminoglutetimida son
orimeten, citadren y otros.

 Flutamida: La síntesis de flutamida (29.2.15) se describe en el Capítulo 29.

 Este fármaco bloquea la unión de los andrógenos a las células del tejido muscular y previene la acción
biológica de los andrógenos, incluso en las células tumorales pancreáticas.

Se usa en combinación con leuprolida para los carcinomas de próstata. Los sinónimos de flutamida son
quimax, drogenil y otros.

 Mitotano: El mitotano, 1,1-dicloro-2- (o-clorofenil) etano (30.5.8), se obtiene alquilando clorobenceno

con 1- (2-clorofenil) -2,2-dicloroetano (30.5.7) en presencia de ácido sulfúrico. El necesario 1- (2
clorofenil) -2,2-dicloroetanol (30.5.7) se prepara a su vez haciendo reaccionar bromuro de 2-
clorofenilmagnesio con aldehído dicloroacético [135].

El mitotano, un derivado del insecticida DDT, reduce rápidamente el nivel de corticosteroides, se

metaboliza en la sangre y la orina y se usa en carcinomas de próstata metastásicos no operables. Los
sinónimos de esta droga son lysodren y otros.

 Tamoxifeno: La síntesis de tamoxifeno (28.2.8) se describe en el Capítulo 28.

Este fármaco bloquea los receptores de estrógenos, detiene la progresión de enfermedades

cancerosas y estimula los estrógenos.
El tamoxifeno se utiliza para el tratamiento paliativo del cáncer de mama en mujeres pre y
posmenopáusicas.

 Leuprolida: Leuprolida, 5-oxo-L-prolil-L-histadil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-

etil-L-prolinamida (30.5.9) , se hace sintéticamente [136-139].

El nonapéptido leuprolida es un análogo sintético del decapéptido, hormona liberadora de

gonadotropina, y excede la actividad de la hormona natural y eleva significativamente el nivel de
 testosterona y dihidrotestosterona en hombres y estrógeno en mujeres. También inhibe la hormona
estimulante del folículo y la hormona luteinizante.

La leuprolida se usa para el cáncer de próstata, cuando la orquiectomía o la terapia con estrógenos son
contraproducentes para el paciente. Un sinónimo de esta droga es lupron.

6. OTROS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

Los fármacos que se examinan a continuación se clasifican como otros porque su mecanismo de acción o su
pertenencia a una determinada clase química hace que sea difícil incluirlos en los subcapítulos, que siguen las
clasificaciones típicamente aceptables de fármacos antineoplásicos.

 Hidroxiúrea: La hidroxiurea (30.6.1) se prepara haciendo reaccionar cianato de sodio con

hidroxilamina. En esta reacción, se utilizan hidrocloruro de hidroxilamina y una resina de intercambio
iónico básica [140,141].

La hidroxirurea actúa suprimiendo la dihidrofosfato reductasa, una enzima que reduce los
ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos necesarios para la síntesis de ADN.
Este medicamento provoca un aumento brusco de la cantidad de glóbulos blancos en las leucemias
graves. Se utiliza para las leucemias, los meanomas y los carcinomas. Los sinónimos de este
medicamento son litalir, hydrea, onco-carbide y otros.

 Mitoxantrona: La mitoxantrona, 1,4-dihidroxi-5,8-bis [[2 - [(2-hidroxietil) amino) etil] amino]] - 9,10-

antracendiona (30.6.3), está relacionada estructuralmente con el antibiótico doxorrubicina. Se
sintetiza a partir de danthron (1,8-dihidroxiantraquinona), que cuando reacciona con ácido nítrico y
luego una mezcla de sulfuro de sodio y tiosulfato en una base, se transforma en 1,4,5,8-
tetrahidroxiantraquinona (30.6.2) . Al hacer reaccionar esto con 2-aminoetilaminoetanol en presencia
de cloranilo (2,3,5,6-tetraclorobenzoquinona-1,4) se obtiene la mitoxantrona deseada (30.6.3), [142-
145].
 El mecanismo de su acción no se comprende por completo, aunque se presume, que la mitoxantrona
actúa uniéndose con el ADN, perturbando así el proceso de torsión de las cadenas. Se utiliza por vía
intravenosa para tratar la leucemia no linfática grave, el cáncer de mama, etc. Un sinónimo de esta
droga es novantrone.

 Dacarbazina: La dacarbazina, 5- (3,3-dimetil-1-triazeno) imidazol-4-carboxamida (30.6.5), se prepara

mediante diazotación de 5-aminoimidazol-4-carboxamida con ácido nitroso, lo que da como resultado
la formación de 5- diazoimidazol-4-carboxamida (30.6.4). Al hacer reaccionar esto con dimetilamina se
obtiene la dacarbazina deseada (30.6.5) [146].

No obstante, la dacarbazina se considera el primer representante de la serie de derivados de triazeno.

Se ha demostrado que es un agente alquilante, por lo que este fármaco inhibe la síntesis de ARN y
proteínas en mayor grado que el ADN. La dacarbazina se usa por vía intravenosa para la enfermedad
de Hodgkin, el sarcoma de tejidos blandos y el melanoma metastásico. Un sinónimo de esta droga es
diticeno.

 Procarbazina: La procarbazina, 1-metil-2- (n-isopropilcarbamoilbencil) -hidrazina (30.6.8), se sintetiza a

partir de 1,2-bis- (benciloxicarbonil) -1-metilhidrazina, que está alquilada por el éster metílico del ácido
4-bromometilbenzoico en presencia de hidruro de sodio, que forma 1,2-bis (benciloxicarbonil) -1-
metil-2- (p-carbometoxi) bencilhidrazina (30.6.6). El grupo carbometoxi de esta molécula se hidroliza
con hidróxido de sodio y el grupo carboxilo resultante se transforma en un grupo cloruro de ácido,
seguido de una reacción de este producto con isopropilamina da 1,2-bis- (binciloxicarbonil) -1-metil-2 -
(p-isopropilcarbamoil) bencilhidrazina (30.6.7). La hidrolisis del grupo benciloxicarbonilo en el
compuesto resultante con bromuro de hidrógeno en ácido acético da la procarbazina deseada (30.6.8)
[147-150].

La procarbazina se sintetizó inicialmente como un inhibidor de la MAO. Sin embargo, más tarde se
descubrió que tiene la capacidad de actuar como agente alquilante e inhibir la síntesis de ADN, ARN y
 proteínas. Junto a esto, existe la opinión de que la procarbazina se acumula en el tejido canceroso y
genera radicales de peróxido e hidroperóxido en las células, lo que imita el efecto de la radiación
ionizante. Se usa para tumores malignos del tejido linfático, tumores cerebrales, tumores pulmonares
y enfermedad de Hodgkin. Un sinónimo de esta droga es natulan.

 Amsacrina: La amsacrina, 4- (9-acridinilamino) -3-metoxifenil-N metansulfonamida (30.6.11), se

obtiene sulfonando 4-nitro-m-anisidina con cloruro de metanosulfonilo, que forma una sulfonilamida
30.6.9, y el grupo nitro se reduce a un grupo amino por hidrógeno, formando 4-amino-3-metoxifenil-
N-metansulfonamida (30.6.10). Al reaccionar esto con 9-cloroacridina se obtiene amsacrina (30.6.11)
[151-153].

La amsacrina es un fármaco que se encuentra en ensayos intensivos para la leucemia y el linfoma

graves. Es un fármaco citotóxico que se une al ADN con especificidad expresada al par adenosina-
tirosina, inhibiendo así la síntesis de ADN. Se ha sugerido su uso para la leucemia grave. Un sinónimo
de esta droga es amsidyl.

 Asparaginasa: La asparaginasa es una enzima que hidroliza la L-asparagina en ácido L-aspártico, lo que
provoca un agotamiento de las reservas de L-asparagina, inhibiendo así la síntesis de proteínas y
ácidos nucleicos. Es eficaz para la leucemia linfocitaria grave [154]. Un sinónimo de esta droga es
elspar.