Melatonina.
Su uso en pediatria
Òscar Sans Capdevila
Unitat Trastorns del Son, Servei Neurologia., Hospital Sant Joan de Déu, BCN.
MELATONINA. SU USO EN PEDIATRIA
Introducción:
La melatonina fue descubierta por Aaron Lernes, un dermatólogo americano, en 1958 que la llamó
así por su capacidad de “blanquear” a los melanocitos (1) y representa una de las primeras señales
biológicas que aparecieron sobre la tierra (2)
Síntesis:
Se sintetiza fundamentalmente en la glándula pineal durante la fase oscura en todas las especies
estudiadas representando el código químico de la noche y siendo su función principal, aunque no
la única, la regulación del ritmo circadiano. Una vez sintetizada no se almacena y pasa a los
capilares y liquido cefalorraquídeo (la concentración el LCR en 30-40 veces la del plasma,
concentración que disminuye rápidamente a medida que se aleja de la glándula pineal). Presenta
un ritmo circadiano de secreción que está presente en muchos vertebrados, independientemente
de que su actividad máxima sea durante el día o durante la noche (3).
Otros órganos donde se sintetiza la melatonina y que justifica su influencia en diferentes funciones
fisiológicas (por ejemplo modulación del sistema inmunitario a través de su función paracrina) son
(4):
- La retina.
- Tracto gastrointestinal: su contenido en melatonina excede en varios cientos al contenido de la
glándula pineal. La melatonina presente en el tracto gastrointestinal y liberada tras la ingestión de
alimentos ricos en triptófano inhibe la contracción del músculo liso del estómago, ileon y colon así
como un aumento de la secreción bicarbonato en la mucosa del duodeno protegiendo a este de la
secreción ácida del estómago.
- Piel
- Médula ósea.
- Linfocitos.
Para la síntesis de la melatonina el triptófano es hidroxilado a 5-hidroxitriptófano que a su vez es
decarboxilado a 5-hidroxitriptamina (serotonina). La serotonina es convertida en el precursor de la
melatonina N-acetilserotonina por el enzima N-acetiltrasferasa. La N-acetilserotonina, vía el enzima
hidroxindol-o-metiltrasferasa, es convertida en melatonina.
Distribución (5):
Una vez sintetizada, se segrega desde la glándula pineal por difusión simple
contribuyendo su lipolabilidad a su fácil difusión pasiva a través de las membranas
celulares. Atraviesa la barrera hematoencefálica.
La melatonina exógena inyectada intravenosa desaparece rápidamente con una vida
media de alrededor de 30 minutos; el 60-70% de la melatonina plasmática está unida a
la albúmina.
Los niveles de melatonina en saliva corresponden al 70% de sus niveles plasmáticos
mientras que los niveles de su metabolito en orina se corresponden bien con los niveles
plasmáticos.
Cuando se administra a animales de experimentación (ratas) los niveles de 6- hidroximelatonina
sulfato son mayores en la corteza cerebral, seguidos de los niveles en suero, corazón, riñones e
hígado; de manera que la corteza cerebral tiene los niveles más altos de melatonina combinada y
6-hidroximelatonina sulfato que cualquier otro tejido testado.
Alrededor del 90% es eliminada a través del hígado y una pequeña proporción no metabolizada por
la orina.
Ontogenia:
Si bien la melatonina está presente en el plasma del R.N, el ritmo circadiano de la melatonina no
existe al nacimiento. Aparece entre las 9 y las 12 semanas de edad y está completamente
establecido a los 5-6 meses de edad (6)
Alcanza sus niveles máximos a los 1-3 años con valores plasmáticos de alrededor 250 pg/ml. Los
niveles plasmáticos comienzan a descender justo antes de la pubertad con valores plasmáticos de
alrededor 100 pg/ml en el adulto (7).Existe una marcada variabilidad interindividual de la
producción de melatonina por la glándula pineal.
Funciones:
La melatonina tiene acciones endocrinas, autocrinas y paracrinas; algunas de estas
acciones están mediadas por receptores y otras son directas. Los efectos de la
melatonina exógena son edad-dependientes de manera que los efectos farmacológicos
de la melatonina sobre la respuesta inmune no siempre son beneficiosos especialmente
en los jóvenes (8).
a) Función cronobiológica:
Se han descrito dos tipos de receptores (ML1, ML2) responsables del efecto
cronobiológico sobre el núcleo supraquiasmático que están presentes en varias áreas
cerebrales (plexos coroideos, arterias cerebralesA) y en órganos periféricos como
órganos linfoides, glándulas adrenales, corazón, pulmones, tracto gastrointestinal,
glándulas mamarías, riñones, órganos reproductivos femeninosA de manera que,
encontrar un órgano sin receptores melatóninicos constituye la excepción más que la
regla.
El mecanismo de acción más importante de los receptores MT1 tanto en tejidos
neuronales como no neuronales, es la inhibición de la formación de AMPc aunque también
modifica los niveles de cGMP, disminuye el flujo de calcio, inhibe la formación de prostaglandinas y
el sistema NO/NO sintetasa.
El mecanismo básico por el cual la melatonina produce somnolencia en los humanos no está
clarificado; se han propuesto tres hipótesis: cambio de la fase endógena del “pacemaker”
circadiano, reducción de la temperatura corporal y/o una acción directa sobre las estructuras
somnógenas del cerebro. La revisión de la literatura indica que reduce la latencia del sueño de una
manera más intensa en pacientes con retraso de fase que en pacientes con insomnio. Esto
podríaindicar que la acción de la melatonina en pacientes con alteraciones del sueño primarias
estaría mediada por el recalibrado del “pacemaker” circadiano más que por vía indirecta de acción
sobre las estructuras somnógenas del cerebro (dado que los pacientes con Retraso de Fase se
distinguen de los individuos con insomnio por la presencia de una alteración circadiana). Apoya
esta hipótesis el hecho de que la melatonina acorta la latencia de sueño pero no influye en la
eficacia del sueño (9).
b) Función inmunomoduladora (10,11):
Lo luz y los ritmos diarios tienen una profunda influencia en el sistema inmune. La
melatonina tiene una actividad inmunomoduladora cuyos mecanismos subcelulares no
son conocidos. El tratamiento con melatonina:
- Aumenta la proliferación de células T.
- Favorece la presentación a las células T del antígeno por los macrófagos.
- Activa las células linfoides del bazo y la medula ósea.
- Estimula la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y aumenta la
inmunidad natural y adquirida.
- Asimismo también estimula la activad de las células NK, activa los monocitos, aumenta el
número de linfocitos Th-2, CD4* y disminuye los CD8* en los ganglios linfáticos
submaxilares.
- La administración de melatonina en animales de experimentación imunodeprimidos
aumenta la producción de IL10 indicando que la melatonina también activa las respuestas
inmunes antiinflamatorias Th -2 like.
- No sabemos si la melatonina actúa únicamente sobre-Th-1 o también sobre las Th-2, lo que
es importante dado el papel del balance Th-1/Th-2 en la respuesta inmune.
- También se ha demostrado una influenza inhibitoria en los parámetros de la función
inmunitaria como por ejemplo en la síntesis de TNF- alfa.
- La melatonina sintetizada en los linfocitos estimula la liberación de IL-2 de una manera
autocrina o paracrina Puede tener influencia en la patogénesis de enfermedades
autoinmunes; así, los pacientes con artritis reumatoidea presentan niveles más altos de
melatonina nocturna que los controles.
La observación epidemiológica en países nórdicos con escasa luz natural en invierno, de un
incremento de enfermedades autoinmunes en esa época del año podría estar relacionada
por el aumento del efecto inmunoestimulador de la melatonina durante las largas noches
(11)
Esta acción sobre el sistema inmunológico no se debe únicamente a su acción sobre las
citoquinas, depende también de su acción antioxidante y antiapoptosis (12)
c) Función antinflamatoria:
La melatonina reduce la destrucción tisular durante las reacciones inflamatorias por diferentes
medios como la inhibición de moléculas que promueven la acción de los leucocitos sobre la pared
endotelial atenuando la migración transendotelial y el edema.
d) Acción antioxidante:
Por sí misma posee un potente poder antioxidante. Sin embargo, este poder antioxidante se
conserva mal en los alimentos; se ha sugerido que un metabolito (kynuramina) puede ser
suficientemente estable para ser utilizado como suplemento nutricional sin perder de manera
significativa su efecto antioxidante (13).
e) Acción sobre el sistema cardiovascular (14):
Su administración aumenta el tono vagal cardiaco y disminuye la norepinefrina circulante.
f) Acción sobre el estado nutricional (15):
La melatonina tiene un papel en la regulación de la masa corporal. La secreción urinaria
del metabolito de la melatonina es mayor en adolescentes obesos encontrándose una
interacción significativa entre el peso y la edad (el efecto del peso sólo fue significativo
en la pubertad). El análisis estadístico por sexos indica que el aumento de la excreción y
de la amplitud encontrada sólo ocurre en varones puberales; de manera que los varones
obesos puberales tienen una mayor excreción urinaria de 6MT y, por ende, mayor
secreción de melatonina. El aumento de la melatonina en los varones obesos puberales
podría ser uno de los posibles mecanismos que contribuyera al adelanto de la pubertad
en muchos de estos sujetos.
g) Melatonina y Temperatura (16):
En los seres humanos, el ritmo circadiano de la melatonina se correlaciona inversamente
con el ritmo de la temperatura: los niveles de melatonina en sangre aumentan a medida
que la temperatura corporal central disminuye; sin embargo, la administración de dosis
farmacológicas, al contrario que las fisiológicas, producen reducción de la temperatura
corporal central.
h) Melatonina y sistema reproductivo (17,18):
El ritmo de la melatonina se correlaciona con el ritmo reproductivo: el pico de la
melatonina cae justo antes de la pubertad y en mujeres con amenorrea se detectan
niveles altos de melatonina; estos datos de manera conjunta hablan de un papel
inhibidor de la melatonina sobre el ritmo reproductivo.
Por otro lado, su administración puede afectar la liberación central de hormonas por el
eje hipotálamo – hipofisario como se ha visto en animales de experimentación (ratas) en
los que la inyección de melatonina altera los ritmos de secreción circadianos de ACTH,
PRL y LH. Los receptores MT1 y MT2 se expresan en la glándula pituitaria donde la
melatonina inhibe la secreción de gonadotrofina especialmente en las células de la
pituitaria neonatal
El inicio de los cambios puberales está fijado por la activación de la secreción pulsátil
de la Gonadotrofin RF factor que a su vez está determinada por la disminución de la
melatonina plasmática por debajo de 115 pg/ ml. El eje hipotálamo-hipofisario-gonadal,
activo en la etapa fetal, permanece inactivo hasta los 10 años aproximadamente. La
estimulación de la secreción pulsátil de las hormonas luteinizante y foliculoestimulante
son cruciales para el inicio de la pubertad de manera que la disminución de la
melatonina es muy importante para el inicio de la pubertad. De hecho, los niños con
retraso puberal tienen una mayor secreción nocturna de melatonina y los hamartomas
hipotalamicos, en los que hay una disminución de la secreción de melatonina, se
acompañan de una pubertad precoz.
i) Melatonina y sueño:
Aunque la introducción del uso de la melatonina en el tratamiento de los problemas del
sueño en niños con problemas del desarrollo fue en 1994, en la actualidad todavía
carecemos de estudios a largo plazo sobre su seguridad. Algunos indicios apuntan a que
la eficacia terapéutica de la melatonina exógena exige como requisito la presencia de
una reducción de la melatonina endógena (19,20).
Los efectos de la melatonina exógena sobre el sueño los podemos resumir en:
- En sujetos normales, dosis de 1 – 3 mgrs producen un aumento significativo de la
latencia REM comparada con placebo (21)
- Disminuye la latencia de inicio de sueño más en niños que en adultos:
- < 17 años: -17.0 minutos (95% IC: 33,5-0.5)
- 18-65 años: -11.2 minutos (95% IC: -22,7-5.4)
Esta disminución de la latencia de inicio de sueño es significativa en los pacientes con
S. de Retraso de Fase mientras que en los pacientes con insomnio es clínicamente insignificante
- No tiene efecto sobre la calidad del sueño, tiempo de vigilia intrasueño, tiempo total de sueño o
porcentaje de sueño REM.
- No tiene efecto sobre la latencia de sueño en pacientes con alteraciones del sueño
secundarias. En este aspecto el efecto de la melatonina no difiere entre niños y adultos
ni varia con la dosis utilizada o la duración del tratamiento.
- Aumenta la eficiencia del sueño en los pacientes con alteraciones del sueño
secundarias (1.9, 95% IC: 0.5-3.3%). Este aumento no varia con la edad ( >1 año-65
años), dosis o duración del tratamiento y tiene significado clínico.
Así pues, la melatonina actúa como agente cronobiológico (sincronizador interno) estabilizando y
reforzando los ritmos biológicos (ritmo vigilia-sueño, temperatura corporal, cortisol...) más que
como un hipnótico; no altera el tiempo total de sueño.
Este efecto cronobiológico que propicia la reorganización de las fases de sueño depende en gran
medida del momento de su administración. Cuando se administra por la tarde y en la primera parte
de la noche adelanta la fase de sueño, mientras que la administración en la segunda parte de la
noche o la mañana retrasa la fase de sueño. La dosis de melatonina que produce estos cambios
de fase varia de 0.5 a 10 mgrs; dependiendo, en parte, la magnitud del cambio de fase de la dosis.
Este cambio de fase se atribuye a la acción del receptor MT2 de la melatonina que está presente
en el SNC y su influencia directa en la actividad eléctrica y metabólica cerebral. En el tratamiento
del Síndrome del Retraso de Fase (SRF) es más efectiva cuando se administra 5 horas antes
del inicio de la secreción de
melatonina o 7 horas antes del inicio de sueño. Como la melatonina cruza la barrera
placentaria, es posible que juegue un papel en la regulación biológica del feto (22).
Resumiendo, entre las acciones fisiológicas de la melatonina como molécula totipotente
podemos destacar algunas:
- Facilita la propensión al sueño regulando del ritmo circadiano.
- Sobre las funciones retinianas.
- Facilita la liberación de radicales libres.
- Colabora en el control del crecimiento tumoral.
- Protección ósea.
- Regulación de la secreción de bicarbonato por el tracto gastrointestinal.
- Facilita la regulación inmunidad.
- Tiene acción reguladora de la tensión arterial ( El receptor ML1 tiene acción vasoconstrictora y el
ML2 vasodilatadora)
Efectos secundarios y seguridad de la melatonina exógena:
Es importante señalar los escasos datos disponibles sobre su efecto a medio y largo
plazo de su uso en niños. Disponemos de datos en niños mayores de tres años con
seguimiento de dos años, mientras que en niños menores de dos años carecemos en
absoluto de datos sobre su seguridad con seguimientos mayores a tres meses.
Entre los efectos secundarios a corto plazo más referidos destacamos (23,24):
- nausea (1.5%)
- Cefalea (7.8%)
- Mareo (4.0)
- Somnolencia (20.33%)
- Infección respiratoria, catarro (1%).
Como media, no existe diferencia en efectos adversos entre la melatonina y el placebo
en los estudios: cefaleas (diferencia de riesgo: –0.02, 95% CI –0.08 a 0.03, n=122); mareos
(diferencia de riesgo :0.02, 95% CI –0.04 a 0.08, n=122); nausea (diferencia de riesgo: –0.02,
95% CI –0.08 to 0.03, n=122) y somnolencia (diferencia de riesgo :0.00, 95% CI –0.06 to 0.06,
n=60).
Estos efectos secundarios no varían con la dosis, la presencia o ausencia de alteración
del sueño, tipo de alteración del sueño, duración del tratamiento, sexo, edad (>1 año),
formulación de la melatonina o medicación concurrente.
Una revisión sobre el uso de la melatonina en niños con alteraciones del desarrollo que
incluye 6 estudios, encuentra una ausencia de evidencia para la seguridad a largo plazo
de la melatonina; uno de los estudios incluidos encuentra un incremento notable de eventos
convulsivos con la administración de melatonina.
La mayoría de los estudios evalúan la seguridad a corto plazo mientras que hay dudas
teóricas, aunque no constatadas por estudios, sobre el efecto de la melatonina en el sistema
endocrino al existir receptores de la melatonina en las glándulas adrenales y en
los ovarios (25,26).
Los estudios sobre seguridad tienen N pequeñas (media de 62).
Conclusión:
La eficacia de la melatonina como agente cronobiológico, así como la buena tolerancia
de las preparaciones de melatonina están demostradas. Sin embargo, a pesar de que un
agente con múltiples acciones y receptores en casi todos los órganos de la economía,
puede tener efectos secundarios éstos todavía no se han investigado a medio y largo
plazo en el niño.
Los escasos estudios sobre el uso de la melatonina en niños (mayores de 1 año) sugieren que la
melatonina puede ayudar a reducir la latencia de sueño de los niños con problemas de sueño pero
la generalización de estos hallazgos es problemática por pequeños tamaños muestrales de estos
estudios y el escaso tiempo de seguimiento. La generalización de su uso clínico para el tratamiento
del insomnio y del S. de retraso de fase a estas edades debe ir precedida de la realización de
amplios estudios controlados que determinen la seguridad a corto, medio y largo plazo además de
su eficacia en la población pediátrica (especialmente en menores de 3 años):
“Rigorous safety evaluations of melatonin in humans have not been conducted and clear standards
have not been developed for the quality of melatonin formulations”. Buscemi N, Vandermeer B,
Pandya R, Hooton N, Tjosvold L, Hartling L, Baker G, Vohra S, Klassen T. Melatonin for Treatment
of Sleep Disorders. Evidence Report/Technology Assessment No. 108. (Prepared by the University
of Alberta Evidence-based Practice Center, under Contract No. 290-02-0023.) AHRQ
PublicationNo. 05-E002-2. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality.November
2004.
No parece, pues, muy razonable que una molécula con tal disparidad de efectos a nivel
cronobiológico, endocrino, inmunológico, nutricional, cardiovascular...etc y de la que,
en el momento actual, todavía desconocemos muchos de sus efectos terapéuticos y de
sus posibles efectos secundarios a medio y largo plazo, especialmente en niños menores
de 3 años, se posicione en el mercado español como un suplemento nutricional y, con
ello, fuera del control directo del pediatra o del experto en sueño impidiendo el
necesario control de su uso en cuanto a dosis, indicaciones y duración del tratamiento.
Todos los consensos de tratamiento de los problemas del sueño en el niño (27) indican
que en los casos en los que se considere necesario el tratamiento farmacológico, éste
debe ir siempre acompañado de tratamiento conductual y de un adecuado control y
seguimiento por parte del pediatra o del experto en sueño.
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