Defensa

UP 1
Cátedra de Inmunología
Ontogenia: generación del repertorio B y T

Los linfocitos B y T, al igual que el resto de las células del sistema inmunitario,
se originan en la medula osea a partir de un precursor común denominado stem cell o
celula madre pluripotente hematopoyética (CMPH). En el hombre aparecen en el saco
vitelino embrionario alrededor de la tercera semana de vida y luego, algunas migran
hacia el hígado. Recien al cuarto mes de vida fetal, la hematopoyesis comenzara a
transcurrir a la medula osea, que concentrara toda la actividad hematopoyética al
nacimiento. La mayoría de las CMPH se hallan cerca del endostio y también se
pueden encontrar en la región que rodea la vasculartura de la medula osea. Las
células del endostio y las células estromales de la perivasculatura (mesenquimaticas,
fibroblastos, osteoblastos) secretan numerosos factores importantes para la
supervivencia, retención y proliferación de las CMPH (SDF-1: stromal cell derived
factor-1).

A partir de las CMPH se generan distintos progenitores con un potencial

pluripotente mas acotado, denominado progenitor mieloide, que dara lugar a la estirpe
mieloide, y progenitor linfoide común (PLC), que generara los linfocitos B y T. Se
sugiere que la señalización a través de un receptor presente en la membrana de los
PLC, denominado Notch1, induciría la diferenciación hacia el linaje T y su ausencia o
inhibición favorecería la diferenciación B.

Mientras que los linfocitos B se desarrollan mayoritariamente en la medula

osea, las células T maduran en el timo. Los órganos donde se lleva a cabo la
linfopoyesis se denominan órganos linfáticos primarios. Durante el desarrollo
linfocitario, en un primer momento, los esfuerzos se encuentran en lograr un
reordenamiento exitoso de las cadenas que darán lugar a su receptor antigénico.

Ontogenia B

El desarrollo de las células B ocurre en la medula osea y depende de la

presencia de las células estromales, las cuales no solo actúan como una red de sostén
sino que sintetizan factores de crecimiento (IL-7, SDF-1, SCF: stem cell factor)

Desarrollo de los linfocitos B en la medula osea

Estadio pro-B

En el primer estadio de diferenciación, denominado pro-B, la capacidad de

autorrenovarse de los linfocitos es limitada. En este estadio se produce el
reordenamiento de la cadena H de las Ig. La ausencia de reordenamientos exitosos de
la cadena H conduce a la apoptosis del linfocito B, mientras que el reordenamiento

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 productivo permite la expresión, en la membrana, de una cadena pesada µ asociada
con dos proteínas producidas por el linfocito (λ5 y VpreB), las cuales se asocian en
forma no covalente para constituir una cadena liviana sustituta (Ls).

Estadio pre-B

Para la síntesis del receptor de la celula B se requiere el ensamblado de la

cadena H reordenada, junto con la cadena Ls, asociado con el heterodimero IgαIgβ,
complejo denominado Pre-BCR.

Si la cadena H reordenada no lora asociarse en forma adecuada con la cadena

Ls, asi como si estando expresado el pre-BCR presenta algún defecto en la
transducción de la señal, los linfocitos pre-B no logran sobrevivir y mueren por
apoptosis.

A continuación, los linfocitos pre-B realizan varios ciclos de proliferación a fin

de amplificar el numero de células que tienen el reordenamiento productivo. Luego,
cada una de las células hijas produce un reordenamiento de la cadena L.

Estadio B inmaduro

Una vez que los genes de la cadena L se reordenan con éxito, la cadena
comienza a sintetizarse y se combina con la cadena H. Asi, se integra la molecula IgM
que, expresada en la membrana con el heterodimero Igα-Igβ, constituye el BCR de
clase IgM.

Estas etapas por las cuales transcurre el desarrollo de los linfocitos B emplean
como estrategia central generar reordenamientos productivos de los genes de las
cadenas H y L. Una vez que el linfocito alcanza el estadio B inmaduro, los
mecanismos se orientan hacia la especificidad del receptor.

Induccion de tolerancia central

Los linfocitos B inmaduros que no reciben ninguna señal a través de su BCR

emigran de la medula osea para continuar su desarrollo, mientras que los linfocitos B
inmaduros cuyos BCR reciben señales en el entorno medular tienen dos destinos:

-Cuando la señal es de baja intensidad, se conduce a su inactivación y a un estado

permanente de no respuesta denominado anergia clonal. Si bien salen de la medula,
estos linfocitos no podrán activarse y morirán pronto.

-Si la señal es de alta intensidad se induce la apoptosis y delecion de estas células en

la propia medula osea.

Se postula que la recepción de señales a través del BCR del linfocito B

inmaduro favorece la puesta en marcha de dos mecanismos que intentan modificar el
paratopo de la Ig a fin de evitar la anergia o delecion (reemplazo del fragmento VH y
edición del BCR). Si tras intentar modificar la especificidad, el linfocito continua
recibiendo señales se inducirá su anergia o delecion clonal.

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 Maduracion periférica de los linfocitos B

Del total de linfocitos B inmaduros, solo un pequeño porcentaje logra emigrar

de la medula osea hacia el bazo, donde culmina su maduración. Los linfocitos B que
se encuentran en la periferia en un estado de transición entre el estadio B inmaduro y
el maduro reciben el nombre de linfocitos B transicionales (BTr).

Los BTr1 provienen de los linfocitos B inmaduros y se los puede encontrar en la

vaina linfoide periarteriolar del bazo. Durante este estadio, los BCR de dichos linfocitos
también son “controlados” y sufren un proceso de selección negativa si reciben
señales a través de su BCR por reconocer moléculas propias en el bazo. Mas tarde los
sobrevivientes darán lugar a los BTr2, que se ubican en los folículos esplénicos y para
que alcancen el estadio de B maduro, son necesarias señales de supervivencia a
través del BCR. Una vez que los linfocitos alcanzaron su madurez, coexpresan en su
membrana los BCR de tipos IgM e IgD.

Ontogenia T

Los linfocitos T se originan en la medula osea, pero los eventos mas

importantes de su desarrollo se llevan a cabo en el timo. El timo esta constituido por
numerosos lobulos, en cada uno de los cuales se distingue una región externa cortical
y una región interna medular. En los seres humanos, el timo se encuentra totalmente
desarrollado en el momento de nacer y la producción de células T alcanza su pico
máximo antes de la pubertad. Luego comienza a involucionar y la producción de
linfocitos T disminuye. Sin embargo, dado que el numero de células T no se modifica,
se cree que una vez generado el repertorio T, este puede mantenerse por proliferación
en la periferia.

Desarrollo de los linfocitos T en el timo

Los distintos estadios en el desarrollo se distinguen no solo por la expresión de

las cadenas del TCR, sino también por la expresión de determinadas proteínas en la
membrana celular. El ingreso de los progenitores linfoides T en el timo se produce a
través de dos vías diferentes: una dependiente y otra independiente de la
vascularización del órgano. El ingreso en forma independiente ocurre durante las
primeras etapas del desarrollo embrionario. Despues de la vascularización del órgano
(estadios tardíos de desarrollo embrionario) el ingreso de los progenitores estaría
regulado, además, por los ligandos de P-selectina que expresan los progenitores y la
P-selectina expresada por el endotelio timico.

Estadio doble negativo

Como los precursores T presentes en el timo tienen una reducida capacidad de

autorrenovacion, periódicamente ingresan desde el torrente circulatorio a través del
endotelio de las vénulas poscapilares, recibiendo el nombre de timocitos. Si bien estos
timocitos comienzan a expresar en la membrana marcadores T, como CD2, aun no
expresan ninguno de los marcadores que definen a las células T maduras: el complejo

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 TCR: CD3 y los correceptores CD4 y CD8. Debido a la falta de expresión de los
correceptores los timocitos se denominan doble negativos (DN).

Los precursores T ingresan en el timo por la zona corticomedular y avanzan a

través de la corteza a medida que progresan desde el estadio DN1 a DN2. En el
estadio DN3 se encuentran en la región subcapsular, de donde migran a la porción
medular. Las células T centran principalmente su atención en la generación de un TCR
funcional. La decisión sobre el linaje a seguir se toma en el estadio DN3, donde los
reordenamientos de las cadenas γ, δ y β comienzan simultáneamente. Se puede
generar la expresión de un TCRγδ, aunque la mayoría de los timocitos logran un
reordenamiento exitoso de la cadena β, por lo que el mayor porcentaje es Tαβ. Un
reordenamiento exitoso se visualiza con la expresión en la membrana de la cadena β
junto con una cadena α sustituta y el complejo CD3, lo que se denomina receptor pre-
T (preTCR). Asociado con la expresión de este receptor, se observa un cese en el
reordenamiento (estadio DN4). Si fracasa el reordenamiento, los linfocitos mueren por
apoptosis.

Estadio doble positivo

La expresión del pre TCR induce la expresión en membrana de las moléculas

correceptoras CD4 y CD8. La presencia de ambas moléculas en una misma celula
define a estos timocitos como pertenecientes al estadio doble positivo (DP). Aquí se
produce un reordenamiento independiente de la cadena α, terminado el cual dicha
cadena se expresa en la membrana junto con la cadena β y el CD3, constituyendo el
TCR.

Estadio simple positivo

Una vez finalizado el proceso de inducción de tolerancia central T, los linfocitos

maduros emigran del timo como simples positivos, expresando uno de los
correceptores: alrededor del 10% expresan CD4, mientras que el 5% expresan CD8.

Induccion de tolerancia central

Cuando los timocitos DP logran expresar en su membrana el TCR, los

mecanismos de control comienzan a centrarse en la especificidad del receptor
antigénico. Estos mecanismos forman parte de lo que se conoce como tolerancia
central T y requieren un intimo contacto entre los TCR de los timocitos y los complejos
péptido propio-CMH expresados por las células de la estroma timica.

Las distintas subpoblaciones de timocitos ocupan espacios específicos dentro

del timo, lo que sugiere que el microambiente timico compartimentaliza los timocitos en
desarrollo, brindándoles las citosinas, quimiocinas y factores de crecimiento
adecuados. La estroma timica esta formada por una población heterogenea de células
epiteliales, presentes tanto en la corteza como en la medula, las cules se denominan
células del epitelio timico cortical (CETc) y medular (CETm). Ademas contiene células
no epiteliales, como las células mesenquimaticas y endoteliales. Asimismo, la región
medular se encuentra poblada de células de origen hematopoyético, como las células
dendríticas y los macrófagos, que participan en la inducción de tolerancia central y
eliminación de células apoptoticas, respectivamente.

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 Una vez que los timocitos logran expresar su receptor antigénico en la
membrana, es indispensable la interaccion con los complejos péptido propio-CMH
expresados por la estroma. Lo mas aceptado es que la CETc intervienen en el proceso
de selección positiva, mientras que las CETm y dentriticas lo hacen en el de selección
negativa, para lo cual, tanto unas como otras deben expresar péptidos provenientes de
antígenos propios en el marco de las moléculas de clase I y II del CMH. Las CETc
pueden mostrarles a los timocitos un panel de complejos péptido propio-CMH,
mientras que las CETm gozan de la peculiar capacidad de presentar antígenos de
otros tejidos (extratimicos), al igual que las células dendríticas.

El desarrollo de los timocitos se lleva a cabo a medida que estos se mueven

dentro del timo interactuando con distintas células. En el estadio DP, los timocitos
presentes en la zona cortical expresan el TCR recién reordenado, necesitando
interactuar con complejos péptido propio-CMH para sobrevivir. La mayorías de
linfocitos T inmaduros tienen TCR incapaces de reconocer a los péptidos en el marco
de las moléculas del CMH propias, por lo que estas células no serán útiles para
articular la respuesta inmune, no pudiendo continuar su desarrollo y muriendo por
apoptosis (96%). Esta interaccion es un evento crucial para la selección positiva de
timocitos, aunque no todas las células alcanzan la madurez. Esto se debe a que mas
tarde pueden morir como consecuencia de la selección negativa. Se postula que la
selección negativa se produce en la región medular, lo que implica que serian las
CETm y células dendríticas las encargadas de presentarles péptidos a los timocitos.

Si bien no ha sido definida la naturaleza de los mecanismos que determinan la

diferenciación hacia el linaje CD4 o CD8, lo que ocurre durante la selección positiva es
calve para marcar la opción de linaje. Dos modelos intentan explicar esto:

-Modelo estocástico: postula que la inhibición de la expresión de uno de los

correceptores se produce en forma azarosa después de que los timocitos DP son
seleccionados positivamente.

-Modelo instructivo: propone que durante la selección positiva, la interaccion entre el

TCR y la molecula de CMH determina la toma de decisión sobre que linaje seguir. Si la
señal se genera por la interaccion con una molecula de clase I, el timocito madurara
como CD8, y en el caso de la interaccion con una molecula de clase II, como CD4.

Tambien se han planteado numerosos modelos que intentan explicar como es

posible que un mismo timocito pueda recibir señales a través de su TCR que lo lleven
a ser seleccionado positivamente en la zona cortical y luego morir por selección
negativa en la región medular, siendo los mas importantes:

-Modelo de afinidad: postula que la intensidad de la señal que recibe el TCR depende
de la fuerza de unión entre el TCR y los complejos péptido-CMH expresados por al
estroma timica. Los ligandos de baja afinidad favorecen la selección positiva, mientras
que los de alta afinidad conducen a la muerte celular. Por lo tanto, la selección
negativa podría inducirse por la presencia de muy pocos ligandos de alta afinidad.

-Modelo de avidez: plantea que la intensidad de la señal depende de la avidez de la

interaccion, que comprende tanto la afinidad por el ligando como la cantidad de
moléculas involucradas.

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 Los linfocitos T reguladores cumplen una función clave en el mantenimiento de
la tolerancia periférica y en la homeostasis inmunitaria. La diferenciación hacia el linaje
Treg ocurre durante la ontogenia T, también pudiendo ser inducidos fuera del timo, en
los órganos linfáticos secundarios. La subpoblación de linfocitos Treg emigra del timo
con un fenotipo regulador, expresando CD4, el TCR αβ, el factor de transcripción
Foxp3 y la cadena α del receptor para IL2. En primera instancia los timocitos deben
ser seleccionados positivamente en la zona cortical, luego migrando a la zona medular
donde, al reconocer los complejos péptido-CMH de clase II expresados por las CETm
con alta afinidad, comenzaran a expresar Foxp3 y se diferenciaran hacia el linaje
regulador.

La ontogenia T y B da lugar, en ultima instancia, a la generación de un

repertorio T y B dotado de una extrema diversidad. Ello nos permite enfrentar un
universo microbiano que integra decenas de miles de epitopos diferentes. El costo que
debemos pagar es la generación de clones autorreactivos, algunos siendo eliminados
por los mecanismos de tolerancia central y otros emigrando y siendo silenciados en la
periferia.

Trafico linfocitario

El sistema inmunitario funciona como una entidad única debido a que sus
principales constituyentes, los linfocitos, son intrínsecamente móviles y recirculan de
manera continua entre la sangre, los órganos linfáticos secundarios (OLS) y la linfa. El
repertorio de linfocitos T y B vírgenes (naive) o nativos esta integrado por mas de 100
millones de clones diferentes. Cada linfocitos debe poder llevar a cabo la tarea de
encontrar y contactarse con su antígeno especifico, en el momento en que este
ingrese al organismo, para lo cual recirculan según patrones de trafico definidos, que
incrementan la probabilidad de este encuentro.

Los linfocitos maduros pasan a la circulación saguinea, para luego

extravasarse en los OLS (ganglios linfáticos, bazo, placas de Peyer, amígdalas y
adenoides). Si no encuentran a su antígeno retornan a la circulación sanguínea a
través de los linfáticos eferentes y el conducto torácico. En menos de media hora
volverán a extravasarse en un nuevo OLS, para recomenzar la búsqueda del antígeno.

El acceso del antígeno al ganglio linfático puede proceder de dos maneras

diferentes. Las células dendríticas capturan antígenos en los tejidos periféricos y los
transportan a los OLS para presentarlos a los linfocitos T. Por otra parte, el sistema de
drenaje linfático asegura el transporte de antígenos al OLS drenante para permitir su
reconocimiento por los linfocitos B.

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 Organización anatómica de los ganglios linfáticos

Los ganglios linfáticos varian de tamaño, desde pocos milímetros hasta 2 cm

de diámetro, encontrándose cubiertos por una capsula protectora de colágeno. Desde
la superficie interna de la capsula se extienden hacia el interior numerosas trabéculas.
En la estructura del ganglio pueden distinguirse tres zonas: la corteza, la paracorteza y
la medula.

Los vasos linfáticos aferentes vuelcan su contenido en el seno subcapsular y

en los senos trabeculares, que avanzan hacia el interior del ganglio. El seno
subcapsular linda con la corteza y entre ambos se extiende una capa celular integrada
mayormente por macrófagos. Las células B se encuentran en la corteza del ganglio y
están organizadas en agregados llamados folículos primarios, donde también se
ubican células dendríticas foliculares. Luego de la exposición antigénica, a partir de los
folículos primarios se formaran los centros germinales, consistentes en células B que
proliferan en una trama integrada también por células dendríticas y linfocitos T.

La paracorteza contiene los linfocitos T y una gran cantidad de células

presentadoras de antígeno: macrófagos y células dendríticas. En esta área se
localizan las vénulas de endotelio alto, involucradas en la extravasación de linfocitos.

La medula constituye la zona mas interna, integrando un laberinto de senos

que drenan la linfa, separados entre si por cordones medulares que contienen
macrófagos, linfocitos B, plasmocitos y linfocitos T.

Acceso de antígenos de la linfa a las células B y T

El ser humano posee unos 450 ganglios linfáticos que se disponen a lo largo
del sistema linfático. En condiciones inflamatorias, la linfa contiene antígenos,
quimiocinas y células dendríticas que son colectados y transportados a través de los
vasos linfáticos aferentes, los cuales derraman su contenido en el seno subcapsular.

A nivel del seno, los antígenos de peso molecular inferior a 70 kDa acceden
libremente a los folículos, postulándose la existencia de poros en la pared del seno
subcapsular. Los antígenos de mayor peso molecular (macromoléculas, complejos
inmunes, microorganismos) accederían a través de un mecanismo alternativo, siendo
tomados por los macrófagos que tapizan la pared del seno, para luego cederlos a los
linfocitos B.

Ademas, los componentes de la linfa podrán acceder al área paracortical a

través de una intrincada trama de conductos, los cuales están constituidos por fibras
de colágeno envueltas por una capa de células reticulares encargadas de su síntesis,
denominándose conductos fibroblasticos reticulares. Las células dendríticas están
asociadas a estos conductos y extienden prolongaciones hacia la luz, capturando los
antígenos.

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 Migracion de células dendríticas a ganglios linfáticos

Las células dendríticas han evolucionado para cumplir la función de capturar

antígenos en el foco infeccioso y presentarlos a los linfocitos T en el OLS, iniciándose
la respuesta inmunitaria adaptativa. Estas células dendríticas expresan receptores de
reconocimiento de patrones (RRP), receptores para componentes del complemento
(CR) y receptores para el fragmento Fc de las Ig (RFc), que les permiten reconocer
microorganismos y endocitarlos. Las células de Langerhans son células dendríticas
inmaduras que residen en la epidermis y funcionan como centinelas del sistema
inmunitario.

La migración de células dendríticas a los OLS es consecuencia se diversos

factores, como la disminución de expresión de moléculas encargadas de su
reclutamiento y anclaje al tejido periférico y del aumento en la expresión de moléculas
que les permiten dirigirse a los OLS.

Al activarse las células dendríticas experimentan una disminución de

receptores de quimiocinas y de E-cadherina (molecula de adhesión) e incrementan la
expresión de metaloproteasas que permiten atravesar la membrana basal y abrirse
paso hacia los vasos linfáticos aferentes, en los cuales son transportadas por la
corriente linfática. Al llegar a la región subcapsular del ganglio, atraviesan la base e
ingresan en el parénquima, ubicándose en el área paracortical del ganglio en torno a
las venas de endotelio alto (HEV).

Extravasacion de linfocitos vírgenes en los OLS

A diferencia de las células dendríticas, los linfocitos ingresan en los OLS a

través de vénulas poscapilares (HEV). Las HEV presentan un endotelio alto,
expresando moléculas de adhesión y quimiocinas. Presentan abundante sialomucinas
sulfatadas que constituyen los determinantes reconocidos por la L-selectina expresada
por linfocitos.

Cascada de extravasación

El proceso de migración esta determinado por el patrón de expresión de

moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas en el linfocito y la expresión de
sus contrarreceptores y quimiocinas en los distintos tejidos.

La extravasación linfocitaria es un proceso que involucra una secuencia de

eventos conocida como cascada de adhesión leucocitaria. Las etapas incluyen:

-Rodamiento (rolling): involucra la interaccion de la L-selectina expresada por los

linfocitos con las adhesinas vasculares endoteliales (sialomucinas). Dado que esta
unión es muy débil y transitoria, el linfocito se une y se libera una y otra vez, rodando
sobre el endotelio.

-Adherencia estable: requiere que el linfocito reciba una señal por quimiocinas
(CCL19-CCL21) inmovilizadas en la cara luminal de las HEC, lo que inducirá el

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 aumento en la afinidad de las integrinas del linfocito por sus ligandos, permitiéndole
detenerse sobre la celula endotelial.

-Diapedesis y transmigración: requieren unos 10 minutos y parecen involucrar un

conjunto similar de moléculas de adhesión en los ganglios y tejido linfoide asociado a
mucosas.

Conductos fibroblasticos reticulares y migración de linfocitos T vírgenes

Una vez que los linfocitos T atraviesan las HEV, migran en la zona paracortical
con un movimiento aleatorio en las tres dimensiones, sobre la trama de CFR,
empleándolas como carreteras. Las superficies de los CFR y de las células dendríticas
poseen las quimiocinas CC21 y CC19 y los linfocitos T su receptor, el CCR7.

Los linfocitos se unen transitoriamente a las células dendríticas mediante

interacciones de baja afinidad establecidas por integrinas expresadas por el linfocitos
(LFA-1) con sus ligandos expresados sobre la celula presentadora (ICAM-1 e ICAM-2),
lo que permite explorar un amplio numero de moléculas de CMH sobre cada celula. De
no contactar a su antígeno especifico, el linfocito se separa de la celula presentadora y
finalmente (luego de 8-24 horas) abandona el ganglio por los linfáticos eferentes, para
retornar a la circulación sanguínea.

Migracion de los linfocitos T efectores

Mientras los linfocitos T vírgenes presentan un patrón similar de expresión en

cuanto a receptores de quimiocinas y moléculas de adhesión, los linfocitos T efectores
no presentan un patrón único. No solo su diferenciación sino también el sitio donde la
celula dendrítica capturo el antígeno determinaran patrones particulares de expresión
de receptores.

La diferenciación en celula T efectora o de memoria es un proceso

acompañado de cambios en el patrón de expresión de receptores, que permite dirigir a
las células a diferentes localizaciones. Las células efectoras dejan de expresar L-
selectina y CCR7, e incrementan la expresión de otros receptores que le confieren
propiedades de asentamiento especificas de tejido. Las células Tfh permanecen en el
ganglio linfático para colaborar con linfocitos B2. Por el contrario, las células Th1, Th2
y Th17 emigran del ganglio por via eferente y acceden a la circulación para infiltrar
diferentes tejidos.

Las células T efectoras acceden a los tejidos periféricos a través de un

endotelio plan (no HEV). No obstante el proceso de extravasación será mediado a
través de las mismas etapas que para los linfocitos vírgenes, difiriendo las moléculas.

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 Migracion de los linfocitos T de memoria

Luego de la fase de expansión clonal de linfocitos T activados, se produce una

fase de contracción de la población que eliminara el 90-95% de las células. Las células
que persisten constituyen las células T de memoria. Estas células abandonan el
ganglio por el linfático eferente y pasan a la circulación, para luego extravasarse según
patrones migratorios particulares.

En función de sus perfiles migratorios, las células T de memoria se clasifican

en células T de memoria centrales (TMC) y células T de memoria efectoras (TME). Las
TMC carecen de funciones efectoras inmediatas, pero pueden adquirir rápidamente
funciones efectoras ante la reestimulacion con el antígeno. Estas mantienen la
expresión de L-selectina y CCR7 que les permiten acceder a los OLS, exhibiendo un
patrón de recirculación similar al que presentan los linfocitos vírgenes. Las células TME
por su parte ejercen en forma inmediata funciones efectoras sin necesidad de
procesos de diferenciación. Son células polarizadas en diferentes perfiles (Th1, Th2,
Th17 o TREG). Estas células han perdido la expresión de L-selectina y CCR7, lo que
impide su acceso a los OLS, pero presentan otros ordenamientos de moléculas de
adhesión y receptores de quimiocinas que median su acceso a tejidos periféricos.

Asentamiento y activación de linfocitos B-2 en los OLS

Los linfocitos B vírgenes expresan altos niveles de CXCR5 y bajos niveles de

CCR7, de modo tal que una vez que se han extravasado a través de las HEV e
ingresado en el área paracortical, migran por la trama de CFR hasta que alcanzan los
folículos. En estos, transitan sobre la trama de células dendríticas foliculares. Si los
linfocitos B foliculares no contactan a su antígeno en el ganglio, lo abandonan a través
del linfático eferente, retornando a la sangre por el conducto torácico. Los linfocitos B
que contactan a su antígeno a través del BCR lo captura, lo procesan e incrementan la
expresión de CCR7, lo que dirige su migración hacia el área paracortical. Estos
linfocitos B se encuentran con los linfocitos Tfh en el borde del folículo y le presentan
péptidos antigénicos asociados con moléculas de clase II del CMH, lo que conduce a
los linfocitos B y T a dividirse y generar un foco primario de proliferación.

Desde este foco primario, una fracción de las células B migra a los cordones
medulares, y continúan dividiéndose por 2-3 dias hasta que se diferencian en células
plasmáticas. El resto de células B migra desde el foco primario al folículo donde se
desarrollara el centro germinal. Los centros germinales son sitios de proliferación
intensa de células B (centroblastos). Los centrocitos generados enfrentaran una
decisión: diferenciarse en plasmoblastos o en células B de memoria, los cuales
abandonan el órgano linfático y pasan a la circulación. Las células B de memoria
reexpresan receptores de quimiocinas para recircular a través de OLS y otros ejidos.
Los plasmoblastos, en cambio, no expresan estas quimiocinas, sino que migran a
sitios distantes determinados por los receptores y ligandos que expresan, donde se
diferencian en células plasmáticas productoras de anticuerpos. Una fracción
importante de plasmoblastos migra a la medula osea, diferenciándose en células
plasmáticas inmóviles de larga vida.

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UP 1
Cátedra de Microbiología
Infecciones de piel y tejidos blandos

La piel esta formada por la epidermis y la dermis y se halla situada por encima
del tejido celular subcutáneo. Por debajo del subcutáneo están las fascias, constituidas
por tejido fibroso, que recubren a los musculos. En la piel se encuentran estructuras
como las glándulas sebáceas, sudoríparas, los folículos pilosos y otras. Las
infecciones de la piel pueden afectar a sus diferentes capas y estructuras.

Infecciones bacterianas

Foliculitis

Las infecciones de los folículos pilosos dan lugar a la foliculitis, que es una
lesion eritematosa, puntiforme, en la que se acaba formando una pustula. Cuando la
lesion del folículo es mas profunda y extensa se denomina forúnculo. Cuando
confluyen varios forunculos contiguos se forma un pequeño absceso multiloculado
denominado ántrax. Estas infecciones están causadas por Staphylococcus aureus. En
determinadas circunstancias, como después de un baño en piscinas mal cloradas o
tras depilación con cera contaminada, pueden estar causadas por Pseudomonas
aeruginosa.

Hidrosadenitis

Es la infeccion de las glándulas sudoríparas que se produce al obstruirse su

conducto excretor. Estas infecciones se localizan en la axila, ingle, pezón o zona
perianal. Aparecen como masas dolorosas que pueden formar un absceso y fistulizar
(frecuentemente recidivan). Estan causadas por Staphylococcus aureus.

Orzuelo

Es una infeccion piógena de las glándulas sebáceas del borde o de la cara

interna de los parpados causada por Staphylococcus aureus. Se presenta en forma de
una protrusión ligeramente eritematosa en ocasiones purulenta.

Impetigo

Es una infeccion de localización superficial, limitada a la epidermis. La lesion,

que es indolora, presenta un aspecto eritematoso con vesículas que dan paso a
pequeñas pustulas que se recubren de una gruesa costra de color amarillo dorado,
con aspecto melicerico. Los agentes causales son Streptococcus pyogenes y
Staphylococcus aureus. Estos microorganismos penetran a través de microlesiones de
la piel.

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 Erisipela

Las infecciones de la dermis por Streptococcus pyogenes dan lugar a una

forma de dermatitis papuloeritematosa denominada erisipela, que se presenta como
una placa inflamatoria de rápido crecimiento, edematosa e indurada con aspecto de
“piel de naranja” con bordes elevados que acaba descamando. La lesion es dolorosa y
se localiza preferentemente en la cara o las piernas, acompañándose de fiebre.

Acne

Es una retención de grasa en las glándulas sebáceas asociada a infeccion en

inflamación. Se localiza principalmente en la cara y el dorso del tronco. Esta causado
por Propionibacterium acnés, que es un bacilo grampositivo, anaerobio estricto, que se
encuentran normalmente en la desembocadura de las glándulas sebáceas.

Infecciones bacterianas subcutáneas

Celulitis

Cuando la infeccion afecta al tejido subcutáneo se habla de celulitis.

Generalmente es secundaria a una infeccion superficial o se produce por via
hematógena. Es una lesion eritematosa, edematosa, de aspecto inflamatorio cuyos
bordes son difusos, mal delimitados y no elevados. La lesion es dolorosa y el cuadro
clínico puede ser grave con fiebre y afectación del estado general.

Esta causada por diferentes microorganismos. Las de origen cutáneo están

producidas por S. aureus y S. pyogenes y con menor frecuencia por otros
microorganismos. En las originadas después de una intervención quirúrgica, los
agentes dependen del lugar de la intervención, en el abdomen suelen estar causadas
por Escherichia coli, junto a anaeobios (bacteroides-fusobacterias).

Celulitis gangrenosa, fascitis y miositis

Las celulitis al progresar pueden alcanzar las fascias (fascitis) y el musculo

(miositis), sobre todo en zonas con mala vascularización, particularmente
extremidades y perine en ancianos con arteriosclerosis y diabéticos, por lo que se
produce necrosis de esos tejidos. La localización perineal se conoce como gangrena
de Fournier. Estos procesos se caracterizan clínicamente por una induración
eritematosa y dolorosa, que después adquiere color morado y con frecuencia
aparecen signos de trombosis profunda asociada a un estado séptico grave.

Estas infecciones cuando son de origen cutáneo están causadas por S.

pyogenes (fascitis necrotizante estreptocócica), o por asociación de S. pyogenes con
S. aureus. En las formas asociadas a ulceras crónicas o lesiones intestinales la
infeccion suele ser polimicrobiana y causada por enterobacterias como E. coli,
klebsiella pneumoniae y otras y bacterias anaerobias como Peptostreptococcus,
Bacteroides y Clostridium entre otros; estos microorganismos producen gas, por lo que
al palpar la lesion crepita (gangrena gaseosa).

Las infecciones necrotizantes del tejido celular subcutáneo causadas por C.

perfringes avanzan rápidamente por los planos de las fascias destruyéndolas (fascitis

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 necrotizante) y afectando al musculo (mionecrosis clostridiana). Frecuentemente se
acompañan de bacteriemia y shock séptico.

Infeccion de las incisiones quirúrgicas

Pueden ser de origen exógeno o endógeno. Las exógenas son poco frecuentes
y suelen estar causadas por S. aureus y en menor proporción por S. epidermidis, que
generalmente provienen de la piel del paciente o personal sanitario. Las infecciones
endógenas se producen cuando se interviene un órgano que posee una flora normal
abundante como laringe, esófago, intestino o aparato genital femenino, siendo
infecciones polimicrobianas causadas por la flora normal propia del territorio
intervenido.

Infecciones de las ulceras de decúbito y vasculares

Las ulceras de decúbito se localizan principalmente en la región sacra y en los

talones, como consecuencia de la compresión continua en pacientes inmovilizados.
Tambien se producen en las extremidades de pacientes con mala vascularización,
como sucede en los diabéticos. Generalmente estas ulceras están colonizadas por
variados microorganismos como S. aureus, estreptococos, enterococos,
enterobacterias, P. aeruginosa y otros bacilos gramnegativos no fermentadores y
bacterias anaerobias. Con frecuencia son reservorio de bacterias multirresistentes.
Desde la ulcera las bacterias pueden difundir localmente y causar linfangitis y celulitis.

Toma de muestras-diagnostico

SI las lesiones cutáneas infectadas son abiertas y el pus fácilmente accesible

(forúnculo, impétigo, hidrosadenitis, ulceras de decúbito) el exudado o pus se toma
con un escobillon que se introduce en un medio de transporte. En las ulceras de
decúbito por lo general hay anaerobios por lo que la muestra debe tomarse
preferentemente con jeringa y procesarse con urgencia.

En las celulitis y miositis gangrenosas la muestra debe tomarse con una jeringa
para introducirla en un frasco anaerobio o trasladarla en la jeringa con urgencia.

En las lesiones cerradas (hidrosadenitis sin fistula, erisipela, celulitis temprana)

el diagnostico es fundamentalmente clínico. En la erisipela o celulitis se puede inyectar
0,5 ml de suero fisiológico esteril en el borde de la placa, con una jeringa tipo insulina,
y reaspirarlo.

Las muestras de exudado o pus han de observarse al microscopio teñidas por

Gram y deben cultivarse en aerobiosis. En el acné, ulceras y celulitis y gangrenas,
también han de sembrarse placas con medios de cultivo de anaerobios.

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 Infecciones fúngicas

Pitiriasis versicolor

Malassezia furfur es un hongo lipofilico que produce una infeccion de la piel

muy superficial denominada pitiriasis versicolor, caracterizada por la aparición de
pequeñas maculas hipo o hiperpigmentadas en el tronco y extremidades.
Frecuentemente es recidivante.

Candidiasis

Las lesiones de la piel causada por Candida albicans y otras especies, se

producen en zonas de roce y humedad como los pliegues submamarios, la ingle
(eritema del pañal) o en las zonas periungueales de las manos. Apareecen como
lesione eritematosas mas o menos exudativas.

Dermatofitosis

Los dermatofitos son hongos filamentosos superiores que tan solo pueden
infectar la piel, los cabellos y las uñas, debido a que requieren queratina para su
desarrollo. Causan infecciones que se conocen como dermatofitosis y clásicamente se
les ha denominado tiñas. Son frecuentes y benignas, pero con frecuencia crónicas y
muy molestas.

Las dermatofitosis de los pies (tinea pedis o pie de atleta) son muy frecuentes y
causadas principalmente por Trichophyton mentagrophytes y rubrum. Se localizan
tanto en las zonas interdigitales donde producen grietas, como en las plantas donde
dan lugar a lesiones papuloeritematosas, vesiculares o hiperqueratosicas.

Las dermatofitosis de la piel glabra están causadas principalmente por T.

rubrum, produciendo lesiones papuloeritematosas anulares con el borde mas activo.
Epidermophyton fluccosum y T. rubrum producen la tiña crural caracterizada por
lesiones eritematosas y simétricas en ingles.

Las lesiones causadas por dermatofitos zoofilicos, como Microspoum canis, se

da en personas en contacto con animales. Cuando afectan al cuero cabelludo causan
el querion, que da lugar a una lesion inflamatoria, con supuración melicerica y
afectación del cabello. Cuando se afectan cabellos y uñas, estas faneras se vuelven
frágiles.

Toma de muestra y diagnostico

Para el diagnostico de pitiriasis basta con adherir una cinta adhesiva a la lesion
y retirarla inmediatamente para engancharla sobre un portaobjetos que se examinara
al microscopio. Par cultivo han de tomarse escamas por raspado.

En el resto de lesiones, cuando son exudativas o purulentas la muestra puede

tomarse con escobillon, mientras que si la lesion es seca y escamosa, debe rasparse
con un bisturí o portaobjetos esteril para recoger las escamas. Si están afectados
cabellos y uñas, deben cortarse o rasparse, respectivamente.

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 El diagnostico de la pitiriasis es clínico y puede confirmarse por microscopia.
Ante la sospecha de una infeccion por candida se practica un Gram y un cultivo en
medio cromogenico para levaduras o en Sabouraud con antibacterianos. Si se
sospecha de un dermatofito la observación microscópica se hace suspendiendo el pus
o escamas en una gota de KOH y el cultivo se realiza en Sabouraud a 28ºC.

Granulomas subcutáneos

Los granulomas subcutáneos de larga evolucion pueden deberse a: cuerpo

extraño (astilla, espina), infecciones por leishmania, infecciones por Sporothrix
schenckii, micobacterias de inoculación cutánea (M. marinum, M. ulcerans) o
infecciones por nocardia.

Para el estudio microbiológico nunca hay que tomar muestra del exudado que
pueda drenar una fistula, sino que hay que efectuar una biopsia para hacer el directo y
cultivo. Las muestras deben estudiarse mediante tinciones que tengan en cuenta el
agente buscado, Gram (bacterias), Ziehl-Neelsen (BAAR), argenticas (hongos) o
Giemsa (leishmania).

Infecciones víricas

Herpes simple

El virus del herpes simple 1 causa infecciones en los labios y cara y el 2 en los
genitales. La primoinfeccion por el HSV1 causa una gingivoestomatitis vesiculosa.
Asciende hacia el cuerpo de las neuronas ganglionares y permanece en latencia.
Luego desciende de nuevo al epitelio para producir las vesículas características.

Varicela y zoster

El virus de la varicela infecta la mucosa respiratoria y causa una viremia,

localizándose en la piel y dando lugar a lesiones cutáneas vesiculares generalizadas.
Desde la piel asciende por los nervios sensitivos y permanece en latencia en los
ganglios. Cuando se reactiva desciende para alcanzar la piel, apareciendo las lesiones
a lo largo de la metamera cutánea del nervio en el que se ha activado el virus, dando
lugar a vesículas e intenso dolor.

Verugas y cáncer cervical

Los papilomavirus se clasifican en numerosos genotipos, algunos de los cuales

(1 al 4) afectan la piel produciendo verrugas comunes que son papulas exofiticas,
hiperqueratosicas. En las mucosas se producen eflorescencias denominadas
papilomas. La infeccion del cérvix uterino por algunos genotipos (16-18) puede causar
displasia y evolucionar a un carcinoma.

Toma de muestras y diagnostico

El diagnostico del herpes simples, zoster y papilomas es clínico y raramente se

requiere hacer un diagnostico virológico. En todo caso, para el estudio de las vesículas
del herpes debe tomarse una muestra del liquido mediante una jeringa y el diagnostico

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 se hace por aislamiento en cultivo celular, detección de antígeno o PCR. Para el
diagnostico de una infeccion del cérvix se efectua un raspado (alternativamente
biopsia) y se realiza PCR e identificación.

Osteomielitis y artritis

Las infecciones de los huesos y articulaciones responden a tres perfiles:

hematógenas, consecuentes a heridas traumáticas o infecciones contiguas, o las que
se instauran sobre protesis articulares.

Osteomielitis y artritis hematógena

Se observan principalmente en niños y adolescentes afectando a huesos largos

y en adultos localizándose principalmente en la columna vertebral. Suelen ser
monomicrobianas y generalmente producidas por Staphylococcus aureus. En el
periodo perinatal están causadas principalmente por estreptococo del grupo B, E. coli
y neumococo. En la tuberculosis y brucelosis se puede producir una osteomielitis
hematógena, preferentemente de localización vertebral (espondilitis). En los adictos a
drogas por via parenteral están causadas por S. aureus, Candida o P. aeruginosa.

Osteomielitis por fracturas abiertas o contigüidad

Cuando se contamina una fractura abierta, las infecciones oseas pueden estar
causadas por diversos microorganismos, con predominio de S. aureus, P. aeruginosa
y otros bacilos gramnegativos aerobios.

Las infecciones por contigüidad son frecuentes en pacientes con ulceras

sacras, siendo de etiología polimicrobiana.

Infeccion de protesis articulares

Se adquieren durante la intervención y se clasifican en precoces y tardías. Las

precoces aparecen durante el primer mes después de su colocación y suelen estar
causadas por S. aureus y S. epidermidis y con menor frecuencia enterobacterias y
pseudomonas.

Las tardías aparecen después del mes de su colocación, y son causadas por S.
epidermidis, Propionibacterium acnés y otros. Las infecciones tardías también pueden
producirse por la llegada por via hematógena y en este caso suelen estar causadas
por S. aureus y estreptococos.

Diagnostico

En las artritis con exudado o colección purulenta intraarticular, es fácil obtener

el material por puncion. En las osteomielitis cerradas es mas difícil y debe evaluarse
riesgo-beneficio de toma de muestra de pus oseo, estando especialmente indicada en
espondilodiscitis. En todas las artritis y osteomielitis debe tomarse una muestra de
sangre para hemocultivo.

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 El pus o exudado se examina teñido por Gram. Los cultivos deben hacerse en
medios convencionales como agar sangre, incubado en aerobiosis y anaerobiosis
(aunque anaerobias muy raras).

Microbiota habitual

El cuerpo humano normalmente aloja carios cientos de especies microbianas,

las cuales en su mayoría son comensales. La microbiota habitual juega un rol
importante, ya que impide la colonización por patógenos del medio externo
compitiendo con ellos por el nicho ecológico particular, y también en la absorción de
nutrientes. La microbiota puede ser residente en un lugar (al ser perturbada se repone
con facilidad) o transitoria (puede permanecer un tiempo sin provocar enfermedad).

Microbiota de la piel

Tiene una microbiota residente definida pero debido al gran contacto con el
ambiente esta propensa a instalar microorgnaismos transitorios.

-Microorganismos: Staphylococcus (aureus y ECN), Streptococcus, Enterococcus,

Corynebacterium, Propionibacterium, bacterias anaerobias (Prevotella, Fusobacterium)
y elementos levaduriformes.

Microbiota de la boca y vías aéreas superiores

Las mucosas de la boca y faringe se colonizan al nacer durante el paso por el

canal del parto. En las primeras 4-12 horas colonizan la boca Streptococcus viridans, y
luego aparecen Staphylococcus, neisseria, Corynebacterium y lactobacilos. Con la
dentición aumentan los microorganismos anaerobios (Borrelia, Prevotella y
Fusobacterium).

-Nasofaringe: Streptococcus viridans y pneumoniae, Streptococcus no hemolíticos,

Staphylococcus, Neisseria, Corynebacterium, Haemophylus, Actynomices Candida.

-Bronquios y alveolos: son esteriles.

Microbiota del tracto gastrointestinal

Al nacer el intestino es esteril, y los microrganismos son introducidos con los

alimentos. Participan en la defensa interfiriendo con los microorganismos patógenos y
elaborando productos toxicos.

-Esofago: microorganismos de la saliva y alimentos.

-Estomago: nivel minimo de microorganismos por su acidez.

-Higado, vesícula, peritoneo: estériles.

-intestino: a medida que el pH se torna alcalino la microbiota habitual aumenta

gradualmente participando en la síntesis de vitamina K, conversión de pigmentos y
acidos biliares, absorción de nutrientes, e interferencia con patógenos. El intestino
delgado esta casi libre de bacterias, salvo el ileon distal. El intestino grueso posee

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 enterobacterias, Enterococcus, anaerobios (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium,
Peptostreptococcus).

Microbiota de la uretra

Ambos sexos contienen un pequeño numero provenientes de la piel y el

perineo, siendo eliminados regularmente con la micción.

-Microorganismos: Stapylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Corynebacterium,

Propionibacterium, Candida.

Microbiota genital

-Genitales externos: se encuentran los microrganismos habituales en piel.

-Vagina: después del nacimiento aparecen lactobacilos aerobios que persisten

mientras permanece el pH acido. Cuando el pH se torna neutro (desaparecen
estrógenos maternos) coloniza una microbiota mixta compuesta de cocos y bacilos. En
la menarca reaparecen los Lactobacillus, acompañados en menor proporción por
Streptococcus (agalactiae, entre otros), Gardnerella vaginalis, micoplasmas,
enterobacterias, Listeria monocytogenes, Actinomyces, bacterias anaerobias,
Corynebacterium, Candida.

-Resto de estructuras: esteriles.

Bioseguridad – Esterilizacion – Desinfeccion

Para la defensa contra microrganismos el hospedero cuenta con su inmunidad

y su microbiota habitual, aunque también se vale de elementos externos a nuestro
organismo: bioseguridad, esterilización, desinfección, antimicrobianos y vacunas.

Un mecanismo de defensa es que cada acto medico se realice en condiciones

de bioseguridad, denominándose asi al conjunto de medidas, normas y procedimientos
destinados a controlar y/o minimizar el riesgo biológico en cada acto medico. Los
objetivos de la bioseguridad son evitar riesgos de infecciones intrahospitalaria,
proteger al paciente y personal de salud.

El riesgo biológico puede ser:

-Sanguineo: exposición de mucosa o piel no intacta (pinchazo, herida, abrasión) a

patógenos transmitidos por sangre.

-Aereo: por inhalación de gotas y aerosoles procedentes de un paciente que porta el

agente en la via respiratoria.

-Oral: por ingestión de alimentos contaminados.

-Contacto: por exposición directa de piel o mucosa a cualquier material que contenga
el agente.

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 Esterilizacion

Accion que produce la muerte de todo microorganismo, incluyendo formas de

resistencia (esporos). El tiempo mortal minimo es el tiempo minimo durante el cual se
debe mantener una determinada temperatura para alcanzar o provocar la muerte de
un microorganismo.

Formas de esterilizar

-Calor seco: 170ºC durante 60 minutos. La acción mortífera del calor seco sobre los
microroganismos se ejerce por oxidación o carbonización del protoplasma. Se puede
esterilizar material de vidrio (laboratorio), material de metal (quirúrgico), sustancias
solidas (talco, caolín, vaselina), cepillos de cerda.

-Calor húmedo: 121ºC durante 20 minutos a 1 ½ atmosfera de presión de vapor. La

acción letal se debe a la coagulación de las proteínas del protoplasma. Se pueden
esterilizar material de vidrio (frascos, jeringas), instrumental quirúrgico de acero
inoxidable, material termolábil (guantes, drenajes, sondas), material textil (gasas,
apósitos, ropa, vendas). El uso de autoclave que es uno de los métodos mas
importantes de esterilización en el medio hospitalario requiere unos indicadores que
comprueben que en el interior del recipiente se han dado las condiciones deseadas de
temperatura (productos químicos, esporas de ciertas bacterias).

-Otros agentes físicos: flameado (usado para esterilizar asa de siembra), ebullición,
filtros (son útiles para obtener liquidos esteriles), ondas sónicas y ultrasónicas (se
utilizan para romper bacterias y obtener antígenos, enzimas y demás componentes),
radiaciones no ionizantes (actua sobre superficies), radiaciones ionizantes (penetran
en la bacteria y ionizan los atomos, y se emplean cuando se trata de materiales que
pueda estropearse con el calor), desecación-incineracion (ideal para productos
contaminados en que no importa su destrucción), pasteurización (calor 30 min a 63ºC,
consiguiéndose la destrucción de todas las formas vegetativas, excepto las termófilas),
tyndalizacion (calentamiento intermitente).

-Agentes químicos: oxido de etileno (muy toxico, no debe usarse).

Desinfeccion

La asepsia es la condicion libre de microorganismos que producen

enfermedades o infecciones.

Alto nivel desinfectante

-Glutaraldehido al 2%: es menor toxico que el formaldehido y se puede estabilizar en

solución. Se emplea para la desinfección de artículos termosensibles (endoscopios y
superficies inanimadas). Accion esterilizante: dejar actuar 10 horas.

-Formaldehido al 4%.

-Hipoclorito de sodio 1000 ppm: destruyen todos los microrganismos (salvo algunos
esporos).

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 Nivel intermedio de desinfección

-Alcohol al 70%.

-Solucion de detergentes iodados.

-Peroxido de hidrogeno al 6%: su acción es muy breve, y no actua sobre esporas.

Nivel bajo de desinfección

-Alcohol etílico (60-90%): destruye la mayoría de bacterias, algunos virus y algunos

hongos, pero no a M. tuberculosis o esporos. Produce disolución de lípidos de las
membranas y paredes celulares.

Obtencion de muestra de piel y partes blandas

-Indicaciones: heridas quirúrgicas dehiscentes o cerradas con signos de infeccion

(secreción de material seroso, purulento y/o serohematico).

-material necesario: guantes esteriles, gasas esteriles, campo esteril, Iodopovidona,

suero fisiológico, jeringas y agujas esteriles.

-Tecnica de recolección:

*Preparacion previa: informar al paciente, lavarse las manos, retirar el aposito

con guantes limpios, doblarlos y descartarlo, y observar que el sitio a punzar se
encuentre limpio (sin restos de materia organica o secreciones) y si no es asi,
proceder a la limpieza con solución fisiológica.

*Toma de muestra: preparar campo esteril, lavarse las manos, colocarse los
guantes, desinfectar con iodopovidona desde el centro a la periferia con movimientos
circulares y dejar secar 1 minuto, realizar la puncion con jeringa conteniendo 0,5-1 ml
de suero fisiológico, ingresando por el borde sano de la herida, inyectando la solución
fisiológica y luego aspirando.

-Conservacion y transporte: el envio a bacteriología debe ser inmediato. Se enviara la

misma jeringa de la extracción.

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 Defensa

UP 1
Cátedra de Anatomía Patológica
Enfermedades de los leucocitos, ganglios linfáticos y bazo

Los progenitores de las células sanguíneas aparecen por primera vez durante
la tercera semana de desarrollo embrionario en el saco vitelino, pero se cree que las
células germinativas hematopoyéticas (CGH) definitivas surgen mas tarde en el
mesodermo intraembrionario. Durante el tercer mes estas CGH migran hacia el
hígado, que se convierte en el lugar principal de formación de células sanguíneas
hasta poco antes del parto, aunque a partir del cuarto mes, las CGH migran hacia la
medula osea. Hasta la pubertad, la medula hematopoyéticamente activa se distribuye
en todo el esqueleto, pero después se limita al esqueleto axial.

Las CGH dan lugar a dos clases de células pluripotenciales, los progenitores
linfoides comunes (linfocitos) y mieloides comunes. Desde los progenitores mieloides
surgen varios tipos de progenitores que se diferencian en linajes concretos, los cuales
se denominan unidades formadoras de colonias (UFC).

Las CGH tienen dos propiedades esenciales: la pluripotencialidad y la

capacidad de autorrenovacion. Ademas estas CGH no son fijas, ya que en condiciones
de un estrés importante, se movilizan desde la medula osea hacia la sangre periférica.
Por su parte, la respuesta medular a las necesidades fisiológicas a corto plazo esta
regulada por los factores de crecimiento hematopoyéticos (factor de la celula
germinativa, ligando FLT3, eritropoyetina, factor estimulante de las colonias de los
granulocitos-macrofagos).

La medula osea es un microentorno que soporta la proliferación, diferenciación

y liberación ordenada de las células sanguíneas. Esta llena de una red de sinusoides y
en el intersticio se encuentran cúmulos de células hematopoyeticas y adipocitos. Las
células sanguíneas diferenciadas entran en circulación por migración transcelular. En
los adultos normales, la relación entre adipocitos y elementos hematopoyéticos es 1:1,
en los estados hipoplasicos la proporción de adipocitos esta muy aumentada y por el
contrario los adipocitos desaparecen en enfermedades hiperplasicas y neoplásicas.

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 Leucopenia

Normalmente, un recuento leucocitario anormalmente bajo es consecuencia del

descenso del numero de neutrófilos. La linfopenia es menos frecuente y aparte de las
enfermedades congénitas por inmunodeficiencia, se debe principalmente a la infecion
por VIH, tratamiento con glucocorticoides, malnutrición y determinadas infecciones
víricas agudas.

Neutropenia y agranulocitosis

La reducción del numero de granulocitos circulantes tiene lugar si la

granulopoyesis es inadecuada o ineficaz o si se altera la eliminación de neutrófilos de
la sangre. La granulopoyesis ineficaz se observa en: supresión de células germinativas
hematopoyéticas (anemia aplasica), supresión de precursores granulociticos por
fármacos, enfermedades con hematopoyesis ineficaz (anemias megaloblasticas),
afecciones congénitas (síndrome de Kostmann). La eliminación acelerada tiene lugar
en: lesiones de mecanismo inmunitario de los neutrófilos, esplenomegalia y aumento
de la utilización periférica.

Las alteraciones de la medula osea dependen de la causa. En caso de una

destrucción excesiva de neutrófilos en la periferia, la medula es hipercelular, debido al
incremento compensador de precursores. La hipercelularidad también es norma en las
neutropenias causadas por granulopoyesis ineficaz. La agranulocitosis causada por
fármacos se asocia a la hipocelularidad medular.

Las infecciones son una consecuencia frecuente de la agranulocitosis. Los

sintomas y signos de neutropenia están relacionados con la infeccion y consisten en
malestar, escalofríos y fiebre, debilidad y fatigabilidad. En caso de agranulocitosis, las
infecciones son a menudo masivas. Las infecciones graves son mas probables cuando
el recuento de neutrófilos desciende a menos de 500 por mm3.

Proliferaciones reactivas (inflamatorias) de los leucocitos y ganglios linfáticos

Leucocitosis

Se define como el incremento del numero de leucocitos en sangre, siendo una

reaccion habitual ante estados inflamatorios.

El recuento de leucocitos en sangre periférica depende de varios factores

como: el tamaño de las reservas de precursores mieloides y linfoides y sus depósitos,
la velocidad de liberación hacia la circulación, la proporción de células adheridas a las
paredes de vasos sanguíneos y la tasa de extravasación hacia los tejidos.

La homeostasis leucocitaria se mantiene por citosinas, factores de crecimiento

y moléculas de adhesion. Los principales mecanismos de leucocitosis son:

-Leucocitosis neutrofilica: infecciones bacterianas agudas (piógenos), inflamación

esteril (infarto, quemadura).

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 -Leucocitosis eosinofila: trastornos alérgicos, enfermedades cutáneas (pénfigo o
dermatitis herpetiforme), infestaciones parasitarios, reacciones adversas
medicamentosas, algunos procesos malignos y algunas vasculitis.

-Leucocitosis basofila: a menudo indica una enfermedad mieloproliferativa.

-Monocitosis: infecciones crónicas, endocarditis bacteriana, malarias, enfermedad

inflamatoria intestinal.

-Linfocitosis: infecciones crónicas, infecciones víricas, infeccion por B. pertussis.

Linfadenitis

Despues de su desarrollo a partir de precursores en la medula osea y timo, los

linfocitos circulantes atraviesan la sangre y con la influencia de citosinas y quimiocinas
se alojan en los ganglios linfáticos, bazo, amígdalas, adenoides y placas de Peyer. Los
ganglios linfáticos son estructuras encapsuladas que contienen zonas de linfocitos
envueltas en fagocitos y células presentadoras de antígeno.

La activación de las células inmunitarias residentes provoca cambios

morfológicos en los ganglios linfáticos, como aumento de tamaño de folículos
primarios e hiperplasia paracortical. El grado y patrón de estos cambios dependen del
estimulo provocador y la intensidad de la respuesta. Algunas causas producen
patrones morfológicos diferenciados, pero la mayoría producen patrones
estereotipados de reaccion en el ganglio linfático que se denominan linfadenitis aguda
y crónica inespecífica.

Linfadenitis aguda inespecífica

La linfadenitis aguda de la región cervical se debe principalmente al drenaje

microbiano de infecciones de dientes o amígdalas, mientras que en las regiones
axilares o inguinales se debe principalmente a infecciones en las extremidades.
Tambien se observa en los ganglios linfáticos mesentéricos.

Macroscopicamente, los ganglios se muestran tumefactos, de color gris o rojo,

ingurgitados. Microscopicamente se observan grandes centros germinales reactivos.
Cuando la causa se debe a microorganismos piógenos, los centros de los folículos
presentan necrosis. Si la reaccion no es tan intensa se observan neutrófilos dispersos
que infiltran a folículos y se acumulan en los senos linfoides.

Los ganglios afectados están aumentados de tamaño y dolorosos. Cuando la

formación de abscesos es extensa, los ganglios son fluctuantes y la piel que los
recubre está enrojecida. En ocasiones las infecciones supurativas penetran en la
capsula del ganglio y llegan hasta la piel para permitir el drenaje.

Linfadenitis crónica inespecífica

Los estimulos inmunitarios crónicos producen varios patrones diferentes. La

hiperplasia folicular se debe a estimulos que activan las respuestas inmunitarias
humorales y se define por la presencia de grandes centros germinales alargados
rodeados por un collar de pequeños linfocitos B nativos resistentes. Los centros
germinales están polarizados en dos regiones: una zona oscura que contiene los

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 linfocitos B proliferativos (centroblastos) y una zona clara formada por linfocitos B con
perfiles irregulares (centrocitos). Entre los centros germinales se observa una red de
células dendríticas y macrófagos. Este tipo de hiperplasia puede deberse a artritis
reumatoide, toxoplasmosis y primeras etapas de VIH.

La hiperplasia paracortical se debe a estimulos que desencadenan respuestas

mediadas por linfocitos T, como las infecciones víricas agudas. Las regiones de los
linfocitos T contienen inmunoblastos, linfocitos T activados con un tamaño 3-4 veces
mayor, cromatina abierta, varios nucléolos y citoplasma palido. Las zonas expandidas
de linfocitos T invaden y, a veces, borran los folículos de linfocitos B. Ademas, a
menudo se observa hipertrofia de células endoteliales sinusoidales y macrófagos.

La histiocitosis sinusal (hiperplasia reticular) se refiere al incremento del

numero y tamaño de las células contenidas en los sinusoides linfáticos. Puede ser
particularmente prominente en los ganglios linfáticos que drenan canceres. Las células
endoteliales están hipertrofiadas y el numero de macrófagos muy aumentado.

Los ganglios linfáticos de las reacciones crónicas no son dolorosos. Es

particularmente frecuente en ganglios inguinales y axilares.

Proliferaciones neoplásicas de los leucocitos

Los procesos malignos son los trastornos mas importantes de los leucocitos y
se pueden dividir en:

-Neoplasias linfoides: tumores originados en los linfocitos B, T y NK.

-Neoplasias mieloides: surgen de progenitores hematopoyéticos en sus etapas

iniciales. Se reconocen tres categorías: leucemias mieloides agudas (acumulación de
células progenitoras inmaduras en medula osea), síndromes mielodisplasicos
(hematopoyesis ineficaz) y trastornos mieloproliferativos crónicos (aumento de
producción de elementos mieloides diferenciados).

-Histiocitosis: lesiones proliferativas de macrófagos y células dendríticas.

Factores etiológicos y patogeneticos

Dentro de los factores etiológicos mas importantes encontramos:

-Translocaciones cromosómica y mutaciones: en la mayoría de las neoplasias

leucocitarias se observan anomalías cromosómicas no aleatorias, principalmente
translocaciones. Hay varios reordenamientos específicos asociados a neoplasias
concretas, indicando un papel esencial en su origen.

-Factores genéticos hereditarios: las enfermedades genéticas que favorecen la

inestabilidad del genoma (síndrome de Bloom, anemia de Fanconi) tienen un mayor
riesgo de presentar una leucemia aguda.

-Virus: hay tres virus linfotropos (HTLV-1, virus de Epstein-Barr y herpesvirus humano
8) que se han visto como agentes causantes de tipos particulares de linfomas.

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 -Inflamacion crónica: varios de los agentes ambientales que causan la estimulación
inmunitaria crónica localizada predisponen a la neoplasia linfoide, que casi siempre
surge dentro del tejido inflamado.

-Factores yatrogenos: la radioterapia y algunas formas de quimioterapia aumentan el

riesgo de neoplasias mieloides y linfoides (efectos mutagenos).

-Tabaquismo: los carcinógenos del tabaco aumentan 2 veces la incidencia de

leucemia mieloide aguda.

Neoplasias linfoides

El termino leucemia se usa para las neoplasias que se presentan con

afectación extensa de la medula osea y (normalmente) de la sangre periférica. El
termino linfoma se usa para las proliferaciones que surgen como masas tisulares
delimitadas. Dentro del grupo de los linfomas, el linfoma de Hodgkin se separa de
todas las demás variantes, que constituye el grupo de linfomas no hodgkinianos
(LNH).

La presentación clínica de las distintas neoplasias linfoides depende

principalmente de la distribución anatómica. Dos tercios de los LNH y prácticamente
todos los linfomas de Hodgkin se presentan como un aumento no doloroso de los
ganglios linfáticos (>2 cm). El tercio restante de los LNH se presenta con sintomas
relacionados con la afectación de lugares extraganglionares. Las leucemias linfocíticas
llegan a la consulta por los signos y sintomas relacionados con la supresión de la
hematopoyesis normal. Por ultimo, la neoplasia de células plasmáticas mas frecuente,
el mieloma multiple, causa la destrucción osea del esqueleto y, a menudo se presenta
con dolor por fracturas patológicas.

Según la clasificación actual de la OMS, existen cinco categorías generales de

neoplasias linfoides:

-Neoplasias de precursores de linfocitos B (inmaduros).

-Neoplasias de linfocitos B periféricos (maduros).

-Neoplasias de precursores de linfocitos T (inmaduros).

-Neoplasias de linfocitos T y linfocitos NK (maduros).

-Linfoma de Hodgkin.

La neoplasia linfoide se puede sospechar por la clínica pero para el diagnostico

es necesario el estudio histológico. La inmensa mayoría (85-90%) de las neoplasias
linfoides se originan en los linfocitos B, y la mayor parte de los restantes en linfocitos
T. Es frecuente que las neoplasias linfoides se asocien a anomalías inmunitarias
(infecciones, autoinmunidad). Las neoplasias de los linfocitos B y T tienden a
reproducir el comportamiento de sus homologos normales, por lo que la mayoría de
los tumores están muy diseminados (linfoma de Hodgkin tiene diseminación
ordenada).

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 Neoplasias de precursores de los linfocitos B y T

Leucemia/linfoma linfoblasticos agudos

Las leucemias/linfomas linfoblasticos agudos (LLA) son neoplasias compuestas

por células inmaduras B o T, que se consideran linfoblastos. El 85% son LLA-B y se
manifiestan como leucemias agudas de la infancia, y el resto que son LLA-T se
manifiestan como linfomas del timo en adolescentes. Es el cáncer mas frecuente en
niños.

En las presentaciones leucemias, la medula es hipercelular y llena de

linfoblastos, que remplazan los elementos medulares normales. La acumulación de
“blastos” en la medula osea suprime la hematopoyesis normal y las características
clínicas son: inicio brusco, sintomas relacionados con la depresión medular (cansancio
por anemia, fiebre por infecciones, hemorragia por trombocitopenia), efectos de masa
causados por el infiltrado neoplásico (dolor oseo, linfadenopatias generalizadas,
espleno y hepatomegalia, expansión mediastinal), manifestaciones en el SNC (cefalea,
vomitos, paralisis). Con quimioterapia agresiva el 75% de niños se cura (solo el 40%
de adultos)

Neoplasias de los linfocitos B periféricos

Leucemia linfocítica crónica (LLC)/ linfoma linfocitico pequeño (LLP)

Estos dos trastornos difieren solo en el grado de linfocitosis en sangre

periférica. La LLC es la leucemia mas frecuentes en adultos accidentales.

Los ganglios linfáticos están borrosos difusamente por un infiltrado de linfocitos

pequeños, entremezclados con algunos linfocitos activados mas grandes. La sangre
contiene un numero mayor de linfocitos redondeados pequeños. La medula osea esta
afectada por infiltrados intersticiales o agregados de células tumorales.

Los pacientes suelen estar asintomáticos. Cuando aparecen los sintomas, son
inespecíficos e incluyen cansancio, perdida de peso y anorexia. Se encuentran
linfadenopatias generalizadas y hepatoesplenomeglia en el 50-60%. El recuento de
leucocitos es muy variable. La evolucion y pronostico son variables, siendo la mediana
de supervivencia de 4-6 años.

Linfoma folicular

Es la forma mas frecuente de LNH indolente, presentándose en la mediana

edad. Se observa un patrón de crecimiento nodular y difuso en los ganglios linfáticos
afectados, y afectación en sangre periférica suficiente para producir linfocitosis en el
10% de los casos. La afectación de la medula osea se observa en el 85% de los
casos.

El linfoma folicular tiende a presentarse con linfadenopatias indoloras

generalizadas. Aunque es incurable, sigue una evolucion con recrudecimientos y
mejorías, siendo la supervivencia media 7-8 años.

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 Linfoma difuso de linfocitos B grandes

Es la forma mas frecuente de LNH. Las características mas frecuentes son una
celula relativamente grande (5 veces mayor que linfocito pequeño) y un patrón de
crecimiento difuso.

Se presenta como una masa que aumenta de tamaño con rapidez en una
localización ganglionar o extraganglionar. Puede surgir en cualquier lugar del cuerpo,
frecuentemente en el anillo de Waldeyer. La afectación del hígado y bazo pueden
adoptar la forma de grandes masas destructivas. La afectación de la medula osea es
relativamente infrecuente. Los LDLBG son tumores agresivos rápidamente mortales
sin tratamiento. Con una quimioterapia intensiva, el 40% se cura.

Linfoma de Burkitt

Engloba el linfoma de Burkitt africano (endémico), el linfoma de Burkitt

esporádico y un subgrupo que se presentan junto al VIH. Los tejidos afectados se
desvanecen bajo un infiltrado difuso de células linfoides de tamaño intermedio,
mostrando un elevado índice mitótico y conteniendo numerosas células apoptosicas.

Estos linfomas se encuentran en niños o adultos jóvenes. La mayoría se

manifiesta en localizaciones extraganglionares. El endémico se presenta como una
amsa que afecta a la mandibula y vísceras abdominales (riñones, suprarrenales). El
esporádico aparece como una masa que afecta a la zona ileocecal y peritoneo. Es
muy agresivo, pero responde bien a la quimioterapia.

Neoplasia de células plasmáticas

Estas proliferaciones contienen cellas plasmáticas neoplásicas que segregan

una Ig monoclonal o un fragmento (componente M). Los términos usados para
describir las Ig anormales son gammapatia monoclonar, disproteinemia y
paraproteinemia, siendo las entidades clínico-patologias asociadas las siguientes:
mieloma multiple, macroglobulinemia de Waldenström, enfermedad de cadenas
pesadas, amiloidosis primaria.

El mieloma multiple es una neoplasia de células plasmáticas que se caracteriza

por la afectación multifocal del esqueleto. Principalmente, se trata de una enfermedad
de la tercera edad (65-70 años). Los huesos mas afectados (en orden descendente)
son la columna, costillas, cráneo, pelvis, femur, clavicula y escapula. Las lesiones
comienzan en la cavidad medular, erosionan el hueso esponjoso y destruyen la
corteza (lesiones en sacabocados), y macroscópicamente consisten en masas
tumorales blandas, de aspecto gelatinoso y color rojo. Las características clínicas se
deben a los efectos del crecimiento de células plasmáticas, la producción de excesiva
Ig y la supresión de la inmunidad humoral. La reabsorción del hueso provoca fracturas
patologías y dolor crónico, la hipercalcemia consecuente da ligar a manifestaciones
neurológicas (letargo, debilidad, confusión), estreñimiento y poliuria, y el descenso de
la producción de Ig normales provoca infecciones bacterianas recurrentes. El
pronostico es variable, pero malo, siendo la media de supervivencia 4-6 años.

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 Linfoma de las células del manto

Es una neoplasia poco frecuente, normalmente presentándose en la quinta o

sexta décadas de la vida. Las células tumorales se parecen mucho a los linfocitos B
normales de la zona del manto que rodean a los centros germinales. En el momento
del diagnostico, la mayoría tienen linfadenopatias generalizadas y el 30% afectación
en sangre. Los lugares mas frecuentes de afectación extraganglionar son la medula
osea, bazo, hígado e intestino. La presentación mas frecuente es la linfadenopatia
indolora. El pronostico es malo, siendo la media de supervivencia de 3-4 años. No se
puede curar con quimioterapia.

Linfomas de la zona marginal

Comprende un grupo de tumores que surge dentro de los ganglios linfáticos,

bazo o tejidos extraganglionares. Las localizaciones extraganglionares surgen en
tejidos afectados por trastornos inflamatorios crónicos, se mantienen localizados
durante periodos prolongados y pueden regresar si se erradica el agente causante.

Tricoleucemia

Es una neoplasia rara, predominante en varones con una mediana de edad de

55 años. Debe su nombre al aspecto de las células que tienen proyecciones finas a
modos de pelos. La medula esta afectada por un infiltrado intesrticial de células
embebidas en una matriz extracelular formada por fibras de reticulina. La pulpa roja
esplénica esta intensamente infiltrada.

Las manifestaciones clínicas son consecuencia de la infiltración, produciendo

esplenomegalia, hepatomegalia (menos frecuente), pancitopenia. La linfadenopatia es
rara. Responde bien a la quimioterapia.

Neoplasias de linfocitos T periféricos y NK

Linfoma de linfocitos T periféricos, sin especificar

Son neoplasias que no se clasifican fácilmente. Estos tumores borran

difusamente los ganglios linfáticos y están formados por una mezcla pleomorfica de
linfocitos T malignos. La mayoría de los pacientes acude con linfadenopatias
generalizadas, a veces acompañadas por eosinofilia, fiebre, prurito y perdida de peso.
Tienen un pronostico muy malo.

Linfoma anaplasico de células grandes

Esta compuesto por células anaplasicas grandes. Las células tumorales se

agrupan sobre las vénulas e infiltran los senos linfoides, simulando un carcinoma
metastasico. Se presentan en niños o adultos jóvenes y tienen un pronostico bueno.

Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto

Esta neoplasia de linfocitos T CD4 solo se observa en adultos infectados por el

retrovirus tipo 1 de la leucemia de linfocitos T humana (HTLV-1). Los signos mas
frecuentes son lesiones cutáneas, linfadenopatias generalizadas,

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 hepatoesplenomegalia, linfocitosis e hipercalcemia. Es rápidamente progresivo y
mortal en un plazo de meses a 1 año.

Leucemia linfocítica de granulos grandes

Es una rara neoplasia que se presenta principalmente en adultos. Los

pacientes acuden con linfocitosis y esplenomegalia. Las linfadenopatias y la
hepatomegalia están ausentes. Las células tumorales son linfocitos grandes,
conteniendo la medula, el bazo y el higado escasos infiltrados. A pesar de la escasez
de infiltración medular, la neutropenia y la anemia dominan el cuadro clínico.

Linfoma NK/linfocitos T extraganglionar

Es rara y se presenta con mayor frecuencia como una masa nasofaríngea

destructiva. El infiltrado de células tumorales rodea e invade pequeños vasos,
provocando una necrosis isquémica intensa. Esta forma de linfoma se asocia
principalmente al Virus de Epstein-Barr.

Linfoma de Hodgkin

Comprende un grupo de neoplasias linfoides que difieren del LNH en varios

aspectos. El LH surge en un único ganglio o cadena ganglionar y se disemina primero
hacia los tejidos linfoides contiguos anatómicamente. Se caracteriza por la presencia
de unas células gigantes neoplásicas denominadas células de Reed-Sternberg, las
cuales liberan factores que inducen la acumulación de linfocitos, macrófagos y
granulocitos reactivos (90% de la celularidad tumoral). Es uno de los canceres mas
frecuente de los adultos jóvenes y adolescentes, siendo curable en la mayoría de los
casos.

Se reconocen cinco tipos de LH:

-Esclerosis nodular: es la forma mas frecuente (70%) y se caracteriza por la presencia

de células de Reed-Sternberg y deposito de colágeno en bandas que dividen los
ganglios linfáticos afectados en nódulos.

-Celularidad mixta: constituye el 20%) y los ganglios linfáticos se ven borrados

difusamente por un infiltrado celular heterogéneo que contiene linfocitos T, eosinofilos,
plasmocitos y macrófagos, mezclados con células de Reed-Sternberg.

-Rico en linfocitos: es infrecuente y los ganglios linfáticos están borrados difusamente

por un infiltrado que abunda en linfocitos, con presencia de variantes mononucleares
frecuentes.

-Con depleción linfocítica: es el tipo menos frecuente y se caracteriza por la escasez

de linfocitos y la abundancia de células de Ree-Sternberg.

-Predominio linfocitico: es responsable del 5% de casos y los ganglios están

difuminados por un inflitrado nodular de linfocitos mezclados con macrófagos y no
presenta células de Reed-Sternberg clásicas.

El LH se presenta con mayor frecuencia como una linfadenopatia indolora. Los

pacientes con enfermedad diseminada (estadios III-IV) se presentan mas a menudo

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 con sintomas como fiebre, sudores nocturnos y perdida de peso. La diseminación
sigue un estereotipo: primero la enfermedad ganglionar, luego la esplénica, la hepática
y, por ultimo, la afectación de la medula. La tasa de curación en los estadios y IIA se
acerca al 90%.

Estadio Distribucion de la enfermedad

I Afectacion de una única región de ganglios o un único órgano

Afectacion de dos o mas regiones de ganglios al mismo lado del

II
diafragma o afectación localizada de un órgano

Afectacion de regiones del ganglio a ambos lados del diafragma si o con

III
afectación localizada de un órgano

IV Afectacion difusa de uno o mas órganos con o sin afectación linfática

A su vez, todos los estadios se dividen según la ausencia (A) o presencia (B) de los
siguientes sintomas: fiebre, sudores nocturnos o perdida de peso mayor al 10%

Neoplasias mieloides

La característica común de este grupo heterogéneo es el origen en las células

progenitoras hematopoyéticas. Estas enfermedades afectan principalmente a la
medula y, en menor grado, a los órganos hematopoyéticos secundarios.

Leucemia mieloide aguda

La LMA es un tumor de progenitores hematopoyéticos causado por mutaciones

adquiridas que impiden la diferenciación y provocan la acumulación de blastos. Se
presenta en todas las edades, pero la incidencia aumenta a lo largo de la vida. El
diagnostico de LMA se basa en la presencia de al menos un 20% de blastos mieloides
en la medula osea.

La mayoría de los pacientes acude en poco tiempo tras el inicio de sintomas

con molestias relacionadas con la anemia, la neutropenia y la trombocitopenia,
principalmente cansancio, fiebre y hemorragias espontaneas. Las infecciones son
frecuentes y se deben a gérmenes oportunistas. La LMA es una enfermedad difícil de
tratar.

Sindromes mielodisplasicos

Es un grupo de trastornos de la celula germinativa clonal que se caracteriza por

defectos de la maduración que se asocian a hematopoyesis ineficaz y un alto riesgo
de transformación a LMA. La medula osea se remplaza total o parcialmente por la
progenie clonal de una celula pluripotencial germinativa neoplásica que retiene la
capacidad de diferenciarse, pero en una celula ineficaz.

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 El SMD primario es predominantemente una enfermedad de la tercera edad. La
mediana de supervivencia primaria varia de 9-29 meses. Los pacientes sucumben a
complicaciones de la trombocitopenia (hemorragia) o neutropenia (infeccion).

Trastornos mieloproliferativos

La característica común es la presencia de tirosina cinasas mutadas, las cuales

evitan los controles normales y conducen a la proliferación y supervivencia de
progenitores medulares con independencia de los factores de crecimiento. Como no
deterioran a diferenciación, la consecuencia es el incremento de la producción de
elementos sanguíneos maduros.

Leucemia mieloide crónica

La medula es intensamente hipercelular, debido al incremento masivo de

precursores granulociticos en fase de maduración, incluyendo una elevada proporción
de basófilos y eosinofilos. Los megacariocitos también están aumentados, y los
progenitores eritroides normales o disminuidos. Un resultado característico es la
presencia de macrófagos con citoplasma verde o azul y deposito aumentado de
reticulina. En la sangre existe leucocitosis (>100.000 celulas/mm3). El bazo esta muy
aumentado de tamaño y a menudo contiene infartos.

La LMC es una enfermedad principalmente en adultos y el inicio es insidioso.

La anemia leve y el hipermetabolismo provocan fatigabilidad, perdida de peso y
anorexia. En ocasiones, el primer sintomas es una sensación de estorbo en el
abdomen causada por la esplenomegalia o el inicio de un dolor agudo debido a un
infarto esplénico. La mediana de supervivencia es de 3 años.

Policitemia vera

Se caracteriza por el incremento de la producción medular de eritrocitos,

granulocitos y plaquetas (panmielosis), pero el incremento de los eritrocitos
(policitemia) es el responsable de la mayoría de los sintomas clínicos. La medula es
hipercelular, pero normalmente con algo de grasa, incremento sutil de los progenitores
e incremento de las fibras de reticulina.

Es un trastorno poco frecuente y su inicio es insidioso, normalmente en adultos

hacia el final de su edad media. La mayoría de los sintomas están relacionados con el
incremento de la masa de eritrocitos y del hematocrito. Normalmente, también se
observa el aumento del volmen sanguíneo total. Los pacientes muestran plétora y
cianosis por el estancamiento y desoxigenación de la sangre. Es frecuente encontrar
cefalea, mareos, hipertensión y sintomas gastrointestinales. Puede haber prurito y
ulcera péptica (liberación de histamina por basófilos). Las alteraciones del flujo
sanguíneo y función plaquetaria aumentan el riesgo de hemorragias mayores y
episodios tromboticos.

Trombocitosis esencial

La TE se manifiesta clínicamente por la elevación del recuento de plaquetas y

ausencia de policitemia y fibrosis medular. La celularidad de la medula presenta un
incremento en el numero de megacariocitos. Los frotis periféricos demuestran

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 plaquetas anormalmente grandes. Este trastorno se presenta después de los 60 años,
pero pueden verse en adultos jóvenes. Las disfunciones de las plaquetas provocan
trombosis y hemorragias.

Mielofibrosis primaria

La característica distintiva de la MP es el desarrollo de fibrosis medular

obliterante, lo que anula la hematopoyesis medular, provocando citopenias y
hematopoyesis neoplásica extramedular extensa. Al inicio de su evolucion, la medula
es hipercelular por el incremento de células progenitoras, progresando la fibrosis,
pudiendo llegar a convertirse en hueso (osteoesclerosis). La obliteración fibrotica
provoca hematopoyesis extramedular, principalmente en el bazo, que normalmente
esta aumentado de tamaño.

Esta enfermedad es poco frecuente y normalmente se presenta en mayores de

60 años. Los sintomas inespecíficos, como cansancio, perdida de peso y sudores
nocturnos, son consecuencia del aumento del metabolismo asociado a la expansión
de la masa de celular hematopoyéticas. La media de supervivencia se situa en el
intervalo de 3-5 años.

Histiocitosis de células de Langerhans

Es un espectro de proliferaciones de un tipo especial de celula dendrítica

inmadura denominada celula de Langerhans. La HL se presenta adoptando varias
entidades clínico-patologicas:

-HL multifocal multisistemica: es mas frecuente antes de los 2 años de edad y se

caracteriza por el desarrollo de lesiones cutáneas que simulan una erupción
seborreica. En la mayoría de casos se asocia a hepatoesplenomegalia, linfadenopatia,
lesiones pulmonares y lesiones osteoliticas.

-HL unifocal y multifoacl unisistemica: proliferación de células de Langerhans

mezcladas con eosinofilos, linfocitos, plasmocitos y neutrófilos. Normalmente surge
dentro de las cavidades medulares del hueso, principalmente cráneo, costillas y femur.

-Histiocitosis pulmonar de las células de Langerhans: se encuentra con mayor

frecuencia en fumadores.

Bazo

En el adulto pesa 150 g y esta encerrado en una capsula de tejido conectivo

fina y brillante. Al corte, su superficie muestra una pupa roja extensa con punteado
grisáceo que representa los folículos de pulpa blanca, formados por una arteria con un
collarin excéntrico de linfocitos T. A intervalos, esta vaina se expande para formar los
nódulos linfoides, compuestos principalmente por linfocitos B. La pulpa roja está
atravesada por numerosos sinusoides vasculares, separados por cordones esplénicos
(macrófagos). Cuando atraviesa la pulpa roja, el bazo toma dos caminos para llegar a
las venas esplénicas. Algunas fluyen a través de los capilares hacia los cordones,
desde los cuales las células atraviesan los huecos de la membrana basal del endotelio

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 para alcanzar los sinusoides (circulación abierta), mientras que por otra parte la sangre
pasa con rapidez y directamente desde los capilares hacia las venas esplénicas
(circulación cerrada).

El bazo tiene cuatro funciones: fagocitosis de células sanguíneas y

macropartículas, produccion de anticuerpos, hematopoyesis y secuestro de elementos
sanguíneos formes. Como la unidad de mayor tamaño del sistema mononuclear
fagocitico, el bazo se afecta en todas las inflamaciones sistémicas, trastornos
hematopoyéticos y trastornos metabólicos.

Esplenomegalia

Cuando el aumento de tamaño es suficiente, se percibe como una sensación

de estorbo en el cuadrante superior izquierdo. Ademas causa un síndrome reconocido
como hiperesplenismo, que se caracteriza por anemia, leucopenia y trombocitopenia,
solas o en combinación.

Esplenitis aguda inespecífica

El aumento de tamaño del bazo se produce con cualquier infeccion

hematógena y la reaccion esplénica se debe a los propios agentes microbiológicos y a
las citosinas que se liberan. El bazo esta aumentado de tamaño (200-400 g) y es
blando, mostrando congestion aguda de la pulpa roja.

Esplenomegalia congestiva

La obstrucción crónica al flujo eferente venoso causa una forma de aumento de

tamaño del bazo que se denomina esplenomegalia congestiva. La obstrucción venosa
puede deberse a trastornos intrahepaticos que retrasan el drenaje venoso portal o
trastornos extrahepaticos que presionan directamente las venas porta o esplénica. La
cirrosis hepática es la principal causa de esplenomegalia congestiva masiva.

La congestion esplénica de larga evolucion produce un aumento de tamaño

importante (1000-5000 g). El órgano se ve firme y la capsula engrosada y fibrosa. La
pulpa roja esta congestionada al inicio del cuadro, pero con el tiempo se vuelve
fibrotica y celular. La disminución de la velocidad de flujo desde los cordones hacia los
sinusoides prolonga la exposición de las células sanguíneas a los macrófagos, dando
lugar a su destrucción excesiva.

Infartos esplénicos

Son lesiones frecuentes causadas por la oclusión de la arteria esplénica mayor

o cualquiera de sus ramas. En los bazos de tamaño normal, los infartos se deben
especialmente a embolias que surgen del corazón.

Los infartos blandos son típicamente palidos, con forma de cuña y localización
subcapsular. La capsula que lo recubre esta cubierta con fibrina. En los infartos
sépticos, este aspecto se modifica por el desarrollo de necrosis supurada. En el
proceso de curación, a menudo se desarrollan grandes cicatrices.

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 Defensa

UP 1
Cátedra de Semiología
Piel

Anamnesis

Cuando un médico esta frente a un paciente, lo primero a que presta atención

es al estado de su superficie cutánea y de las mucosas. La historia clínica completa es
una parte esencial de la evaluación inicial de cualquier paciente, y la técnica para
obtener una historia clínica dermatológica es la misma que se hace para una historia
convencional. Sin embargo conviene remarcar algunos aspectos específicos: cuando
comenzó, cuales son los síntomas cutáneos predominantes, acompañamiento de
síntomas sistémicos, medicamentos, historia familiar, exposición laboral, viajes
recientes, historia sexual.

Examen físico

El examen del paciente desnudo se facilita con una buena iluminación, variable
en intensidad y ángulo, con luz natural o eléctrica “de día” y una temperatura
agradable.

Las lesiones deben ser examinadas a ojo desnudo y con el auxilio de una lupa
con una magnificación aproximada de 2,7. Es preciso palparlas y frotarlas. La
inspección comprende evaluar:

-Topografía de las lesiones (simetría, zonas expuestas al sol).

-Distribución (localizada-generalizada, agrupada lineal, confluente).

-Formas (redondeada, oval, anular, circinada, policiclica, sésil, pediculada o

umbilicada).

-Tamaño, bordes, contornos, limites, superficie, color y aspecto.

Lesiones elementales

Son clave para el diagnóstico correcto de una enfermedad cutánea. Se pueden

clasificar en:

-Primarias: cuando aparecen sobre la piel sana.

-Secundarias: cuando asientan sobre piel lesionada.

-Combinadas: cuando se asocian las dos anteriores.

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 Lesiones elementales primarias

Macula

Es una mancha donde se visualiza cambio de coloración sin que haya

alteraciones en el relieve, depresión, espesor ni consistencia. La piel a la palpación
tiene características normales. Se pueden producir a nivel vascular cutáneo (maculas
vasculares) o por depósitos de sustancias pigmentarias en la epidermis o en la dermis
(maculas pigmentarias). La diferencia semiológica es que al realizar vitropresion, las
maculas pigmentarias no desaparecen. Entonces las maculas pueden clasificarse en:

-Vasculares:

*Congestivas:

+Eritema: son manchas producidas por la congestión de vasos

arteriales de la dermis. Cuando el eritema cubre grandes extensiones
de la piel se lo denomina exantema. El exantema puede ser
morbiliforme (tiene zonas de piel sana dentro del eritema) y
escarlatiniforme (toda la piel está comprometida). El enantema es la
localización mucosa del eritema.

+Cianosis: macula producida por congestión pasiva (estasis

venosa de la red dérmica), de color rojo azulado o violáceo.

*Purpuras: son maculas cutáneas o mucosas, producidas por extravasación de

sangre, por alteraciones plaquetarias o por disproteinemias, que no se borran a la
vitropresion. Aparecen bruscamente y desaparecen lentamente por reabsorción de la
hemoglobina extravasada. Cuando las lesiones son pequeñas, puntiformes se las
denomina petequias; si son mayores (4-5 cm) equimosis; y si son alargadas, lineales,
vívices.

-Pigmentarias:

*Pigmentos endógenos:

+Melanina (discromías): se clasifican en hiperpigmentación que

puede deberse a aumento en el número de melanocitos o en la cantidad
de melanina (epidérmica color amarronado, dérmica color gris);
hipopigmentación que es la disminución de melanina; y acromia que es
la ausencia total de pigmento.

+hemosiderina o bilirrubina.

*pigmentos exógenos: carotenos, tatuajes, medicamentos.

(M. pigmentarias: melasma, vitíligo, purpura, petequias, ictericia. M. vasculares:

eritema solar, perniosis, palidez).

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 Pápula

Es una elevación circunscrita de la piel, de consistencia sólida, tamaño

pequeño (<0,5 cm de diámetro) y superficial. Su resolución es espontánea y no deja
cicatriz. (Verruga plana, sífilis secundaria, urticaria, liquen plano).

Placa

Es similar a la pápula, pero de tamaño mayor (0,5-1 cm) y con infiltración.

Predomina la extensión en superficie y no la profundidad. (Erisipela).

Vegetación

Constituye una proliferación de las papilas dérmicas que se proyectan por

encima del nivel de la piel. La verrugosidad es una vegetación con un aumento de la
capa cornea. (Condilomas acuminados, verrugas vulgares).

Nódulo

Es una lesión de consistencia sólida, mayor de 0,5-1 cm y de localización

profunda (hipodermis). Predomina en profundidad y no en extensión, siendo más
palpables que visibles. (Eritema nudoso)

Tubérculo

Tienen consistencia sólida y son circunscritos, ubicándose semiológicamente

entre las pápulas y los nódulos. Están localizados en la dermis. No se resuelven en
forma espontánea y dejan cicatriz o atrofia secundaria, pudiendo ser agudos o
crónicos. (Forúnculo)

Gomas

Constituyen una variedad de nódulos. Su evolución consta de 4 periodos:

crudeza, reblandecimiento, ulceración/evacuación y reparación cicatrizal.
(Escrofulodermia).

Tumor

Es una neoformacion no inflamatoria, superficial o profunda, de tamaño

variable, de consistencia solida o liquida, con tendencia a persistir y crecer
indefinidamente. (Quiste epidérmico).

Vesícula

Cavidad de contenido líquido y de pequeño tamaño (<5 mm). Son

multitabicadas y están situadas en la epidermis. Su contenido puede ser seroso,
hemorrágico o purulento. Su mecanismo de formación puede ser:

-Espongiosis: edema intercelular. (Eccema).

-Degeneración balonizante y reticular: las células se hinchan y se separan unas de

otras (Herpes zoster).

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 Ampolla

Cavidad de contenido líquido, de mayor tamaño (>5 mm). Son uniloculares y se

encuentran en la epidermis. Su contenido puede ser seroso, hemorrágico o purulento.
Se forman por tres mecanismos:

-Despegamiento superficial (subcorneo). (Impétigo).

-Despegamiento profundo (subepidermico). (Dermatitis herpetiforme).

-Acantolisis (perdida de las uniones intercelulares). (Pénfigo).

Pústula

Elevación circunscrita de la piel, con contenido purulento desde su inicio.

Puede ser folicular y no folicular. (Psoriasis pustulosa).

Escamas

Laminillas de capa cornea que se desprenden espontáneamente, de manera

exagerada, de la superficie cutánea. (Ictiosis).

Queratosis

Lesión de consistencia sólida, circunscrita, donde el engrosamiento de la piel

se hace a expensas de la capa cornea. (Callosidades).

Lesiones elementales secundarias

Escamas

Las escamas que aparecen en la evolución de otra lesión primaria se

consideran escamas secundarias. (Eccema crónico).

Costra

Es el resultado de la desecación de una secreción (suero, pus o sangre).

Escara

Es una formación de tejido necrosado, delimitado de la piel sana por un surco y

que tiene a ser eliminado.

Soluciones de continuidad

Resultan de la destrucción tisular, y responden a causas mecánicas, físicas,

químicas, infecciosas, o pueden aparecer como consecuencia de la evolucion de una
lesión primaria. Según su evolucion y profundidad se las denomina:

-Erosión o exulceración: perdida de sustancia superficial que no deja cicatriz (respeta

membrana basal).

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 -Ulceración: perdida de sustancia profunda que deja cicatriz (no respeta la membrana
basal y llega a dermis y/o hipodermis).

-Ulcera: ulceración de curso crónico.

-Excoriación: erosión o ulceración de origen traumático.

-Fisuras o grietas: herida lineal sin pérdida de sustancia, superficial o profunda. En su

producción interviene una alteración de la elasticidad.

Esclerosis

Condensación de la dermis que hace a la piel más firme, indurada, menos

plegable y más adherente a los planos profundos. Puede presentarse en placas o
generalizarse. (Esclerodermia)

Cicatriz

Neoformacion conjuntiva y epitelial que reemplaza una pérdida de sustancia o

sustituye un proceso inflamatorio destructivo. Pueden ser normales, viciosas
(retraídas, hiperplasicas, adherentes), queloides (crecen fuera de los límites de la
cicatriz).

Atrofia

Disminución del espesor y de la elasticidad de la piel, la cual se pliega y arruga

con facilidad. Su color es rosado o blanco y al tacto se percibe un desnivel
característico. Pueden ser congénitas o adquiridas.

Liquenificacion

Aumento del espesor, pigmentación y cuadriculado normal de la piel. Son

lesiones en placas provocadas por rascado o fricción persistente de la piel. Van
siempre precedidas de prurito y se produce en personas predispuestas.

Examen de cabeza

Craneo

El cráneo normal puede variar en tamaño y estructura. Para demarcar las

tipologías se usa el índice cefálico que se calcula:

Indice cefálico = x 100

Esta formula arroja valores entre 75 y 70 para la mesocefalia, menor a 75 para

la dolicocefalia (cráneo alargado a-p) y mayor de 79 para la braquicefalia (cráneo
corto). Otras alteraciones del tamaño incluyen la macrocefalia, particularmente
importante cuando es manifestación de hidrocefalia, mas fácilmente detectable en el
recién nacido (impide cierre de suturas y las fontanelas están tensas y abombadas).

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 La microcefalia es una alteracion cogenita que se acompaña de déficit en el desarrollo
intelectual.

La palpación del cráneo detecta asimetrías en la bóveda osea, depresiones,

abovedamientos, protuberancias y lesiones quísticas. El examen del cuero cabelludo
puede evidenciar cicatrices, nódulos, lesiones ulceradas, lipomas, forunculos o
hematomas. El pelo de la cabeza debe analizarse en cuanto a cantidad, distribución,
color y textura. Tienen relevancia las alopecias localizadas o difusas.

Frente y cejas

En la inspección sobresalen dos aspectos morfológicos, uno de ellos es la

desaparición unilateral de los pliegues transversales que hace pensar en una paralisis
periférica del nervio facial (solicitar levantar ambas cejas), y el otro es la visualización
del “omega” depresivo (persistencia del entrecejo fruncido con un pliegue longitudinal
en la línea media - facies depresiva).

La falta total de pelos en las cejas es un rasgo de los pacientes sometidos a

quimioterapia. La perdida de la cola de la ceja se describe en la sífilis y el
hipotiroidismo.

Parpados

En los parpados pueden observarse:

-Alteraciones congénitas: como el epicanto, un pliegue cutáneo longitudinal que oculta

el angulo interno del ojo (característico de mogolismo).

-Lesioes traumáticas: como los hematomas de los parpados, que generalmente se

extienden a regiones periorbitarias. Debe diferenciarse del hematoma por fractura de
la base del cráneo, que queda delimitado por la aponeurosis palpebral al reborde
orbitario y tiene color purpurico (ojos de mapache).

-Alteraciones de la posición:

*Triquiasis: pestañas orientadas hacia adentro (causan ulceras corneales).

*Entropion: inversión del borde palpebral hacia adentro, pudiendo ser

congénito, cicatricial o senil.

*Ectropion: eversión del borde palpebral hacia afuera, con exposición de la

conjuntiva y lagrimeo (epifora), pudiendo ser cicatricial, senil o paralitico (lesion del
nervio facial).

-Alteraciones de la motilidad:

*Ptosis: caída del parpado superior (cubre mas de un tercio de la cornea),

pudiendo se congénita o adquirida.

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 *Alteracion de la hendidura palpebral: esta aumentada en el síndrome de
Pourfour du Petit (unilateral) por irritación simpática cervical; y en la oftalmopatia
hipertiroidea (bilateral) de la enfermedad de Graves-Basedow. Esta disminuida en el
síndrome de Claude Bernard-Horner por paralisis simpática cervical (tumor apical de
pulmón). En el lagoftalmos la hendidura palpebral no se ocluye totalmente (paralisis
orbicular de los parpados por lesion del nervio facial o proptosis).

-Lesiones inflamatorias:

*Blefaritis: enrojecimiento del bode palpebral con formación de escamas y

costras.

*Orzuelo: inflamación de la glandula de Zeiss en el borde palpebral externo,

con tumefacción y pus. El orzuelo interno se produce por la inflamación de la glandula
de Meibomio.

*Chalacion: inflamación crónica de la glandula de Meibomio, con obstrucción

del conducto glandular, siendo un bulto indoloro que crece.

*Dacriocistitis: inflamación del saco lagrimal en forma de tumefacción del

parpado inferior, acompañado de epifora.

*Herpes zoster: generalmente unilateral.

-Tumores:

*Xantelasma: acumulo de lípidos en placas sobreelevadas sobre el angulo

interno de ambos parpados.

*Epitelioma: tumores de crecimiento lentos, a veces ulcerados.

-Edema:

*Infeccioso: en la enfermedad de Chagas (signo de Romaña).

*Procesos alérgicos.

*Nefropatias: síndrome nefrótico e insuficiencia renal crónica (mayor al

despertarse y se atenua con el transcurso del dia).

*Hipotiroidismo: mixedema (inflitracion por material mucinoso) produce

tumefacción rojo-violacea que no varia.

Ojos

Conjuntiva y esclerótica

La conjuntiva tarsal recubre la cara interna de los parpados y la conjuntiva

bulbar recubre la esclerótica. La inspección se realiza en forma directa, exponiendo los
sacos conjuntivales. Se puede distinguir en la esclerótica un tinte amarillo en la

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 ictericia, y en la conjuntiva, palidez en la anemia y petequias embolicas en la
endocarditis infecciosa.

Cornea, iris y pupila

La cornea es una capa translucida y brillante, no vascularizada. Se puede

observar el arco senil o gerontoxon en pacientes de edad avanzada, como un anillo
blanco amarillento bilateral en el limbo esclero-corneano. El anillo de Kayser-Fleisher
tiene la misma ubicación pero es de tinte parduzco y se ve en la enfermedad de
Wilson. La deformidad de la cornea se conoce como queratocono (en forma de cono).
Otra lesion habitual es la queratitis (bacteriana o viral), que combinada con la afeccion
de la conjuntiva conforma la queratoconjuntivitis. Las ulceraciones y los procesos
cicatriciales vascularizados le restan transparencia a la cornea.

La iritis e iridociclitis (inflamación agudo o crónico del cuerpo ciliar y el iris,

también denominado uveítis anterior) cursa con dolor punzante, inyección conjuntival
periqueratica, miosis, deformación del iris y puede observarse pus en la cámara
anterior (hipopion).

Las pupilas normales son céntricas, circulares y simétricas, midiendo 2-4 mm

de diámetro. El aumento de diámetro se denomina midriasis y la disminución miosis.
Cuando presentan diámetro distinto entre si, se denomina anisocoria. La forma
irregular del borde pupilar se llama discoria.

Nariz

En la inspección se puede detectar lesiones dermatológicas como la rosácea

(trastorno crónico de la unión pilosebacea de la cara mas aumento de la reactividad
capilar al calor). Sobre una base eritematosa se asientan papulas, nódulos, pustulas
que pueden deformar la nariz y producir un aspecto abollonado conocido como
rinofima. El acné vulgar es otro hallazgo frecuente.

El tabique puede presentar desviaciones que junto con la insuficiencia alar

(colapso de las alas de la nariz durante la inspiración) contribuyen a la mala mecánica
respiratoria. Otro defecto adquirido es la perforación del tabique (vinculado a
aspiración de cocaína, y a leishmaniasis e histoplasmosis). La deformación en silla de
montar es característica de la policondritis recidivante y de la granulomatosis de
Wegener.

La palpación dolorosa con los pulgares sobre los puntos entre las cejas y la
raíz nasal y sobre ambos senos maxilares se relaciona con la presencia de sinusitis.

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 Boca

Labios

Se puede distinguir:

-Desviacion de la comisura: en paralisis del nervio facial.

-Alteracion de la coloración: palidez (anemia), cianosis, maculas pigmentadas.

-Lesiones tumorales: carcinoma, melanoma, cancro sifilítico.

-Lesiones herpéticas: microvesiculares, arracimadas, dolorosas, que forman costra.

-Estomatitis angular (boqueras): lesion dolorosa, fisurada de los angulos labiales.

-Dificultad de apertura de boca: por disminución del diámetro (microstomia).

Encias, mucosa yugal y paladar

Se puede observar:

-Manchas de Koplik: maculas con halo rojo y centro blanco (sarampión).

-Ribete de Burton: línea negruzca a lo largo del margen gingival (saturnismo).

-Enfermedad periodontal: inflamación y cumulo de pus en los fondos de saco

gingivales.

-Candidiasis oral (moniliasis): placas blanquecinas en seudomembranas.

-Gingivitis: enrojecimiento y tumefacción de encías que sangran con facilidad

(bacterias de la placa dental).

-Lesiones ulceradas o “aftas”: dolorosas y recidivantes, idiopáticas (estomatitis aftosa

recurrente) o relacionadas con la enfermedad de Behçet (asociadas a ulceras
genitales).

-Epulis: tumor en encías, por lo general inflamatorio pero en ocasiones neoplásico.

Piso de la boca

Se debe inspeccionar en busca de tumoraciones como el cancro sifilítico y la

ranula (obstrucción de la glandula salival que produce tumefacción), y lesiones
induradas y ulceradas como el carcinoma escamoso.

Paladar y fauces

Puede observarse un paladar ojival en el que se aprecia un aumento de

profundidad de la bóveda palatina, asociada a trastornos obstructivos nasales
crónicos. Se pueden detectar petequias, candidiasis, tinte ictérico.

Las fauces se investigan solicitando al paciente apertura bucal maxima y

emitiendo el fonema “aah”, ayudándose con un bajalengua. Se deben distinguir las
fauces eritematosas, congestivas con folículos linfoideos, de aquellas que presentan

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 placas exudativas blanquecinas sobre un fondo eritematoso (faringoamigdalitis
pultácea), en general con adenopatía satélite. Ambas originan odinofagia.

Lengua

Hay que indicar la apertura de la boca y observar el dorso, pidiendo al paciente

que saque la lengua y luego que la eleve. La macroglosia (lengua grande) se observa
en el síndrome de Down, el cretinismo, la acromegalia y la amiloidosis. El aspecto
fisurado y agrietado corresponde a una lengua escrotal y la aparición de parches
rojizos asintomáticos se denomina lengua geográfica (rápido recambio papilar). Una
lengua lisa, brillante y despapilada se detecta en la hipovitaminosis B, produciendo
sensación dolorosa y quemante. La lengua saburral se ve blancuzca por alteracion en
la descamación y se presenta en cuadros febriles, deshidratación y reflujo
gastroesofágico. La lengua negra o vellosa es producida por la hipertrofia de las
papilas (impregnadas con porfirinas que liberan bacterias de la flora oral). Los
procesos neurológicos que comprometen el XII par craneal producen desviación de la
lengua hacia el lado de la lesion y hemiatrofia neurológica.

Glandulas salivales

La hipertrofia de la glandula parótida se aprecia como una tumoración visible y

palpable por fuera y hacia atrás de la rama ascendente de la mandibula. Los
agrandamientos moderados se reconocen abarcando con los dedos, en forma de
pinza, el borde posterior saliente de la rama mencionada. La parotiditis viral suele ser
bilateral y la bacteriana unilateral con enrojecimiento de la piel que la recubre. Una
tumefacción aguda, intermitente, que desaparece con rapidez, puede ser causada por
litiasis del conducto de Stenon. Los tumores parotideos son habitualmente indoloros,
de consistencia aumentada y con fijeza a los planos profundos. Otro hallazgo es la
hipertrofia bilateral de parótida presente en el alcoholismo crónico.

La glandula submaxilar también esta sujeta a procesos inflamatorios o de

obstrucción de su conducto. Se debe hacer diagnostico diferencial entre glándulas
salivales aumentadas de tamaño y adenopatías. La glandula submaxilar se palpa
mejor pidiendo al paciente que presione la lengua contra los incisivos superiores
(contracción de musculos del piso de la boca).

Oidos

El examen de las orejas tiene poca importancia. La presencia de un surco

diagonal en el lóbulo de la oreja, denominado surco coronario, ha sido asociada con
enfermedad arterial coronaria, en especial en pacientes entre 30 y 60 años. La
cianosis puede reconocerse en los lobulos y la transiluminacion permite descubrir
embolos. En el hélix y antehelix pueden reconocerse pequeños nódulos duros (tofos
gotosos) de acido urico. No debe confundirlos con el tubérculo de Darwin (variación
cogenita equivalente a la punta de las orejas animales). Los traumatismos (por lo

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 general deportivos) pueden provocar hematomas intraarticulares que no coagulan y
deforman la oreja.

En caso de dolor o supuración de los oídos, se debe tirar del pabellón auricular
hacia arriba y abajo y presionar sobre el trago, y en un punto medio retroauricular.
Estas maniobras son dolorosas en la otitis externa, mientras que la sensibilidad
retroauricular puede presentarse en la otitis media. Debe practicarse la otoscopia con
la cabeza del paciente dirigida hacia el lado opuesto, tomando la oreja por su extremo
superior y tirando hacia arriba, atrás y afuera. Luego hay que insertar con cuidado el
otoscopio. En la otitis externa aguda el conducto esta engrosado, estrechado, húmedo
y sensible, y en la crónica la mucosa esta roja y es pruriginosa. Despues se
inspecciona el timpano.

Examen de cuello

Morfologia

La forma del cuello puede ser modificada por algunas anomalías congénitas,
como el síndrome de Klippel-Feil (cuello muy corto por ausencia de vertebras
cervicales superiores) y síndrome de Turner (membrana cervicales). El torticolis
congénito (acortamiento del ECM), provoca una inclinación lateral de la cabeza,
pudiendo ser también adquirido, espasmódico y doloroso. El síndrome mediastinico da
lugar a una distención venosa con circulación colateral y edema, denominado “en
esclavina” porque se extiende hasta los hombros.

Examen osteoarticular y de movilidad

En el examen oseo se destaca la prominencia de la apófisis espinosa de la 7ª

vertebra cervical. La palpación de las masas musculares posteriores, que comprenden
fundamentalmente los musculos trapecio, esplenio y complejo mayor y menor, permite
evaluar la presencia de contractura cervical. En la cara lateral cobra importancia el
musculo EMC ya que entre sus dos fascículos transcurre el paquete vasculonervioso
del cuello (carótida primitiva, yugular interna y nervio neumogástrico), y divide al cuello
en dos triángulos. El triangulo anterior delimitado por el ECM, por detrás, la mandibula
y la línea media, y el triangulo posterior delimitado por el ECM por delante, el borde
anterior del trapecio y la clavicula.

Examen de los ganglios

La palpación ganglionar se realiza mediante la maniobra de deslizamiento, con

uno o dos dedos del examinador. Debemos considerar:

-Ganglios occipitales: entre la protuberancia occipital externa y la apófisis mastoides

por fuera de las masas musculares. Reciben aferencias del cuero cabelludo.

-Ganglios mastoideos: por detrás de la oreja, sobre la apófisis mastoides a nivel de la

inserción del ECM. Reciben aferencias del pabellón auricular, conducto auditivo
externo y región temporal del cuero cabelludo.

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 -Ganglios preauriculares: por delante del trago del pabellón auricular. Reciben
aferencias de la piel y las conjuntivas de los parpados, la piel temporal, el conducto
auditivo externo y el pabellón auricular.

-Ganglios submaxilares: por debajo del maxilar inferior. Reciben aferencias de la

lengua, glandula submaxilar, ganglios submentonianos, mucosa de los labios, yugal y
encías.

-Ganglios submentonianos: por debajo de la unión de los maxilares inferiores. Reciben

aferencias del labio inferior, piso de la boca, punta de la lengua y mucosa yugal.

-Ganglios yugulares o cervicales anteriores: se ubican a lo largo del borde anterior del
ECN, desde el angulo del maxilar inferior hasta la clavicula. Reciben aferencias de los
dos tercios posteriores de la lengua, amígdalas, pabellón auricular, parótida, laringe y
tiroides.

-Ganglios cervicales posteriores: a lo largo del borde posterior del musculo ECM.
Reciben aferencias del cuero cabelludo y el cuello, ganglios axilares, miembros
superiores y región pectoral.

-Ganglios supraclaviculares: por detrás de las inserciones claviculares del musculo

ECM. Reciben aferencias de la cabeza, miembros superior, pared torácica y mama,
cavidad torácica y abdominal. La presencia del nodulo de Virchow o ganglio centinela
(signo de Troisier) corresponde a la metástasis de un adenocarcinoma.

-Ganglios cervicales profundos: ubicados por debajo del ECM, siguiendo la yugular
interna.

Mediante la palpación ganglionar se deben determinar las siguientes

características:

-Forma y tamaño: los ganglios normales son elipsoidales con un eje mayor de 0,5-1
cm. El aumento de tamaño y de forma (esféricos) son signos de patología. Cuando un
conglomerado ganglionar tiene un tamaño superior a 10 cm se lo designa como masa
ganglionar y es una manifestación de linfoma o metástasis.

-Sensibilidad: los ganglios normales son indoloros. La presencia de dolor espontaneo

o a la palpación (estiramiento de la capsula) sugiere un proceso infeccioso. En la
leucemia aguda, los ganglios son dolorosos por su rápido crecimiento.

-Consistencia: los ganglios normales tienen consistencia blanda, los metastasicos son
duros o pétreos y los afectados por procesos linfoproliferativos son firmes
(consistencia de goma de borrar). La dureza de una adenomegalia es directamente
proporcional a la probabilidad de causa neoplásica. Los ganglios no laten, por lo que
esta manifestación sugiere la palpación de una estructura vascular.

-Movilidad: los ganglios normales son móviles. Los patológicos pueden adherirse entre
si, a la piel y/o a los planos profundos. La perdida de movilidad es característica del
compromiso neoplásico (superación del limite de la capsula).

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 Examen de las arterias

En reposo solo son visibles tenues latidos carotideos (excepto en jovenes

delgados o atléticos, pudiendo observarse pulso subclavio). En el postesfuerzo,
estados hiperemotivos e hipercineticos (simpaticotonía, anemia, síndrome febril,
hipertiroidismo), es dable observar latidos netos. Lo mismo ocurre en la hipertensión
arterial. No obstante, las pulsaciones alcanzan mayor magnitud en las formas graves
de insuficiencia valvular aortica y en todas las fistulas arteriovenosas, observándose
latidos amplios y multiples que constituyen el baile arterial, que en su mayor expresión,
con cabeceo sincronico se denomina signo de De Musset.

Un latido cervical unilateral y amplio puede corresponder a un aneurisma

subclavio o carotideo, pero es muy raro. En la mayoria de los casos corresponde al
“sifón carotideo”, secundario a cambios escleróticos con elongación de la arteria, sin
sintomas y con evolucion benigna. En contraste, la disminución o ausencia de latidos
palpables suele implicar obstrucción, casi siempre ateroesclerosa. Los fremitos
cervicales (soplos palpables) pueden obedecer a obstrucciones carotideas
significativas (60-90% de la luz). Tambien pueden propagarse a partir de estrecheces
aorticas (se palpan en ambas carótidas) y en fistulas aorticopulmonares (fremito
continuo).

La auscultación de las carótidas se realiza con la membrana del estetoscopio y

con el paciente en decúbito dorsal o ligeramente elevado, con la cabeza girada hacia
el lado opuesto. Lo normal es no escuchar nada o auscultar la transmisión de ruidos
cardiacos.

Examen de las venas

Interesan dos aspectos: la turgencia (expresión de la presión venosa) y las

pulsaciones. El examen se lleva a cabo con el paciente recostado sobre almohadas,
con una inclinación de 30-40º y el cuello algo rotado en sentido opuesto.

Examen de la traquea

La posición de la traquea se puede reconocer por la palpación. Se debe colocar

el índice por encima de la horquilla esternal, y luego desviar el dedo hacia ambos
lados para evaluar el espacio que separa la traquea de los ECM. El craqueo laríngeo
se efectua moviendo lateralmente el cartílago cricoides tomado entre el índice y el
pulgar.

Examen de la glandula tiroides

La palpación de la glandula tiroides se inicia deslizando el pulpejo de los dedos

sobre la superficie cutánea, destacando cualquier anormalidad o sobreelevación, asi
como la snsibilidad. En la maniobra de De Quervain, el medico se situa detrás del
paciente y abraza el cuello por delante, reconociendo el istmo tiroideo por debajo del
cartílago cirocides, y recorriendo ambos lobulos. Verificara además el ascenso de las
estucturas relacionadas, solicitando al paciente que degluta.

El observador podrá situarse, también, por delante del paciente y emplear los
dedos de ambas manos identificando los mismos elementos, y además pudiendo

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 hacer ligera presión y desplazamiento de la traquea sobre un lóbulo tiroideo hacia el
lado opuesto (maniobra de Lahey).

Debido a su tamaño pequeño, por estar rodeada por los ECM y su textura
blanda, la glandula tiroides rara vez es visible y solo se palpa en ocasiones.

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 Defensa

UP 1
Cátedra de Farmacología
Farmacovigilancia

La farmacoepidemiologia estudia el uso y los efectos producidos por los

medicamentos en las poblaciones. La explosión farmacológica ha permitido grandes
avances en el tratamiento de enfermedades que antes conducían a la muerte, pero
diversas situaciones medicamentosas adversas hicieron que desde entonces la
preocupación por la seguridad de los medicamentos contribuya al desarrollo de
métodos adecuados para la evaluación de los beneficios y riesgos potenciales de
cualquier intervención terapéutica.

Cuando se intenta usar en terapéutica humana un principio activo nuevo,

primero debe demostrarse la eficacia e inocuidad del mismo, para lo que se hacen
investigaciones preclínicas (administración a diferentes animales de experimentación t
evaluación de daños) y si se pasa esta etapa, se realizan investigaciones clínicas
(ejecutada en humanos), la cual comprende cuatro fases:

-Fase I: el fármaco se estudia en un numero de voluntarios sanos para obtener datos

de la farmacocinética y farmacodinamia.

-Fase II: estudia los efectos de la administración en un numero reducido de enfermos

cuidadosamente seleccionados, evaluándose acción terapéutica y dosis, y efectos
indeseables.

-Fase III: se realizan estudios mas amplios, donde los pacientes participan en ensayos
clínicos controlados prospectivos para evaluar los efectos terapéuticos y adversos.

-Fase IV: una vez que las autoridades de un país aprueban el nuevo fármaco, este
puede ser comercializado. Despues de años pueden descubrirse nuevos efectos
terapéuticos, pero los estudios de esta fase son importante para la detección de
reacciones adversas previamente desconocidas.

Los estudios de farmacovigilancia (fase IV) constituyen un conjunto de

métodos, observaciones y registros obtenidos durante el uso extendido de un
medicamente en la etapa de su comercialización, para detectar reacciones adversas y
ocasionalmente efectos farmacoterapeuticos beneficiosos no previstos en las etapas
previas. La detección de reacciones adversas en el periodo precomercializacion tiene
el inconveniente de que la población incluida en estos estudios es reducida si se
compara con aquella que utilizara el medicamento, por lo que pueden ocurrir
reacciones graves a medicamentos que se ponen de manifiesto postcomercializacion.
Por esta razón los medicamentos nuevos solo se deberían introducir en terapéutica en
una población donde existen sistemas adecuados de seguimiento de su seguridad,
como son los sistemas nacionales de notificación de reacciones adversas.

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 Con el objetivo de investigar el comportamiento de medicamento luego de que
su uso es aprobado, muchos países han creado Sistemas de Farmacovigilancia,
destinados a recoger, analizar y distribuir información acerca de reacciones adversas,
recomendando medidas a adoptar. Reaccion adversa a un medicamento (RAM) se
cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la administración de un fármaco a las dosis
normales utilizadas en la especie humana, para la profilaxis, diagnostico o tratamiento
de una enfermedad o para la modificación de alguna función fisiológica. Un evento
adverso se diferencia en que no presupone causalidad.

La notificación de casos clínicos de sospechas de reacciones adversas a

medicamentos, asi como la cuantificación de series de pacientes que presentan una
patología y una exposición farmacológica previa comunes son los medios mas rapidos
para generar hipótesis de relaciones causales entre un fármaco y un efecto adverso.
La notificación sistematica de reacciones adversas y su análisis estadístico permitiría
generar señales de alerta sobre el comportamiento de los medicamentos en la
población.

Situacion de farmacovigilancia en Argentina

En la Argentina la actividad de los estudios de Farmacovigilancia ha sido

escasa registrándose algunos informes de programas específicos a mediados de los
’70. A fines del año 1993 la ANMAT puso en marcha un Sistema Nacional de
Farmacovigilancia.

Cuando se producen reacciones adversas predecibles y evitable, se pueden

desarrollar acciones preventivas, de seguridad en el manejo de los fármacos para un
uso racional. Ante nuevas reacciones adversas se pueden elaborar medidas de alerta,
y cuando la terapéutica sea peligrosa solicitudes a los entes reguladores para la toma
de medidas restrictivas o el retiro de algunas drogas. Con la farmacovigilancia se
puede generar: conocimiento de la real situación referente al uso racional y generación
RAM, detección de las RAM mas frecuentes y graves, comparación con estándares
naciones el internacionales, estudios farmacoeconomicos para determinar el costo
social y económico de las RAM, y la determinación de las RAM por drogas de venta
libre.

Metodos en farmacovigilancia

Las estrategias de mayor utilización para estudiar RAM son:

-Notificacion espontanea: permite recopilar información con relación al numero de

casos notificados, pero no provee información con relación al numero de
prescripciones de los diferentes medicamentos.

-Estudios de cohorte: estudios observacionales en los que se puede identificar una

población de individuos expuestos al fármaco, que necesariamente deben identificar a
otra población de individuos no expuestos. Estas poblaciones son estudiadas por un
periodo de tiempo que puede prolongarse por años y mide y compara la frecuencia de
las enfermedades de interes de uno y otro grupo.

-Estudios de casos y controles: son estudios observacionales que identifican una

enfermedad o efecto indeseable “casos” y simultáneamente otra población sin la

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 enfermedad o efecto adverso “controles”, y luego cada una es investigada,
comparándose la frecuencia del uso del fármaco en uno y otro grupo.

En Argentina los reportes espontaneos se realizan con la ficha Oficial del

Sistema Nacional de Farmacovigilancia de la ANMAT, la cual es una ficha amarilla y
que dispone las normas de codificación que requiere la OMS. Consta de: datos del
paciente, descripción de la reaccion adversa, duración y desenlace, fármacos
utilizados, dosis diaria, via de administración, fechas de comienzo y final del
tratamiento, fin terapéutico de la perscripcion, demanda asistencia, exploraciones
complementarias, valoración de la gravedad y algoritmo de causalidad.

Diagnostico de las reaciones adversas

-Clasificacion de las reacciones adversas: se realiza de acuerdo al diccionario de

reacciones adversas de la OMS, que contiene la terminología para codificar la
información clínica, comprendiendo aproximadamente 120 terminos “preferentes” que
son los que se utilizaran para describir las reacciones notificadas.

-Clasificacion de los fármacos: de acuerdo al sistema ATC las drogas se clasifican

según su principal indicación terapéutica, por lo que se considera mas de un código
para un mismo principio activo si este se emplea en condiciones diferentes o en
formas farmacéuticas diferentes.

-Clasificacion de las patologías: para los diagnosticos de la patología del paciente y el

motivo de la prescripción del tratamiento, asi como el factor que contribuyo a la
reaccion, se codifican de acuerdo con el libro de la OMS: Internacional Classification
Diseases.

-Clasificacion de la gravedad: Letales (la reaccion contribuye a la muerte del paciente),

Graves (la reaccion amenaza la vida del paciente), Moderadas (la reaccion interfiere
con las actividades habituales), Leves (signos y sintomas fácilmente tolerados, de
corta duración, sin interferencia en la vida normal).

-Relacion de causalidad: se utiliza una modificación del algoritmo de Karch y Lasagna,

que contempla la secuencia temporal entre el fármaco sospechoso y la aparición del
cuadro clínico, la plausibilidad de la relación de causalidad, teniendo en cuenta la
descripción previa de la reaccion en la literatura medica o las propiedades
farmacológicas conocidas, el desenlace de la reaccion después de la retirada del
fármaco, la repetición del episodio clínico con la readministracion del fármaco y la
posibilidad de que la reaccion sea una manifestación de una patología de base.

-Clasificacion y mecanismos de producción de las reacciones adversas: la clasificación

propuesta por Rawlins y Thompson es la mas acepada en la actualidad, dividiendo las
RAM en dos tipos:

*RAM tipo A (Dosis dependientes): son efectos farmacológicos aumentados o

exagerados de un fármaco administrado a las dosis habituales. Pueden ser debidas a
un efecto colateral, a una interaccion farmacológica, a un efecto citotóxico o
simplemente extensión de un efecto farmacológico por sobredosis relativa, debido a
cambios farmacéuticos, farmacocineticos o farmacodinamicos. El 75% de las RAM son

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 dosis dependientes, siendo la frecuencia y gravedad directamente proporcionales a las
dosis administradas, y pudiéndose prevenir o tratar mediante un ajuste en la dosis.

*RAM tipo B (Dosis independientes): son reacciones anómalas que no sond e

esperar a partir de las propiedades farmacológicas de un medicamente, administrado
a las dosis habituales. Estas reacciones representan menos del 25% de los casos y se
deben a un incremento de la susceptibilidad del paciente, pudiéndose manifestar como
un cambio cualitativo en la respuesta del paciente al medicamento y puede ser debido
a variantes farmacogeneticas o inmunoalergicas. Casi siempre son impredecibles y
difíciles de evitar. A su vez, las RAM de tipo B pueden ser:

+Idiosincraticas: el efecto farmacológico es cualitativamente diferente,

teniendo una base genética en su origen.

+Inmunoalergicas: o de hipersensibilidad son siempre secundarias a la

formación de anticuerpos por el sistema inmunitario, siendo las reacciones de tipo B
mas frecuentes. Estas resultan de la sensibilización previa a un fármaco determinado
o a otra sustancia de estructura semejante, y una ulterior exposición desencadena la
reaccion típica de alergia. Con respecto a las reacciones, estas pueden ser de tipo
inmediata o anafiláctica (30 minutos), aceleradas (1-72 horas), o tardías.

Factores de riesgo

No todas las personas tienen la misma predisposición para presentar RAM.

Muchas veces es imposible preverlas, aunque en otras ocasiones puede detectarse
algún factor de riesgo, como:

-Edad:

*Consideraciones en ancianos: la producción de jugo gástrico es mas lenta, el

numero de elulas absorbentes intestinales es menor y la irrigación intestinal esta
disminuida (disminución de absorción), tienen menor masa magra y agua total (en
particular intracelular), aumento relativo de liquidos extracelulares la masa grasa, por
lo que las sustancias liposolubles pueden quedar almacenadas allí. Hay menor
cantidad de proteínas plasmáticas (aumenta fracción libre). El metabolismo esta
disminuido, y la menor irrigación hepática afecta sobre todo a drogas con importante
efecto del “primer paso”. Tambien esta alterada la función renal, disminuyendo la
irrigación, filtración, secreción y reabsorción.

*Consideraciones en recién nacidos: no han madurado los sistemas

microsomales hepáticos, sobre todo siendo deficitarios los sistemas de oxidación,
desaminacion, sulfonacion y glucuronizacion. Existe mayor permeabilidad de la barrera
hematoencefalica, lo que permite a las drogas acceder mas fácilmente al SNC.
Tambien esta inmaduro el riñon, con alteración de la excreción de los fármacos. La
filtración renal es de solo 30% de la del adulto y no existe secreción tubular.

-Sexo: aunque no es un factor de riesgo para aparición de RAM, existen estadísticas

que indican una tasa mayor en el sexo femenino.

-Patologia asociada: la existencia de una patología previa a la enfermedad actual

puede modificar la respuesta a los medicamentos.

Alan Altamirano Página 51 de 477

 -Polimedicacion: el uso simultaneo de varios fármacos aumenta el riesgo de aparición
de RAM ya que el organismo recibe mayor agresión, y además aumenta la
probabilidad de interacciones medicamentosas.

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 Defensa

UP 1
Cátedra de Diagnóstico por Imágenes
Cuello

Cavum

Los tejidos blandos del cavum pueden estar aumentados de espesor por:

-Adenoides: aumento de espesor de la amígdala faríngea que ocurre

fundamentalmente en los niños. Se presentan con dificultad para ventilación y pueden
llevar a deformaciones de la boca.

-Quistes: los diagnosticos diferenciales son el quiste de Thornwaldt (retención mucosa)

y el quiste de la 1ª hendidura branquial.

-Miositis y tendinitis del musculo largo del cuello: en su inserción pueden presentar una
alteracion hipodensa en TC.

-Encefalocele o Meningoceles: alteraciones congénitas del desarrollo del hueso basilar

a través del cual se hernian las estructuras cerebrales o cubiertas del cráneo.

-Otros: teratomas, angiofibroma juvenil y tumores malignos 8frecuentemente

carcinoma escamoso).

Cuando sospechamos un tumor a nivel del cavum el mas frecuente es el

carcinoma escamoso que crece y produce deformación. En la TAC se puede ver una
asimetría y el tejido tiene una densidad diferente a los tejidos adyacentes, captando
menos la sustancia de contraste. Sin embargo, la RMI tiene ciertas ventajas sobre la
TAC, debido a que podemos estudiar al paciente en el plano coronal (extensión
longitudinal del proceso), ver las alteraciones oseas, la invasión de estructuras
adyacentes como musculos y estructuras vasculares, y si existen adenomegalias.

Espacios retrofaringeos

Son los tejidos blandos que se encuentran por delante de la columna vertebral.
Vamos a encontrar diferentes espesores:

-Espacio superior: desde la base del cráneo hasta el borde inferior de C4,
encontramos la mucosa, submucosa, ganglios, los musculos prevertebrales, y el
ligamento vertebral común anterior. Este espacio se mide desde la mucosa hasta el
borde anterior de los cuerpos vertebrales, y no debe medir mas de 5 mm de espesor.

-Espacio posventricular: se encuentra por detrás del cartílago tiroides y de los

ventrículos laríngeos, siendo de menor espesor. En este espacio, a los elementos del
espacio superior se le agrega el esófago. Generalmente no van a tener una medida

Alan Altamirano Página 53 de 477

 tan exacta como en el espacio mas alto, y su espesor no deberá superar el diámetro
AP de un cuerpo vertebral. En los niños puede estar aumentado.

El espacio retrofaringeo en los niños puede estar aumentado por: adenoides

(hipertrofia de amígdala faríngea), fracturas de cuerpo vertebral (hematoma o edema),
absceso o flemón retrofaringeo, perforación por un cuerpo extraño, ganglios
aumentados de tamaño, discitis y osteomielitis, tumores.

El espacio retrofaringeo en los adultos puede estar aumentado por: absceso o

flemón, ganglos aumentados de tamaño (linfoma o TBC mas frecuente), tumores,
osteomielitis o discitis, trauma o fracturas, mixedema (hipotiroideos), bocio
retrotraqueal.

Receso gloso epiglotico (valecula)

Es el espacio que queda entre la cara posterior de la lengua y la cara anterior

de la epiglotis. Podemos encontrar:

-Alteraciones congénitas:

*Tiroides ectópica: en la TAC vemos una estructura redondeada hiperdensa en

la región posterior de la lengua . Hay que discernir si es una masa calcificada o tiroides
que posee un elemento hiperdenso como el yodo. Puede ir de la base de la lengua
hasta el mediastino.

*Quiste tirogloso: en la TAC podemos ver en la base del cuello al hueso hioides
y por detrás una estructura quística que refuerza en la periferia y la porción central
permanece hipodensa. Generalmente esta en la línea media, y los quistes laterales
corresponden a quistes branquiales.

-Inflamatorias: absceso y flemón.

-Neoplasias, teratomas.

-Cuerpo extraño.

La epiglotis puede estar aumentada de tamaño y deberse a una variante

normal, puede estar inflamada (epiglotitis), puede ser edema (reaccion alérgica,
sustancias causticas o irradiación), quistes epigloticos, cuerpo extraño. En estos casos
el espesor puede aumentar de tal forma que dificulte el pasaje de aire.

Laringe

Cuando sospechamos paralisis de las cuerdas vocales hacemos una Rx de

laringe de frente en inspiración, Rx de frente fonando o o Rx de frente en espiración, y
vamos a ver que siempre hay una cuerda que no se moviliza. Las causas principales
son: aneurisma aórtico sobre todo del lado izquierdo (compresión e irritación del nervio
recurrente en el mediastino), carcinoma de tiroides, esófago, pulmón, mama

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 (compresión del nervio recurrente, directamente o por ganglios inflamados), cáncer de
laringe (invasión directa de la cuerda), linfoma, tumor primario de mediastino,
posoperatorio del cuello, trauma, neuropatía diabética, tumor en agujero rasgado
posterior, causa idiopática.

En la laringe vamos a tener alteraciones a diferentes niveles, como:

-Estenosis supraglotica: quistes, epiglotitis, neoplasias, trauma (por cuerpo extraño,

por hematoma), idiopática.

-Estenosis glótica: congénita (atresia de la laringe), neoplasias (generalmente

papilomas de las cuerdas vocales), paralisis, trauma.

-Estenosis subglotica: congénita, inflamatoria (croup), neoplasia, trauma.

Tiroides

El principal método de estudio d la glandula tiroides es la medicina nuclear,

permitiendo hacer un estudio funcional y morfológico. Podemos estudiar a la tirides de
tres maneras:

-Centellograma tiroideo: utilizamos Tc 99, inyectando 2 miliCurie en forma EV. Permite

estudiar la forma de la glandula. Podemos obtener una imagen de frente y ambas
oblicuas. Si se observa un foco de hipercaptacion “nodulo caliente”, significa que hay
tejido tiroideo con avidez de captación, generalmente siendo una alteracion benigna.
Si se observan multiples nódulos hipocaptantes “nódulos frios”, significa que no se
capta el radioisótopo, siendo quistes o tejido tiroideo que no funciona adecuadamente,
generalmente siendo un tumor maligno.

-Captacion y centellograma tiroideo: la captación va a ser el estudio funcional y el

centellograma el estudio de la morfología. Aquí utilizamos yodo 131, ingiriendo entre
500 y 800 microCurie en un vaso con 5-10 cc de agua. Primero se mide la
radioactividad del vaso, luego se lo da a ingerir al paciente, y medimos nuevamente la
radioactividad que queda en el vaso. Lo que ingirió el paciente netamente se
denomina patrón de base. Luego vamos a medir en la glandula tiroides a las 2 y a las
24 horas. La captación normal a las dos horas tendría que ser aproximadamente entre
el 10-15%. A las 24 horas queda circulando el 92% del radioisótopo ingerido en el
cuerpo. La captación en tiroides a esta altura debe ser normalmente del 20-30%. Si
obtenemos valores normales decimos que el paciente es eutiroideo, por debajo
hipotiroideo, y por encima hipertiroideo.

-SCANN oseo corporal total con yodo 131: le damos a ingerir al paciente 1 Curie
diluido en agua y se debería distribuir por el esqueleto o donde haya metástasis de un
cáncer de tiroides que no sea indiferenciado.

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 Defensa

UP 1
Cátedra de Psiquiatría
Resiliencia

El sistema PNIE pone en juego mecanismos adaptativos y desadaptativos para

afrontar o confrontar al estrés. Un individuo es vulnerable al stress cuando le origina
conductas perturbadas que generalmente se traducen en distintos cuadros de
ansiedad o depresión o dan origen a patología psicosomática. El reverso de la moneda
es ser resiliente, es decir que resiliente es aquel que enfrenta una situación hostil y/o
aversiva y sale fortalecido. En la vida organica hay resiliencia desde los niveles mas
simples a los mas complejos, y en este aspecto, la resiliencia puede ser innata o
adquirida.

Conocemos por resiliencia celular a los mecanismos que posee la celula, como
sistema vivo, para propender a su crecimiento y maduración y para evitar su muerte.
Esto es básico para los procesos de neuroplasticidad. Para ello es necesaria una
permanente interrelacion entre estimulos excitatorios e inhibitorios, que luego de su
procesamiento resultan en neurogenesis o aumento de espinas dendríticas y sprouting
axonales por un lado, o muerte celular y podas sinápticas por el otro. La muerte celular
puede darse por radicales libre o por neurotoxicidad, o por apoptosis. Los protectores
específicos que dan sobrevida al generar resiliencia son los factores de crecimiento
neural (FCN). Estos factores pertenecen a una enorme familia de proteínas y están
constituidos por el factor neurotrofico derivado del cerebro, neurofinas y factor
neurotrofico de crecimiento. Los receptores de FCN están ampliamente expresados en
el hipocampo, hipotálamo, corteza y estriado. Los FCN intentan la permanente
reparación neuronal mediante la formación de sinaptogenesis, neurogenesis y
evitación de la neurotoxicidad. En el estrés crónico o depresión se pierde el balance
entre los factores de sobrevida neuronal por aumento de neutoxicidad, reducción de la
capacidad energética celular y reducción de niveles de FCN, asi como también se
pierde la capacidad funcional de receptores hipocampales a esteroides, anulándose en
normal fenómeno de shut off, determinando la activación del eje adrenal y del sistema
simpático, es decir que se pierde la resiliencia. La formación de FCN es inducida no
solo por factores biológicos intrínsecos o terapéuticos sino por factores psicosociales
como ambiente enriquecido, ejercicio, situaciones de estrés leve y no amenazante, es
decir que lo social actua siempre sobre los mecanismos biológicos de vulnerabilidad
preexistentes (genéticos adquiridos en la temprana infancia).

Entendemos por resiliencia personal, a aquellos mecanismos que le permiten

a un individuo aprovechar las crisis para su crecimiento. En este camino resiliencia
seria lo contrario a distres, una capacidad innata o adquirida para evitar que las
situaciones amenazantes deterioren nuestro funcionamiento biopsicosocial. El
individuo resiliente sale fortalecido de toda crisis, porque refuerza sus mecanismos
homeostáticos para afrontar nuevas situaciones aversivas.

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 Un niño puede nacer y/o hacerse resiliente durante su vida temprana, lo que le
permitirá enfrentar situaciones amenazantes sin destruirse. Las características básicas
de un niño resiliente están representadas por las 8 A (autonomía, autorregulación,
análisis resolutivo de los problemas, ambienta familiar calido pero demandante, altas
expectativas parentales, afecto del grupo de pares, amparo social, amplio repertorio de
oportunidades ante las crisis vitales).

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 Defensa

UP 2
Cátedra de Inmunología
Inmunidad innata

La inmunidad innata comprende, en primer lugar, barreras físicas y

anatómicas: la piel y los epitelios de los aparatos respiratorio, digestivo y
genitourinario. Si la acción protectora mediada por el epitelio es superada, se
establece en el organismo un foco infeccioso primario. A fin de erradicarlo se pondrán
en marcha un conjunto de mecanismos adicionales en los que participaran diferentes
tipos celulares y mediadores humorales, propios de la inmunidad innata.

Barreras naturales: la piel

La piel y los epitelios que recubren los aparatos respiratorio, digestivo y

genitourinario representan la primer línea de defensa.

Propiedades generales

La piel representa el órgano mas extenso del cuerpo, con una superficie de 1,5
a2 m2.La continuidad de la piel representa una eficaz barrera protectora y el
compromiso de esta continuidad predispone al establecimiento de procesos
infecciosos. La piel consta de tres capas:

-Epidermis: representa la porción superficial o externa de la piel y se presenta como un

epitelio pavimentoso estratificado. Su espesor es de 0,1 mm, aunque en palmas y
plantas puede alcanzar 1 mm. Los queratinocitos son las células predominantes,
produciendo queratina, proteína que contribuye a la resistencia de la piel además de
dotarla de impermeabilidad. Pueden distinguirse cuatro estratos: basal compuesto por
un única capa de queratinocitos cilíndricos y melanocitos, estrato espinoso formado
por dos a seis capas, el estrato granuloso integrado por una a tres capas, y el estrato
corneo integrado por deposito de queratina y lípidos e hileras de queratinocitos
muertos. La descamación es continua y contribuye a inhibir la colonización de la piel,
asi como también contribuye la sequedad de la superficie, su acidez y la flora
microbiana habitual. Las células especializadas incluyen células de Langerhans,
melanocitos y células T.

-Dermis: tiene un espesor cuatro a cinco veces superior a la dermis y a diferencia de

esta posee vasos sanguíneos y linfáticos, lo que permite el rápido ingreso de
mediadores humorales de la respuesta inmunitaria (complemento, proteínas de fase
aguda, IgG). En la dermis se ubican una variedad de tipos celulares que contribuyen a
la inmunidad antiinfecciosa local.

-Hipodermis: tejido graso subcutáneo.

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 Papel de los queratinocitos

Los queratinocitos no cumplen un papel pasivo en la inmunidad, sino que al

activarse liberan una amplia variedad de citosinas y quimiocinas inflamatorias. El
reconocimiento de los patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP) por los
receptores de reconocimiento de patrones (RRP) expresados por el queratinocito es la
principal via de activación.

Los RRP comprenden cinco familias: los receptores tipo Toll (TLR), la lectina
de tipo C (CLR), los NLR (nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat-containing
gene family), los RLR (RIG-like receptors) y los receptores depurados. El
reconocimiento de los PAMP por los queratinocitos parece depender centralmente de
los TLR. Ademas los queratinocitos expresan los NLR, los cuales no solo reconocen
los PAMP sino también los DAMP (danger-associated molecular pattern), entre los
cuales se encuentran: ATP, acido urico, proteínas de shock térmico y fibrina, asi como
también toxicos y agentes irritantes.

La activación de RRP, en primer lugar, y la activación de receptores para

quimiocinas y citosinas en segundo lugar, estimulan la producción de citosinas y
quimiocinas, entre las que se destacan las proinflamatorias: IL-1, IL-6, TNF-α, IL-18,
CXCL1 y CXCL8. Ademas producen péptidos antimicrobianos, como las β-defensinas.

Celulas dendríticas

Las células de Langerhans son las células dendríticas preponderantes en la

epidermis, mientras que diferentes poblaciones han sido caracterizadas en la dermis.
Estas células son células dendríticas “inmaduras”, y no solo pueblan la piel, sino
además las mucosas. Las células dendríticas inmaduras posee tres propiedades
fundamentales: alta capacidad endocitica, alta capacidad de procesamiento antigénico
y baja capacidad de presentar antígenos a los linfocitos T vírgenes (bajos niveles de
expresión de moléculas I y II del CMH).

Las células dendríticas inmaduras expresan RRP pertenecientes a las cinco

familias y, además, receptores para quimiocinas y citosinas. Estos receptores median
cambios que definen la “maduración”. La maduración se asocia con una serie de
eventos que suceden en forma coordinada: disminución de la expresión de E-
cadherina y aumento de la expresión del receptor de quimiocina CCR7; inhibición de la
capacidad endocitica, restringiendo el perfil de antígenos a aquellos encontrados en
tejidos periféricos; incremento de la expresión de moléculas de clases I y II del CMH; y
producción “de novo” de un conjunto de citosinas que definirá el perfil de diferenciación
del linfocito T CD4+.

La transición de celula dendrítica inmadura a madura puede ser activada por

diferentes estimulos. El reconocimiento de PAMP por los RRP representa la via de
mayor impacto fisiológico.

Celulas T

La dermis se caracteriza por una nutrida población de células T, conteniendo

2x1010 celulas T residentes. La mayoría son células T de memoria.

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 Barreras naturales: mucosas

Se estima que una persona posee 400 m2 de mucosas, lo que brinda a los
microorganismos una amplia área potencialmente colonizable.

Continuidad del epitelio

Los epitelios que recubren los tractos no presentan una organización única,
siendo el intestinal el mas estudiado. El epitelio intestinal se compone de una única
capa de células epiteliales cilíndricas, que separan el medio interno del contenido de la
luz, densamente poblado por microorganismos, los cuales integran la flora comensal y
contribuyen a la digestión, maduración de células epiteliales, desarrollo de órganos
linfoides y protección. La continuidad del epitelio constituye una barrera formidable,
involucrando un complejo sistema de uniones establecido entre enterocitos
adyacentes.

Secreciones mucosas

El epitelio asociado con las mucosas produce un liquido viscoso, el moco,

caracterizado por glucoproteínas de alto peso molecular denominadas mucinas. El
moco es un gel viscoelastico. El moco expresa una permeabilidad selectiva,
permitiendo la entrada de nutrientes, gases y productos metabólicos, y excluyendo
patógenos y toxinas. Secretado en forma continua, tiene una vida media corta, lo que
le permite mediar una acción protectora eficaz. Ademas no solo las secreciones sino
también el propio epitelio tiene una alta tasa de recambio.

Peptidos antimicrobianos producidos por el epitelio

Si bien la producción de estos péptidos es de naturaleza constitutiva, frente al

desafio infeccioso suelen incrementarse. Los péptidos antimicrobianos comprenden
centralmente, las defensinas y las catelicidinas, no encontrándose libres en la luz, sino
embebidos en las secreciones mucosas. Tambien cabe mencionar las acciones
locales mediadas por la lizosima (hidrolisis de peptidoglicanos de la pared bacteriana)
y lactoferrina (une hierro, probando a los microorganismos de este componente y tiene
efecto lítico e inmunomodulador).

IgA secretoria

Las secreciones mucosas contienen también altas concentraciones de

anticuerpos, fundamentalmente IgA secretoria (IgAs). Si bien integra los mecanismos
propios de la inmunidad adaptativa, tiene un papel central en la inmunidad de las
mucosas. La mayor parte es producida localmente por plasmocitos y alcanza la
superficie de las células epiteliales. Actua como anticuerpo neutralizante: neutraliza
toxinas y bloquea receptores de la superficie de microorganismos.

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 Mecanismos innatos cuando los patógenos acceden a las células

Las células epiteliales no solo producen mucinas y sustancias microbicidas sino

que frente a una agresión infecciosa producen citosinas y quimiocinas. Entre ellas
cabe destacarse la quimiocina CXCL8 (IL-8) la cual media la atracción de neutrófilos.
Una segunda línea de protección es mediada por los macrófagos que pueblan la
lamina propia, presentando una alta capacidad fagocitica y microbicida y de
producción de factores de crecimiento, aunque una limitada capacidad de producir
citosinas y quimiocinas inflamatorias.

Activacion de las células epiteliales

La cara apical del epitelio intestinal se encuentra expuesta a una alta densidad
de PAMP originados en la flora comensal. Este epitelio expresa la mayoría de los TLR
aunque muestra tres características: la expresión es baja en condiciones basales,
algunos se expresan preferentemente en la superficie basolateral pero no en la
membrana basal y perfil polarizado funcional. Esto garantiza que, en ausencia de
procesos infecciosos, los PAMP de los comensales no medien la activación
inflamatoria. Por el contrario, frente a un proceso infeccioso, el acceso de PAMP a la
superficie basolateral sumado a las citosinas permitirá la respuesta adecuada.

Receptores expresados por células de la inmunidad innata

La inmunidad adaptativa emplea como sistema de reconocimiento un repertorio

amplio y diverso de receptores antigénicos expresados por los clones T y B, pero
necesita de una expansión clonal que demora aproximadamente una semana. Esta
demora exige la puesta en marcha de mecanismos innatos rapidos. La estrategia
empleada por las células de la inmunidad innata para reconocer a los
microorganismos se basa en el empleo de un numero limitado de receptores que
reconocen estructuras conservadas en los microorganismos, denominados PAMP.
Estos presentan estructuras químicas muy diversas pero comparten tres
caracteristicas, están presentes en los microorganismos pero no en sus huéspedes,
son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de microoganismos y muchos de
ellos son compartidos por microorganismos diferentes.

Los receptores encargados de reconocer los PAMP se denominan receptores

de reconocimiento de patrones (RRP) y se clasifican en cinco familias. Ademas ciertos
RRP no solo reconocen PAMP sino también DAMP, lo que permite el reconocimiento
de un proceso infeccioso de acuerdo a sus efectos lesivos además del daño tisular no
infeccioso. Los RRP no se hallan restringidos a los leucocitos sino que las células
epiteliales los poseen y además no son estructuras privativas de las células de la
inmunidad innata.

Ademas de los RRP las células de la inmunidad innata expresan diferentes

familias de receptores que les permiten reconocer los componentes activados del
sistema del complemento, el fragmento Fc de las inmunoglobulinas, los péptidos
producidos por bacterias y una amplia variedad de citosinas y quimiocinas.

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 Receptores de reconocimiento de patrones

Receptores tipo Toll

Los TLR humanos constituyen una familia compuesta por 10 receptores que
presentan un dominio extracelular encargado del reconocimiento de ligando y un
dominio intracelular encargado de la transducción de señales. El dominio extracelular
contiene varios bloques repetitivos denominados LRR (leucine rich repeats) y el
dominio citoplasmático es similar al expresado por receptores para IL-1, y se
denomina TIR (Toll/IL-1 receptor). Los TLR reconocen una amplia gama de ligandos
que incluyen componentes de la pared celular de bacterias, hongos, lipoproteínas
bacterianas, y acidos nucleicos bacterianos y virales.

El TLR4 reconoce el LPS, aunque requiere la presencia de tres moléculas

accesorias: la proteína de unión al LPS, y las moléculas correceptoras MD-2 y CD14.
El TLR2 reconoce componentes de bacterias, micoplasmas, hongos y virus, merced a
su capacidad de formar heterodimeros con el TLR1 y TLR6. El TLR5 reconoce a la
flagelina, proteína estructural del flagelo. Los TLR3, 7, 8 y 9 reconocen los acidos
nucleicos, aunque estos receptores se expresan en la membrana de los endosomas,
necesitando la internalización de microorganismos o sus componentes.

La activación de estos receptores conduce a la activación de diversas

respuestas celulares que determinan la activación de factores de transcripción, los
cuales promueven la expresión de genes que codifican citosinas, quimiocinas,
receptores celulares y moléculas mediadoras.

Receptores tipo NOD (NLR)

Los NLR constituyen una familia de receptores citoplasmáticos que representan

la contraparte citosolica de los TLR. Tienen la capacidad de captar componentes que
ganan acceso al citoplasma, como también señales de daño celular, promoviendo la
activación de vías transduccionales o sirviendo como plataforma para la formación de
complejos proteicos denominados inflamasomas. Estos acontecimientos determinan la
producción de citosinas, quimiocinas o productos antimicrobianos.

El NOD1 es un receptor ubicuo, mientras que el NOD2 exhibe una expresión

restringida a monocitos, macrófagos, células dendríticas y células de Paneth. Ambos
presentan en su extremo aminoterminal, dominios CARD (caspase recruitment
domain). Ambos receptores reconocen el peptidoglicano de la pared bacteriana.

Los receptores NLRP1 y NLRP3 tienen en su extremo N-terminal un dominio

pirina (PYD), mientras que NLRC4 presenta un dominio CARD. Estos tres receptores
se activan formando complejos multiproteicos de alto peso molecular denominados
inflamasomas, que sirven para reclutar y activar caspasas inflamatorias, sobre todo
caspasa 1. Las caspasas son cisteinproteasas capaces de ejecutar programas que
conducen a dos destinos: inflamación (1,4 y 5) o apoptosis. Estos receptores pueden
ser activados por microorganismos (candida, estafilococos, listeria, adenovirus,
influenza), agentes irritativos (trinitrofenilcloruro, trinitroclorobenceno) y agentes
ambientales como amianto, sílice y radiaciones.

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 Receptores lectina de tipo C (CLR)

Son una familia de proteínas caracterizadas por unir hidratos de carbono. Los
CLR reconocen motivos presentes en los hidratos de carbono que suelen no estar
presentes en los hidratos de carbono de las células del huésped, particularmente,
motivos ricos en manosa, fucosa y β-glucano. La especificidad por manosa confiere
una capacidad preferencial por virus, hongos y micobacterias, la especificidad por
fucosa para ciertas bacterias y helmintos, mientras que los β-glucanos para
micobacterias y hongos.

Los CLR pueden presentarse como proteínas transmembrana o ser secretados

como proteínas solubles. Como proteínas transmembrana están expresados en
monocitos, macrófagos y células dendríticas, mediando dos funciones: internalización
de microorganismos no opsonizados y activación de vías de señalización capaces de
expresar genes proinflamatorios o modular la expresión de estos genes inducida a
través de otros RRP.

Receptores RIG-1 (RLR)

Los RLR son receptores citoplasmáticos que tienen dominios CARD y helicasa.
Parecen representar la herramienta central de la que se valen la mayoría de los
diferentes tipos celulares para responder a la infeccion viral mediante el
reconocimiento del ARN viral. El reconocimiento de sus ligandos conduce, en primer
lugar, a la producción de IFN (interferón) de tipo I los cuales interactuaran
posteriormente activando la inmunidad innata antiviral.

Receptores depuradores (Scavenger)

Integran numerosos receptores con demostrada capacidad de reconocer LDL

modificada (oxidada o acetilada) y diversos ligandos polianionicos. Los expresan
fundamentalmente células mieloides (monocitos, macrófagos y células dendríticas),
pero también ciertos endotelios y epitelios.

Proteina C reactiva y ficolinas

Junto con las colectinas, la proteína C reactiva y las ficolinas H y L representan

los principales RRP que actúan como receptores solubles secretados en los liquidos
corporales.

La PCR es una proteína sintetizada rápidamente por el hígado durante la

respuesta de fase aguda. Su concentracion se incrementa cerca de mil veces entre las
24 y 48 horas posteriores al establecimiento del proceso infeccioso. La PCR se une
con alta afinidad a residuos fosfocolina, presentes en los hidratos de carbono
expresados en virus, bacterias, hongos y parasitos. Tambien reconoce células
dañadas (necróticas o apoptoticas) que deben ser eliminadas. Una vez producido el
reconocimiento de su ligando, la PCR adquiere la capacidad de activar el
complemento por la via clásica, depositando opsoninas sobre el patógeno.

Las ficolinas H y L son proteínas séricas que reconocen grupos acetilo

presentes en hidratos de carbono, conduciendo a la activación del complemento a
través de la via de las lectinas.

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 Receptores para péptidos formilados

Las bacterias producen, durante su metabolismo, péptidos N-formilados en el

aminoácido metionina, los cuales median una actividad quimiotactica sobre las células
fagociticas. El receptor para estos péptidos, el RPF, pertenece a receptores acoplados
a proteínas G.

Receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas

Los RFc constituyen una familia de receptores que reconocen motivos

presentes en la porción Fc de los anticuerpos (IgG, IgE o IgA). Se expresan en las
células de la inmunidad innata y en los linfocitos B. Estos receptores se expresan en la
membrana celular y pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas.

El evento critico en la activación de los RFc es su microagregacion, no inducido

por las Ig libres sino por las que interactuaron con el antígeno formando complejos
inmunes, las cuales presentan dos características particulares: son capaces de
microagregar y son reconocidas por los RFc.

Los RFc cumplen una función destacada en la inmunidad antimicrobiana y

antitumoral, y también en los fenómenos de autoinmunidad, al mediar la activación de
diferentes respuestas efectoras propias de la inmunidad innata. Entre las principales
funciones efectoras debemos mencionar:

-Endocitosis y fagocitosis: la fagocitosis de microorganismos conduce a la formación

de fagolisosomas donde son expuestos a mecanismos microbicidas. La endocitosis
también cumple un papel critico en la depuración de los complejos inmunes
circulantes. Otra de sus funciones es promover la endocitosis de antígenos por las
células presentadoras de antígenos.

-Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos: es un mecanismo a través del cual

células diana recubiertas por anticuerpos son destruidas por células efectoras de la
inmunidad innata que reconocen estos Ac a través de sus RFc.

-Desgranulacion celular y estimulación de la producción de mediadores: el

entrecruzamiento de los RFc conduce a la desgranulacion de diferentes tipos celulares
como mastocitos, neutrófilos, eosinofilos y macrófagos.

Mecanismos efectores de la inmunidad innata: sistema del complemento

Propiedades generales

Entre los componentes humorales de la inmunidad innata, el sistema del

complemento es el de mayor impacto en la defensa frente a las infecciones
bacterianas. Cumple un papel de menor envergadura frente a las infecciones virales y
parasitarias. Este sistema comprende un grupo de mas de treinta proteínas presentes
en el plasma, producidas principalmente por los hepatocitos. La mayoría de estos
componentes se encuentran en forma inactiva y suelen ser activados por proteólisis,
dada en forma de cascada. Durante el proceso de activación se forman complejos

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 multimoleculares, a través de la incorporación secuencial de proteínas a complejos
nacientes.

El sistema del complemento puede activarse mediante tres vías diferentes: via
clásica, via alterna y via de las lectinas. La via de las lectinas es activada,
fundamentalmente por los receptores de reconocimiento de los patrones solubles MBL
y las ficolinas H y L. La via clásica es activada por anticuerpos IgM e IgG. La via
alterna es activada en forma directa por ciertos microorganismos.

La activación del complemento por cualquiera de sus vías conduce a la

generación de C3a y C5a, factores que median una notable actividad quimiotactica y
anafiláctica. Conduce también a la generación de C3b, que funciona como una
poderosa opsonina. Media, además, la generación del CAM (complejo de ataque lítico)
capaz de destruir al microorganismo.

Funciones

Generacion de la reaccion inflamatoria

La generación de una reaccion inflamatoria local representa uno de los

principales modos de acción de este sistema. El objetivo fundamental de las
respuestas inflamatorias es reclutar mecanismos inmunitarios celulares y humorales
en el sitio de infeccion.

La actividad inflamatoria del sistema del complemento es mediada

principalmente por los componentes C3a y C5a a través de su interaccion con
receptores específicos. Ambos median una actividad quimiotactica y anafiláctica (C5a
50 veces mas potente). Los receptores para C3a y C5a pertenecen a los receptores
acoplados a proteínas G, expresados en granulocitos neutrófilos, eosinofilos y
basófilos, mastocitos, monocitos, macrófagos, células musculares lisas, células
endoteliales, plaquetas y células denditicas. La actividad quimiotactica se ejerce en
forma preferencial sobre granulocitos neutrófilos y monocitos, induciendo su
reclutamiento en el sitio de la lesion.

Opsonizacion de microoganismos y complejos inmunes

Otra función es facilitar la endocitosis de los patógenos por las células

fagociticas, mediada por opsoninas, fundamentalmente C3b. La interaccion de C3b
con la superficie del patógeno involucra interacciones de naturaleza covalente y
permite “marcar” al microorganismo como una celula extraña. Este reconocimiento es
mediado por el receptor especifico para C3b, denominado CR1. El CR1 es incapaz,
per se, de mediar la internalización del microorganismo. No obstante, adquiere esta
capacidad cuando la celula fagocitica recibe señales adicionales impartidas por otros
receptores, como RRP, RFc o receptores de citosinas. El CR1 tambien reconoce C4b.
Ademas existen otros receptores como CR2, CR3 y CR4.

La opsonizacion por C3b no solo media la endocitosis de los microorganismos,

sino que cumple también un papel critico en la depuración de los complejos inmunes
circulantes.

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 Efecto citotóxico directo sobre microorganismo

El componente C5b, producido por la acción de las convertasas de C5, inicia el

ensamblado del complejo de ataque lítico, que responde a la estructura
C5bC6C7C8C9. Este complejo se inserta sobre la celula diana como una proteína
integral de membrana y presenta un canal hidrófilo interno que permite el pasaje libre
de solutos y agua, conduciendo a la destrucción de la celula.

Potenciacion de la respuesta B

El CR2 se expresa en la membrana de las células B como parte de un

complejo integrado también por CD19 y CD81, conformando el “complejo correceptor
de la celula B”. El CR2 reconoce como ligandos a fragmentos derivados de la
proteólisis del C3b y el CD19 es el encargado de la activación celular.

Activacion de la via clásica

El C1, primer componente en la cascada, es un complejo multimolecular

formado por tres proteínas, C1q, C1r y C1s, estabilizado por iones Ca2+. La via clásica
se pone en marcha cuando el C1q se une al fragmento Fc de anticuerpos IgG o IgM
que hayan interactuado con un antígeno. Esta unión provoca un cambio de
conformación, lo que determina la activación de C1r, que escinde y activa a C1s.

El C4 es un componente formado por tres cadenas peptídicas (α, β y γ). El C1s

activado corta multiples moléculas de C4 y origina, a partir de cada una de las, dos
fragmentos, uno de bajo peso molecular, denominado C4a y otro denominado C4b. Un
2-10% del C4b logra unirse a la superficie de la celula diana y el resto es inactivado.
Cuando este C4b se une a la superficie deja en descubierto un sitio aceptor para el
componente C2, permitiendo la formación del complejo C4bC2, el cual es escindido
por el C1s adyacente y da lugar a la formación de un fragmento de bajo peso
molecular, denominado C2a, y otro denominado C2b. El C2b generado permanece
asociado con C4b formando el complejo C4b2b, o convertasa de C3. La C3
convertasa, escinde a C3 en dos fragmentos, uno de bajo peso molecular, C3a, que
expresa actividad quimiotactica y anafiláctica y otro fragmento mayor, el C3b que se
une a la superficie de la celula diana.

La mayoría de estos fragmentos C3b participan en la opsonizacion de al celula

diana. La unión de alguno de ellos a la C3 convertasa origina un complejo trimolecular,
el complejo C4b2b3b, convertasa de C5. Esta une C5 y genera dos fragmentos, el de
menor peso molecular, C5a es un factor quimiotactico y el de mayor peso, C5b se une
a la superficie de la celula e inicia la formación del complejo de ataque lítico.

Via alternativa

Esta via funciona como un mecanismo de vigilancia a través del cual los
microorganismos son opsonizados por C3b en ausencia de anticuerpos específicos.
La activación de esta via involucra cuatro proteínas: C3, factor B, factor D y properdina
(P).

La activación de la via clásica conduce a la activación de la via alterna. La via

clásica conduce a la generación de numerosas moléculas de C3b, que se unen a la

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 superficie de la celula diana. En presencia de C3b, el factor B se une y es escindido
por el factor D, originando un fragmento de bajo peso molceular llamado Ba, y un
fragmento mayor Bb que permanece unido a C3b y forma el complejo C3bBb,
convertasa de C3 de la via alterna. La interaccion de este complejo con properdina,
conduce a la formación de C3bBbP, potenciando la actividad de la convertasa alterna
de C3. Esta convertasa también escinde numerosas moléculas de C3 y genera
cantidades adicionales de C3b que contribuyen a la opsonizacion.

Algunas de las moléculas de C3b se unirán a la convertasa de C3 de la via

alterna y darán lugar a la formación del complejo (C3b)2Bb, convertasas de C5 de la
via alterna, que generaran C5a y C5b, iniciando el ensamblado del CAM. Por lo tanto,
la via alterna funciona como un mecanismo amplificador de la via clásica.

Sin embargo, también esta via puede ser activada en ausencia de la via
clásica. En condiciones normales, con ausencia de procesos infecciosos, se generan
en los liquidos corporales bajas concentraciones de C3b, el cual es rápidamente
inactivado, aunque puede interactuar con la superficie de células propias o extrañas y
conducir a la formación de la convertasa de C3 de la via alterna.

El mecanismo discriminatorio que permite el ensamblado de la convertasa de

C3 de la via alterna sobre la superficie de ciertos microorganismos, pero no de células
propias, es mediado básicamente por un conjunto de proteínas reguladoras, que
incluyen una proteína sérica denominada factor H y tres proteínas integrales de
membrana: CR1, MCP y DAF, las cuales pueden inhibir su interaccion con factor B o
desplazarlo del complejo formado, o tornar susceptible a C3b a la acción proteolítica
del factor I, una serinoproteasa que circula en forma activa. Estas proteínas
reguladoras se expresan en la superficie de las células propias y no en la superficie de
los microorganismos.

Via de las lectinas

La MBL es el miembro mejor caracterizado de la familia de las colectinas. Es

capaz de unirse a una amplia variedad de hidratos de carbono de microorganismos,
conduciendo a la activación de un complejo con actividad serinoproteasa integrado por
MASP-1 y MASP-2 (serinoproteasas asociadas a manosa). Al activarse MASP-2
escinde los componentes C4 y C2, y da lugar a la formación de la convertasa de C3,
en un proceso que no involucra la participación de C1.

Activacion de los componentes terminales

El componente C5 escindido origina C5a y C5b. El C5b expone un sitio de

unión para C6 y permanece asociado con la convertasa de C5. El componente C7 se
une luego y forma el complejo C5bC6C7. La integración de C7 permite al complejo
insertarse en la membrana celular, en un sitio diferente. El paso siguiente consiste en
la union de una molecula de C8, que induce la polimerización de C9. Este proceso
genera un complejo C5aC6C7C8C9 que genera un poro funcional que provoca la lisis.

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 Extravasacion lecucocitaria

Moleculas de adhesión

La respuesta inflamatoria se acompaña de cambios en el flujo sanguíneo local

y en la permeabilidad vascular, que producen los signos clásicos de la inflamación:
tumor, rubor, calor, dolor. Los cambios vasculares permiten que las proteínas y los
leucocitos se extravasen al sitio de infeccion. El proceso de extravasación leucocitaria
involucra la acción coordinada de moléculas de adhesión y quimioatrayentes. Las
moléculas de adhesión se expresan en la superficie celular y median dos tipos de
interacciones: celula-celula y celula-MEC.

Selectinas y sialomucinas

Las selectinas son una familia de tres proteínas: L-selectina (leucocitos), P-

selectina (plaquetas) y E-selectina (endotelio). Estas reconocen los hidratos de
carbono sobre glucoproteínas de la superficie celular. Estas glucoproteínas definen la
familia de las sialomucinas (mas importante PSGL-1).

La L-selectina es expresada constitutivamente en los leucocitos, mientras que

la expresión de P-selectina y la E-selectina es inducida por estimulos inflamatorios.

Integrinas

Constituyen una familia de moléculas de adhesión, siendo proteínas

heterodimericas. Una característica fundamental de las integrinas es que presentan
estados de baja y alta afinidad. En los leucocitos en reposo, las integrinas expresan
baja afinidad por sus ligandos, mientras que cuando estos son activados, aumentan la
afinidad.

Moleculas de adhesión perteneciente a las Ig

Las moléculas de adhesión perteneciente a la superfamilia de las

inmunoglobulinas incluyen una amplia variedad de moléculas, todas ellas
caracterizadas por contener dominios similares a los expresados por los anticuerpos.
Entre ellas se encuentran: ICAM 1, 2 y 3 (intercellular adhesion molecules), VCAM-1
(vascular cell adhesion molecule 1) y PECAM-1 (platelet-endotelial cell adhesion
molecule 1).

Cadherinas

Son una superfamilia que median interacciones estables, siendo las

encargadas de mantener la integridad estructural de los tejidos. Establecen
interacciones con otros dimeros de cadherinas expresados por una celula vecina.

Quimioatrayentes y quimiocinas

Los quimioatrayentes son sustancias que dirigen la migración celular a lo largo

de un gradiente de concentracion que se incrementa hacia el sitio de producción.
Incluyen moléculas diversas como C5a y C3a, intermediarios lipídicos de inflamación
como el leucotrieno B4 y el PAF, péptidos producidos por bacterias y quimiocinas.

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 Las quimiocinas son una superfamilia de citosinas pequeñas que dirigen la
migración de leucocitos hacia los sitios anatómicos donde desempeñan funciones.
Algunas quimiocinas son sintetizadas en condiciones inflamatorias, mientras que otras
se producen en forma constitutiva y controlan el trafico linfocitario. Por su parte,
durante la inflamación no solo dirigen la migración celular sino que también median el
incremento de la afinidad de las integrinas por sus ligandos.

Existe una importante homología estructural entre las quimiocinas determinada

por la presencia de residuos de cisteína que forman puentes disulfuro. Tomando en
consideración la presencia o no de aminoácidos entre los primeros dos residuos de
cistina (C), las quimiocinas se clasifican en: CXC (1 aa), CX3C (3 aa), C-C (0 aa) y C.
El nombre completo resulta de añadir una letra “L” seguida de un numero. A su vez,
los receptores se identifican en consonancia con las familias de quimiocinas con el
nombre, seguidos de una R y un numero.

A excepción de CXCL16 y CX3CL1, que son proteínas de membrana, el resto

de quimiocinas se secretan y gracias a su alto punto isoeléctrico, interactúan
rápidamente con los glucosaminoglucanos, los cuales suelen estar unidos a proteínas
de superficie o matriz extracelular formando proteoglucanos. Cuando el leucocito
migra a lo largo de un gradiente de quimiocinas inmovilizadas, hablamos de
haptotaxis. En algunos casos no se produce un movimiento guiado, sino una motilidad
aleatoria, lo que se denomina quimiocinesis, cuando la quimiocina se encuentra en
forma soluble o haptocinesis cuando esta adherida a superficies.

Cascada de adhesion y extravasación leucocitaria

Diferentes poblaciones leucocitarias acceden al tejido lesionado: granulocitos,

monocitos, células NK, linfocitos T y B. La extravasación ocurre en cuatro etapas muy
definidas denominadas: rodamiento, adherencia estable, diapédesis y migración.

Activacion del endotelio

La integridad de la barrera endoteliales garantizada por la continuidad de las

células y el establecimiento de uniones. La acción ejercida por mediadores
inflamatorios, como la histamina, bradicinina, componente C5a, TNF-α y el LPS, sobre
las células endoteliales, conduce al debilitamiento de las uniones adherentes. Estos
cambios se traducen en un incremento de la permeabilidad vascular y un fenómeno de
hemoconcentración que favorece el contacto de leucocitos con el endotelio.

Rodamiento de los leucocitos

El contacto inicial entre los neutrófilos y el endotelio es mediado por

interacciones entre las selectinas y sialomucinas. Debido a la baja afinidad de estas
interacciones, la adherencia del leucocito al endotelio es reversible, por lo que se une
y se libera en forma sistémica, arrastrado por la corriente sanguínea, pareciendo rodar.

Adherencia estable

Para que la celula se detenga y pueda extravasarse se requiere que las

interacciones transitorias de baja afinidad sean reemplazadas por interacciones de
mayor afinidad, en las cuales participaran las integrinas. Para ello es necesario la

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 activación de las integrinas que incrementa su afinidad, lo que esta dado sobre todo
por el PAF y la IL-8. Una vez activadas las integrinas se unen a sus contrarreceptores
en el endotelio vascular, las moléculas ICAM y VCAM.

Diapedesis y migración

Las interacciones mediadas por integrinas son fuertes pero reversible,

condicion indispensable para que se produzca el pasaje del leucocito entre las células
endoteliales y a través de la membrana basal, lo que se denomina diapédesis. El
neutrófilo se deforma y se extiende en un seudópodo para poder penetrar, con
movimientos ameboideos, entre los bordes de las células endoteliales. El leucocito
luego debe atravesar la membrana basal, compuesta por tramas de laminina y
colágeno de tipo IV, conectadas por heparan sulfato. El pasaje suele ocurrir en zonas
donde estos componentes se encuentran en menores concentraciones. Tras atravesar
la membrana basal, el neutrófilo se abre paso en el espacio intersticial siguiendo el
gradiente de quimioatrayentes.

Resolucion

Los neutrófilos no emigran del tejido en el que han sido reclutados. Por lo tanto
su presencia solo puede ser regulada por dos mecanismos: el primero conduce a
suprimir el influjo de neutrófilos, y el segundo a eliminar los neutrófilos ya reclutados.
La apoptosis de los neutrófilos cumple un papel fundamental en la resolución de los
procesos inflamatorios.

Granulocitos neutrófilos

Los granulocitos neutrófilos derivan de células madre pluripotenciales

presentes en la medula osea. La maduración de los neutrófilos involucra un pasaje en
forma secuencial por los estadios de mieloblasto, promielocito, mielocito,
metamielocito y neutrófilo. Los granulocitos carecen de la capacidad de circular, es
decir, una vez que se han extravasado no regresan a circulación.

La contribución del neutrófilo a la respuesta inmunitaria antibacteriana y

antimicótica reside, fundamentalmente, en tres atributos: su patrón de migración, su
capacidad fagocitica y su arsenal de mecanismos microbicidas.

Al arribar al foco inflamatorio, los neutrófilos reconocen el microorganismo

invasor y lo internalizan. Mientras los receptores para opsoninas participan en la
endocitosis, entre los RRP solo los receptores de lectina de tipo C y en forma
complementaria los receptores depuradores, median la internalización de los ligandos
reconocidos. En el neutrófilo la unión al microorganismo suele promover la
polimerización de actina en la zona subyacente al sitio de contacto, lo que conduce a
la extensión de seudópodos que envuelven la particula y forman un fagosoma. En
forma simultanea, los lisosomas se unen al fagosoma y originan un fagolisosoma,
dentro del cual el patógeno es sometido a la acción de dos sistemas: el primero
dependiente de ERO y el segundo mediado por péptidos y enzimas hidrolíticas.

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 La activación de neutrófilos conduce también a la liberación de mediadores
lipídicos de la inflamación como prostaglandinas, tromboxanos, hidroperóxidos y
leucotrienos.

Macrofagos

Al igual que los neutrófilos, los macrófagos son células dotadas de una alta
capacidad fagocitica y microbicida, reconociendo a los microorganismos por los RRP y
receptores para opsoninas (RFc y complemento). Sin embargo presentan tres
características distintivas:

-A diferencia de los neutrófilos son de vida media larga: se originan de los monocitos
que se extravasan y viven por semanas o meses en los tejidos periféricos,
constituyendo poblaciones estables (macrófagos alveolares, células de Kupffer,
macrófagos esplénicos, osteoclastos, microglia, histiocitos).

-Actuan como células presentadoras de antígeno profesionales: presentan péptidos

antigénicos a los linfocitos T efectores.

-Producen diversas citosinas y quimiocinas en respuesta al reconocimiento de PAMP,

opsoninas, citosinas.

Plasticidad del macrófago

Los macrófagos activados en un perfil inflamatorio producen las citosinas IL-1,

IL-6, TNF, IL-12, IL-18 e IL-23, y son denominados M1. Estos macrófagos muestran
una actividad fagocitica y microbicida aumentada.

Los macrófagos activados en un perfil antiinflamatorio producen altos niveles

de IL-10 y TGF-β, y se denominan M2, subdividiéndose a su vez en macrófagos
especializados en la supresión de la respuesta inflamatoria y macrófagos
especializados en mediar la reparación tisular.

La plasticidad funcional de los macrófagos permite que los cambios en su

microentorno conduzcan a redireccionar su perfil funcional.

Citocinas inflamatorias

Las citosinas IL-1, TNF-α e IL-6 son las encargadas de orquestar una reaccion
inflamatoria aguda, local y sistémica. Las acciones inflamatorias locales se ejercen
sobre las diferentes poblaciones celulares de su entorno inmediato, mientras que las
sistémicas se ejercen en tres niveles: hepático, hipotalámico y en la medula osea.

Las proteínas de fase aguda son sintetizadas mayormente por el hepatocito

aumentado como consecuencia de estas citosinas producidas por el macrófago en el
seno del tejido inflamado.

La inducción de un estado febril constituye un componente característico de la

fase aguda, en particular en los procesos infecciosos bacterianos, mediado por estas
citosinas a nivel hipotalámico por la acción de la PgE2. El incremento de la

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 temperatura corporal media un efecto microbiostatico frente a diversos patógenos,
disminuyendo la velocidad de replicación microbiana. Por otra parte, también puede
modular el curso de la respuesta inmunitaria adaptativa (ingreso de linfocitos vírgenes
en OLS).

Los procesos inflamatorios agudos desarrollados contra las infecciones

bacterianas suelen asociarse también con la inducción de neutrofilia. Este fenómeno
refleja dos acciones mediadas por estas citosinas: una ejercida sobre la medula osea
(aumento de producción de neutrófilos) y otra sobre el pool periférico de neutrófilos
(incrementando su aumento en circulación).

Produccion de quimiocinas

Las quimiocinas producidas por el macrófago activado, junto con las

producidas por otros tipos celulares (endotelio, mastocitos, neutrófilos, células
dendríticas) inducen el reclutamiento de leucocitos en el sitio de la lesion.

Produccion de factores de crecimiento

Los macrófagos activados producen los factores estimulantes de la formación

de colonias de: granulocitos, macrófagos y granulocitos-macrofagos. Producen
además el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y los factores
estimulantes de crecimiento de fibroblastos (FGF) y del endotelio vascular (VEFG).

Celulas natural killer

Las células natural killer forman parte de la inmunidad innata y participan en la

conformación de una primera línea de defensa. No obstante su función no se restringe
al campo de la inmunidad innata, sino que representan un importante nexo con la
inmunidad adaptativa. A diferencia de los linfocitos B y T, las células NK median
poderosos mecanismos microbicidas, cumpliendo un papel destacado en el control de
las infecciones virales, la eliminación de células tumorales, los mecanismos de
defensa frente a bacterias y parasitos intracelulares y la determinación del perfil de
respuesta inmunitaria adaptativa.

Las células NK constituyen un 10-15% de los linfocitos circulantes y tienen una

vida media aproximada en la circulación de dos semanas. Fenotipicamente se
identifican por la expresión en su membrana de moléculas CD56 y CD16, y la
ausencia de CD3 y CD4. Un 50% de las células NK expresan una variante de la
molecula CD8 (homodimero αα). Cerca del 90% de células NK tienen una expresión
intermedia o baja de CD56 y se las identifica como CD56dim, y a su vez una alta
expresión de la molecula CD16 (CD16bright), expresando diversos receptores para
quimiocinas (pero no CCR7). EL 10% restante tiene un fenotipo inverso (mucha CD56
y menos CD16), expresando el receptor CCR7 y la molecula de adhesion L-selectina.
Las células NK CD56dim median la actividad citotóxica natural y la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos (CCDA), mientras que las células NK CD56bright tienen
escasa capacidad citotóxica, pero producen citosinas inflamatorias e
inmunoreguladoras.

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 Origen, desarrollo y patrón de circulación

Las células NK se originan en la medula osea a partir de un progenitor linfoide

común. El estimulo ejercido por la IL-15 es un evento critico que diferencia las células
CD56bright. El acceso a sangre periférica y la expresión de receptores CCR7 y CD62L
les permite a estas células anidar en los ganglios linfáticos. Se cree que las células
CD56bright maduran a CD56dim en los órganos linfoides secundarios. Las células NK
CD56dim son rápidamente reclutadas hacia los tejidos inflamados o infectados en
respuesta a un gradiente de quimiocinas. Por el contrario, las células NK CD56bright
tienen una tendencia mucho menor de ingresar a los tejidos inflamados y migran de
preferencia a los OLS.

Activacion

Las células NK pueden activarse por dos mecanismos: por acción de las
citosinas inflamatorias o por contacto con células infectadas o neoplásicas. En
particular, las citosinas IL-12, IL-15 e IL-18 liberadas por monocitos, macrófagos y
células dendritas se destacan por su capacidad de inducir la activación de células NK.
El segundo mecanismo involucra el contacto con la celula diana mediado por
receptores.

Receptores expresados por las células NK

Las células NK expresan diversos receptores, algunos inhibidores y otros

estimuladores. En condiciones normales, las células NK reciben mayoritariamente
señales inhibitorias de las células con las que contactan. Por el contrario ante la
presencia de células infectadas o neotransformadas, el equilibrio se inclina hacia las
señales estimuladoras, lo que puede ocurrir mediante: aumento de ligandos para los
receptores activadores o expresión disminuida de ligandos para los receptores
inhibitorios de las células NK. Los ligandos de los receptores inhibidores mejor
conocido son las moléculas de clase I del CMH. La activación NK se produce cuando
esta se enfrenta a una celula que expresa bajos niveles de moléculas de clase I.

De acuerdo con la disposición de los genes que codifican los receptores,

definimos dos grandes grupos:

-Complejo de receptores leucocitarios (LRC): pertenecen a la superfamilia de las Ig e

incluyen: receptores KIR, LIR o ILT, y LAIR. Tambien se incluyen los NKp.

-Complejo de receptores de células NK: pertenecen a la familia de lectinas de tipo C.

Receptores KIR

Son receptores inhibidores que presentan una región extracelular con dos o
tres dominios de tipo Ig, un segmento transmembrana y un dominio citoplasmático.
Aunque no se conocen aun los ligandos para todos los productos de los genes KIR, la
mayoría se compone de productor codificados por genes de clase Id el CMH humano.

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 Receptores LIR

Los receptores LIR componen una familia de receptores inhibitorios, no solo

expresados en las células NK sino también en monocitos, células B y T y dendríticas.
Como ligando reconocen diversas moléculas de clase I del CMH.

Receptores de citotoxicidad natural (NCR)

Los receptores NKp que pertenecen a un grupo mas amplio de receptores

conocidos como NCR, cumplen un papel fundamental. Estos receptores se expresan
exclusivamente en las células NK y son activadores de citotoxicidad y secreción de
IFN-γ. Con respecto a los ligandos, se identifican algunas hemaglutininas, y
proteoglucanos de la superficie de células tumorales.

Receptores de lectina de tipo C

Los receptores mas estudiados son las moléculas CD94 y los integrantes de la
familia NKG2. La moléculas CD94 carece de dominio citoplasmático y la señal
generada es transducida al interior por la molecula NKG2. Desde el punto de vista
funcional, estos heterodimeros pueden ser estimuladores o inhibidores.

Mecanismos que provocan citotoxicidad

Las células NK median su actividad citotóxica a través de dos mecanismos:

exocitosis o secreción de sus granulos (mecanismo secretorio) o activación de
receptores de muerte en la celula diana (mecanismo no secretorio).

En el mecanismo secretorio el reconocimiento de la celula diana induce en las

células NK, la movilización de sus granulos hacia el sitio de contacto. Los granulos
contienen diferentes componentes como granzima B (serinoproteasa que activa
caspasas) y perforina (desestabilizante de membrana).

En el mecanismo no secretorio participan receptores que son miembros de la

familia del TNF-α, como la molecula FasL (Fas ligando) y en forma secundaria la
molecula TRAIL. Las células NK en reposo almacenan el FasL en sus endosomas y al
activarse la celula, este se transloca a la superficie y se expresa como una proteína de
transmembrana, actuando como un receptor cuyo ligando es la molecula CD95 (Fas)
que se expresa en forma constitutiva en diferentes tipos celulares. La microagregacion
de Fas inducida por FasL induce la apoptosis por un mecanismo que consta de los
siguientes pasos: trimerizacion de la molecula Fas sobre la membrana de la celula
diana, reclutamiento de proteínas adaptadoras al dominio de muerte de Fas y
activación de caspasa 8.

Interaccion entre células NK, células dendríticas y macrófagos

Las células NK no participan en la respuesta inmunitaria solo como efectoras

de la inmunidad antiviral y antitumoral, sino que son capaces de modular el curso
global de la respuesta inmunitaria. En este sentido es particularmente relevante la
producción de IFN-γ. Las células NK están presentes en la sangre y en los OLS, pero
no infiltran los tejidos periféricos sanos, sino que frente a un proceso infeccioso,
acceden al tejido infectado por un gradiente de IL-8.

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 El IFN-γ media dos funciones importantes: activa a los macrófagos y promueve
la maduración de las células dendríticas. Al activarse y madurar, las células
dendríticas producen IL-12, IL-15, IL-18 e IL-21, las cuales por su parte estimulan la
activación de las células NK, estableciéndose un circuito. Ademas, aquellas células
dendríticas que no logran madurar adecuadamente son destruidas por las células NK.
Las células NK presentes en los ganglios linfáticos, al encontrarse con las células
dendríticas maduras son activadas por acción de las citosinas producidas por estas
ultimas, lo que provoca la secreción de IFN-γ que promueve la producción de IL-12 por
las células dendríticas y, en consecuencia, el desarrollo de respuestas Th1 y
respuestas mediadas por linfocitos T CD8.

Estructura y función del complejo mayor de histocompatibilidad

La función esencial de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad

(CMH) es capturar péptidos antigénicos y presentarlos a los linfocitos T. En el ser
humano el CMH recibe el nombre de sistema HLA (human leukocyte antigens), y se
encuentra codificado por una gran región del genoma que se ubica en el brazo corto
del cromosoma 6.

Caracteristicas generales

En líneas generales, las moléculas de clase I y II expresan diferencias entre si

pero conservan una estructura común de plegamiento tridimensional. Ambas tienen
cuatro dominios extracelulares que se pliegan de manera similar. Los dos dominios
mas alejados de la membrana se pliegan, además, de tal modo que crean un surco
alargado capaz de albergar un péptido. Este péptido varia en longitud según se trate
de moléculas de clase I o II y se inserta durante el proceso de biosíntesis y
plegamiento de las cadenas de las moléculas, antes de que estas alcancen la
superficie. Este complejo formado por el péptido y la molecula del CMH es lo que será
reconocido por el receptor antigénico del linfocito T (TCR).

Las moléculas de clase I unen péptidos derivados de proteínas presentes en el

citosol, las cuales pueden ser propias de la celula o pertenecer a patógenos que se
localizan en el citosol. Las moléculas de clase II unen péptidos derivados de proteínas
presentes en el compartimiento vesicular, las cuales pueden ser propias o pertenecer
a patógenos endocitados. Los péptidos presentados por las moléculas de clase I serán
reconocidos por el TCR de linfocitos T CD8+, mientras que las de clase II serán
reconocidas por el TCR de los linfocitos T CD4+. Para reconocer los péptidos
presentados por moléculas del CMH, el TCR requiere la “ayuda” de correceptores, los
cuales son las moléculas de CD4 y CD8.

Ademas de su función como presentadoras de péptidos antigénicos, las

moléculas de clase I cumplen otra función biológica: proteger a las células normales
del ataque citotóxico mediado por las células NK.

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 El CMH se caracteriza por el poligenismo, el polimorfismo y la codominancia. El
poligenismo se refiere a la existencia de varios genes y moléculas de clase I y II. Cada
uno de los genes es, a su vez, polimorfo, es decir que la secuencia de genes difiere
entre individuos de la población. Por otra parte, para cada uno de los genes del CMH
se expresan tanto el gen de origen materno como el gen de origen paterno, lo que se
conoce como codominancia.

Estructura y distribución de las moléculas del CMH

Moleculas de clase I del CMH

Las moléculas clásicas de clase I son glucoproteínas de membrana

constituidas por dos cadenas polipeptidicas que se asocian en forma no covalente.

La cadena α se asocia con una cadena llamada β2-microglbulina. La cadena α

esta glucosilada y atraviesa la membrana plasmática como una proteína integra,
constituida por tres dominios proteicos globulares, denominado α1 (el mas externo y
que contiene el extremo N-terminal), α2 (que genera junto con α1 el sitio de unión al
péptido) y α3 (el dominio mas cercano a la membrana que permite el reconocimiento
por el correceptor CD8). A continuación del dominio α3, la cadena continua con un
segmento rico en aminoácidos hidrófobos que atraviesa la membrana plasmática y por
ultimo un extremo C-terminal en el interior de la celula.

En el hombre existen tres genes de clase Ia que codifican las moléculas de

clase I clásicas, los cuales se denominan HLA-A, HLA-B y HLA-C. Las tres moléculas
de clase Ia codificadas cumplen la función de presentar péptidos a los linfocitos T
CD8, y además las tres se expresan en la superficie de todas las células nucleadas del
organismo (excepción de eritrocitos, sincitiotrofoblasto y neuronas). Aunque las
cadenas α de cada una de estas moléculas es diferente, las tres comparten la misma
cadena β-microglobulina.

El elevado polimorfismo de genes y su expresión codominante determinan que

la mayoría de los individuos sean heterocigotos y exhiban en la superficie celular seis
productos de clase I diferentes: dos moléculas HLA-A, dos HLA-B y dos HLA-C.

Los dominios α1 y α2 se combinan para ensamblar el surco que aloja el

péptido, localizándose en la porción mas externa de la molecula. Esta estructura se
apoya sobre un armazón determinado por el dominio conservado α3 y la β2-
microglobulina. Las moléculas de clase I de células no infectadas tienen, en su sitio de
unión, péptidos derivados de proteínas celulares. El 80% de los péptidos posee 8 o 9
aminoacidos, el primero y el ultimo haciendo de anclaje, mientras que el centro
protruye dirigiéndose hacia afuera hacia el TCR.

La biosíntesis y el ensamblado de las moléculas de clase I ocurren en el RER.

El plegamiento correcto de la molecula no solo requiere la cadena liviana β2-
microglobulina, sino la unión de un péptido en su surco. Para que esto ocurra, existe
una maquinaria que permite coordinar la asociación de la cadena α con la β2-
microglobulina y con la producción de péptidos para ser cargados en estas moléculas.

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 Los péptidos que se incorporaran pueden tener tres orígenes: péptidos derivados de
degradación de proteínas endógenas (propias), péptidos derivados de proteínas
extrañas o péptidos señal o lideres.

Moleculas de clase II del CMH

Las moléculas de clase II del CMH son glucoproteínas constituidas por un

heterodimero compuesto por dos cadenas polipeptidicas denominadas α y β unidas en
forma no covalente. Cada cadena tiene dos dominios globulares externos
(denominados α1, α2, β1 y β2). Ambas cadenas presentan luego del dominio proximal
a la membrana, un péptido de conexión, seguido de un dominio transmembrana y una
cola citoplasmática.

Al igual que para los productos de clase I, existen varios productos de clase II
diferentes que también se expresan en forma codominante en la superficie celular. En
el ser humano, hay tres grupos de genes que codifican moléculas de clase dos: HLA-
DR, HLA-DQ y HLA-DP. Como cada molecula de clase II es en realidad un
heterodimero, cada grupo de genes contiene al menos un gen que codifica la cadena
α y un gen que codifica la cadena β. Las moléculas de clase II tienen una distribución
tisular muy restringida y se expresan constitutivamente en la superficie de: linfocitos B,
monocitos y macrófagos, células dendríticas, precursores eritroides y epitelio timico.
Su expresión puede ser inducida en linfocitos T, células NK, células del endotelio,
queratinocitos, melanocitos, astrocitos y fibroblastos por acción del IFN-γ. Las tres
moléculas de clase II cumplen la función de presentación de péptidos, pero en este
caso, a los linfocitos T CD4.

Debido a la codominancia y multialelismo, la mayoría de los individuos exhiben

al menos seis productos de clase II distintos. Pero el sistema es mas complejo, ya que
las cadenas α de origen materno, además de asociarse con las cadenas β de origen
materno, lo hacen también con las cadenas β de origen paterno, y viceversa,
fenómeno que se denomina transasociacion. Por lo tanto, un individuo heterocigoto
puede llegar a expresar 12 moleculas de clase II diferentes.

Los dominios α1 y β1 de las cadenas DR adoptan una estructura que define un

surco, en forma similar a las de clase I. La diferencia mas significativa es que los
extremos del sitio de unión al péptido están abiertos y no ocluidos, lo que determina
que las moléculas de clase II puedan unir péptidos mas largos (de 12 a 18
aminoacidos). En células no infectadas, los pepetidos provienen de proteínas de
membrana o proteínas presentes en los endosomas.

La biosíntesis y el ensamblado de las cadenas α y β de las moléculas de clase

Ii del CMH ocurren en el RER. Durante esta etapa, el heterodimero αβ se asocia con
una cadena llamada cadena invariante (Ii), codificada fuera del sistema HLA, lo que
permite el transito de las moléculas neosintetizadas a través del complejo de Golgi
hacia los endosomas. Alli, favorecidas por el entorno acido, ciertas proteasas
degradan la cadena Ii. Simultaneamente se produce la unión de los péptidos a las
moléculas de clase II. Por ultimo, estas migran a la superficie celular. Los péptidos que
se incorporan a la molecula de clase II pueden tener tres orígenes: péptidos derivados
de la degradación de proteínas celulares, péptidos derivados de proteínas microbianas
endocitadas o un péptido derivado de la cadena invariante.

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 Defensa

UP 2
Cátedra de Microbiología
Infecciones respiratorias

Infecciones respiratorias altas

Resfriado común

En las infecciones agudas de las vías respiratorias están afectadas la mucosa

nasal, la faringe y la traquea de manera aislada o mas frecuentemente de modo
simultaneo y el cuadro clínico resultante se conoce como resfriado común. Estas
infecciones son frecuentes en los meses frios.

En la rinitis (catarro nasal o coriza) se produce abundante mucosidad nasal. En

las faringitis víricas hay dolor a la deglución y se observa la mucosa faríngea
enrojecida con un discreto exudado, pero salvo excepciones, no se produce pus. En la
traqueítis hay una sensación urente de dolor en la traquea, que suele acompañarse de
tos.

En el resfriado común la afectación general, caracterizada por fiebre,

artromialgias y abatimiento, es de intensidad muy variable, pero en la mayoría de los
casos la afectación es discreta.

El refriado común esta causado por cualquiera de los denominados virus

respiratorios: los rinovirus, los virus de la gripe, el SRV, los virus parainfluenza, los
adenovirus, los metaneumovirus y los coronavirus.

El virus de la gripe A en la mayoría de los pacientes causa un cuadro

caracterizado por fiebre elevada con notable afectación del estado general y sintomas
de infeccion de las vías respiratorias altas, aunque otros virus pueden ocasionar un
cuadro semejante. Estos cuadros se catalogan de síndrome gripal pero el diagnostico
de gripe se reserva para casos en que este virus se ha detectado.

Aunque el contexto epidemologico puede orientar el diagnostico, en la practica

es imposible identificar el agente causal de un cuadro de resfriado común basándose
únicamente en la clínica. Dado el excelente pronostico de estos procesos no se suele
solicitar el diagnostico virológico, pero si el cuadro clínico es muy grave o se da en
lactantes o ancianos, se procede al diagnostico etiológico especialmente si se
sospecha una gripe.

Cuando esta indicado el diagnostico etiológico, la muestra clínica adecuada es

el lavado o espirado nasofaríngeo o alternativamente un frotis del exudado faríngeo. El
diagnostico se efectua mediante detección de antígeno, mediante IFI, ELISA o
inmunocromatografia. Tambien se puede solicitar PCR.

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 Gripe

Es una infeccion de las vías respiratorias causadas por los virus Influenza A, B
y C. La gripe causada por el virus A es mas grave y posee mayor capacidad para
producir epidemias y pandemias, que suelen aparecer durante los meses frios.

La gripe se caracteriza porque la infeccion respiratoria se asocia a una

importante repercusión clínica sistémica. De hecho, el cuadro se inicia de una manera
brusca con fiebre elevada, escalofríos, cefalea, atromialgias y abatimiento, junto a
faringitis y traqueítis, con tos no productiva. Habitualmente, la afectación del estado
general obliga al paciente a guardar cama. La fiebre dura alrededor de una semana.
En los niños y ancianos el virus puede causar neumonía. La gripe también favorece la
producción de neumonía bacteriana.

La muestra idónea para el diagnostico es el exudado obtenido por lavado o

aspirado nasofaríngeo. El lavado se realiza inyectando 2-3 ml de suero fisiológico
esteril a través de la nariz y reaspirandolo. En ocasiones solo puede aspirarse la
secreción, para lo que se utiliza una jeringa y pequeñas sondas. Tambien puede
practicarse un frotis faríngeo con un escobillon. En cualquier caso la muestra debe
tomarse al inicio de la enfermedad, ya que después del tercer dia el rendimiento baja.
El diagnostico se efectua mediante detección de antígeno o pruebas genéticas.

Faringitis estreptocócica

Se caracteriza por presentarse como una faringitis que es purulenta en algo

mas de la mitad de los casos, no asociada a rinitis, por lo que no hay mucosidad nasal
y suele palparse adenomegalias submaxilares y/o laterocervicales. Se acompaña de
fiebre, en ocasiones elevada y existe leucocitosis.

Alrededor de dos días después de iniciada por una faringitis por una cepa de S.
pyogenes productora de toxina eritrogenica puede aparecer un cuadro clínico
denominado escarlatina, consistente en un exantema de aspecto característico, mas
evidente en la región laterotoracica y extremidades, que acaba descamando, y se
acompaña de lengua aframbuesada.

Alrededor de 2-4 semanas después de una infeccion por S. pyogenes, pueden

producirse complicaciones de patogenia inmunitaria, como la fiebre reumática y la
glomerulonefritis aguda. Las infecciones cutáneas solo son causa de glomerulonefritis.

La muestra clínica a estudiar es el exudado faríngeo tomado con une scobillon

con medio de transporte La tinción de Gram no permite diferenciar con estreptococos
comensales de la faringe. La detección de antígeno es muy tapida, pero como S.
pyogenes puede hallarse en la faringe del 15-20% de personas sanas, su detección no
es necesariamente significativa de infeccion. El cultivo se positiviza a las 24 horas,
pero tampoco permite descartar que se trate de un portador con una faringitis de otra
etiología. Posee mas valor la determinación serológica del titulo de anticuerpos frente
a la estreptolisina O que es una hemolisina especifica. Estos anticuerpos, que
alcanzan el máximo tres semanas después de iniciado el proceso, son útiles para
confirmar una infeccion por S. pyogenes y por lo tanto la posibilidad que se produzca

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 una FR o GA. En las infecciones cutáneas no se produce incremento de la
antiestreptolisina O y debe estudiarse el titulo de anticuerpos frente a la DNasa B que
es otra enzima.

En las infecciones invasivas por estreptococo betahemolitico A es característica

la neutrofilia con incremento de las formas juveniles de neutrófilos (desviación a la
izquierda).

Mononucleosis infecciosa

La primoinfeccion por el virus de Epstein-Barr (VEB) puede ser asintomática o

dar lugar a un síndrome denominado mononucleosis infecciosa que en su forma
clínica completa se caracteriza por fiebre junto a una notable astenia, asociada a
faringitis, exantema, adenomegalias generalizadas, esplenomegalia y linfomonocitosis
sanguínea. En ocasiones a este cuadro se asocia una hepatitis, constatada por el
aumento de las transaminasas. Como la faringitis puede ser purulenta en algo mas de
un tercio de los casos, cabe efectuar el diagnostico diferencial con la faringitis
estreptocócica. Es muy importante recordar que un síndrome mononucleosico lo
pueden producir el CMV, el virus de la rubeola, el herpesvirus tipo 6, la primoinfeccion
del VIH y el toxoplasma.

El diagnostico de esta infeccion es serológico. En mas de la mitad de los

adultos durante la primoinfeccion se detecta en sangre anticuerpos aglutinantes contra
hematíes de carnero, caballo y buey (anticuerpos heterofilos), mediante la prueba de
Paul-Bunnell, pero en la mayoría de los niños no suelen producirse. El diagnostico se
efectua con mayor sensibilidad y especificidad mediante la detección de anticuerpos
IgM contra el antígeno de la capside del virus (VCA). Los anticuerpos dirigidos contra
los antígenos nucleares del VEB aparecen durante la convalecencia y duran toda la
vida como los anti-VCA de tipo IgG.

Angina de Vincent

La angina de Vincent es una enfermedad producida por la asociación de

bacilos fusiformes y espirilos, que abundan mucho en las extensiones del exudado
faríngeo de estas formas de angina. Se distinguen dos formas clínicas, la
seudomembranosa y la ulcerosa. En la primera se aprecian sobre las amígdalas, muy
rubicundas e hinchadas, falsas membranas difteroides, de aspecto untuoso y color gris
blanquecino, que difieren de las diftéricas por no adherirse tan firmemente como éstas
al tejido inflamado subyacente. Al cabo de 10 a 14 días suelen desprenderse. Un
carácter peculiar de la angina de Vincent es lo poco alterado que está el estado
general, la escasísima disfagia y la poca altura de la fiebre, que es raro sobrepase los
38° y, por lo general, declina a los pocos días, subsistiendo todavía las formaciones
membranosas. Asimismo están muy poco tumefactos los ganglios linfáticos cervicales.
En muchos casos la angina de Vincent es unilateral y en la forma bilateral hay un
manifiesto predominio en uno de los lados. También es característico el intenso hedor
del aliento. No es rara la concomitancia de la estomatitis ulcerosa. La forma ulcerosa
altera asimismo muy poco el estado general y sólo tiene escasa fiebre,
caracterizándose por la formación de ulceraciones muy profundas y crateriformes
revestidas de un exudado gris verdusco untuoso o bien amarillento.

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 El diagnóstico de la angina de Vincent se funda, en primer lugar, en el sorprendente
buen estado general, lo que la distingue ante todo de la difteria en la escasa disfagia, a
pesar de las extensas necrosis amigdalares, en su localización prevalentemente
unilateral y en el infarto pequeño de los ganglios linfáticos regionales, confirmándose
por el hallazgo de cantidades masivas de espirilos y bacilos fusiformes en las
extensiones del exudado faríngeo. Si la angina fusoespirilar se propaga a la úvula
puede confundirse fácilmente con la difteria, mas en estos casos el examen
bacteriológico resuelve fácilmente el problema.

Epiglotitis

La infeccion de la epiglotis es mas frecuente en niños y generalmente esta

causada por Haemophilus influenzae b. Da lugar a un cuadro muy grave de asfixia por
la obstrucción laríngea debida a la inflamación y al edema.

Difteria

La difteria es una enfermedad toxigenica causada por Corynebacterium

diphteriae. La infeccion se caracteriza por una faringolaringitis que produce gran
edema local y seudomembranas constituidas por un exudado con fibrina que junto al
edema puede obstruir la via respiratoria. Tambien produce edema en el cuello y
adenopatías cervicales. La toxina actua sobre las células de otros órganos, como
corazón y SNC causando miocarditis y neuritis.

La muestra clínica es el exudado faríngeo tomado con un escobillo e

introducido en un medio de transporte semisólido, tipo Amies. Si las membranas se
desprenden, la toma debe efectuarse del lugar de la faringe donde estaban las
membranas. Siempre es recomendable tomar una muestra faríngea y otra
nasofaríngea. El examen microscópico de la muestra mediante Gram o azul de
metileno puede ser orientador. La muestra debe sembrarse en un medio especifico
como el medio de Leoffler o un medio con cisteína y telurito. Tras el aislamiento debe
demostrarse que la cepa es toxigenica detectando el gen de la toxina por PCR.

Tos ferina

Es una infeccion local del árbol traqueobronquial causada por Bordetella

pertussis que produce obstrucción bronquiolar por la inflamación y el exudado, y se
acompaña de fiebre con repercusión sistémica. La clínica inicial, que constituye el
periodo catarral, se caracteriza por tos y estornudos de carácter convencional.
Posteriormente aparece el periodo paroxístico, con tos explosiva, con estridor a la
inspiración que se acompaña de vomitos, cianosis y ocasionalmente convulsiones.
Hay leucocitosis con linfocitosis.

La muestra clínica es el lavado o espirado nasofaríngeo. El diagnostico se

realiza por cultivo en medios específicos como el agar de Bordete-Gengou o el de
Reganl-Lowe, que incorporan antibióticos. Estos cultivos tardan un minimo de 3-5 dias.

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 Infecciones pararrespiratorias

Incluyen la otitis media, la sinusitis y la conjuntivitis. La otitis media aguda es

propia de los niños y suele estar causada por neumococo o hemofilos. La sinusitis en
personas sanas también responden a esta etiología. La otitis externa están causadas
por Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus y Candida.

Las conjuntivitis en su mayoría son de etiología vírica, causadas principalmente

por adenovirus (algunos serotipos causan queratoconjuntivitis), el enterovirus 70 causa
conjuntivitis hemorrágica. Las conjuntivitis también pueden estar causadas por
bacterias como el neumococo. En el recién nacido hay que pensar en el gonococo y la
clamidia.

Infecciones respiratorias bajas

Bronquitis

Las bronquitis son en su mayoría de etiología viral (85-90%) y son causadas

por los virus respiratorios: influenza, parainfluenza, SRV, coronavirus, adenovirus y
rinovirus. Tambien se presentan bronquitis bacterianas (10-15%) y los principales
agentes etiológicos son M. pneumoniae, C. pneumoniae y B. pertussis.

Bronquiolitis

Son de frecuencia alta en lactantes y niños pequeños y responden en su

mayoría a virus, principalmente el SRV y el metaneumovirus.

Neumonia

Para que se produzca una neumonía los microorganismos deben alcanzar el

pulmón a través de la via respiratoria o por via hemática a partir de un foco séptico
distante. La gran mayoría de las neumonías se produce por inhalación. Las
infecciones pulmonares pueden afectar a un semento broncopulmonar, a un lóbulo o
bien poseer tipografía irregular. En las neumonías causadas por anaerobios, puede
formarse un absceso pulmonar.

En las personas previamente sanas, sin factores predisponentes, el

neumococo, el micoplasma, la clamidofila, el virus de la gripe y el virus respiratorio
sincitial son los agentes mas frecuentes de neumonía y bronquiolitis. En los lactantes y
ancianos el neumococo, el virus de la gripe y el SRV tienen mayor incidencia y
gravedad, en tanto que el micoplasma y la clamidofila afectan mayoritariamente a
adultos.

Los factores predisponentes de neumonía son:

-Exposicion al vapor de agua: predispone a la legionelosis, causada por Legionella

pneumophila, tras inhalación de vpor de agua de las duchas, refrigeradores y fuentes
publicas.

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 -Neumonia por aspiración: aspiración del contenido bucal (saliva) o regurgitación
gástrica, produciendo la penetración al pulmón de numerosas bacterias de la boca
(estreptococos, fusobacterias y bacterioides).

-Procesos crónicos de las vías respiratorias: en personas con bronquitis crónica,

bronquiectasias o fibrosis quística se producen infecciones persistentes y recidivantes
de las vías respiratorias causadas por neumococo, Staphylococcus aureus, y diversos
bacilos gramnegativos (hemofilos, enterobacterias, pseudomonas).

-Pacientes intubados: en pacientes con intubación traqueal las infecciones están

causadas por bacilos gramnegativos como enterobacterias o pseudomonas.

-Factores predisponentes generales: trasplantes, granulocitopenia, sida.

Par efectuar el diagnostico etiológico presuntivo de una infeccion pulmonar

debe tenerse en cuenta los aspectos clínicos del paciente, los factores predisponentes
y los factores epidemiológicos. Ante una sospecha de infeccion pulmonar debe
efectuarse siempre una radiografia de torax. Dada la extraordinaria variedad de
microorganismos que pueden causar infecciones pulmonares, el diagnostico
etiológicos requiere la muestra adecuada y las pruebas microbiológicas pertinentes. La
muestra clínica es el esputo, lavado broncoalveolar u otra que recoja las secreciones
respiratorias. La calidad del esputo, es decir el grado de contaminación por flora
orofaringea, puede constatarse por una tinción de Gram, observándose en los buenos
esputos pocas células epiteliales bucales (<10) y presencia de leucocitos (>25) a 100x.

Neumonias de adquisición en la comunidad

Neumonia neumococica

El neumococo es el agente de neumonía mas importante por la frecuencia y

gravedad de sus infecciones. Afecta a personas de todas las edades, aunque es mas
frecuente en los niños menores de 2 años y los adultos mayores de 65. Es una
infeccion de inicio abrupto y curso agudo, que se caracteriza por un cuadro con fiebre
elevada, tos inicialmente seca y dolor en punta de costado que se exacerba con la tos
y la respiración. Según la gravedad el paciente puede estar taquipneico o disneico. Es
frecuente el herpes labial. Generalmente la neumonía neumococica afecta a un lóbulo
y en un tercio de los casos se acompaña de bacteriemia. El hemograma revela
leucocitosis con desviación a la izquierda.

El diagnostico se realiza por Gram y cultivo de muestra de esputo. El

aislamiento de un neumococo debe ser interpretado con criterio clínico, ya que entre el
5 y 10% de adultos y 20-40% de niños son portadores sanos. Tambien es útil la
detección de antígeno en orina. Debe realizarse siempre un hemocultivo. En los
ancianos un cuadro parecido puede estar causado por enterobacterias (escherichia o
klebsiella).

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 Mycoplasma pneumoniae y Chlamydophila pneumoniae

Estos microorganismos causan el cuadro clínico de la neumonía atípica,

caracterizado por una disociación clinicorradiologica en las que las imágenes
radiológicas pueden ser extensas mientras que la afectación del paciente no es
proporcional. Estas infecciones son mas frecuentes en los adultos y en general,
poseen buen pronostico. El diagnostico se puede efectuar por serología, pero por su
rapidez son útiles las pruebas genéticas como PCR de muestras respiratorias.

Legionelosis (neumonía por legionela)

La neumonía por legionela esta causada la mayor parte de veces por

Legionella pneumophila del serotipo 1. Afecta principalmente a personas mayores con
broncopatías crónicas. Presenta el cuadro clínico de una neumonía grave, con
sinomas extrapulmonares como dolor abdominal y diarrea, pudiendo haber afectación
hepática y del SNC.

Estas infecciones se producen por inhalación de la bacteria vehiculada por

aerosoles desde su reservorio acuatico. El diagnostico se hace por cultivo de una
muestra de esputo o lavado broncoalveolar, sembrada en medios selectivos para
legionela. El medio de BCYE permite el crecimiento ya que lleva cisteína y sales de
hierro.

Tuberculosis pulmonar

La primoinfeccion por M. tuberculosis se adquiere por via respiratoria por lo que

inicialmente afecta al pulmón, generalmente en los lobulos superiores y puede difundir
a los ganglios linfáticos. La primoinfeccion puede ser asintomática o dar un cuadro
inespecífico. En la radiografia de torax suele observarse un infiltrado pulmonar y
ocasionalmente la adenopatía satélite hiliar. En la mayoría de los casos evoluciona a
la curación o latencia. Cuando permanece en latencia puede reactivarse dando lugar a
una lesion infiltrativa con o sin cavitación. La reactivación puede seguirse de
diseminación hemática alcanzando de nuevo a los pulmones en los que se produce
una siembra amplia, dando lugar a la aparición de pequeños granulomas que se
observan radiológicamente constituyendo la tuberculosis pulmonar miliar. Tambien
pueden afectarse otros órganos por via hematógena, entre los que se destacan las
meninges, aparato genitourinario, huesos y articulaciones y peritoneo.

El progreso de la infeccion pulmonar en el contexto de una reaccion

inmunológica intensa puede producir lesiones cavitarias que cicatrizan dando lugar en
ocasiones a lesiones cavitadas y fibrosis pulmonar. Cuando la intradermorreacción con
PPD (prueba de Mantoux) es positiva revela la hipersensibildiad retardada a los
antígenos proteicos de la micobacteria e indica que ha habido una infeccion.
Paralelamente, debe procederse al examen microscópico (auramina y/o Ziehl) y al
cultivo de muestras seriadas respiratorias. Cuando se observan BAAR significa que se
esta en una situación de riesgo elevado de transmisión. El microorganismo cultivado
en medios liquidos como el de Middlebrock o solidos como el Löwenstein-Jensen tiene
un tiempo de generación largo por lo que no se detecta hasta las 3-5 semanas.

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 Infecciones por hongos dimorficos

Los hongos dimorficos, como histoplasma, coccidioides, blastomices,

paracoccidioides y otros son de distribución restringida a algunas áreas geográficas.
La infeccion se produce al inhalar sus esporas que ocasionan infeccion pulmonar que
puede diseminarse. El cuadro clínico recuerda al de la tuberculosis.

El diagnostico se efectua por cultivo de una muestra respiratoria en el medio de

Sabouraud con antibacterianos y actidiona. El crecimiento es lento.

Infecciones víricas

Los virus respiratorios causan principalmente infecciones de las vías

respiratorias altas. Sin embargo, también pueden causar bronquiolitis y neumonía en
niños y ancianos. El virus de la gripe, el SRV y los parainfluenza 1 y 3 son los que
causan con mayor frecuencia infecciones bronconeumonicas con curso grave. La
muestra clínica es el lavado o aspirado nasofaríngeo. En pacientes inmunodeprimidos,
puede ser recomendable efectuar un aspirado bronquial. Las pruebas de detección de
antígeno y genéticas son las mas rapidas y eficaces.

Neumonias en pacientes con factores predisponentes

Infecciones en pacientes con alteraciones de las vías respiratorias

En los pacientes con EPOC, bronquiectasias o fibrosis quística, se producen

infecciones bacterianas que inicialmente suelen estar causadas por Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae o Staphylococcus aureus, pero posteriormente
la infeccion se cronifica y el tratamiento erradica estas bacterias que son sustituidas
por otras multirresistentes como Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos
gramnegativos no fermentadores o Staphylococcus aureus resistente a la meticilina
(MRSA).

En los enfermos con intubación traqueal las infecciones de aparición precoz

también están causadas por S. aureus y H. influenzae y las tardías por bacilos
gramnegativos como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa,
Acinetobacter baumannii y otros bacilos gramnegativos.

Neumonias por aspiración

Tras la aspiración de secreciones orofaringeas o material de regurgitación

gástrica puede producirse una infeccion polimicrobiana por la flora de la boca,
principalmente estreptococos, bacterioides y fusobacterias, que da lugar a una
neumonía necrotizante o un absceso de pulmón.

Pacientes inmunodeprimidos y granulopenicos

En pacientes inmunodeprimidos, especialmente con sida, es muy frecuente que

la tuberculosis se presente con una forma atípica y grave (formas extrapulmonares,
diseminadas). También son frecuentes las infecciones pulmonares por Mycobacterium
avium, Pneumocystis jiroveci, CMV y diversas especies de Nocardia.

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 En los enfermos granulopenicos son frecuentes las infecciones bacterianas.
Las infecciones por aspergilos y otros hongos filamentosos son menos frecuentes pero
de pronostico grave.

Toma de muestras respiratorias

Exudado faríngeo

El estudio microbiológico de exudado faríngeo es una prueba muy solicitada.

Esta prueba se puede utilizar para diagnosticar (angina estreptocócica, difteria,
muguet, angina de Vincent, infección por Haemophilus), para establecer focos de
infeccion (fiebre reumática, glomerulonefritis aguda, escarlatina, endocarditis, tos
ferina), o para detectar portadores (estafilococos, estreptococos, neisserias,
corynebacterium).

Las indicaciones previas son: concurrir al laboratorio en completo ayuno (o dos

horas después de ingerir alimentos o bebidas), no iniciar ningún tratamiento con
antimicrobianos, no usar enjuague bucal, y si esta tomando algún medicamente se
debe informar. Los materiales son un bajalengua, un hisopo esteril y un medio de
transporte.

Para la toma de muestras se dispondrá de dos hisopos, uno utilizado para

investigar microorganismos por cultivo, y el otro para detectar S. pyogenes por técnica
molecular.

Se debe sentar al paciente y colocar la cabeza hacia tras, iluminar bien la

cavidad orofaringea, y bajar la lengua. Con el hisopo se debe hacer un raspado firme,
haciendo girar el hisopo en las áreas dañadas que deben verse hiperemicas,
purulentas o necróticas y también en las membranas formadas sobre las lesiones. Hay
que evitar tocar la lengua y la uvula. Luego introducir el hisopo con la muestra en un
tubo que contenga el medio de transporte adecuado (medio de Amies o de Stuart).

Hisopado faríngeo

No se realiza de rutina. El medio de transporte para agentes virales es 3 ml de

medio de transporte viral esteril o solución salina isotónica.

Se debe poner la cabeza del paciente a 70º e introducir hisopo en ambas fosas
nasales, deslizándolo por la mucosa del piso hasta tocar la pared posterior de la
faringe, frotando y haciendo girar el hisopo. Las muestras se deben mantener a 4º.

Esputo

Se debe utilizar un frasco esteril de boca ancha. Se debe remover las prótesis
dentarias o cepillarse los dientes, enjuagar la boca con solución bicarbonatada (una
cucharita de bicarbonato de sodio en un vaso de agua), y obtener la muestra después
de un acceso de tos profunda, evitando introducir saliva.

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 Defensa

UP 2
Cátedra de Anatomía Patológica
Infecciones respiratorias altas

Nariz

Las enfermedades inflamatorias, bajo la forma de resfriado, son los trastornos

mas frecuentes de la nariz y sus senos aéreos auxiliares. La mayoría de estos
procesos inflamatorios son de origen vírico, pero a menudo se complican con
infecciones bacterianas superpuestas.

Rinitis infecciosa

Tambien denominada resfriado común, en la mayoría de los casos esta

causada por un virus o mas. Los principales responsables son el adenovirus, el
coronavirus y el rinovirus. Su presencia suscita una abundante secreción catarral.
Durante las etapas iniciales la mucosa esta engrosada, edematosa y de color rojo, las
cavidades nasales se estrechan y los cornetes aumentan de tamaño. Estos cambios
pueden extenderse y generar una faringoamigdalitis. La infeccion bacteriana
secundaria potencia la reaccion inflamatoria y produce un exudado básicamente
mucopurulento. Estas infecciones se curan en una semana.

Rinitis alérgica

Se activa a partir de una reaccion de hipersensibilidad frente a alguno de los

miembros del gran grupo de alérgenos, siendo mas habituales los polenes, los
hongos, los animales y los acaros. La rinitis alérgica es una reaccion inmunitaria
mediada por IgE y se caracteriza por edema de la mucosa, enrojecimiento y secreción
de moco, acompañada de una infiltración leucocitica, en la que se destacan
eosinofilos.

Polipos nasales

Las crisis repetidas de rinitis con el tiempo pueden conducir a unas elevaciones
focales de la mucosa, denominadas pólipos nasales. Estos pólipos constan de una
mucosa edematosa con un estroma laxo, a menudo poblado de glándulas
hiperplasicas, infiltradas por células inflamatorias. El recubrimiento de estos pólipos
puede ulcerarse o infectarse y cuando son multiples o grandes, llegan a invadir las
vías respiratorias.

Rinitis crónica

Es una secuela de las crisis repetidas de rinitis aguda. Con frecuencia existe
una descamación o ulceración superficial del epitelio mucoso, mas un infiltrado
inflamatorio subyacente.

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 Sinusitis

Lo mas habitual es que venga precedida de una rinitis aguda o crónica, pero a
veces surge por la propagación de una infeccion periapical a través del suelo oseo del
seno (cavidad oral). El deterioro del vaciamiento sinusal por el edema mucoso
contribuye al proceso y, cuando es total, puede retenerse el exudado supurativo y
producir un empiema del seno. La obstrucción de su salida es mas frecuente en el
seno frontal y menos en las celdillas etmoidales anteriores. Con el tiempo la sinusitis
aguda puede originar una sinusitis crónica.

Nasofaringe

La faringitis y la amigdalitis son frecuentes en las infecciones víricas habituales

de las vías respiratorias altas. Los involucrados mas a menudo son los rinovirus,
adenovirus y, menos veces, los SRV y los virus de la gripe. En el caso mas corriente
surge un enrojecimiento y un ligero edema de la mucosa nasofaríngea, con
crecimiento reactivo de las estructuras linfáticas vinculadas. Sobre esta afectación
puede superponerse una infeccion bacteriana, o su invasión tener un carácter
primario. Los responsables mas comunes son los estreptococos, pero en ocasiones
participan los Staphylococcus aureus. La mucosa nasofaríngea inflamada puede
encontrarse tapizada por una membrana exudativa y las amígdalas nasopalatina y
palatina aumentar de tamaño y cubrirse por un exudado. Un aspecto clásico son unas
amígdalas agrandadas, enrojecidas salpicadas de puntitos correspondientes al
exudado, lo que se denomina amigdalitis folicular.

Laringe

La laringitis puede darse como única manifestación de las agresiones alérgicas,

víricas, bacterianas o químicas, pero lo mas habitual es que forme parte de una
infeccion generalizada de las vías respiratorias altas o que sea el resultado de una
intensa exposición a sustancias toxicas ambientales (tabaco). Tambien puede
aparecer ligada al reflujo gastroesofágico o infecciones sistémicas.

Aunque la mayoría de las infecciones remiten de manera espontanea, a veces

vana ser graves, sobre todo en la lactancia o infancia., cuando la congestion,
exudación o edema son capaces de obliterar la laringe. En concreto, la
laringoepiglotitis causada por el SRV, Haemophilus influenzae, o los estreptococos β-
hemoliticos en los lactantes y niños pequeños crea el peligro de ser mortal. Crup es el
nombre que recibe la laringotraqueobronquitis en los niños, en la que el
estrechamiento inflamatorio da lugar a un estridor inspiratorio.

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 Oido

Las inflamaciones del oído, otitis media, aguda o crónica, aparecen

básicamente en los lactantes y niños. Estas lesiones son de naturaleza vírica y
producen un exudado seroso, pero se pueden convertir en supurativas con una
infeccion bacteriana superpuesta, siendo los responsables mas frecuentes
Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenzae y Moraxella catarrhalis. Los
accesos repetidos de otitis media aguda que no lleguen a resolverse conducen a una
enfermedad crónica, la cual puede perforar el timpano, invadir los huesecillos o el
laberintos, propagarse hacia los espacios mastoideos y hasta adentrarse en la bóveda
craneal.

Los colesteatomas, ligados a otitis media crónica, son lesiones quísticas con un
diámetro de 1-4 cm, tapizadas por epitelio pavimentoso secretor de moco y llenas de
residuos amorfos.

Infecciones respiratorias bajas

Bronquios

La bronquitis es el compromiso inflamatorio de la mucosa bronquial, con

incremento de la secreción mucosa y exudación inflamatoria, serosa en los procesos
virales, y fibrinosa o fibrinopurulenta en los procesos bacterianos piógenos. Pueden
constituirse densos tapones mucosos que obstruyen la luz, u ocurrir necrosis del
epitelio respiratorio o de la pared bronquial (acción de enzimas líticas de leucocitos o
productos liberados por el microorganismo), con la consiguiente ulceración de la
mucosa y presencia de estrías sanguinolentas en la expectoración. En lesiones
severas, donde ocurre necrosis de la capa muscular, el proceso es terreno fértil para el
desarrollo de bronquiectasias.

Bronquiolos

La bronquiolitis implica un proceso inflamatorio de los pequeños bronquios y

bronquiolos terminales o respiratorios, asociado a una hiperreactividad secundaria del
musculo liso parietal, la cual junto a la inflamación de la mucosa y exudados,
contribuye a obstruir severamente la pequeña via aérea. Se presenta preferentemente
en niños y algunos virus son sus causas mas comunes (SRV). En ocasiones el
proceso bronquiolitico se asocia a compromiso inflamatorio del intersticio pulmonar,
proceso denominado neumonitis, en el que el exudado inflamatorio es eminentemente
intersticial.

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 Pulmon

Desde el punto de vista embrionario, el aparato respiratorio es una evaginación

de la pared ventral del intestino anterior. En la línea media, la traquea produce dos
excrecencias laterales, los primordios pulmonares. El tronco del bronquio principal
derecho es mas vertical y sigue mas directamente la línea de la traquea. La progresiva
ramificación de los bronquios forma los bronquiolos, que se distinguen de aquellos por
la ausencia de cartílago y glándulas submucosas en sus paredes. Las divisiones
posteriores crean los bronquiolos terminales, y la porción distal a estos se denomina
acino y esta compuesto por los bronquiolos respiratorios, conductos alveolares y sacos
alveolares.

Salvo las cuerdas vocales que están recubiertas por un epitelio pavimentoso
estratificado, todo el árbol respiratorio se encuentra revestido de células epiteliales
ciliadas, cilíndricas, altas y seudoestratificadas. Tambien existen células
neuroendocrinas, células caliciformes y glándulas submucosa.

La estructura microscópica de las paredes alveolares consta, desde la sangre

al aire de:

-Endotelio capilar.

-Membrana basal y tejido intersticial circundante: en fragmentos delgados las

membranas basales se fusionan, mientras que en las mas gruesas existe un espacio
intersticial (intersticio pulmonar), formado por fibras elásticas, colágeno, células
intersticiales (fibroblastos), células musculares lisas, mastocitos y escasos linfocitos.

-Epitelio alveolar: formado por neumocitos de tipo I (95%) y neumocitos de tipo II (5%).

-Macrofagos alveolares: fijados débilmente a las células epiteliales o libres en el

alveolo.

Las paredes alveolares están perforadas por numerosos poros de Kohn, que
dejan pasar a las bacterias y el exudado entre los alveolos adyacentes.

Atelectasia

Nombra a una expansión incompleta de los pulmones (atelectasia neonatal) o

el colapso de un órgano ya insuflado, que crea regiones de parénquima pulmonar
relativamente mal ventiladas. La atelectasia adquirida se divide en distintos tipos:

-Atelectasia por reabsorción: consecuencia de una obstrucción total en una via aérea,
que con el tiempo acaba en la reabsorción del oxigeno retenido en los alveolos, sin
alterar el flujo sanguíneo. Al disminuir el volumen pulmonar, el mediastino se acerca
hacia el órgano afectado. Esta provocada por exceso de secreciones o exudados en el
interior de los bronquios mas pequeños.

-Atelactasia por compresión: surge siempre que la cavidad pleural se rellene por un
exudado liquido, un tumor, sangre o aire. El mediastino se aleja del órgano afectado.

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 -Atelectasia por contracción: tiene lugar cuando alguna transformación fibrotica del
pulmón o pleura obstaculiza la expansión integra (irreversible).

Edema pulmonar

El edema de pulmón se produce por problemas hemodinámicos (edema

pulmonar cardiogeno) o por aumento de la permeabilidad capilar, a raíz de una lesion
microvascular.

Edema pulmonar hemodinámico

La causa hemodinámica mas común es la elevación de la presión hidrostática,

como ocurre en la insuficiencia cardiaca congestiva izquierda. Cualesquiera que sean
las circunstancias clínicas, se caracteriza por órganos pesados y húmedos. Al
principio, el liquido se acumula en las regiones basales de los lobulos inferiores
(edema declive). Desde el punto de vista histológico, los capilares están ingurgitados y
se ve un precipitado granuloso. Puede haber microhemorragias alveolares y
macrófagos cargados de hemosiderina (células de la insuficiencia cardiaca). En los
casos de larga evolucion existe fibrosis con engrosamiento de las paredes alveolares
que hace que los pulmones adquieran un tono pardo (induración parda).

Edema por lesion microvascular

En este caso la presión hidrostática no suele estar elevada, sino que el edema
obedece a un daño primario del endotelio vascular o de las células epiteliales
alveolares. Esto condiciona la salida de liquidos y proteínas, primero hacia el
intersticio, y luego hacia los alveolos. En algunas formas, como la neumonía, el edema
permanece localizado. Sin embargo, cuando es difuso, el edema contribuye de
manera importante a un proceso grave y mortal, el síndrome de dificultad respiratoria
aguda.

Lesion pulmonar aguda y síndrome de dificultad respiratoria aguda

La lesion pulmonar aguda (LPA) se caracteriza por comienzo súbito de

hipoxemia e infiltrados pulmonares difusos sin insuficiencia cardiaca. El síndrome de
dificultad respiratoria (SDRA) alude a una LPA grave. En ambos cuadros aumenta la
permeabilidad vascular pulmonar en relación con la inflamación y se produce muerte
celular. La mayoría de los casos están ligados a una causa subyacente (sepsis,
infecciones pulmonares difusas, aspiración gástrica, traumatismo mecanico), aunque
si no se realiza ninguna atribución etiológica, se denomina neumonía intersticial aguda
(NIA).

En la fase aguda los pulmones son pesados, su consistencia es firme, tienen

un color rojo y están encharcados. Presentan congestion, edema intersticial e
intraalveolar, inflamación, deposito de fibrina y daño alveolar difuso. Las paredes
alveolares se revisten de membranas hialinas. En la fase organizativa, los
neumonocitos tipo II sufren una proliferación y existe una respuesta de tejido de
granulación en las paredes y espacios alveolares. En la mayoría de los casos este

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 tejido se resuelve, aunque a veces produce un engrosamiento fibrotico de los tabiques
alveolares.

La resolución del SDRA exige la reabsorción del exudado, la eliminación de las

células muertas y su sustitución por endotelio y células epiteliales nuevas. Los
macrófagos se encargan de la retirada de exudados y residuos. Las células epiteliales
se recuperan gracias a una proliferación de neumocitos tipo II que tapizan la
membrana basal expuesta y generan células de tipo I. El restablecimiento endotelial
tiene lugar por migración a partir de capilares indemnes y células progenitoras
endoteliales.

Las personas que desarrollan una LPA suelen estar hospitalizadas. Una disnea
profunda con taquipnea anuncia la LPA, seguida de cianosis con hipoxemia creciente,
insuficiencia respiratoria y aparición de infiltrados bilaterales difusos en la exploración
radiológica.

Neumopatias obstructivas y restrictivas

Las neumopatias difusas crónicas no infecciosas se clasifican en dos grandes

categorías:

-Enfermedades obstructivas: caracterizadas por un aumento de la resistencia al flujo

del aire debido a una obstrucción parcial o total a cualquier altura. Se caracterizan por
una reducción del flujo máximo del aire durante la espiración forzada (VEF1).

-Enfermedades restrictivas: consisten en una menor distensibilidad del parénquima

pulmonar y una disminución de la capacidad pulmonar total. Se identifican por una
reducción de la capacidad pulmonar total y un flujo espiratorio normal. Estos trastornos
ocurren en dos tipos de cuadros generales: alteraciones de la pared torácica y
procesos intersticiales e infiltrantes crónicos.

Neumopatias obstructivas

Estos trastornos: enfisema, bronquitis crónica, asma y bronquiectasias,

muestran características distintas, aunque en la clínica, el enfisema y la bronquitis
crónica se reúnen en un mismo grupo que recibe el nombre de enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC). En la mayoría de los pacientes, la EPOC es la
consecuencia del consumo empedernido y prolongado de tabaco (10% no fuman). Sin
embargo, solo una minoría de los fumadores contrae una EPOC.

Enfisema

Es un trastorno del pulmón que se expresa con un aumento irreversible de

tamaño de los espacios aéreos de situación distal al bronquiolo terminal, unido a la
destrucción de sus paredes. Existe una clara asociación entre el consumo excesivo de
cigarrillos y el enfisema.

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 El enfisema se clasifica según su distribución anatómica dentro del lobulillo (4-5
acinos). Las clases principales son:

-Centroacinar (centrolobulillar): en este tipo de enfisema se afectan las partes

centrales o proximales de los acinos, integradas por los bronquiolos respiratorios,
mientras que los alveolos distales están conservados. Estas lesiones son mas
corrientes y en general mas graves en los lobulos superiores, predominando en los
fumadores empedernidos. Es el tipo mas común, constituyendo el 95% de los casos.

-Panacinar (panlobulillar): la dilatación de los acinos es uniforme desde la altura del

bronquiolo respiratorio hasta los alveolos ciegos terminales. Tiende a situarse mas a
menudo en las regiones inferiores y en los bordes anteriores del pulmón.

-Acinar distal (paraseptal): la porción proximal del acino es normal y la alteracion

prevalece en la parte distal. Se da adyacente a zonas de fibrosis, cicatrización o
atelectasia, y tradicionalmente es mas intenso en la mitad superior de los pulmones.

-Irregular: es llamado asi porque el daño del acino es irregular y casi siempre esta
vinculado a alguna deformidad cicatricial.

La EPOC se caracteriza por una ligera inflamación crónica de las vías

respiratorias, el parénquima y los vasos pulmonares, aumentando las células
inflamatorias que liberan toda una seria de mediadores capaces de lesionar las
estructuras pulmonares o mantener la inflamación neutrofila. La hipótesis mas
verosímil para explicar la destrucción de las paredes alveolares es el mecanismo de la
proteinasa-antiproteinasa, secundado por el desequilibrio entre oxidantes y
antioxidantes. Esta hipótesis esta basada en la observación de que los pacientes con
una insuficiencia genética de antiproteinasa α1-antitripsina tienen una tendencia mayor
a contraer un enfisema pulmonar, agravada por el tabaco. La α1-antitripsina es un
inhibidor de las proteinasas (en especial la elastasa) segregadas durante la
inflamación. Por lo tanto, se ve que el enfisema obedece al efecto destructivo de la
gran actividad de las proteinasas con poca actividad antiproteinasa.

En los fumadores los neutrófilos y macrófagos se acumulan en los alveolos,

posiblemente por la acción quimiotactica de la nicotina, asi como los efectos de las
ERO contenidas en el humo. Estos neutrófilos se activan y liberan sus granulos con
gran cantidad de proteinasas que provocan daño tisular. Ademas, el tabaquismo
ocupa un lugar capital como medio de perpetuar el desequilibrio oxidantes-
antioxidantes, ya que el humo del tabaco tiene gran cantidad de radicales libres que
agotan los mecanismos de protección (superoxido dismutasa, glutatión). Una
consecuencia secundaria de la afectación oxidativa es la desactivación de las
antiproteinasas.

Como las vías respiratorias pequeñas habitualmente están sujetas por

retracción elástica del parénquima pulmonar, la perdida de tejido elástico en las
paredes de los alveolos que rodean a los bronquiolos respiratorios reduce la tracción,
y asi estos tramos se cierran durante la espiración, lo que conduce a una obstrucción
funcional del flujo aéreo pese a la ausencia de obstrucción mecánica. Ademas, al
principio de la evolucion de una EPOC existe una inflamación en las pequeñas vías

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 aéreas, observándose metaplasia de células caliciformes, infiltración inflamatoria y
engrosamiento de la pared bronquiolar, lo que estrecha la luz.

El enfisema evolucionado provoca unos pulmones voluminosos que muchas

veces se superponen al corazón y lo ocultan. La afectación es mas intensa en los dos
tercios pulmonares superiores. En la superficie cortada es posible ver grandes
alveolos. A nivel microscópico, los alveolos tienen un tamaño demasiado grande y
están separados por delgados tabiques. A medida que desaparecen las paredes
alveolares, disminuye el lecho capilar.

Las manifestaciones clínicas del enfisema no surgen hasta verse alterado un

tercio del parénquima pulmonar. La disnea habitualmente es el primer síntoma, siendo
gradual y progresivo. En algunos pacientes, la tos o sibilancias constituyen el dato
fundamental. Normalmente el paciente presenta un torax en tonel y disnea, con una
fase espiratoria prolongada, se sienta hacia delante en una posición encorvada y
respira frunciendo los labios. La muerte se debe a las siguientes circunstancias:
acidosis respiratoria y coma, insuficiencia cardiaca derecha (hipertensión pulmonar),
colapso masivo de los pulmones.

Otras formas en las que se aplica el termino enfisema son:

-Hiperinsuflacion (enfisema) compensadora: dilatación de alveolos sin destrucción de

tabiques como resultado de la desaparición del parénquima en otro lugar.

-Hiperinsuflacion obstructiva: el pulmón se ensancha porque el aire queda retenido en

su interior.

-Enfisema bulloso: grandes vesículas o bullas subpleurales que surgen en cualquier

tipo de enfisema (acentuación circunscrita del enfisema).

-Enfisema intersticial: entrada de aire en el estroma conjuntivo correspondiente al

pulmón, mediastino o tejido celular subcutáneo.

Bronquitis crónica

Se define en la clínica como la presencia de tos constante con producción de

esputo durante un minimo de 3 meses al menos 2 años consecutivos, sin ninguna otra
causa identificable. Cuando persiste durante años puede: evolucionar a una EPOC,
dar lugar a un cor pulmonale o provocar una displasia respiratoria.

El factor desencadenante parece ser una irritación mantenida por la inhalación

de sustancias, como el humo del tabaco y polvo de cereales. Su primer rasgo es la
hipersecreción de moco en las grandes vías respiratorias, vinculada a la hipertrofia de
las glándulas submucosas. Si continua, también hay aumento de las células
caliciformes en las pequeñas vías respiratorias, lo que aumenta la producción de moco
y favorece la obstrucción de las vías respiratorias.

A escala microscópica existe una hiperemia, tumefacción y edema de las

mucosas, a menudo unido a una secreción mucinosa o mucopurulenta exagerada. Sus
particularidades histológicas son la inflamación crónica y el aumento de tamaño de las
glándulas.

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 El síntoma cardinal de la bronquitis crónica es una tos persistente productiva. A
lo largo de muchos años no se produce ninguna otra perturbación, pero a la larga
aparece una disnea de esfuerzo. Con el paso del tiempo, otros elementos de la EPOC
hacen su aparición.

Asma

Es un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias que origina

episodios repetidos de sibilancias, disnea, opresión torácica y tos, sobre todo por la
noche y/o madrugada. A menudo, estos sintomas están ligados a una
broncoconstriccion y a una limitación del flujo de aire generalizada pero variable, que
al menos en parte es reversible, de manera espontanea o con tratamiento. Las
características distintivas son las siguientes: mayor reactividad de las vías respiratorias
frente a toda una diversidad de estimulos, inflamación de las paredes bronquiales, y
aumento de la secreción de moco. Algunos de los estimulos que desencadenan las
crisis tendrían efectos escasos o nulos en personas con unas vías respiratorias
normales.

El asma se puede clasificar en:

-Asma atópico: es la clase mas frecuente y un ejemplo cásico de reaccion de

hipersensibilidad mediada por IgE de tipo I. Suele comenzar en la infancia y se
desencadenara a partir de alérgenos ambientales.

-Asma no atópico: este grupo no muestra indicios se sensibilización a alérgenos, y los

resultados de los exámenes cutáneos normalmente son negativos. Las infecciones
respiratorias debidas a virus son desencadenantes acostumbrados en este grupo. Se
cree que la inflamación respiratoria a partir de un virus reduce el umbral de los
receptores vagales subepiteliales frente a los irritantes.

-Asma provocada por fármacos: existen varios productos farmacológicos que

producen asma. El asma sensible al acido acetilsalicílico es un tipo muy interesante,
que se dan en personas con rinitis y pólipos nasales de repetición. Es probable que
este fármaco dispare el asma al inhibir la via de la ciclooxigenasa, sin afectar a la ruta
de la lipooxigenasa, lo que decanta el equilibrio hacia la elaboración de leucotrienos
broncoconstrictores.

-Asma profesional: esta estimulada por vapores (resinas, plásticos), polvos organicos y
químicos (madera, algodón, platino), gases (tolueno) y otras sustancias químicas
(formaldehido).

Los principales factores causales del asma atópico son una predisposición
genética a la hipersensibilidad y la exposición a algún detonante ambiental. Se plantea
que estos genes hacen al individuo propenso a desarrollar potentes reacciones de
sensibilización inicial contra antígenos ambientales, que estimula la inducción de los
linfocitos Th2, los cuales segregan citosinas que favorecen la inflamación alérgica y
activan a los linfocitos B para fabricar IgE. Entre las citosinas figuran la IL-4, que pone
en marcha la síntesis de IgE, y la IL-13 que induce la secreción de moco. La IgE
recubre los mastocitos de la submucosa y la exposición reiterada al alérgeno
desencadena la expulsión del contenido de sus granulos y la producción de citosinas,

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 que suscitan las reacciones de las fases temprana y tardia. La reaccion inmediata
viene dominada por broncoconstriccion, aumento del moco y vasodilatación con mayor
permeabilidad vascular. La reacccion de fase tardia consta de una inflamación con
reclutamiento de leucocitos, en particular eosinofilos. Entre los mediadores de la
respuesta asmática encontramos: leucotrienos (potentísimo broncoconstrictor,
aumenta la permeabilidad vascular y la secreción de moco), acetilcolina (estimula
receptores muscarinicos y causa broncoconstricion), histamina (broncoconstrictor),
prostaglandina D2 (broncoconstrictor y vasodilatador), factor activador de las plaquetas
(agregador plaquetario), IL-1,TNF, IL-6, quimiocinas, neuropeptidos, NO, endotelinas,
bradicinina.

En cuanto a la morfología, los pulmones se encuentran hiperdistendidos debido

a una hiperinsuflacion, con pequeñas zonas de atelectasia. Existe una oclusión de los
bronquios y bronquiolos por tapones mucosos espesos y adherentes. Estos tapones
incluyen remolinos de epitelio desprendido, numerosos eosinofilos y cristales de
Charcot-Leyden (proteína fijadora de la fosfolipasa de los eosinofilos). Las otras
observaciones histológicas características del asma, que en conjunto llevan el nombre
de “remodelación de las vías respiratorias” son: engrosamiento de las paredes de las
vías respiratorias, fibrosis bajo la membrana basal (deposito de colágeno I y III), mayor
vascularización, aumento de tamaño de glándulas submucosas y metaplasia mucosa
epitelial, hipertrofia y/o hiperplasia muscular en la pared bronquial.

La crisis asmática súbita típica dura varias horas como máximo. En algunos
pacientes los sintomas de opresión torácica, disnea, sibilancias y tos, persisten
constantemente en un grado atenuado. En su forma mas grave, el estado asmático, el
paroxismo repentino e intenso, dura días y hasta semanas, pudiendo provocar la
muerte. El diagnostico clínico se ve facilitado si se demuestra que el obstáculo al paso
de aire se ha acentuado, hay problemas para exhalar el aire (espiración prolongada,
sibilancias), y un incremento de eosinofilos en sangre periférica, asi como elementos
caracteristicos en esputo (eosinofilos, espirales de Curschmann y cristales de Charcot-
Leyden).

Bronquiectasias

Son una enfermedad caracterizada por una dilatación permanente de los

bronquios y los bronquiolos originada por la destrucción del tejido muscular y elástico,
que deriva de una infeccion necrosante crónica o esta asociado a ella. Surge en
conexión con las siguientes entidades: procesos congénitos o hereditarios (fibrosis
quística, inmunodeficiencia, síndrome de discinesia ciliar), cuadros postinfecciosos
(neumonía necrosante ocasionada por bacterias [M. tuberculosis, S. aureus, H.
influenzae, Pseudomonas], virus [adenovirus, influenza, VIH] y hongos [Aspergillus]),
obstrucción bronquial (tumor, cuerpos extraños) y otras afecciones (artritis reumatoide,
LES.

La obstrucción y la infeccion son los principales problemas ligados a las

bronquiectasias, y es probable que sea necesaria la presencia de ambos. Tras la
obstrucción bronquial, los mecanismos de limpieza normal se ven perturbados y se
produce una aglutinación de secreciones en las zonas distales a su nivel, asi como

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 una inflamación. Las infecciones intensas conducen a una inflamación, a menudo con
necrosis, fibrosis y, a la larga, dilatación de las vías respiratorias.

Morfologicamente las bronquiectasias suelen presentar una distribución

bilateral en los lobulos inferiores, sobre todo en los conductos verticales, siendo mas
acusada en los segmentos distales. Las vías respiratorias están dilatadas, en
ocasiones hasta cuatro veces su tamaño normal. En el plano de corte del pulmón, las
secciones transversales de los bronquios dilatados tienen el aspecto de quistes llenos
de secreciones mucopurulentas. Los datos histológicos varian según la actividad y la
cronicidad de la enfermedad. En los casos activos se produce un abundante exudado
inflamatorio dentro de las paredes de los bronquios y bronquiolos, ligado a la
descamación del epitelio de revestimiento y a amplias zonas con ulceras necrosantes.
Es posible que aparezca una metaplasia del epitelio. En algunas circunstancias la
necrosis destruye por completo las paredes bronquiales y da origen a un absceso
pulmonar. En las situaciones mas crónicas se produce una fibrosis de estas paredes.

Las bronquiectasias generan una tos intensa y constante, expectoración de un

esputo fétido, que puede ser hemoptoico, disnea y ortopnea si es grave, y hemoptisis
esporádica. Estos sintomas suelen ser episódicos. Los paroxismos de tos alcanzan su
mayor frecuencia cuando el paciente se levanta, pues al cambiar de posición fluyen
hacia los bronquios el pus y las secreciones.

Enfermedades intersticiales (restrictivas) difusas crónicas

Las enfermedades intersticiales constituyen un grupo heterogéneo de

trastornos caracterizados por una inflamación y fibrosis de tejido conjuntivo pulmonar,
sobre todo el intersticio mas periférico y delicado. Los pacientes presentan disnea,
taquipnea, estertores al final de la inspiración y cianosis, sin sibilancias ni otros signos
de obstrucción. Los datos fisiológicos son una reducción en la capacidad de difusión,
volumen pulmonar y distensibilidad. Las radiografías torácicas ponen de manifiesto
unas lesiones infiltrativas bilaterales en forma de nódulos, líneas o sombras.

Enfermedades fibrosantes

Fibrosis pulmonar idiopática

Es un síndrome clínico-patologico con unos atributos peculiares. El patrón

histológico recibe el nombre de neumonía intersticial usual. Aunque los agentes
causales de la FPI siguen sin conocerse, existen ciertas nociones sobre la patogenia.
El concepto actual es que la FPI esta ocasionada por ciclos repetidos de
activación/lesion endotelial a partir de algún desencadenante ignorado. La reparación
epitelial anormal da lugar a una proliferación fibroblastica/miofibroblastica exuberante,
que genera focos fibroblasticos.

Desde el punto de vista macroscópico, las caras pleurales del pulmón adoptan
un aspecto empedrado a raíz de la retracción que sufren las cicatrices a lo largo de los
tabiques interlobulillares. La superficie de corte manifiesta una fibrosis del parénquima
pulmonar, especialmente en el lóbulo inferior, y que sigue una distribución en las

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 regiones subpleurales y por los tabiques interlobulillares. La densa fibrosis ocasiona la
destrucción de la arquitectura alveolar y la creación de espacios quísticos revestidos
por neumocitos tipo II hiperplasicos (fibrosis en panal).

La FPI comienza de manera gradual, con una disnea de esfuerzo creciente y

tos seca. La mayoría de los pacientes tienen 40-70 años. La hipoxemia, cianosis y
acropaquia aparecen mas tarde a lo largo de su progresión. La supervivencia es de 3
años como máximo.

Neumonia intersticial inespecífica

Es una neumonía intersticial difusa de causa desconocida. Según su histología

la NII se divide en dos tipos, celular y fibrosante. El tipo celular consta básicamente en
una inflamación intersticial crónica de intensidad ligera a moderada, que contiene
linfocitos y unas cuantas células plasmáticas. El tipo fibrosante corresponde a una
fibrosis intersticial difusa o parcheada, sin focos fibroblasticos ni fibrosis en panal.

Los pacientes consultan por disnea y tos de varios meses de evolucion. Lo

clásico es que tengan 46-55 años.

Neumonia organizativa criptogena

Es un sinónimo de neumonía organizativa con bronquiolitis obliterante. Los

pacientes acuden con tos y disnea, y presentan áreas subpleurales o peribronquiales
discontinuas parcheadas de consolidación radiográfica. Desde el punto de vista
hitologico se caracteriza por la existencia de tapones polipoides de tejido conjuntivo
laxo (cuerpos de Masson) en el interior de los conductos alveolares y bronquiolos.

Neumoconiosis

Se acuño para describir la reaccion no neoplásica de los pulmones frente a la

inhalación de polvo mineral presente en el lugar de trabajo. La aparición de
neumoconiosis depende de los siguientes factores: cantidad de polvo retenido en el
pulmón, tamaño y forma de las partículas, solubilidad y reactividad fisicoquímica, y
posibles efectos adicionales de otros irritantes.

En condiciones normales hay una pequeña reserva de macrófagos

intraalveolares, que se amplifica al irrupmir el polvo en los espacios alveolares, aunque
la protección puede verse superada cuando el volumen de polvo sea elevado. Cuanto
menor sea la aprticula es mas probable su presencia en los liquidos pulmoanres hasta
alcanzar concentraciones toxicas. Algunas partículas acaban siendo captadas por las
células epiteliales y entablan una interaccion con fibroblastos y macrófagos
intersticiales, mientras que otra parte llega a los linfáticos.

Entre las neumoconiosis mas importantes están:

-Neumoconiosis de los trabajadores del carbón: la antracosis es la alteracion mas

incoua ocasionada por el carbón, el cual resulta englobado por los macrófagos, los
cuales se acumulan en el tejido conjuntivo. La NTC simple se caracteriza por maculas
y nódulos de carbón, los cuales constan de macrófagos repletos de carbón y fibras
colágenas. La NTC complicada se produce sobre un sustrato de NTC simple y se

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 distingue por cicatrices ennegrecidas multiples, cuyo centro se necrosa. La NTC
normalmente produce poco deterioro de la función pulmonar, solo el 10%
desarrollando sintomatología. Sin embargo su exposición incrementa la incidencia de
bronquitis crónica y enfisema.

-Silicosis: es una neumopatia provocada por la inhalación de dióxido de silicio en

forma cristalina (sílice). Tras su inhalación, las partículas interaccionan con las células
epiteliales y macrófagos, disparando su activación y liberación de mediadores. Se
caracteriza a escala microscópica por nódulos diminutos, aislados, palidos o
ennegrecidos, que al avanzar el cuadro confluyen formando cicatrices colágenas
duras, algunos sufriendo reblandecimiento central con cavitación. Si la enfermedad
prosigue acaba por provocar una fibrosis masiva progresiva. La radiografia de torax
muestra una delicada modularidad, pero no existe afectación clínica. La mayoría de los
pacientes no presentan disnea hasta producirse la fibrosis masiva.

-Enfermedades relacionadas con el amianto: el amianto es una familia de silicatos

hidratados cristalinos que forman fibras. La exposición al amianto esta asociada a:
placas fibrosas circunscritas o fibrosis pleural, derrames pleurales, fibrosis intersticial
parenquimatosa (asbestosis), carcinoma de pulmón, mesoteliomas, neoplasias
laríngeas. La asbestosis empieza como una fibrosis en torno a los bronquiolos
respiratorios y los conductos alveolares, para extenderse hasta afectar a los alveolos.
El tejido fibroso deforma la arquitectura y crea espacios aéreos dilatados rodeados por
paredes fibrosas. A nivel microscópico se identifican cuerpos de asbestos, siendo
bastones fusiformes de color marron dorado, que constan de fibras de amianto
cubiertas por un material proteinaceo. Las placas pleurales, la manifestación mas
frecuente, son placas de colágeno denso que a menudo contienen calcio sobre la
pleura. Los signos clínicos de la asbestosis son similares a los de otras neumopatias
intersticiales difusas, siendo la disnea su primera manifestación, acompañada de una
tos productiva.

Enfermedades granulomatosas

Sarcoidosis

Es una enfermedad sistémica de causa desconocida, caracterizada por unos

granulomas no caseificantes en multiples tejidos y órganos. Aunque la etiología no se
conoce, varias líneas indican que se trata de una alteracion que perturba la regulación
inmunitaria en individuos con predisposición genética expuestos a agentes
ambientales.

Desde el punto de vista histológicos, todos los tejidos afectados muestran los
clásicos granulomas duros perfectamente formados, compuestos por células
epitelioides. Con el tiempo estos granulomas pueden quedar limitados por un borde
fibroso o finalmente verse sustituidos por cicatrices fibrosas hialinas. Los pulmones
son un lugar habitual de afectación, a nivel macroscópico sin alteraciones, aunque en
los procesos avanzados la confluencia de los ganulomas produce pequeños nódulos.
En el estudio histológico las lesiones se distribuyen a lo largo de los linfáticos, en torno
a los bronquios y los vasos sanguíneos. Los ganglios linfáticos están separados,
aumentados de tamaño y a veces calcificados. Otros lugares de afectación son el
bazo, el hígado, la medula osea, la piel, los ojos y los musculos.

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 Debido a su variada intensidad y distribución, la sarcoidosis tiene una clínica
variopinta. Puede descubrirse de forma inesperada por una radiografia o manifestarse
con linfadenopatias periféricas, lesiones cutáneas, afectación ocular, espleno o
hepatomegalia. Sin embargo, la mayoría de los casos las personas acuden con
comienzo gradual de alteraciones respiratorias (disnea, tos, dolor torácico, hemoptisis)
o signos sistémicos (fiebre, cansancio, adelgazamiento, anorexia o sudoración).

Alveolitis alérgica

Es un conjunto de trastornos pulmonares de predominio intersticial y origen

inmunitario, producidos por una exposición a la inhalación de antígenos organicos. A
diferencia del asma, la reactividad se da sobre todo en los alveolos. Los cambios
histológicos principales son: neumonitis intersticial (linfocitos, plasmocitos y
macrófagos), granulomas no caseificantes y fibrosis intersticial.

Las manifestaciones clínicas son variadas. Las crisis repentinas consisten en

episodios recidivantes de fiebre, disnea, tos y leucocitosis. En las radiografías
aparecen infiltrados nodulares y difusos. Si la exposición es continua, sobreviene la
forma crónica, con insuficiencia respiratoria progresiva y reducción de la capacidad
pulmonar.

Eosinofilia pulmonar

Consiste en un conjunto de entidades caracterizadas por infiltración de

eosinofilos. Se divide en:

-Neumonia eosinofila aguda con insuficiencia respiratoria: es de causa desconocida y

tiene un comienzo rápido con fiebre, disnea e insuficiencia respiratoria. Las
radiografías muestran infiltrados difusos y el liquido alveolar contiene mas de 25% de
eosinofilos.

-Eosinofilia pulmonar simple: se caracteriza por lesiones pulmonares transitorias,

eosinofilia en sangre y clínica benigna.

-Neumonia eosinofila cronca: presenta zonas focales de consolidación celular

parenquimatosa, sobre todo en la periferia pulmonar, con agregados de linfocitos y
eosinofilos tanto en los tabiques como en los espacios alveolares.

Enfermedades intersticiales relacionadas con el tabaco

Neumonia intersticial descamativa

El rasgo histológico mas llamativo es la acumulación de una gran cantidad de

macrófagos que contienen un pigmento pardo grisáceo en los espacios aéreos. Los
tabiques alveolares están engrosados por un escaso infiltrado y revestidos por
neumocitos cúbicos.

Neumopatia intersticial asociada a bronquiolitis

La bronquilitis es una lesion frecuente entre los fumadores y se caracteriza por

la presencia de macrófagos intraluminares en los bronquiolos respiratorios de primer y
segundo orden. La NIAB presenta cambios focales con una distribución

Alan Altamirano Página 101 de 477

 bronquiolocentrica, presentando la via aérea agregados de macrófagos, infiltrado
submucoso y fibrosis peribronquiolar ligera.

Proteinosis alveolar pulmonar

Es una enfermedad infrecuente que se caracteriza radiológicamente por una

opacificacion pulmonar asimétrica, focal y bilateral, y a nivel histológico por una
acumulación de surfactante acelular en los espacios intraalveolares y bronquiolares.

La mayoría de pacientes acuden con problemas respiratorios de comienzo

paulatino, tos y expectoración que suele contener trozos de un material gelatinoso. Es
posible la presencia de disnea, cianosis e insuficiencia respiratoria.

Enfermedades de origen vascular

Embolia, hemorragia e infarto de pulmón

Los coagulos de sangre que taponan las grandes arterias pulmonares son casi
siempre de origen embolico. Los trombos in situ son raros y solo aparecen en
presencia de hipertensión pulmonar, ateroesclerosis pulmonar e insuficiencia cardiaca.
La fuente habitual de los embolos son trombos de las venas profundas de la
extremidad inferior. Los embolos derivan en dos consecuencias fisiopatológicas
principales: una perturbación respiratoria debida al segmento ventilado pero sin
perfusión, y una perturbación hemodinámica debida al aumento de la resistencia
contra el flujo sanguíneo pulmonar.

Los embolos grandes se alojan en la arteria pulmonar principal o en sus

primeras ramas, asi como en la bifurcación como un embolo acabalgado. Lo mas
habitual es que sobrevenga una muerte súbita. Los embolos de menor tamaño viajan
hacia los vasos mas periféricos, donde pueden originar una hemorragia o un infarto.
En realidad solo alrededor del 10% de los embolos provocan un infarto, que tiene lugar
cuando la circulación ya es insuficiente (cardiopatía, neumopatia). Lo clásico es que el
infarto pulmonar sea de naturaleza hemorrágica y aparezca como una zona elevada
de color rojo azulado durante sus primeras fases. A menudo la superficie pleural
contigua esta cubierta por un exudado fibrinoso. En 48 horas los eritrocitos comienzan
a descomponerse y el infarto se vuelve mas palido y a la larga adquiere un tono pardo
rojizo. Con el paso del tiempo comienza la sustitución fibrosa, que finalmente convierte
el infarto en una cicatriz.

Los embolos pulmonares grandes son unas de las pocas causas de muerte
instantánea. En tales casos, durante la reanimación suele decirse que el paciente tiene
una disociación electromecánica en la que el ECG tiene ritmo pero no se palpan
pulsos porque la sangre no penetra en la circulación pulmonar. Sin embargo, si el
paciente sobrevive el síndrome clínico puede remedar un infarto de miocardio (dolor
torácico, disnea, shock, fiebre). Las hemorragias pulmonares debido a embolos
pequeños no inducen mas que un dolor torácico transitorio y tos, mientras que los
infartos se manifiestan con disnea, taquipnea, fiebre, dolor torácico, tos y hemoptisis.

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 Hipertension pulmonar

En condiciones normales, la circulación pulmonar es de baja resistencia, y la

presión sanguínea no representa mas que la octava parte de sus valores sistémicos.
La hipertensión pulmonar (HP) sucede cuando la presión pulmonar media llega a la
cuarta parte de las cifras sistémicas.

La HP tiene que ver mas a menudo con alteraciones cardiopulmonares

estructurales, entre las cuales figuran:

-Neumopatias obstructivas o intersticiales crónicas: los pacientes sufren hipoxia y

destrucción del parénquima pulmonar, por lo que tienen menos capilares alveolares, lo
que aumenta la resistencia:

-Cardiopatia congénita o adquirida: por ejemplo estenosis mitral o insuficiencia

cardiaca izquierda.

-Tromboembolia de repetición: se reduce el área transversal funcional en el lecho

vascular por los embolos, aumentando la resistencia.

-Enfermedades del tejido conjuntivo: varias entidades afectan al sistema vascular

pulmonar generando inflamación, fibrosis de la intima e hipertrofia de la media.

-Apnea obstructiva del sueño: proceso relacionado con la obesidad.

Todas las formas de HP comparten rasgos como la hipertrofia de la media en

las arterias musculares y elásticas, los ateromas de la arteria pulmonar y sus
principales ramas, y la hipertrofia ventricular derecha. Las arteriolas y las arterias
pequeñas se ven notablemente afectadas, con un aumento llamativo en el grosor
muscular de la media y fibrosis de la intima.

Sindromes hemorrágicos pulmonares difusos

Sindrome de Goodpasture

Es una enfermedad autoinmunitaria infrecuente en la que la lesion renal y

pulmonar esta causada por autoanticuerpos circulantes contra el dominio no colágeno
de la cadena α3 de colágeno IV. Los anticuerpos ponen en marcha la destrucción
inflamatoria de la membrana basal en los glomérulos renales y los alveolos
pulmonares, dando origen a una glomerulonefritis proliferativa rápidamente progresiva
una neumonitis intersticial hemorrágica necrosante.

En el caso clásico, los pulmones pesan mas y muestran zonas de

consolidación de color pardo rojizo. Desde el punto de vista histológico, hay una
necrosis focal de las paredes alveolares ligada a hemorragias intraalveolares. En las
fases mas tardías puede existir un engrosamiento fibroso de los tabiques, hipertrofia
de los neumocitos tipo II y organización de la sangre en los alveolos.

La mayor parte de los casos comienzan a nivel clínico con sintomas

respiratorios, sobre todo hemoptisis y signos radiológicos de consolidaciones. Pronto
se producen manifestaciones de glomerulonefritis, siendo la causa mas habitual de
muerte la uremia.

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 Hemosiderosis pulmonar idiopática

Es una enfermedad infrecuente caracterizada por una hemorragia alveolar

difusa intermitente. La mayoría de casos se da en niños pequeños. Por lo común
comienza de manera paulatina con tos productiva, hemoptisis, anemia y
adelgazamiento. No se conoce ni su causa ni su patogenia.

Infecciones pulmonares

La neumonía puede definirse de manera muy amplia como cualquier infeccion

del parénquima pulmonar. Se produce siempre que se deterioren los mecanismos
defensivos locales (abolición o reducción del reflejo tusígeno, lesion del aparato
mucociliar, acumulación de secreciones, interferencia con acción fagocitica,
congestion y edema pulmonar), o la resistencia del anfitrión este menoscabada
(inmunodeprimidos).

Neumonias agudas extrahospitalarias

Pueden ser de origen bacteriano o vírico. La invasión bacteriana del

parénquima pulmonar hace que los alveolos se llenen de un exudado inflamatorio que
provoca una consolidación del tejido pulmonar. Entre los patógenos mas frecuentes
encontramos:

-Streptococcus pneumoniae: es la causa mas frecuente. El examen del esputo teñido

con Gram constituye un paso importante en su diagnostico. El cultivo es mas
especifico.

-Haemophilus influenzae: es un microorganismo gramnegativo polimorfo. Es un

colonizador ubicuo de la faringe, donde habita en dos formas: encapsulada (5%) y no
encapsulada (95%). Las pilosidades de su superficie se adhieren al epitelio
respiratorio, además de la secreción de un factor que desorganiza el batido de cilios y
una proteasa que degrada la IgA. La capsula evita la opsonizacion y fagocitosis.

-Moraxella catarrhalis: infecta sobre todo a los ancianos.

-Staphylococcus aureus: esta ligado a una incidencia elevada de complicaciones,

como el absceso pulmonar y el empiema.

-Klebsiella pneumoniae: los aquejados suelen ser personas debilitadas y desnutridas.

Es característico el esputo espeso y gelatinoso, porque el microorganismos produce
abundante polisacárido capsular viscoso.

-Pseudomonas aeruginosa: es habitual entre los neutropenicos y muestra tendencia a

invadir los vasos sanguíneos y diseminarse.

-Legionella pneumophila: prospera en medios acuáticos artificiales y la transmisión es

por inhalación. La neumonía por este microorganismo suele darse en personas
predispuestas.

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 La neumonía bacteriana presenta dos patrones de distribución anatómica: la
bronconeumonía lobulillar y la neumonía lobular. La consolidación irregular del pulmón
es la característica de la bronconeumonía, mientras que la consolidación
fibrinopurulenta de una gran porción de un lóbulo o de su integridad define la
neumonía lobular.

En la neumonía lobular tradicionalmente se han descrito cuatro fases de la

respuesta inflamatoria:

-Congestion: el pulmón tiene un aspecto pesado, encharcado, rojizo. Se caracteriza

por una hiperemia vascular, con presencia de liquido intraalveolar.

-Hepatizacion roja: supone una enorme exudación confluyente con neutrófilos,

eritrocitos y fibrina que llena los espacios alveolares. Macroscopicamente el lóbulo
adopta un aspecto rojizo, firme y sin ventilar, asemejándose al hígado.

-Hepatizacion gris: conlleva la desintegración progresiva de los eritrocitos y la

presencia de un exudado fibrinopurulento, que da el aspecto de una superficie seca de
color pardo grisáceo.

-Resolucion: el exudado que esta contenido en los espacios alveolares experimenta

una digestión enzimática progresiva que produce unos restos semilíquidos granulares
para su reabsorción, fagocitosis, expectoración u organización. La reaccion de la
pleura frente a la inflamación, a menudo presente en las primaras fases si la
consolidación se extiende hacia la superficie (pleuritis) puede resolverse de manera
análoga.

Los focos de bronconeumonía son zonas consolidadas de inflamación

supurativa aguda. Esta consolidación puede ser irregular a lo largo de un lóbulo, pero
lo mas habitual es que sea multilobular y a veces bilateral y basal (decantación de
secreciones). Las lesiones formadas están un poco elevadas, siendo secas,
granulares, de color rojo grisáceo a amarillo y poco delimitadas en sus bordes. A nivel
histológico, la reaccion se asocia a un exudado supurativo con abundantes neutrófilos
que llena los bronquios, bronquiolos y alveolos adyacentes.

Las complicaciones de la neumonía incluyen: destrucción tisular y necrosis con

formación de abscesos; prolongación hacia la cavidad pleural y provocar un empiema;
y diseminación bacteriemica hacia las válvulas cardiacas, pericardio, encéfalo, riñones,
bazo o articulaciones.

Los principales sintomas de la neumonía aguda extrahospitalaria son el

comienzo brusco de una fiebre alta, escalofríos violentos y tos productiva de un esputo
mucopurulento. Cuando hay pleuritis, va acompañada de dolor y roce pleurales.

Neumonias atípicas extrahospitalarias

El termino neumonía atípica se aplico a una enfermedad respiratoria febril

aguda caracterizada por cambios inflamatorios focales en los pulmones, restringidos a
los tabiques alveolares y el intersticio. La palabra atípica denota la cantidad moderada
de esputo, la ausencia de signos físico de consolidación, la elevación ligera de
leucocitos y la falta de exudado alveolar. Esta ocasionada por varios microoganismos,

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 entre los que se destacan Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophyla pneumoniae y
virus como el de la gripe (A y B), el SRV, el metaneumovirus, el adenovirus, el
rinovirus, el virus de la rubeola y de la varicela.

La participación pulmonar puede ser irregular o invadir lobulos integros. Las

zonas afectadas adoptan un tono rojo azulado y están congestionadas, pocas veces
existiendo pleuritis. El patrón histológico depende de la gravedad, y predomina la
naturaleza intersticial de la reaccion inflamatoria, prácticamente circunscrita a las
paredes alveolares. Los tabiques están ensanchados y edematosos y suelen presentar
infiltrados inflamatorios mononucleares (puede haber neutrófilos). Los alveolos están
desprovistos de exudados, aunque en muchos pacientes hay un material proteinaceo
intraalveolar y un exudado celular.

Su evolucion clínica es variadísima. La tos puede faltar y sus principales

manifestaciones no consisten mas que en fiebre, cefalea, mialgias y dolores en las
extremidades inferiores.

Neumonia intrahospitalaria

Se definen como infecciones pulmonares adquiridas a lo largo de la estancia en

un hospital. Son frecuentes en los pacientes con una enfermedad subyacente grave,
inmunodeprimidos, sometidos a un tratamiento antibiótico prolongado, o con
dispositivos de acceso traumáticos. El riesgo es especialmente alto en el caso de
ventilación mecánica. Los bacilos gramnegativos (enterobacterias y Pseudomonas) y
S. aureus son las colonias aisladas mas a menudo.

Neumonia por aspiración

Se da en pacientes debilitados o en los que aspiran el contenido gástrico

estando inconscientes o durante vomitos repetidos. La neumonía resultante es en
parte de origen quimico debido al acido gástrico, y en parte bacteriana (microflora
oral). El rasgo peculiar consiste en aislar mas de un microorganismo en el cultivo,
siendo mas habituales los aerobios. Suele tener un carácter necrosante, siguiendo un
curso clínico fulminante.

Absceso pulmonar

Es un proceso supurativo local en el pulmón, caracterizado por necrosis del

tejido de este órgano. Aunque en las circunstancias oportunas cualquier patógeno es
capaz de producir un absceso, los microorganismos aislados mas a menudo son los
estreptococos aerobios y anaerobios, S. aureus y una multitud de gramnegativos
(Peptococcus, Bacteroides, Fusobacterium). Los microbios causales llegan por los
siguientes mecanismos: aspiración de material infeccioso (alcoholismo, coma,
anestesia, sinusitis), antecedentes de infeccion pulmonar primaria (S. aureus, K.
pneumoniae, neumococo), embolia séptica, neoplasia.

Los abscesos varian de diámetro desde lesiones de pocos milímetros hasta

cavidades de 5-6 cm, pudiendo afectar cualquier parte del pulmón (abscesos por
aspiración mas veces a la derecha). Si existe una comunicación con una via aérea, el
exudado contenido en su interior será evacuado de modo parcial para crear un hueco.
La infeccion ininterrumpida abre espacios grandes, fétidos, multiloculares de color

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 negro verdoso, lo que se denomina gangrena del pulmón. El cambio histológico
cardinal en todos los abscesos es la destrucción purulenta del parénquima pulmonar
en el territorio central de la cavidad.

Las manifestaciones de los abscesos pulmonares guardan un gran parecido

con las de las bronquiectasias, caracterizándose por tos, fiebre y grandes cantidades
de un esputo sanguíneo o purulento maloliente. Sus complicaciones consisten en la
extensión de la infeccion hacia la cavidad pleural, la hemorragia y la aparición de
abscesos cerebrales o meningitis.

Neumonia crónica

Sele corresponder a una lesion localizada de un paciente inmunocompetente,

con afectación ganglionar regional o sin ella. La reaccion inflamatoria típica es
granulomatosa y esta provocada por bacterias (M. tuberculosis) u hongos
(Histoplasma capsulatum).

Histoplasmosis

La infeccion por histoplasma se adquiere por inhalación de partículas de polvo

contaminado por residuos de aves o murciélagos que contengan pequeñas esporas.
H. capsulatum es un parasito intracelular de los macrófagos y la forma clínica y
alteraciones morfológicas se parecen sorprendentemente a las de la tuberculosis, con
los siguientes rasgos: afectación pulmonar primaria de resolución espontanea y
latente, neumopatia secundaria crónica y progresiva limitada a los vértices
pulmonares, lesiones circunscritas en puntos extrapulmonares y proceso muy
diseminado en paciente inmunodeprimidos.

En los pulmones, las infecciones por este hongo generan granulomas de

células epitelioides, que suelen sufrir una necrosis caseosa y confluyen para producir
zonas de consolidación, pero también pueden licuarse para formar cavidades. Tras la
corrección (espontanea o farmacológica) de la infeccion, estas lesiones experimentan
fibrosis y calcificación concéntrica. En la histoplasmosis fulminante diseminada no se
observan granulomas sino que hay acumulaciones focales de mononucleares por
todos los tejidos.

Blastomicosis

Blastomyces dermatitidis es un hongo dimorfo que provoca tres formas clínicas:

blastomicosis pulmonar, blastomicosis diseminada y una forma cutánea primaria
infrecuente. Lo mas habitual es que aparezca como una enfermedad repentina con tos
productiva, cefalea, dolor torácico, adelgazamiento, fiebre, sudores nocturnos,
escalofríos y anorexia. En el anfitrión normal, las lesiones pulmonares de la
blastomicosis son granulomas supurativos.

Coccidioidomicosis

Practicamente todas las personas que inhalan esporas de Coccidioides immitis

se infectan y adquieren una hipersensibilidad retardada, Los artroconidios infectantes
ingeridos por los macrófagos bloquean la fusión del fagosoma y el lisosoma. La

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 mayoría son asintomáticas, pero el 10% de las personas tienen lesiones pulmonares,
fiebre, tos y dolores pleurales, acompañado de eritema nudoso.

Las lesiones pulmonares son similares a las granulomatosas causadas por

histoplasmas. La respuesta inflamatoria puede ser puramente granulomatosa, piógena
o mixta.

Neumonia en un anfitrión inmunodeprimido

La aparición de un infiltrado pulmonar, con signos de infeccion o no, es una de

las complicaciones mas frecuentes y graves en inmunodeprimidos. La patología esta
causada por un conjunto de microorganismos oportunistas, dentro de los cuales se
destacan: bacterias (P.aeruginosa, Mycobacterium, L. pneumophila, L.
monocytogenes), virus (CMV y herpesvirus) y hongos (P. jiroveci, Candida,
Aspergillus, Cryptococcus neoformans).

Pleura

Las alteraciones anatomopatologicas de la pleura suelen ser complicaciones

secundarias de una patología de base. Los trastornos pleurales primarios mas
importantes son: infecciones bacterianas intrapleurales primarias, y una neoplasia
primaria pleural: el mesotelioma.

Derrame pleural

Es una manifestación frecuente de las enfermedades pleurales primarias y

secundarias, que pueden ser inflamatorias o no. En condiciones normales la superficie
pleural se lubrica gracias a 15 ml de un liquido seroso claro. La acumulación de liquido
pleural se produce en los siguientes procesos: aumento de la presión hidrostática,
aumento de la permeabilidad vascular, menor presión osmotica, aumento de la presión
negativa intrapleural, o reducción del drenaje linfático.

Derrames pleurales inflamatorios

Las pleuritis serosas, serofibrinosas y fibrinosas se deben todas a los mismos

procesos básicos. Los exudados fibrinosos suelen reflejar una reaccion exudativa mas
intensa y tardia. Las causas mas habituales de pleuritis son las enfermedades
inflamatorias de los pulmones (TBC, neumonía, infartos, absceso, bronquiectasias). La
artritis reumatoide, el LES, la hiperuremia y otros trastornos también pueden provocar
pleuritis, asi como las radiaciones empleadas en tratamientos contra tumores. En la
mayoría de los casos, la reacción serofibrinosa es minima y el exudado se reabsorbe
con resolución y organización del componente fibroso. La acumulación de grandes
cantidades de liquido puede ocasionar dificultad respiratoria.

Un exudado pleural purulento (empiema) se suele producir por la siembra

bacteriana o micotica del espacio pleural. Lo mas frecuente es que se relacione con la
propagación por contigüidad a partir de una infeccion intrapulmonar. El empiema se
puede resolver, pero esta evolucion es menos habitual que la organización, con
formación de adherencias fibrosas que obliteran el espacio pleural.

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 La pleuritis hemorrágica intensa es poco frecuente y aparece en las diátesis
hemorrágicas, rickettsiosis y afectación neoplásica de la cavidad pleural.

Derrames pleurales no inflamatorios

Las acumulaciones no inflamatorias de un liquido seroso en la cavidad pleural

se denomina hidrotórax. Este puede ser unilateral o bilateral, según la causa
subyacente. La mas habitual es la insuficiencia cardiaca.

La salida de sangre hacia la cavidad pleural se denomina hemotorax. Casi

siempre es una complicación mortal de la rotura de un aneurisma aórtico o de un
traumatismo vascular. Es fácil de identificar debido a los grandes coagulos.

El quilotorax es la acumulación de un liquido lechoso en la cavidad pleural, en

general de origen linfático. El quilo es de color blanco lechoso porque contiene grasas
emulsionadas. Lo mas frecuente es que este originado por un traumatismo en el
conducto torácico o una obstrucción que rompe los conductos linfáticos.

Neumotorax

El neumotórax designa la presencia de aire o gas en las cavidades pleurales y

su origen puede ser espontaneo, traumático o terapéutico. El neumotórax espontaneo
es una posible complicación de cualquier forma de neumopatia que rompa un alveolo.
La cavidad de un absceso que comunique con el espacio pleural o tejido intersticial
también puede dar lugar a la salida de aire. Lo mas habitual es que el neumotórax este
relacionado con un enfisema, asma y TBC. El neumotórax traumatico suele estar
causado por una lesion perforante de la pared torácica. La reabsorción se produce
lentamente en el caso del neumotórax espontaneo y traumatico, siempre que la
comunicación primitiva se selle.

El neumotórax alcanza tanta trascendencia clínica debido a que provoca una

compresión, colapso y atelectasia de este órgano y puede ser responsable de una
notable dificultad respiratoria.

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 Defensa

UP 2
Cátedra de Semiología
Sindromes de las vías aéreas

Sindromes obstructivos

Abarcan las diversas situaciones en las cuales aumenta la resistencia al flujo

en las vías aéreas, lo que origina una sobrecarga de trabajo para la musculatura
respiratoria. El proceso diagnostico empieza por reconocer las manifestaciones
clínicas, continua por establecer el nivel anatómico de la obstrucción y finaliza con la
formulación del diagnostico.

Manifestaciones clínicas

El individuo con aumento de la resistencia al flujo aéreo suele experimentar una

sensación de dificultad respiratoria denominada disnea, la cual suele ser
independiente de la posición que adopte el paciente. La tos esta presente en la
mayoría de los casos y por lo general es seca o escasamente productiva. La
inspección permite comprobar que el individuo emplea sus musculos respiratorios
accesorios, y el desarrollo de presiones pleurales mas negativas durante la
inspiracion, las cuales se traducen en el tiraje (regiones supraclaviculares,
supraesternal e intercostal). La obstrucción al flujo aéreo suele acompañarse de
“atrapamiento aéreo”, condicion en la cual la capacidad residual se encuentra
aumentada y el ingreso y egreso del volumen corriente se realizan con volúmenes
pulmonares mayores, lo que se advierte por el incremento del diámetro anteroposterior
del torax, el ascenso del esternón y la horizontalizacion de las costillas (torax en tonel).

Mediante la palpación puede comprobarse una disminución de la elasticidad

torácica y de las vibraciones vocales. La percusión demuestra descenso del
diafragma, con lo que la sonoridad de las bases desciende a la 11-12ª costilla, y la
excursión se reduce a 2-3 cm. Este descenso del diafragma reduce la zona de
aposicion con la pared torácica y hace que los últimos espacios intercostales reflejen
las presiones torácicas y no las abdominales, por lo cual se retraen en la inspiracion
(signo de Litten), mientras que la horizontalizacion del diafragma hace que por su
contracción las ultimas costillas se desplacen haca adentro durante la inspiracion
(signo de Hoover).

La auscultación ofrece un signo muy importante consistente en la prolongación

del tiempo espiratorio. Este signo se explora con el estetoscopio colocado sobre el
cuello del paciente y pidiéndole que, luego de una inspiracion completa, espire todo el
aire lo mas rápidamente posible, mientras se mide el tiempo. El tiempo espiratorio que
normalmente es de 3-4 segundos, se prolonga hasta alcanzar los 8-15 segundos. La
auscultación también puede detectar la existencia de sonidos agregados, de timbre
alto (sibilancias) o bajo (roncus).

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 Diagnostico del nivel de obstrucción

Las obstrucciones de la via respiratoria alta (laringe) producen un cuadro

asfíctico, con imposibilidad de hablar, importante tiraje y poca expansión pulmonar.
Existen sonidos audibles durante la inspiracion, de tipo ronco (cornaje).

Las obstrucciones de la via aérea central (traquea endotoracica) se presentan

con disnea, poca hiperinsuflacion, tiraje y sibilancias en inspiracion y en espiración (se
auscultan bien en el cuello).

Las obstrucciones de la via aérea periférica se manifiestan con disnea, tiraje,

hipernsuflacion (signos de Litten-Hoover) y roncus y sibilancias.

Formulacion del diagnostico

-Obstruccion de las vías aéreas superiores: puede ser aguda o crónica, siendo mas
frecuente en los niños. Las etiologías agudas son la epiglotitis, la laringotraqueitis, el
edema angioneurotico laríngeo, el edema obstructivo por lesiones térmicas, inhalación
de toxicos o traumáticos, y la aspiración de cuerpos extraños. Las etiologías crónicas
son neoplasias, lesiones cicatriciales, infecciones crónicas, compresión por bocio,
enfermedades neurológicas (apnea del sueño).

-Asma bronquial: enfermedad inflamatoria crónica de la via aera con base genética,
caracterizada por infiltración de los bronquios por diversas células y una anormalidad
funcional denomina hiperreactividad bronquial. Se manifiesta por disnea sibilante, tos,
expectoración y sensación de opresión en el pecho.

-EPOC: obstrucción crónica al flujo aéreo, progresiva e irreversible, debida a bronquitis

crónica o enfisema pulmonar. La bronquitis crónica es definida por la existencia de tos
y expectoración durante al menos tres meses de cada año y durante al menos dos
años consecutivos, sin otra causa que la explique. El enfisema es el agrandamiento
anormal y permanente de los espacios aéreos distales al bronquiolo terminal.

Examenes complementarios

La radiografia es útil sobre todo en el enfisema, pudiéndose objetivar un

aumento del diámetro vertical, aplanamiento de los diafragmas, horizontalizacion de
las costillas y corazón en gota, acompañado de una perdida de la vasculatura
pulmonar, particularmente apical.

La existencia de un síndrome obstructivo puede objetivarse mediante la

realización de una espirometria.

Sindromes infecciosos

Traqueobronquitis aguda

Suele ser parte de un proceso continuo que puede incluir la infeccion

nasofaríngea, bronquial, bbronquiolar y del parénquima pulmonar. Es un síndrome
frecuente de variada etiología, en la mayoría de casos precedidos por una

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 nasofaringitis, y con una incidencia máxima en invierno. La mayoría de estos procesos
son causados por virus, entre ellos el SRV, parainfluenza, influenza, adenovirus y
HSV. Mycoplasma pneumoniae y Chlamidophyla pneumoniae pueden causar este
síndrome, acompañado por faringitis.

Los hallazgos caracteristicos comprenden la tos, a menudo acompañada de

producción de esputo que puede ser transparente, blanco, purulento o espeso. En
ocasiones se desarrolla un síndrome febril de bajo grado con sudoración, decaimiento
y dolor torácico. El examen del torax aporta escasos datos, los mas representativos
apareciendo en la auscultación en un numero limitado de personas e incluyen roncus y
sibilancias, asi como rales subcrepitantes.

Bronquitis crónica reagudizada

Las exacerbaciones de la EPOC se caracterizan por aumento de la disnea, tos

con cambio de las característica del esputo y aumento de la obstrucción de la via
aérea. No presentan cambios radiológicos y en ocasiones existe fiebre.

Bronquiectasias

La tos y la expectoración son sus manifestaciones principales. La mayoría de

los pacientes expectoran a diario. La hemoptisis se presenta en el 50% de los casos y
son frecuentes los episodios repetidos de bronconeumonía.

Sindromes parenquimatosos pulmonares

Sindrome de condensación

En condiciones patológicas, la estructura del parénquima pulmonar puede

hacerse homogénea, lo que ocurre cuando los espacios aéreos se llenan de liquido o
exudado, lo que se denomina síndrome de condensación, o cuando el pulmón pierde
volumen a expensas de la reducción de los espacios aéreos y queda colapsado, lo
que se denomina atelectasia.

En el síndrome de condensación, el mecanismo fisiopatologico comprometido

suele ser la inflamación pulmonar (neumonía), mientras que en la atelectasia los
mecanismos responsables incluyen obstrucción de un bronquio (tumores, cuerpos
extraños, secreciones espesas), relajación del pulmón por liquido o aire en el espacio
pleural (neumotórax, derrame pleural), cicatricial (fibrosis) o por compresión extrínseca
(elevación diafragmática).

La expresión clínica es muy variada. En la neumonía típica aparecen fiebre,

dolor torácico tipo puntada de costado y tos con expectoración herrumbrosa (en
neumonía neumococica, en ocasiones se observa facies neumónica). El examen físico
puede mostrar: en la palpación reducción de la expansión pulmonar y aumento de las
vibraciones vocales sobre el área comprometica, en la percusión matidez sobre el área
afectada, y en la auscultación desaparición del murmullo vesicular que es

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 reemplazado por un soplo tubario, broncofonía, pectoriloquia, y en ocasiones egofonía.
En los periodos de inicio y resolución pueden auscultarse rales crepitantes.

En las denominadas neumonías atípicas no aparece el síndrome de

condensación y existe una disociación entre las manifestaciones clínicas floridas del
paciente y los escasos o nulos hallazgos semiológicos. Es común la presencia de
disnea y tos seca, fiebre escasa, cefalea, vomito, diarrea, mialgias y deterioro general.

En la atelectasia, cuando es obstructiva, puede hallarse reducción de la

ventilación del área comprometida con disminución de la expansión y menor excursión
y reducción o abolición de las vibraciones vocales. Tambien puede encontrarse
matidez, y ausencia de murmullo vesicular (silencio auscultatorio). Sin embargo,
cuando el mecanismo no es obstructivo, la presencia de un bronquio permeable puede
permitir la aparición de un soplo tubario (por compresión) o pleurítico (por derrame
pleural o neumotórax).

Sindrome intersticial

En estos casos se compromete el intersticio pulmonar y, en grado variable, los

espacios alveolares y las vías aéreas pequeña, por lo que se tiende a utilizar el
termino enfermedades difusas del parénquima pulmonar. Estas entidades abarcan
procesos diversos, algunos causados por la exposición a agentes inorgánicos
(neumoconiosis), otros por la exposición a agentes organicos (pulmón del criador de
aves), otras son idiopáticas, algunas forman parte de enfermedades sistémicas
(colagenopatias) y finalmente otros se asocian con el empleo de ciertos fármacos.

El síntoma fundamental de estas enfermedades es la disnea de esfuerzo

progresiva, que no se acompaña de ortopnea ni de episodios de disnea paroxística. Es
frecuente la presencia de tos seca. El examen físico general puede mostrar
hipocratismo digital (dedos en palillo de tambor y uñas en vidrio de reloj) en algunos
pacientes. La inspección, palpación y percusión del torax no agregan datos relevantes.
El dato semiológico mas relevante surge de la auscultación, por el hallazgo de rales
crepitantes tipo velcro, de timbre seco, en fase inspiratoria (no se distingue de
insuficiencia cardiaca u otras).

Los métodos de estudio complementarios son:

-Radiografia simple de torax (F y P): las alteraciones típicas son el patrón tipo
nodulillar. Cuando el compromiso intersticial es generalizado, da la imagen
característica en panal de abejas. Puede observarse también la perdida de la
definición de los limites de los hemidiafragmas y la silueta cardiaca.

-TAC: es el método de elección para el diagnostico, evaluación y guía para biopsia

pulmonar. Los patrones mas comúnmente hallados incluyen la presencia de
opacidades “en vidrio esmerilado”, engrosamiento septal y panalizacion.

-Pruebas de función pulmonar: ponen de manifiesto un patrón de incapacidad

ventilatoria restrictiva con disminución de la capacidad pulmonar total y caída de la
difusión de monóxido de carbono.

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 Sindrome cavitario

La cavitación es una perdida de sustancia secundaria a la eliminación de pus o

tejido necrosado, o a la evacuación de quistes, y el conjunto de sintomas y signos
producidos por las cavidades constituyen el síndrome cavitario.

Para que la cavidad sea detectable clínicamente debe reunir las siguientes
condiciones:

-Volumen minimo: el tamaño no ha de ser menor de 3-4 cm.

-Profundidad: una lesion situada en la profundidad no es detectable por maniobras

semiológicas, por lo que debe contactar con la superficie.

-Transmision: es indispensable que la via aérea esté permeable.

Las causas del síndrome son varias, entre las que encontramos TBC,
carcinoma broncogeno, absceso primitivo de pulmón, quiste, linfoma, o micosis.

Sintomas y signos

Las cavidades pueden ser asintomáticas, pero cuando producen sintomas los
mas comunes son:

-Tos: puede ser seca o acompañada de secreciones.

-Expectoracion: las características dependen de la causa subyacente.

Los signos solo se producen en las condiciones señaladas anteriormente. La

inspección carece de importancia. En la palpación, las vibraciones vocales varian de
acuerdo con el grado de condensación pericavitaria. En la percusión, la sonoridad
puede estar aumentada si la cavidad es grande, vacia y superficial, mientras que si
esta ocupada se comprueba matidez. En la auscultación se puede comprobar el soplo
cavitario, que es intenso, predomina en inspiracion, es de tonalidad grave y timbre
hueco. Cuando las cavidades tienen mas de 6 cm de diámetro se origina el soplo
anforico, que es de timbre metalico y tonalidad mas grave.

Diagnostico

-Anamnesis: el antecedente de haber padecido TBC o haber estado expuesto, mas

síndrome de impregnación bacilar y hemoptisis, sugiere esta etiología. El absceso se
debe sospechar si se recogen datos de alcoholismo, caries, evolucion subaguda y
expectoración fétida. El cáncer broncogeno es probable en hombres mayores de 40
años, fumadores, con antecedentes de hemoptisis. El antecedente geográfico es
importante para sospechar micosis.

-Examen físico: las posibilidades de que contribuya al diagnostico diferencial de las

cavidades es escasa.

-Examenes complementarios:

*Radiografia: la caverna tuberculosa puede ser única o multiple, y se localiza

mas frecuentemente en los segmentos apical del lóbulo inferior y superior. El

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 carcinoma broncogeno se presenta como una imagen areolar de paredes gruesas e
irregulares, que en ocasiones forma protuberancias hacia el centro de la cavidad
(signo del peñasco). El absceso generalmente es único, con paredes gruesas y niveles
hidroaereos en el segmento apical del lóbulo inferior, o posterior del lóbulo superior.

*Examenes de laboratorio: la leucocitosis con predominio polimorfonuclear y la

anemia toxica se encuentra en los abscesos primitivos. Se halla eosinofilia en el quiste
hidatídico. La eritrosedimentacion esta acelerada en procesos inflamatorios y
neoplásicos. Los estudios de esputo son de gran utilidad.

*Intradermorreaciones: para TBC, micosis e hidatidosis.

Sindromes pleurales

Neumotorax

Es la presencia de aire entre ambas hojas pleurales, lo que transforma su

cavidad virtual en una real. Este ingresa por una solución de continuidad de la pleura y
su presencia permite el colapso del parénquima pulmonar. Puede producirse de
manera espontanea, o se secundario a una enfermedad del parénquima o
traumatismo.

El neumotórax espontaneo primario clásicamente se observa en hombres

jóvenes, longilineos, de habito asténico y con antecedentes de tabaquismo. Se ha
revelado la existencia de bullas hasta en el 89% de los casos, cuya ruptura seria la
responsable del neumotórax. La presión transpulmonar mayor de los ápices, sumada a
la relativa isquemia de éstos en individuos asténicos debido al humo del tabaco, son
posibles causas.

Los neumotórax pequeños pueden ser asintomáticos o manifestarse por un

dolor tipo pleurítico, es decir, en la región axilar, punzante, cuya intensidad aumenta
con la respiración o la tos, que puede propagarse al hombro. En el examen físico
pueden pasar inadvertidos y solo aparecen en una radiografia de torax de frente y en
espiración forzada. Los neumotórax medianos además de dolor, en general presentan
cierto grado de disnea, y el examen físico pone de relieve, en la palpación disminución
de las vibraciones vocales, en la percusión aumento de la sonoridad torácica y en la
auscultación disminución del murmullo vesicular. Los neumotórax completos muestran
el colapso total del pulmón, y sus manifestaciones son, además del dolor y la disnea,
abolición de vibraciones vocales, hipersonoridad, ausencia de murmullo vesicular, y en
ocasiones presencia de soplo anforico.

El método de estudio en todos los casos es la radiografia. En ella se puede

observar hiperclaridad, ausencia de trama vascular y visualización del borde del
pulmón (pleura visceral).

Las complicaciones de un neumotórax son:

-Neumotorax a tensión: se desarrolla cuando el aire alveolar continua entrando en el

espacio pleural a través de una solución de continuidad de la pleura visceral, que

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 actua como valvula unidireccional permitiendo la entrada en cada inspiracion, pero no
la salida de aire del espacio pleural. Lleva en poco tiempo a un aumento de la presión
intratoracica, caída del retorno venoso, descenso del volumen minuto, hipotensión,
shock, y eventualmente la muerte.

-Fistula broncopleural: se observa en pacientes con enfermedades pulmonares

subyacentes, y existe una perdida de aire persistente luego de 5-7 dias del drenaje del
neumotórax.

-Hemotorax: es una complicación que habitualmente acompaña al neumotórax

traumatico.

Derrame pleural

Normalmente el espacio pleural contiene hasta 25 ml de liquido,

denominándose derrame pleural a la acumulación anormal de liquido en este espacio.

El movimiento del liquido entre las hojas parietal y visceral esta determinado
principalmente por la presión hidrostática y oncotica de los capilares, por el drenaje
linfático, y por el estado de la superficie de las membranas pleurales. La pleura parietal
recibe su sangre proveniente de las arterias intercostales (presión hidrostática 30 cm
H2O), y la presión pleural es subatmosferica (-5 cm H2O), por lo que la presión
hidrostática neta de la pleura parietal hacia el espacio pleural es de +35 cm H2O. La
sangre que irriga la pleura visceral proviene de los capilares arteriales (presión
hidrostática 11 cm H2O), los cuales también reciben la influencia intrapleural (-5 cm
H2O), lo que determina una presión hidrostática neta de la pleura visceral al espacio
pleural de +16 cm H2O. La presión coloidosmotica de la sangre es la misma en ambos
capilares (34 cm H2O), aunque las proteínas mas pequeñas filtran al espaico pleural
(presión osmotica pleural 8 cm H2O), lo que genera una presión coloidosmotica neta
del espacio pleural a ambas pleuras de 26 cm H2O. De la interaccion entre presiones
hidrostática y coloidosmotica se crea un gradiente de presión de 9 cm H2O entre la
pleura parietal y el espacio pleural que hace que circule agua. Entre la pleura visceral
y el espacio pleural existe un gradiente de 10 cm H2O que produce la reabsorción de
liquido desde el espacio pleural hacia los capilares de la pleura visceral. Por lo tanto,
la capacidad de reabsorción de la pleura visceral es mayor que la capacidad de
trasudación de la pleura parietal.

Con criterio fisiopatologico, los derrames pleurales pueden dividirse en dos

grandes grupos:

-Trasudados:

*Por aumento de la presión hidrostática: en la insuficiencia cardiaca izquierda,

derecha o global (derrames bilaterales, o unilaterales derechos) y síndromes de
pericarditis constrictiva y obstrucción de la vena cava superior.

*Por disminución de la presión oncotica: síndrome nefrótico (anasarca), cirrosis

hepática (asociado a hipertensión portal).

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 -Exudados: infecciones (neumonía, tuberculosis, histoplasmosis, criptococosis),
neoplasias (cáncer broncogenico, carcinomas metastasicos, linfomas, mesoteliomas),
embolia de pulmón, enfermedades del tejido conectivo (LES, artritis reumatoidea),
enfermedad intraabdominal (absceso subfrenico, pancreatitits).

El hemotorax es la presencia de sangre en el espacio pleural con hematocrito

mayor del 50% del de la sangre periférica, la mayoría de las veces siendo de origen
traumatico. El quilotorax es un derrame pleural por filtración de linfa del conducto
torácico dentro del espacio pleural, y en el 50% de los casos se debe a su lesion
traumatica, los restantes siendo de etiología tumoral. El seudoquilotorax es un
derrame pleural de larga data que tiene alto contenido de colesterol (degeneración de
leucocitos), confundiéndose con un quilotorax.

Manifestaciones clínicas

Los derrames pequeños suelen ser asintomáticos y los principales sintomas de

presentación son disnea, tos y dolor pleural. La disnea suele ser proporcional al
tamaño del derrame y a su causa subyacente. La tos es seca e irritativa y se atribuye a
la inflamación de la pleura. El dolor es intenso y localizado, iniciándose con la pleuritis
aguda y desapareciendo cuando se instala el derrame. El dolor empeora con la tos, el
estornudo, la respiración profunda o los movimientos bruscos.

Diagnostico

-Anamnesis: preguntar por disnea, ortopnea, palpitaciones (insuficiencia cardiaca);

antecedentes de hepatitis B o alcoholismo (cirrosis), edemas en miembros inferiores
(síndrome nefrótico), antecedentes de tabaquismo y perdida de peso (neoplasia),
ingesta de fármaco, dolores articulares (colagenopatias), varices en miembros
inferiores, reposo prolongado, embarazo, anticonceptivos (TEP), antecedentes de
traumatismo (hemotorax).

-Examen físico: en la inspección el hemitórax afectado presenta menos movilidad y

respiración superficial; en la palpación puede haber frote si existe pleuritis y el derrame
es pequeño, y abolición de las vibraciones vocales si es de mayor magnitud; en la
percusión existe matidez, y si el derrame esta libre signo del desnivel; y en la
auscultación hay disminución o ausencia del murmullo vesicular, pudiendo existir soplo
pleurítico.

-Examenes complementarios: en la radiografia se puede observar una opacidad

homogénea, y si el derrame es superior a 1500 ml se produce el desplazamiento
mediastinico hacia el lado opuesto, mientras que cuando el derrame pleural es menor
de 200 ml solo se observa la obliteración del seno costofrenico. La ecografía pleural
permite detectar derrames loculados o de muy escasa cuantia.

Sindrome mediastinico

El mediastino es la división del torax que se extiende verticalmente desde el

cuello hasta el diafragma, y esta limitado, a ambos lados por la pleura parietal, por
delante por el esternón y por detrás por los cuerpos de las vertebras torácicas.

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 El mediastino se divide en tres compartimientos:

-Anterior: limitado por el esternón por delante y el pericardio, la aorta y los vasos
braquiocefálicos por detrás. Contiene al timo, extensiones tiroideas, ganglios linfáticos,
vasos del compartimiento mediastinico anterior y arterias mamarias internas y venas
paraesternales.

-Medio: contiene el pericardio y el corazón, la aorta ascendente y su arco transverso,

las arterias y venas braquiocefálicas, la vena cava superior e inferior, la traquea y los
bronquios fuente, las arterias y venas pulmonares y los nervios frénicos.

-Posterior: se ubica entre la superficie posterior del pericardio y el borde anterior de las
vertebras torácicas. Contiene el esófago, la aorta descendente, el conducto torácico,
las venas ácigos y hemiacigos, los ganglios mediastinicos posteriores y la porción
inferior de los nervios vagos y la cadena simpática.

Manifestaciones clínicas

La mayoría de las afecciones son asintomáticas y suelen descubrirse por una

radiografia de torax realizada por otro motivo. Las manifestaciones clínicas pueden
guardar alguna relación con la subdivisión del mediastino comprometida. Asi el
compromiso del mediastino anterior puede producir dolor retroesternal, las
manifestaciones relacionadas con el mediastino pedio pueden incluir compresión de la
via respiratoria (tos), del esófago (disfagia) o estructuras vasculares (vena cava), y el
compromiso del medaistino posterior suele ser asintomático.

Existen manifestaciones características como el síndrome de la vena cava

superior (congestion venosa por encima de la obstrucción, distensión yugular,
abotagamiento facial, edema en esclavina y cefalea) y el síndrome de Claude Bernard-
Horner ( compromiso del simpático cervical que presenta miosis, enoftalmia,
disminución de la hendidura palpebral y sequedad de la piel).

Examenes complementarios

La radiografia de torax de frente y perfil es clave para la identificación. Es

importante el reconocimiento de los limites del mediastino. Para el diagnostico
detallado se utiliza la tomografía computada, resonancia magnética, y tomografía por
emisión de positrones. Las técnicas invasivas son necesarias en la mayor parte de las
afecciones del mediastino para certificar un diagnostico.

Insuficiencia respiratoria

La insuficiencia respiratoria es un síndrome caracterizado por hipoxemia con

hipercapnia o sin ella, respirando airea ambiente (o a concentraciones mas altas) y a
nivel del mar. Todo esto en ausencia de un cortocircuito intracardiaco o de
compensación respiratoria de una alcalosis metabolica. En la practica puede
considerarse que existe IR cuando la PaO2 es de 50-60 mmHg.

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 Fisiopatologia

En la Ir la hipoxemia puede deberse a diferentes mecanismos y es habitual que

dos o mas de ellos estén presentes. Estos mecanismos se dividen en los que cursan
con un intercambio gaseoso normal y los que lo hacen con un intercambio gaseoso
anormal. El intercambio gaseoso ocurre entre el aire alveolar y la sangre capilar
pulmonar, respectando una proporción (relación V/Q, normalmente 0,8).

El aire que penetra en los alveolos varia su contenido gaseoso al producirse el

intercambio con la sangre, de tal manera que el intercambio gaseoso es normal
cuando la PaO2 es similar a la PAO2, y por lo tanto si existe hipoxemia con intercambio
gaseoso normal, esta se debe a una baja PAO2. Una manera sencilla de avaluar el
estado del intercambio gaseoso es la medición del gradiente alveolo-arterial de
oxigeno, que se obtiene:

D A-a O2 = PAO2 – PaO2

La PaO2 se obtiene del análisis de gases en sangre y la PAO2, debe calcularse

utilizando la ecuación del aire alveolar:

PAO2 = FIO2 x (PB-H2O) – PaCO2/R

Donde: FIO2 es 0,21; PB es 760 mmHg, PH2O es 47 mmHg, y R (VCO2/VO2) es 0,8. El

D A-a O2 en un adulto normal respirando aire es menor de 10 mmHg, valor que
aumenta con la edad y puede llegar a 30 mmHg en un anciano.

El único mecanismo fisiopatologico de hipoxemia en IR que cursa con

intercambio gaseoso normal es la hipoventilación alveolar. Los restantes mecanismos
son la reducción de la relación V/Q, el shunt y el trastorno de difusión.

Hipoventilacion alveolar

Se define como el movimiento insuficiente de aire fresco alveolar necesario

para mantener una PaCO2 normal. La PaO2 depende de la FIO2 y de la ventilación
alveolar (4 l/min). La PaCO2, la VA y la producción de CO2 (VCO2) se relacionan:

PaCO2 = VCO2 x 0,863/VA

el 0,863 es un factor de corrección ya que la VCO2 se expresa a STPD (condiciones

estándar de presión y temperatura) y la VA a BTPS (temperatura corporal y presión
ambiente).

La PaCO2 se correlaciona en forma inversamente proporcional con la PaO2 y

según cual sea el cociente respiratorio. El incremento de la PaCO2 trae aparejada una
caída de la PaO2, por lo que cualquier mecanismo que disminuya la ventilación
alveolar generara la acumulación de CO2 y esto hara caer la PaO2.

La hipoxemia por este mecanismo caracteriza a la IR secundaria a una

enfermedad neurológica o muscular, de la caja torácica y la pleura, por un lado, o a
una obstrucción respiratoria alta, por el otro. La hipoxemia con D A-a O2 normal es
característica de los cuadros de hipoventilación alveolar.

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 Reduccion de la relación ventilación/perfusión

La relación V/Q normal es de alrededor de 0,8 a 1, pero varia entre cero

(perfundido pero no ventilado = shunt) e infinito (ventilado pero no perfundido =
espacio muerto). El aumento de la relación V/Q produce respiración “desperdiciada”, la
cual ocasiona reducción en la PCO2 del aire espirado pero no produce hipoxemia.

En diversas afecciones pulmonares capaces de producir IR se produce una

reducción de la relación V/Q, es decir, existe una caída de la ventilación no
acompañada de una reducción de la perfusión. Este defecto ocasiona baja
transferencia de oxigeno que produce caída de la PaO2, cuando la sangre de estos
lugares se mezcla con el resto. El volumen espirado suele modificarse en proporción al
incremento de la PaCO2, lo que alcanza para compensar la hipercapnia pero no
modifica la hipoxemia. La hipoxemia en estos casos se debe a alteracion del
intercambio gaseoso, aunque la administración de oxigeno con fracciones inspiratorias
próximas al 100% produce siempre una corrección adecuada.

Cortocircuito o shunt

En algunas enfermedades pulmonares se observa ausencia de ventilación e

unidades que se mantienen perfundidas (V/Q = 0). Este mecanismo se conoce como
“shunt”, y si bien puede considerarse como una irregularidad V/Q, a diferencia de lo
que ocurre con la reducción de la relación V/Q, la administración de altas fracciones
inspiradas de oxigeno produce una corrección insuficiente la hipoxemia. El shunt es el
mecanismo de hipoxemia predominante en el distres respiratorio agudo del adulto y
otras causas de edema pulmonar. El grado de shunt se puede calular luego de
administrar O2 en fracciones entre 95-100% durante 15 minutos, usando la formula:

QS/QT = (Cc’O2-CaO2) / (Cc’O2-CvO2) x 100

(C=contenido, minúsculas c’, a y v significan respectivamente sangre capilar final,

arterial y venosa mixta. Se asume que las tensiones de O2 capilar y alveolar son
equivalentes).

Trastorno de la difusión

Raramente es responsable de hipoxemia en reposo. Las enfermedades del

intesrticio y otras patologías que producen engrosamiento de la membrana de
intercambio pueden presentar hipoxemia en reposo, pero no se debe a una alteracion
de la difusión, sino que se explica en la relación V/Q. Durante el ejercicio, el aumento
de la velocidad del pasaje de sangre por el capilar pulmonar reduce el tiempo de
exposición al oxigeno del alveolo y entonces puede aparecer hipoxemia. La medición
de la capacidad de difusión del monóxido de carbono sirve para evaluar el estado de la
membrana alveolo-capilar.

Clasificacion

La IR puede clasificarse en aguda (IRA) y crónica (IRC). Otra formad e

clasificarla puede ser como insuficiencia respiratoria de tipo ventilatoria o hipoxica,
según este presente o no hipoventilación, respectivamente. La IR de tipo ventilatoria

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 puede dividirse en: con parénquima pulmonar sano y con parénquima pulmonar
enfermo.

Manifestaciones clínicas

El cuadro de la Ir es muy variado y depende de las características propias de

cada una de las enfermedades causales. La signosintomatologia propia, característica
de la hipoxemia es la cianosis central, que debe buscarse en la cara ventral de la
lengua. La cianosis anuncia la hipoxemia cuando esta se encuentra entre 40-50
mmHg.

Existen manifestaciones a nivel del SNC y del aparato cardiovascular

inespecíficas, y comprenden incoordinación motora, excitación, somnolencia,
disminución de la capacidad intelectual, e incluso coma. Es posible que aparezcan
taquicardia e hipertensión, que pueden progresar hacia bradicardia, hipotensión y paro
cardiaco.

Cuando la hipoxemia es crónica los sintomas son menos notables y suelen

coexistir con poliglobulia y cor pulmonale. En la hipercapnia aguda puede observase
desorientación temporoespacial, cefalea, sudoración en cabeza y parte anterior del
torax y temblor aleteante.

Examen de aparato respiratorio

Inspeccion

En la primera aproximación es posible evaluar alteraciones generales de valor

diagnostico como: el estado de nutrición, cianosis, aleteo nasal y uso de los
esternocleidomastoideos, facies del paciente bronquial crónico (abotagado azul), en la
neumonía neumococica (eritema malar del lado de la neumonía y herpes zoster labial)
y en el síndrome mediastinico (facies abotagada y edema en esclavina), el decúbito
lateral que suele observarse en los grandes derrames pleurales (hacia el lado del
derrame). La inspección del torax propiamente dicho debe comenzar con la
observación de la piel, tejido celular subcutáneo y musculos (nevos en araña,
vesículas o costras, cicatrices, fistulas, atrofias musculares, circulación colateral,
ginecomastia).

Torax estatico

Se procede a la evaluación del llamado torax estatico para detectar la

presencia de deformaciones:

-Bilaterales: afectan a todo el torax, siendo las mas importantes:

*Torax en tonel (enfisematoso): aumento de todos sus diámetros,

especialmente anteroposterior.

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 *Torax paralitico, plano o tísico: se distingue por alargamiento del diámetro
vertical y una reducción del anteroposterior (puede ser congénito o por TBC crónica).

*Torax cifoescoliotico: como resultado de alteraciones en la columna vertebral.

*Pectum excavatum (torax acanalado): en forma de embudo, generado por el

desarrollo anormal del diafragma.

*Pectus carinatum (torax en caena o en quilla): crecimiento desproporcionado

de las costillas.

-Unilaterales: se expresan por abovedamientos o retracciones (derrame pleural,

paquipleuritis, atelectasia).

Torax dinamico

Tipo respiratorio

En condiciones normales es:

-Costal superior en la mujer.

-Costoabdominal en el hombre.

-Abdominal en el niño.

Frecuencia respiratoria

En condiciones normales es de 16-20 ciclos por minuto en el adulto. Se

denomina taquipnea al aumento de la frecuencia respiratoria y bradipnea a la
disminución.

Amplitud respiratoria

Su aumento se denomina batipnea (respiración profunda) y su disminución

hipopnea (respiración superficial). Al conjunto de taquipnea y batipnea, se lo denomina
polipnea.

Ritmo respiratorio

Indica la regularidad de los ciclos en cuanto a la relación entre inspiración,

espiración y apnea (normal 3:2:1 respectivamente). Los principales patrones
respiratorios anormales son:

-Respiracion periódica de Cheyne-Stokes (ciclopnea): se observan series de

respiraciones de profundidad creciente y luego decreciente, después de las cuales se
produce una apnea durante 10-30 segundos. Se debe a un aumento de la sensibilidad
al dióxido de carbono y afecta al 30% de pacientes con insuficiencia cardiaca estable,
asi como muchos trastornos neurológicos como meningitis, encefalitis, hemorragias,
infartos, traumatismos y tumores.

-Respiracion de Biot: alternan apneas de duración variable con ciclos de respiraciones

de igual o distinta profundidad. Es característica de la meningitis.

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 -Respiracion acidotica de Kussmaul: consiste en una inspiración amplia, profunda y
ruidosa, seguida por una breve pausa y posterior espiración corta y quejumbrosa, para
dar paso a una nueva pausa. Se observa en cuadros de acidosis metabolica.

Signos de dificultad ventilatoria

-Aleteo nasal inspiratorio: las alas de la nariz se mueven con la inspiración.

-Tiraje: hundimiento o retracción de los espacios intercostales o fosas supraesternal.

Se debe al aumento de la presión negativa intratoracica.

-Utilizacion de musculatura accesoria: esternocleidomastoideos, trapecios,

intercostales.

-Respiracion en balancín: durante la inspiración el abdomen se deprime (signo de

claudicación diafragmática).

Cuando se producen fracturas costales hay perdida de la estabilidad torácica

con deterioro de la función pulmonar, lo que se conoce como volet costal, flail chest o
torax inestable. Durante la inspiración, la zona fracturada se deprime e interfiere con la
expansión pulmonar.

El patrón ventilatorio restrictivo se caracteriza por taquipnea con hipopnea. El

patrón obstructivo intratoracico se manifiesta por tiraje, bradipnea y prolongación del
tiempo espiratorio. La obstrucción extratoracica aparece con dificultad respiratoria con
tiraje y cornaje o estridor laríngeo.

Palpacion

Palpación general

La mano plana pasa por todas las regiones del torax y luego, con una
palpación mas profunda se estudian los detalles que hayan llamado la atención. Esta
maniobra puede poner de manifiesto:

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 -Alteraciones de la sensibilidad: frente a una consulta por dolor torácico permitirá
definir si se origina en la caja torácica. El síndrome de Tietze, provocado por una
osteocondritis condrocostal o condroesternal, es muy común. Las fracturas y fisuras
costales que evocan el dolor pleural se investigan intentando reproducir el dolor por
compresión. En las neuralgias intercostales existe hiperestesia cutánea y dolor
exquisito a la presión donde el nervio se hace superficial, denominados puntos
dolorosos de Valleix (vertebral, lateral y esternal).

-Fremito o roce pleural: es una vibración especial de carácter patológico, originada por
el roce de ambas hojas pleurales inflamadas. Su localización es mas frecuentes en
regiones infaaxilar e inframamaria.

-Fremito bronquico o roncus palpables: cuando existen secreciones espesas que

obstruyen el árbol traqueobronquial.

-Adenopatias: en especial supraclavicualres, axila y partes laterales del torax.

Elasticidad torácica

Es una maniobra de escaso valor semiológico. Se explora colocando una

palma de la mano por adelante y la otra opuesta por atrás, comprimiendo al final de la
espiración tratando de acercarlas.

Expansion torácica

Se evalua colocando simétricamente ambas manos en los vértices y en las

bases (por delante y por detrás). Normalmente la expansión comienza al mismo
tiempo y tiene la misma amplitud en regiones simétricas. La alteracion puede ser:

-Bilateral: la causa mas frecuente es el enfisema pulmonar.

-Unilateral: puede deberse a lesiones extendidas (sínfisis pleural, atelectasia unialteral,

derrame pleural masivo, neumotórax total).

-Localizada: la disminución de la expansión se limita a una región del torax.

Vibraciones vocales

Las vibraciones vocales se originan en las cuerdas vocales y son transmitidas

por la columna aérea traqueal y bronquial hasta el parénquima pulmonar, que vibra y
transmite estas vibraciones a través de la pleura y la pared. Las VV son mas notorias
en el hombre, debido a su tono mas grave que se conduce mejor. Solo puede
considerarse un hallazgo anormal la asimetría en su palpación.

Las VV se exploran con las palmas de las manos, recorriendo

comparativamente ambos hemitórax de arriba abajo, mientras el paciente pronuncia
“treinta y tres”. Se comienza por detrás, luego por delante y finalmente, en las regiones
laterales. Constituyen hallazgos anormales:

-Aumento de las VV: se deben dar las siguientes condiciones: condensación del tejido
pulmonar, permeabilidad bronquial hasta el foco de condensación y contacto del foco

Alan Altamirano Página 124 de 477

 con la pared torácico. El ejemplo mas característico es el síndrome de condensación o
consolidación con luz bronquial permeable (block neumónico).

-Disminucion de las VV: se observa en toda circunstancia que dificulte la transmisión o

propagación de las VV. El defecto puede encontrarse en los tubos aéreos cuando la
luz bronquial esta obstruida (atelectasia), en los pulmones (enfisema), entre el pulmón
y la pared cuando existe engrosamiento de la pleura (paquipleuritis) o colección liquida
(derrame pleural) o aérea (neumotórax), o en la pared (obesidad, enfisema).

-Abolicion de las VV: las mismas condiciones fisiopatológicas que generan

disminución, cuando actúan en grado mayor.

Percusion

Se utiliza la técnica digito-digital de Gerhardt, en la cual un dedo percutor

golpea sobre un dedo pleximetro apoyado horizontalmente en un espacio intercostal.
Para una buena técnica: el dedo pleximetro no debe ejercer demasiada presión y los
otros dedos deben mantenerse levantados, el golpe debe darse con la punta del dedo
percutor moviendo solo la mano (antebrazo no debe moverse), el dedo percutor debe
caer perpendicularmente al pleximetro y por detrás de su uña, los golpes deben ser
suaves y breves.

La percusión del torax produce tres sonidos fundamentales:

-Sonoridad: de intensidad fuerte, tono bajo y duración prolongada. Se lo encuentra

percutiendo sobre el pulmón,

-Matidez: es un sonido de escasa intensidad, tono alto y duración breve. Aparece

cuando se percute órganos macizos.

-Timpanismo: es un sonido musical con intensidad superior a los otros, duración

máxima y tonalidad intermedia entre el mate y el sonoro. Se percibe percutiendo sobre
órganos de contenido solo aéreo.

Tambien se puede describir:

-Submatiudez: variación del mate con mayor sonoridad y tono mas grave. Se
encuentra en zonas con menor aireación o por superposición con un órgano solido.

-Hipersonoridad: es mas fuerte, mas grave y de mayor duración que la sonoridad. Se

encuentra en pulmones hiperaereados.

Region anterior

Se percute sobre los espacios intercostales desde la región superior hasta la

inferior por la línea hemiclavicular, mientras el paciente respira suavemente. En el lado
derecho se encuentra sonoridad hasta la 5ª costilla, donde comienza la submatidez
hepática, y sobre la 6ª costilla aparece matidez hepática. En el lado izquierdo el
corazón produce submatidez y matidez, a partir de la 3ª costilla, y cerca del reborde
costal aparece el timpanismo del espacio semilunar de Traube.

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 Vertices pulmonares

Permite delimitar los campos apicales de Krönig. Se realiza situándose a

ambos lados del paciente, y, tanto en la región anterior (supraclavicular) como en la
posterior, se coloca el dedo pleximetro perpendicular a las líneas de Krönig y se
percute desde la región central (sonora) hacia adentro y afuera (matidez). Se delimita
asi dos franjas de sonoridad, que deben ser simétricas.

Region dorsal

Se percute de arriba abajo siguiendo las líneas paravertebral, medioescapular y

axilar posterior. Entre la 1ª y 7ª costilla la sonoridad es menor que en la región anterior
por la superposición de las masas musculares y la escapula. La sonoridad aumenta
entre la 7ª y 11ª costilla, para pasar luego a la matidez (la derecha puede estar mas
alta que la izquierda, hasta 2,5 cm).

Para explorar la excursión de las bases pulmonares se traza una marca donde
comienza la matidez y se solicita que realice una inspiración profunda y contenga la
respiración, percutiendo hacia abajo hasta volver a encontrar la matidez. En
condiciones normales el limite se desplaza 4-6 cm.

Completando la percusión, se deberá percutir la columna vertebral en toda su

extensión. En condiciones normales se percibe sonoridad desde la 7ª cervical a la 10-
11ª torácica.

Regiones laterales

Se exploran con el paciente sentado o en decúbito lateral, con el brazo elevado

y la mano sobre la nuca. Se percuten de arriba abajo siguiendo la línea axilar media.
Las bases se encuentran a la altura del 9ª espacio intercostal y tienen una amplia
movilidad inspiratoria (hasta 6 cm). En el lado derecho se pasa de la sonoridad
pulmonar a la matidez del hígado, y en el izquierdo, en la región anterior al timpanismo
del espacio de Traube, y en la posterior a la matidez esplénica.

Hallazgos anormales

Matidez o submatidez

Debe sugerir como posibilidades diagnosticas:

-Condensaciones del parénquima pulmonar y grandes tumores. Para que se produzca

matidez la condensación debe ser voluminosa y superficial.

-Derrame pleural: el área de matidez adopta una forma característica, con su mayor
altura en la región lateral del torax (curva parabólica de Damoiseau o línea de Ellis). Si
el derrame tiene cierta magnitud y esta libre en la cavidad pleural la matidez sufre
modificaciones con los cambios de posición, lo que constituye el signo del desnivel.
Este signo se explora delimitando el limite superior de la matidez con el paciente
sentado, y luego repitiendo la maniobra con el paciente en decúbito dorsal o ventral.

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 La presencia de liquido y aire dentro de la cavidad pleural (hidroneumotorax) produce
una zona de matidez de limite superior horizontal.

Hipersonoridad o timpanismo

Este hallazgo puede ser localizado o generalizado. Las grandes bullas o

cavernas superficiales pueden generar zonas de hipersonoridad, del mismo modo que
el neumotórax. La hipersonoridad de todo el torax es típica del enfisema y de la crisis
de asma bronquial.

Desaparicion de la matidez hepática

La ausencia de matidez hepática puede deberse a la existencia de aire libre en

la cavidad peritoneal (signo de Jobert). Es de gran valor semiológico únicamente en el
contexto de un paciente con un abdomen agudo y orientara hacia el diagnostico de
perforación de viscera hueca. Siempre deberá corroborarse con una radiografia de
abdomen de pie (signo de Popper).

Auscultacion

Hallazgos normales

Es posible distinguir:

-Soplo o respiración laringotraqueal: es producida por las turbulencias generadas por

el pasaje del aire a través de la via aérea alta. Es soplante y de tonalidad elevada, y
audible en la inspiración y espiración, siendo esta ultima mas fuerte. Se lo ausculta
sobre la cara anterior del cuello y en el dorso sobre la columna vertebral.

-Murmullo vesicular: se lo percibe en todas las partes en que el pulmón esta en

contacto con la pared torácica. Es el resultado de la suma de los ruidos producidos por
el aire al ser aspirado por millones de alveolos que se distienden bruscamente. Es
suave, de tonalidad baja y predomina en la inspiración.

-Respiracion broncovesicular: representa la superposición en regiones (bifurcación

traqueal y grandes bronquios) del soplo laringotraqueal y el murmullo vesicular. Su
intensidad es intermedia y su fase espiratoria es mas larga y mas intensa. Se lo
ausculta en la región infraescapular derecha, sobre el manubrio esternal, las
articulaciones esternoclaviculares y la región interescapular.

Hallazgos anormales

Alteraciones cuantitativas del murmullo vesicular

-Aumento: la hiperventilación pulmonar es la causa del aumento del MV. Ello ocurre en
el ejercicio, acidosis metabolica o hiperventilación supletoria (exageración del MV en
lado contralateral a atelectasia, derrame o neumotórax).

-Disminucion o abolición: tiene dos causas:

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 *Alteraciones en la producción: si la entrada de aire a los alveolos esta
disminuida o suprimida (enfisema, atelectasia).

*Alteraciones en la transmisión: obesidad, derrames o neumotórax.

Reemplazo del murmullo vesicular por otros ruidos

-Soplo tubario: es similar al soplo laringotraqueal pero de tonalidad mas alta,

localizado en zonas de condensación que alcancen la superficie con la via aérea
permeable.

-Soplo pleural: es originado por el pulmón colapsado debido a un derrame pleural,

siendo similar al tubario pero menos intenso, fundamentalmente espiratorio y con
tonalidad en “e”. Se ausculta por encima del nivel liquido.

-Soplo cavernoso y anforico: el primero se produce cuando existe una cavidad grande
vacia de secreciones y rodeada de un halo de parénquima, cerca de la pleura visceral.
El segundo se ausculta en el neumotórax. Es un ruido análogo al que se produce
soplando en una botella.

Ruidos agregados

Sibilancias y roncus

Tambien se los denomina estertores o rales secos. Son sonidos asociados con
obstrucción bronquial en diferentes niveles por secreciones espesas, espasmo de la
musculatura o edema de la mucosa. Se deben a la vibración de las paredes
contrapuestas de las vías aéreas estrechadas. Se auscultan predominantemente en la
espiración.

Los de tonalidad mas alta o aguda se denominan sibilancias y los de tonalidad

mas baja o grave se denominan roncus. El cornaje es una variedad de roncus, intenso,
de tonalidada aspera y audible a distancia e indica una estenosis laríngea o traqueal.

Estertores

Tambien denominados rales o estertores húmedos. Son sobre todo

inspiratorios y se deben a la presencia de secreciones en los bronquios o al colapso y
apertura alveolar. Se distinguen:

-Estertores subcrepitantes: son originados en bronquios de diferentes tamaños

ocupados por secreciones (bronquitis y bronquiectasias). Se asemejan al sonido
producido cuando se sopla a través de una bombilla en un vaso de agua. Se auscultan
en ambas fases de la respiración y se modifican con la tos.

-Estertores crepitantes: se producen por despegamiento alveolar y se auscultan como

una lluvia de finas crepitaciones al final de la inspiración, no modificándose con la tos.
Son similares al sonido generado frotando un mecho de cabellos entre los dedos
frente al oído. Son característicos de: neumonía (en su etapa inicial crepitatio indux y
en su etapa de resolución crepitatio redux), la insuficiencia cardiaca y la patología
intersticial.

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 Frote pleural

Lo ocasiona el roce, durante la respiración, de las superficies pleurales

inflamadas. Es característico de las pleuritis agudas (acompañado de dolor) y puede
encontrarse en la infiltración pleural neoplásica. Se ausculta en ambas fases
respiratorias, aunque predomina en la inspiración y no se modifica con la tos. Puede
simularse apoyando una meno sobre la oreja y frotando su cara dorsal con la yema de
los dedos de la otra. En general se percibe en las regiones basales.

Auscultacion de la voz

Se explora con el estetoscopio comparando zonas simétricas del pulmón

mientras el paciente repite “treinta y tres”. En condiciones normales la voz se ausculta
sin que puedan distinguirse con claridad las vocales, consonantes ni la articulación de
la palabra.

-Disminucion: se produce cuando existe algún obstáculo a la propagación de las

vibraciones (condensación con obstrucción, enfisema pulmonar, neumotórax,
derrames).

-Variaciones patológicas: las principales son:

*Broncofonia: el aumento de la resonancia de la voz pero sin mayor nitidez.

*Pectoriloquia: la voz se oye clara y fuerte, percibiéndose la articulación de la

palabra. La pectoriloquia afona tiene las mismas características, pero cuando el
paciente habla con voz cuchicheada.

*Egofonia: la voz tiene un carácter tembloroso (voz de cabra).

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 Defensa

UP 2
Cátedra de Farmacología
Generalidades de antibióticos

Un antibiótico es cualquier sustancia química producida por diversas especies

de microorganismos que suprimen el crecimiento de otros microorganismos. Un
quimioterapico es un compuesto obtenido por síntesis química que posee actividad
antimicrobiana. Un antimicrobiano es una sustancia producida por microorganismos o
sintetizada químicamente que en bajas concentraciones, es capaz de inhibir, e incluso
destruir microorganismos. Los antibióticos bacteriostáticos son aquellos que bloquean
el desarrollo bacteriano, mientras que los bactericidas provocan la muerte o lisis
bacteriana. Los antibióticos también pueden ser de espectro amplio, intermedio o
reducido.

La primera clasificación general de los antibióticos se apega a los

microorganismos que tienen importancia medica, por lo que se tienen antibacterianos,
antivirales, antimicóticos, y antiparasitarios. Dentro de cada una de estas categorías se
subdividen los fármacos conforme a sus propiedades bioquímicas. Se debe concebir a
las moléculas de antimicrobiano como ligandos cuyos receptores son las proteínas de
los microorganismos, denominándose farmacoforo a la fracción química activa del
fármaco que se une al receptor microbiano. Las proteínas microbianas en las que
actua el antibiótico son componentes esenciales de reacciones bioquímicas en los
microorganismos, y la interferencia en sus vías fisiologías termina por destruirlos. En la
medida que un antimicrobiano actue específicamente en una proteína que no se
expresa en forma extensa en otras bacterias, el fármaco tendrá un efecto selectivo.

La clasificación de un antibiótico se basa en: la clase y espectro de

microorganismos que destruye, la via bioquímica que interfiere y la estructura química
de su farmacoforo.

Bases farmacocinéticas

Penetracion en compartimientos

En muchas infecciones, el patógeno causa enfermedad en órganos

específicos, e incluso en compartimientos patológicos de dichos órganos. Los
antibióticos suelen administrarse muy lejos de estos sitios de infeccion, y para ser
eficaz cada fármaco de ese tipo tiene que llegar al sitio en el que esta el patógeno, por
lo que al seleccionar un antimicrobiano para el tratamiento es fundamental saber si
penetra en el sitio de infeccion.

La penetración de un fármaco en un compartimiento anatómico depende de las

barreras físicas que la molecula debe atravesar, las propiedades químicas del fármaco
y la presencia de transportadores. Las primeras son las capas de células epiteliales y

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 endoteliales y las uniones formadas entre ellas, por lo que la penetración a través de
dicha barrera suele guardar relación con el coeficiente de partición octanol/agua (P)
del antimicrobiano, que es un índice de sus propiedades hidrófilas o hidrófobas. Las
moléculas hidrófilas se concentran en la bicapa de la membrana lipídica del
microorganismo, en tanto que las moléculas hidrófilas tienden a concentrarse en
sangre, citosol y otros compartimientos acuosos, por lo que cuanto mayor sea el
coeficiente P, mayor será la posibilidad que un antimicrobiano cruce las barreras
físicas. Por el contrario, cuanto mayor carga eléctrica y mayor sea el tamaño de la
molecula, menos será su penetración por membranas. Otra barrera la constituyen los
transportadores de membrana que exportan en forma activa fármacos del
compartimiento celular y lo devuelven a la sangre (glucoproteínas P).

El SNC esta protegido por la barrera hematoencefalica, y el desplazamiento de

antibióticos a través de ella queda restringido por las uniones herméticas que conectan
células endoteliales de los vasos cerebrales finos entre si en el parénquima encefálico
y también por transportadores proteínicos. Los antimicrobianos que tienen cargas
polares a pH fisiológico, por lo general no penetran bien, y algunos son expulsados en
forma activa. Sin embargo, la integridad de esta barrera disminuye durante las
infecciones bacterianas activas y se abren las uniones herméticas.

Compartimientos farmacocineticos

Una vez que el antibiótico penetro en el sitio de infeccion, puede pasar por
procesos de eliminación y distribución distintos de los que tienen lugar en la sangre.
Los sitios en que difieren los perfiles de concentracion/tiempo, entre si, son
considerados compartimientos farmacocineticos distintos. Se supone que la
concentracion del antibiótico dentro de cada compartimiento es homogénea.

Farmacocinetica poblacional

Cuando multiples pacientes son tratados con la misma dosis de un fármaco,

cada uno alcanzara parámetros farmacocineticos diferentes de lso demás, situación
que se denomina variabilidad interpacientes. Incluso si se administra la misma dosis al
mismo paciente en dos ocasiones distintas, puede mostrar un perfil de
concentracion/tiempo del fármaco diferente entre las dos ocasiones, situación
conocida como variabilidad intrapaciente. La variabilidad se refleja en el nivel de
parámetros farmacocineticos de los compartimientos. Incluso si se administra la dosis
recomendada, es posible que el fármaco no alcance una concentracion terapéutica en
algunos pacientes, y en otros puede alcanzar concentraciones toxicas, lo que puede
deberse a la variabilidad genética, índices antropométricos, disfunciones renales y
hepáticas o interacciones farmacológicas. Incluso cuando se toman en cuenta estos
factores, queda variabilidad residual debido al ruido del calculo, variabilidad de los
estudios y factores inexplicables.

Esta variabilidad puede producir que los patógenos pueden estar expuestos a
concentraciones diferentes, lo que ocasionara en algunos su muerte y en otros
resistencia. Conocer las covariables asociadas permite hacer un mejor ajuste de dosis,
cambiar de antibiótico o modificar fármacos simultaneos.

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 Valoracion de susceptibilidad

El laboratorio de microbiología desempeña una función esencial al momento

de elegir un antimicrobiano articular y no otros. En primer lugar se realiza la
identificación y aislamiento de microorganismo patógeno, y luego se puede decidir de
manera racional la clase de antibióticos que podrían actuar en el paciente, pudiendo
practicar pruebas de susceptibilidad, medida crucial para disminuir el numero de
antimicrobianos que pueden utilizarse.

Los procesos evolutivos hacen que cada cepa o mcroorganismo sea diferente
de otros, de modo que poseera una susceptibilidad particular a los antimicrobianos.
Ademas al proliferar y dividirse dentro del paciente pueden experimentar otras fases
evolutivas, siendo frecuente la aparición de cuasiespecies que albergan una mutacion
que generara resistencia cuando menos a un fármaco. En el caso de cambios de
susceptibilidad la curva de Emax sigmoide se desplaza en dos formas posibles. La
primera es un desplazamiento a la derecha, que refleja el incremento de IC50
(concentracion inhibidora 50) que es un índice de potencia del antimicrobiano, por lo
que denota que se necesitan concentraciones mas altas para producir un efecto,
siendo necesario saber si estos desplazamientos son de magnitud suficiente para
justificar el uso de dosis mayores, o en caso de cambios muy grandes la imposibilidad
de superar el déficit de concentracion con aumento de dosis sin ocasionar efectos
toxicos, fase en la que se considera que el microrganismo es resistente al antibiótico.
Otro cambio posible en la curva es la disminución de Emax con lo que al aumentar la
dosis del antimicrobiano por encima de un limite no se obtendrá mayor efecto, es
decir, nunca podrá ser erradicado, lo que sucede porque las proteínas en las que el
fármaco ejerce la acción disminuyeron en numero o el germen desarrollo otra via para
superar la inhibición.

-Bacterias: en este caso, las pruebas de dilución utilizan antibióticos en

concentraciones con diluciones seriadas, en agar solido o caldos que contienen un
cultivo del microorganismo. Se conoce como concentración inhibitoria mínima a la
concentración mínima del fármaco que impide la proliferación visible después de 18-24
horas de incubación. La técnica de difusión en disco aporta información solo cualitativa
o semicuantitativa de la susceptibilidad antimicrobiana, y consiste en aplicar discos de
papel filtro impregnados de una cantidad especifica del fármaco a la superficie del agar
sembrado, y después de 18-24 horas se mide el tamaño de la zona clara de inhibición
alrededor del disco. Una variante a este método es la prueba del elipsometro, en la
cual un segmento rectangular de papel impregnado e concentraciones cambiantes de
antimicrobiano se coloca en la placa de agar sembrado y se incuba, formándose una
zona elíptica clara que biseca la tira en la concentración inhibitoria mínima, con la
ventaja de identificar una cifra de MIC real y no la división dicotómica de susceptible o
resistente.

-Hongos: en el caso de las levaduras los métodos para valorar la susceptibilidad son
similares a los usados en bacterias.

-Virus: se realiza en el VIH por la mutabilidad en el cuerpo.

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 -Parasitos: se utilizan para paludismo y por lo general son de campo, siendo
practicadas en sitios centinela que se usan para identificar si existe resistencia a un
fármaco en un área particular o no.

Bases para seleccionar dosis y posología

Si bien las pruebas de susceptibilidad son indispensables, no anticipan del todo

la respuesta del paciente, ya que los microorganismos de este quedan expuestos a
concentraciones dinámicas del medicamento, de modo que hay periodicidad en las
fluctuaciones del fármaco en el sitio de la infeccion.

La primera enseñanza básica se sustenta en la susceptibilidad (MIC o EC90) del

microorganismo al antimicrobiano. A medida que aumenta la MIC, los resultados son
peores, ya que se desplaza la IC50 hacia la derecha con la disminución de la
susceptibilidad.

En segundo lugar, la sola dosis es un índice inadecuado de la exposición al

fármaco debido a la variabilidad farmacocinética inter e intrapaciente. Mas bien, la
medición importante es la concentracion real del fármaco que se alcanza en el sitio de
la infeccion. La dosis optima de un antibiótico para un paciente es aquella con la que
se logran exposiciones de IC80 a IC90 en el sitio de la infeccion.

En tercer lugar, la destrucción optima de gérmenes con el antibiótico se

alcanza mejor cuando se aumentan al máximo algunas formas de la curva de
concentracion/tiempo, ya que determinados esquemas posologicos aumentan al
máximo el efecto. La curva concentracion/tiempo posee tres variables fundamentales:
la concentracion máxima (Cpmax), el área debajo de la curva (AUC) y la fracción del
intervalo de administración en la cual la concentracion del fármaco queda por arriba de
MIC (T>MIC). El AUC mide la concentracion total del fármaco y se calcula al
establecer una integral entre dos puntos cronológicos que son 0 y 24 h (AUC0-24). Si el
fármaco se adiministra con un intervalo de 24 horas, o se divide en res facciones
iguales (0-8-16 h), las AUC0-24 serian similares, por lo que, en lo que toca al mismo
patógeno, el cambio en el plan de dosificación no modifica la relación AUC0-24/MIC. Sin
embargo, Cpmax disminuirá 33% cuando se divida la dosis total en tres partes, por lo
que cuando se fracciona una dosis y se administra con mas frecuencia, la proporción
Cpmax/MIC disminuye. Por el contrario, el tiempo en que la concentracion del fármaco
persiste por arriba de MIC aumentara si el plan de administración es mas frecuente.
Habria que preguntarse cual de los tres índices (AUC/MIC, Cpmax/MIC, o T>MIC) es el
mas importante en lo que toca al resultado que se intenta valorar (destrucción
microbiana). Una estrategia sencilla para responder a esta pregunta consiste en
determinar cual de estas modalidades se acerca mas a la curva perfecta Emax sigmoide
inhibidora.

Algunas clases de antimicrobianos tienen una mayor capacidad destructiva si

su concentracion persiste por arriba de MIC durante lapsos mas largos, por lo que
incrementar la concentracion del fármaco no intensifica la destrucción microbiana. Dos
ejemplos son los antimicrobianos lactamicos β y el antimicótico 5-fluorocitosina. La
consecuencia clínica es que estos fármacos optimizados por el esquema T>MIC

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 deben ser administrados con mas frecuencia, o prolongar su semivida con la
intervención de otros fármacos, para que las concentraciones emdicamentosas
persistan por arriba del nivel de MIC el mayor tiempo posible.

No obstante, lo mas importante en el caso de algunos antimicrobianos es la

concentracion máxima, y la persistencia por arriba de MIC no es tan importante. Los
aminoglucosidos y la rifampicina son un ejemplo importante de esta clase. Estos
fármacos vinculados con Cpmax/MIC suelen administrarse con frecuencia menor
porque su efecto posantibiotico es prolongado (el efecto persiste mucho tiempo
después de que disminuyen las concentraciones por debajo de MIC).

Existe un tercer grupo de fármacos en los que su esquema de administración

no tiene efecto alguno en su eficacia, sino lo que importa es la dosis acumulada. Por
eso, lo que importa mas es la proporción entre la concentracion total (AUC) y MIC. A
esta clase pertenecen los antibacterianos como la daptomicina.

Tipos y objetivos del tratamiento antimicrobiano

Cuando aparece una infeccion, en el comienzo los microorganismos son pocos,

y aumenta con la replicación. A veces el sistema inmunitario puede eliminar la
infeccion antes que ocasione daños y en otros casos no queda eliminado del todo el
microorganismo, sino que permanece inactivo y se reactiva cuando se deteriora la
función inmunitaria. En algunos individuos, el microorganismo puede vencer las
defensas inmunitarias y ocasiona enfermedad, la cual cede por si sola en un subgrupo.
Sin embargo, otras necesitan de los antimicrobianos, casos en los que habrá que
interrumpir su uso una vez que haya mostrado resolución el cuadro clínico. Una forma
útil de organizar los tipos y objetivos del tratamiento antimicrobiano consiste en
considerar, dentro del esquema evolutivo de la enfermedad, el momento del inicio del
tratamiento, por lo que este puede ser:

-Tratamiento profiláctico: denota el tratamiento de individuos que aún no están

infectados o en quienes no se ha desarrollado la enfermedad. El objetivo es evitar la
infeccion en algunos pacientes o impedir que se desarrolle alguna enfermedad
peligrosa en personas que muestran signos de la infeccion. Lo ideal es que un solo
fármaco atoxico y eficaz logre evitar la infeccion, y el principio básico en que se funda
la profilaxis es el tratamiento dirigido a un blanco especifico. La profilaxis se utiliza en
sujetos con mala respuesta inmunitaria como los que tienen VIH-SIDA o los que
acaban de recibir un trasplante, aplicándose antimicrobianos específicos con base en
el perfil definido de patógenos que constituyen las causas principales de morbilidad
durante la inmunodepresión. La quimioprofilaxis también se utiliza para evitar
infecciones en heridas e incisiones después de varias intervenciones quirúrgicas.
Ademas, la profilaxis puede utilizarse para proteger a personas sanas de contagio o
invasión por microorganismos específicos a los que están expuestas.

-Tratamiento presintomatico: es una medida temprana dirigida a objetivos específicos

en pacientes de alto riesgo que han tenido algún dato en estudios de laboratorios o de
otro tipo que índice que la persona asintomática esta ya infectada. El principio es que

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 la administración del tratamiento antes que aparezcan los sintomas interrumpe la
enfermedad inminente, y dicho tratamiento dura un lapso breve y definido.

-Tratamiento empírico en el paciente sintomático: en algunas enfermedades es bajo el

costo de esperar unos días, por lo que se puede esperar la llegada de datos
microbiológicos que confirmen la infeccion, sin necesidad de tratamiento empírico. En
un segundo grupo de pacientes los riesgos de espera son grandes por el estado
inmunológico del enfermo u otros factores de riesgo, por lo que el comienzo de la
administración empírica y optima de antimicrobianos debe depender del cuadro clínico
inicial que puede sugerir la presencia de un microorganismo especifico, y del
conocimiento de los microorganismos que con mayor frecuencia originan infecciones
en un hospedador particular.

-Tratamiento definitivo: una vez aislado el patógeno y con los resultados de su

susceptibilidad, el tratamiento debe reducirse a un antibiótico seleccionado con gran
precisión. La monoterapia se prefiere para disminuir el riesgo de toxicidad del
antimicrobiano y al selección de patógenos resistentes. Son de importancia crucial las
dosis y posologías para llevar al máximo la eficacia y al mínimo los efectos tóxicos.
Ademas, el tratamiento debe ser lo mas breve posible.

-Farmacoterapia supresora: en algunos pacientes después de controlar la enfermedad

inicial con un antimicrobiano, se continua el tratamiento con el en dosis menor, lo que
se debe a que no se erradico del todo la infeccion y persiste el defecto inmunológico o
anatómico que produjo la infeccion original. No obstante, son grandes los riesgos de
toxicidad.

Mecanismos de resistencia

En la actualidad, cualquier clase importante de antibiótico se acompaña de la

aparición de resistencia, y dos factores se vinculan con este fenómeno: evolucion y
practicas clínicas y ambientales. Una especie sometida a presiones químicas que
amenazan con su extinción suele desarrollar mecanismos para sobrevivir bajo tal
tensión, lo que se facilita con practicas terapéuticas inadecuadas. La resistencia puede
surgir en una o mas de las etapas de los procesos por los que el fármaco llega y se
combina con el sitio en que actua, por lo que puede surgir a causa de:

-Resistencia por menor penetración del fármaco: la membrana externa de las bacterias
gramnegativas impide que grandes moléculas polares penetren en el
microorganismos, solo penetrando pequeñas moléculas polares como las de muchos
antibióticos a través de conductos proteínicos llamados porinas. La ausencia de un
conducto de porina o su mutacion desaceleran o impiden la penetración del fármaco
en un microorganismo, lo que disminuye la concentracion del fármaco en el sitio en
que debe actuar.

-Resistencia por expulsión del fármaco: los microorganismos a veces expresan en

exceso bombas de expulsión y asi expelen antibióticos a los que, en otras
circunstancias, serian susceptibles.

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 -Resistencia por destrucción del antibiótico: la ianctivacion del fármaco es un
mecanismo frecuente de resistencia (aminoglucosidos y β-lactamicos).

-Resistencia por menor afinidad a estructuras blanco: una consecuencia de

mutaciones es el cambio de compoisicion de aminoácidos y la conformación de la
proteína blanco, lo que hara que disminuya la afinidad del fármaco por su sitio de
acción o de un profarmaco por la enzima que lo transforma en fármaco activo.

-Incorporacion del fármaco: surge de una situación poco frecuente cuando un

microorganismo no solo crea resistencia a un antimicrobiano, sino que después lo
necesita para proliferar.

Se dice que hay heterorresistencia cuando un subgrupo de la población

microbiana total es resistente, a pesar de que la población total se considere
susceptible.

Las bases evolutivas de la aparición de resistencia son:

-Resistencia por selección mutacional: las mutaciones pueden aparecer en el gen que
codifica la proteína blanco, una proteína que interviene en el transporte del fármaco o
una proteína importante para la activación del fármaco. Las mutaciones no son
causadas por la exposición al fármaco, sino que son fenómenos aleatorios que
confieren al microorganismo una ventaja en la supervivencia cuando esta presente un
fármaco. Este es un método de transferencia vertical.

-Resistencia por adquisición externa de elementos genéticos: la resistencia a fármacos

se adquiere mas a menudo por transferencia horizontal de determinantes de
resistencia provenientes de una celula donadora. Las ventajas con respecto a la
selección por mutacion son que se evita la mutacion letal de un gen esencial, el nivel
de resistencia suele ser mayor, y el gen se moviliza y amplifica rápidamente dentro de
una población, siendo posible eliminarlo cuando ya no brinda resistencia. La
transferencia horizontal es facilitada por elementos genéticos móviles, los cuales son
los plamidos y los fagos transductores (también trasposones, integrones y casetes
génicos). Las formas de transferencia horizontal son:

*Transduccion: es la adquisición de ADN bacteriano de un fago (virus que se

propaga dentro de bacterias) que tiene ADN incorporado, proveniente de una bacteria
hospedadora previa. Si el ADN incluye un gen de resistencia a fármacos, la bacteria
recién infectada puede adquirir resistencia (S. aureus).

*Transformacion: es la captación e incorporación dentro del genoma del

hospedador, por recombinación, del ADN libre liberado en el entorno por otras
bacterias (neumococos y Neisseria).

*Conjugacion: es la transferencia de genes por contacto directo intercelular a

través de pilosidades sexuales (bacilos gramnegativos).

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 Clasificacion

Los antibióticos pueden clasificarse según su mecanismo de acción en:

-ATB que inhiben la síntesis de pared bacteriana:

*β-Lactamicos:

+Penicilina: V y G, aminopenicilinas (amplicilina, amoxicilina).

+Cefalosporinas: 1ª generación (cefadroxil, cefazolina, cefalexina) 2ª

generación (cefaclor, cefotetan, cefuroxima), 3ª (cefdinir, cefixima, cefotaxima,
ceftriaxona), 4ª generación (cefepima).

+Carbapenemicos: carbapenem, imipenem, doripenem.

*Glucopeptidos: vancomicina y teicoplanina.

-ATB que inhiben la síntesis proteica:

*Subunidad ribosómica 30S:

+Aminoglucosidos: gentamicina, tobramicina, amikacina, estreptomicina.

+Tetraciclinas.

*Subunidad ribosómica 50S:

+Macrolidos: eritromicina, claritromicina y azitromicina.

+Lincosamidas: clindamicina.

+Cloranfenicol.

-ATB que modifican el metabolismo de acidos nuleicos: rifampicina, quinolonas

(norfloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina).

-ATB antimetabolitos: trimetoprim, sulfonamidas.

-ATB que alteran la membrana celular: polimixinas, antimicóticos (anfotericina B,

nistatina, azoles).

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 Defensa

UP 2
Cátedra de Diagnóstico por Imágenes
Aparato respiratorio

Opacidad

Cuando la radiotransparencia esta disminuida tenemos una radiopacidad, la

cual se comporta como si fuera una densidad agua o parenquimatosa. La alteracion
puede comprometer:

-Opacidad alveolar por ocupación del alveolo: cuando la alteracion ocupa al alveolo
decimos que es una opacidad alveolar. Radiologicamente veremos una opacidad a
través de la cual se ven unas ramificaciones tubulares que se denominan
broncograma aéreo (aire dentro de los bronquios) y se ven de color negro. Los bordes
de la opacidad van a ser indefinidos o borrosos (diferente ocupación de liquido y aire).
Este tipo de lesion crece en forma centrifuga, a través de los poros de Kohn, siendo
una opacidad no segmentaria, salvo que comprometa totalmente a un lóbulo. Tambien
podemos observar otros signos como roseta acinar (acino lleno de secreción que se
ve como una opacidad poligonal, en la periferia de una opacidad) y alveolograma (aire
en los alveolos rodeados por otros alveolos opacos). Las causas pueden ser:

*Exudado inflamatorio: significa que hay liquido, células inflamatorias, y podra

haber necrosis (neumonía)

*Trasudado: liquido que por alteraciones de la presion hace que se filtre al

espacio alveolar (edema de pulmón).

*Proteinosis alveolar: secreción intensa de proteínas hacia el alveolo.

*Sarcoidosis.

-Opacidad alveolar por reabsorción del aire: la atelectasia es un segmento del pulmón
donde se ha reabsorbido el aire dentro de los alveolos. Los mecanismos son:
reabsortiva (hay un cuerpo extraño o tumor que obstruye el bronquio); pasiva
(neumotórax o derrame pleural que comprime el pulmón; adhesiva (alteraciones del
surfactante); compresiva (adyacente a un quiste o un nodulo que crece en el pulmón);
cicatricial (proceso infeccioso que llevo a fibrosis, por lo que se retrae y cicatriza). La
atelectasia se ve como una opacidad, que generalmente va a ser triangular, de base
pleural y vértice al hilio, con bordes son lisos y cóncavos (cuña mediastinica). En
algunas oportunidades la concavidad se ve interrumpida por una convexidad, lo que
significa que hay algo que no permite la retracción, denominándose signo de la S de
Golden, y significa que hay un tumor en la mayoría de los casos maligno. La
atelectasia es una opacidad segmentaria (esta obstruido un bronquio de un segmento
o lóbulo), los vasos del segmento van a estar agrupados, las cisuras se van a retraer,
el diafragma tiende a ascender, y va a haber hiperinsuflacion compensadora del
pulmón contralateral y del lóbulo adyacente que no esta comprometido.

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 -Alteracion del intersticio:

*Forma aguda: evoluciona rápidamente, y vemos que están engrosadas las

cisuras (liquido), líneas de Kerley (septos interlobulillares engrosados), el manguito
peribronquial (acumulación de liquido en el tejido conjuntivo y graso que rodea a los
vasos y bronquios, por lo que la pared de estos parece mas gruesa y borrosa), hilios
borrosos. Las causas principales son el edema intersticial, la mayoría de las veces de
tipo cardiogenico, y también las infecciones, fundamentalmente las neumonitis virales
o las neumonías por micoplasma.

*Forma crónica: generalmente dura mas de 6 meses y podemos encontrar

nodulillos, alteraciones lineales, patrón reticular, y panalizacion (pequeños quistes
como un pana de abejas). Las causas de intersticiopatias crónicas son obstrucción
venosa, obstrucción linfática, inhalatorias (silicosis), granulomatosas, intoxicaciones
que dan fibrosis pulmonar.

Para estudiar las alteraciones intersticiales la metodología de mayor

sensibilidad es la TAC de alta resolución.

-Alteraciones que crecen dentro del pulmón: nodulo es una opacidad redondeada,
pequeña, localizada, de bordes definidos, creciendo en el pulmón. Algunos dicen que
el nodulo mide menos de 4-6 cm, y una masa mide mas de 4-6 cm. Dependiendo del
borde diremos que es benigno si es liso y neto, y maligno si el borde es irregular y
espiculado. Si tiene mucho calcio generalmente será benigno. El nodulo pulmonar se
peude acompañar de ganglios, que en el mediastino no deberían superara el
centrimetro de diámetro. En la estadificacion del cáncer broncogenico, la Rx de torax
nos sirve para identificar que hay un nodulo, y la TAC para caracterizarlo. En estadio 1
se descarta que haya otros nódulos pulmonares y se identifica si hay ganglios
aumentados de tamaño en el hilio pulmonar. En estadio 2 la Rx puede identificar al
nodulo y la RC, broncoscopia y RMI ver la distancia a la carina (mas de 2 cm de la
carina estadio 2, y menos de 2 cm estadio 3). En estadios 3 y 4 se ve en una Rx que
hay un gran tumor, y el método que nos dara mejor definición es la RMI.

Aumento de la transparencia

Imágenes con aumento de la claridad son aquellas donde se ha destruido el

parénquima pulmonar, han desaparecido los septos, es un área donde no se produje
hematosis y hay gran destrucción con formación de bullas.

Hiperclaridad unilateral o bilateral

Un torax hiperclaro se va a ver mas negro y esto puede afectar a ambos

hemitórax, a un hemitórax o un área de este. Las causas son varias: fallas técnicas
(valores mas de los necesarios), alteraciones de la pared torácica (ausencia de
pectoral mayor y arcos costales e incluso de la mama), causa pulmonar (obstrucción u
obliteración que permite la entrada de aire pero no su salida, como la bronquiolitis o
enfisema; o neumotórax, TEP).

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 Cuando hay hiperinsuflacion pulmonar significa que el pulmón esta de mayor
tamaño, y puede ser transitoria, como en el asma porque se revierte el problema;
compensadora cuando al paciente le sacaron el pulmón o posee una atelectasia; o por
mecanismo valvular, siendo el paso anterior a la atelectasia y producida porque el
cuerpo extraño o el tumor permiten el paso de aire en la inspiracion como producto de
la dilatación bronquial, mientras que en la espiración se colapsa e impide su salida.
Cuando hay hiperinsuflacion pulmonar veremos descenso de los diafragmas, el
espacio retroesternal se separa del esternón (el pulmón tiene mas aire y este espacio
aumenta, mayor de 3 cm a 3 cm por debajo del manubrio esternal), la longitud
craneocaudal mide mas de 27 cm (excepto síndrome de Marfan, o jugadores de
básquet), la protrusión esternal produce torax en tonel, las costillas se horizontalizan,
la columna se arquea generando una cifosis, los vasos disminuyen en cantidad
habiendo ausencia en la periférica, las arterias pulmonares se dilatan y los hilios están
grandes, la densidad esta disminuida, y se observa el corazón en gota.

Cavidades

En una placa de torax podemos ver una opacidad con un agujero en el centro,
lo que se denomina cavidad. La pared e la cavidad puede ser muy fina, o podrá ser
gruesa, irregular.

La cavidad única puede estar determinada fundamentalmente por infeccion,

(granulomatosas como TBC o micosis, parasitarias como el quiste hidatídico que se
rompe a un bronquio, o un absceso), neoplasias (tumores que se necrosan y se
comunican a un bronquio), nódulos de la granulomatosis de Wegener que se
necrosan, inhalatorias (sarcoidosis).

Las cavidades multiples tienen como principales causas infeccione, neoplasias,

quistes, bronquiectasias, panalizacion.

Bronquiectasias

Es una dilatación bronquial irreversible, pudiendo ser localizada (mas frecuente

que este tomado un sector, excepcionalmente todos los bronquios). A las
bronquiectasias se las clasifica por la forma en:

-Cilindricas: aquellas en las cuales el bronquio muestra un calibre aumentado como si

fuera un caño, con paredes engrosadas y paralelas. Comprometen a los bronquios de
4º orden.

-Varicosas (o en cuentas de rosario): afectan a los bronquios distales y son

dilataciones segmentarias redondeadas. Afectan a bronquios de 18ª orden.

-Quisticas: afectan a la periferia pulmonar y se producen porque el bronquio se dilata y

aparecen como espacios quísticos. Comprometen a los bronquios de 20º orden.

En la Rx de torax se pueden observar dilataciones bronquiales, bronquios de

paredes engrosadas, cavidades, y opacidades por la atelectasia cicatricial.

En la TAC vemos el espesor, características y morfología de los bronquios. Si

cortamos el bronquio en el plano axial este parece un anillo y el vaso esta de calibre

Alan Altamirano Página 140 de 477

 conservado, dando la imagen en anillo de sello (anillo bronquio, sello vaso). Si
cortamos al bronquio en sentido longitudinal se distinguen las bronquiectasias
cilíndricas o varicosas.

Pleura

Neumotorax

Lo podemos estudiar en la Rx PA de torax de pie, aunque en inspiración a

veces es difícil verlo, por lo que haremos la placa en espiración para que el pulmón se
torne mas opaco. Si el paciente no se puede poner de pie podemos hacer una Rx en
decúbito dorsal y el aire se va a ubicar en las bases, o en decúbito lateral con rayo
horizontal.

-Neumotorax normotensivo: los signos radiológicos son: hiperclaridad unilateral,

ausencia de vascularización periférica, perdida de volumen pulmonar, línea blanca
pleural y retracción mediastinal.

-Neumotorax hipertensivo: a los 4 primeros signos del normotensivo se le agrega

desplazamiento contralateral del mediastino (hacia el lado sano), aplanamiento o
inversión diafragmática y aumento de tamaño de los espacios intercostales.

Derrame pleural

Se puede clasificar:

-De acuerdo a la movilidad:

*Libre: si el paciente esta parado se va abajo, y si invertimos al paciente 180º el

liquido se ira hacia los vértices. En la Rx de torax frente de pie si es pequeño dara una
imagen que se denomina en capa fina (tenue opacidad de todo el hemitórax), y si es
mas grande veremos una opacidad que borra el seno costodiafraglatico y asciende por
la periferia dando la imagen en menisco.

*Tabicado: el liquido esta fijo y no cambia de posición, debido a que la pleura

visceral y parietal se han adherido y no lo dejan movilizar. Generalmente va a estar
localizado entre las hojas de la cisura.

-De acuerdo a la ubicación:

*Tipica: con el paciente de pie se ubica en las bases y asciende por la periferia.

*Atipico subpulmonar: se ubica por debajo de los lobulos basales, entre estos y
el diafragma y no asciende por las paredes. El diafragma impresiona mas alto. En la
Rx de torax de frente se ven los senos costodiafragmaticos libres, seudocontorno
diafragmático, aumentada la distancia entre el aire de la cámara gástrica y el borde
superior del diafragma (>1 cm).

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 Defensa

UP 3
Cátedra de Inmunología
Reconocimiento antigénico por los linfocitos B y T

Las células que forman parte de la inmunidad innata reconocen a los

microorganismos utilizando RRP, mientras que la inmunidad adaptativa comprende el
empleo por parte de linfocitos B y T de un amplio repertorios de receptores antigénicos
que difieren en su especificidad.

Estructura de receptores

Los linfocitos B y T adquieren durante su desarrollo los receptores BCR y TCR,

respectivamente, los cuales tienen una especificidad única, lo que constituye el
“repertorio linfocitario”.

Estructura del BCR

El BCR esta constituido por una inmunoglobulina (anticuerpo) de superficie

asociada con un heterodimero formado por las cadenas Igα e Igβ.

Estructura de los anticuerpos

Los anticuerpos están constituidos por cuatro cadenas peptídicas: dos cadenas
pesadas (H) y dos cadenas livianas (L). La unión de las cadenas se establece a través
de puentes disulfuro.

Existen dos tipos de cadenas L: kappa (κ) y lambda (λ). Cada cadena L esta
formada por dos fragmentos, el fragmento aminoterminal que constituye el dominio
variable (VL) y el carboxiterminal que constituye el dominio constante (CL). La cadena
H también posee un dominio variable (VH) y un fragmento constante (CH). La porción
aminoterminal de las cadenas H y L participa en el reconocimiento del antígeno y

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 presenta mucha variabilidad entre los diferentes anticuerpos (región variable). Dentro
de estos dominios variables (H y L) se reconocen tres regiones que expresan un alto
grado de variabilidad, denominándose regiones hipervariables o regiones
determinantes de complementariedad (CDR), mientras que las regiones ubicadas
entre estas secuencias se conservan y se denominan framework.

El análisis de las secuencias de aminoácidos de los dominios constantes de las

cadenas H permitio definir cinco clases de anticuerpos: M, G, A, E y D. Estas
diferencias en las regiones constantes, define lo que se denomina diferencias
isotipicas de los anticuerpos.

La inmunoglobulina que forma parte del BCR no lleva a cabo funciones

efectoras porque se encuentra anclada a la membrana y su función es solo
reconocimiento de antígeno.

Transduccion de la señal del BCR

Mientras que la Ig es la encargada del reconocimiento antigénico, el

heterodimero Igα-Igβ cumple dos funciones: transducción de la señal y expresión de la
Ig en la superficie celular.

La señalización se inicia por el reconocimiento antigénico, lo que induce la

activación de tirosina-cinasas que fosforilan dominios intracelulares de las cadenas
Igα-Igβ, lo que permite reclutar mas tirosinas-cinasas que amplifican la cadena. Ello
conduce a la activación de factores de transcripción (expresión genética).

Estructura del TCR

El TCR esta formado por dos cadenas distintas ancladas a la membrana

celular. Existen dos formas, una integrada por cadenas α y β (mayoritaria), y otra por
cadenas γ y δ (minoritaria). El TCR se asemeja a la molecula de Ig, ya que la cadena α
y β poseen en su extremo N-terminal las regiones variables Vα y Vβ (con tres regiones
hipervariables CDR). Los dominios mas próximos a la membrana se conservan y se
denominan Cα y Cβ.

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 Transduccion de la señal

El complejo CD3, asociado al heterodimero αβ, es el encargado de transducir

la señal luego del reconocimiento antigénico. A su vez el complejo CD3 tambien
desempeña un papel en la expresión del TCR en la membrana. La asociación del TCR
con las moléculas correceptoras CD4 o CD8 favorece la activación celular, ya que
estas reconocen porciones de moléculas del CMH. La mecánica de transducción es
similar al BCR (activación de tirosina-cinasa y expresión genética).

Reconocimiento del antígeno por los linfocitos B y T

Antigenos y epitopos

Los antígenos son moléculas capaces de ser reconocidas por el BCR o TCR,
aunque estos interactúan con una pequeña región de antígeno, denominada epitopo
(continuos: aa seguidos; conformacionales: aa cercanos tridimensionalmente). Las
proteínas, hidratos de carbono y acidos nucleicos pueden comportarse como antígeno.
No todos los antígenos presentan una capacidad similar para producir activación
linfocitaria, lo que esta determinado por su inmunogenicidad. Los haptenos son
sustancias que pueden ser reconocidas por el BCR pero no inducen respuesta
inmune.

Mecanismos de reconocimiento

Las células B son capaces de reconocer en forma directa el antígeno

(conformación nativa) a través de la Ig de membrana. En cambio los linfocitos T no
pueden reconocer el antígeno en forma directa, sino que el TCR solo reconoce
péptidos procesados por células que los expresan unidos a moléculas del CMH
(requieren células presentadoras de antígenos). En raras ocasiones un mismo epitopo
podrá ser reconocido tanto por BCR como por TCR.

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 Generacion de diversidad en el repertorio linfocitario

La generación de los receptores antigénicos se produce durante la ontogenia

linfocitaria, en la medula osea para los linfocitos B y en el timo para los T.

Diversidad en BCR

En numero total de especificidades de anticuerpos disponibles en un individuo

se conoce como repertorio de anticuerpos (100 millones). La diversidad se produce
por reordenamientos del ADN que codifican las porciones V de las Ig. Tanto la cadena
H como la L están codificadas por un grupo de genes (no un gen único). En las células
no B, los genes de las Ig están presentes pero lejos entre si, con una “configuración
germinal”, mientras que en los linfocitos B se produce un reordenamiento de los
genes, lo que se denomina recombinación somatica.

El sitio de reconocimiento antigénico (paratopo) integra los dominios VH y VL.

El VL esta codificado por dos genes, el “VL” y el “JL”. En la configuración germinal, el
gen VL se encuentra lejos de los genes que codifican la porción C de la cadena L (CL),
mientras que el gen JL se encuentra cerca, por lo que su unión con el gen VL permite
el acercamiento. De este modo la asociación VL-JL queda separada por un intron del
gen CL, el cual se elimina por splicing, y la transcribiéndose la cadena formada.

En la cadena H, la región V esta codificada por tres genes diferentes: V, D y J.

Aquí, primero se produce la asociación del gen D con el J y posteriormente esta
cadena DJ se asociara con el gen V, para generar el exón complejo que codifica la
porción V de la cadena H (VDJ). Esta recombinación de genes requiere de una
enzima: la recombinasa. Aquí también se produce splicing del intron.

En realidad, no existe una sola copia de cada uno de estos genes, sino que
existen multiples copias que participan y la selección de un segmento u otro es lo que
hace posible la gran diversidad de regiones V.

Los reordenamientos de ADN que generan proteínas no funcionales se

denominan “no productivos” y son frecuentes. Por lo tanto el linfocito B necesita
desarrollar un reordenamiento productivo, sino muere por apoptosis.

Todos los linfocitos expresan inicialmente un BCR que contiene IgM, lo que
ocurre en el estadio de linfocito B inmaduro. Los linfocitos B maduros expresan en la
membrana Ig de los isotipos IgM e IgD.

Diversidad en TCR

La organización génica de las cadenas α y β del TCR es homologa a la de las

cadenas L y H de las Ig, en ese orden. Contiene los segmentos Vα y Jα y los
segmentos Vβ, Dβ y Jβ. Para el caso de TCR con cadenas γδ, la organización es
similar. Sin embargo, no hay variantes isotipicas en los dominios constantes del TCR.

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 Inmunidad mediada por los linfocitos B

Los anticuerpos constituyen un componente esencial de la inmunidad

adaptativa, ya que con ellos se combaten patógenos extracelulares. Existen tres
poblaciones de linfocitos B: B2, B1 y B de la zona marginal del bazo (BZM). La
población B2 es la mas abundante en la circulación sanguínea y OLS (mas del 95%
del total B). Las otras dos poblaciones se distinguen por su capacidad de activarse y
producir anticuerpos sin requerir colaboración T, y se sabe que cumplen un papel muy
importante en la defensa contra bacterias capsuladas (capsula inhibe el
reconocimiento y la activación del complemento) y en la inmunidad antiviral.

Linfocitos B1

Son las primeras células B que se generan durante el desarrollo embrionario y

el hígado fetal es su principal productor. Constituyen una pequeña proporción de los
linfocitos B presentes en los OLS y sangre, pero prevalecen en la pleura y peritoneo.
Una característica es que pueden autorrenovarse localmente. La quimiocina CXCL13
permite su migración, ya que se expresa en los macrófagos de pleura y peritoneo. Las
células B1 tambien pueden abandonar estas cavidades por linfáticos y regresar por la
sangre (patrón de migración propio).

La función principal de los linfocitos B1 es la producción de anticuerpos contra

antígenos no proteicos (polisacáridos), siendo polireactivos (reconocen epitopos
compartidos por varias moléculas), de baja afinidad, IgM (preponderantemente), IgA e
IgG. Los antígenos T independientes de tipo 2 (TI-2) presentan epitopos repetidos, por
lo que activan a los linfocitos B1, y se encuentran principalmente en las capsulas
bacterianas. Sin embargo, para diferenciarse en células productoras de anticuerpos,
además deben recibir señales impartidas por otras células inmunitarias (linfocitos T,
NK o dendríticas).

Una propiedad de los linfocitos B1 es la producción de anticuerpos naturales,

es decir sin exposición de la celula a un antígeno foráneo. Entre los primeros
anticuerpos se encuentran los IgM dirigidos contra los antígenos A y B expresados por
los eritrocitos humano (sistema ABO). La concentracion sérica de estos anticuerpos es
casi indetectable hasta después de los 12 meses de vida, por la inmadurez de las
células B1. Estos anticuerpos naturales también participan en la inmunidad antiviral,
evitando la replicación temprana de algunos virus. Por otra parte también existen
anticuerpos naturales dirigidos contra las LDL oxidadas, lo que evita la aterogenia.
Tambien tienen una función en la eliminación de células apoptoticas.

Los anticuerpos naturales, por lo tanto, integran un mecanismo de defensa

presente constitutivamente en el niño y el adulto, ejerciendo funciones antimicrobianas
y fisiológicas. En la defensa frente a microorganismos producen anticuerpos naturales,
y además producen anticuerpos en respuesta al reconocimiento de antígenos. Esta
ultima respuesta es muy rápida, alcanzando niveles significativos a las 72 horas.
Tambien es de destacar, que gran parte de la IgA secretoria presente en las
secreciones resulta de la activación de B1 en plasmocitos por bacterias comensales,
los cuales migran a la lamina propia.

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 Linfocitos de la zona marginal del bazo

Los linfocitos B de la zona marginal del bazo están adaptados para producir
grandes cantidades de IgM especifica en los primeros 3-4 dias de la estimulación
antigénica, para evitar la dispersión de microorganismos.

En el bazo humano los BZM se ubican alrededor de los folículos primarios, en

la parte interna de la zona perifolicular, la cual es la zona de ingreso de antígenos
sanguíneos en el bazo. Por esta razón los linfocitos BZM son las primeras células en
contactar con los antígenos que circulan en sangre. Una vez activados se convierten
rápidamente en plasmoblastos, abandonan la zona marginal y se dirigen a la periferia
de la lamina periarterial linfática, donde proliferan activamente y forman focos de
plasmocitos que producen anticuerpos IgM. Los BZM, al igual que los B1, se activan y
diferencian en plasmocitos sin requerir la colaboración T-B, y también responden
preferentemente a antígenos polisacáridos de bacterias capsulares.

En conclusión, los linfocitos B1 y BZM son una primera línea de defensa, que
responde rápidamente a la infeccion por bacterias capsuladas. Los B1 por encontrarse
en la pleura y peritoneo, son ideales para patógenos respiratorios e intestinales,
mientras que los BZM responden contra patógenos presentes en sangre.

Linfocitos B2

Estos linfocitos constituyen mas del 95% de linfocitos B presentes en sangre y

OLS y su función principal es reconocer antígenos proteicos y diferenciarse en
plasmocitos productores de anticuerpos, gracias a la colaboración que reciben por
parte de los linfocitos T CD4 colaboradores foliculares (Tfh).

Activacion

El primer paso en la activación consiste en el reconocimiento del antígeno por

el BCR, lo que permite transducir señales al interior y endocitar el antígeno. De esta
manera se expresaran sobre la superficie del linfocito B, junto con moléculas de clase
II del CMH, péptidos derivados del antígeno que serán reconocidos por los Tfh.

El reconocimiento del antígeno no es suficiente para la diferenciación en

plasmocito, sino que se necesita una segunda señal de activación proporcionada por
un linfocito Thf, especifico para el péptido presentado. Para que la colabolacion B-Tfh
se produzca, los linfocitos B y Tfh deben reconocer epitopos presentes en el mismo
antígeno, lo que se denomina reconocimiento ligado. Esto no significa que reconozcan
el mismo determinante antigénico ya que el linfocito B reconoce la forma nativa,
mientras que el Tfh la porción presentada con el CMH.

El reconocimiento por parte del TCR del péptido antigénico presentado induce
en el Tfh la expresión de la molecula ligando CD40 en su membrana, la cual reconoce
en la superficie del linfocito B a la proteína CD40 (familia del TNF-α). La interaccion
CD40-CD40L se requiere para que el linfocito B ingrese en el ciclo celular, aunque
también se requiere la secreción por parte de los linfocitos Tfh de citocinas, en

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 particular IL-21, IL-10 e IL-4. Esta secreción solo tiene lugar cuando el linfocito Tfh
reconoce el péptido presentado por el linfocito B.

Cooperacion Tfh-B en el ganglio linfático

La recirculación de linfocitos vírgenes por los tejidos linfáticos secundarios y la

sangre posibilita la cooperación T-B.

Los linfocitos B vírgenes que ingresan al ganglio atravesando las vénulas de

endotelio alto son atraídos hacia los folículos primarios por la quimiocina CXCL13
secretada por las células dendríticas foliculares (presentes en folículos primarios). Por
su parte, los linfocitos T vírgenes ingresan en la zona paracortical, donde se
encuentran las células dendríticas que han capturado el antígeno en la periferia, lo han
procesado y han presentado péptidos antigénico sobre moléculas de clase II. Los
linfocitos TCD4 que reconocen el péptido son retenidos y activados, produciéndose su
expansión clonal y diferenciación, generando entre otros el perfil Thf.

Los linfocitos B se agrupan y forman los folículos primarios en el ganglio,

recibiendo antígenos drenados por el sistema linfático. Los antígenos solubles
pequeños pueden difundirse atravesando la capa de macrófagos que separa los
folículos del seno subcapsular, mientras que los antígenos mas grandes son retenidos
por los macrófagos, y son posteriormente reconocidos por los linfocitos B.

Despues de reconocer el antígeno e internalizarlo, los linfocitos B se activan y

aumentan la expresión de CCR7 (receptor de CL19 y CCL21). Estas quimiocinas
presentes en la zona paracortical T inducen la migración de los linfocitos B activados
hacia el borde del folículo, donde se ponen en contacto con linfocitos T específicos.

Algunos linfocitos B abandonan este primer foco de proliferación, se dirigen a

los cordones medulares del ganglio linfático y se diferencian en plasmocitos de vida
media corta, que producen los primeros anticuerpos de clase IgM. Por otra parte, la
mayoría de los linfocitos B provenientes de este primer foco de proliferación, migran
hacia el interior del folículo primario donde siguen proliferando en forma muy activa y
dan origen al centro germinal. Este proceso de formación de centros germinales
también se produce en otros tejidos linfáticos secundarios.

A estos linfocitos B proliferantes se los conoce como centroblastos, los cuales

se expanden y desplazan a los linfocitos B en reposo, los cuales se disponen
formando la zona del manto, junto linfocitos Tfh y células dendríticas foliculares. Los
centros germinales se desarrollan una semana después de la estimulación antigénica.
Las células dendríticas foliculares no están relacionadas con las células dendríticas
que activan a los linfocitos T, ya que no expresan moléculas de clase II del CMH ni
tienen capacidad fagocitica, sino que expresan receptores que les permiten retener
antígenos por periodos prolongados en su membrana celular y son la fuente principal
de CXCL13 (atrae linfocitos B vírgenes y linfocitos Tfh).

Si bien los anticuerpos producidos en el foco primario cumplen un papel

importante, la diferenciación de los linfocitos B en el centro germinal provee al
individuo anticuerpos mas eficaces. En el centro germinal los genes de anticuerpos
sufren modificaciones importantes que darán como resultado la producción de

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 anticuerpos con mayor afinidad (hipermutacion somatica) y de distinto isotipo (switch
de isotipo).

Hipermutacion somatica y cambio de isotipo

La hipermutacion somatica es un mecanismo por el cual los genes que

codifican la porción variable de las cadenas pesada y liviana de la Ig sufren
mutaciones puntuales. Como consecuencia, luego de cada mitosis, las células hijas
expresan secuencias en sus dominios variables, diferentes respecto del linfocito B que
les dio origen. Este mecanismo constituye la base molecular de un proceso muy
ventajoso: la generación de anticuerpos de mayor afinidad a medida que progresa la
respuesta inmune humoral.

Como las mutaciones se producen al azar, muchas de ellas son perjudiciales

ya que pueden impedir la expresión de la Ig en la membrana, lo que conduce a la
apoptosis de la celula B. Otras mutaciones disminuyen la capacidad de reconocimiento
antigénico, lo que también conduce a la apoptosis. Por ultimo, algunas mutaciones
incrementaran la afinidad del anticuerpo por el antígeno y estos linfocitos B serán los
seleccionados en el centro germinal.

Los centrocitos están programados para morir por apoptosis en un tiempo

corto, a menos que reciban señales de supervivencia conferidas por los linfocitos Tfh,
pero para que esto sea posible deben contactar el antígeno, endocitarlo y presentarlo.
Los centrocitos cuyos BCR hayan incrementado la afinidad por el antígeno tendrán
mayor probabilidad de “arrancar” el antígeno a la celula folicular dendrítica, procesarlo
y presentarlo, activando a los linfocitos Tfh.

Otro cambio notable en el centro germinal es el cambio de isotipo de las

inmunoglobulinas. Los primeros anticuerpos son de isotipo IgM, pero a medida que
progresa la respuesta comienzan a observarse anticuerpos de igual especificidad
antigénica, pero distintos isotipos. Esto es crucial, ya que los anticuerpos IgG tienen
vida media de 21 dias, mientras que la de la IgM es solo de 5 dias. Por otra parte, el
acceso de la IgG a los tejidos infectados es mas rápido y son los únicos que
atraviesan la placenta. Ademas pueden estimular distintas funciones efectoras a través
de los receptores para su fragmento Fc, propiedad que no es compartida por los
anticuerpos IgM.

A medida que la infeccion se resuelve y disminuyen los niveles de antígeno, el

centro germinal se hace cada vez mas pequeño hasta volverse indistinguible del
folículo primario.

Diferenciacion de centrocitos en linfocitos B de memoria o plasmoblastos

Los linfocitos B que han sobrevivido al proceso de selección dan lugar a dos
tipos de células: plasmoblastos que abandonan el centro germinal para completar su
diferenciación en células plasmáticas y linfocitos B de memoria.

Los plasmoblastos que abandonan el centro germinal migran a la medula osea

y dan lugar a plasmocitos de corta vida (días) o larga vida (meses o años-10-20%).
Los plasmoblastos para madurar deben perder la capacidad proliferativa, la expresión
de moléculas de clase II del CMH y su capacidad migratoria. Los plasmoblastos dejan

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 de expresar CCR7 y CXCR5, lo que les permite abandonar el centro germinal y
expresan CXCR4, receptor para la quimiocina CXCL12, la cual es producida por la
medula osea. La fase migratoria se extiende por una semana, si no encuentran nicho
apropiado, mueren por apoptosis. El numero de nichos que albergan plasmocitos de
vida media larga es limitado y cada plasmoblasto que llegue a la medula osea deberá
desplazar una celula plasmática ya establecida. Aproximadamente, la medula osea del
adulto es capaz de albergar plasmocitos productores de niveles protectores de
anticuerpos para 1000 especificidades diferentes. Por otra parte, los plasmocitos
pueden asentarse en otros tejidos como ganglios linfáticos, lamina propia de mucosas,
bazo, pleura, peritoneo.

En cuanto a los linfocitos B de memoria, cuando abandonan el centro germinal

recirculan por los tejidos linfáticos secundarios o se asientan en estos mismos tejidos.
Expresan niveles aumentados de BCR y CMH clase II, lo que favorecen su respuesta
rápida ante la reinfección.

Anticuerpos

El establecimiento de un proceso infeccioso suele involucrar el reconocimiento

de moléculas presentes en la celula diana a través de receptores expresados por el
microorganismo infeccioso. Los anticuerpos con especificidad hacia esas moléculas
receptoras pueden inhibir la penetración del patógeno, y estos anticuerpos se
denominan neutralizantes. No obstante, en la mayoría de infecciones el anticuerpo es
incapaz de neutralizar al patógeno per se, por lo tanto debe reclutar mecanismos
efectores adicionales como: activación del complemento y activación de respuestas
celulares mediadas por receptores para el fragmento Fc de las Ig. Ambos mecanismos
requieren para su puesta en marcha, la interaccion anticuerpo-antigeno, proceso que
conduce a la formación de complejos inmunes. El microorganismo opsonizado puede
ser entonces eliminado por el sistema mononuclear fagocitico.

Isotipos de anticuerpos

Los distintos tipos de Ig contribuyen en forma diferente a la protección

antimicrobiana en los distintos compartimientos.

IgM

Es el primer anticuerpo producido en la respuesta inmunitaria y el primero que

aparece en la ontogenia. Como Ig de membrana se expresa como dimero, mientras
que como anticuerpo secretado se presenta como pentámero. Puede ser producido
como anticuerpo natural o como consecuencia de la exposición a agentes
microbianos.

La actividad de la IgM es ejercida en el compartimiento vascular, ya que su alto

peso molecular y la ausencia de transportadores no le permiten acceso el intersticio,
aunque pueden acceder en situaciones de aumento de la permeabilidad. Por su
estructura pentamerica tiene una notable capacidad para activar la via clásica del
sistema del complemento.

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 IgG

Es la Ig presente en mayor concentracion plasmática y se encuentra siempre

en forma monomerica. Tiene una notable capacidad para difundirse al lecho
extravascular, donde alcanza altas concentraciones. Los anticuerpos IgG de alta
afinidad que se producen en las respuestas secundarias son muy eficaces para
neutralizar toxinas y microorganismos, además de que pueden activar la via clásica del
complemento. Por otra parte tienen capacidad de activar funciones leucocitarias por
receptores RFc como fagocitosis, citotoxicidad dependiente de anticuerpos y liberación
de mediadores inflamatorios. Al ser el único isotipo que puede cruzar la placenta, le
permite cumplir un papel protector.

IgA

Es el isotipo que mas se produce en el organismo y esta presente en el

compartimiento vascular, en las secreciones respiratorias, genitourinarias e
intestinales, y también en saliva y lagrimas. En las mucosas cumple un papel central
actuando como neutralizante de toxinas y microorganismos. Su forma es monomerica
en la circulación y dimerica en las secreciones. Es producida por plasmocitos
presentes en la lamina propia, la mayoría proviniendo de la diferenciación de linfocitos
B2, mientras que un 20-30% proviene de linfocitos B1.

IgD

Se presenta en forma de monómero y constituye menos del 1% del total de Ig

circulantes. Se expresa junto con la IgM en la superficie de linfocitos b maduros y
vírgenes, donde actua como receptor.

IgE

Presenta una estructura monomerica y constituye el isotipo presente en menor

concentracion plasmática. El papel en la respuesta inmunitaria se centra en su
capacidad para inducir la desgranulacion de los mastocitos, lo que consta de dos
etapas. En la primera, la IgE producida en respuesta un primer contacto antigénico,
interactua con alta afinidad con los RFc expresados por los mastocitos. La alta afinidad
de estos receptores hace que una parte sustancial de la IgE se una a la superficie de
mastocitos tisulares y sus contrapartes circulantes, los basófilos. Sin embargo, esta
unión no provoca la desgranulacion de los mastocitos, sino que cuando el antígeno
vuelve a ingresar y es reconocido por las IgE unidas a los mastocitos, provoca la
secreción de los mediadores, como histamina, leucotrienos y citocinas.

Ademas de su papel en reacciones de hipersensibilidad, participan en acciones

de vasodilatación y aumento de la permeabilidad que facilita, la extravasación de
leucocitos, por lo que favorece el desarrollo de mecanismos de la respuesta inmune
innata y adapatativa. Tambien median potentes mecansismos citotóxicos contra
ciertos parasitos, mediante su unión a RFc de baja afinidad en eosinoflos, monocitos y
plaquetas, las cuales al activarse liberan agente citotóxicos (ERO, enzimas, NO).

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 Defensa

UP 3
Cátedra de Microbiología
Zoonosis

Las zoonosis son aquellas enfermedades que se transmiten de forma natural

entre los animales vertebrados y el hombre. Existen: zoonosis propiamente dichas y
enfermedades comunes al hombre y los animales.

Las vías de transmisión de enfermedades zoonoticas son:

-Aerosol: cuando las gotas se transmiten por el aire a partir de un animal infectado y
las aspira el hombre. La mayoría de las exposiciones suceden al crearse gotas de
tejidos de parición, suelos con heces, orina o bacterias.

-Oral: al ingerir alimentos o agua contaminados, lo que puede suceder en casos de

productos animales no pasteurizados ni cocidos, o manipulación de alimentos con
manos contaminadas.

-Vector: cuando un insecto adquiere un patógeno de un animal y lo transmite a la

persona.

-Contacto directo: cuando el patógeno entra en contacto con heridas o mucosas.

-Fomites: objetos inertes que pueden transportar el patógeno.

Las zoonosis se clasifican según la epidemiologia en:

-Zoonosis directas: se mantienen en una sola especie. Dentro de estas distinguimos:

*Zooantroponosis: del animal al hombre (brucelosis).

*Antropozoonosis: del hombre a los animales (tuberculosis humana).

*Amfixenosis: en los dos sentidos (estafilococia).

-Ciclozoonosis: necesita dos o mas especies (hidatidosis, teniasis).

-Saprozoonosis: necesita un vertebrado y un reservorio inanimado (larva migrans,

coccidioides).

-Metazoonosis: necesita un vertebrado y un invertebrado (leishmania).

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 Zoonosis bacterianas

Brucelosis

-Agente etiológico: B. abortus, melitensis, suis, canis.

-Reservorio: vacas, cabras y ovejas, cerdos, y perros (respectivamente).

-Epidemiologia: focos endémicos en Pampa Humeda, Mesopotamia, Cordillera y pre-

Cordillera. Tener en cuenta ocupación. Via de contagio por inhalación, contacto directo
e ingesta.

-Cuadros clínicos:

*Forma sistémica: fiebre, artralgia, mialgias, sudoración, dolor abdominal.

*Forma localizada: osteoarticular, neurobrucelosis, endocarditis.

-Diagnostico:

*Directo: hemocultivo.

*Indirecto: aglutinación en placas (screening), aglutinación en tubos

(confirmatoria).

Leptospirosis

-Agente etiológico: Leptospira interrogans

-Reservorio: roedores, perros, ovinos, bovinos, porcinos, equinos.

-Epidemiologia: cosmopolita (regiones tropicales y subtropicales), tener en cuenta

ocupación. Contagio por contacto directo de piel y mucosas con orina, sangre y
órganos de animales contaminados.

-Cuadros clínicos: incubación 2 semanas, primer fase bacteriemica caracterizada por

enfermedad febril tipo gripal (90%), segunda fase inmune con hemorragias y
síndromes renal, hepático, meníngeo y respiratorio.

-Diagnostico: macroaglutinacion positiviza a 5 dias (screening), microaglutinacion

positiviza a los 20 diuas (confirmatoria).

Zoonosis virales

FHA

-Agente etiológico: virus Junin

-Reservorio: roedores.

-Epidemiologia: norte de La Pampa, norte de Bs. As., Santa Fe. Epoca del año: otoño.
La via de transmisión es cutáneo-mucosa o inhalatoria.

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 -Cuadros clínicos: incubación 1-2 semanas, astenia marcada, mialgias, mareos,
constipación, dolor retro-ocular, nauseas, insomnio, vomitos, tos, dolor de garganta,
fotofobia, aumento de la red vascular en paladar, inyección conjuntival, adenopatías
axilares e inguinales, petequias cutáneas, ribete gingival, hipotensión, halitosis,
gingivorragia.

-Diagnostico: conversión serológica o PCR de coagulos.

Hantavirus

-Agente etiológico: hantavirus

-Reservorio: roedores

-Epidemiologia: región norte, centro y sur de Argentina. Transmision cutáneo-mucosa

e inhalatoria.

-Cuadros clínicos: síndrome pseudogripal, fiebre hemorrágica con síndrome renal, y

síndrome respiratorio.

-Diagnostico: detección de anticuerpos o PCR de coagulos.

Rabia

-Agente etiológico: virus rábico.

-Reservorio: perros, gatos, murciélagos.

-Epidemiologia: zona de riesgo norte del país.

-Cuadros clínicos: incubación 21-60 dias, sintomas inespecíficos, espasmos de

musculos, sobreexcitacion simpática, convulsiones, coma y muerte.

-Diagnostico: prueba de Weber (inoculación a raton de saliva, biopsia de nuca, LCR o

suero).

Zoonosis parasitarias

Triquinelosis

-Agente etiológico: Trichinella spiralis

-Reservorio: cerdo, rata, jabalí.

-Epidemiologia: zonas rurales, brotes por consumo de cerdo sin controles veterinarios.

-Cuadros clínicos: fiebre, cefaleas, mialgias, sintomas oculopalpebrales, sintomas

gastrointestinales, eosinofilia. Complicaciones: miocarditis, encefalitis, pulmonares,
oculares.

-Diagnostico: detección de anticuerpo por IFI, 4 muestras (primera al inicio de

sintomas, luego una por semana).

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 Hidatidosis

-Agente etiológico: Echinococus granulosus

-Reservorio: perro (definitivo), bovino, porcino, ovino, equino, hombre (accidental)

-Epidemiologia: Patagonia, Pampa Humeda, Mesopotamia, pre-Cordillera. Transmision

por ingesta de huevos.

-Cuadros clínicos: compromiso hepático, pulmonar, cerebral y otros órganos.

-Diagnostico: ELISA indirecto, IFI, inmunobloting (solo si el quiste es permeable).

Toxoplasmosis

-Agente etiológico: Toxoplasma gondii

-Reservorio: felinos, herbívoros, aves, ratas, hombre.

-Epidemiologia: cosmopolita, transmisión por contacto con ambiente contaminado con

materia fecal de gato, consumo de carnes mal cocidas, y congénita.

-Cuadros clínicos: diferentes en inmunocompetentes, inmunodeprimidos, congénita y

ocular.

-Diagnostico: observación microscópica, inoculación en ratones (no de rutina),

reaccion de Sabin Feldman, ELISA, IFI.

Toxocariosis

-Agente etiológico: Toxocara canis

-Reservorio: perros.

-Epidemiologia: cosmopolita, es una geohelmintiasis, transmisión por contacto con

suelos contaminados con materia fecal de perros (frecuente en menores de 5 años).

-Cuadros clínicos: eosinofilia, toxocariosis visceral, toxocariosis ocular.

-Diagnostico: ELISA

Leishmaniasis visceral

-Agente etiológico: Leishmania chagasi

-Reservorio: perro

-Epidemiologia: norte del país, vector: Lutzomya.

-Cuadros clínicos: fiebre, perdida de apetito y peso, hepatoesplenomegalia.

-Diagnostico:

*Directo: observación directa de biopsia, puncion-aspiracion con tinción de

Giemsa, cultivo (22-26ºC, 4 semanas), detección de antígenos (IF-Blot).

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 *Indirecto: detección de anticuerpos (IFI, ELISA, IC), intradermorreacion de
Montenegro.

Leishmaniasis cutánea y mucocutanea

-Agente etiológico: Leishmania braziliensis, peruviana.

-Reservorio: roedores y otros mamíferos silvestres.

-Epidemiologia: vector Lutzomya.

-Cuadros clínicos: lesiones ulceradas únicas o varias, nodulares o costrosas.

Destruccion de mucosa, piel y cartílago nasal.

-Diagnostico:

*Directo: ídem (raspado de la lesion, biopsia)

*Indirecto: ídem.

Zoonosis micoticas

Dermatofitosis

-Agente etiológico: M. canis, T. mentagrophytes, T. verrucosum.

-Reservorio: perros, gatos, vacas, equinos.

-Epidemiologia: cosmopolitas.

-Cuadros clínicos: tiñas

-Diagnostico: microscopia (fresco con KOH, adicionado o no azul de lactofenol),

cultivo.

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 Defensa

UP 3
Cátedra de Anatomía Patológica
Higado y vías biliares

El hígado de un adulto normal pesa entre 1400 y 1600 g y tiene un aporte de

sangre doble: la vena porta proporciona el 60-70% del flujo y la arteria hepática el 30-
40% restante. Estas entran en el hígado a través del hilio que es una cisura transversa
en la superficie inferior del hígado. Dentro del hígado, las ramas de las venas portas,
arterias hepáticas y vías biliares discurren en paralelo en los espacios porta, con
ramificaciones entre 17-20 ordenes de ramas.

La terminología microarquitectura hepática se basa en dos conceptos

diferentes: el lobulillo hepático y el acino hepático. En el modelo lobulillar, el hígado se
divide en lobulillos hexagonales alrededor de las ramas tributarias terminales de la
vena hepática, de forma que los espacios porta quedan localizados en la periferia. Los
hepatocitos de la vecindad de la vena hepática se denominan centrolobulillares y los
situados cerca del espacio porta son periportales. En el modelo acinar, los hepatocitos
cercanos a las venas hepáticas son los vértices distales de los acinos, con una
estructura aproximadamente triangular, cuyas bases están formadas por las vénulas
septales penetrantes procedentes de la vena porta. En el acino el parénquima se
divide en tres zonas, la zona 1 mas cercana al suministro vascular, la zona 3
adyacente a la venula hepática terminal y la mas alejada respecto al aporte de sangre
aferente, y la zona 2 intermedia.

Los hepatocitos se organizan en laminas o placas que se extienden desde los

espacios porta a las venas hepáticas terminales. Entre las placas de hepatocitos se
encuentran los sinusoides vasculares. La sangre atraviesa estos sinusoides y sale
hacia las venas hepáticas terminales. Los sinusoides están recubiertos por células
endoteliales fenestradas y discontinuas. En la zona profunda de las células
endoteliales se encuentra el espacio de Disse, en el que hacen protrusión
microvellosidades de los hepatocitos. Las células de Kupffer dispersas procedentes
del sistema mononuclear fagocitico están unidas a la cara luminal de las células
endoteliales y en el espacio de Disse hay células hepáticas estrelladas que contienen
grasa. Entre los hepatocitos colindantes se encuentran los canalículos biliares,
formados por los surcos de las membranas plasmáticas de los hepatocitos
enfrentados. Estos canales drenan en los canales de Hering, estructuras a modo de
conductillos que conectan los canalículos biliares con los conductillos biliares de la
región periportal, los cuales a su vez se vacian en los conductos biliares terminales del
espacio porta.

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 Caracteristicas generales de la enfermedad hepática

El hígado es vulnerable a una amplia variedad de agentes nocivos metabólicos,

toxicos, microbianos, circulatorios y neoplásicos. Con la rara excepción de la
insuficiencia hepática fulminante, la hepatopatía es un proceso insidioso en el que la
detección clínica y los sintomas de descompensación aparecen semanas, meses o
muchos años después del inicio de la lesion.

Patrones de lesiones hepáticas

El hígado tiene un repertorio relativamente escaso de respuestas celulares y

tisulares a la lesion, con independencia de la causa. Las respuestas mas frecuentes
son: degeneración de los hepatocitos y acumulaciones intracelulares, necrosis y
apoptosis de los hepatocitos, inflamación, regeneración y fibrosis.

Clinicamente, son pocos los síndromes mas frecuentes que aparecen como
consecuencia de muchas enfermedades, los cuales se desarrollan a continuación.

Insuficiencia hepática

La consecuencia clínica mas grave de una hepatopatía es la insuficiencia

hepática, que puede ser el resultado de una destrucción masiva del hígado y que con
mayor frecuencia, representa la etapa terminal del daño crónico progresivo del hígado.
Es necesario perder el 80-90% de la capacidad funcional hepática antes de que
aparezca la insuficiencia hepático. La mortalidad de la insuficiencia hepática sin
trasplante es del 80%. Las alteraciones que causan la insuficiencia hepática son:

-Insuficiencia hepática aguda: es una enfermedad hepática aguda que se asocia a

encefalopatía en los 6 meses siguientes al diagnostico inicial. Recibe el nombre de
insuficiencia hepática fulminante cuando se desarrolla en las 2 semanas siguientes, e
insuficiencia hepática subfulminante cuando se desarrolla en los 3 meses siguientes.
Esta patología se debe a una necrosis hepática masiva.

-Hepatopatia crónica: es la via mas frecuente y es el punto final de una hepatitis

crónica que termina en cirrosis.

-Disfuncion hepática sin necrosis evidente: los hepatocitos pueden ser viables pero
incapaces de efectuar su función metabolica, como en intoxicaciones.

Los signos clínicos de insuficiencia hepática son consecuencia del fracaso de

los hepatocitos para realizar sus funciones. La ictericia es un signo casi invariable, la
hipoalbuminemia predispone al edema y la hiperamonemia tiene un importante papel
en la disfunción cerebral. El fetor hepático es un olor característico del cuerpo que se
describe como “dulce agrio”, relacionado con la formación de mercaptano por la acción
de bacterias digestivas sobre el aminoácido metionina. El deterioro del metabolismo de
los estrógenos y la hiperestrogenemia consecuente son posibles causas del eritema
palmar (vasodilatación local) y angiomas en araña en la piel (arteriola central de la cual
irradian pequeños vasos). En el varon también provoca hipogonadismo y
ginecomastia. Se desarrolla una coagulopatia atribuible al deterioro de la síntesis de
factores de coagulación, defectos que provocan hemorragia digestiva.

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 Hay tres complicaciones graves asociadas a la insuficiencia hepática:

-Encefalopatia hepática: se manifiesta por un espectro de trastornos de la conciencia

que varian de alteraciones conductuales a confusión y estupor e incluso coma
profundo y muerte. Los signos neurológicos consisten en rigidez, hiperreflexia y
asterixis: movimientos no rítmicos y rapidos de extensión y flexion de la cabeza y
extremidades. La encefalopatía hepática se considera un trastorno de la
neurotransmisión en el SNC y neuromuscular, y parece asociarse a concentraciones
elevadas de amoniaco en sangre, que deteriora la función neuronal y favorece edema.

-Sindrome hepatorrenal: se refiere a la aparición de una insuficiencia renal en sujetos

con hepatopatía crónica en los cuales no hay causas para esta insuficiencia. La
retención de sodio, el deterioro de la excreción de agua y el descenso de la perfusión
renal y filtrado glomerular son las principales anomalías funcionales renales
encontradas. Hay varios factores implicados en su desarrollo, incluidos la reducción de
la perfusión renal por vasodilatación sistémica, activación del sistema nervioso
simpático renal y aumento de la síntesis de mediadores renales vasoactivos. El inicio
de este síndrome se anuncia por descenso de la diuresis, y aumento del nitrógeno
ureico sanguíneo y creatinina.

-Sindrome hepatopulmonar: se caracteriza por la triada de hepatopatía crónica,

hipoxemia y dilataciones vasculares intrapulmonares. Las causas posibles de la
hipoxemia son: desequilibrio ventilación-perfusion (ausencia de flujo sanguíneo
uniforme en presencia de ventilación estable), limitaciones de la difusión de oxigeno
(tiempo disponible para el intercambio inadecuado por flujo sanguíneo rápido) y
cortocircuito de la sangre de las arterias pulmonares hacia las venas (shunt AV). El
aumento de la producción de oxido nítrico en el pulmón parece ser el mediador mas
importante. Clinicamente, los pacientes presentan un descenso de la saturación de
oxigeno arterial y aumento de la disnea cuando cambian de la posición en decúbito
supino a la bipedestación (ortodesoxia y platipnea).

Cirrosis

Las causas mas importantes de cirrosis son el abuso de alcohol, la hepatitis

vírica y la esteatohepatitis no alcohólica. La cirrosis, al ser una etapa final de la
hepatopatía crónica se define por tres características morfológicas: tabiques fibrosos
en puentes, nódulos parenquimatosos y alteracion de la arquitectura de todo el hígado.

Los procesos patogénicos centrales de la cirrosis son la muerte de los

hepatocitos, el deposito de MEC y la reorganización vascular. En el hígado normal, el
colágeno intersticial (I y III) se concentra en los espacios porta y alrededor de las
venas centrales y aparecen hebras finas de colágeno tipo IV en el espacio de Disse.
En la cirrosis, el colágeno tipo I y III se deposita en el espacio de Disse, creando
tractos septales fibroticos. La arquitectura vascular se altera, con la formación de
nuevos canales vasculares en los tabiques fibroticos que conectan los vasos en la
región portal (arterias hepáticas y venas portas) con las venas hepáticas terminales. El
deposito de colágeno se acompaña de la perdida de fenestraciones de las células
endoteliales sinusoidales (capilarizacion) y deterioro de la función de los sinusoides.

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 El mecanismo predominante de la fibrosis es la proliferación de las células
hepáticas estrelladas y su activación en células altamente fibrogenas, pero hay otros
tipos de células como fibroblastos portales, que también producen colágeno. La
proliferación de las células estrelladas y su activación en miofibroblastos se inicia por
una serie de cambios que incluyen el incremento de la expresión del receptor de