Materia Inmunología
Seminario 4
Linfocitos T:
Ontogenia, activación, perfiles en
la respuesta T y memoria
inmunológica
Año: 2020
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Medicina
Los linfocitos T generan su receptor antigénico (TCR) durante
la ontogenia, mediante el proceso de recombinación somática.
ADN en configuración Va n Va 2 Va 1 Ja Ca
germinal a
Recombinación somática
Va 1 Ja Ca
ADNADN reareglado
rearreglado a
transcripción
splicing
traducción
a
Proteína (TCR)
PROTEINA TCR ab
b
traducción
splicing
transcripción
Vb1 Db1Jb Cb1
ADN
ADN reareglado
rearreglado b
Recombinación somática
ADN en configuración Vb n Vb 1 Db1 Jb Cb1 Db2 Jb Cb2
ADN germinal
germinal b
Ontogenia T
Lóbulo tímico
cápsula
trabécula
T T T
T timocito (origen médula
corteza ósea)
T
T
célula epitelial cortical
T (origen ectodérmico)
T
T T
Zona córtico- T T
medular
célula epitelial medular
(origen ectodérmico)
T célula dendrítica
(origen médula ósea)
médula
T
a linfocito T
maduro
vénula
Estadio
Doble
Negativo
(DN)
Generación del TCRαβ: La cadena b es la
primera que se rearregla. Luego, la cadena β
rearreglada se asocia con una cadena a
Estadio
Doble sustituta y ambas se expresan en la membrana
Positivo
(DP) constituyendo el preTCR. Las células realizan
unos ciclos de proliferación.
Comienzan los rearreglos de la cadena a del
TCR y se induce la expresión de CD4 y CD8
(estadio DP).
Posteriormente se asocian las cadenas a y b
rearregladas constituyendo el TCR.
SELECCIÓN TÍMICA
(Inducción de tolerancia central T)
SELECCIÓN TÍMICA
Estadio
(Inducción de tolerancia central T) Doble
Positivo
1) SELECCIÓN POSITIVA: sobreviven solo aquellos (DP)
timocitos capaces de interaccionar con las MHC
que expresa el individuo. Además, este proceso
define si el timocito será CD4+ o CD8+. Célula del epitelio tímico
cortical (CETc)
2) SELECCIÓN NEGATIVA: Durante este proceso,
mueren por apoptosis la mayoría de los timocitos
autoreactivos, los cuales reciben señales muy
intensas a través del TCR por reconocer péptidos
propios en el marco de las MHC que expresan las
CETm, macrófagos y células dendríticas presentes
en la médula tímica.
Célula del epitelio tímico
3) Los timocitos que, habiendo sido seleccionados medular (CETm) o CPA
Estadio
positivamente, sobreviven a la selección negativa, Simple
emigran del timo como células T maduras, simples Positivo
(SP)
positivas y autorestrictas (capaces de reconocer en
el marco de las MHC que expresa el individuo).
Órganos linfáticos secundarios: el sitio de encuentro de los linfocitos
maduros vírgenes con el antígeno
Linfocitos vírgenes ingresan a los Linfocitos y linfa retornan a la
nódulos linfáticos desde el sangre vía ducto torácico
torrente sanguíneo
Nódulo
linfático
Tejido periférico
infectado
Los antígenos presentes en el foco infeccioso
llegan al nódulo linfático a través de los vasos
linfáticos
Los antígenos de los
Captación del Las células de focos de infección llegan
antígeno por las Langerghans al nódulo a traves de los
células de abandonan la piel e linfáticos
Langerhans de la piel ingresan al sist. linfático
Las células dendríticas
Las células
ingresan de Langerhans
al ganglio por los al
Las
Las células
células dendríticas
dendríticas
ingresar al nódulo se maduras activan a los
B7 positivas estimulan a
vasos linfáticos aferentes
linfocitos
las células T T .
transforman en dendríticas
y expresan B7
PAMPs
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Los antígenos de los
Captación del Las células de focos de infección llegan
antígeno por las Langerghans al nódulo a traves de los
células de abandonan la piel e linfáticos
Langerhans de la piel ingresan al sist. linfático
Las células dendríticas
Las células
ingresan de Langerhans
al ganglio por los al
Las
Las células
células dendríticas
dendríticas
ingresar al nódulo se maduras activan a los
B7 positivas estimulan a
vasos linfáticos aferentes
linfocitos
las células T T .
transforman en dendríticas
y expresan B7
3. La célula dendrítica migra guiada por el
CCR7 e incrementa la expresión de
moléculas del CMH y coestimulatorias.
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Los antígenos de los
Captación del Las células de focos de infección llegan
antígeno por las Langerghans al nódulo a traves de los
células de abandonan la piel e linfáticos
Langerhans de la piel ingresan al sist. linfático
Las células dendríticas
Las células
ingresan de Langerhans
al ganglio por los al
Las
Las células
células dendríticas
dendríticas
ingresar al nódulo se maduras activan a los
B7 positivas estimulan a
vasos linfáticos aferentes
linfocitos
las células T T .
transforman en dendríticas
y expresan B7
4. Las células dendríticas presentes en
las áreas T de los órganos linfoides
activan a los linfocitos T vírgenes.
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Interacción temprana de la célula
T virgen con la célula dendrítica
Señales 1 y 2 en la activación del linfocito T virgen
Los linfocitos T vírgenes activados Las células T no-activadas sólo expresan el receptor
IL-2 de baja afinidad (cadena g y b del RIL-2 )
comienzan a producir IL-2 y RIL-2 de baja
afinidad
expresan el receptor de alta afinidad
para la citoquina. Las T activadas expresan RIL-2 de alta
afinidad (cadenas a ,g y b) y secretan IL-2
Linfocito T virgen Linfocito T activado
(receptor de IL-2 de (receptor de IL-2 de
baja afinidad) alta afinidad)
La unión IL-2/RIL-2 dispara
una señal en la célula T
Expansión clonal: una célula T virgen
IL-2 induce la proliferación de la célula T
activada producirá, en el término de 5-8
días, una progenie aproximada de 10.000
células hijas (14-20 divisiones celulares)
Célula T activada
Célula dendrítica
activada
* A las moléculas CD80 y CD86 se las conoce también como moléculas B7
Activación de los linfocitos T CD8+ vírgenes.
LT CD8 virgen
2 1
CD28
CD80/86
Antígenos virales o
Célula dendrítica infectada bacterianos
Los linfocitos T CD8+ vírgenes, en comparación a los
linfocitos T CD4 vírgenes, requieren un tenor más alto de
moléculas co-estimulatorias para poder activarse
correctamente.
Colaboración de los linfocitos T CD4 en la activación
de los linfocitos T CD8
MHCI
La interacción CD40-CD40L incrementa la Expresando mayor capacidad de
expresión de moléculas CD80/CD86 coestimulación, la célula dendrítica logra
(moléculas de B7) sobre la célula activar en forma eficiente a los linfocitos T
dendrítica. CD8 vírgenes.
Ausencia de coestimulación e inducción de
anergia clonal
Célula T CD4
Ausencia de 1
coestimulación
Receptor T (TCR)
2
Anergia Clonal antígeno
MHC Clase II
Célula dendrítica
El patrón de moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas
cambia al activarse la célula T: ello determina su particular patrón de
migración
receptores de
quimiocinas
(varían según el
tipo de célula T
efectora)
Las CD “imprimen” en los LT efectores un perfil de asentamiento
característico
CD derivada de CD derivada
mucosa intestinal de piel
Los linfocitos T CD8+ vírgenes se diferencian a células citotóxicas
LT CD8 virgen
2 1
CD28
CD80/86
Antígenos virales o
Célula dendrítica infectada bacterianos
IL2
Célula dendrítica infectada
ACTIVACIÓN Y PROLIFERACIÓN
LT CD8 citotóxicos 2 a 10 días
LT CD8 memoria
LT CD8 Síntesis de perforinas y LT CD8
citotóxico 1 granzimas. Secreción citotóxico
de contenido granular
Célula infectada < de 30 min Apoptosis de célula infectada
Activación Proliferación y diferenciación Función efectora
Los linfocitos T CD8+
citotóxicos (células efectoras)
se activan en los tejidos
periféricos luego de reconocer
el complejo péptido-MHC
(señal 1 de activación)
Las células T CD8
citotóxicas median dos
funciones: citotoxicidad
(mecanismo secretorio y no
secretorio) y producción
de citoquinas pro-
inflamatorias,
principalmente IFN-g.
Los linfocitos T CD8
citotóxicos son
capaces de inducir la
Célula blanco
apoptosis de la
célula blanco que
esté presentando el
complejo péptido-
MHC específico.
LT ctx
Video tomado de Blood. 2013;121(14):2659.
Linfocito T ctx
Células apoptóticas
Plasticidad en la respuesta T CD4+: cada perfil T efector produce un patrón de
citoquinas particular.
• Inmunidad frente a
TH1 IFNg microorganismos intracelulares.
TGFb IL2 • Inmunidad antiviral.
TH3
• Autoinmunidad.
Regulación de la TGF-β IL-12, IFNg, IL-18
respuesta inmune.
TFH IL-21
IL-21, alta
IL10 T Reg1 T CD4+ afinidad
IL-10 del TCR
• Colaboración T-B.
IL-1, IL-6, • Respuesta humoral.
IL-4
TGF-β
IL-21 e IL-23 IL-4 • Inmunidad frente a
perpetúan el TH17 TH2 IL-5
perfil TH17 ya IL-17A parásitos helmintos.
diferenciado
IL-6
IL-17F IL-9 • Enfermedades
IL-22 IL-13 alérgicas.
• Inmunidad frente a infecciones bacterianas y fúngicas.
• Autoinmunidad.
Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector pueden
inhibir la diferenciación de los linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles.
Funciones mediadas por las células TH1:
• Inmunidad frente a microorganismos intravesiculares y virus.
• Autoinmunidad
Los linfocitos TH1 activan
macrófagos infectados con
bacterias que proliferan en sus
vesículas intracelulares como
las micobacterias
CD
Linfático aferente
célula T célula T
virgen efectora
macrófago infectado macrófago esponjosos
linfocito T
granuloma
Macrófago activado
Formación del GRANULOMA
Remoción parcial
Células
gigantes
multinucleada
Células
epiteloide
Células T
Los granulomas se forman a fin de contener la infección por
patógenos que no logran ser eliminados
Funciones mediadas por las células TH17
• Inmunidad frente a
ciertas bacterias
extracelulares y
hongos.
• Autoinmunidad.
• Participan en la
homeostasis de la
mucosa
gastrointestinal.
Los linfocitos TFH cooperan con los linfocitos B
otorgándoles la segunda señal de activación
Los linfocitos TFH activan a los
linfocitos B que expresan el
complejo péptido-MHC
específico para que puedan
diferenciarse a células
productoras de anticuerpos.
Mecanismos efectores mediados por los linfocitos TH2:
desarrollo de procesos alérgicos y de asma
Funciones mediadas por las células T
regulatorias
Pueden ser células T regulatorias naturales o
inducibles
• Las células T reg naturales
emigran del timo con
capacidad regulatoria.
• Las células T reg inducibles,
emigran del timo como
linfocitos T CD4 vírgenes y
adquieren su capacidad
regulatoria en los órganos
linfáticos secundarios por
acción de IL-10 o TGF-β y/o
por acción de CDs
tolerogénicas.
Funciones mediadas por las células T
regulatorias
Pueden ser células T regulatorias naturales o
inducibles
Regulan la actividad de clones T autoreactivos en
periferia.
Limitan el daño colateral de tejidos, asociado a
respuestas inflamatorias intensas frente a
microorganismos patogénicos y a la flora comensal.
Etapas de una respuesta inmune frente a una primo-infección aguda
que puede ser controlada por el sistema inmune adaptativo.
Infección Fase Fase Fase de
inductiva efectora memoria
Cantidad de
microorganismo
Nivel de
antígeno
necesario
para activar
la respuesta
inmune
adaptativa
Ingreso del tiempo Eliminación del
microorganismo microroganismo
Las células T de memoria pueden activarse y proliferar:
• En respuesta a la estimulación por el antígeno presentado por CPA
profesionales (para CD4+) y CPA profesionales y no profesionales (para CD8+)
• En respuesta a la estimulación por citoquinas como IL-18, IL-12 e interferones
de tipo I producidas en respuesta a infecciones por otros microorganismos
• En respuesta a citoquinas homeostáticas (IL-7 e IL-15) provistas por células
estromales. Es decir, aún en ausencia de Ag pueden persistir por proliferación
homeostática.
La memoria T se sustenta en dos poblaciones.
• Células T de memoria centrales TMC (CCR7+, L-selectina+)
Las células TMC recirculan ya que reexpresan CCR7 y así
ingresan a ganglios a través de vasos linfáticos aferentes y salen
luego por vasos linfáticos eferentes y por ducto toráxico acceden
a la circulación.
• Células T de memoria efectoras cTME (CCR7-, L-selectina-
con receptores de homing que les permiten ingresar a distintos
tejidos periféricos).
Las cTME poseen un patrón de migración parecido al de las
células efectoras. Algunas pueden formar poblaciones estables
en ciertos tejidos y son llamadas Células T de memoria
efectoras residentes; rTME (expresan moléculas de adhesión
que determinan su persistencia en el tejido). Un ejemplo lo
constituyen los linfocitos CD8ab intraepiteliales.
Activación de las células T de memoria y dinámica de la
respuesta T de memoria frente a una re-infección.
Una vez generada la respuesta de memoria T,
las rTME pueden alojarse en los tejidos
periféricos.
Activación de las células T de memoria y dinámica de la
respuesta T de memoria frente a una re-infección.
Frente a una re-infección, las primeras en
responder serán las rTME alojadas en el tejido.
Simultáneamente, las células dendríticas se
activarán al detectar los PAMPs y migrarán hacia
los órganos linfáticos.
Luego serán reclutadas al sitio las cTME desde
circulación.
Activación de las células T de memoria y dinámica de la
respuesta T de memoria frente a una re-infección.
Por último, serán reclutadas al sitio periférico re-infectado, las células T efectoras
que se diferenciaron a partir de las TMC en los órganos linfáticos secundarios.
Gracias
