8) Describir las 6 características del cáncer.
- INDEPENDENCIA DE LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO EXTERNA:
Una de sus características más sobresaliente es la proliferación, a diferencia de los
tejidos normales, se pierde la homeostasis que regula cuidadosamente la entrada al
ciclo de división celular y, por ende, el número de células y la arquitectura y función
del tejido.
Normalmente, las células son estimuladas por señales externas de proliferación que
activan receptores presentes en la superficie celular, los que contienen típicamente
dominios de tirosina quinasa intracelular. Este evento permite la activación
consecutiva de vías de señalización intracelular que regulan la progresión a través del
ciclo celular, el crecimiento de la célula, favoreciendo la supervivencia celular.
En este caso se observan mutaciones en las células tumorales en los oncogenes que
mantienen activa la proliferación de manera anormal por uno o varios de los
siguientes mecanismos: sintetizan o estimulan en sus células vecinas la síntesis de
ligando similares a los factores de crecimiento que estimulan a la célula tumoral;
expresan nuevos receptores de membrana que responden a las señales proliferativas
presentes en el entorno y/o sintetizados por la misma célula; aumentan la expresión
de receptores tirosina quinasa en la superficie, haciéndose hipersensibles; presentan
mutaciones en los receptores de superficie o en las proteínas de la vía de señalización
río abajo del receptor, lo que las mantienen constitutivamente activas; o presentan
mutaciones en las proteínas encargadas de la retroalimentación negativa que permite
la atenuación de la señal proliferativa
- INSENSIBILIDAD A LAS SEÑALES ANTICRECIMIENTO EXTERNAS:
La tasa de proliferación aumentada de las células tumorales también se encuentra
favorecida por la evasión de los mecanismos de regulación negativa de la división
celular, controlados por los genes supresores de tumor. Estos genes actúan a distintos
niveles, limitando el crecimiento tumoral y la proliferación.
Existen distintas vías de regulación que actúan de manera concertada y
complementaria, lo que en ciertos casos pueden suplir la ausencia de alguna de ellas
tras mutaciones que ocasionan la pérdida de función. Dentro de estas, dos genes han
sido ampliamente estudiados ya que sus mutaciones son comunes a varios tipos de
tumores: RB (asociada a Retinoblastoma) y TP53.
La proteína RB integra señales externas e internas de proliferación, decidiendo si la
célula está en condiciones de progresar en el ciclo celular, en particular en la
transición G1/S. Además, regula la expresión génica de proteínas que participan en la
mitosis. Mutaciones en esta proteína se observan en un 100% de los retinoblastomas y
en menor proporción en cáncer de pulmón, vejiga, hígado, esófago.
El p53 censa distintas formas de stress intracelular (por ejemplo, daño en el ADN,
cantidad de nutrientes), activando dos vías respuestas principales: arresto en el ciclo
celular en la transición G1/S para permitir la reparación del ADN o la apoptosis cuando
el daño es demasiado o irreparable. P53 se encuentra mutado en alrededor del 50%
de los tumores humanos. Su mutación se puede originar por la exposición a agentes
cancerígenos como radiación, químicos y virus como el papiloma humano (HPV). Por
otra parte, la presencia de una proteína p53 funcional en un tumor es un predictor de
buena respuesta a terapia en pacientes que reciben tratamientos que inducen
apoptosis.
- HABILIDAD DE EVITAR LA APOPTOSIS:
El crecimiento de los tumores no sólo depende de cuánto se dividen las células que lo
componen, sino que también está condicionado por la tasa de muerte celular. La
disminución del número de células ocurre principalmente por apoptosis, un
mecanismo normal que mantiene la homeostasis tisular. La apoptosis es gatillada por
diversos estímulos, los que confluyen en vías moleculares comunes y que culminan
con la activación de un grupo de cisteínas proteasas llamadas “caspasas”, las que
llevan a cabo la degradación celular hasta formar pequeños corpúsculos (cuerpos
apoptóticos) que son fagocitados por otras células. En las células humanas se
describen 2 distintas vías apoptóticas:
La vía de receptores de muerte o extrínseca, se activa en la membrana plasmática tras
la unión de miembros de la superfamilia de receptores de factor de necrosis tumoral.
La vía mitocondrial o intrínseca, se activa por noxas internas y es regulada por
proteínas de la familia Bcl-2, conformada por proteínas que inhiben la apoptosis (anti-
apoptóticas) y otras que la promueven (pro-apotóticas), y su balance permite la
sobrevida o la muerte celular ante estímulos apoptóticos.
Las células tumorales desarrollan mecanismos que les permiten evadir la apoptosis.
Estos son:
Alteración en el balance de proteínas pro- y anti-apoptóticas.
Disminución de la actividad de las caspasas.
Falla en la señalización del receptor de muerte.
- HABILIDAD DE REPLICAR INDEFINIDAMENTE
La mayor parte de las muertes asociadas a tumores sólidos se deben a la diseminación
a distancia de las células tumorales y el consecuente desarrollo de metástasis. Del
tumor primario, solo algunas células adquieren mutaciones que les permite
desarrollar el potencial de invadir el tejido que las rodea (invasión) y posteriormente
sitios distantes (metástasis). Dentro de estas mutaciones, la mejor caracterizada es la
que provoca la disminución de la expresión de E-cadherina en carcinomas, una
proteína fundamental en la adhesividad con otras células y con la matriz extracelular
(MEC) por lo que las células tumorales pierden el anclaje al epitelio.
Las células tumorales con capacidad invasiva cambian su fenotipo haciéndose más
parecidas a las células mesenquimáticas, en un proceso denominado transición
epitelio-mesenquimática (TEM). Las células pierden las uniones adherentes, cambian
su morfología epitelial pareciéndose a los fibroblastos, aumentan la expresión de
enzimas que degradan la MEC y aumentan su motilidad, lo que favorece la invasión.
Por otra parte, los fibroblastos que rodean a las células tumorales también se
modifican favoreciendo el proceso carcinogénico y TEM, generando un microambiente
pro-tumoral, denominado “estroma reactivo”.
El establecimiento de una metástasis ocurre en una serie de eventos consecutivos
denominados cascada invasión-metástasis, A partir del tumor primario, las células
comienzan la invasión local, continuando con la intravasación en vasos sanguíneos o
linfáticos y tránsito a través de estas vías, la salida de las células desde estos vasos y
entrada al parénquima de tejidos distantes (extravasación), concluyendo con la
formación de pequeños nódulos de células cancerosas (micrometástasis) que crecen
hasta desarrollar tumores macroscópicos (colonización) clínicamente detectables.
- HABILIDAD DE INVADIR TEJIDOS Y ESTABLECER TUMORES SECUNDARIOS:
La mayor parte de las células pueden pasar por un número limitado de divisiones
celulares, lo que se ha denominado límite de Hayflick. Cuando las células alcanzan este
punto, pueden entrar en dos estados no-proliferativos: la senescencia y la muerte por
apoptosis (crisis). En los extremos de los cromosomas hay secuencias múltiples en
tándem, denominados telómeros, que se acortan progresivamente en cada división
celular hasta un punto que amenaza la estabilidad celular gatillando la crisis celular.
Solo algunas células del organismo (como las células germinales reproductivas)
pueden sobrepasar este límite y dividirse de manera indefinida, al igual que las células
tumorales en un proceso denominado Inmortalización. En estas células se expresa la
proteína telomerasa, una ADN polimerasa que adiciona segmentos repetitivos a los
extremos del ADN telómerico, evitando su acortamiento. Esta proteína está ausente
en las mayoría de las células del organismo, pero se expresa de manera funcional en
cerca de un 90% de las células tumorales espontáneamente inmortalizadas. La
expresión de esta proteína junto a mutaciones que inactivan la función de p53, evitan
la crisis celular y la muerte o senescencia de las células tumorales, por lo que
actualmente se desarrollan drogas que puedan inhibir su función.
- HABILIDAD DE DESENCADENAR ANGIOGENESIS Y VASCULARIZAR:
Durante el desarrollo, la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos pre-
existentes o angiogénesis es necesaria para suplir de nutrientes y oxígeno a los tejidos
en formación. En el cáncer, la estimulación del angiogénesis favorece el crecimiento
tumoral y la metástasis.
La angiogénesis está regulada por diversas vías en las que participan moléculas anti- y
pro-angiogénicas que en tejidos normales se encuentran en balance. La pérdida de
este balance en el tejido tumoral favorece el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a
partir de células precursoras endoteliales. El crecimiento tumoral genera hipoxia local
que funciona como estímulo para la producción de citoquinas angiogénicas como
VEGF, factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF-2) y factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-α) entre otras.
