Capítulo 17: Vasculitis ANCA: Granulomatosis con Poliangeítis y Poliangeítis Microscópica

Vasculitis sistémicas asociadas a ANCA:

Granulomatosis con Poliangeítis
(de Wegener) y Poliangeítis Microscópica
P. Trénor Larraz(1), A. Martínez Cristóbal(2), J.A. Castellano Cuesta(3).
(1)Sección de Reumatología. Hospital Clínico Universitario. Valencia.
(2)Sección de Reumatología. Hospital de la Ribera. Alzira. Valencia.
(3)Sección de Reumatología. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia

CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN Poliangeítis microscópica

La poliangeítis microscópica (PM) es definida por el
Granulomatosis con poliangeítis consenso de Chapel-Hill como una vasculitis necroti-
En enero del 2011, el Panel de Expertos del Colegio zante sistémica, con escasos depósitos inmunes o sin
Americano de Reumatología (ACR), la Sociedad ellos, que afecta pequeños vasos (capilares, vénulas y
Americana de Reumatología y la Liga Europea arteriolas), aunque también puede comprometer
Contra el Reumatismo (EULAR), recomendaron que vasos de mediano calibre y, son muy comunes en
la terminología de granulomatosis de Wegener cam- ella, las lesiones glomerulares necrotizantes (90% de
biara a granulomatosis con poliangeítis (de los pacientes) y la asociación con capilaritis pulmo-
Wegener), abreviado como GPA, dentro del plan gra- nar (40%). A diferencia de la GPA, en la PM no se
dual para cambiar los epónimos a una nomenclatu- observan granulomas en las lesiones tisulares, es
ra basada en la descripción o etiología de las enfer- más frecuente la expresión de anticuerpos p-
medades. La referencia que se hace a Wegener, entre ANCA/anti-MPO (65%) que la de c-ANCA/anti-PR 3
paréntesis, se eliminará cuando la nueva nomencla- (30%), es rara la afectación de las vías respiratorias
tura esté ampliamente difundida(1). altas y tiene menos tendencia a las recidivas(2-6).
La GPA es un cuadro clínico-patológico que cursa Aunque se ha utilizado también el nombre de
con inflamación granulomatosa del tracto respirato- poliarteritis microscópica, este término no es ade-
rio superior e inferior, glomerulonefritis necrotizan- cuado ya que la enfermedad no sólo compromete
te focal y vasculitis necrotizante de vasos de peque- las arterias, sino a todo tipo de vasos pequeños.
ño y mediano calibre (capilares, vénulas, arteriolas El ACR no clasifica individualmente la PM e inclu-
y arterias). Junto a ello, se detectan anticuerpos ye a estos pacientes en la GPA, púrpura de
anticitoplasma de neutrófilo con patrón citoplasmá- Schönlein-Henoch o en la angeítis por hipersensibi-
tico, dirigidos contra la proteinasa 3 (c-ANCA/anti- lidad. Por tanto, los problemas nosológicos y clasi-
PR 3), en el 90% de los pacientes, siendo éste un ficatorios de estas vasculitis aun no están definiti-
marcador muy específico, aunque no patognomóni- vamente resueltos.
co, de la enfermedad. Los anticuerpos p-ANCA/anti-
MPO son mucho más inespecíficos y pueden apare- Forma renal limitada de PM
cer en el 20% de los casos. La enfermedad tiene una En algunas ocasiones la PM se limita a los riñones
evolución variable que depende de su extensión debido posiblemente a la presencia de anticuerpos
local o sistémica y de la naturaleza de los órganos endoteliales órgano-específicos, aunque no han
afectos. En general, tiende a ser crónica y recidivan- podido ser demostrados en todos los casos. Esta
te, con un amplio espectro de manifestaciones clíni- forma de afección es conocida también como glo-
cas que varían entre la enfermedad granulomatosa merulonefritis pauci-inmune o glomerulonefritis
restringida al tracto respiratorio (enfermedad locali- idiopática crescéntica. Se asocia con la presencia de
zada), hasta la enfermedad severa necrotizante con p-ANCA/anti-MPO (70%) y con menor frecuencia con
afección multisistémica y predilección por el pul- c-ANCA/anti-PR 3 (30%).
món y el riñón. Para establecer un diagnóstico y tra-
tamiento correctos, habitualmente, se requiere la Enfermedad de Churg-Strauss
realización de una biopsia, así como valorar la El síndrome de Churg-Strauss (SCS), aunque es una
extensión y severidad de la enfermedad en cada vasculitis sistémica asociada a ANCA se estudia en
órgano(2-6). un capítulo aparte debido a sus diferentes caracte-

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Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

rísticas clínicas y terapéuticas. Se asocia con la pre- de los casos, y particularmente en aquellos con
sencia de p-ANCA/anti-MPO (65%) y con menor fre- enfermedad generalizada, los ANCA están implica-
cuencia con la de c-ANCA/anti-PR 3 (10%). dos en las lesiones tisulares, de tal forma que en la
actualidad se les concede un papel patogénico este-
lar. La expresión de proteinasa 3 de membrana
EPIDEMIOLOGÍA (mPR3) sobre los neutrófilos se halla muy elevada
en la GPA generalizada, pero no en las formas limi-
La incidencia anual de las vasculitis sistémicas aso- tadas, demostrando su importancia desde el punto
ciadas a ANCA, incluyendo la GPA, la PM y el SCS es de vista patogénico. La transcripción de PR3 y los
de 16 a 20 casos por millón de habitantes. La inci- genes relacionados con la diferenciación mieloide
dencia de la GPA es de 5 a 14 casos por millón de pueden representar marcadores etiopatogénicos y
habitantes, la de la PM es de 3,6 a 10 casos por de actividad de la enfermedad.
millón, la de la forma renal limitada de PM, 7 casos En los neutrófilos, la PR3 se localiza fundamen-
por millón, y la del SCS es de 1 a 4 casos por millón. talmente en los gránulos azurófilos y en la membra-
La prevalencia de GPA en diferentes estudios proce- na plasmática. Una proteína de membrana (glicosil-
dentes del norte de Europa es de aproximadamente fosfatidilinositol) podría actuar como receptor de
30-50 casos por millón de habitantes. Predominan PR3. La PR3 puede expresarse en la membrana plas-
en personas de raza caucásica y existen diferencias mática celular en estadios muy precoces de la apop-
geográficas en cuanto a su incidencia (es más fre- tosis de los neutrófilos, en ausencia de degranula-
cuente en los países del norte de Europa y en los ción. En dichas condiciones, la PR3 se halla asocia-
estados del norte de USA)(7,8). Tanto es así, que se ha da con otras moléculas como fosfolípido-scrambla-
sugerido una posible implicación de la luz ultravio- se-1 y calreticulina. La expresión de PR3 en la mem-
leta en la protección para desarrollar la enfermedad, brana, inhibe la fagocitosis por parte de los macró-
aunque no existen datos convincentes salvo los pro- fagos, lo cual retrasaría el aclaramiento de los neu-
piamente epidemiológicos-geográficos. Son ligera- trófilos, potenciando el proceso inflamatorio y la
mente más frecuentes en hombres y con un pico autoinmunidad.
máximo de incidencia en la franja de edad de 60 a 75 Desde el punto de vista inmunológico, también
años. En ocasiones, se ha observado agrupación se ha relacionado el incremento de células T regu-
familiar de casos de GPA, pero siempre en familiares ladoras (Treg), así como defectos fenotípicos y
de primer grado, lo cual orienta más hacia un factor funcionales de las mismas con la patogenia de la
ambiental que genético. También se han descrito enfermedad. Se ha demostrado la activación conti-
casos graves e incluso mortales durante la infancia. nua de las células T CD8+CD57+ en las formas gra-
ves de GPA y PM. La formación de granulomas es
un hallazgo histopatológico clave en la GPA y en el
ETIOPATOGENIA SCS. La inflamación granulomatosa se localiza en
la vecindad de los vasos afectos y en zonas extra-
Se desconoce cuáles son los factores que inician la vasculares distantes, pudiendo ocasionar destruc-
GPA y la PM. Se han implicado factores genéticos, ción tisular local. Una profunda alteración de la
infecciosos, ambientales, alteraciones de la mucosa respuesta de las células T (Th1 y Th17), anomalías
nasal e inmunológicos en la etiopatogenia de estas en la expresión de los receptores NK y una disfun-
enfermedades(9-14). ción de los linfocitos T reguladores podrían facili-
Se acepta que la inmunidad humoral y celular tar y mantener la formación de granulomas y el
participa en su patogenia, y que el daño tisular se proceso de autoinmunidad.
produce como resultado de un proceso inflamatorio Se considera la posibilidad de que un antígeno,
que se manifiesta por la formación de granulomas y inhalado o propio, localizado en las vías respirato-
la infiltración de polimorfonucleares, macrófagos y rias, desencadene una respuesta anómala del sistema
linfocitos en las paredes de los vasos sanguíneos, inmune, provocando una reacción inflamatoria tanto
así como mediante la síntesis de autoanticuerpos local como sistémica. De hecho, los síntomas al inicio
(ANCA) dirigidos frente a antígenos presentes en los de la enfermedad se superponen a los de una enfer-
polimorfonucleares y monocitos. medad infecciosa, por lo que se ha intentado identi-
Se desconoce el mecanismo por el cual aparecen ficar microorganismos u otros antígenos inhalados
los ANCA y el papel específico que desempeñan en que pudieran precipitar el inicio de la enfermedad en
estas vasculitis. En principio se creyó que pudiera personas genéticamente predispuestas, aunque casi
ser un epifenómeno secundario, pero en la mayoría todos los esfuerzos realizados para confirmar una

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 Capítulo 17: Vasculitis ANCA: Granulomatosis con Poliangeítis y Poliangeítis Microscópica

causa infecciosa han sido infructuosos. Existe eviden- asociación del haplotipo HLA-DRB1*1202 con la GPA
cia de que determinados antígenos infecciosos pue- PR3-ANCA-positiva. Así mismo, se ha demostrado
den ser desencadenantes de autoinmunidad, como la asociación de la enfermedad con DR4 y el haplotipo
presencia de PR3 o MPO en determinadas infecciones ancestral A1B8DR3, en población holandesa.
sistémicas, o que pacientes con infecciones como También se han asociado el HLA-DPB1*0401 y el gen
endocarditis, VHC o parvovirus B19 pueden desarro- PTPN22 R620w con la GPA, y sólo el último a la PM.
llar ANCA. Recientemente, se ha demostrado que los Todo ello demuestra claramente una predisposición
pacientes con GPA tienen asociación significativa con genética para sufrir la enfermedad.
agentes infecciosos como el VHC, Helicobacter pylo- También se están llevando a cabo estudios que
ri, Toxoplasma gondii, Citomegalovirus y virus de relacionan al complemento en la patogenia de estas
Epstein- Barr(9). Además, se ha observado un elevado vasculitis. Una de las características principales de
porcentaje de portadores nasales de Staphylococcus las vasculitis asociadas a ANCA es la ausencia de
aureus, lo que parece predisponer a sufrir recidivas depósitos de complejos inmunes y de consumo de
de la enfermedad(10) y una mayor actividad inflama- complemento en las biopsias de los tejidos afecta-
toria local. Junto al posible papel de estos microorga- dos. Sin embargo, en etapas tempranas de la enfer-
nismos en el inicio y exhacerbación del proceso vas- medad se ha observado que en modelos animales el
culítico, parece que algunos agentes infecciosos, ade- sistema de complemento puede participar en la pato-
más, podrían modular el fenotipo clínico de la enfer- genia de la enfermedad(14).
medad. Por otra parte, se han descrito alteraciones
moleculares a nivel de la barrera mucosa nasal que
expresan perfiles de transcripción diferentes a los MANIFESTACIONES CLÍNICAS
sujetos sanos. Dichas alteraciones incluyen péptidos
antimicrobianos, receptores de respuesta inmune I) Granulomatosis con poliangeítis (Wegener)
innata y citocinas, las cuales parecen independientes A) Formas localizadas
de la colonización por S. aureus, y probablemente En uno de cada 4 casos se produce una forma
implican de un modo directo a la mucosa nasal en la limitada de GW, con hallazgos aislados de afecta-
etiopatogenia de la enfermedad(11). ción del tracto respiratorio superior y/o inferior
También se ha establecido la hipótesis de que la (área ORL, vía aérea inferior y nódulos pulmona-
exposición a agentes no infecciosos como el mercu- res) sin otras manifestaciones sistémicas ni sínto-
rio y el polvo de sílice(12) pudieran estar implicados mas constitucionales(15). Generalmente, estas for-
en el desarrollo de la enfermedad. Aunque se ha mas limitadas son más frecuentes en mujeres
implicado a una gran variedad de fármacos en la jóvenes y suelen tener mayor riesgo de cronici-
seroconversión de ANCA, en ningún caso se ha podi- dad, recurrencia y potencial destructivo a nivel de
do demostrar una relación clara con el inicio de la las vías respiratorias altas (por ejemplo deformi-
GPA. Se ha asociado el propiltiouracilo, la hidralazina, dad del tabique nasal).
la sulfasalazina, y la cocaína como inductores de
ANCA. Del mismo modo, se ha observado una mayor B) Forma generalizada
prevalencia de GPA en granjeros, apoyando la posibi- Es una vasculitis sistémica que afecta principal-
lidad de un factor ambiental en el origen de la misma. mente al tracto respiratorio alto y bajo, así como
Teniendo en cuenta que la alfa-1- antitripsina es el a los riñones, en forma de glomerulonefritis
principal inhibidor in vivo de la PR3, y que algunos grave, pero puede afectar cualquier órgano o sis-
pacientes con este déficit enzimático también han tema(16,17). La edad media de los pacientes en el
desarrollado GPA, se ha sugerido un posible desequi- momento de su presentación clínica es de 40 años
librio frente a la protección de los agentes extrínse- (rango: 5-78 años). El 85% de los casos correspon-
cos, debido a un déficit en el aclaramiento de PR3 en den a adultos y el 15% a niños. Aparecen frecuen-
los tejidos inflamados(13). Por otra parte, la región temente síntomas generales como fiebre, astenia,
HLA-DPB1/RING1/RXRB se asocia fuertemente con anorexia, mialgias y pérdida de peso, acompañan-
GPA en los sujetos ANCA-positivos. Recientemente, do a la afección de los diferentes órganos.
investigadores de Alemania y Reino Unido han
demostrado, en sus respectivas poblaciones de ori- Vías respiratorias superiores
gen, una asociación significativa entre el polimorfis- Se ha hipotetizado que la GPA se inicia como una
mo de nucleótido simple CD226 (DNAM-1) Gly307Ser enfermedad localizada en el tracto respiratorio
y la GPA, con una relación de RR entre 1,2 y 1,3. superior y que posteriormente se generaliza en
Investigadores chinos han puesto de manifiesto una forma de vasculitis de pequeños vasos. Los sínto-

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Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

Tracto respiratorio inferior

Es muy rara la presencia de síntomas pulmonares
de forma aislada, en ausencia de afección del trac-
to respiratorio superior. El tracto respiratorio infe-
rior se afecta en más del 85% de los casos. Los sín-
tomas más frecuentes son la tos, disnea, dolor
pleural, y la hemoptisis, que puede llegar a ser
masiva(20). La hemorragia alveolar difusa puede
confirmarse con broncoscopia y su mortalidad se
cifra en torno al 60%. Estos síntomas pueden ir
acompañados de derrame pleural, y/o infiltrado
pulmonar. Se observan alteraciones radiológicas
pulmonares (nódulos con tendencia a la cavita-
ción, derrame pleural, infiltrados alveolares locali-
zados o difusos, no fugaces ni migratorios) (figura
1) en más del 85% de los casos, aunque con fre-
cuencia son lesiones asintomáticas. En general, la
tomografía axial computerizada (TAC) de alta reso-
lución (TACAR) puede ser útil en el diagnóstico de
Figura 1. Radiografía de paciente con Granulomatosis las manifestaciones pulmonares. Los nódulos y
con poliangeítis y Hemorragia Pulmonar masas cavitadas de más de 3 cm de diámetro se
consideran lesiones activas. La presencia de nódu-
mas, al inicio de la enfermedad, suelen correspon- los y/o granulomas en biopsias convencionales es
der a la afección de las vías respiratorias superio- de un 60%. Ocasionalmente, se ha descrito insufi-
res en más del 90% de los casos y en el 99% de ciencia respiratoria aguda grave, fibrosis pulmo-
durante el curso de la enfermedad(18,19). La rinosi- nar, neumotórax espontáneo, hidroneumotórax,
nusitis es la manifestación más típica, seguida de masas endobronquiales, parálisis unilateral del
la secreción sanguinolenta o purulenta nasal, epis- nervio frénico con elevación de un hemidiafragma,
taxis y formación de costras, úlceras orales y/o linfadenopatía mediastínica y hemorragia alveolar
nasales. Otros síntomas menos comunes son la difusa, que en alguna ocasión, se ha asociado con
ronquera, el estridor laríngeo, la odinofagia, la tromboembolismo pulmonar, dificultando su tra-
pérdida auditiva conductiva o sensorial, y la oto- tamiento. La enfermedad activa se asocia a un
rrea por otomastoiditis. Se ha descrito otitis media aumento de neutrófilos en el lavado broncoalveo-
uni o bilateral, perforación del tabique nasal con lar. También puede observarse aumento de linfoci-
deformidad de la nariz en silla de montar y, este- tos T CD4+ generalmente en asociación con infil-
nosis subglótica, ésta última hasta en el 25% de los trados intersticiales. Las sobreinfecciones respira-
casos. Mucho más rara, pero también descrita, se torias por diferentes microorganismos son asimis-
halla la estenosis supraglótica, la perforación del mo frecuentes, habiéndose descrito incluso la
paladar, lesiones destructivas de la línea media de aspergilosis invasiva.
la cara, que pueden sufrir sobreinfecciones gra-
ves, gingivitis y masas gingivales en frambuesa (el Alteraciones renales
aspecto rojo, friable y granular de las encías es El riñón es otro de los órganos diana en la GPA
muy orientador para el diagnóstico), parotidome- y es la afección que marca la enfermedad gene-
galia bilateral, parotiditis necrotizante, agranda- ralizada(21,22). La afección renal no es precoz,
miento de las glándulas submaxilares similar al pero ocurre en más del 80% de los pacientes
que se observa en algunos casos de síndrome de durante los dos primeros años de evolución. Se
Sjögren, parálisis facial, masas amigdalinas, dis- han descrito casos con enfermedad limitada a
función olfatoria, condritis auricular e infarto lin- los riñones. Suele presentarse como fallo renal
gual. Muchas de estas lesiones inflamatorias-vas- agudo con hematuria, con o sin cilindros hemá-
culíticas se pueden sobreinfectar por diferentes ticos, y proteinuria. La función renal inicial
microorganismos, en especial por Staphylococcus puede predecir la supervivencia renal.
aureus, lo cual incrementa la actividad inflamato- Prácticamente la mayor parte de pacientes con
ria local de la enfermedad en dicha área y predis- glomerulonefritis son ANCA positivos. Suele
pone a las recidivas de la enfermedad. detectarse una glomerulonefritis necrosante

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 Capítulo 17: Vasculitis ANCA: Granulomatosis con Poliangeítis y Poliangeítis Microscópica

focal y su evolución es variable, desde insidiosa más temida es la enfermedad localizada de la

hasta fulminante, con rápida progresión hacia órbita en forma de masa orbitaria (pseudotumor
la insuficiencia renal terminal. Más raramente orbitario o granuloma retrobulbar). Suele ser uni-
se ha descrito nefritis intersticial aguda, ruptu- lateral en más del 80% de los casos y puede pro-
ra renal espontánea o de aneurismas de las arte- vocar compresión del nervio óptico u otras com-
rias renales y la existencia de masas renales plicaciones graves de carácter local. Las sobrein-
vasculíticas bilaterales que mejoran con el tra- fecciones por diferentes microorganismos, la reti-
tamiento médico adecuado. nitis por citomegalovirus, así como la formación
de abscesos por Actinomices también han sido
Alteraciones genitourinarias descritas, por lo cual debemos mantener un alto
El tracto genitourinario puede afectarse en índice de sospecha que nos permita detectarlas y
forma de orquitis, epididimitis, infarto testicu- tratarlas de forma precoz. Existen formas de
lar, prostatitis, estenosis ureteral o uretral, ulce- enfermedad localizada sólo en la órbita. La enfer-
ración del pene, sobre todo a nivel del glande, medad tarsal-conjuntival es definida como la pre-
hipogonadismo, afección vesical, del cérvix ute- sencia de hiperemia conjuntival con formación de
rino o de la vajina. La aparición de nódulos, granulomas, áreas de necrosis locales, cambios
masas o ulceraciones vasculíticas puede asentar fibrovasculares activos o cicatrización fibrovascu-
en la mama, cérvix uterino así como en otras lar inactiva, generalmente afectando a la conjunti-
áreas genitales. En algunos casos la biopsia tes- va y párpado superior. Se da en el 16% de los
ticular o de las lesiones genitales referidas ha pacientes con GPA y se asocia estrechamente con
permitido realizar el diagnóstico histopatológi- la presencia de estenosis subglótica, motivo por el
co de la enfermedad. cual todos los pacientes con esta manifestación
ocular deben ser valorados por un otorrinolarin-
Artralgias/artritis gólogo.
El 70% de los pacientes presentan artralgias, que
aparecen en las fases precoces de la enfermedad. Alteraciones del sistema nervioso
La aparición de artritis es menos frecuente y suele La afectación del sistema nervioso periférico
ser poliarticular, simétrica y no deformante, con puede manifestarse por mononeuritis múltiple
predominio en las extremidades inferiores, aun- (15%), polineuritis simétrica, neuropatía sensiti-
que puede imitar a la artritis reumatoide confun- vo-motora distal o polirradiculitis. Las alteracio-
diéndose con ella, sobre todo en los casos que nes del sistema nervioso central se presentan en
cursan con factor reumatoide positivo. el 20% de los casos. Las más características son la
afección de los nervios craneales (a veces múlti-
Alteraciones oculares ples) por lesión ósea invasiva de la base del crá-
También es característica la inflamación ocular, neo o por afección meníngea. Son también fre-
que ocurre hasta en un 60% de los casos, por efec- cuentes la vasculitis cerebral isquémica y la
to directo de la vasculitis y/o por la extensión de paquimeningitis hipertrófica, que puede originar,
la inflamación granulomatosa de los senos(23,24). además de la referida afectación de pares crane-
Puede observarse conjuntivitis, epífora, ulcera- ales, cuadros de cefalea intensa y depresión.
ción corneal, epiescleritis, escleritis uni o bilateral Raramente, se han descrito casos con síntomas
(a veces necrotizante), queratitis ulcerativa perifé- psiquiátricos agudos, hemorragia subaracnoidea
rica grave, psedochalacio, uveítis granulomatosa, recurrente, hemorragia intradural espinal, hemo-
neuropatía óptica isquémica o compresiva, peri- rragia intraparenquimatosa masiva, trombosis
neuritis óptica, obstrucción del conducto nasola- vertebrobasilar, estatus epiléptico tónico-clónico,
crimal, proptosis, xantelasma amplio (signo masas de origen vasculítico, granulomas en el
“yellow lid”), destrucción de los párpados, diplo- lóbulo occipital, oftalmoplejía externa, pérdida
pía, miositis del oblícuo superior o de otros mús- auditiva, lesiones desmielinizantes, extensión de
culos orbitarios, dacrioadenitis, fístulas, xanto- lesiones de las vías respiratorias superiores al
granuloma del saco lagrimal, vasculitis retiniana, seno cavernoso, leucoencefalopatía posterior
oclusión de la arteria y/o vena central de la retina reversible (con la aparición de imágenes de TAC
y edema macular, que en ocasiones ha sido atri- y RM características en los lóbulos parieto-occipi-
buido a toxicidad por Rituximab. Muchas de estas tales que regresan con el tratamiento), linfoma
alteraciones pueden originar pérdida de visión cerebral y diabetes insípida(25) por lesión vascu-
uni o bilateral. La manifestación granulomatosa lítica de la hipófisis. Por último, han sido descri-

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Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

por lo cual debe realizarse una ecografía transto-

rácica de forma obligada en todos los casos.

Alteraciones cutáneas
La piel se afecta hasta en un 30% de los casos y
puede hacerlo en forma de púrpura palpable y
úlceras de extremidades inferiores, vesículas,
pápulas, lesiones hemorrágicas, nódulos subcutá-
neos, livedo reticularis, necrosis digital (figura 2) y
pioderma gangrenoso. En ocasiones se han descri-
to necrosis cutáneas masivas, de predominio en
miembros inferiores, que remedan a las del sín-
drome antifosfolípido catastrófico. Desde el punto
Figura 2. Necrosis digital en la Granulomatosis con de vista histopatológico puede observarse vasculi-
poliangeítis tis leucocitoclástica, acompañada a veces de gra-
nulomas inflamatorios necrotizantes.
tos algunos casos aislados de leucoencefalopatía
multifocal progresiva por virus JC debidos a la Alteraciones gastrointestinales
inmunosupresión que sufren estos pacientes. De forma menos frecuente puede afectarse el trac-
to gastrointestinal; en muchas ocasiones se ha
Alteraciones cardíacas y vasculares observado esofagitis erosiva, lesiones isquémicas,
Aparecen de forma subclínica en más del 40% de ulcerativas, sangrantes o perforativas de cualquier
los casos, aunque la afectación cardiaca sintomá- segmento del intestino delgado, grueso o de la
tica es más rara (6-20%). Son muy frecuentes en mucosa anal. Más rara vez se ha descrito hemorra-
autopsias los signos de pericarditis y vasculitis gia masiva intraabdominal por afección vasculítica
coronaria, observándose hasta en un 50% de los del epiplón, pancreatitis vasculítica necrotizante
casos. Desde el punto de vista clínico se puede granulomatosa, colangitis esclerosante, granulo-
manifestar en forma de pericarditis, derrame matosis hepática e insuficiencia hepática poten-
pericárdico, miocardiopatía, arteritis coronaria, cialmente mortal.
infarto agudo de miocardio, ángor inestable,
endocarditis no bacteriana embolígena, valvulitis Otras alteraciones
con regurgitación mitral o aórtica, alteración del Ha sido descrita una alta incidencia de trombosis
sistema de conducción, con bloqueos de alto venosa y de embolismo pulmonar(26). Es poco
grado, fibrilación auricular, aneurisma aórtico e frecuente la aparición, ya mencionada, de nódu-
incluso muerte súbita, descrita ésta, tanto en los seudotumorales extrapulmonares de origen
adultos como en las formas infantiles. Con vasculítico, descritos en la mama, cérvix uterino,
menor frecuencia se han observado aneurismas riñón, tiroides y sistema nervioso central, como
de arterias periféricas, isquemia de miembros localizaciones más habituales(27). Estas formas
inferiores y superiores, síndrome del dedo azul, seudotumorales también pueden aparecer en la
isquemia digital severa, fenómenos trombóticos arteritis de células gigantes y en otras vasculitis.
sistémicos arteriales y venosos de naturaleza Finalmente, algunos casos cursan al inicio como
poco conocida, asociación ocasional con síndro- una fiebre de origen desconocido.
me antifosfolípido, infarto esplénico y estenosis
vasculítica de las arterias pulmonares; es decir, II) Poliangeítis microscópica
que excepcionalmente, puede darse la paradoja Suele iniciarse hacia los 40-50 años y se observa con
de verse afectados los grandes vasos. En cual- la misma frecuencia en hombres que en mujeres. Se
quier caso, se aconseja realizar un estudio para manifiesta por glomerulonefritis necrotizante seg-
descartar hipercoagulabilidad en todos los mentaria rápidamente progresiva (100% de los
pacientes con GPA, sobre todo, al inicio de la casos) y hemorragia alveolar difusa por capilaritis
enfermedad, cuando la actividad inflamatoria de (30-50% de los casos). También puede acompañarse
la misma es mayor, y de este modo poder evitar de pérdida de peso, úlceras orales, artralgias, mial-
una eventual complicación trombótica. Las alte- gias, artritis, vasculitis cutánea (púrpura y hemorra-
raciones ecocardiográficas de mayor o menor gias subungueales en astilla), digestiva (50%; dolor
entidad se observan en el 75% de los pacientes, abdominal, diarrea, sangrado gastrointestinal) y del

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 Capítulo 17: Vasculitis ANCA: Granulomatosis con Poliangeítis y Poliangeítis Microscópica

sistema nervioso periférico (15%). A diferencia de la el lupus eritematoso sistémico. La especificidad de

GPA no suelen afectarse las vías respiratorias altas, los PR3-ANCA en el diagnóstico de la GPA es aproxi-
no suelen existir granulomas en las biopsias tisula- madamente del 90%. La sensibilidad de los PR3-ANCA
res y tiene menos tendencia a las recidivas. tiene que ver en gran medida con la severidad y la
extensión de la enfermedad en el momento de la
recogida de la muestra. Se detectan c-ANCA en más
PRUEBAS DE LABORATORIO del 96% de los pacientes con enfermedad activa gene-
ralizada y en el 83% de los que presentan formas clí-
Alteraciones generales inespecíficas nicas limitadas, sobre todo en los que predomina la
Las anomalías de laboratorio encontradas en los enfermedad de las vías respiratorias altas sin enfer-
pacientes no tratados, no pueden considerarse por medad renal. Se detecta sólo en el 40% de los casos
sí solas, marcadores de actividad, y deben ser inter- cuando la forma localizada está inactiva.
pretadas siempre en relación con las manifestacio- Aproximadamente el 70% de los pacientes con glome-
nes clínicas. Se detecta leucocitosis, anemia normo- rulonefrits son ANCA-positivos, y los negativos son
cítica normocrómica, trombocitosis, aumento de la los que presentan menos síntomas extrarrenales. Por
velocidad de sedimentación globular (VSG) y de tanto, la ausencia de ANCA no excluye el diagnóstico
PCR. También puede observarse hipergammaglobu- de GPA. En algunas circunstancias la presencia de
linemia policlonal y positividad del factor reumatoi- ANCA es clave para realizar el diagnóstico y tomar
de, con negatividad de los ANA. una decisión terapéutica correcta, aunque nunca
La VSG suele correlacionarse con la actividad clí- deben utilizarse como único criterio diagnóstico.
nica de la enfermedad, pero ante una elevación ines- La cuantificación de los c-ANCA/PR 3 ha sido
perada debe descartarse una posible infección conco- sugerida como monitorización del seguimiento de la
mitante. La mayoría de los enfermos con afección de actividad de la enfermedad, pues algunos estudios
la vía aérea superior están predispuestos a sufrir muestran un aumento de su título previamente al
infecciones sinusales recidivantes y crónicas. El desarrollo de un brote de actividad clínica; sin
microorganismo que con más frecuencia infecta los embargo, resulta controvertida la utilidad de su
senos paranasales es el Staphylococcus aureus. De determinación seriada, pues no hay evidencia cientí-
hecho, ser portador crónico de S. Aureus a nivel nasal fica para considerarlos como marcadores serológicos
es considerado un factor de riesgo para desarrollar fiables que nos permitan por sí solos ajustar el trata-
recidivas de la GPA. miento inmunosupresor a los requerimientos de un
paciente concreto(29).
Anticuerpos anticitoplásmicos (ANCA) Se han desarrollado otros potenciales biomar-
La presencia de ANCA en el contexto clínico apropia- cadores inespecíficos que se correlacionan con la
do ayuda al diagnóstico de vasculitis asociada a actividad de la enfermedad. Entre ellos, las células
ANCA. El estudio de los ANCA se realiza inicialmente endoteliales circulantes (como marcadores de
por inmunofluorescencia indirecta (IFI), con la que se daño endotelial), la angioprotegerina-2 circulante
pueden observar dos patrones diferentes: el citoplas- y ciertas micropartículas derivadas de las plaque-
mático (c-ANCA) y el perinuclear (p-ANCA); la IFI tas. Se ha considerado que las células endoteliales
siempre debe ser complementada con el estudio de circulantes podrían diferenciar entre las enferme-
ELISA (Enzyme-linked inmunosorbent assay)(28). dades granulomatosas con y sin vasculitis. Se han
Los antígenos más frecuentes contra los que van identificado otros marcadores útiles en la diferen-
dirigidos los ANCA en la GPA son dos proteasas de los ciación de las vasculitis asociadas a ANCA o entre
gránulos del citoplasma de los neutrófilos, la protei- diferentes subgrupos de la enfermedad, como el
nasa 3 (PR3) en el 70-80% de los casos (c-ANCA/PR 3), HMGB1 (high-mobility group box-1 protein), una
y la mieloperoxidasa (MPO) en el 10% de los casos (p- proteína nuclear no histona, que se halla aumenta-
ANCA/MPO), éstos últimos también hallados en otros da en la GPA con vasculitis necrotizante e infiltra-
tipos de vasculitis. Es decir, que el estudio por IFI del dos granulomatosos.
suero de los pacientes con GPA da como resultado el
llamado patrón citoplasmático (c-ANCA), cuando el
suero presenta (por ELISA) PR3-ANCA, y un patrón TÉCNICAS DE IMAGEN Y OTRAS PRUEBAS
perinuclear (p-ANCA) cuando el suero es positivo DIAGNÓSTICAS
para MPO-ANCA. La positividad de ambos en un
mismo paciente puede ocurrir muy raramente, y La radiografía de tórax puede poner de manifiesto
suele indicar la presencia de otra enfermedad como la presencia de nódulos pulmonares, cavitados o

401
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Granulomatosis con poliangeítis

El diagnóstico definitivo de la GPA debe confirmar-
se a través del estudio histopatológico de las mues-
tras de biopsia obtenidas de los órganos afectos. La
lesión anatomopatológica característica incluye
necrosis, cambios granulomatosos y vasculitis que
afecta vasos de pequeño y mediano calibre, es decir,
arterias, arteriolas, vénulas y capilares, y en ocasio-
nes las grandes arterias. La validez diagnóstica de la
biopsia varía según el tamaño de la muestra y el
modo en que ésta se secciona y estudia.
Dependiendo del lugar de la biopsia, pueden encon-
trarse evidencias histológicas de vasculitis granulo-
Figura 3. TAC pulmonar de paciente con Granulo- matosa necrotizante, granulomas necrotizantes sin
matosis con poliangeítis y Hemorragia Pulmonar vasculitis, o inflamación aguda y crónica.

no, infiltrados, hemorragia alveolar difusa, nódu- Biopsia nasofaríngea

los solitarios, condensación lobar, derrame pleural La biopsia de una lesión nasofaríngea, si la hay, es
u otras alteraciones. La sensibilidad de la TAC(30) y la preferida, por ser la menos invasiva. Sin embar-
de la TACAR es mucho mayor que la de la radiogra- go, la biospia del tracto respiratorio alto (sobretodo
fía simple (figura 3). Estas pueden mostrar nódu- de senos nasales y paranasales) suele tener escaso
los, áreas pulmonares “en vidrio deslustrado”, con- rendimiento diagnóstico, en conjunto cifrado en el
solidación del espacio aéreo, masas, engrosamien- 30%, debido al pequeño tamaño de la muestra. Es
to de la pared traqueal y bronquial, así como ade- frecuente que se observen hallazgos histopatológi-
nopatías hiliares y mediastínicas. La presencia de cos compatibles con la GPA, pero raramente se
nódulos cavitados, masas y áreas en “vidrio des- encuentran lesiones características. La tríada de
lustrado”, probablemente representan actividad vasculitis, necrosis y granulomatosis se encuentra
inflamatoria de la enfermedad, mientras que la tan sólo en el 16% de los casos, mientras que la com-
existencia de bronquiectasias e imágenes lineales binación de vasculitis y necrosis, o de vasculitis y
septales o no septales, representan cambios fibró- granulomatosis se observa en una quinta parte de
ticos crónicos. las muestras(31). La vasculitis sólo se halla en menos
La broncoscopia puede mostrar alteraciones tra- de un tercio de los casos. Si no hay lesión en el trac-
queobronquiales en forma de inflamación vasculíti- to respiratorio alto, debe valorarse la biopsia de
ca, ulceraciones, estenosis, hemorragias y lesiones piel, riñón o pulmón.
pseudotumorales. El lavado broncoalveolar ayuda a
excluir procesos infecciosos sobreañadidos. La Biopsia renal
biopsia transbronquial, en general, no muestra Los resultados de la biopsia renal son a menudo más
buena rentabilidad diagnóstica, pero en ocasiones orientadores hacia el diagnóstico de GPA o de PM;
se hace necesaria. incluso existen rasgos histopatológicos que pueden
La TAC y la RM de la cabeza y cuello son de gran diferenciar estas dos entidades(32). La biopsia revela
utilidad para delimitar las lesiones cerebrales, una glomerulonefritis necrotizante sin (o con esca-
meníngeas, de partes blandas y la posible afecta- sos) depósitos inmmunes en el estudio con inmuno-
ción ósea, sobre todo en las lesiones del tracto res- fluorescencia, aunque con microscopia electrónica
piratorio superior, senos paranasales y zonas orbi- pueden detectarse inmunocomplejos glomerulares
tarias. en más del 54% de los pacientes. En las fases inicia-
La gammagrafía con leucocitos marcados les se caracteriza por la presencia de glomerulonefri-
puede mostrar captación en las zonas de activi- tis necrosante focal y segmentaria. La lesión puede
dad inflamatoria pulmonar, renal, intestinal, evolucionar hacia una glomerulonefritis proliferati-
meníngea, esplénica y nasal. Esta última locali- va extracapilar. En pacientes con lesión renal irrever-
zación es muy rara en la PM, lo cual puede ayu- sible, se encuentran frecuentemente semilunas epi-
dar en el diagnóstico diferencial entre las dos teliales y lesiones escleróticas. La rebiopsia renal
entidades. puede ayudar a diferenciar entre los pacientes con

402
 Capítulo 17: Vasculitis ANCA: Granulomatosis con Poliangeítis y Poliangeítis Microscópica

Tabla 1: Diagnóstico diferencial de la Granulo- una toracoscopia para recoger una muestra adecuada
matosis con poliangeítis del tejido pulmonar, que suele revelar alguna de las
combinaciones ya citadas de vasculitis, inflamación
• Enfermedades inflamatorias con afección vascu- granulomatosa o necrosis, en el 90% de los casos. La
lar sistémica. biopsia pulmonar abierta tiene un alto rendimiento
• Lupus eritematoso sistémico. diagnóstico y permite también excluir otros procesos
• Granulomatosis linfomatoide. que se asemejan a la GPA (tabla 1).
• Enfermedad de Churg-Strauss.
• Síndrome de Goodpasture. Biopsia cutánea
• Otras vasculitis. La biopsia cutánea revela una vasculitis leucocito-
• Enfermedades infecciosas (micobacterias, hon- clástica(34), sin depósitos (o con depósitos escasos)
gos, actinomicosis, lúes). de complemento e inmunoglobulinas en la inmuno-
• Enfermedades granulomatosas. fluorescencia. A menudo, también se observan gra-
• Beriliosis. nulomas inflamatorios necrosantes constituyendo
• Neoplasias del tracto respiratorio superior o un cuadro histológico característico.
inferior.
Poliangeítis microscópica
Las lesiones necrotizantes vasculares son similares
escasa respuesta al tratamiento, aquellos que sufren a las de pacientes con GPA. En el riñón la lesión más
lesiones crónicas irreversibles, de aquellos que pre- frecuente es la glomerular, caracterizada por necro-
sentan lesiones agudas que pueden beneficiarse de sis fibrinoide segmentaria, ruptura de la pared de
un tratamiento inmunosupresor más intenso. los capilares y formación de semilunas; el número
Los pacientes con GPA presentan granulomas, a de glomérulos afectados es muy variable; las lesio-
diferencia de los pacientes con PM, aunque es difí- nes se acompañan de un mínimo grado de prolife-
cil encontrarlos en la biopsia renal. La arteritis tam- ración endocapilar, que en ocasiones puede ser muy
bién es un hallazgo ocasional. La afección glomeru- intenso y las lesiones glomerulares pueden estar en
lar suele acompañarse de infiltrados mononuclea- diferentes estados evolutivos en una misma biop-
res túbulo-intersticiales. sia. Se ven semilunas granulomatosas cuando exis-
El estudio histológico de la biopsia renal con te ruptura de la membrana basal de la cápsula de
microscopio electrónico contribuye a determinar el Bowman. En estos casos, se observan células CD-68
pronóstico renal. Se ha desarrollado una clasifica- positivas en torno al glomérulo. Los túbulos mues-
ción de las lesiones glomerulares renales en cuatro tran, al igual que en otras vasculitis de pequeños
categorías que contribuyen a predecir el pronóstico: vasos, frecuentes cilindros y signos de tubulitis.
a) glomerulonefritis focal (>50% de los glomérulos La arteritis en la biopsia renal se observa con
son normales, sin vasculitis ni esclerosis) con una poca frecuencia, en torno al 10%. Es necesario reali-
buena función renal, b) glomerulonefritis crescénti- zar cortes seriados del material incluido en parafi-
ca (>50% de los glomérulos presentan semilunas), c) na. Las arterias afectadas suelen ser las arterias
glomerulonefritis mixta (<50% de los glomérulos son radiales corticales, arteriolas y, con menor frecuen-
normales, <50% presentan semilunas y <50% presen- cia, arterias arcuatas e interlobares. Las lesiones
tan esclerosis) y d) glomerulonefritis con esclerosis necrotizantes o granulomatosas, son circunferen-
(>50% de los glomérulos presentan esclerosis); ésta ciales y en el mismo estadio evolutivo. La venulitis
es la que se asocia a peor función renal. La afección o capilaritis en el intersticio produce un intenso
tubulointersticial no cambia el pronóstico. infiltrado inflamatorio constituido por linfocitos,
células plasmáticas, neutrófilos y, a veces, eosinófi-
Biopsia pulmonar los, así como focos de hemorragia.
En ausencia de afección renal, se debe intentar reali- Además del riñón, los vasos más frecuentemen-
zar el diagnóstico mediante biopsia pulmonar de las te afectados son los capilares pulmonares, las arte-
lesiones identificadas en las pruebas de imagen. En rias y arteriolas del intestino, músculo esquelético,
menos del 10% de los casos puede recogerse una corazón y bazo, así como las vénulas y arteriolas de
muestra suficiente de tejido pulmonar por biopsia la piel y sistema nervioso periférico. Algunos
transbronquial y, además, la ausencia de vasculitis pacientes presentan una lesión glomerular idéntica,
granulomatosa en las muestras transbronquiales no sin vasculitis extraglomerular, que ha sido conside-
se considera una evidencia suficiente para excluir la rada una variante, limitada al riñón, de poliangeítis
GPA(33). Por ello, frecuentemente es necesario realizar microscópica.

403
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

PRUEBAS SISTEMÁTICAS, A REALIZAR EN Tabla 2: Criterios del American College of

TODOS LOS PACIENTES Rheumatology (1990) para la clasificación de
la GW
• Analítica general.
• Estudio de coagulación. • Inflamación nasal u oral: úlceras orales, con
• Estudio específico para descartar hipercoagulabi- dolor o sin él, o secreción nasal purulenta o
lidad. hemorrágica.
• Eosinófilos en esputo y orina. • Alteraciones de la radiografía de tórax:
• Niveles de Ig E en sangre. nódulos, imágenes cavitadas o infiltrados no
• Factor reumatoide, ANA, anti-DNA y anti-ENA. migratorios ni fugaces.
• Crioglobulinas. • Sedimento urinario activo: microhematuria
• C3 y C4. (>5 hematíes por campo) o cilindros hemáticos.
• ANCA (IF), anti-MPO y anti-PR3 (ELISA directo, de • Biopsia: inflamación granulomatosa dentro de
captura o de anclaje). la pared de una arteria o en la región perivascu-
• Esputos (X 3): eosinófilos, cultivos, Aspergillus, lar o extravascular de una arteria o arteriola.
Pneumocystis jiroveci.
• Parásitos en heces. Nota: Se requiere la presencia de dos criterios o más para
• Serología: hepatitis B y C, Aspergillus, Legionella, la clasificación.
Mycoplasma pneumoniae y otras. Sensibilidad 88,2%. Especificidad 90%.
• Test de Helicobacter pylori. No son válidos para el diagnóstico clínico.
• Mantoux y Booster.
• Electrocardiograma.
• Ecocardiografía. • TAC abdominal, arteriografía mesentérica u otros
• Radiografía de tórax. estudios digestivos, si se sospecha vasculitis
• Pruebas de función respiratoria con DLCO. intestinal.
• Radiografía de senos paranasales. • TAC orbitario, en caso de masa retroorbitaria o
• Ecografía abdominal y renal. proptosis.
• TAC pulmonar de alta resolución. • TAC de senos paranasales, en caso de lesión sinu-
• Evaluación por ORL y audiometría. sal, para constatar la extensión de la misma y la
• RM de cabeza y cuello. posibilidad de lesiones destructivas.
• Evaluación por un Oftalmólogo. • TAC y/o RM cerebral, si existe sospecha de lesión
• Evaluación por un Neumólogo. encefálica o meníngea.
• Biopsias tisulares apropiadas (según la sintoma- • Angiofluoresceingrafía, si se sospecha vasculitis
tología y la localización de la vasculitis). Las más retiniana.
rentables desde el punto de vista diagnóstico son • Coronariografía (puede mostrar vasculitis corona-
la biopsia pulmonar por toracoscopia o abierta, la ria).
biopsia renal, la de vías respiratorias altas y la • RM cardíaca, test de esfuerzo y coronariografía, en
cutánea. caso de afectación cardíaca en las pruebas más
elementales (EKG y ecocardiografía).
• Angiografía renal (algunos autores la recomiendan
PRUEBAS DIRIGIDAS, A REALIZAR EN CASOS previamente a la biopsia renal, para excluir la
CONCRETOS, SEGÚN LA PRESENTACIÓN posibilidad de microaneurismas).
CLÍNICA Y LA DISPONIBILIDAD • Interconsulta a los Servicios de Nefrología,
Cardiología, Dermatología, Neurología o Cirugía
• HMGB1 (high-mobility group box-1 protein). cuando se consideren indicadas.
• Electromiograma si se sospecha mononeuritis
múltiple.
• Biopsia transbronquial (no suele tener un buen DEFINICIÓN Y CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN
rendimento diagnóstico).
• Lavado broncoalveolar (ayuda a excluir procesos Granulomatosis con poliangeítis
infecciosos). El American College of Rheumatology (ACR) propu-
• Toracocentesis en caso de derrame pleural. so unos criterios para facilitar la homogeneización
• Pericardiocentesis, en caso de derrame pericárdi- de los pacientes incluidos en ensayos clínicos de
co con taponamiento. GPA y poder diferenciarlos de otros tipos de vascu-

404
 Capítulo 17: Vasculitis ANCA: Granulomatosis con Poliangeítis y Poliangeítis Microscópica

Tabla 3: Entidades que pueden mostrar positivi- En la actualidad se ha incorporado en la defi-

dad para ANCA nición de la GPA su clasificación según los diver-
sos estadios de la enfermedad: formas localiza-
• Cualquier tipo de vasculitis. das y con afección sistémica (precoz, generaliza-
• Artritis reumatoide. da, o severa).
• Síndrome de Felty.
• Tuberculosis. Poliangeítis microscópica
• Síndrome de inmunodeficiencia adquirida. En el Consenso de Chapel Hill se definió a la PM
• Linfoma de Hodgkin. como “una vasculitis necrotizante, con escasos
• Gammapatías monoclonales. depósitos inmunes (o sin ellos), que afecta a
• Enfermedades inflamatorias intestinales. vasos de pequeño calibre (capilares, vénulas o
• Colitis colágena. arteriolas). También puede estar presente una
• Hepatitis crónica autoinmune. arteritis necrotizante afectando arterias de
• Cirrosis biliar primaria. pequeño y mediano calibre. Es muy común la
• Colangitis esclerosante primaria. presencia de glomerulonefritis necrotizante.
• Síndromes vasculíticos inducidos por drogas Asimismo, se observa a menudo capilaritis pul-
• Fármacos: propiltiouracilo, metimazol, carbima- monar”.
zol, hidralazina, minociclina, penicilamina, alo- El ACR no reconoce o, al menos no clasifica de
purinol, procainamida, tiamazol, clozapina, forma individual, a esta entidad clínico-patológica.
rifampicina, fenitoína, isoniacida.

DIAGNÓSTICO
litis(35). Estos criterios no fueron elaborados para
ser aplicados en la práctica clínica y, además, la El diagnóstico de estas vasculitis debe ser clínico,
relevancia de los ANCA en el diagnóstico de la enfer- serológico e histológico, tras descartar diversas
medad no era conocida en ese momento, motivo enfermedades que presentan manifestaciones clíni-
por el cual no fueron incluidos. Estos criterios son cas e histopatológicas similares (tabla 1).
los siguientes (tabla 2): En la actualidad, se considera que el diagnóstico
a) Inflamación nasal u oral. de GPA queda establecido cuando hay evidencia his-
b) Radiografía pulmonar con alteraciones caracte- topatológica de vasculitis necrotizante e inflama-
rísticas (nódulos, infiltrados fijos o cavitación). ción granulomatosa, en un paciente con manifesta-
c) Sedimento urinario patológico (hematuria o ciones clínicas compatibles. Una determinación
cilindros hemáticos). positiva de ANCA no es suficiente para establecer el
d) Inflamación granulomatosa en la biopsia de una diagnóstico, si no existen datos clínicos, de las téc-
arteria o área perivascular. nicas de imagen e histológicos compatibles.
La presencia de dos o más de estos criterios La cuestión que frecuentemente se plantea es si,
resulta en una sensibilidad del 88% y una especifici- en un paciente con clínica sugestiva de GPA o PM, la
dad del 92%. Por tanto, se puede clasificar a un deter- presencia de c-ANCA/PR3 o p-ANCA/MPO, es sufi-
minado paciente como GPA sin una radiografía pul- ciente para establecer el diagnóstico. Algunos inves-
monar patológica o sin haber realizado una biopsia, tigadores sugieren iniciar el tratamiento en pacien-
lo cual, desde el punto de vista clínico no es acepta- tes con clínica sugestiva y positividad para ANCA,
ble. Además, estos criterios no pueden discriminar aunque es preferible tener evidencia histológica
entre la GPA, la PM o las enfermedades no vasculíti- previa, ya que un tratamiento inmunosupresor de
cas que pueden imitarlas. Desafortunadamente, los larga duración puede ser potencialmente muy tóxi-
criterios de clasificación del ACR se han aplicado de co, especialmente en personas jóvenes y en etapas
manera inapropiada a la práctica clínica. fértiles de la vida. Sin embargo, en casos de riesgo
En el Consenso de Chapel Hill sobre nomenclatu- vital, como en la insuficiencia respiratoria grave en
ra de las vasculitis sistémicas (1.994) se definió a la pacientes con afectación exclusivamente pulmonar,
GPA como una inflamación granulomatosa que afec- sin posibilidad de acceder a tejidos extrapulmona-
ta el tracto respiratorio, asociada con vasculitis res para realizar la biopsia, ésta puede obviarse e
necrotizante de vasos de pequeño y mediano cali- iniciar el tratamiento sin confirmación histológica.
bre (capilares, vénulas, arteriolas y arterias). La glo- Tras la estabilización del paciente, se recomienda
merulonefritis necrotizante también es muy conseguir la biopsia pulmonar que pueda confirmar
común(6). el diagnóstico.

405
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL cer insuficiencia renal crónica, con necesidad de

diálisis y trasplante, insuficiencia respiratoria, hipo-
Las manifestaciones clínicas de la GPA y de la PM, a acusia e incluso sordera completa bilateral, defor-
veces se solapan y, en la práctica, su diferenciación midad nasal, estenosis traqueal, pérdida de visión o
generalmente no tiene gran relevancia desde un alteraciones neurológicas.
punto de vista terapéutico ya que el tratamiento es El tratamiento corticoideo e inmunosupresor,
similar. sobre todo con ciclofosfamida, también puede ori-
Los casos que se presentan únicamente como ginar una importante morbilidad. Es frecuente la
una glomerulonefritis pauci-inmune, en ausencia de osteoporosis con fracturas óseas, las cataratas, dia-
otros órganos afectos, suelen clasificarse como vas- betes, osteonecrosis aséptica y las infecciones gra-
culitis “renal limitada” o glomerulonefritis necroti- ves por el uso de corticoides. La ciclofosfamida
zante idiopática. puede ocasionar fallo gonadal, infecciones por
La positividad de los ANCA es útil para diferen- oportunistas, cistitis hemorrágica, neoplasia vesical
ciar la GPA y la PM de la panarteritis nodosa clásica y síndromes mielodisplásicos.
(PAN), una vasculitis de vasos de mediano calibre
que afecta a las arterias musculares y que sólo se
asocia a c-ANCA/PR 3 en el 10% de los casos y a p- ÍNDICES DE RESPUESTA TERAPÉUTICA
ANCA/MPO en el 20%(36).
La enfermedad por anticuerpos anti-membrana Se considera fundamental cuantificar la actividad
basal, mucho más rara aún que las vasculitis asocia- de la enfermedad, el grado de daño acumulado y la
das a ANCA, es otra de las entidades a descartar en respuesta clínica al tratamiento, ya que influyen en
los casos de síndromes con afección renal y pulmo- el pronóstico y la supervivencia de los pacientes. En
nar. Entre un 10 y un 40% de pacientes con anticuer- las vasculitis es complejo determinar la actividad de
pos anti-membrana basal, tienen también ANCA la enfermedad debido a la heterogeneidad clínica y
positivos, aunque solamente una minoría presentan a su naturaleza multisistémica. No existen marcado-
signos clínicos de vasculitis sistémica(37). res únicos clínicos, serológicos o radiológicos. El
También deben descartarse otras entidades que aumento de los títulos de ANCA debe utilizarse con-
pueden imitar a la GPA (tabla 1) o presentar positi- juntamente con otros parámetros ya que, en la
vidad de los ANCA (tabla 3), sobre todo los procesos actualidad, no se considera un método único fiable
infecciosos granulomatosos, neoplasias sólidas, lin- para predecir la recurrencia inmediata, debido a la
fomas y otras vasculitis. discordancia existente entre los niveles de ANCA y
la recidiva de la enfermedad.
Se han desarrollado diversos instrumentos clíni-
PRONÓSTICO cos para cuantificar la morbilidad, la actividad, el
daño crónico irreversible de la enfermedad o el
El pronóstico de estas vasculitis, en caso de no reci- estado funcional del paciente.
bir tratamiento, es infausto a lo largo de los dos pri- La medida precoz de actividad de la enferme-
meros años de evolución. Con un tratamiento ade- dad incluye el Groningen Index for Wegener´s
cuado de corticoides y ciclofosfamida el 90% alcan- Granulomatosis. Sin embargo este índice requiere
zan remisiones completas o parciales, que en la de biopsia, por lo que no es útil en la práctica dia-
mitad de los casos pueden durar más de 5 años. Las ria para el seguimiento de los pacientes. Se ha
recidivas son frecuentes y la mortalidad debida desarrollado el índice VAI (Vasculitis Activity
directamente a la GPA, a los 8 años de evolución, es Index), el índice DEI (Disease Extent Index) de
del 13%, 4 veces más alta de lo esperado. En otra extensión de la enfermedad, y el VDI (Vasculitis
serie de pacientes la supervivencia a los 5 años de Damage Index) para determinar el daño orgánico
la GPA fue del 75% y la de la PM del 50%(38). Las cau- atribuido a la vasculitis. El BVAS (Birmingham
sas de muerte obedecen a la actividad vasculítica de Vasculitis Activity Score) es el índice más habitual-
la enfermedad (renal, pulmonar, cerebral, intestinal mente utilizado y el recomendado por EULAR para
o cardíaca), a infecciones (a menudo graves y por evaluar la actividad de la enfermedad en los ensa-
gérmenes oportunistas) o a neoplasias (vesicales, yos clínicos. El BVAS comprende 59 signos o sín-
linfomas y leucemias), fundamentalmente. tomas organizados en 9 apartados (manifestacio-
La morbilidad y las secuelas permanentes deri- nes sistémicas, cutáneas, abdominales, pulmona-
vadas de la enfermedad son muy frecuentes, afec- res, renales, neurológicas, cardiovasculares, en
tando a más del 80% de los pacientes. Puede apare- mucosas y ojos, área ORL) presentes en el momen-

406
 Capítulo 17: Vasculitis ANCA: Granulomatosis con Poliangeítis y Poliangeítis Microscópica

to o durante las 4 semanas previas de la valora- TRATAMIENTO

ción del paciente. Cada uno de los sistemas tiene,
por consenso, una importancia relativa entre el 0 La GPA y la PM comparten muchas similitudes clíni-
y el 9, con una valoración final en un rango entre cas y terapéuticas, hasta el punto de que los ensa-
0-63 con un máximo que se relaciona con la enfer- yos clínicos existentes engloban habitualmente a
medad más activa. pacientes con ambos procesos.
Diversos estudios han evaluado la influencia de
la GPA sobre la calidad de vida relacionada con la Granulomatosis con poliangeítis
salud percibida por el paciente HRQOL (patient- La mayoría de los expertos recomiendan establecer
reported health-related quality of life). Existen las pautas de tratamiento según la extensión y seve-
actualmente cuestionarios genéricos como el SF-36 ridad de la enfermedad. Por lo tanto, es necesario
(Outcomes Study Short-Form 36), el HAQ (Health distinguir las siguientes formas clínicas de presen-
Assessment Questionnaire), y el HADS (Hospital tación (Grupo EUVAS, European Vasculitis Study
Anxiety and Depression Scale) donde se relaciona el Group):
peor estatus de salud percibida por el paciente con 1. Enfermedad localizada.
diversos grados de actividad de la enfermedad. La 2. Enfermedad sistémica precoz.
GPA está asociada con una peor HRQOL incluso en 3. Enfermedad generalizada.
las fases no aparentes de actividad de la enferme- 4. Enfermedad severa.
dad, y el grado de calidad de vida percibido por el 5. Enfermedad refractaria.
paciente no se correlaciona bien con la extensión
ni con la severidad del daño orgánico de la GPA. Tratamiento de la enfermedad localizada
Una posible interpretación de este hecho serían Se trata de una forma clínica cuyas manifestaciones
posibles consecuencias de la enfermedad en el quedan generalmente restringidas a las vías aéreas
estilo de vida. superiores y/o inferiores, y no suponen compromi-
Se define la remisión de la enfermedad como la so orgánico vital (por ejemplo, enfermedad de loca-
ausencia completa de actividad clínica, medida por lización nasal o sinusal, hipoacusia de conducción,
el BVAS o por el BVAS específico para la lesiones cutáneas, artralgias o artritis, nódulos pul-
Granulomatosis de Wegener, mientras se toma una monares o pequeños infiltrados que no comprome-
dosis estable de prednisona ≤7,5 mg/día, durante ten la función pulmonar); no hay síntomas constitu-
un tiempo preestablecido. cionales, manifestaciones sistémicas de vasculitis,
Se considera respuesta de la enfermedad al tra- ni afectación renal. Se considera un subgrupo de
tamiento como una mejoría ≥50% en el BVAS y pacientes sin enfermedad grave, sobre todo en
ausencia de nuevas manifestaciones. Como esta aquellos que presentan afectación exclusiva del
definición es arbitraria, se pueden dar diferentes tracto respiratorio superior.
definiciones según el tamaño de la respuesta (por En estos casos, el cotrimoxazol (trimetropin 160
ejemplo, 30% ó 70%). mg/sulfametoxazol 800 mg)(39-42), administrado 2 ó
Se entiende por recidiva la reaparición o el 3 veces al día, durante 24 meses, ha sido utilizado
nuevo inicio de la enfermedad atribuible a vasculi- en monoterapia o asociado con corticoides, tanto en
tis activa. Recidiva mayor es la que potencialmente pauta de inducción a la remisión, como de manteni-
compromete órganos o la vida. Recidiva menor es la miento (tras obtener la remisión con ciclofosfamida
que no compromete órganos ni la vida. u otros inmunosupresores). Sin embargo, en la
Se define la enfermedad como refractaria cuan- actualidad su uso es controvertido y suele recomen-
do se dan alguno de los siguientes supuestos: a) su darse el tratamiento con metotrexato, tanto para la
actividad no cambia o empeora después de 4 sema- fase de inducción como de mantenimiento. Se reser-
nas de tratamiento estándar o b) existe falta de res- va el cotrimoxazol para el mantenimiento de la
puesta ≤50% después de 6 semanas de tratamiento remisión, sólo en los casos más leves de enferme-
o c) la enfermedad es crónica o persistente, defini- dad localizada o para la prevención de infecciones
da como la presencia de al menos un criterio mayor por Pneumocystis jiroveci, cuando se utiliza ciclo-
o tres menores en el BVAS, después de al menos 12 fosfamida. Es importante tratar las infecciones
semanas de tratamiento. nasales por S. aureus o por otros microorganismos.
Se define el estado de baja actividad de la enfer- Los pacientes deben ser evaluados cada tres meses,
medad como la persistencia de síntomas menores para detectar posible progresión de la enfermedad,
(ejemplo, artralgia, mialgia) que responden a incre- recaídas, efectos secundarios y/o presencia de
mentos modestos de la dosis de corticoides. sobreinfecciones locales. El metotrexato se asocia

407
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

con una mayor tasa de recidivas que la ciclofosfami- meses. La medida de desenlace principal fue la tasa
da, por ello, ante evidencia de progresión de la de remisiones a los 6 meses. Recibieron metotrexato
enfermedad, destrucción local significativa o recidi- 51 pacientes y ciclofosfamida 49. A los 6 meses, la
va, se utilizará la ciclofosfamida. tasa de remisiones del grupo tratado con metotrexa-
to (89,8%) no fue inferior a la del grupo de ciclofos-
Tratamiento de la GPA sistémica precoz famida (93,5%) (p=0,041). En el grupo de metotrexa-
Según la definición de los expertos del grupo EUVAS to se tardó 2 meses más en conseguir la remisión en
esta forma clínica agruparía a pacientes con enfer- los pacientes con enfermedad más extensa o con
medad de reciente diagnóstico, localizada en el afección pulmonar. Las recidivas a los 18 meses fue-
tracto respiratorio, que se acompaña de síntomas ron 70% en el grupo de MTX y 47% en el de ciclofos-
constitucionales, pero que a su vez mantienen una famida (P=0,0023). Murieron dos pacientes en cada
buena función renal y pulmonar (es decir, valores grupo. La leucopenia fue más frecuente con la ciclo-
de creatinina iguales o inferiores a 1,7 mg/dl, una fosfamida y la elevación de transaminasas con el
presión parcial del oxígeno superior a 70 mmHg y metotrexato. La conclusión del estudio fue que el
una capacidad de difusión pulmonar del monóxido metotrexato puede reemplazar a la ciclofosfamida
de carbono superior al 70%). Puede afectar cualquier para el tratamiento inicial de las vasculitis asociadas
localización (excepto renal) y no debe existir daño a ANCA en estadios precoces, sin afectación renal ni
crítico de órganos vitales (respiratorio, cardíaco, manifestaciones orgánicas críticas. El MTX fue
gastrointestinal, SNC, ocular). menos eficaz para inducir la remisión en los pacien-
En esta forma clínica generalmente es necesario tes con enfermedad extensa o con afectación pulmo-
utilizar inmunosupresores. Como tratamiento de nar y se asoció con más recidivas después de aban-
inducción se puede emplear metotrexato, en los donar el tratamiento. La alta proporción de recidivas
casos más leves, (20 a 25 mg/ una vez a la semana, en ambos grupos de tratamiento hace aconsejable
vía oral, durante al menos dos años) o ciclofosfami- continuar el tratamiento inmunosupresor durante
da en pulsos intravenosos o por vía oral (2 más de 12 meses. Por tanto, el metotrexato, por su
mg/Kg/día, durante 3 a 6 meses o hasta conseguir menor toxicidad, debería utilizarse en los casos más
la remisión), en los casos más graves; en ambos benignos y en pacientes en los que exista contrain-
casos asociando corticoides (prednisona 1 dicación o intolerancia a la ciclofosfamida. La ciclo-
mg/kg/día, vía oral). Como terapia de mantenimien- fosfamida se debe reservar para los casos más gra-
to generalmente se emplean corticoides en dosis ves o los refractarios al metotrexato.
bajas (5-10 mg/día) y metotrexato (15-25
mg/semana). La mejoría suele observarse a las 2-4 Tratamiento de la GPA generalizada
semanas y la remisión entre 8 y 12 semanas des- Se entiende por enfermedad generalizada aquella
pués de iniciar el tratamiento. en la que se da una afectación orgánica significati-
El estudio NORAM(43) es un ensayo clínico pros- va, es decir afectación renal (creatinina < 5,7 mg/dl)
pectivo, aleatorizado, controlado, no ciego, de no con o sin afección de otros órganos vitales (respira-
inferioridad, multinacional, que investigó si el meto- torio, cardíaco, gastrointestinal, SNC, ocular, neuro-
trexato podría sustituir a la ciclofosfamida (como patía vasculítica), pero sin llegar a producir afecta-
tratamiento de inducción a la remisión y de mante- ción crítica de los mismos y sin comprometer la
nimiento) de las vasculitis sistémicas asociadas a supervivencia.
ANCA, en estadios precoces. Se reclutaron 100 El tratamiento que en la actualidad ha consegui-
pacientes (26 centros hospitalarios europeos) que do un mayor número de remisiones es la combina-
sufrían vasculitis asociadas a ANCA de reciente diag- ción de corticoides (prednisona 1 mg/kg/día, vía
nóstico, con niveles de creatinana séricos <150 oral) y ciclofosfamida (2 mg/kg/día, vía oral). Esta
micromoles/litro (<1,7 mg/dl) y sin manifestaciones pauta sigue siendo considerada como el “gold stan-
orgánicas críticas (cilindros urinarios hemáticos, dard” del tratamiento, sin embargo, la ciclofosfami-
hemoptisis grave, infarto cerebral secundario a vas- da intravenosa en pulsos, se emplea habitualmente
culitis, pseudotumor orbitario o neuropatía rápida- por su menor toxicidad. Como tratamiento de man-
mente progresiva). Se aleatorizaron a recibir ciclo- tenimiento se emplean dosis bajas de corticoides
fosfamida (2 mg/kg/día, vía oral) o metotrexato (20- asociados con azatioprina. Como alternativa a la
25 mg/semana), asociados ambos fármacos a pred- azatioprina podría emplearse metotrexato o micofe-
nisolona. Todos los fármacos fueron disminuidos nolato.
gradualmente y suspendidos a los 12 meses, conti- El estudio CYCLOPS(44) es un ensayo clínico alea-
nuando el seguimiento de los pacientes hasta los 18 torizado y controlado, no ciego, en el que participa-

408
 Capítulo 17: Vasculitis ANCA: Granulomatosis con Poliangeítis y Poliangeítis Microscópica

ron 42 centros de 12 países europeos. Se incluyeron A pesar del tratamiento de inducción con ciclo-
149 pacientes con un diagnóstico reciente de vascu- fosfamida, existe un riesgo de recaída del 15% a los
litis generalizada asociada a ANCA, con afectación 12 meses y del 38% a los 30 meses. Por lo tanto, se
renal, pero no amenazante para la vida de forma precisa un tratamiento de mantenimiento, para lo
inmediata. Fueron tratados con prednisolona aso- cual se dispone de varias posiblidades:
ciada con pulsos de ciclofosfamida, 15 mg/kg/cada 1) Azatioprina: 2 mg/kg/día.
2 ó 3 semanas (76 pacientes) o ciclofosfamida oral, 2) Metotrexato: 15-25 mg/semana.
2 mg/kg/día (73 pacientes). La medida de desenla- 3) Micofenolato de mofetilo: 2 gr/día.
ce primaria fue el tiempo hasta la remisión y, las 4) Leflunomida: 20-30 mg/día.
secundarias, el cambio en la función renal, los efec- La elevada tasa de complicaciones en relación
tos adversos y la dosis acumulada de ciclofosfami- con el uso prolongado de ciclofosfamida, ha favore-
da. Entre ambos grupos no hubo diferencias en cido la investigación de otros inmunosupresores
cuanto al tiempo hasta la remisión o a la proporción como tratamiento de mantenimiento en la GPA con
de pacientes que alcanzaron la remisión a los 9 afectación de órganos vitales. Atendiendo a los
meses (88,1% vs 87,7%). Las recaídas fueron más fre- resultados del estudio CYCAZAREM(46), con la pauta
cuentes en los pacientes tratados con pulsos de de inducción de ciclofosfamida oral se consiguió un
ciclofosfamida (13 vs 6 pacientes), pero el estudio 77% de remisiones a los tres meses y un 93% a los 6
no tuvo poder para detectar una diferencia signifi- meses en pacientes con GPA y PM generalizada con
cativa (la duración del estudio fue limitada). La niveles séricos de creatinina inferiores a 5,7 mg/dl.
dosis acumulada fue mayor en el grupo tratado con Posteriormente, en el grupo de pacientes que reci-
ciclofosfamida oral (15,9 gr vs 8,2 gr; p<0,001). La bieron tratamiento de mantenimiento con azatiopri-
incidencia de leucopenia fue menor en el grupo tra- na (2 mg/kg/día) no se produjeron más recaídas
tado con pulsos intravenosos (hazard ratio, 0,41). que en el grupo tratado con ciclofosfamida (1,5
La conclusión del estudio fue que el régimen de tra- mg/kg/día). Por tanto, se recomienda como primera
tamiento con pulsos de ciclofosfamida intravenosa elección la azatioprina asociada a corticoides como
fue tan eficaz como el de ciclofosfamida oral para terapia de mantenimiento, ya que en general es
inducir la remisión de la enfermedad, permitiendo menos tóxica que la ciclofosfamida. Así pues, cuan-
reducir la dosis acumulada del fármaco y causando do la enfermedad esté en remisión, preferentemen-
menos casos de leucopenia. te dentro de los seis primeros meses, la ciclofosfa-
Como tratamiento de inducción se dispone pués mida se sustituirá por azatioprina a dosis de 2
de dos posibilidades: ciclofosfamida oral (2 mg/kg/día, que se mantendrá hasta completar el
mg/kg/día) durante 3-6 meses, asociada con corti- año de tratamiento (contando desde que se inició el
coides en las dosis convencionales o ciclofosfamida tratamiento con ciclofosfamida). A partir del año se
intravenosa (15 mg/kg ó 0,6-0,7 g/m2; dosis máxi- reducirá la dosis de azatioprina a 1,5 mg/kg/día,
ma 1 gr/m2, administrada cada 2 semanas, las tres que se mantendrá durante 6 meses más. Luego, se
primeras perfusiones y, posteriormente, cada 3 podrá disminuir o suspender la dosis dependiendo
semanas, hasta los 3-6 meses o hasta alcanzar la de la evolución. Con este régimen terapéutico se
remisión), asociada también prednisona oral (1 han observado mejores respuestas en los pacientes
mg/Kg/día)(42). Dosis de ciclofosfamida menores a ANCA negativos, mientras que los c-ANCA/anti-PR3
10 gramos durante los 6 primeros meses de trata- positivos tienen una mayor probabilidad de recaí-
miento se relacionan con mayor probabilidad de das de la enfermedad.
recaídas a pesar del tratamiento de mantenimien- Las otras opciones terapéuticas (leflunomida,
to(45). metotrexato o micofenolato de mofetilo) se pueden
En mayores de 65 años o en pacientes con acla- utilizar en el caso de que existan contraindicaciones
ramiento de creatinina inferior a 30 ml/min, la o intolerancia a la azatioprina, pero los datos actua-
dosis de ciclofosfamida intravenosa debe dismi- les son escasos y, en general, las recidivas son muy
nuirse a 0,5 g/m2. frecuentes(47-50).
La prednisona se debe disminuir progresivamen- Recientemente, se ha publicado un ensayo clíni-
te hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 10 co prospectivo, abierto, multicéntrico y aleatoriza-
mg a los 15 meses, momento en el que puede dis- do (WEGENT trial) en pacientes con GPA o PM que se
minuirse a 7,5 mg, durante tres meses más. hallaban en remisión tras el tratamiento de induc-
Habitualmente se requerirá una dosis de manteni- ción con ciclofosfamida intravenosa y prednisona.
miento entre 5 y 7,5 mg/día, ya que cuando se sus- En él se comparó azatioprina (2 mg/kg/día) versus
pende las recaídas son más frecuentes. metotrexato (25 mg semanales), asociados con

409
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

prednisona, durante un año. Los dos inmunosupre- tratamiento inmunosupresor, podría aportar benefi-
sores se comportaron de manera similar en cuanto cios importantes en algunos pacientes. De hecho, es
a eficacia, efectos secundarios graves y recaídas de el mejor tratamiento complementario a la ciclofos-
la enfermedad, de hecho, no se demostró un mejor famida en pacientes con insuficiencia renal o hemo-
perfil de toxicidad del metotrexato frente a la aza- rragia pulmonar. Como tratamiento de manteni-
tioprina(51). miento, una vez superada la fase inicial, se utiliza la
El estudio IMPROVE(52) es un ensayo clínico azatioprina con corticoides a las dosis habituales.
abierto, aleatorizado, controlado, multinacional (42
centros de 11 países europeos) que comparó mico- Tratamiento de la enfermedad refractaria
fenolato de mofetilo (2.000 mg/día) versus azatio- La enfermedad refractaria incluye los pacientes con
prina (2 mg/kg/día), asociados ambos con predni- enfermedad progresiva que no responde a corticoi-
solona, en el tratamiento de mantenimiento de des y ciclofosfamida o bien los que presentan into-
pacientes con GPA o PM, que hubiesen alcanzado la lerancia, alergia o efectos secundarios con los inmu-
remisión de la enfermedad con ciclofosfamida. Se nosupresores utilizados en las pautas de inducción
incluyeron 156 pacientes, 76 tratados con micofe- o mantenimiento de la remisión (ciclofosfamida,
nolato y 80 con azatioprina. El seguimiento medio azatioprina o metotrexato). En estos casos pueden
fue de 39 meses (0,66-53 meses). Las recidivas fue- ser de utilidad los siguientes fármacos:
ron más comunes en el grupo tratado con micofeno-
lato (42 de 76 pacientes) que en el tratado con aza- Rituximab
tioprina (30 de 80 pacientes) (HR, 1,69). Los efectos Por su eficacia ampliamente demostrada es el trata-
adversos graves fueron más frecuentes en el grupo miento utilizado con mayor frecuencia en los casos
de azatioprina que en el de micofenolato (HR, 0,53) refractarios a la ciclofosfamida.
y la eficacia fue similar entre ambos grupos. El estudio RAVE(57) es un ensayo clínico multi-
Aunque se desconoce cual es el tiempo óptimo céntrico, randomizado, doble ciego, con doble
de duración del tratamiento de mantenimiento, este enmascaramiento y de no inferioridad, que compa-
debe durar al menos 18 a 24 meses, y en caso de ró el rituximab (375 mg/m2 de superficie corporal,
GPA o de que los ANCA permanezcan positivos se a la semana, durante 4 semanas consecutivas) ver-
valorará continuar el tratamiento hasta 5 años. La sus ciclofosfamida (2 mg/kg/día, vía oral). Ambos
identificación de posibles variables clínicas y bioló- fármacos se utilizaron como tratamiento inductor
gicas que detecten el riesgo aumentado de recaídas, de la remisión, en 197 pacientes con GPA o PM
permitirá el desarrollo de nuevas estrategias de tra- grave. Los corticoides fueron disminuidos progresi-
tamiento. vamente hasta ser suspendidos. La medida de des-
enlace principal del estudio fue alcanzar la remisión
Tratamiento de la enfermedad severa de la enfermedad a los 6 meses sin usar predniso-
Se entiende por enfermedad severa la que cursa con na. El 64% de los pacientes tratados con rituximab
afección renal grave (creatinina >5,7 mg/dl), hemo- alcanzaron la remisión, frente al 53% de los tratados
rragia pulmonar difusa o afectación crítica de órga- con ciclofosfamida, alcanzándose el criterio de no
nos vitales (respiratorio, cardíaco, gastrointestinal, inferioridad (p=0,01). El rituximab resultó tan eficaz
SNC, ocular), pudiendo comprometer la superviven- como la ciclofosfamida en el tratamiento de pacien-
cia a corto plazo. tes con afección renal grave o hemorragia pulmo-
Como tratamiento de inducción en ambos casos nar. Tampoco hubo diferencias entre ambos grupos
se recomiendan las megadosis intravenosas de de tratamiento en cuanto a la aparición de efectos
ciclofosfamida ajustadas a la función renal, admi- adversos.
nistradas durante 6 a 12 meses, asociadas con pul- El estudio RITUXVAS(58) incluyó 44 pacientes
sos de metilprednisolona (1 gr/día, durante 3 a 5 recién diagnosticados de vasculitis asociada a
días consecutivos). Con este régimen terapéutico ANCA con afectación renal. Fueron aleatorizados
sólo se observa respuesta en un 50 % de los pacien- en un ratio 3:1 a recibir rituximab en pauta están-
tes, por lo que se han investigado otras opciones. dar de linfoma durante 4 semanas, asociado con
Basándonos en el análisis de estudios retrospec- dos pulsos de ciclofosfamida (33 pacientes), ver-
tivos, el uso del recambio plasmático(53-56) (un míni- sus ciclofosfamida intravenosa durante 3 a 6
mo de 7 recambios), asociados a la administración meses, seguida de azatioprina (11 pacientes). Los
de inmunoglobulinas endovenosas a dosis de 200 objetivos primarios fueron investigar la propor-
mg/kg, cada dos recambios plasmáticos (después ción de remisiones sostenidas a los 12 meses y la
del segundo, cuarto y sexto recambio) asociados al incidencia de efectos adversos graves. El 76% de

410
 Capítulo 17: Vasculitis ANCA: Granulomatosis con Poliangeítis y Poliangeítis Microscópica

los pacientes tratados con rituximab asociado con grave, queratitis ulcerativa periférica, paquimenin-
ciclofosfamida y el 82% de los tratados solo con gitis, hemorragia cerebral masiva, alteraciones car-
ciclofosfamida alcanzaron una remisión sostenida díacas, formas clínicas limitadas refractarias e
a los 12 meses (p=0,68). Ocurrieron efectos adver- incluso algunos casos pediátricos.
sos graves en el 42% de los pacientes tratados con
rituximab y en el 36% de los tratados con ciclofos- Ciclofosfamida oral
famida (p=0,77). Fallecieron un 18% de pacientes Si fracasa la pauta estándar de ciclofosfamida intra-
en ambos grupos (p=1,00). El incremento medio venosa en asociación con corticoides, cambiar a
del filtrado glomerular a los 12 meses fue de 19 ml ciclofosfamida por vía oral puede ser un tratamien-
por minuto en el grupo de rituximab frente a 15 to de rescate eficaz en los pacientes con formas sis-
por minuto en el grupo de ciclofosfamida (p=0,14). témicas graves de GPA o PM(64). Sin embargo, es pre-
Este estudio, de diseño metodológico más contro- ciso un régimen de eficacia más rápida, como el
vertido que el anterior y con escaso número de rituximab, para los pacientes con afectación grave
pacientes, también viene a demostrar una eficacia que pueda comprometer la vida en un corto perido
y tolerabilidad similares entre rituximab y ciclo- de tiempo.
fosfamida.
Un tercer estudio(59), realizado en el Hospital Infliximab
Cochin (París) comparó la eficacia y tolerabilidad Ha mostrado eficacia terapéutica en más de un cen-
del rituximab frente a infliximab en el tratamien- tenar de casos de GPA, generalmente, resistentes a
to de la GPA sistémica refractaria a corticoides e otros tratamientos(65-68). Se han publicado casos clí-
inmunosupresores, incluyendo ciclofosfamida nicos aislados, pequeñas series de pacientes, algu-
oral. El objetivo primario fue obtener la remisión nos estudios retrospectivos y al menos un estudio
total o parcial a los 12 meses de tratamiento. prospectivo. Se han observado remisiones clínicas
Fueron aleatorizados 17 pacientes a recibir ritu- completas o parciales y mejorías importantes de la
ximab (n=8) o infliximab (n=9). A los 12 meses de afección sistémica, ocular y neurológica, fundamen-
tratamiento, en el grupo de rituximab hubo 4 talmente. La pérdida de eficacia, las recidivas y los
remisiones completas, una remisión parcial, 2 efectos adversos de la medicación son frecuentes.
fallos de tratamiento y una muerte. En el grupo Por otra parte, existen casos de vasculitis asociadas
de infliximab hubo 2 remisiones completas, una a ANCA que aparecen como efecto secundario en
remisión parcial, 5 fallos del tratamiento y una pacientes con artritis reumatoide tratados con infli-
muerte. Se realizó un análisis post-hoc después ximab. Serían necesarios ensayos clínicos controla-
de 30,6 +/- 15,4 meses de seguimiento. De los 15 dos, prospectivos y bien diseñados, incluyendo
supervivientes, 3 tuvieron recidivas (2 con infli- gran número de pacientes, para poder conocer el
ximab y 1 con rituximab). De los 5 pacientes que verdadero papel que representa este fármaco en el
no respondieron al infliximab, 4 lo hicieron al tratamiento de la GPA, pero con los datos actuales
rituximab. A largo plazo, respondieron al rituxi- parece una opción a tener en cuenta en casos graves
mab el 59% de los pacientes, 1 a infliximab, 2 a refractarios a la ciclofosfamida y rituximab o cuan-
otros tratamientos y 2 murieron. A pesar de esas do estos estén contraindicados. También se han tra-
2 muertes, la tolerabilidad de ambos fármacos tado de forma exitosa con infliximab algunos niños,
fue considerada aceptable, dada la severidad de por lo cual puede ser una opción de tratamiento en
la GPA antes del inicio del tratamiento. Este estu- este grupo poblacional.
dio demuestra la utilidad de ambos fármacos en Etanercept no ha mostrado eficacia en el trata-
el tratamiento de la GPA refractaria, con una ten- miento de mantenimiento de la remisión en la GPA
dencia a la superioridad del rituximab, tanto para en un estudio multicéntrico, prospectivo, randomi-
obtener la remisión como para mantenerla a largo zado, controlado con placebo, a doble ciego, que
plazo. incluyó 180 pacientes(69) y, además, podría inducir
Además, el rituximab ha mostrado notable efica- un alto riesgo de cáncer en estos sujetos(70), por lo
cia en más de un centenar de pacientes descritos que en principio no debería ser utilizado en el trata-
como casos clínicos aislados o en pequeñas miento de esta enfermedad.
series(60-63). De este modo, se han tratado con éxito
casos de GPA generalizada refractaria a otros trata- Inmunoglobulinas intravenosas
mientos, afección renal o pulmonar grave, hemorra- También han mostrado eficacia en pequeñas series
gia pulmonar, lesiones graves localizadas en cabe- de pacientes con GPA refractaria al tratamiento
za, cuello, boca y órbita ocular, casos de escleritis habitual, por lo que se recomiendan sobre todo en

411
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

Tabla 4: Dosis y recomendaciones sobre los distintos inmunosupresores utilizados en la

Granulomatosis con poliangeítis (basado en las recomendaciones EULAR)

I) Tratamiento de inducción a la remisión

Enfermedad sistémica temprana: Metotrexato: 15 a 25 mg/semanales, asociando ácido fólico + glu-
cocorticoides (grado B, nivel 1B).
Enfermedad generalizada: Ciclofosfamida oral (1,5 a 2 mg/kg/día) durante 3 a 6 meses, o
Ciclofosfamida intravenosa (0,6-0,7 g/m2 de superficie corporal, cada 3 semanas) entre 6-9 pulsos
(grado A, nivel 1A). El Rituximab como alternativa, aunque todavía no lo recomiendan las guías.
Enfermedad grave: añadir al tratamiento de la enfermedad generalizada la plasmaféresis.
Tratamiento con glucocorticoides concomitantes
• Prednisona oral: 1 mg/Kg/día (máximo 80 mg diarios) de prednisona o equivalente durante 4 a 6
semanas y posterior disminución paulatina.
• Bolos de metilprednisolona: 7 a 15 mg/kg, con un máximo de 500 -1000 mg/día, durante tres días
consecutivos.
Tratamientos complementarios a la ciclofosfamida
Prevención de la infección por Pneumocystis jiroveci con trimetroprim-sulfametoxazol; leuprolide (aná-
logo sintético de la hormona liberadora de gonadotropinas) para evitar el fallo gonadal; hidratación y
MESNA para prevención de la toxicidad vesical; vigilancia para detectar precozmente el cáncer de veji-
ga (citología de orina anual).

II) Tratamiento de mantenimiento (al menos durante 18 meses)

• Azatioprina (grado A, nivel 1B): 1,5 a 2 mg/Kg/día. Se mantiene durante al menos un año tras alcan-
zar la remisión. Luego puede disminuirse 50 mg cada 2 ó 3 meses, hasta dejar una dosis de man-
tenimiento de 50 mg, que puede mantenerse durante varios meses más, antes de intentar suspen-
derla.
• Metotrexato: 20-25 mg/semanales (grado A, nivel 1B).
• Leflunomida: 20-30 mg/día (grado B, nivel 1B).

III) Enfermedad refractaria o tratamiento de las recaídas

• Inmunoglobulinas IV: 2 g/kg distribuídas en 5 días.
• Rituximab IV: pauta estándar en dosis de linfoma.
• Infliximab: 3-5 mg/kg IV cada 1-2 meses.
• Micofenolato de mofetilo: 2 g/día, vía oral.
• 15-deoxipergualina: 0,5 mg/kg/día, subcutáneo (hasta 6 ciclos)
• Globulina antitimocito: 2,5 mg/kg/día, IV, durante 10 días (control recuento leucocitos).
Recomendaciones generales
• Prevención de candidiasis orofaríngea. Profilaxis antifúngica.
• Detección y tratamiento de la tuberculosis latente.
• Vacunas contra la gripe, neumococo y hepatitis B.
• Calcio, vitamina D y bifosfonatos cuando estén indicados.
• Control de hemograma, función renal y hepática.
• Tratamiento de portadores nasales de Staphylococcus aureus con mupirocina nasal.
• Estrategias establecidas de detección precoz del cáncer.
• Investigar y prevenir el riesgo cardiovascular.

pacientes con infecciones concomitantes o en casos ción frente a los pulsos intravenosos de ciclofosfa-
de embarazo(71). mida (estudio MYCYC: randomized clinical trial of
micophenolate mofetil versus cyclophosphamide
Micofenolato de mofetilo for remission induction in ANCA-associated vascul-
En la actualidad, el grupo EUVAS, está investigando tis), pero aun no se han publicado los resultados del
el micofenolato de mofetilo como terapia de induc- mismo.

412
 Capítulo 17: Vasculitis ANCA: Granulomatosis con Poliangeítis y Poliangeítis Microscópica

Globulina antitimocítica dosis altas. En situaciones graves algunos autores

La globulina antitimocito ha sido poco estudiada en prefieren la pauta endovenosa de ciclofosfamida
el tratamiento de las vasculitis. Schmitt et al. publi- (0,7 gr/m2) junto con pulsos de corticoides (1
caron en el año 2004 una serie de 15 pacientes(72) gr/día, tres días consecutivos). Cuando existe fallo
con GPA refractaria (7 pacientes) o intolerantes a la renal o hemorragia pulmonar también puede aso-
ciclofosfamida (8 pacientes), que fueron tratados ciarse recambio plasmático.
con gammaglobulina antitimocítica (protocolo Una vez inducida la remisión, puede continuar-
SOLUTION. EUVAS). Tuvieron una remisión parcial el se con corticoides y ciclofosfamida o bien sustituir
60% de los pacientes y remisión completa el 26%, ésta por azatioprina. Existen datos muy escasos
durante el seguimiento de 21 meses (rango 6-68). sobre la utilización de terapias biológicas en la PM,
Hubo recidivas en 7 casos después de una media de pero en casos graves y refractarios podrían emple-
seguimiento de 8 meses (rango 2-24). Seis pacientes arse los mismos fármacos y pautas terapéuticas que
estuvieron libres de recidiva durante 22 meses en la GPA.
(rango 7-64). Dos pacientes murieron, 1 y 3 días tras
la primera dosis del fármaco, uno de hemorragia
pulmonar y el otro de una infección. Aunque en
todos los casos se requirió el empleo de inmunosu- BIBLIOGRAFÍA
presores, a 12 de ellos se le pudo administrar un
régimen menos intenso. Ocurrieron infecciones en 1. Falk RJ, Gross WL, Guillevin L, et al. Granulomatosis
5 pacientes y enfermedad del suero en 2. Es necesa- with polyangiitis (Wegener's): an alternative name for
ria la realización de ensayos clínicos más amplios Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 2011;
para poder recomendar su uso en las vasculitis 63:863.
refractarias. 2. Vasculitis Sistémicas asociadas a ANCA:
Granulomatosis de Wegener y Poliangeítis
Otros fármacos Microscópica. Enfermedades Reumáticas:
Alemtuzumab y 15-Deoxypergualina han sido Actualización SVR. Capítulo 14 (pag 263-76). Primera
empleados en escasos pacientes con GPA refracta- edición.
ria, por lo que no se pueden hacer recomendaciones 3. Ozaki S. ANCA-associated vasculitis: diagnostic and
al respecto. therapeutic strategy. Allergol Int 2007; 56: 87-96.
4. Holle JU, Wieczorek S, Gross W. The future of ANCA-
Plasmaféresis associated vasculitis. Rheum Dis Clin North Am 2010;
Actualmente, también se está llevando a cabo 36: 609-621.
un ensayo clínico (PEXIVAS trial) para investi- 5. Fries JF, Hunder GG, Bloch DA, et al. The American
gar la eficacia de la plasmaféresis en el trata- College of Rheumatology 1990 criteria for the classifi-
miento de las vasculitis asociadas a ANCA que cation of vasculitis. Summary. Arthritis Rheum 1990;
cursan con insuficiencia renal (filtrado glome- 33: 1135-6.
rular <50 ml/minuto) o hemorragia pulmonar. 6. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature
Se inició en 2010, se esperan recoger 500 of systemic vasculitides. Proposal of an international
pacientes, en 100 centros de todo el mundo. consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37: 187-
Por tanto, tardará varios años en poder arrojar 92.
resultados. En la tabla 4 se resumen las dosis y 7. Watts RA, Al-Taiar A, Scott DG, et al. Prevalence and
recomendaciones principales sobre los distin- incidence of Wegener´s granulomatosis in the UK
tos inmunosupresores utilizados en el trata- general practice research database. Arthritis Rheum
miento de la GPA, basado en las recomendacio- 2009; 61:1412-26.
nes EULAR(73). 8. González-Gay MA, García-Porrúa C, Guerrero J, et al.
The epidemiology of the primary systemic vasculiti-
des in the northwest Spain: implications of the Chapel
TRATAMIENTO DE LA POLIANGEÍTIS Hill Conference definitions. Arthritis Rheum 2003; 49:
MICROSCÓPICA 388-93.
9. Lidar M, Lipschitz N, Langevitz P, et al. Infectious sero-
El tratamiento es similar al de la GPA clásica agresi- logies and autoantibodies in Wegener's granulomato-
va. Consiste en la administración de ciclofosfamida sis and other vasculitides: novel associations disclo-
por vía oral (2 mg/kg/día, vía oral) o en pulsos intra- sed using the Rad BioPlex 2200. Ann N Y Acad Sci.
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