42 Antipsicóticos

Oliver Freudenreich, MD; Donald C. Goff, MD, y David C. Henderson, MD

PUNTOS CLAVE
• Todos los antipsicóticos comparten el bloqueo de la (p. ej., distonías, acatisia, parkinsonismo, discinesia tardía [DT]);
dopamina2 como el principal mecanismo de acción con la mayoría de los antipsicóticos de segunda generación
supuesto. los principales riesgos son los problemas metabólicos (p. ej.,
• Los principales síntomas objeto de los antipsicóticos aumento de peso, dislipidemia, hiperglucemia).
son los síntomas positivos (desorganización, delirios y • Los antipsicóticos de primera y segunda generación
alucinaciones) y la agitación; su eficacia para los síntomas tienen igual eficacia en los pacientes con esquizofrenia no
negativos y los déficits cognitivos de la esquizofrenia resistentes. En los pacientes resistentes la olanzapina y, sobre
es cuestionable. Cada vez con mayor frecuencia, los todo, la clozapina han alcanzado la máxima eficacia.
antipsicóticos se utilizan en el tratamiento de los trastornos • La clozapina tiene un riesgo mínimo o inexistente de
del estado de ánimo. inducir una SEP y es el antipsicótico más efectivo. Sin
• Históricamente, estos fármacos se han agrupado en embargo, su uso clínico se limita a los pacientes resistentes
antipsicóticos de primera generación (antipsicóticos debido a sus graves efectos secundarios (como problemas
típicos o convencionales, que se caracterizan por su riesgo metabólicos y agranulocitosis que requieren una vigilancia
de síntomas extrapiramidales [SEP]) y antipsicóticos de del recuento leucocítico).
segunda generación (con un riesgo reducido de SEP; • Los antipsicóticos disponibles en la actualidad tienen una
por ello reciben el nombre de antipsicóticos «atípicos»). eficacia y una tolerabilidad variables y deben elegirse con
Sin embargo, los antipsicóticos dentro de cada clase no evaluaciones individualizadas de riesgos y beneficios (p. ej.,
son necesariamente intercambiables. con una valoración equilibrada entre el grado de respuesta
• Los riesgos principales de los antipsicóticos de primera sintomática, la tolerabilidad cotidiana y la morbilidad médica
generación son los efectos secundarios neurológicos a largo plazo, en particular el riesgo cardiovascular).

INTRODUCCIÓN la clorpromacina. En 1955 observaron que la clorpromacina y la

reserpina, un agente de depleción de la dopamina, compartían su
En este capítulo se analizará la farmacología básica de los antipsi- eficacia antipsicótica y unos efectos secundarios neurológicos que
cóticos, con especial insistencia en la eficacia diferencial y en los se asemejaban a la enfermedad de Parkinson. Para describir estos
perfiles de efectos secundarios entre los antipsicóticos de primera efectos acuñaron el término neuroléptico. En 1956 Frank Ayd4,5
y de segunda generación, incluida la clozapina, de acuerdo con describió una distonía aguda y una hipertermia letal asociadas a
la bibliografía sobre esquizofrenia. Si bien los antipsicóticos se la clorpromacina. Los primeros informes sobre discinesia tardía
extienden más allá del tratamiento de la esquizofrenia, han reci- (DT) fueron publicados por Sigwald et al. en 1959.6
bido la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) Smith Kline adquirió la clorpromacina de la empresa farma-
para indicaciones adicionales, en particular para el tratamiento céutica francesa Rhône-Poulenc, y en 1954 la clorpromacina
de los trastornos del estado de ánimo, para los cuales se utilizan recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la psico-
de forma rutinaria. Un reciente metaanálisis determinó que los sis. Casi de inmediato, los cuidados de los pacientes psicóticos
antipsicóticos eran significativamente más eficaces en la manía cambiaron drásticamente. En EE. UU., la práctica tradicional
que los estabilizadores del estado de ánimo.1 Las consideracio- de «internamiento» de por vida de las personas con esquizo-
nes terapéuticas específicas en relación con la elección de un frenia en grandes hospitales psiquiátricos estatales dejó paso al
antipsicótico para los principales síndromes psiquiátricos (p. ej., nuevo movimiento de la psiquiatría que preconizaba la atención
esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, autismo) pueden comunitaria ambulatoria de estos pacientes. Rápidamente se
encontrarse en los capítulos dedicados a estos trastornos. sintetizaron y se aprobaron para uso clínico 10 compuestos anti­
psicóticos más. Entre ellos se incluía una serie de fenotiacinas, los
HISTORIA tioxantenos (que procedían de las fenotiacinas) y el haloperidol,
que fue sintetizado a partir de la meperidina por Paul Janssen
Clorpromacina y los primeros fármacos en 1958. En 1967 el haloperidol, el último «neuroléptico», fue
En 1952, Henri Laborit, un cirujano naval francés, estaba experi- aprobado por la FDA y, debido a su relativa selectividad por
mentando con combinaciones de medicaciones preoperatorias los receptores de la dopamina2 (D2) y la escasez de sus efectos
para reducir el estrés autónomo de las intervenciones quirúrgicas. secundarios no neurológicos, se convirtió en líder del mercado.
Probó un antihistamínico sintetizado recientemente, la clor- En 1964 se llevaron a cabo varios ensayos multicéntricos
promacina, y se sintió impresionado por su efecto calmante. patrocinados por la Veterans Administration y los National Ins-
Observó que los pacientes parecían indiferentes ante la inminente titutes of Mental Health (NIMH), que compararon la rápida-
intervención quirúrgica, aunque no estaban totalmente sedados. mente creciente lista de antipsicóticos. En estos estudios señeros
Convencido de que el medicamento tenía un buen potencial participaron varios centenares de pacientes y fueron los prime-
para la atención de los pacientes psiquiátricos, Laborit instó a ros grandes ensayos clínicos realizados en el nuevo ámbito de la
sus colegas a que comprobaran su hipótesis. Finalmente, un psicofarmacología. Se determinó que las fenotiacinas eran muy
cirujano le habló a su cuñado, el psiquiatra Pierre Deniker, del eficaces y superiores al placebo, los barbitúricos y la reserpina.
descubrimiento de Laborit. Con la excepción de la promacina y la mepacina, se concluyó que
Deniker y Jean Delay, responsable de departamento en el las fenotiacinas tenían una eficacia equivalente, aunque diferían
Hôpital Sainte-Anne de París, experimentaron con la clorproma- en sus perfiles de efectos secundarios. En el estudio en colabo-
cina y encontraron unos efectos tranquilizadores notables en sus ración de los NIMH de más 400 pacientes en estado agudo de
pacientes psicóticos y más agitados.2,3 En 1954, Delay y Deniker la enfermedad, el 75% obtuvieron una mejoría al menos modera-
habían publicado seis artículos sobre su experiencia clínica con da con el uso de clorpromacina, tioridacina o flufenacina, frente
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476 PARTE X  Enfoques de tratamiento
a solamente el 23% con placebo.7 Si bien los informes de eficacia TABLA 42-1  Evolución temporal de los antipsicóticos en EE. UU.
eran muy positivos, no se alcanzó el objetivo de identificar las
Antipsicóticos de primera generación (11 fármacos)*
diferencias en la eficacia entre fármacos que pudieran permitir
las correspondencias entre fármacos concretos y subgrupos de Clorpromacina 1954
pacientes. Haloperidol 1967
El descubrimiento por Carlsson y Lindqvist8 en 1963 de que Antipsicóticos de segunda generación (10 fármacos)
la clorpromacina aumentaba el recambio de la dopamina en
Clozapina 1989
el encéfalo llevó a proponer que el responsable de los efectos Risperidona 1993
antipsicóticos pudiera ser el bloqueo del receptor de la dopa- Olanzapina 1997
mina. Este hecho fue confirmado en 1976 por Creese et al.,9 Quetiapina 1997
quienes demostraron que la potencia antipsicótica de una amplia Ciprasidona 2001
variedad de fármacos guardaba una estrecha correlación con la Aripiprazol 2002
afinidad por el receptor D2, lo que explicaba la equivalencia de la Paliperidona 2006
eficacia entre fármacos dado que todos actuaban según el mismo Iloperidona 2009
mecanismo. La hipótesis de la dopamina llevó a estudiar modelos Asenapina 2009
animales sensibles al bloqueo de D2 como un cribado para des- Lurasidona 2010
cubrir antipsicóticos potenciales, con el resultado de que no se Nota: los años indican el año de aprobación de cada fármaco por la
investigaron intencionadamente nuevos mecanismos. FDA.
*Para los antipsicóticos de primera generación solo se indica el primero
y el último fármacos.
Clozapina, el primer antipsicótico atípico
El descubrimiento del primer antidepresivo, la imipramina, con-
dujo a la síntesis de los compuestos heterotricíclicos relacionados, aprobados posteriormente en EE. UU., sobre la base principal-
entre los cuales la clozapina, un derivado de la dibenzodiacepina, mente de la reducción de los SEP; estos fármacos no mostraron
fue sintetizada en 1958 por la empresa suiza Wander. La cloza- de forma convincente una mayor eficacia que los neurolépti-
pina fue inicialmente una decepción, dado que en los modelos cos anteriores. Al igual que la risperidona y la olanzapina, los
animales no produjo los efectos conductuales asociados con un tres últimos fármacos actuaban a través de los receptores D2 y
antidepresivo o los efectos secundarios neurológicos asociados 5-HT2A; el aripiprazol se diferenciaba de los otros antipsicóticos
con un antipsicótico. Los ensayos clínicos continuaron en Europa, de segunda generación por poseer una actividad agonista parcial
pero se interrumpieron en 1975 después de los informes de 17 en el receptor D2 más que un antagonismo completo. La ris-
casos de agranulocitosis en Finlandia, 8 de los cuales fueron leta- peridona se convirtió en el primer fármaco atípico disponible
les.10 Sin embargo, la impresión entre los investigadores de que la como una inyección de larga acción en forma de «microesferas de
clozapina poseía características clínicas únicas llevó al fabricante, risperidona». Recientemente se han puesto a disposición varios
Sandoz, a patrocinar un ensayo multicéntrico fundamental que fármacos atípicos adicionales, entre ellos un metabolito de la ris-
comparaba la clozapina con la clorpromacina en pacientes resis- peridona (es decir, la paliperidona) y la asenapina, la iloperidona
tentes a los neurolépticos que prospectivamente se mostraron y la lurasidona (tablas 42-1 y 42-2).
resistentes al haloperidol. Los espectaculares resultados referidos Una serie de informes de casos, estudios farmacoepidemioló-
por Kane et al. en 198811 revelaron la superioridad de la clozapina gicos y, finalmente, investigaciones fisiológicas directas vincula-
para esencialmente todos los dominios de síntomas y una ausen- ron los antipsicóticos atípicos con la resistencia a la insulina, un
cia relativa de efectos secundarios neurológicos, lo que instó a incremento en el riesgo de diabetes mellitus (DM) y dislipidemia
una segunda revolución en la farmacoterapia de la esquizofrenia. (principalmente elevación de los triglicéridos). Como respuesta,
Hasta la fecha, la clozapina se mantiene como el antipsicótico la FDA emitió un aviso de clase para la DM, aunque con el tiempo
más eficaz para la esquizofrenia resistente a los tratamientos. las evidencias implicaban con mayor fuerza a la clozapina y la
olanzapina.
Otros fármacos atípicos
Desde mediados de los años ochenta, Paul Janssen et al. empeza-
Estudio CATIE
ron a experimentar con el antagonismo del 5-HT2 de serotonina En 1999, los NIMH, al comprender que casi toda la información
sumado al bloqueo de D2 después de mostrar que esta combina- relativa a los nuevos antipsicóticos provenía de ensayos de efi-
ción reducía los efectos secundarios neurológicos del haloperidol cacia financiados por la industria cuya generalización contenía
en ratas.12 Cuando se añadió ritanserina, el antagonista de 5-HT2, al incertidumbres, rubricó un contrato con el Dr. Jeffrey Lieberman
haloperidol en pacientes con esquizofrenia, se redujeron los sínto- para que realizara un gran ensayo multicéntrico para evaluar la
mas extrapiramidales (SEP) y mejoraron los síntomas negativos.13 eficacia y la tolerabilidad de estos fármacos en condiciones tera-
Ello condujo al desarrollo de la risperidona, un antagonista de D2 péuticas más representativas. Los resultados de este fundamental
y 5-HT2A, el primer fármaco diseñado para seguir el ejemplo de la estudio denominado Clinical Antipsychotic Trials of Intervention
clozapina como un «antipsicótico atípico» con el objetivo de Effectiveness (CATIE) se publicaron por primera vez en 2005
reducir los SEP y mejorar la eficacia. Los ensayos multicéntricos (fig. 42-1).16 El estudio se realizó en 57 puntos de EE. UU. e
que comparaban las dosis fijas múltiples de risperidona con incluyó a 1.493 pacientes con esquizofrenia a los que se les asignó
haloperidol en una única dosis relativamente elevada de 20 mg/ aleatoriamente risperidona, olanzapina, quetiapina, ciprasidona
día mostraron una disminución de los SEP, una mejora de los o el comparador convencional, la perfenacina, durante un ensayo
síntomas negativos y, en un subconjunto de pacientes relativa- doble ciego de 18 meses. Las dosis eran flexibles; el intervalo
mente resistentes, mayor eficacia antipsicótica.14,15 La olanzapina, de dosis para cada fármaco se seleccionó según los patrones de
un derivado químico de la clozapina, mostró análogamente una uso clínico (en consulta con los fabricantes). Cuando estuvo
disminución de los SEP y una mayor eficacia que el haloperidol. disponible, se añadió la ciprasidona con el estudio realizado
La risperidona y la olanzapina sustituyeron rápidamente a la aproximadamente al 40%. Los pacientes con DT al iniciar el
primera generación de neurolépticos, sobre todo después de estudio no fueron aleatorizados para perfenacina, y sus datos se
que los clínicos se convencieran de que el riesgo de DT era sus- excluyeron de los análisis que comparaban los fármacos atípicos
tancialmente menor. Sin embargo, pronto se hizo evidente que la con la perfenacina. Los pacientes cuyo tratamiento con el primer
risperidona elevaba de forma acusada las concentraciones séricas fármaco asignado fracasó pudieron ser nuevamente aleatorizados
de prolactina y que la olanzapina producía aumento de peso en en las fases posteriores; una vía de realeatorización presentó la
algunos pacientes en una magnitud antes solo apreciada con la clozapina en un estudio abierto para los pacientes resistentes al
clozapina. La quetiapina, la ciprasidona y el aripiprazol fueron tratamiento y otra vía eligió la ciprasidona para los intolerantes

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 Antipsicóticos 477

42

Figura 42-1.  Fase 1 del estudio CATIE: ensayo alea­

torizado doble ciego de 18 meses de duración. DT, dis­
cinesia tardía.

TABLA 42-2  Afinidad de los antipsicóticos por los receptores de neurotransmisores humanos (Ki, nM)
Receptor Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Ciprasidona Aripiprazol Iloperidona Haloperidol Lurasidona
D1 290 580 52 1.300 130 410 320 120
D2 130 2,2 20 180 3,1 0,52 6,3 1,4 1,68
D3 240 9,6 50 940 7,2 9,1 7,1 2,5
D4 47 8,5 50 2.200 32 260 25 3,3
5-HT1A 140 210 2.100 230 2,5 93 3.600 6,75
5-HT1D 1.700 170 530 > 5.100 2 > 5.000
5-HT2A 8,9 0,29 3,3 220 0,39 20 5,6 120 2,03
5-HT2C 17 10 10 1.400 0,72 43 4.700
5-HT6 11 2.000 10 4.100 76 160 63 6.000
5-HT7 66 3 250 1.800 9,3 15 110 1.100 0,495
α1 4 1,4 54 15 13 57 1,4 4,7 47,9
α2 33 5,1 170 1.000 310 160 1.200 40,7
H1 1,8 19 2,8 8,7 47 470 440 1.000
m1 1,8 2.800 4,7 100 5.100 1.600 1.000
Adaptado de Miyamoto S, Duncan GE, Goff DC, et al. Therapeutics in schizophrenia. In Meltzer H, Nemeroff C, editors: Neuropsychopharmacology:
the fifth generation of progress, Philadelphia, 2002, Lippincott Williams & Wilkins. Las afinidades de unión para la lurasidona se adaptaron a partir de
Ishibashi T, Horisawa T, Tokuda K, et al. Pharmacological profile of lurasidone, a novel antipsychotic agent with potent5-hydroxytryptamine 7 (5-HT7)
y 5-HT1A receptor activity. J Pharmacol Exp Ther 334(1):171–181, 2010.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

al tratamiento. La vía de aleatorización secundaria no incluyó mostraron diferencias significativas con respecto a la perfenacina en
la perfenacina. eficacia o en tolerabilidad. En conjunto, los resultados apuntaban a
Un resultado llamativo del estudio CATIE fue que solo el 26% que ningún antipsicótico en solitario sería óptimo probablemente
de los sujetos que completaron el ensayo de 18 meses aún tomaban para todos los pacientes o para la mayoría de ellos. La duración del
su antipsicótico asignado originalmente. La principal medida de estudio CATIE no tuvo duración suficiente para detectar diferencias
eficacia, la «suspensión por cualquier causa», fue favorable signifi- entre los fármacos en cuanto a la incidencia de DT.
cativamente a la olanzapina sobre los demás fármacos. La mayor
eficacia de la olanzapina se reflejó también en hospitalizaciones
significativamente menores y en menos suspensiones por falta de
ANTIPSICÓTICOS DISPONIBLES ACTUALMENTE
eficacia. Mientras que entre los pacientes tratados con risperidona Todos los antipsicóticos comercializados comparten la propiedad
la suspensión por intolerancia fue numéricamente menos proba- común del bloqueo del receptor de la dopamina (D2). Los 11
ble, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Además fármacos aprobados en EE. UU. entre 1953 (clorpromacina) y
de una eficacia superior, la olanzapina se asoció a un mayor riesgo 1967 (haloperidol) se refieren habitualmente como neurolépticos
cardiovascular; los pacientes tratados con olanzapina sufrieron convencionales o antipsicóticos de primera generación (tabla 42-3).
mayor aumento de peso y elevación de la hemoglobina A1c, el Como grupo poseen una eficacia equivalente, aunque difieren
colesterol total y los triglicéridos. Los otros fármacos atípicos no en su potencia y en sus efectos secundarios. Como reflejo de su

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478 PARTE X  Enfoques de tratamiento

TABLA 42-3  Dosis de antipsicóticos de primera generación

Dosis típica aguda/
Dosis equivalente de mantenimiento
(mg)* (mg/día)
Potencia baja
Clorpromacina 100 300-1.000/300-600
Tioridacina 100 300-800/300-600
Potencia media
Loxapina 10 30-100/30-60
Perfenacina 10 12-64/8-32**
Potencia alta
Trifluoperacina 5 15-50/15-30
Tiotixeno 5 15-50/15-30
Flufenacina 2 6-20/6-12
Haloperidol 2 6-20/6-12
Adaptado de Buchanan RW, Kreyenbuhl J, Kelly DL, et al. The
2009 schizophrenia PORT psychopharmacological treatment
recommendations and summary statements. Schizophrenia Bulletin
36(1):71–93, 2010.
*La dosis equivalente (o «equivalente de clorpromacina») refleja la Figura 42-2.  Objetivos para el tratamiento de la esquizofrenia.
potencia de los antipsicóticos en comparación con 100 mg de
clorpromacina como referencia.
**La dosis del estudio CATIE está comprendida entre 8 y 32 mg/día. ción rápida», basado en la impresión clínica de que la agitación
y la psicosis respondían con rapidez a este intensivo abordaje
terapéutico.19 Durante las dos décadas siguientes, el consenso se
trasladó a la opinión de que los síntomas psicóticos necesitan
propiedad común de bloqueo de D2, todos estos fármacos pueden semanas de tratamiento antipsicótico antes de responder. Más
producir SEP, DT e hiperprolactinemia. La clozapina fue el primero recientemente, Kapur et al.20 analizaron los datos de estudios
de los antipsicóticos de segunda generación, también conocidos como de administración i.m. de antipsicóticos atípicos y documenta-
antipsicóticos atípicos. Actualmente en EE. UU. existen 10 antipsi- ron los efectos de los antipsicóticos en un lapso de unas horas
cóticos atípicos aprobados; estos fármacos producen en general desde la administración, con independencia de su resultado
menos SEP, una menor elevación de la prolactina y menos riesgo de tranquilizador. Muy probablemente, este resultado, o mejoría
DT que los antipsicóticos de primera generación. La clozapina ha en la agitación y la irritabilidad, tiene lugar rápidamente con la
mostrado claramente mayor eficacia que los fármacos de primera mayor parte de los fármacos mientras que los síntomas psicóticos
generación. De los demás antipsicóticos de segunda generación, se pueden empezar a mejorar muy deprisa en algunos pacientes y
descubrió que solo la olanzapina era más eficaz que el comparador solo después de un retraso de varias semanas en otros. La res-
de primera generación en el estudio CATIE. La risperidona y su puesta máxima al tratamiento antipsicótico tal vez requiera varios
metabolito, la paliperidona, son especiales entre los fármacos meses. El tratamiento farmacológico de los síntomas psicóticos
atípicos en cuanto a la producción de una acusada elevación de la es similar al de la infección mediante antibióticos: el clínico
prolactina. El aripiprazol es el único antipsicótico con actividad de debe elegir una dosis adecuada y esperar después los resultados
agonista parcial en lugar de antagonista en el receptor D2; según se terapéuticos mientras vigila los efectos secundarios.
cree, esta propiedad limita los efectos secundarios neurológicos. El grado de eficacia antipsicótica está comprendido entre la
Dado que el aripiprazol no se incluyó en el estudio CATIE, no está resolución completa de la psicosis en un número sustancial de
claro si la cualidad de agonista parcial de D2 tiene implicaciones en pacientes y beneficios mínimos o inexistentes en otros. Entre
la eficacia. El metaanálisis más extenso, publicado por Leucht et al. ambos extremos, algunos pacientes experimentan una menor
en 2013,17 encontró diferencias sustanciales en los efectos secun- convicción de delirios, o bien pueden persistir en esta convicción
darios y diferencias pequeñas pero estadísticamente significativas pero dejan de interpretar las nuevas experiencias en el contexto
en la eficacia entre los antipsicóticos disponibles actualmente, lo del delirio. Otros pacientes siguen oyendo voces, pero atenua-
que supuso un argumento en contra de la sencilla categorización das, o con menor frecuencia o mayor introspección. Algunos se
en primera y segunda generación, pese a lo cual esta terminología muestran sorprendentemente estables y funcionales a pesar de la
aún se utiliza (a falta de otra mejor). presencia de síntomas psicóticos crónicos atenuados. Una ventaja
importante de los antipsicóticos es la prevención de las recaídas
CONSIDERACIONES CLÍNICAS GENERALES mediante una terapia de mantenimiento.21
Se ha descubierto que los síntomas negativos responden a los
Para la esquizofrenia, los síntomas primarios que persiguen los antipsicóticos convencionales y a los atípicos, aunque es rara la
antipsicóticos se encuadran en tres categorías: síntomas psicóticos resolución total de estos síntomas negativos.18 Aún existe con-
(p. ej., alucinaciones, delirios, desorganización), agitación (p. ej., troversia sobre si los síntomas negativos «primarios» mejoran
tendencia a distraerse, labilidad afectiva, tensión, aumento de la con la farmacoterapia. Entre los ejemplos de síntomas negativos
actividad motora) y síntomas negativos (p. ej., apatía, disminución «secundarios» se incluye el retraimiento social derivado de la
del afecto, retraimiento social, pobreza en el habla). Aunque los paranoia y la apatía resultante de la depresión. La etiología más
déficits cognitivos actúan como un factor importante que con- común de los síntomas negativos secundarios es el parkinso-
tribuye a la discapacidad en la esquizofrenia, los déficits cognitivos nismo inducido por neurolépticos; la mejoría de los síntomas
no suelen considerarse un objetivo de los antipsicóticos dado que negativos después del cambio a un fármaco atípico representa en
no responden bien a los fármacos actuales. La agitación responde ocasiones la resolución de los efectos secundarios parkinsonianos
a la mayoría de los antipsicóticos de forma rápida y, a menudo, yatrógenos causados por el neuroléptico convencional anterior.
completa, mientras que la respuesta de los síntomas psicóticos es
bastante variable y es raro que los síntomas negativos muestren SELECCIÓN DE FÁRMACOS
algo más que una modesta mejoría18 (fig. 42-2).
La evolución en el tiempo de la respuesta antipsicótica tam- La selección de un antipsicótico suele estar orientada por el perfil
bién puede ser bastante variable. En los años setenta se propuso de los efectos secundarios y por las formulaciones disponibles
el tratamiento de la psicosis con dosis relativamente grandes de (p. ej., comprimido, preparación sublingual o de disolución rápi-
haloperidol intramuscular (i.m.), conocido como «neuroleptiza- da, líquido, liberación inmediata i.m. o preparaciones inyectables

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 Antipsicóticos 479
TABLA 42-4  Efectos secundarios de los antipsicóticos
42
Efectos
Discinesia secundarios Aumento
SEP tardía Prolactina anticolinérgicos Sedación de peso Diabetes Dislipidemia
Clorpromacina ++ +++ +++ ++++ ++++ +++ +++ ++
Perfenacina +++ +++ +++ ++ ++ ++ − +
Haloperidol ++++ +++ +++ − + +−−
Clozapina − − − ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
Risperidona ++ + ++++ − ++ ++ ++ +
Olanzapina + + + + +++ ++++ ++++ ++++
Quetiapina − ¿? − ++* +++ ++ +++† +++†
Ciprasidona + ¿? + − + + − −
Aripiprazol + ¿? − − + + − −
Asenapina ++ ¿? + − ++ + ¿−? ¿−?
Iloperidona − ¿? − − + ++ ¿++? ¿?
Lurasidona +/++ ¿? + − + +/− − ¿−?
Henderson DC, Copeland PM, Borba CP, et al. Glucose metabolism in patients with schizophrenia treated with olanzapine or quetiapine: a frequently
sampled intravenous glucose tolerance test and minimal model analysis. J Clin Psychiatry 67(5):789–797, 2006.
*Dificultad elevada para iniciar la micción, sequedad de boca, estreñimiento en el estudio CATIE, probablemente no mediado por receptores de
acetilcolina muscarínicos.
†
Posiblemente relacionado con la dosis.

de larga acción). Los antipsicóticos «atípicos» han sustituido en

gran medida a los fármacos convencionales debido a su menor CUADRO 42-1 Efectos secundarios asociados
carga de efectos secundarios neurológicos, aunque la buena a antipsicóticos de primera generación
eficacia y tolerabilidad de la perfenacina en el estudio CATIE de baja potencia
condujo a replantearse la utilización de antipsicóticos de primera
generación de potencia media en dosis bajas. La DT se mantiene • Sedación
como un motivo de inquietud en relación con los antipsicóticos • Hipotensión
de primera generación (aunque sin limitarse a ellos), incluso • Aumento de peso
• Síntomas anticolinérgicos (sequedad de boca, retención
en dosis bajas. Cada vez más, al elegir un fármaco se tiene en
urinaria, estreñimiento, visión borrosa)
cuenta el perfil metabólico de sus efectos secundarios. Debido a
• Problemas en la regulación térmica (hipertermia o hipotermia)
la considerable heterogeneidad en la respuesta y la sensibilidad a
• Retinopatía pigmentaria (tioridacina > 800 mg/día)
los efectos secundarios, no es posible predecir cuál es el fármaco
• Efectos en la conducción cardíaca (clorpromacina, tioridacina)
óptimo para un paciente individual; tal vez se necesiten ensa-
yos en secuencia. Como se recoge en la tabla 42-4, los efectos
secundarios que influyen probablemente en la tolerabilidad y la
observancia de la prescripción son la sedación o la activación, el secundarios anticolinérgicos, sedación y aumento de peso (cua-
aumento de peso, los efectos secundarios neurológicos y la dis- dro 42-1). La perfenacina, que fue el antipsicótico convencional
función sexual. Con una mayor insistencia en la reducción de los elegido para representar a esta clase en el estudio CATIE, es un
factores de riesgo cardiovascular yatrógenos (es decir, síndrome fármaco de potencia media que necesita dosis aproximadamente
metabólico), cada vez es más habitual cambiar en los pacientes tres veces mayores de las necesarias con haloperidol. Los fár-
la prescripción de antipsicóticos de alto riesgo por otros de riesgo macos convencionales de alta potencia (como el haloperidol
bajo.22 A menudo es más eficaz una estrategia de cambio que las y la flufenacina) son más selectivos en receptores D2 y tienen
intervenciones conductuales. más probabilidades de producir SEP, como distonías agudas,
Los posibles beneficios terapéuticos de la clozapina (incluida parkinsonismo y acatisia. Dado que la afinidad por el receptor
la mayor eficacia en la psicosis, los síntomas negativos, la agita- D2 se mide fácilmente y mantiene una correlación inversa con la
ción o la tensión, la ideación suicida y las recaídas) son bastante dosis terapéutica típica para cada compuesto, pueden calcularse
extensos.11,23,24 Dado el riesgo de agranulocitosis, la clozapina se las tasas de conversión aplicadas para calcular la dosis equiva-
reserva para pacientes que no responden a otros antipsicóticos. lente entre fármacos convencionales, expresadas típicamente en
De acuerdo con los estudios epidemiológicos, todos los anti­ «equivalentes de clorpromacina» (v. tabla 42-3).
psicóticos llevan una advertencia importante en relación con el El haloperidol está disponible para administración parenteral
aumento del riesgo de muerte cuando se utilizan ante problemas (incluida intravenosa [i.v.]), y el haloperidol y la flufenacina exis-
conductuales en pacientes ancianos con demencia.25,26 ten en preparaciones depot inyectables de larga acción. Aunque
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existe una considerable variabilidad interindividual, las dosis

ANTIPSICÓTICOS DE PRIMERA GENERACIÓN orales diarias de haloperidol de entre 5 y 15 mg son adecuadas
para la gran mayoría de los pacientes crónicos; el aumento de la
(«TÍPICOS») dosis tan solo acentuaría los efectos secundarios sin mejorar la
Al analizar los antipsicóticos de primera generación represen- eficacia antipsicótica. La administración i.m. e i.v. requiere apro-
tativos se ha comprobado que es necesaria una ocupación de ximadamente la mitad de la dosis por vía oral. Debe extremarse
aproximadamente el 65% de los receptores D2 del estriado para la atención cuando se trata de ancianos, en los que a menudo
lograr eficacia antipsicótica, mientras que los efectos secundarios pueden bastar de 0,5 a 2 mg de haloperidol antes de dormir. Si
neurológicos aparecen cuando los niveles de ocupación de D2 son un paciente no ha recibido previamente medicación antipsicótica,
superiores a aproximadamente el 80%.27 Entre los antipsicóticos lo mejor es empezar con una dosis baja antes de alcanzar la dosis
convencionales, los fármacos de baja potencia (como la clor- terapéutica estándar, que se sitúa entre 1 y 4 mg por vía oral. Un
promacina) tienen una afinidad relativamente baja por el receptor gran número de estudios han indicado que una respuesta óptima
D2 y necesitan así dosis elevadas (aproximadamente 50 veces con haloperidol se corresponde en general con concentraciones
más que el haloperidol). Por otra parte, son menos selectivos séricas mínimas de entre 5 y 15 ng/ml,28 si bien la titulación
para los receptores D2 y se asocian a una mayor diversidad de clínica se mantiene como el enfoque más fiable en la mayoría
efectos secundarios, entre ellos hipotensión ortostática, efectos de las situaciones. En presencia de una enfermedad médica grave

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480 PARTE X  Enfoques de tratamiento
y delirio, sobre todo si se administran otras medicaciones con El parkinsonismo inducido por los antipsicóticos reproduce el
efectos secundarios anticolinérgicos o hipotensores, a menudo temblor, la rigidez, el trastorno de la marcha y la pérdida de expre-
se utiliza haloperidol. Si el haloperidol se administra por vía i.v., sión facial que son característicos de la enfermedad de Parkinson
es necesario realizar un seguimiento de los pacientes en busca idiopática. Puede confundirse fácilmente con depresión o con los
de torsades de pointes.29 síntomas negativos de la esquizofrenia,36 aunque la presencia de
La loxapina, un antipsicótico de potencia media, está dis- temblor y rigidez distingue por lo común este efecto secundario.
ponible como una preparación en aerosol de acción rápida para Los efectos secundarios parkinsonianos son especialmente habi-
inhalación dirigida al tratamiento de la agitación en los casos de tuales en antipsicóticos de primera generación de potencia ele-
psicosis o manía.30 Muestra eficacia en un lapso de 10 min desde vada y aparecen en una distribución de edades bimodal, con un
la inhalación y podría eliminar la necesidad de la administración riesgo máximo en los jóvenes y en los ancianos. Frecuentemente,
i.m. de un antipsicótico en pacientes a los que debe tranquilizarse los síntomas mejoran con una reducción en la dosis del antipsi-
rápidamente. cótico o con la adición de un antiparkinsoniano (como la benzo-
En EE. UU., la flufenacina y el haloperidol están disponibles tropina, de 1 a 2 mg dos veces al día, o la amantadina, 100 mg
como preparaciones depot de larga acción (decanoatos) que se dos o tres veces al día).37 Como los anticolinérgicos pueden
administran por vía i.m. Desde 2011, la escasez de suminis- producir distintos efectos secundarios problemáticos (incluidos
tros de formas de depot de haloperidol y flufenacina ha provo- el estreñimiento, la sequedad de boca, la caries dental, la visión
cado problemas en el tratamiento de algunos pacientes y ha borrosa, la retención urinaria y el deterioro de la memoria),
arrojado incertidumbre sobre la futura disponibilidad de estos especialmente en los ancianos, debe evitarse el empleo de larga
medicamentos. duración de estos fármacos. Por otra parte, los anticolinérgicos
podrían impedir las mejoras cognitivas esperadas cuando se
utilizan en una terapia cognitivo-conductual o en la restauración
Síntomas extrapiramidales y discinesia tardía cognitiva.38,39 Los fármacos atípicos como clase producen efectos
secundarios parkinsonianos sustancialmente más débiles, y tanto
La acatisia es una sensación extremadamente desagradable de la clozapina como la quetiapina están libres esencialmente de
inquietud motora que se experimenta principalmente en las SEP, lo que hace de ellos los fármacos de elección en pacientes
extremidades inferiores en los pacientes que reciben antipsi- con enfermedad de Parkinson idiopática complicada con psico-
cóticos.31 Por lo general se manifiesta como una estimulación, sis.40 En el cuadro 42-2 se describen los SEP.
aunque algunos pacientes perciben la acatisia como moles- La DT no suele presentarse transcurridos menos de 6 meses de
tias en las piernas, más que inquietud, y pueden desarrollarla tratamiento con un antipsicótico, pero una vez producida puede
tras una sola dosis. La acatisia eleva el incumplimiento de la ser irreversible.39 Por lo general adopta la forma de movimientos
prescripción y se ha asociado con autolesiones, así como un coreiformes (rápidos, no rítmicos) involuntarios de la boca,
empeoramiento de la psicosis. El personal no instruido al res- la lengua o las extremidades superiores, aunque se ha descrito
pecto puede confundir la acatisia con agitación psicótica, lo también una forma distónica.41 El riesgo de desarrollar DT con los
que daría lugar a un aumento contraproducente de la dosis fármacos de primera generación se cifra en torno al 5% por año
de antipsicóticos. En general, el problema se resuelve con el de exposición, con un riesgo a lo largo de la vida posiblemente
cambio a un antipsicótico diferente con baja posibilidad de de hasta el 50-60%.42 La incidencia de DT es muy superior en
acatisia. Dado que este signo depende de la dosis, la reducción los ancianos, aunque una proporción sustancial de estos casos
de la misma puede aliviarlo. Alternativamente, a menudo tiene pueden representar discinesias de aparición espontánea.43 Los
utilidad la prescripción de propranolol, de 10 a 20 mg de dos a pacientes que desarrollan efectos secundarios parkinsonianos
cuatro veces al día.32 En ensayos doble ciego se ha mostrado que de forma temprana en el curso del tratamiento también parecen
el antidepresivo mirtazapina, que muestra antagonismo por los tener un mayor riesgo de DT. El mejor tratamiento de la DT es la
receptores de la serotonina2A que intervienen en la fisiopatología prevención, ya que una vez establecida las opciones son limita-
de la acatisia, permite mitigar el problema.33 das. La clozapina no se ha relacionado con este problema, y el
Se llama distonías a los espasmos sostenidos que pueden cambio a este fármaco en un paciente que desarrolle DT eleva la
afectar a cualquier grupo muscular. Las distonías inducidas por probabilidad de mejora espontánea de la discinesia.44 Si se reduce
neurolépticos suelen producirse en los primeros 4 días después la dosis de un antipsicótico de primera generación o se cambia
del inicio del tratamiento, o tras un aumento de la dosis, y a
menudo afectan al cuello, la lengua y la espalda. La distonía
puede manifestarse, asimismo, como una desviación lateral
de los ojos (crisis oculógira) o como un estridor (espasmo CUADRO 42-2 Síntomas extrapiramidales
laríngeo). Los pacientes jóvenes que iniciaron una medicación
ACATISIA
antipsicótica de primera generación y potencia elevada tienen
un riesgo considerable de desarrollar reacciones distónicas Intranquilidad en las extremidades inferiores; a menudo produce
durante la primera semana de exposición a la medicación.34 La estimulación
incidencia de distonía disminuye aproximadamente un 4% por Puede aparecer después de la primera dosis
año de edad hasta los 40 años y después es casi despreciable. La Factores de riesgo: uso de fármacos de primera generación de
distonía es una experiencia muy incómoda e intimidadora. Su alta potencia en dosis altas
aparición al principio del tratamiento amenaza seriamente la DISTONÍA
observancia futura de la prescripción de la medicación antipsi- Espasmo muscular agudo: puede ser muy desagradable
cótica, por lo cual es importante anticiparse y tratar de forma Se produce habitualmente en los primeros 4 días después de
intensiva este efecto secundario. El mejor método de prevención empezar con el fármaco
proviene del empleo de un antipsicótico atípico de segunda Factores de riesgo: edad joven y consumo de antipsicóticos de
generación. Cuando se inicia la toma de neurolépticos de alta primera generación de alta potencia
potencia, la profilaxis con anticolinérgicos (como la benzo- PARKINSONISMO
tropina, de 1 a 2 mg dos veces al día) reduce sustancialmente la Temblor, bradicinesia, rigidez (a menudo confundidos con
probabilidad de reacciones distónicas en pacientes de alto ries- síntomas negativos)
go.35 La profilaxis con anticolinérgicos en los ancianos comporta No suele ser evidente hasta después de varias semanas de
riesgos, debido a su sensibilidad a los efectos adversos, aunque tratamiento
suele ser innecesaria, dado que los ancianos presentan un ries- Factores de riesgo: consumo de antipsicóticos de primera
go de distonía muy bajo. Este problema es poco frecuente en generación de alta potencia, dosis altas, edad joven y edad
los fármacos atípicos y se da de forma muy ocasional con la avanzada
quetiapina y la clozapina.

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 Antipsicóticos 481
a uno de segunda generación, pueden aparecer ocasionalmente i.v. y enfriamiento. Existe controversia acerca de si la bromocriptina
las llamadas «discinesias de abstinencia», que suelen resolverse o el dantroleno facilitan la recuperación.53 Es importante que la 42
en un plazo de 6 semanas, o bien se puede enmascarar una dis- reinstitución de la medicación antipsicótica se retrase al menos
cinesia subyacente que fue suprimida por la medicación anti­ 2 semanas una vez resuelto el episodio de SNM.54 El SNM se ha
psicótica.45 En casos graves es posible intentar la administración descrito con todos los antipsicóticos, incluida la clozapina.55 Se ha
de tetrabenacina o la estimulación cerebral profunda.46,47 En el propuesto que una variante de este síndrome sin rigidez podría
cuadro 42-3 se describe la DT. derivarse del uso de antipsicóticos de segunda generación, aunque,
si apareciera dicho síndrome, sería probablemente bastante raro: tal
vez con la excepción de la clozapina, en la que el SNM puede mos-
Síndrome neuroléptico maligno trar pocos SEP, los antipsicóticos de segunda generación producen
El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es una rara complicación, el cuadro clínico típico de SNM con rigidez.56
potencialmente mortal, del tratamiento con neurolépticos caracte-
rizada por hipertermia, rigidez, confusión, diaforesis, inestabilidad
autónoma, elevación de la creatina fosfocinasa (CPK) y leucocitosis
(cuadro 42-4).48 Los síntomas del síndrome pueden evolucionar ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN
gradualmente con el tiempo, normalmente al principio con cam- («ATÍPICOS»)
bios en el estado mental y culminación con fiebre y valores elevados
Los fármacos de segunda generación (tabla 42-5) suelen tolerarse
de la CPK. Probablemente, el SNM aparece en menos del 1% de los
mejor en lo que respecta a los SEP, con lo que producen menos
pacientes que reciben antipsicóticos convencionales, aunque
efectos secundarios neurológicos (distonía, acatisia y parkinsonis-
los casos subsindrómicos pueden ser mucho más comunes.49,50 Se
mo) que los de primera generación y posiblemente menos DT
han trazado paralelismos entre el SNM y la hipertermia maligna
(v. tabla 42-4). Aunque relativamente sin SEP en la mayoría de
(resultante de la anestesia general), en gran medida con base en las
los pacientes con dosis inferiores a 6 mg/día, la risperidona (y su
características clínicas frecuentes. Sin embargo, los pacientes con
metabolito, la paliperidona) requiere una dosificación minuciosa
antecedentes de SNM o hipertermia maligna parecen no presentar
para evitar el SEP con dosis elevadas y, entre los fármacos atípicos,
un riesgo mayor de desarrollo del otro síndrome, y los análisis
muestra la singularidad de que produce una hiperprolactinemia
de las muestras para biopsia de los músculos no han revelado de
sostenida.57 Sin embargo, en la última década la atención se ha
forma sólida un vínculo fisiológico entre estos dos problemas.49
centrado en los efectos de los antipsicóticos de segunda genera-
La catatonía mortal es un síndrome de aparición espontánea que
ción en el metabolismo de la glucosa y los lípidos,58 así como
puede ser indistinguible del SNM y que se ha descrito en ausencia
el síndrome metabólico asociado (tabla 42-6). Se ha referido un
de tratamiento con neurolépticos.51 Por otra parte, los antipsicóticos
gran número de casos asociados a DM aparecida tras el tratamien-
pueden perjudicar la regulación de la temperatura y, de este modo,
to, a veces resueltos tras la suspensión del antipsicótico.59,60 En
producir febrícula en ausencia de otros síntomas de SNM.52 La res-
el estudio CATIE, la olanzapina produjo un aumento de peso,
puesta inmediata del clínico ante el SNM debe consistir en suspen-
un deterioro del metabolismo de la glucosa y una dislipidemia
der la medicación e ingresar al paciente para suministrarle líquidos
significativamente más acusados que con los otros fármacos;16
esta conclusión se ha confirmado después en un metaanálisis que
determinó que la clozapina y la olanzapina son los fármacos con
CUADRO 42-3 Discinesia tardía la máxima intervención metabólica.61 No obstante, los fármacos
de riesgo intermedio, como la quetiapina, pueden comportar
Movimientos coreiformes (no rítmicos, rápidos) crónicos
riesgos similares cuando se utilizan en las dosis necesarias para
de desarrollo tardío, muy a menudo de los músculos
tratar los síntomas psicóticos.62 Las posibles diferencias entre
orobucales y la lengua
los antipsicóticos de segunda generación con riesgo de provocar
FACTORES DE RIESGO DM pueden encubrirse en parte por la considerable variabilidad
Edad avanzada entre los pacientes individuales en cuanto a aumento de peso,
Exposición a neurolépticos de primera generación durante más retardo potencial entre el inicio del tratamiento y la elevación de
de 6 meses los valores de glucosa y una posible propensión a alteraciones
Antecedentes de efectos secundarios parkinsonianos en el metabolismo de la glucosa asociadas a la esquizofrenia con
Diabetes independencia del tratamiento farmacológico.63 Así pues, todos
El riesgo se reduce con fármacos de segunda generación los pacientes tratados con un antipsicótico deberían ser objeto
de seguimiento regular de aumento de peso, DM e hiperlipide-
mia, con especial atención dedicada al control más frecuente
de aquellos pacientes que reciben fármacos de alto riesgo (es
CUADRO 42-4 Síndrome neuroléptico maligno decir, la olanzapina y la clozapina) (tabla 42-7). La olanzapina
y el aripiprazol no tienen efectos cardíacos, o bien estos son
TRÍADA muy escasos, y su administración puede iniciarse con la dosis
1. Rigidez terapéutica completa. La clozapina, la risperidona, la quetiapina,
la ciprasidona y la iloperidona tienen efectos α-adrenérgicos que
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2. Fiebre
3. Estado mental alterado exigen una regulación de la dosis para evitar la hipotensión ortos-
PRESENTACIÓN (PUEDE EVOLUCIONAR tática. La clozapina produce más hipotensión y taquicardia que
GRADUALMENTE, EN GENERAL EN EL ORDEN otros fármacos atípicos; ambos problemas suelen ser fáciles de
SIGUIENTE) manejar. La aprobación de la ciprasidona se retrasó cuando quedó
• Confusión y niveles fluctuantes de conciencia claro que prolonga el intervalo QT más que otros antipsicóticos
• Rigidez (con clozapina puede ser menos acusada) de segunda generación (pero menos que la tioridacina).64
• Diaforesis
• Mutismo
• Inestabilidad autónoma
Clozapina
• Hipertermia La clozapina (cuadro 42-5) es un derivado tricíclico de la diben-
• Creatina fosfocinasa elevada zodiacepina aprobado para el tratamiento de esquizofrenia resis-
Basado en Gurrera RJ, Caroff SN, Cohen A, et al. An international
tente y para la atenuación de conductas suicidas en pacientes con
consensus study of neuroleptic malignant syndrome diagnostic criteria esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Se une así a una exten-
using the Delphi method. J Clin Psychiatry 72(9):1222–1228, 2011. sa variedad de receptores del sistema nervioso central (entre ellos
los receptores dopaminérgicos [los cinco subtipos], muscarínicos

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482 PARTE X  Enfoques de tratamiento

TABLA 42-5  Dosis de antipsicóticos de segunda generación

Dosis típica (mg/día) Dosis alta* (mg/día) Efectos secundarios que limitan la dosis potencial
Risperidona 3-6 6-12 SEP
Olanzapina 10-20 30-40 Sedación
Quetiapina 300-600 600-1.200** Sedación
Ciprasidona 80-160 160-320*** Acatisia
Aripiprazol 10-20 20-40
Clozapina 100-400 400-900**** Sedación, hipotensión ortostática, convulsiones
Iloperidona 12-24 24 Hipotensión ortostática
Asenapina 10-20 20 Sedación, SEP
Lurasidona 40-80 160 SEP
Remmington G, Agid O, Foussias G, et al. Clozapine and therapeutic drug monitoring: is there sufficient evidence for an upper threshold?
Psychopharmacology 225(3):505–518, 2013.
*Las evidencias de beneficio de dosis más elevadas solo están disponibles para la olanzapina.
**Dos ensayos controlados no han encontrado ventajas con el uso de la quetiapina en dosis altas.111,112
***Un ensayo controlado no ha encontrado beneficios de la ciprasidona en dosis elevadas.114
****La dosis debe guiarse por las concentraciones séricas de clozapina. No se ha establecido una dosis superior óptima.
SEP, síntoma extrapiramidal.

TABLA 42-6  Identificación del síndrome metabólico CUADRO 42-5 Clozapina

Factores de riesgo (se requieren
tres o más para el diagnóstico) Grado de definición EFICACIA CLÍNICA
Obesidad abdominal Perímetro de cintura Eficaz en el 30% de los pacientes resistentes al tratamiento a las
Hombres > 102 cm 6 semanas
Mujeres > 88 cm Previene las recaídas
Triglicéridos ≥ 150 mg/dl Estabiliza el estado de ánimo
Colesterol HDL Mejora la polidipsia y la hiponatremia
Hombres < 40 mg/dl Reduce la hostilidad y la agresión
Mujeres < 50 mg/dl Reduce las ideas suicidas
Presión arterial ≥ 130/85 mmHg Posiblemente reduce el tabaquismo y el consumo de drogas
Glucosa en sangre en ayunas ≥ 100 mg/dl y otras sustancias
Adaptado del Expert panel on detection, evaluation, and treatment of EFECTOS ADVERSOS
high blood cholesterol in adults. JAMA 285:2486–2497, 2001. Efectos secundarios comunes
HDL, lipoproteína de alta densidad.
Sedación
Taquicardia
Sialorrea (deterioro de la motilidad esofágica)
colinérgicos, histaminérgicos, noradrenérgicos y serotoninér-
Mareo
gicos). Por otra parte, al parecer modula la sensibilidad a los
Estreñimiento (puede producir impactación intestinal)
receptores de N-metil-d-aspartato (NMDA) glutamatérgicos y la
Hipotensión
liberación del factor neurotrópico derivado del encéfalo (BDNF). Fiebre (usualmente en las primeras 3 semanas, dura pocos días)
La ausencia de efectos secundarios neurológicos se ha atribuido Aumento de peso
al antagonismo a la serotonina 5-HT2A, una elevada constante de
disociación de D2 (unión débil) que produce valores relativamen- Efectos secundarios graves
te bajos de ocupación de los receptores D2 en dosis terapéuticas, Agranulocitosis*
la intensa actividad anticolinérgica y la unión preferente a los Convulsiones*
receptores límbicos de la dopamina, y no los del estriado. Sin Miocarditis*
embargo, el mecanismo exacto por el cual la clozapina alcanza Hipotensión ortostática con síncope o parada cardiorrespiratoria*
una mayor eficacia que otros fármacos sigue siendo un misterio, Embolia pulmonar
a pesar de los casi 20 años de investigación. Diabetes mellitus
Los valores plasmáticos máximos de clozapina se alcanzan *Advertencias como las del «cuadro negro» específicas de la clozapina.
unas 2 h después de la administración oral. Esta sustancia es
metabolizada principalmente por las enzimas microsómicas
hepáticas CYP1A2 y, en menor medida, 3A4 y 2D6, con una
semivida media de 8 h después de una sola dosis y de 12 h tras
dosis repetidas. Solo el metabolito desmetilo está activo. Las de clozapina ajustada para producir una concentración sérica de
concentraciones sanguíneas de clozapina se reducen significati- entre 200 y 300 ng/ml mostraron una respuesta más completa
vamente por el tabaquismo y por otros inductores de enzimas que los asignados a concentraciones inferiores; por otra parte,
hepáticas (entre ellos la fenitoína y la rifampicina) y se elevan por su respuesta fue comparable a la de los pacientes asignados a
la acción de los inhibidores CYP1A2 y 3A4 (como la fluvoxamina concentraciones más elevadas.67
y la eritromicina). Se ha demostrado que la fluvoxamina eleva las En el estudio fundamental que comparaba la clozapina con
concentraciones plasmáticas de la clozapina hasta cuatro veces.65 la clorpromacina en pacientes definidos prospectivamente como
En algunos pacientes pueden observarse duplicaciones de las resistentes al tratamiento, la clozapina produjo una mejoría sig-
concentraciones de clozapina en sangre si dejan de fumar, con nificativamente mayor en las medidas de psicosis, síntomas nega-
sedación añadida y empeoramiento de otros efectos secundarios. tivos, depresión y ansiedad.11 El 30% del grupo de tratamiento
Varios estudios han señalado que la clozapina es eficaz muy con clozapina respondió, frente al 4% tratado con clorpromacina;
probablemente en concentraciones séricas mínimas de 350 ng/ml un estudio posterior indicaba que la tasa de respuesta puede
o superiores. 66 En un ensayo prospectivo doble ciego, los aumentar hasta el 60% en ensayos de 6 meses o más.68 Además,
pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con una dosis se ha descubierto que la clozapina aporta mejorías en la agresión

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 Antipsicóticos 483
TABLA 42-7  Recomendaciones para el control de pacientes que empiezan a tomar antipsicóticos*
42
Valor basal 4 semanas 8 semanas 12 semanas Trimestral Anual
Antecedentes personales/familiares X X
Peso (índice de masa corporal [IMC]) X X X X X
Perímetro de cintura X X X
Presión arterial X X X
Glucosa en plasma en ayunas† X X X**
Perfil lipídico en ayunas X X X**
Debe considerarse una intervención (programa de reducción de peso o cambio de antipsicótico) si:
• Aumento de peso del 5% o más
• 1 punto de aumento del IMC
• 2,5 cm o más de aumento del perímetro de cintura
• Se cumplen los criterios para síndrome metabólico
Adaptado en parte de American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North
American Association for the Study of Obesity. Consensus development conference on antipsychotic drugs and diabetes and obesity. Diabetes
Care 27:596–601, 2004, y Goff DC, Cather C, Evins AE, et al. Medical morbidity and mortality in schizophrenia: guidelines for psychiatrists. J Clin
Psychiatry 66(2):183–194; quiz 147, 273–184, 2005.
*Las recomendaciones de control proceden de la bibliografía sobre antipsicóticos de segunda generación. Sin embargo, los de primera generación
(sobre todo los de alta potencia) no están exentos de problemas metabólicos.
**Está indicado un control más frecuente (p. ej., cada 3 meses hasta estabilidad y después cada 6 meses) en pacientes que toman fármacos de alto
riesgo (clozapina, olanzapina).
†
En su lugar puede utilizarse hemoglobina A1c.

y la hostilidad,69 reduce las recaídas70 y también la tendencia al

suicidio.24,70 Varios estudios abiertos han encontrado para la CUADRO 42-6 Agranulocitosis inducida por la clozapina
clozapina extraordinarios efectos de estabilización del estado
• Granulocitos < 500/mm3
de ánimo en pacientes con trastorno bipolar o esquizoafectivo
• Factores de riesgo: judíos askenazíes (HLA-B38, DR4, DQw3)
resistente.71 La clozapina puede mejorar también la polidipsia con y finlandeses
hiponatremia,72 reducir las tasas de parada cardíaca73 y facilitar • Preservación de otras líneas celulares (plaquetas y eritrocitos)
una disminución del tabaquismo.74 • Riesgo máximo: 4-18 semanas (77% de los casos)
Los efectos secundarios potencialmente graves (como agranu- • Recuperación normalmente en 14 días si se suspende el
locitosis, convulsiones, DM y miocarditis) han limitado el trata- fármaco
miento con clozapina a los pacientes más resistentes; los efectos • Sin reactividad cruzada con otros fármacos, si bien han de
secundarios comunes de aumento de peso, sialorrea, hipotensión evitarse la carbamacepina, el captopril, las sulfonamidas,
ortostática, estreñimiento y sedación complican aún más su el propiltiouracilo y otros fármacos que pudieran influir en
empleo (v. cuadro 42-5).75 Dado el riesgo de agranulocitosis, los la médula ósea o en los leucocitos
pacientes deben cumplir con un umbral mínimo para recuento de • Debido a la sensibilización: ¡no lo vuelva a intentar!
neutrófilos antes de empezar a tomar el fármaco y deberán seguir
cumpliendo con los criterios de seguridad mediante análisis de
sangre semanales durante los primeros 6 meses de tratamiento,
con análisis cada 2 semanas en los siguientes 6 meses y análisis CUADRO 42-7 Control de la agranulocitosis
mensuales durante el resto de la toma del fármaco por el paciente
(cuadros 42-6 y 42-7). Los resultados de los recuentos leucocíticos El RL debe ser ≥ 3.500 y el RAN ≥ 2.000 para empezar con
se controlan y se almacenan en bases de datos nacionales; un clozapina
análisis de estos registros en el período de 1990 a 1991 indicó Recuento sanguíneo completo semanal durante 6 meses, si
que el 0,8% de los pacientes que empezaron a tomar clozapina siempre el RL ≥ 3.500 y el RAN ≥ 2.000, realizar cada
desarrollaron agranulocitosis y que el 0,01% murieron por esta 2 semanas durante 6 meses, luego una vez al mes
causa.76 El riesgo de desarrollar agranulocitosis alcanzaba su Repita el recuento sanguíneo completo si:
máximo en el tercer mes. Aunque la mayor parte de los casos de • RAN = 1.500-2.000 o RL = 3.000-3.500, o
agranulocitosis se produjeron en los primeros 6-12 meses de tra- • El RL desciende 3.000 o el RAN desciende 1.500 desde
tamiento, el 10% de los pacientes desarrollaron agranulocitosis la prueba anterior, o
tras 2 años de tratamiento e incluso después de una década.77 Los • Tres descensos semanales consecutivos
pacientes normalmente se recuperaron de una agranulocitosis Si el RAN = 1.500-2.000 o el RL = 3.000-3.500, siga con
inducida por clozapina en 14-24 días después de la suspensión recuentos sanguíneos completos dos veces por semana
Mantenga el fármaco si el RAN < 1.500 o el RL < 3.000
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

del fármaco, pero la reinstitución de la clozapina no está permi-

tida debido a las altísimas tasas de recaídas.78,79 Suspenda si el RAN < 1.000 o el RL < 2.000: no lo vuelva
a intentar
Algunos pacientes con recuentos leucocíticos normalmente
bajos debido a su origen étnico (neutropenia étnica benigna) RAN, recuento absoluto de neutrófilos; RL, recuento leucocítico.
pueden ser tratados de forma segura con clozapina si recibieron
antes tratamiento con litio, que estimula a la médula ósea a
impulsar los recuentos leucocíticos hasta valores aceptables para bios en las ondas T en el electrocardiograma (ECG), eosinofilia
prescribir clozapina.80 y elevación de la CPK.82,83
Los recientes hallazgos de miocarditis y miocardiopatía que Del 5 al 10% de los pacientes tratados con clozapina se han
aparecen del 0,01 al 0,2% de los pacientes tratados con clozapina, producido convulsiones.84 El riesgo de estas convulsiones parece
de los cuales aproximadamente el 20% tuvieron un desenlace relacionado con un rápido aumento de la dosis y concentra-
mortal, han suscitado inquietud.81 Estos casos se manifestaron en ciones plasmáticas elevadas. Las altas tasas de obesidad, DM
general durante el primer mes de tratamiento con fiebre, disnea, y dislipidemia también se han asociado con la clozapina. En
síntomas seudogripales y dolor torácico; los resultados de las un estudio naturalista de 5 años, el aumento de peso con la
pruebas analíticas mostraban alteraciones como la disminución clozapina alcanzó un valor medio sostenido de 14 kg después de
de la fracción de eyección ventricular en la ecocardiografía, cam- unos 4 años y casi el 37% de los pacientes desarrollaron DM.58

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484 PARTE X  Enfoques de tratamiento
Mientras que la notable adiposidad abdominal asociada al trata- fue el fármaco mejor tolerado, aunque las diferencias entre
miento con clozapina podría explicar las elevadas tasas de DM, fármacos no fueron estadísticamente significativas. El aumento de
se ha documentado un descenso acusado de la sensibilidad a la peso con risperidona es intermedio en comparación con fármacos
insulina en los pacientes no obesos tratados con clozapina en atípicos, y bastante variable. Woerner et al.93 encontraron una tasa
comparación con los que recibieron tratamiento con risperidona acumulada de DT del 7,2% en 2 años de tratamiento en pacientes
para la misma edad y el mismo peso.85 ancianos sin experiencia con antipsicóticos en los que se realizó
Dados los riesgos infrecuentes, pero importantes, de sufrir un seguimiento prospectivo. La risperidona provoca un pequeño
agranulocitosis y miocarditis y los más comunes de convulsiones aumento en el intervalo QTc (una prolongación media de 10 ms
y complicaciones metabólicas, la clozapina debe reservarse para en una dosis de 16 mg/día).94
aquellos pacientes en los que han fracasado al menos otros dos La risperidona difiere de otros antipsicóticos de segunda
ensayos de antipsicóticos. Sin embargo, los beneficios terapéu- generación en el hecho de que provoca una hiperprolactinemia
ticos potenciales de la clozapina compensan a menudo los ries- persistente. En un gran estudio se produjo galactorrea o amenorrea
gos de morbilidad médica. Un estudio que utilizó el Clozapine en el 8-12% de las mujeres tratadas con risperidona (4-6 mg/día),
National Registry encontró una tasa de mortalidad más elevada en y disfunción sexual o ginecomastia en el 15% de los hombres.95
los pacientes después de suspender el tratamiento con clozapina Los efectos secundarios no solían tener correlación con las
que mientras tomaban el medicamento, debido a una reducción concentraciones séricas de prolactina. Se ha constatado que la
de casi el 90% en los suicidios asociados a la clozapina.86 Un hiperprolactinemia en pacientes con tumores hipofisarios reduce
segundo estudio epidemiológico (llamado FIN11) determinó los valores de estrógenos y testosterona, que pueden provocar
que la tasa de mortalidad por cualquier causa era menor y que de forma secundaria una osteopenia. De forma similar, la hiper-
no se produjeron aumentos en el número de fallecimientos por prolactinemia inducida por la risperidona podría elevar el riesgo
causas cardiovasculares en un período de 11 años en pacientes de osteoporosis.96
tratados con clozapina en comparación con los que recibieron El metabolito activo de la risperidona, la 9-hidroxirrisperidona,
otros antipsicóticos.87 fue rebautizado como paliperidona y obtuvo la aprobación para
el tratamiento de la esquizofrenia en 2006. Tiene la misma poten-
Risperidona y paliperidona cia que la risperidona, con la que comparte su receptor y su perfil
de efectos secundarios, entre ellos una importante elevación de
La risperidona es un derivado del bencisoxazol que recibió la la prolactina. Su intervalo de dosis típico es de 3 a 6 mg/día,
aprobación de la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia en aunque pueden suministrarse dosis de hasta 12 mg/día. Como
1994 y más tarde para la manía bipolar. Se caracteriza por una producto final del metabolismo oxidativo, la paliperidona se
afinidad muy elevada por el receptor de 5-HT2A y por una afinidad excreta principalmente por vía renal y no depende del metabolis-
moderada por los receptores D2, H1, y α1- y α2-adrenérgicos. En mo de P450 (59% excretado sin cambios en la orina).
esencia, la risperidona no tiene actividad en los receptores mus- La risperidona y la paliperidona están disponibles como for-
carínicos de la acetilcolina. La risperidona posee una afinidad mulaciones inyectables de acción prolongada. La formulación
elevada y una baja constante de disociación por el receptor D2, lo de risperidona de acción prolongada consiste en microesferas de
que la convierte en «fuertemente ligada» y, por ello, resulta más polímeros que contienen risperidona, que, inmediatamente antes
probable que produzca SEP en dosis altas que otros fármacos de la inyección, se suspenden en un diluyente con base acuosa.
más «libremente ligados». En dosis clínicas típicas se encontró que Después de la inyección, las microesferas empiezan a liberar ris-
la risperidona ocupa del 65 al 69% de los receptores D2 entre 12 y peridona después de un tiempo de 3 o 4 semanas, tras lo cual
14 h después de la última dosis; se halló una ocupación media los valores persisten durante unas 4 semanas. Las microesferas se
del 79% en los pacientes tratados con una dosis de risperidona administran mediante inyección glútea cada 2 semanas (intervalo
de 6 mg/día.88 de dosis, 12,5 y 50 mg); la dosis oral de risperidona debe mante-
La risperidona se absorbe rápidamente después de la adminis- nerse hasta la tercera inyección (4 semanas después de la prime-
tración oral y las máximas concentraciones en plasma se alcanzan ra). Si es necesario un aumento en la dosis, debe proporcionarse
en 1 h. Se metaboliza mediante la enzima microsómica hepática suplemento oral durante 3 o 4 semanas después de aumentar la
CYP2D6 para formar el metabolito activo 9-hidroxirrisperidona, dosis de las microesferas de risperidona. La paliperidona está
que muestra un patrón de unión a los receptores similar al del disponible también como una formulación inyectable de acción
compuesto original. A su vez, la 9-hidroxirrisperidona es metabo- prolongada (palmitato de paliperidona) para inyecciones i.m.
lizada por N-desalquilación. La semivida de la «fracción activa» mensuales en una dosis de entre 39 y 234 mg. Una estrategia
(risperidona más 9-hidroxirrisperidona) es de aproximadamente de carga (p. ej., 234 mg una vez, seguidos por 117 mg 1 semana
20 h. La actividad de la CYP2D6, que cambia de forma sustancial más tarde) produce rápidamente concentraciones terapéuticas de
entre los metabolizadores «rápidos» y «lentos», determina la fármaco estacionarias y puede iniciarse en condiciones de ingreso
proporción entre las concentraciones séricas de risperidona y hospitalario. Después del inicio del tratamiento se procede a una
9-hidroxirrisperidona e influye en la semivida de la fracción inyección i.m. mensual en una dosis de entre 39 y 234 mg. Antes
activa. Los fármacos que inhiben la CYP2D6, como la paroxetina de administrar un antipsicótico inyectable de acción prolongada
y la fluoxetina, pueden aumentar los valores de risperidona con debe establecerse la tolerabilidad de la preparación oral.
el riesgo de efectos secundarios neurológicos.89
En los ensayos basados en los registros de Norteamérica, las
dosis de risperidona de 6, 10 y 16 mg/día (pero no 2 mg/día)
Olanzapina
produjeron reducciones significativamente más acusadas que el La olanzapina, un derivado de la tienobenzodiacepina relacio-
haloperidol en dosis altas (20 mg/día) en los cinco dominios de nado químicamente con la clozapina, fue aprobada por la FDA
la escala Positive and Negative Syndromes Scale (PANSS),90 mien- en 1997 para el tratamiento de la esquizofrenia y posteriormente
tras que la risperidona tuvo una eficacia similar a la perfenacina, para la manía bipolar. La olanzapina se une a los receptores de
un antipsicótico de primera generación, en el estudio CATIE y en dopamina D1, D2, D4 y D5; de serotonina 5-HT2A y 5-HT2C; mus-
un estudio anterior.16 En un estudio aleatorizado doble ciego con carínicos M1-5; histaminérgicos H1, y α1-adrenérgicos.
dosis flexibles, Csernansky et al.91 encontraron un índice de recaí- Después de la administración oral, la olanzapina se absorbe
das casi dos veces mayor con haloperidol que con risperidona. El bien, para producir concentraciones máximas en 4-6 h. La olan-
aumento de la dosis de risperidona por encima de 8 mg/día no zapina se metaboliza por glucuronidación y oxidación mediante
mejoró la respuesta en los pacientes que no respondían de forma CYP450 1A2 con una semivida media de 24-36 h. Al igual que
completa a un tratamiento con una dosis típica.92 la clozapina, el metabolismo de la olanzapina es inducido por
La risperidona es bien tolerada en dosis suficientemente bajas el tabaquismo y es ralentizado por los inhibidores de CYP1A2,
para evitar los SEP (generalmente por debajo de 6 mg/día). En el aunque en menor grado debido a la presencia de vías metabólicas
estudio CATIE, la risperidona en una dosis media de 3,9 mg/día alternativas.

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 Antipsicóticos 485
En un ensayo de registro de dosis fijas, la olanzapina (en dosis La quetiapina es absorbida rápidamente después de la admi-
comprendidas entre 5 y 15  mg/día) mostró una relación nistración oral, con concentraciones plasmáticas máximas que 42
dosis-respuesta casi lineal; los efectos antipsicóticos fueron com- se alcanzan en 1 o 2 h. Se metaboliza principalmente por medio
parables al haloperidol para 15 mg/día, aunque la olanzapina de la CYPP450 3A4, para producir dos metabolitos activos. En
(15 mg/día) mostró una mejora significativamente superior el metabolismo de la quetiapina influyen significativamente los
de los síntomas negativos, menos SEP y menos elevación de la fármacos que inhiben 3A4 (como el ketoconazol) o inducen
prolactina que el haloperidol para 15 mg/día.97 Un gran ensayo 3A4 (como la carbamacepina). La semivida de la quetiapina
con dosis flexibles encontró tasas de terminación más elevadas, es de aproximadamente 6 h; a pesar de esta breve semivida, la
mejores tasas de respuesta y una mayor mejoría en un intervalo quetiapina se prescribe frecuentemente en dosis una vez al día,
extenso de dominios de síntomas con una dosis media de olan- antes de dormir, con buenos resultados.107 No se ha descubierto
zapina de 13 mg/día que con una dosis media de haloperidol ninguna asociación significativa entre los valores sanguíneos de
de 12 mg/día.98 Los análisis adicionales de los datos de estos la quetiapina y la respuesta clínica.108
estudios encontraron una reducción notable en las tasas de DT En ensayos clínicos controlados, la quetiapina mostró efica-
con olanzapina,99 y un análisis de las vías indicó que la olanza- cia para la psicopatología global, los síntomas psicóticos y los
pina tenía una mayor eficacia para los síntomas negativos como síntomas negativos por encima de placebo y fue comparable al
efecto primario, y no por efectos en el SEP o en la depresión.100 haloperidol o la clorpromacina. Si bien en un gran ensayo múlti-
En cambio, Rosenheck et al.101 determinaron, en un estudio reali- ple de dosis fijas no se encontró ninguna relación dosis-respuesta
zado en los Veterans Affairs Medical Centers, que los resultados en un intervalo de dosis de 150 a 750 mg/día,109 otro estudio
eran bastante similares entre los pacientes con aleatorización a halló una mayor eficacia cuando se asignaba aleatoriamente a
olanzapina y a haloperidol más benzotropina profiláctica, salvo los pacientes a un intervalo de dosis más elevado (aproximada-
por las menores tasas de acatisia y DT. En el estudio CATIE, la mente 750 mg/día) que con un valor bajo (en torno a 250 mg/
olanzapina en una dosis media de 20 mg/día era el antipsicótico día).110 En el estudio CATIE, la quetiapina en una dosis media
con mejor eficacia.16 Dada la designación original de 10 mg/día de 543 mg/día mostró menos eficacia que la olanzapina aunque
como dosis recomendada en el momento de introducción de la no se apreciaron diferencias estadísticas con otros antipsicóticos
olanzapina, las dosis clínicas típicas han aumentado de manera en términos de tolerabilidad o eficacia.16 No se ha determinado
constante hasta un intervalo de 15 a 20 mg/día. Un estudio indicó que dosis superiores a 800 mg/día se acompañen de un mayor
que el incremento de la dosis media a 30 mg/día puede mejorar beneficio terapéutico.111,112
la eficacia en algunos pacientes resistentes al tratamiento.92 Entre los efectos secundarios comunes referidos con la quetia­
La olanzapina puede provocar sedación, que algunos pacien- pina se encuentran la somnolencia y el mareo. La quetiapina tiene
tes experimentan como un tratamiento bien recibido para el un poderoso efecto sedante; sin embargo, por su corta semivida,
insomnio mientras que otros lo ven problemático por las dificul- la administración antes de ir a dormir puede reducir al mínimo
tades para despertarse por la mañana. Incluso en dosis altas, la la sedación diurna. En ensayos que se guiaron por un plan
olanzapina está relativamente libre de SEP92 y de elevación de la conservador de dosificación, iniciada con quetiapina, 25 mg
prolactina. Sin embargo, el aumento de peso y la dislipidemia y dos veces al día, se observó una ligera hipotensión ortostática. El
la desregulación metabólica son habituales y suscitan inquietud inicio en dosis elevadas puede provocar una hipotensión ortos-
a largo plazo. En el estudio CATIE, los pacientes asignados a tática importante, sobre todo en los ancianos, debido a los efectos
olanzapina aumentaron en promedio 1 kg de peso al mes y el adrenérgicos de la quetiapina. Los informes relativos a sequedad
30% ganaron más del 7% de su peso corporal.16 Además, la olan- de boca son atribuibles probablemente a sus mecanismos adre-
zapina se asoció con un aumento importante de la hemoglobina nérgicos, dado que la quetiapina está exenta esencialmente de
glucosilada, los triglicéridos y el colesterol total. El aumento de actividad muscarínica. La quetiapina ha demostrado de forma
peso o los efectos secundarios metabólicos llevaron a que el consistente valores extremadamente bajos de SEP y elevación de
9% de los pacientes tratados con olanzapina suspendieran la la prolactina, comparable al placebo. La quetiapina es un produc-
medicación. La olanzapina y la clozapina se han relacionado to intermedio entre los antipsicóticos de segunda generación en
con la resistencia a la insulina y con DM –un efecto que puede la producción de aumento de peso y en estimaciones de riesgo de
producirse en ausencia de obesidad–.85 Antes de iniciar el trata- producir dislipidemia y DM. En el estudio CATIE, la quetiapina
miento con olanzapina es preciso realizar un cribado minucioso tuvo resultados similares a la risperidona en la producción de
de los pacientes sobre los factores de riesgo metabólicos, y se una media de 250 g de aumento de peso al mes, en comparación
necesita un control de acuerdo con las directrices establecidas con 500 g al mes con la olanzapina y una pérdida de peso con la
(v. tabla 42-7).102,103 perfenacina y la ciprasidona.18 Las primeras inquietudes acerca de
Una formulación de olanzapina inyectable de acción pro- un posible vínculo con las cataratas no se han visto respaldadas
longada (pamoato de olanzapina) puede suministrarse cada en la vigilancia posterior a la comercialización, ni tampoco se
2-4 semanas. De forma muy ocasional (aproximadamente 1 de detectó una relación al respecto en el estudio CATIE. Aunque la
cada 1.700 inyecciones), la inyección puede provocar confusión, prolongación de QTc no es clínicamente significativa para dosis
grave somnolencia o coma debido a concentraciones excesivas típicas, las sobredosis de quetiapina se han asociado a arritmias
de olanzapina en plasma, de forma semejante a la intoxicación cardíacas.113
etílica.104,105 Denominado síndrome de delirio/sedación después
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de la inyección, exige la observación de los pacientes durante 3 h Ciprasidona

después de recibir la inyección que solo puede ser administrada por
personas y centros homologados capaces de tratar este síndrome. La ciprasidona fue aprobada en 2001 para el tratamiento de la
esquizofrenia. Al igual que otros fármacos de segunda generación,
presenta una proporción favorable entre las afinidades de la sero-
Quetiapina tonina 5-HT2 y la dopamina D2. Por otra parte, es un antagonista
La quetiapina fue aprobada en 1997 para el tratamiento de la con alta afinidad por los receptores de serotonina 5-HT1D y 5-HT2C
esquizofrenia y posteriormente para el de la manía bipolar aguda. y un agonista en el receptor de 5-HT1A. La ciprasidona difiere de
La quetiapina muestra una alta afinidad por los receptores de la otros fármacos en su moderado bloqueo de la recaptación de la
serotonina 5-HT2A, α1- y α2-adrenérgicos e histaminérgicos H1, y serotonina y la noradrenalina.
una afinidad relativamente baja por los receptores D2. Mientras Después de la administración oral, la absorción de la ciprasi-
que los valores máximos de ocupación de D2 de aproximadamen- dona es significativamente más rápida cuando se administra a 1 h
te el 60% se alcanzan 2 o 3 h después de una sola dosis, debido de una comida que en ayunas. En un estudio, una comida grasa
a la elevada constante de disociación de la quetiapina y de su incrementó la absorción total en comparación con la toma en
corta semivida, la ocupación de D2 disminuye a menos del 30% ayunas en el 68% y redujo la semivida en suero de 6,6 a 4,7 h.104
transcurridas 12 h.106 La ciprasidona es metabolizada por varias vías. Dos terceras

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486 PARTE X  Enfoques de tratamiento
partes, aproximadamente, del metabolismo de la ciprasidona determinó que el aripiprazol prevenía las recidivas.117 Dado que
tienen lugar por la aldehído oxidasa y el resto por las enzimas el aripiprazol no se incluyó en el estudio CATIE, no está clara su
microsómicas hepáticas CYP450 3A4 y 1A2. No se han referido eficacia relativa en comparación con otros fármacos.
interacciones entre fármacos clínicamente significativas. En general, se determinó que el aripiprazol es bien tolerado,
En los primeros ensayos, la ciprasidona mostró una eficacia los efectos secundarios se limitan principalmente a insomnio,
comparable al haloperidol en dosis por encima de 120 mg/día,105 somnolencia, cefalea, agitación, náuseas y ansiedad. No ha
aunque con menos SEP y sin una elevación sostenida de la pro- mostrado diferencia con respecto al placebo en elevación de la
lactina. La ciprasidona no estuvo disponible para su inclusión prolactina, SEP o prolongación del QTc. El aripiprazol puede
en el estudio CATIE hasta después de que aproximadamente reducir la prolactina (en algunos casos a menos de los valores
el 40% de los sujetos hubieran entrado en el estudio y se los normales inferiores de la prolactina), y puede utilizarse de forma
hubiera asignado aleatoriamente a su grupo. En una dosis media complementaria para invertir la hiperprolactinemia inducida
de 113 mg/día, la ciprasidona fue menos eficaz que la olanzapina por antipsicóticos.118 En un estudio prospectivo de pacientes que
y no mostró diferencias con respecto a otros antipsicóticos. De usaban antipsicóticos por primera vez, el aripiprazol provocó
forma interesante, la ciprasidona se asoció con una pérdida de aumento de peso, pero no parece haber tenido efectos importan-
peso media de 130 g al mes, normalización de lípidos y una dis­ tes en el metabolismo de la glucosa o de los lípidos.119
minución en los valores de prolactina. En un estudio reciente En 2013 se aprobó una formulación de aripiprazol inyectable
de pacientes con esquizofrenia con síntomas persistentes des­ de larga acción (suspensión de liberación prolongada para inyec-
pués de al menos 3 semanas de tratamiento con ciprasidona ciones i.m. mensuales) para la terapia de mantenimiento de la
en una dosis de 160 mg/día, al elevar la dosis a un máximo de esquizofrenia. En un ensayo de 1 año se ha demostrado que esta
320 mg/día los resultados no mejoraron.114 preparación reduce la tasa de recidivas.120
Entre los efectos secundarios asociados comúnmente con
la ciprasidona se incluyen insomnio o somnolencia, náuseas, Iloperidona
ansiedad y cefalea. El hallazgo de una prolongación media del
QTc de 15,9 ms suscitó inquietud acerca del riesgo de sufrir tor- La iloperidona fue aprobada para el tratamiento de la esquizo-
sades de pointes, sobre todo cuando se administra a pacientes con frenia en 2009. Al igual que la risperidona, pertenece a la clase
defectos de conducción cardíaca subyacentes u otros factores de antipsicóticos del bencisoxazol. Posee una alta afinidad por
de riesgo cardíacos. Sin embargo, los intervalos QTc de más de los receptores D2/5-HT2A, compatible con otros fármacos atípicos,
500 ms han sido extraordinariamente raros, y un gran estudio y con el receptor D3 y de noradrenalina α1. Por otra parte, tiene
de vigilancia después de la comercialización con más de 18.000 afinidades moderadas por los receptores D4, 5-HT6 y 5-HT7. No
pacientes (Ziprasidone Observational Study of Cardiac Outcomes es anticolinérgica.
[ZODIAC]) no encontró un aumento de la tasa de muertes por La iloperidona se absorbe bien en 2-4 h. Aunque los alimentos
motivos diferentes al suicidio en comparación con los pacientes ralentizan su absorción, no alteran su biodisponibilidad general
tratados con olanzapina.115 Pese a los datos tranquilizadores y puede suministrarse independientemente de las comidas. Es
relativos a la seguridad, antes de iniciar la administración de metabolizada de forma extensa por 3A4 y 2D6, lo que conduce
este fármaco deberían evaluarse los factores de riesgo cardíaco. a dos metabolitos activos, P88 y P95.
El intervalo de dosis eficaz para la iloperidona es de 12 a
Aripiprazol 24 mg/día, suministrada dos veces al día (semivida, 18 h). La
iloperidona debe regularse de forma lenta durante el curso de
El aripiprazol es una dihidroquinolinona, no relacionada estruc- al menos 1 semana o más (p. ej., de inicio con 1 mg dos veces
turalmente con los demás antipsicóticos. Fue aprobado para el al día, y con incrementos diarios en un máximo de 2 mg dos
tratamiento de la esquizofrenia en 2002 y posteriormente para la veces al día [4 mg/día]; a 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg y
manía bipolar o mixta. Muestra un nuevo mecanismo de acción 12 mg dos veces al día) para reducir al mínimo la hipotensión
como un agonista parcial en el receptor D2 con una actividad de ortostática.121 En ensayos de registro se observó hipotensión ortos-
aproximadamente el 30% en comparación con la dopamina. Por tática en el 5% de los pacientes a los que se administró de
otra parte, el aripiprazol tiene una alta afinidad como agonista 20 a 24 mg/día de fármaco frente al 1% que recibieron placebo.
parcial en serotonina 5-HT1A y como antagonista completo en De forma coherente con las destacadas propiedades de bloqueo
5-HT2A. El aripiprazol presenta una afinidad moderada por los α de la iloperidona, se ha observado eyaculación retrógrada y
receptores α1-adrenérgicos y de histamina H1, así como por el priapismo. Otros efectos secundarios referidos en los ensayos
lugar de recaptación de la serotonina. En dosis clínicas típicas de clínicos son taquicardia, mareo, sequedad de boca, congestión
15 a 30 mg/día, el aripiprazol mostró una ocupación del receptor nasal, somnolencia y dispepsia. También se han referido cefalea,
D2 superior al 80%116 y no se asoció con SEP para valores de ocu- insomnio y ansiedad. La iloperidona puede provocar una eleva-
pación superiores al 90%, presumiblemente como consecuencia ción moderada de la prolactina, pero pocos SEP, lo que podría
de su función de agonista parcial. interpretarse como una ventaja relativa. Se ha asociado con un
El aripiprazol es bien absorbido y alcanza valores máximos en aumento de peso dependiente de la dosis, aunque aún debe
plasma en un plazo de 3 a 5 h de una dosis oral. Es metabolizado definirse su propensión global hacia los problemas metabólicos.
principalmente por CYP450 2D6 y 3A4 en deshidroaripiprazol, La iloperidona puede incrementar el intervalo QTc de una forma
un metabolito activo con un perfil farmacológico similar al del dependiente de la dosis.122 Así pues, antes de usarla se precisa
aripiprazol. Las semividas del aripiprazol y el deshidroaripiprazol una evaluación de la seguridad cardíaca, lo que incluye posibles
son de 75 y 94 h, respectivamente. Debido a esta semivida inu- interacciones farmacológicas que podrían modificar los valores
sualmente larga, se necesita un período de unas 2 semanas para farmacológicos de iloperidona. En personas con problemas
alcanzar valores constantes de fármaco después de un cambio en conocidos en el metabolismo de 2D6 debe utilizarse la mitad
la dosis. El metabolismo del aripiprazol puede ser modificado de la dosis.
por inhibidores e inductores de CYP450 3A4 y 2D6.
En estudios de registro, el aripiprazol en dosis comprendidas
entre 15 y 30 mg/día mostró una eficacia comparable al haloperi-
Asenapina
dol (10 mg/día) y la risperidona (6 mg/día). En comparación con La asenapina fue aprobada en 2009 para el manejo de la esquizo-
el haloperidol, los pacientes tratados con aripiprazol mostraban frenia y el tratamiento agudo de episodios de estado de ánimo
una elevación significativamente inferior de la prolactina, tenían maníacos o mixtos del trastorno bipolar, ya sea como monotera-
menos acatisia y necesitaban menos tratamiento anticolinérgico pia o en conjunción con litio o valproato. Su estructura química
para los SEP. No se identificaron diferencias en la eficacia o la to­ es especial entre los antipsicóticos (una dibenzoxepina pirrol).
lerabilidad entre las dosis de aripiprazol de 15, 20 y 30 mg/día. Posee una alta afinidad por numerosos receptores, entre ellos
En un ensayo controlado con placebo de 26 semanas se receptores de dopamina1-4, 5-HT1A (agonista parcial)/B, 5-HT2A,B,C,

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 Antipsicóticos 487
5-HT5/6/7 y α1/2; posee una afinidad insignificante por los recepto- inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) a los
res muscarínicos, pero moderada por los de H1/2. antipsicóticos convencionales incrementara los SEP, pero en un 42
Debido a su deficiente absorción gastrointestinal, la asenapina ensayo controlado con placebo no fue clínicamente significativo
se formula como un comprimido sublingual que se absorbe rápi- a pesar de los incrementos sustanciales en los valores sanguíneos
damente. Durante 10 min después de la dosis no se debe comer ni de haloperidol y flufenacina.131 Los fármacos que inducen el
beber; si se ingiere la asenapina en forma de comprimido oral, la metabolismo hepático (como determinados anticonvulsivos
biodisponibilidad es inferior al 2%.123 Para la esquizofrenia y el [p. ej., carbamacepina, fenobarbital, fenitoína]) pueden reducir
tratamiento complementario de episodios de cambio del estado sustancialmente las concentraciones sanguíneas de antipsicóticos
de ánimo, la dosis de inicio es 5 mg dos veces al día que puede y provocar pérdida de eficacia terapéutica.132
ajustarse a 10 mg dos veces al día; para monoterapia en caso de Si los fármacos de baja potencia (como la clorpromacina, la
manía, la dosis de inicio recomendada es 10 mg dos veces al día. tioridacina y la clozapina) se combinan con otros fármacos muy
La asenapina se aclara mediante glucuronidación por UGT1A4 anticolinérgicos, es preciso tomar precauciones, debido a que la
y metabolismo oxidativo, principalmente a través de CYP1A2. actividad anticolinérgica aditiva puede producir confusión, reten-
Los efectos secundarios más destacados en los ensayos de ción urinaria o estreñimiento. Por otra parte, los antipsicóticos de
registro con asenapina fueron somnolencia y SEP, acatisia relacio- baja potencia pueden deprimir la función cardíaca y deteriorar
nada con la dosis e hipoestesia oral, así como mareo y disgeusia. significativamente la conducción cardíaca cuando se añaden a
La asenapina no es neutra con respecto al peso, aunque todavía antiarrítmicos de clase I (como la quinidina o la procainamida).
debe determinarse su propensión a un aumento de peso y a tras- La ciprasidona y la iloperidona también influyen significativa-
tornos metabólicos. En un ensayo de extensión de 52 semanas, el mente en la conducción cardíaca y no deben combinarse con
15% de los pacientes ganaron un 7% de peso corporal o más.124 fenotiacinas de baja potencia o con los antiarrítmicos.64
Las reacciones alérgicas y el síncope se han referido como efec-
tos secundarios raros pero peligrosos. Los valores de prolactina RETOS PENDIENTES
pueden incrementarse con la asenapina. Los ensayos de registro
encontraron una prolongación de QTc moderada comprendida Aún quedan pendientes dos grandes retos: los antipsicóticos
entre 2 y 5 ms para dosis de hasta a 40 mg/día, que deberían no son eficaces para todos los pacientes con psicosis y plantean
tenerse en cuenta antes de prescribir la asenapina. riesgos médicos importantes a largo plazo para pacientes que
necesitan terapia de mantenimiento. Se dispone de muy poca
Lurasidona orientación a partir de ensayos controlados sobre intervenciones
adicionales si un paciente con esquizofrenia tiene síntomas a
En 2010 la lurasidona, un antipsicótico del bencisotiazol, fue pesar del tratamiento con una dosis adecuada de clozapina. Los
aprobada por la FDA para la esquizofrenia. Presenta una alta afi- primeros informes describieron mejoría en los síntomas positivos
nidad de unión a receptores de la dopamina2, 5-HT2A y 5-HT7.125 y negativos al añadir risperidona a la clozapina, un hecho compa-
Existe una unión moderada para α2C, antagonismo parcial para tible con la hipótesis de que alcanzar un mayor grado de bloqueo
5-HT1A y antagonismo para α2A. No se une a la histamina1 y a los de D2 podría mejorar la eficacia de la clozapina para algunos
receptores muscarínicos M1 de forma apreciable. La lurasidona pacientes.133 Los ensayos controlados con placebo posteriores
tiene una semivida de 18 h. Su absorción total se incrementa produjeron resultados no concordantes, y, por tanto, el papel
dos veces con el alimento y debe tomarse con una comida de del aumento de la clozapina en casos resistentes sigue siendo
al menos 350 calorías (sin efecto de la composición grasa). Se controvertido y no está suficientemente sustanciado.134 Como
metaboliza principalmente a través de 3A4, y los valores sanguí- consecuencia, todavía se hace un uso extenso de la polifarmacia
neos de la lurasidona pueden verse afectados de forma significa- para enfermedades resistentes, una práctica costosa con escaso
tiva por inductores o inhibidores de CYP3A4. La dosis de inicio apoyo de los ensayos clínicos, sobre todo en pacientes con una
recomendada, que es también una dosis eficaz, es de 40 mg/día enfermedad mental grave. Algunas formas de psicosis secundaria
suministrados una vez al día, si bien se han estudiado dosis de (p. ej., en caso de demencia) no muestran apenas beneficios con
hasta 160 mg/día.126 La lurasidona puede incrementar los valores un tratamiento que, por otra parte, aumentaría la mortalidad.
de la prolactina, y puede causar insomnio y SEP, incluida acatisia, Para aquellos pacientes que obtienen un provecho suficiente
especialmente en dosis elevadas.127 En cambio, su propensión al del tratamiento, la prevención de los problemas metabólicos
aumento de peso y los trastornos metabólicos parece baja.128 Sus inducidos por los antipsicóticos ha concentrado la atención
efectos en el intervalo QTc son mínimos. clínica, y la creación de contextos de tratamiento integrados
que permiten un manejo médico apropiado de los pacientes
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS psiquiátricos que reciben antipsicóticos es un objetivo de primer
CON ANTIPSICÓTICOS orden de los sistemas de atención sanitaria. En la actualidad,
incluso las medidas preventivas simples (es decir, seguimiento
Es muy probable que los antipsicóticos interaccionen con otras metabólico de acuerdo con las directrices) persisten como un
medicaciones como consecuencia de cambios en el metabolismo obstáculo importante en numerosos centros,135 lo que frena los
hepático o cuando se combinan con fármacos que producen avances en la prevención de muertes prematuras por contribu-
efectos secundarios aditivos (como efectos anticolinérgicos) o ciones yatrógenas.136 La utilización de metformina para mitigar
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cuando se combinan con fármacos que degradan la conducción el aumento de peso y los problemas metabólicos inducidos por
cardíaca. La mayor parte de los antipsicóticos convencionales son los antipsicóticos se ha convertido en una estrategia de preven-
metabolizados extensamente por la isoenzima 2D6 del sistema ción eficaz tanto en pacientes con esquizofrenia de diagnóstico
de enzimas P450 hepáticas, mientras que los fármacos atípicos reciente137 como crónicos.138 Los pacientes pueden beneficiarse de
suelen tener un metabolismo hepático más variable, que afecta un cambio a antipsicóticos con menos afectación metabólica,22 y
típicamente a las isoenzimas 3A4, 1A2 y 2D6.129 Por suerte, dado algunos pueden reducir la polifarmacia de forma segura.139 Estas
que el índice terapéutico (cociente de riesgo) de los antipsicóti- estrategias terapéuticas proactivas son necesarias para reducir la
cos es bastante amplio, es poco probable que las interacciones multimorbilidad que caracteriza a muchos pacientes tratados con
con fármacos que inhiben el metabolismo hepático lleguen a antipsicóticos.140 Además de los problemas metabólicos, suscita
ser potencialmente mortales, aunque pueden incrementar los inquietud la neurotoxicidad de los antipsicóticos detectada en
efectos secundarios. Entre los antipsicóticos atípicos, la clozapina los cambios relacionados con la enfermedad, tal como se des-
puede producir los efectos adversos más graves cuando los valores prende de la pérdida de volumen encefálico en los estudios de
sanguíneos se elevan de forma sustancial; con la inhibición del tratamiento de pacientes con esquizofrenia.141,142 Recientemente,
metabolismo de la clozapina por la fluvoxamina o la eritromicina un seguimiento a largo plazo de un ensayo clínico aleatorizado
se han asociado obnubilación y efectos cardiovasculares.65,130 de primer episodio que comparaba la suspensión temprana de
Sería de esperar que la adición de inhibidores 2D6 (p. ej., algunos antipsicóticos con terapia de mantenimiento en pacientes con

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488 PARTE X  Enfoques de tratamiento
un primer episodio y remisión de los síntomas concluyó que 58. Henderson DC, Cagliero E, Gray C, et al. Clozapine, diabetes
el enfoque menos intensivo con una suspensión temprana de mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: A five-year natu-
los fármacos condujo a mejores resultados funcionales a largo ralistic study. Am J Psychiatry 2000;157(6):975-81.
plazo que en los pacientes que se asignaron a terapia de man- 76. Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, et al. Clozapine-induced
tenimiento.143 agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States.
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A pesar de los inconvenientes de los antipsicóticos, se ha
83. Ronaldson KJ, Fitzgerald PB, Taylor AJ, et al. A new monitoring
comprobado que no tratar con estos fármacos a los pacientes protocol for clozapine-induced myocarditis based on an analysis of
con esquizofrenia se asocia a un aumento de la tasa de morta- 75 cases and 94 controls. Aust N Z J Psychiatry 2011;45(6):458-65.
lidad global que debe tenerse en cuenta cuando se considera la 85. Henderson DC, Cagliero E, Copeland PM, et al. Glucose metabolism
valoración de riesgos y beneficios.87,144-147 in patients with schizophrenia treated with atypical antipsychotic
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