UNIVERSIDAD NACIONAL DE LOJA

FACULTAD DE LA SALUD HUMANA

CARRERA DE MEDICINA HUMANA

ENDOCRINOLOGÍA

INFORME: Trastornos del Metabolismo de los

Lípidos
ESTUDIANTES: ⁘ Anguisaca Viviana ⁘ Sarmiento Claudia
⁘ Ayala Nerida ⁘ Sucunuta Ariana
⁘ Campos Thalía ⁘ Sucunuta Cristina
⁘ Ichao Melissa ⁘ Vallejo Paula
⁘ Tacuri Andrea ⁘ Reyes Joimer

DOCENTE: Dr. Carlos Ruilova

CICLO: séptimo

PARALELO: “A”

FECHA: 16 de agosto del 2020

PERIODO ACADEMICO: marzo-septiembre

1
 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS

1. BIOQUÍMICA Y METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS ..................................................................... 5

1.1 Generalidades ................................................................................................................. 5
1.2 Propiedades Bioquímicas................................................................................................. 6
1.2.1 Lípidos simples y complejos ...................................................................................... 6
1.2.2 Ácidos grasos ............................................................................................................ 6
1.2.3 Triglicéridos .............................................................................................................. 8
1.2.4 Fosfolípidos .............................................................................................................. 8
1.2.5 Colesterol ................................................................................................................. 9
1.3 Metabolismo De Los Lípidos .......................................................................................... 10
1.3.1 Metabolismo de los ácidos grasos ........................................................................... 10
1.3.2 Oxidación de los ácidos grasos (β-oxidación) .......................................................... 12
1.3.3 Metabolismo de los triglicéridos y los fosfolípidos ................................................. 13
1.3.4 Lipoproteína lipasa. ............................................................................................... 16
1.3.5 Metabolismo del colesterol ................................................................................... 16
1.3.6 Absorción y excreción del colesterol ...................................................................... 17
1.3.7 Síntesis del colesterol ............................................................................................. 18
1.4 Receptores nucleares y metabolismo de los lípidos ....................................................... 19
2. LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS, APOLIPOPROTEÍNAS, RECEPTORES Y OTRAS PROTEÍNAS .... 20
2.1 Estructura ..................................................................................................................... 20
2.2 Principales lipoproteínas ............................................................................................... 20
2.3 Principales apolipoproteínas.......................................................................................... 22
2.3.1 Apolipoproteínas AI, AII, AIV y AV ........................................................................... 22
2.3.2 Apolipoproteína B................................................................................................... 23
2.3.3 Apolipoproteínas CI, CII y CIII .................................................................................. 24
2.3.4 Apolipoproteína E ................................................................................................... 25
2.4 Principales receptores que intervienen en el metabolismo de los lípidos ....................... 25
2.4.1 Familia de genes de los receptores de lipoproteínas de baja densidad .................... 26
2.4.2 Receptor de lipoproteínas de baja densidad. .......................................................... 26
2.4.3 Proteína relacionada con el receptor de LDL ........................................................... 27
2.4.4 Receptores de reconocimiento de patrones ............................................................ 27
2.5 Otras enzimas y proteínas de transferencia que intervienen en el metabolismo de los
lípidos ................................................................................................................................. 28
2.5.1 Lipasa hepática ....................................................................................................... 28

2
 2.5.2 Lipasa endotelial ..................................................................................................... 29
2.5.3 Fosfolipasa a2, asociada a lipoproteínas ................................................................. 29
2.5.4 Proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP) ...................................... 29
2.5.5 Lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT ................................................................. 29
2.6 Fisiología integrada del metabolismo de los lípidos ....................................................... 29
2.6.1 Transporte de lípidos exógenos .............................................................................. 30
2.6.2 Transporte de lípidos endógenos ............................................................................ 30
2.6.3 Transporte inverso del colesterol y HDL disfuncional .............................................. 30
3. PERSPECTIVA GENERAL DE LA HIPERLIPIDEMIA Y LA DISLIPIDEMIA ...................................... 31
3.1 Hipertrigliceridemia....................................................................................................... 32
3.1.1 Hiperquilomicronemia en ayunas ........................................................................... 32
3.1.2 Déficit de lipoproteína lipasa .................................................................................. 32
3.1.3 Hiperlipidemia posprandial ..................................................................................... 33
3.2 Evaluación diagnóstica de la hipertrigliceridemia grave ................................................. 33
3.2.1 Hipertrigliceridemia moderada en ayunas debida a concentraciones elevadas de
lipoproteínas de muy baja densidad ................................................................................ 33
3.2.2 Causas secundarias de hipertrigliceridemia ............................................................ 34
3.3 Hipercolesterolemia sin hipertrigliceridemia ................................................................. 35
3.3.1 Hipercolesterolemia familiar................................................................................... 35
3.3.2 Deficiencia familiar de apolipoproteina b100 .......................................................... 36
3.3.3 Mutaciones raras asociadas a concentraciones elevadas de ldl ............................... 36
3.3.4 Elevación de la concentración plasmática de lipoproteína (a).................................. 37
3.3.5 Hipercolesterolemia poligénica ............................................................................... 37
3.3.6 Lipoproteina (x) ...................................................................................................... 38
3.3.7 Sitosterolemia ........................................................................................................ 38
3.3.8 Xantomatosis cerebrotendinosa ............................................................................. 38
3.3.9 Hipotiroidismo e hipercolesterolemia ..................................................................... 38
3.3.10 Incrementos de las lipoproteínas de alta densidad ................................................ 39
3.4 Concentraciones elevadas de triglicéridos y colesterol .................................................. 39
3.4.1 Hiperlipidemia combinada ...................................................................................... 40
3.4.2 Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia de tipo iii) .......................... 40
3.4.3 Déficit de lipasa hepática ........................................................................................ 41
3.4.4 Síndrome nefrótico ................................................................................................. 41
3.4.5 Utilización de inhibidores de la proteasa en la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana ............................................................................................. 41
3.4.6 Tratamientos inmunodepresores ............................................................................ 41

3
 3.5 Hipocolesterolemia ....................................................................................................... 41
3.5.1 Hipobetalipoproteinemia familiar ........................................................................... 42
3.5.2 abetalipopotreinemia ............................................................................................. 42
3.5.3 Síndrome de retención de quilomicrones................................................................ 42
3.5.4 Hipoalfalipoproteinemia familiar ............................................................................ 42
4. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO ....................................................................................... 43
4.1 Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) .......................................................... 44
4.2 Secuestradores de ácidos biliares .................................................................................. 45
4.3 Ácido nicotínico (Niacina) .............................................................................................. 46
4.4 Fibratos ......................................................................................................................... 47
4.5 Ecetimiba ...................................................................................................................... 47
4.6 Ácidos grasos w-3 .......................................................................................................... 48
4.7 Tratamientos Combinados............................................................................................. 48
4.7.1 Tratamiento combinado para la reducción del colesterol asociado a lipoproteínas de
baja densidad .................................................................................................................. 49
4.8 Tratamiento quirúrgico y otras modalidades. ................................................................ 50
4.8.1 Tratamiento Quirúrgico .......................................................................................... 50
4.8.2 Tratamiento de trastornos concretos ...................................................................... 50
5. Bibliografía:......................................................................................................................... 53

4
 1. BIOQUÍMICA Y METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS

1.1 Generalidades
Los lípidos son compuestos muy importantes para el organismo porque cumplen
varias funciones importantes, entre las cuales podemos mencionar:

 Constituyen la bicapa lipídica de la que están formadas las membranas

celulares, que son necesarias para delimitar los orgánulos intracelulares
especializados y para regular el transporte de sustancias entre los medios
extracelular e intracelular.
 En el caso de los ácidos grasos y los triglicéridos, estos proporcionan
energía a tejidos como el corazón y la musculatura esquelética.
 Actúan como sustratos para la producción de hormonas en las gónadas, las
glándulas suprarrenales y otros tejidos.

Entre sus funciones especializadas se encuentran:

 Forman una capa de surfactante pulmonar que mantiene abiertos los

alvéolos durante el proceso de la respiración.
 Formación de bilis que facilita la excreción de diversos metabolitos.
 Producción de mielina a lo largo de todo el sistema nervioso que
incrementa la velocidad de transmisión nerviosa.
 Actúan como moléculas transmisoras de señales.
 Constituyen la diana de las lípido cinasas que perpetúan las cascadas de
señalización; de las ciclooxigenasas y otras enzimas parecidas que generan las
prostaglandinas.
 Otros.

Figura 1: Funciones generales de los lípidos.

5
 1.2 Propiedades Bioquímicas

1.2.1 Lípidos simples y complejos

Los lípidos poseen una estructura hidrófoba y se clasifican de acuerdo a su estructura
química en dos tipos: lípidos simples, cuando presentan una estructura sencilla formada
por la unión de elementos como los carbonos y en lípidos complejos, cuando están
formados por la unión de varios compuestos (Cuadro 1).

Ácidos grasos y
Simples
colesterol
LÍPIDOS
Triglicéridos y
Complejos
fosfolípidos

Figura 2: Clasificación de los lípidos.

1.2.2 Ácidos grasos

Son moléculas formadas por una cadena de carbonos de diferente longitud, la cual está
unida a unos átomos de hidrógeno y presenta en su extremo un grupo carboxilo. Cada
átomo de carbono se une al siguiente mediante un enlace sencillo o un enlace doble y
dependiendo de eso se clasifican en:

 Saturados: Cuando están unidos entre sí solo por enlaces sencillos.

 Insaturados: Cuando están unidos entre sí por uno o más enlaces dobles.

Figura 3: Ácidos grasos saturados e insaturados.

Los ácidos grasos insaturados, a su vez se clasifican en dos tipos:

 Monoinsaturados: Cuando solo tienen un solo enlace doble.

6
  Polinsaturados: Cuando tienen 2 o más enlaces dobles.

Figura 4: Ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados.

Por último, lo ácidos grasos poliinsaturados se clasifican a su vez en dos tipos:

 Omega-3: Cuando tienen 3 átomos de carbono a partir del último doble

enlace.
 Omega 6: Cuando tienen 6 átomos de carbono a partir del último doble
enlace.

Figura 5: Ácidos grasos poliinsaturados Omega-3 y Omega-6.

Por ejemplo:

− El ácido esteárico tiene 18 átomos de carbono y es saturado, lo cual se

representa de forma abreviada como C18:0.
− El ácido oleico es un ácido graso monoinsaturado de 18 átomos de carbono
que contiene un doble enlace (C18:1), mientras que el ácido linoleico es un ácido
graso poliinsaturado con dos dobles enlaces (C18:2).
− El ácido linoleico y el ácido araquidónico (C20:4) son ácidos grasos w-6,
lo que quiere decir que existe un enlace doble a la altura del sexto átomo de
carbono desde el extremo de la molécula distal al grupo carboxilo (COOH).

En la siguiente tabla se muestran los principales ácidos grasos que pertenecen a los
distintos grupos mencionados anteriormente y los alimentos en los que se encuentran:

7
 Tabla 1: Fuentes de alimentos en donde encontramos los ácidos grasos.
1.2.3 Triglicéridos
Son compuestos formados por 3 ácidos grasos unidos a una molécula de glicerol; a su
vez vez estos ácidos grasos pueden ser iguales entre sí o de diferente tipo.

Figura 6: Ácidos grasos poliinsaturados Omega-3 y Omega-6.

Características importantes:

 Se encuentran almacenados principalmente en el tejido adiposo, de tal

manera que los triglicéridos que circulan en la sangre reflejan en gran manera la
composición de ácidos grasos de los triglicéridos del tejido adiposo.
 Las concentraciones extremadamente elevadas de triglicéridos en sangre
predisponen a los pacientes a tener pancreatitis o aterosclerosis.
1.2.4 Fosfolípidos

Son compuestos lipídicos que presentan dos regiones: una hidrófila, denominada
cabeza del fosfolípido y una hidrófoba o cola del fosfolípido y al igual que ocurre con los

8
triglicéridos, los fosfolípidos poseen un esqueleto de glicerol al que se unen dos ácidos
grasos y un grupo fosfato, el cual a su vez, se une a otra molécula como la colina,
etanolamina o serina.

Figura 7: Estructura química de los fosfolípidos.

Debido a estas características, los fosfolípidos son importantes tanto para la formación
de las membranas celulares como de las lipoproteínas, en donde se encuentran
constituyendo una bicapa lipídica. Esta bicapa se orienta de tal manera que las regiones
hidrófobas se enfrentan una a otra, mientras que las hidrófilas interaccionan con el medio
acuoso externo o con el citoplasma de la célula.

Figura 8: Bicapa fosfolipídica de la membrana celular

La presencia del aminofosfolípido fosfatidilserina en la superficie celular desencadena

la coagulación sanguínea y marca las células apoptósicas para que sean fagocitadas.
1.2.5 Colesterol

La presencia de colesterol en las membranas plasmáticas es esencial para el

mantenimiento de la fluidez de la membrana. La concentración de colesterol es mucho
más elevada en la membrana plasmática que en las membranas de la mayoría de los
orgánulos intracelulares.

Este compuesto es necesario para la síntesis de estrógenos, progestágenos, andrógenos,

aldosterona, vitamina D, glucocorticoides y ácidos biliares. El déficit de colesterol va

9
asociado a graves problemas del desarrollo, como los que se observan en el poco frecuente
síndrome de Smith-Lemli-Optiz, mientras que su exceso provoca cálculos biliares y
vasculopatía.

Figura 9: Síndrome de Smith-Lemli-Optiz y cálculos biliares.

1.3 Metabolismo De Los Lípidos

1.3.1 Metabolismo de los ácidos grasos

1.3.1.1 Biosíntesis de los ácidos grasos
Independientemente del estado nutricional, en la mayoría de los tejidos se sintetizan
ácidos grasos, al menos en pequeñas cantidades. Las dietas ricas en hidratos de carbono,
y especialmente las que contienen fructosa, incrementan notablemente la lipogenia en el
hígado y el tejido adiposo de los seres humanos.

El primer paso para la biosíntesis de ácidos grasos consiste en que el citrato procedente
del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA) se transforma en acetilcoenzima A (acetil-
CoA) en el citoplasma mediante la acción de la trifosfato de adenosina (ATP) citrato liasa.
A continuación, la acetil-CoA carboxilasa (ACC) convierte la coenzima A en malonil-
CoA; existen dos formas isoformas de ACC: la ACC1, que se encuentra en el citosol y es
importante en el hígado y el tejido adiposo para la síntesis de ácidos grasos, y la ACC2,
que se encuentra en las mitocondrias y que se expresa en mayor grado en el músculo y el
corazón. Se ha demostrado que el tratamiento mediante oligonucleótidos dirigidos a
isoformas de ACC mejora el metabolismo lipídico y la sensibilidad a la insulina.

10
 Figura 10: Sitios de expresión de la ACC de tipo 1 y 2.

La malonil-CoA formada se encarga de inhibir la enzima carnitina

palmitoiltransferasa 1 (CPT1), que transporta los ácidos grasos al interior de las
mitocondrias para que sean degradados, con lo que impide el catabolismo de estos
compuestos mientras se están sintetizando en el citoplasma. Esta molécula también actúa
como sustrato de la ácido graso sintetasa, la cual genera ácidos grasos saturados, como
el palmitato. La inhibición farmacológica de la ácido graso sintetasa mejora el
metabolismo de la glucosa y el hígado graso.

El palmitato por su parte se convierte en estearato mediante la acción de una elongasa

de ácidos grasos de cadena larga, que, cuando se inactiva, promueve la obesidad, pero
previene la resistencia a la insulina. A continuación, el estearato se transforma en oleato
mediante la acción de la estearoil-CoA desaturasa 1, que, cuando se inactiva, incrementa
la oxidación de los ácidos grasos y protege frente a la obesidad inducida por la dieta y la
resistencia a la insulina.

Figura 11: Síntesis de ácidos grasos en el citoplasma de las células.

11
 1.3.2 Oxidación de los ácidos grasos (β-oxidación)
El metabolismo de los ácidos grasos proporciona más energía que el metabolismo de
los hidratos de carbono o las proteínas. El proceso de β-oxidación de los ácidos grasos se
lleva a cabo en las mitocondrias y con cada ciclo se van separando 2 átomos de carbono
del ácido graso hasta que son degradados por completo.

El primer paso para que se lleve a cabo esta oxidación consiste en la transformación de
los ácidos grasos en acil-CoA mediante la acción de la enzima acil-CoA sintetasa. Este
paso es muy importante para que los AG puedan atravesar la membrana plasmática de las
mitocondrias. Posteriormente, actúan de forma conjunta las enzimas CPT1 y CPT2, las
cuales ayudan a que la Acil-CoA ingrese a la mitocondria.

Más adelante, por la acción de la acil-CoA deshidrogenasa y otras enzimas se generan

dinucleótido reducido de nicotinamida y adenina (NADH), y dinucleótido reducido de
flavina y adenina (FADH), a partir de las cuales se va a obtener ATP. Tras múltiples
ciclos se produce acetil-CoA, que puede ingresar al ciclo de los ácidos tricarboxílicos
(ciclo de Krebs) para producir acetato y por ende ayudar a la formación de ácidos grasos
o bien pueden servir como sustrato para formación de ácidos grasos. La cetogenia es
necesaria para la vida en situaciones de privación de nutrientes. Cuando existe un déficit
de insulina, la producción de cuerpos cetónicos es extrema, lo que representa una amenaza
para la supervivencia.

Figura 12: β-oxidación de los ácidos grasos en el interior de la mitocondria.

12
 Los defectos en la oxidación de los ácidos grasos se encuentran entre los errores
congénitos del metabolismo más frecuentes. Se presentan en forma de hipoglucemia no
cetósica, hepatopatías o miocardiopatías.
1.3.3 Metabolismo de los triglicéridos y los fosfolípidos
1.3.3.1 Síntesis:
La mayoría de los triglicéridos y los fosfolípidos se sintetizan a través de la vía del
glicerofosfato, como se observa en la imagen. El glicerol-3-fosfato es transformado en
ácido lisofosfatídico por la glicerol-3-fosfato aciltransferasa (GPAT). Posteriormente la
acilglicerol-3-fosfato aciltransferasas (AGPAT) da lugar a ácido fosfatídico, a partir del
cual se pueden sintetizar triglicéridos y fosfolípidos. Las mutaciones de AGPAT2 en los
seres humanos dan lugar a una enfermedad denominada lipodistrofia congénita
generalizada.

El ácido fosfatídico a su vez sirve como sustrato para la síntesis de citidina difosfato
diacilglicerol (CDP DAG, precursor de moléculas como el fosfatidilinositol) o de
diacilglicerol (DAG). La síntesis de DAG requiere la acción de las lipinas. Este DAG
puede actuar como sustrato para la síntesis de triglicéridos o fosfolípidos. La acilación
del DAG en la que se forman triglicéridos es catalizada por acil-CoA:diacilglicerol
aciltransferasas (DGAT).

Figura 13: Síntesis de triglicéridos y ácidos grasos.

Uno de los fosfolípidos más importantes, la fosfatidilcolina, se sintetiza principalmente

a partir del DAG. El hígado de los mamíferos también es capaz de generar fosfatidilcolina

13
a partir de fosfatidiletanolamina. Tanto la fosfatidilcolina como la fosfatidiletanolamina
pueden ser transformadas en fosfatidilserina.
1.3.3.2 Descomposición:

 Degradación de los triglicéridos en el intestino:

Los triglicéridos son escindidos en parte por la lipasa pancreática, que es activada por
los ácidos biliares y da lugar a los ácidos grasos que los componen. Las sales biliares
forman micelas que capturan los ácidos grasos e interaccionan con la capa de agua del
intestino, donde son absorbidos dichos ácidos grasos.

Los ácidos grasos de cadena larga penetran en los enterocitos, son reesterificados
formando triglicéridos, y estos son exportados a la circulación linfática en forma de
lipoproteínas. Los ácidos grasos de cadena media (≤ C10) penetran directamente en la
vena porta y se encaminan al hígado.

 Lipólisis de los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo

La mayor parte de los triglicéridos corporales se encuentran almacenados en el tejido

adiposo. La liberación de ácidos grasos libres y de glicerol por parte del tejido adiposo se
encuentra bajo el control de varias hormonas, muchas de las cuales actúan a través de
receptores acoplados a proteínas G. Los inductores más potentes de la liberación de ácidos
grasos son las catecolaminas, pero, además, el glucagón, la hormona adrenocorticótropa,
la hormona estimulante de los melanocitos α y la hormona estimulante de la tiroides
también inducen la lipólisis, esto lo realizan al activar proteínas G de tipo estimuladoras.
Por otro lado, la adenosina, la niacina y la insulina inhiben la lipólisis mediante su unión
a receptores que activan proteínas G inhibidoras (Gi).

14
 Figura 14: Acción de diferentes hormonas sobre la lipólisis, de acuerdo al tipo de
proteína G que activan al unirse a sus receptores.

El proceso normal de lipólisis inducida por hormonas en el tejido adiposo requiere la

intervención de al menos tres enzimas y dos proteínas accesorias.15 Los triglicéridos
almacenados son sometidos en primer lugar a la acción de la triglicérido lipasa del tejido
adiposo, que requiere la cooperación de la proteína coactivadora CGI-58. Los diglicéridos
resultantes son hidrolizados por la lipasa sensible a hormonas, y dan lugar a
monoglicéridos, que son metabolizados finalmente por la monoglicérido lipasa. Este
proceso requiere que la perilipina, una proteína que recubre las pequeñas gotículas
lipídicas, sea fosforilada por la proteína cinasa A.

Figura 15: Lipólisis de los triglicéridos en los adipocitos.

15
 1.3.4 Lipoproteína lipasa.

Esta enzima es esencial para la formación de partículas de HDL y para la degradación

de los triglicéridos (y, en menor medida, fosfolípidos) que circulan en las lipoproteínas
como las LDL o los quilomicrones, lo que facilita el aporte de ácidos grasos preformados
a tejidos periféricos como el adiposo o el muscular. Se encuentra en la superficie luminal
del endotelio vascular, aunque es importante aclarar que esta enzima no se sintetiza en las
células endoteliales, sino que esto se lleva a cabo en las células del tejido adiposo,
muscular y cardíaco y posteriormente se secreta y dirige a hacia el endotelio, en donde
ejerce su función.

Figura 16: Síntesis de lipoproteinlipasa en los tejidos periféricos.

Los ácidos grasos libres que liberan las lipoproteínas como consecuencia de la acción
de la LPL penetran mediante difusión en las células próximas, donde son transformados
en los correspondientes acil-CoA y almacenados como triglicéridos o sometidos a
oxidación. La insulina incrementa la cantidad de LPL presente en el tejido adiposo y
reduce la del tejido muscular, mientras que el ejercicio físico tiende a ejercer el efecto
contrario, garantizando que se disponga de la energía suficiente como para satisfacer la
demanda metabólica.
1.3.5 Metabolismo del colesterol
El hígado y el intestino son los dos órganos en los que se lleva a cabo la mayor parte
del metabolismo del colesterol en los seres humanos, aunque la renovación normal de la
piel genera también pequeñas pérdidas de esta sustancia.

Los adultos no necesitan ingerir colesterol en la dieta, ya que muchos tejidos son
capaces de sintetizarlo. Las plantas carecen de colesterol, pero sus membranas contienen
fitosteroles, que son estructuralmente parecidos al colesterol y que son útiles para el
tratamiento dietético de la hipercolesterolemia, porque compiten con el colesterol en el
proceso de absorción.

16
 1.3.6 Absorción y excreción del colesterol
El primer paso para la absorción de colesterol consiste en la liberación de ácidos
biliares por parte de la vesícula biliar, los cuales una vez que llegan a la luz intestinal
sirven para la formación de micelas que se encargan de transportar el colesterol y otros
lípidos hacia el borde en cepillo de los enterocitos, aquí liberan al colesterol para que sea
absorbido posteriormente. Este proceso se lleva a cabo principalmente en el intestino
delgado proximal y en menor medida en el íleon, y se debe al mayor grado de expresión
de la proteína de Niemann-Pick similar a C1 de tipo 1 (NPC1L1) en las células del
intestino delgado proximal. Esta es una proteína transmembrana que reconoce esteroles
y que interviene en la absorción del colesterol. Por esta razón, esta proteína constituye la
diana terapéutica de la ecetimiba, el cual la inhibe y por ende bloquea la absorción de
colesterol.

Una vez que el colesterol ha ingresado a los enterocitos gracias a la acción de la

NPC1L1, parte de este compuesto ingresa al retículo endoplasmático de las células, en
donde se convierte en ésteres de colesterol gracias a la acción de la enzima acil-
CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT) de tipo 2 que se encuentra en los enterocitos.
Posteriormente estos ésteres de colesterol sirven para la formación de quilomicrones, los
cuales son absorbidos por los vasos quilíferos y luego pasan a la circulación.

Figura 17: Absorción de colesterol en el intestino.

Otra parte del colesterol que ingresa a los enterocitos es bombeado hacia el exterior de
estas células para su excreción mediante dos transportadores ABC (ATPbinding cassette),
ABCG5 y ABCG8 que también se encuentran en la membrana luminal de los enterocitos.

17
De hecho solo el 50 % del colesterol que llega a la luz intestinal es absorbido y el otro
50% se excreta en las heces.

Figura 18: Circulación enterohepática y excreción del colesterol.

La NPC1L1 también interviene en la absorción de fitosteroles como el sitosterol y una

vez que este compuesto ingresa a los enterocitos, parte de este es bombeado de nuevo
hacia la luz intestinal por acción de las ABCG5 y ABCG8 como sucede con el colesterol,
pero cuando existen mutaciones en estos transportadores, el sitosterol no puede ser
trasnportado hacia el exterior de los enterocitos y por lo tanto tiende a acumularse en estas
células. Esta rara enfermedad se conoce con el nombre de sitosterolemia, que se
caracteriza por un incremento de la absorción y de la concentración en sangre de sitosterol
y colesterol, xantomas y cardiopatía.
1.3.7 Síntesis del colesterol
Las células regulan con mucha precisión su contenido en colesterol. Cuando la
concentración es baja, se activan mecanismos para promover la biosíntesis de colesterol
e importar colesterol desde el espacio extracelular. En este sentido, el primer paso para la
biosíntesis de colesterol consiste en la transformación del acetato en HMG-CoA. Este a
su vez actúa como sustrato de la HMG-CoA reductasa, la enzima que limita la velocidad
de síntesis del colesterol y que es inhibida por las estatinas. Como estas estatinas reducen
la concentración de colesterol e impiden su biosíntesis, su acción principal consiste en
incrementar la captación hepática de colesterol plasmático a través de los receptores de
LDL y en promover su excreción (v. más adelante).

18
 Figura 19: Biosíntesis de colesterol.

1.4 Receptores nucleares y metabolismo de los lípidos

Existen receptores nucleares que regulan el metabolismo de los lípidos y algunas
hormonas se unen a estos receptores, con lo que regulan la síntesis o degradación de estas
sustancias.

Entre las hormonas clásicas que interaccionan con estos receptores nucleares se
encuentran:

 Hormona tiroidea: Regula el metabolismo del colesterol mediante

efectos directos sobre la proteína fijadora del elemento regulador de esteroles 2
(SREBP2). Esta es la razón por la que las concentraciones de lípidos suelen ser
elevadas en los pacientes hipotiroideos y bajas en los hipertiroideos.
 Glucocorticoides: Inducen la expresión de la HMG-CoA reductasa,
promoviendo de esta manera la síntesis de colesterol; incrementan la expresión de
la ácido graso sintetasa y, por tanto, la síntesis de ácidos grasos, y reducen la
cantidad de LPL y, en consecuencia, el aclaramiento de los lípidos circulantes.
Por ello, es frecuente que los tratamientos con glucocorticoides den lugar a
hiperlipidemia, que se ve amplificada por la resistencia a la insulina que inducen
estas hormonas.
 Estrógenos: Reducen la concentración de colesterol mediante la inducción
de la actividad de los receptores de LDL; tienden a incrementar la concentración
de triglicéridos, especialmente cuando se administran en grandes dosis por vía
oral.
 Andrógenos: Reducen la concentración de HDL mediante la activación
del receptor de andrógenos.

Aparte de las hormonas clásicas y sus receptores, existen otros receptores nucleares
que afectan al metabolismo de los lípidos mediante su interacción con diversos tipos de

19
productos metabólicos. Entre estos receptores se encuentran los PPAR, los receptores X
hepáticos (LXR) y el receptor farnesoide X (FXR).

2. LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS, APOLIPOPROTEÍNAS,

RECEPTORES Y OTRAS PROTEÍNAS

2.1 Estructura

En la figura 37-7 se muestra una

lipoproteína prototípica. La estructura
fundamental de una lipoproteína
aprovecha las características
bioquímicas de sus componentes. La
superficie está formada por moléculas
cargadas, como fosfolípidos o
colesterol libre, que interaccionan con
el entorno acuoso. En la superficie se
encuentran también proteínas
anfipáticas (con dominios hidrófilos e
Figura 21: Estructura general de la lipoproteínas
hidrófobos) denominadas
apolipoproteínas (o simplemente apoproteínas); sus dominios hidrófilos están orientados
hacia el plasma y los hidrófobos hacia el núcleo de la partícula. Las apolipoproteínas
dirigen a las lipoproteínas hacia los lugares en que se llevan a cabo sus procesos
metabólicos. El núcleo de las lipoproteínas está formado por lípidos neutros (sin carga),
como triglicéridos o ésteres de colesterilo.

2.2 Principales lipoproteínas

En la siguiente tabla se enumeran las clases principales de lipoproteínas. Fueron

identificadas originalmente según su grado de migración tras ultracentrifugación, por lo
que las clases se definieron basándose en su densidad.

20
 Tabla 2: Principales clases de lipoproteínas plasmáticas.

 Quilomicrones: se originan en el intestino, son más ligeros que el agua y flotan

en la superficie de las muestras de plasma. Estas partículas desaparecen rápidamente
después de una comida y no deben ser detectables después del ayuno nocturno. La
apolipoproteína que las caracteriza es la apoB48 (única forma de apolipoproteína B
que producen las células intestinales humanas) y adquieren apoC y apoE mediante
su interacción con partículas de HDL, un proceso que promueve el metabolismo de
los quilomicrones y su transformación en residuos de quilomicrones.
 Residuos de quilomicrones: también se caracterizan por la presencia de
apoB48, son eliminados rápidamente del plasma. Las partículas residuales pueden
promover la cardiopatía isquémica, especialmente en casos de obesidad.
 Lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) mas pequeñas que los
quilomicrones son de procedencia hepática y se caracterizan por contener apoB100
(forma de apoB que se produce en el hígado). Las VLDL contienen también
moléculas de apoC que intervienen en la conversión de las VLDL en IDL.
 Lipoproteina de densidad intermedia (IDL): son residuos de las VLDL que se
cree que tienen propiedades aterógenas. Las partículas de IDL contienen apoB100 y
apoE, y se transforman en LDL.
 Lipoproteinas de baja densidad (LDL): que se caracterizan por contener casi
exclusivamente apoB100 como apolipoproteína. Las LDL, denominadas
popularmente «colesterol malo», son el transportador principal de colesterol en la
mayoría de los individuos, y la determinación de su concentración constituye la base

21
 para la estratificación del riesgo de cardiopatía coronaria y para la evaluación de los
objetivos de los tratamientos.
 Lipoproteinas de alta densidad (HDL): Pueden ser generadas en el hígado o el
intestino o ensambladas en el plasma como consecuencia del metabolismo de otras
lipoproteínas. Las HDL se conocen también como «colesterol bueno», y las
concentraciones elevadas de las mismas se asocian a bajo riesgo cardiovascular,
aunque no se sabe si las HDL desempeñan alguna función relacionada directamente
con la ateroesclerosis. Se clasifican en

- HLD1 subclase de menor importancia que transporta un

importante porcentaje de la apoE plasmática
- HDL2 (menos densas, entre 1,063 y 1,125 g/ml), que suelen
contener apoAI además de apoC,
- HDL3 (más densas, entre 1,125 y 1,21 g/ml), que se caracterizan
por contener apoAI, apoAII y apoC.

 Lipoproteína Lp(a) se produce en el hígado y consiste en una partícula de LDL

con una apolipoproteína apo(a) unida covalentemente a la apoB100. La apo(a)
presenta una importante homología proteica con el plasminógeno, un compuesto
necesario para la respuesta trombolítica endógena, Las concentraciones elevadas
aumentan el riesgo de infarto de miocardio y de calcificación de la válvula aórtica.

2.3 Principales apolipoproteínas

2.3.1 Apolipoproteínas AI, AII, AIV y AV

La apoAI es la apolipoproteína más abundante en las HDL, se sintetiza en el hígado y

el intestino y activa la enzima lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT), que participa en
la conversión de colesterol en éster de colesterilo, ayudando a la maduración de las
partículas de HDL. La apoAI es un mediador importante de la eliminación del colesterol
de los tejidos periféricos, un paso importante en el proceso de transporte inverso del
colesterol. Las mutaciones genéticas de apoAI en los seres humanos dan lugar a bajas
concentraciones de HDL y a opacidad corneal. La apoAI está considerada como una
apolipoproteína antiaterógena.

22
 La apoAII se encuentra junto con la apoAI en algunas partículas de HDL. Se sintetiza
mayoritariamente en el hígado, y se ha relacionado con la activación de la lipasa hepática,
una enzima que interviene en el procesamiento de lipoproteínas HDL y en la inhibición
de la LCAT. La apoAII puede impedir la promoción del transporte inverso de colesterol
por parte de las HDL.

La apoAIV procede del intestino y su secreción es inducida por la ingestión de

alimentos de alto contenido graso. La apoAV se produce en el hígado, y en los seres
humanos circula en bajas concentraciones asociada a partículas de VLDL. La apoAV está
relacionada con la hidrólisis de las lipoproteínas ricas en triglicéridos catalizada por la
LPL.

2.3.2 Apolipoproteína B

Figura 21: Síntesis de las apolipoproteínas B100 y B48

Se conocen dos formas de esta apolipoproteína, apoB100 y apoB48, que son

producidas a partir de un mismo gen mediante un mecanismo especial de edición del
ARN. Para la formación de Apo B48, un complejo proteico editor interactúa con dicho
ARNm sustituyendo la citosina por un uracilo, convirtiendo un codón de glutamina en
un codón de terminación, lo que da lugar a una proteína intestinal de un tamaño de
aproximadamente el 48% de la apoB100. Al proceder del intestino, donde desempeña
una importante función en el ensamblaje de los quilomicrones, cada quilomicrón
contiene una o dos moléculas de apoB48, que proporcionan estabilidad estructural a la
partícula.

La apoB100 se produce en el hígado, donde se cotraduce de forma coordinada con los

lípidos existentes para formar partículas de VLDL. El ensamblaje consta de dos procesos

23
distintos. En primer lugar, al irse
traduciendo el ARNm de la apoB en el
retículo endoplásmico rugoso, la proteína
se une a lípidos que proporciona la proteína
microsómica de transferencia de
triglicéridos (MTP). La mayor parte de
estos lípidos proceden del tejido adiposo,
donde la lipólisis de los triglicéridos
produce ácidos grasos libres que son
transportados hasta el hígado. Los
fosfolípidos y el colesterol también se
asocian a la apoB en esta fase. Si en el
hígado no hay presentes suficientes lípidos,
la apoB (que se produce de forma
constitutiva) se combina con ubicuitina y
se degrada en el proteosoma. En segundo
lugar, las partículas de VLDL en fase de
maduración se fusionan con otras gotículas
Figura 22: Biosintesis de la lipoporteina de
lipídicas en el aparato de Golgi a través de muy baja densidad (VLDL)
un proceso que facilita la apoE. A
continuación, las partículas ricas en triglicéridos son secretadas hacia el espacio de Disse
desde donde penetran al plasma.

2.3.3 Apolipoproteínas CI, CII y CIII

Codificadas por locus situados en dos regiones diferentes del genoma. La apoCI y la
apoCII se transcriben a partir del cromosoma 19 mientras que la apoCIII forma parte del
cúmulo apoAI/CIII/ AIV/AV del cromosoma 11. Las apoC, que pueden ser
intercambiadas libremente entre las distintas partículas lipoproteicas, ejercen importantes
funciones en el metabolismo de los triglicéridos, ya que su presencia o interfiere con el
reconocimiento de la apoE por parte de los receptores de lipoproteínas, o desplaza a la
apoE de las lipoproteínas. La función de la apoCII es más compleja que las de la CI o la
CIII. La elevación de su concentración en ratones da lugar a un aumento de los
triglicéridos, debido al desplazamiento de la apoE, pero, para que la eliminación de
triglicéridos sea normal, es necesaria la existencia de concentraciones normales de

24
apoCII, ya que esta apolipoproteína es un cofactor necesario para la acción de la enzima
LPL. Las mutaciones de la apoCII dan lugar en los seres humanos a hipertrigliceridemia
grave, parecida a la que se observa en el déficit de LPL. La apoCIII puede ser
especialmente importante para la salud humana. Su concentración se encuentra elevada
en muchas dislipidemias, y la mayoría de los fármacos hipolipidemiantes reducen la
concentración de apoCIII.

2.3.4 Apolipoproteína E

El lugar en que más apoE se expresa es el hígado,y el segundo, el cerebro e incluso los
macrófagos. En el cerebro producen apoE los astrocitos y las células microgliales, aunque
las neuronas dañadas también pueden producirla. La apoE circula en el plasma formando
parte de todas las lipoproteínas, con la posible excepción de las LDL. Su principal función
es interactuar con los dos receptores principales encargados de la captura de las
lipoproteínas plasmáticas, el receptor de LDL y la proteína relacionada con el receptor de
LDL por tanto es la principal responsable de la eliminación de las lipoproteínas de
procedencia intestinal tras la ingestión de alimentos, así como de la eliminación de las
partículas de VLDL e IDL antes de su conversión a LDL.

La apoE se presenta en tres isoformas principales diferentes: E2, E3 y E4. Se

diferencian en la carga que confieren a cada una de ellas los aminoácidos. La apoE3 se
considera la isoforma normal ocupada por una cisteína, por una arginina. La apoE2
presenta cisteínas en ambas posiciones, mientras que la apoE4 tiene argininas en las
mismas, esta asociada con enfermedad. Asi mismo La apoE está relacionada con la
enfermedad de Alzheimer. El riesgo de este trastorno neurodegenerativo se multiplica
aproximadamente por tres en individuos con un alelo ε4 y por 12 en los que tienen dos
alelos ε4. La presencia de un alelo ε2 ejerce un efecto protector. En el sistema nervioso
central (SNC) existen lipoproteínas de tipo HDL, y el aporte de colesterol mediado por
apoE es importante para el normal funcionamiento de las sinapsis. La relación entre el
metabolismo lipídico y la enfermedad de Alzheimer no se comprende en su totalidad,
pero hay datos que indican que el depósito de amiloide-β (el principal constituyente de
las placas que caracterizan la enfermedad) se inicia más precozmente en el cerebro de los
pacientes con proteína E4.

2.4 Principales receptores que intervienen en el metabolismo de los lípidos

25
 2.4.1 Familia de genes de los receptores de lipoproteínas de baja densidad

La familia de los receptores de LDL está formada por al menos 10 miembros, los dos
más importantes en lo que respecta al metabolismo lipídico sistémico son el receptor de
LDL y LRP1. El receptor de LDL reconoce apoB100 y apoE, mientras que LRP1
reconoce apoE, pero no apoB100.

2.4.2 Receptor de lipoproteínas de baja densidad.

El receptor de LDL es una glucoproteína de gran tamaño (160 kDa) que expresan la
mayoría de las células. Como reconoce tanto la apoB100 como la apoE, interviene en la
captura de las LDL, los residuos de quilomicrones, las VLDL y las IDL. La mayoría de
las partículas de HDL no contienen apoE, por lo que no interaccionan. Contiene
dominios: de unión al ligando, el dominio precursor del factor de crecimiento
epidérmico (EGF), el dominio de unión a azúcares mediante enlaces O-glucosídicos, el
dominio transmembrana y el dominio citoplásmico.

Cuando las lipoproteínas se unen a los receptores de LDL, estos migran hacia las
fosas revestidas (son zonas especializadas de la superficie celular que se caracterizan
por la presencia del complejo proteico clatrina), se pliegan hacia el interior, dando lugar
a una vesícula intracelular o endosoma. Los endosomas se acidifican, lo que hace que la
lipoproteína se desprenda del receptor, este último es reciclado hacia la superficie
celular. Las lipoproteínas son degradadas en los lisosomas. El colesterol es extraído de
los lisosomas mediante la acción de dos proteínas, las proteínas de Niemann-Pick C1 y
C2 (NPC1 y NPC2).

26
 Figura 23: Vía metabólica de los receptores de lipoproteínas de baja densidad.

Una de las funciones reguladoras más importantes del colesterol es el control de la

expresión de receptores de LDL. Las SREBP son factores de transcripción que
controlan la expresión de los receptores de LDL, así como la expresión de otros genes
importantes que intervienen en el metabolismo lipídico. Cuando en las células escasean
los esteroles la SCAP migra hacia el aparato de Golgi, donde se permite transportar las
SREBP y provocar el desprendimiento de su extremo NH2, que migra al núcleo y se
une al elemento regulador de esteroles de la región promotora de genes relacionados
con el metabolismo lipídico, como el receptor de LDL, incrementando su velocidad de
transcripción y, en consecuencia, las concentraciones de las proteínas funcionales que
codifican. En presencia de esteroles, sucede lo contrario.

2.4.3 Proteína relacionada con el receptor de LDL

La LRP1, denomina también receptor de apoE o de residuos de quilomicrones es
esencial para el desarrollo normal. Se expresa en hepatocitos, neuronas y los
sincitiotrofoblastos. Existen muchos ligandos diferentes que se unen a LRP1 e
intervienen en los flujos de nutrientes y en procesos de señalización entre los cuales se
encuentran la proteína precursora de amiloide (importante en relación con la
enfermedad de Alzheimer, porque conduce al amiloide β, elemento constitutivo de las
placas), subproductos bacterianos, el activador tisular del plasminógeno, los inhibidores
del activador del plasminógeno y la α2-macroglobulina (que desempeña diversos
papeles en la inflamación).

La LRP1 se une a la apoE, pero no a la apoB100 por tanto interviene en el

metabolismo los residuos de quilomicrones y las IDL (residuos de VLDL), pero no
desempeña papel alguno en el metabolismo de las LDL. La unión a LRP1 requiere
múltiples moléculas de apoE, y para que la interacción se produzca es precisa la unión
previa de la lipoproteína con el HSPG de la superficie celular.

2.4.4 Receptores de reconocimiento de patrones

Una consecuencia grave de las anomalías del metabolismo lipídico es la
ateroesclerosis, para cuya aparición es necesario el transporte de lípidos sobrantes a los
vasos sanguíneos. En este proceso interviene el sistema inmunitario innato y, al menos,
dos grandes clases de receptores los «escoba» (scavenger receptors) y los receptores de
tipo Toll (TLR).

27
  Receptores escoba: En la actualidad se cree que existen 10 clases de estos
receptores. que se caracterizan por ser capaces de unirse a LDL alteradas (p. ej.,
oxidadas, acetiladas) o a otros ligandos polianiónicos. Pueden ser:
- Receptores de la clase A: Estas activan las vías de señalización de estrés,
incluidas las proteínas cinasas activadas por mitógenos, y se cree que guarda
alguna relación con la ateroesclerosis, la eliminación de células apoptósicas y
la enfermedad de Alzheimer. Dentro de estas se encuentran los receptores
escoba A (SR-A de tipos 1 y 2), el receptor de macrófagos con estructura
similar al colágeno (MARCO), el receptor escoba A 5 (SCARA5), y el
receptor escoba con un dominio de lectina de tipo C (SRCL-I/II, denominado
también CL-P1)
- Receptores de clase B: se unen a LDL modificadas, pero, al contrario que
otros tipos de receptores escoba, también se unen a VLDL, LDL nativas y
HDL. Son: CD36 (expreados en los monocitos, los macrófagos, los adipocitos,
las plaquetas, etc.) y el receptor escoba de clase B (SR-BI) que se expresan en
hepatocitos, monocitos/ macrófagos y tejidos productores de esteroides.
 Receptores de tipo Toll
A la familia de los TLR pertenecen efectores esenciales del sistema inmunitario
innato. Su activación se ha constatado en muchas enfermedades inflamatorias
crónicas, incluida la ateroesclerosis. Se encuentran en células mieloides, como los
monocitos/macrófagos, pero también en el epitelio intestinal. Se sabe que los
TLR4 también se unen a ácidos grasos saturados, una interacción que se cree que
puede estar relacionada con la resistencia a la insulina. El TLR2 interviene
también en la activación de los monocitos por parte de la apoCIII presente en las
lipoproteínas ricas en triglicéridos.

2.5 Otras enzimas y proteínas de transferencia que intervienen en el metabolismo

de los lípidos
2.5.1 Lipasa hepática
Actividad fosfolipasa y triglicérido lipasa, sintetiza en hepatocitos, coordina el
metabolismo de las lipoproteínas de forma centralizada. Función: convertir IDL en LDL,
HDL2 pasa HDL3.

28
 2.5.2 Lipasa endotelial
Fosfolipasa, se expresa en células endoteliales embrionarias y la expresión disminuye
con la maduración. Elevada en tejido adulto como glándula tiroidea, pulmones, hígado,
reduce concentraciones de HDL

2.5.3 Fosfolipasa a2, asociada a lipoproteínas

Hidrolizan el enlace éster en posición sn2 de los fosfolípidos, dando la liberación de un
ácido graso y lisofosfatidilcolina, pudiendo inducir inflamación

2.5.4 Proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP)

Promueve el intercambio de lípidos neutros (ésteres de colesterilo y triglicéridos). En
un estudio se observó que CETP incrementaba concentraciones de colesterol HDL y
reducía LDL, pero aumentaba tasa de mortalidad

2.5.5 Lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT)

Enzima que se sintetiza casi totalmente en el hígado circula en el plasma asociado a

partículas de HDL y en menor medida con las LDL. La LCAT es activada por varias
apolipoproteínas (apoAI y otras), y produce lisolecitina (lisofosfatidilcolina) y un éster
de colesterilo utilizando como sustratos el fosfolípido lecitina (fosfatidilcolina) y
colesterol libre. La mayor parte de los ésteres de colesterilo presentes en las lipoproteínas
proceden de la acción de la LCAT.

2.6 Fisiología integrada del metabolismo de los lípidos

Figura 24. Metabolismo de los lípidos.

29
 2.6.1 Transporte de lípidos exógenos
Secretados en el borde lateral de los enterocitos y
penetran en vías linfáticas mesentéricas. Vertidos al
plasma a través del conducto torácico y metabolizado
en LPL, dando residuos de quilomicrones, son
capturados por receptores residuos lipoprotéicos y por
R. LDL hepáticos. Los ácidos grasos liberados pueden
ser almacenados en tejido adiposo.

Figura 25. Trasporte de lípidos

endógenos.
2.6.2 Transporte de lípidos endógenos
Residuos lipoprotéicos que se generan en TA, se vuelven a ensamblar en hígado,
dando lugar VLDL por interrupción de la cascada de señales, las partículas de VLDL
son metabolizadas por LPD y originan partículas de IDL que son metabolizadas de
nuevo por LPL y lipasa hepática dando LDL. Partículas de VLDL, IDL y LPL pueden
ser capturadas por TP a los que proporcionan nutrientes, colesterol, vitaminas
liposolubles

2.6.3 Transporte inverso del colesterol y HDL disfuncional

El colesterol no puede ser metabolizado por los tejidos periféricos, por lo que, para ser
excretado, debe retornar al hígado. Este proceso se denomina transporte inverso del
colesterol y depende de las HDL. El colesterol puede ser capturado por la HDL sin
necesidad de transportadores, por medio de un gradiente de concentración. La LCAT
esterifica el colesterol asociado a la LDL, dando lugar a la maduración de HDL. HDL
dispone de vías para transportar esteroles al hígado.

 se pueden unir directamente a SR-BI en el hígado.

 los esteroles de colesterilo se pueden transferir a lipoproteína a que
contengan apoB.
 Una pequeña porción de HDL puede adquirir apoE y unirse a receptores
hepáticos de LDL.

Una vez en el hígado el colesterol es transformado en ácidos biliares para su excreción,

el colesterol es el integrante principal de las placas ateroscleróticas, por lo tanto, la
aterosclerosis podría ser tratada promoviendo expulsión de colesterol. HDL poseen otras

30
propiedades como: se encuentran la inducción del óxido nítrico cinasa endotelial,
transporte de proteínas, etc.

3. PERSPECTIVA GENERAL DE LA HIPERLIPIDEMIA Y LA

DISLIPIDEMIA
Las concentraciones muy elevadas de triglicéridos constituyen un factor de riesgo
para el desarrollo de pancreatitis. La concentración elevada de colesterol debido a
concentraciones altas de LDL y de residuos lipoproteicos y a concentraciones bajas de
HDL promueve la ateroesclerosis
Las concentraciones plasmáticas de lípidos dependen en gran medida del estilo de
vida (dieta y ejercicio)
. En la tabla se muestran las causas primarias y secundarias de cada uno de los
trastornos asociados a los lípidos.

Tabla 3. Diagnóstico diferencial de la hiperlipidemia y la dislipidemia.

 Concentraciones sanguíneas adultos: 240mg/dl o triglicéridos >150mg/dl

se consideran hiperlipidemias de alto riesgo
 Concentraciones plasmáticas de lípidos dependen de estilo de vida (dietas
altas en grasas y colesterol)
 Concentraciones de colesterol inferior a 200mg/dl, 200 a 240mg/dl
consideradas marginalmente elevadas y mayor a 240 altas.
 Niños colesterol: 170 a 200mg/dl límite alto de mortalidad y elevadas a
partir de 200mg/dl, concentraciones de triglicéridos mayor 500mg/dl pancreatitis

31
  Hiperlipidemias concentraciones elevadas de lipoproteínas plasmáticas

Tabla 4. Características de las lipoproteínas.

3.1 Hipertrigliceridemia

3.1.1 Hiperquilomicronemia en ayunas

Defecto primario de metabolismo de quilomicrones o concentraciones elevadas de
VLDL, que saturarían la capacidad de LPL para transformar los triglicéridos en ácidos
grasos libres y generar residuos lipoprotéicos susceptibles de ser captados por el hígado.
La saturación se produce con elevaciones superior a 500mg/dl. La H. familiar, h.
combinada familiar y la disbetalipoproteinemia pueden manifestarse en forma de HEA,
una causa es: diabetes descontrolada, que conduce a aumento de lipólisis intracelular en
el tejido adiposo, factores dietéticos, alcohol, dietas ricas en hidratos de C. Pacientes con
más de 10.000mg/dl no presentan pancreatitis mientras que otros lo hacen con
concentraciones menores

3.1.2 Déficit de lipoproteína lipasa

La mayoría de los déficits enzimáticos de LPL se deben a proteína LPL inactiva. Puede
deberese a casuas:

 Primarias: defecto genético, disminución de la actividad postheparina por

mutación GPIHBP y LMF1
 Secundarios: DM2 y obesidad por resistencia a insulina, por trastornos
autoinmunitarios (anticuerpos contra LPL, ApoC2 y heparina) que pueden ir
asociados a catabolismo anormal; virus e ingesta excesiva de grasa tras ayuno

32
 3.1.3 Hiperlipidemia posprandial
Concentraciones plasmáticas de lípidos se suele determinar después del ayuno
nocturno, los residuos de quilomicrones se asocian a enfermedades cardiovasculares,
lipidemia posprandial en forma de incremento de triglicéridos se asocia a mayor riesgo
de enfermedad cardiaca

3.2 Evaluación diagnóstica de la hipertrigliceridemia grave

Los trastornos que dan lugar a hipertrigliceridemia en ayunas pueden dar lugar a
hipertrigliceridema grave cuando se producen exacerbaciones debidas a la dieta, a la toma
de fármacos o a otras situaciones, como la diabetes o el embarazo.

El déficit genético de LPL se diagnostica por sus características clínicas y por la

actividad defectuosa de la LPL en la sangre postheparina; el déficit de LPL se suele
asociar a la aparición temprana de la enfermedad, que suele producirse en la infancia. La
anomalía lipídica más frecuente en los portadores heterocigóticos son los antecedentes
familiares de concentraciones bajas de HDL.

Se han descrito más de 100 mutaciones diferentes del gen de la LPL, motivo por el cual
la evaluación de este trastorno se sigue haciendo por métodos bioquímicos y no genéticos.
Para ello se administra al paciente en ayunas una inyección intravenosa de 60 unidades/kg
de heparina, con lo que la LPL se libera al torrente circulatorio. Diez minutos más tarde
se obtiene una muestra de sangre postheparina, que se almacena en hielo; finalmente, se
congela el plasma y se remite a un laboratorio de referencia especializado en lípidos para
su análisis. El déficit de apoCII, el activador de la LPL y los inhibidores de la LPL (p. ej.,
anticuerpos) se pueden detectar mezclando el suero del paciente con una fuente humana
o bovina de LPL, y midiendo después la actividad de la enzima.

3.2.1 Hipertrigliceridemia moderada en ayunas debida a concentraciones

elevadas de lipoproteínas de muy baja densidad
Empiezan a ser preocupantes cuando la concentración de triglicéridos supera los 500
mg/dl. De no ser así, la cuestión principal es la relación de los triglicéridos con las
enfermedades cardiovasculares. Las concentraciones de triglicéridos comprendidas entre
150 y 500 mg/dl se consideran anormales. Existen diversos trastornos clínicos que
inducen hipertrigliceridemia en ayunas. La hiperlipidemia combinada familiar se asocia
a un incremento de la producción de apoB, y en determinados momentos y en diferentes
miembros de la familia se puede manifestar como hipertrigliceridemia (incremento de
VLDL), elevación del colesterol (LDL) o ambas.

33
 La disbetalipoproteinemia se debe a la mutación homocigótica apoE2/E2 de la apoE,
que impide la eliminación eficaz de los residuos de quilomicrones y de las VLDL de
pequeño tamaño.

3.2.2 Causas secundarias de hipertrigliceridemia

 Diabetes Mellitus. Es una causa destacada de hipertrigliceridemia, y se
detecta en uno de cada tres pacientes con con DM2. La insulina reduce el flujo de
ácidos grasos desde el tejido adiposo, disminuye la producción hepática de apoB,
inhibe la síntesis de novo de triglicéridos y optimiza la producción de LPL. Se
asocia a un incremento de la lipidemia posprandial. Se evidencia una
hipertrigliceridemia moderada unida a bajas concentraciones de HDL, esto se
debe a un intercambio más intenso de triglicéridos de las VLDL por colesterol de
las HDL, a la hidrólisis de las HDL ricas en triglicéridos por la lipasa hepática y
a una eliminación más rápida de las HDL de pequeño tamaño de la circulación.
La CETP también promueve la transferencia de triglicéridos a las LDL, lo que
permite que estas lipoproteínas adopten formas más pequeñas y densas, que
pueden tener mayor capacidad aterógena. La diabetes se asocia a quilomicronemia
en ayunas de carácter grave. Los pacientes con diabetes de tipo 1 mal controlada
también desarrollan hipertrigliceridemia.
 Insuficiencia Renal. Se asocia a hipertrigliceridemia y concentraciones
bajas de HDL. Se cree que puede ser consecuencia de una resistencia a la insulina
subyacente y de una lipólisis defectuosa de los triglicéridos plasmáticos. La
hipertrigliceridemia en el síndrome nefrótico se ha relacionado con el aumento de
la concentración en el torrente circulatorio de proteína similar a la angiopoyetina
4, un inhibidor de LPL.
 Fármacos. Los fármacos asociados con más frecuencia con
hipertrigliceridemia son los análogos de los estrógenos, las tiacidas, los β-
bloqueantes, los inhibidores de la proteasa, los glucocorticoides, los
inmunodepresores, los retinoides (isotretinoína), las resinas secuestradoras de
ácidos biliares y los nuevos antipsicóticos.
Los estrógenos por vía oral incrementan la concentración plasmática de
triglicéridos como consecuencia de una mayor producción hepática de VLDL,
pero la terapia combinada de estrógenos con progestágenos no eleva los
triglicéridos y en algunas ocasiones reduce las LDL. Por ello, antes de iniciar un

34
 tratamiento con estrógenos, se debe realizar una determinación de la
concentración de triglicéridos. La administración transdérmica de estrógenos, no
da lugar a elevaciones de los triglicéridos. El tamoxifeno, un MSRE, puede causar
hipertrigliceridemia grave y pancreatitis, pero el raloxifeno, no eleva los
triglicéridos.
 Dieta y alcohol. La dieta induce notables cambios de la concentración
plasmáticas de triglicéridos. La producción hepática de triglicéridos es
especialmente intensa tras la ingestión de azúcares simples, como los que
contienen los alimentos azucarados (bebidas que contienen fructosa de sirope de
maíz) y otros hidratos de carbono (pan, pasta, arroz y patatas). Una ingesta
excesiva de hidratos de carbono simples suele conducir a una hipertrigliceridemia
moderada. La ingestión de grasas puede dar lugar a hiperquilomicronemia grave,
especialmente cuando la concentración de triglicéridos supera los 500 mg/dl.
Una causa importante de hipertrigliceridemia es el consumo de alcohol. La
eliminación del alcohol de la dieta de individuos con hipertrigliceridemia tiene
muchas veces efectos curativos. El alcohol induce la síntesis de novo de ácidos
grasos y la inhibición de la oxidación de ácidos grasos en el hígado. Un dilema
clínico consiste en descifrar si la pancreatitis que afecta a una persona que
consume alcohol es consecuencia exclusivamente de la hipertrigliceridemia.
Como el alcohol también incrementa las HDL, la presencia de concentraciones
elevadas de triglicéridos en ausencia de una disminución de las HDL es un indicio
clínico de que el trastorno lipídico puede estar siendo causado por los efectos del
alcohol.

3.3 Hipercolesterolemia sin hipertrigliceridemia

3.3.1 Hipercolesterolemia familiar
Esta causa relativamente común de hipercolesterolemia grave es consecuencia de
alguno de los muchos defectos conocidos de la producción de los receptores de LDL que
conducen a anomalías del funcionamiento o de la producción de la proteína integrante del
receptor de LDL. Los individuos con HF presentan concentraciones de colesterol
superiores a 300 mg/dl. Esta cifra puede llegar a duplicarse en los pacientes con la forma
homocigótica de la enfermedad. La forma heterocigótica de la enfermedad puede afectar
a 1 de cada 200 individuos de la población general y es una causa importante de

35
cardiopatía coronaria precoz. Además, la forma homocigótica y otras variantes graves de
déficit de receptores de LDL se asocian a calcificación y estenosis de la válvula aórtica.

Por razones desconocidas, las concentraciones elevadas de LDL promueven el depósito

de colesterol en los tendones. Los xantomas tendinosos afectan aproximadamente a un
75% de los pacientes con HF. Son especialmente frecuentes en el tendón de Aquiles, se
observa como la pérdida de la forma arqueada típica del tendón, o se detecta un bulto o
un engrosamiento general del tendón. Los xantomas aparecen también en los tendones
extensores de las manos, y se aprecian especialmente bien en los nudillos y con el puño
cerrado. Los xantomas del tendón de Aquiles pueden dar lugar a episodios recurrentes de
tendinitis aquílea. Los pacientes con HF también desarrollan xantelasmas y arco corneal
precoz. Algunos pacientes con HF desarrollan cardiopatía coronaria en su tercera o cuarta
décadas de vida, especialmente si presentan también concentraciones bajas de HDL o
riesgo asociado del tabaquismo.

La HF monocigótica es rara, estos individuos presentan anomalías clínicas en fases

tempranas de la vida, como la aparición de xantomas tendinosos, planos y tuberosos,
intensa hipercolesterolemia desde el momento del nacimiento, cardiopatía coronaria
precoz o valvulopatía aórtica. Las concentraciones plasmáticas de colesterol suelen
oscilar entre 600 mg/dl y 1.000 mg/dl, y las de colesterol LDL (LDL-C) van desde 500
hasta 950 mg/dl. La cardiopatía coronaria sintomática puede aparecer antes de que el
paciente cumpla 10 años y, si no reciben tratamiento, estos individuos homocigóticos
fallecen antes de los 20 años debido a infarto de miocardio.

3.3.2 Deficiencia familiar de apolipoproteina b100

La unión defectuosa entre las LDL y los receptores normales de LDL también provoca
una elevación del colesterol plasmático. Los ligandos de los receptores de LDL son la
apoB100 y la apoE. La deficiencia familiar de apoB100 incrementa las LDL y da lugar a
un fenotipo indistinguible del de la HF, que incluye una mayor susceptibilidad a la CC.
La sustitución del aminoácido arginina en posición 3500 por glutamina, que reduce la
capacidad de las LDL para unirse a los receptores de LDL, es la causa de la mayor parte
de los casos de deficiencia familiar de apoB100, aunque también se han descrito otros
defectos.

3.3.3 Mutaciones raras asociadas a concentraciones elevadas de ldl

Las mutaciones de LDLRAP1, el gen que codifica una presunta proteína adaptadora
(ARH) que es necesaria para la internalización de las LDL unidas a los receptores de LDL

36
de la superficie de los hepatocitos, son causa de una forma de hipercolesterolemia que se
transmite con carácter autosómico recesivo.

También se ha descrito hipercolesterolemia autosómica dominante asociada a una

mutación del gen que codifica la colesterol 7α-hidroxilasa. La hipercolesterolemia se debe
a una conversión defectuosa del colesterol en ácido cólico.

Las mutaciones de PCSK9 conducen a alteraciones en la expresión de los receptores

de LDL, ya que esta enzima modula la degradación intracelular de las LDL. Las
mutaciones que dan lugar a una actividad excesiva de PCSK9 reducen el número de
receptores de LDL y dan lugar a una eliminación hepática defectuosa de las LDL. Como
se ha indicado anteriormente, las mutaciones que reducen la actividad de la PCSK9 van
asociadas a concentraciones bajas de colesterol y de LDL-C, y a un menor riesgo de
cardiopatía coronaria

3.3.4 Elevación de la concentración plasmática de lipoproteína (a)

La apo(a) es una proteína de función desconocida y que se asocia a la apoB, dando
lugar a un tipo de LDL denominada Lp(a). Algunos estudios, sugieren que las
concentraciones elevadas de Lp(a) van asociadas a un mayor riesgo de cardiopatía
coronaria. Los pacientes con concentraciones elevadas de Lp(a) presentan mayor
tendencia a la formación de coágulos en las derivaciones coronarias y en las prótesis
endovasculares. En el caso de la Lp(a), el riesgo solo es elevado en individuos con
concentraciones muy altas de la lipoproteína.

3.3.5 Hipercolesterolemia poligénica

La mayoría de los pacientes con concentraciones altas de colesterol LDL no padecen
HF. Aunque la dieta y el estilo de vida influyen en las LDL, no se conocen los factores
genéticos y ambientales asociados a las concentraciones más altas de colesterol LDL, por
lo que este tipo de hipercolesterolemia se denomina poligénica. En cualquier caso, la
concentración elevada de colesterol se asocia a un mayor riesgo de cardiopatía coronaria.
Las concentraciones elevadas de LDL pueden ser consecuencia de una eliminación
defectuosa de las LDL pese a la presencia de receptores de LDL normales, a una
regulación más sutil del receptor o al incremento de la producción de LDL. Otros posibles
motivos, serían la mayor producción de LDL como consecuencia de una mayor absorción
intestinal de colesterol, las anomalías de la regulación de factores nucleares de
transcripción regulados por lípidos o la excesiva actividad de las vías de ensamblaje del
colesterol y la apoB a las lipoproteínas.

37
 3.3.6 Lipoproteina (x)
La hepatopatía obstructiva conduce en algunas ocasiones a un acusado incremento del
colesterol plasmático. Esto es consecuencia, en parte, de un incremento de las LDL,
debido probablemente a un defecto de los receptores de LDL. Además, el colesterol libre
circulante se encuentra asociado a albúmina, en forma de partículas denominadas Lp(X).
Esto se debe a un defecto de la LCAT, la enzima encargada de esterificar el colesterol.
La relación entre la Lp(X) y la vasculopatía no está clara.

3.3.7 Sitosterolemia
En este raro trastorno, el sitosterol de la dieta y otros esteroles vegetales, que
normalmente no es absorbido en cantidades significativas en el intestino, se absorbe en
grandes cantidades, da lugar a su acumulación en el plasma y los tejidos periféricos, e
induce ateroesclerosis precoz. La causa molecular es una mutación de los genes que
codifican ABCG8 y ABCG5, los encargados de la resecreción de los esteroles vegetales
absorbidos. Los pacientes desarrollan xantomas tendinosos en la infancia y presentan
unas concentraciones normales de LDL; en el diagnóstico diferencial hay que considerar
la HF y la xantomatosis cerebrotendinosa. El tratamiento consiste en restringir los
esteroles vegetales en la dieta y en la administración de ecetimiba, que inhibe la absorción
de los esteroles contenidos en la dieta.

3.3.8 Xantomatosis cerebrotendinosa

Es un trastorno poco frecuente del metabolismo de los esteroles que se caracteriza por
enfermedad neurológica, xantomas tendinosos y cataratas en adultos jóvenes. Entre sus
manifestaciones neurológicas se encuentran la ataxia cerebelosa, la demencia, la paresia
de la médula espinal y la inteligencia por debajo de la normal. Es frecuente la
ateroesclerosis precoz. También se ha descrito osteoporosis. Este trastorno es
consecuencia de mutaciones que dan lugar a defectos de la 27-hidroxilasa, una enzima
esencial para la oxidación del colesterol y la síntesis de ácidos biliares, lo que da lugar a
concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol y colestanol, y a su acumulación en
los tendones y en los tejidos del sistema nervioso. El ácido quenodesoxicólico está
indicado para el tratamiento.

3.3.9 Hipotiroidismo e hipercolesterolemia

Todos los pacientes que presenten hiperlipidemia significativa deben ser sometidos a
estudios de detección de hipotiroidismo, ya que el déficit de hormona tiroidea provoca
hipercolesterolemia, y las concentraciones reducidas de hormona tiroidea predisponen a
la miositis inducida por estatinas. También puede ir asociado a concentraciones

38
plasmáticas elevadas de triglicéridos. Las concentraciones de HDL-C suelen encontrarse
inalteradas o ser ligeramente bajas en el hipotiroidismo, y pueden ser bajas en el
hipertiroidismo.

3.3.10 Incrementos de las lipoproteínas de alta densidad

Algunos pacientes con hipercolesterolemia presentan principalmente elevaciones de
las HDL, con concentraciones normales de LDL. Por lo general, este patrón se observa
en familias poco afectadas por enfermedades cardiovasculares, y estos síndromes de HDL
elevada se asocian a longevidad.

Mediante el aislamiento de HDL procedentes de pacientes con enfermedad

cardiovascular y concentraciones elevadas de HDL se ha observado que estas HDL
carecen de propiedades antiinflamatorias. Se han detectado HDL aterógenas en pacientes
con lupus eritematoso sistémico. Por tanto, existen circunstancias clínicas en las que las
HDL pueden ser disfuncionales.

 Trastornos genéticos que inducen elevaciones de las lipoproteínas de

alta densidad
El déficit de CETP es un síndrome hereditario en el que la concentración
plasmática de HDL-C se encuentra incrementada debido a una disminución de la
actividad de la CETP plasmática. Se encuentran elevaciones importantes de la
concentración plasmática de HDL-C en individuos homocigóticos (generalmente
> 100 mg/dl). La menor actividad de la CETP trae como consecuencia una menor
transferencia de ésteres de colesterilo desde las HDL a las lipoproteínas que
contienen apoB. En consecuencia, las HDL contienen más ésteres de colesterilo,
y el cociente entre colesterol total y HDL-C es notablemente menor.
La utilización de estrógenos por vía oral, la ingesta de alcohol, la fenitoína, el
fenobarbital y el tratamiento con insulina en algunos pacientes con diabetes de
tipo 1 también incrementan la concentración de HDL.
El déficit de lipasa endotelial se debe a defectos del tercer miembro de la familia
de genes de la lipasa, la lipasa endotelial, las mutaciones que anulan la actividad
de esta lipasa van asociadas a incrementos de la concentración de las HDL.

3.4 Concentraciones elevadas de triglicéridos y colesterol

39
 3.4.1 Hiperlipidemia combinada
La hiperlipidemia combinada es un trastorno frecuente que cursa con elevaciones de
las concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos, y que se caracteriza por un
incremento de la susceptibilidad a la cardiopatía coronaria. Este patrón lipoproteico se ha
asociado principalmente con sobreproducción de lipoproteínas con apoB, y no con una
eliminación defectuosa de las mismas. Cuando aparece en el seno de una familia se
denomina hiperlipidemia combinada familiar. El incremento del retorno de ácidos grasos
al hígado y la reducida actividad de la insulina impiden la degradación de la apoB recién
sintetizada. Por tanto, no es sorprendente que tanto el síndrome metabólico como la
diabetes mellitus de tipo 2 se asocien frecuentemente a hiperlipidemias combinadas.
Aunque se han investigado los aspectos genéticos de este trastorno, los resultados han
sido confusos.

3.4.2 Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia de tipo iii)

La disbetalipoproteinemia familiar (denominada anteriormente hiperlipoproteinemia
tipo III) es un trastorno poco frecuente del metabolismo lipoproteico que se caracteriza
por hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia entre moderadas y graves, y que se deben
a la acumulación en el plasma de partículas residuales ricas en colesterol. Son frecuentes
la vasculopatía periférica y la cardiopatía coronaria, que aparecen precozmente. Está
causada por mutaciones del gen de la apoE que dan lugar a una unión defectuosa entre la
apoE y los receptores de lipoproteínas. Este trastorno se asocia a la isoforma apoE2 y en
la mayoría de los casos se transmite con carácter autosómico recesivo. La
hiperlipoproteinemia de tipo III la causa un defecto en la eliminación de las lipoproteínas
residuales que han perdido ya mucho de su contenido en triglicéridos, que han sido
hidrolizados por la LPL, por lo que son ricas en colesterol. Las partículas residuales
predominantes se denominan β-VLDL.

La disbetalipoproteinemia se suele diagnosticar en la edad adulta, y rara vez se detecta

en personas con menos de 20 años. Este trastorno es más común en los hombres que en
las mujeres. Se caracteriza por elevaciones moderadamente graves de las concentraciones
plasmáticas de triglicéridos y colesterol; ambos valores suelen oscilar entre 300 y 400
mg/dl. La concentración de HDL-C es normal. Los xantomas palmares, que son
xantomas planos que aparecen en los surcos palmares, son patognomónicos de este
trastorno. Los xantomas tuberosos o tuboeruptivos también son frecuentes, pero menos
específicos de este trastorno. Algunos pacientes presentan xantomas tendinosos y

40
xantelasma. Los pacientes desarrollan precozmente vasculopatía periférica y cardiopatía
coronaria.

3.4.3 Déficit de lipasa hepática

El déficit de lipasa hepática es un trastorno poco frecuente asociado a la carencia de
actividad plasmática de lipasa hepática liberable mediante heparina. Como esta enzima
cataliza el paso final de la conversión de las IDL en LDL e interviene también en la
eliminación de los residuos de quilomicrones, su déficit da lugar a un fenotipo parecido
al de la disbetalipoproteinemia, es decir, a concentraciones plasmáticas elevadas de
colesterol (entre 250 y 1.500 mg/dl) y triglicéridos (entre 395 y 8.200 mg/dl). Los
pacientes presentan también xantomas palmares y tuboeruptivos, arco corneal precoz y
cardiopatía coronaria precoz. La concentración de estas HDL no se ve reducida.

3.4.4 Síndrome nefrótico

El síndrome nefrótico cursa casi siempre con hiperlipidemia. Pueden encontrarse
elevados el colesterol total, las VLDL, el LDL-C, los triglicéridos totales y la apoB
plasmática. El síndrome nefrótico da lugar a un incremento de la producción hepática de
las lipoproteínas que contienen apoB, lo que conduce a un aumento de la concentración
plasmática de las LDL, las VLDL o ambas. Esto puede constituir una respuesta ante la
hipoalbuminemia, con un aumento generalizado de la secreción hepática de proteínas.

3.4.5 Utilización de inhibidores de la proteasa en la infección por el virus de la

inmunodeficiencia humana
Los tratamientos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) causan muchas
veces hiperlipidemia, lipodistrofia y resistencia a la insulina. La anomalía lipídica más
frecuente es la hipertrigliceridemia, aunque también se observan incrementos de las LDL.
No todos los fármacos inducen el síndrome metabólico; los fármacos más antiguos, como
el ritonavir, son más dados a inducir efectos metabólicos adversos. Las causas de este
síndrome, pueden estar relacionadas con una mayor producción hepática de lipoproteínas
que contienen apoB y de triglicéridos.

3.4.6 Tratamientos inmunodepresores

Los pacientes sometidos a trasplantes que precisan una serie de tratamientos
farmacológicos desarrollan muchas veces hipertrigliceridemia, con o sin
hipercolesterolemia. Los glucocorticoides suelen elevar los triglicéridos; la ciclosporina,
el colesterol, y la rapamicina, tanto los triglicéridos como el colesterol.

3.5 Hipocolesterolemia

41
 3.5.1 Hipobetalipoproteinemia familiar
Se caracteriza por la presencia de concentraciones de apoB y LDL-C inferiores al
percentil 5. Entre las posibles causas de este síndrome se encuentran las mutaciones que
conducen a la síntesis de apoB truncadas, así como las mutaciones de PCSK9 que
presumiblemente incrementan el número de receptores de LDL. Otros pacientes
presentan un defecto de la proteína similar a la angiopoyetina 3 Los pacientes con
hipobetalipoproteinemia presentan un riesgo elevado de desarrollar esteatosis hepática.

3.5.2 abetalipopotreinemia
La abetalipoproteinemia es un trastorno poco frecuente que se transmite con carácter
autosómico recesivo y que se debe a un déficit de MTP, que trae como consecuencia una
ausencia casi absoluta en el plasma de lipoproteínas que contienen apoB. La
abetalipoproteinemia incluye la absorción intestinal defectuosa de grasas y vitaminas
liposolubles, que puede conducir a enfermedad neurológica debida a déficit de vitamina
E.

3.5.3 Síndrome de retención de quilomicrones

También conocido como enfermedad de Anderson, es un trastorno raro, en el que el
intestino no puede secretar quilomicrones y se ha relacionado con ocho mutaciones
diferentes del gen SAR1B que codifica la proteína SAR1B, que desempeña un papel
importante en el transporte de quilomicrones a lo largo de la vía de secreción en los
enterocitos.

3.5.4 Hipoalfalipoproteinemia familiar

Aunque las concentraciones bajas de HDL en la población general se asocian a una
incidencia alta de cardiopatía coronaria, los trastornos genéticos que tienen como
consecuencia la presencia de concentraciones extremadamente bajas de HDL tienen
efecto variable y a veces mal definido sobre el riesgo coronario.

 Mutaciones de la apolipoproteína AI
Las mutaciones del gen de apoAI pueden reducir la producción de HDL e
inducir en consecuencia bajas concentraciones plasmáticas de HDL-C. El déficit
de apoAI suele dar lugar a concentraciones plasmáticas de HDL-C inferiores a 10
mg/dl. Algunas variantes de la apoAI se asocian a amiloidosis. La variante Milano
de la apoAI (apoAIMilano), esto da lugar a bajas concentraciones plasmáticas de
HDL-C sin CC precoz.
 Déficit de lecitina: colesterol aciltransferasa

42
 El déficit de LCAT da lugar a bajas concentraciones de HDL debido a una
conversión defectuosa del colesterol en ésteres de colesterilo. El déficit de LCAT
origina un espectacular arco corneal (que en algunas ocasiones provoca graves
problemas visuales), anemia normocrómica y, algunas veces, insuficiencia renal
en adultos jóvenes. Su riesgo de enfermedad coronaria no es elevado. Existe una
variante del déficit de LCAT denominada enfermedad del ojo de pez, el fenotipo
es menos extremo que el que presentan los pacientes con déficit absoluto de
LCAT. La enfermedad del ojo de pez se caracteriza por bajas concentraciones
plasmáticas de HDL-C y por la presencia de opacidades corneales; los pacientes
no desarrollan anemia ni nefropatía.
 Déficit del transportador ABCA1
El transportador ABCA1 es esencial para que se pueda completar la síntesis de
las HDL maduras en el hígado y en el intestino delgado.
El ejemplo más conocido de un efecto del transportador ABCA1 es la
enfermedad de Tangier. Estos pacientes presentan hipocolesterolemia debido a
una acusada disminución de la concentración de HDL en presencia de una baja
concentración de LDL, así como el sorprendente hallazgo de unas amígdalas de
color anaranjado. Se cree que estas amígdalas anaranjadas son consecuencia de
un defectuoso transporte inverso del colesterol procedente de los macrófagos del
sistema reticuloendotelial, y el color anaranjado se debe a la presencia de
carotenoides.

4. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Existe una gran variedad de fármacos utilizados en el tratamiento de la
hiperlipidemia, entre ellos se mencionan los siguiente: los que dificultan la absorción
intestinal de ácidos biliares (SAB), que inhiben la síntesis celular de colesterol
(inhibidores de la HMG-CoA reductasa) o que impiden la absorción intestinal de
colesterol (ecetimiba).

43
 Tabla 5: Fármacos utilizados para el tratamiento de la hiperlipidemia.

4.1 Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)

Se ha demostrado que su administración reduce el riesgo relativo de episodios
cardiovasculares graves un 20% por cada milimol (unos 40 mg/dl) que disminuya el
colesterol LDL. Las estatinas se clasifican como de alta, moderada y baja potencia,
según la magnitud de la disminución de LDL-C.

La inhibición de la biosíntesis del colesterol inducida por estatinas provoca:

Reduce la
Incremento de la Reduce la liberación concentración de
Promueve la
síntesis de receptores de lipoproteínas por triglicéridos al facilitar
eliminación de las LDL
de LDL. parte del hígado la eliminación de las
VLDL

Efectos esperados de varias estatinas sobre el LDL-C

44
 Tabla 6: Disminuciones típicas del LDL-C según la dosis de estatinas.

Dependiendo del fármaco, de la dosis y, en el caso de los triglicéridos, de su

concentración inicial, reducen el LDL-C entre un 20 y un 60%, incrementan el HDL-C
entre un 2 y un 16%, y reducen los triglicéridos entre un 7 y un 37%. Las disminuciones
del LDL-C comienzan transcurridas 1-2 semanas desde el inicio del tratamiento, y se
estabilizan a las 4-6 semanas. La pitavastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina
presentan semividas largas, de 12, 14 y 21 h, respectivamente. Las semividas del resto
de las estatinas son de alrededor de 2-3 h.

Entre los principales efectos adversos figuran: dolor abdominal, estreñimiento,

flatulencia, náuseas, cefalea, fatiga, diarrea y molestias musculares. La toxicidad
hepática inducida por estatinas es infrecuente. La elevación de las aminotransferasas
hepáticas suele ser de poca magnitud y no hace precisa la interrupción del tratamiento.

Se deben determinar las transaminasas al inicio del tratamiento y a lo largo del

mismo, si existen indicaciones clínicas en este sentido. El efecto adverso más grave que
puede aparecer es la rabdomiólisis, que conduce a mioglobinuria e insuficiencia renal.
Estos fármacos incrementan ligeramente la incidencia de diabetes.189 Se estima que el
riesgo oscila entre 0,1 (con estatinas de potencia moderada) y 0,3 (con estatinas de alta
potencia) casos añadidos por cada 100 personas tratadas durante 1 año. Si los pacientes
tratados con estatinas que den señales de confusión o de pérdida de memoria deben ser
evaluados adecuadamente para averiguar las causas de esos síntomas.

4.2 Secuestradores de ácidos biliares

Actúan uniéndose en el intestino a los ácidos y sales biliares, que presentan carga
negativa, con la consiguiente interrupción de la circulación enterohepática de los ácidos
biliares y se incrementa la conversión de colesterol en la bilis. La disminución del
contenido de colesterol de los hepatocitos incrementa el número de receptores de LDL y
la síntesis del colesterol también aumenta, lo que promueve la secreción de VLDL, con
lo que se limita la capacidad reductora de las LDL de estos compuestos y da lugar a un
incremento en la concentración de triglicéridos.
Reducen el LDL-C y el colesterol total, se produce un discreto incremento de HDL-
C. La reducción suele ser de 15% con una dosis de 3,8 g/día y del 18% con 4,3 g/día.
Son útiles en pacientes en los que la principal anomalía lipídica es la elevación del
LDL-C. Los SAB reducen la glucemia en ayunas y la concentración de hemoglobina

45
A1c en pacientes diabéticos. Estos no se absorben ni se metabolizan, por lo cual no se
produce una exposición sistémica a los mismos. Son extremadamente seguros y se
pueden utilizar en mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos.
Frecuentemente, se producen alteraciones gastrointestinales como estreñimiento,
náuseas, distensión y dolor abdominal, flatulencia y agravamiento de las hemorroides.
El cumplimiento terapéutico puede mejorar iniciando el tratamiento con dosis bajas,
instruyendo al paciente y utilizando reblandecedores de heces o semillas de Plantago
ovata.
Estos fármacos no se deben administrar a pacientes con estreñimiento grave u
obstrucción intestinal o biliar, ni a los que estén sometidos a tratamientos
farmacológicos complejos. Además, agravan la hipertrigliceridemia, por lo que tampoco
deben ser utilizados en pacientes con hipertrigliceridemia grave o
disbetalipoproteinemia.
4.3 Ácido nicotínico (Niacina)
El ácido nicotínico o niacina es una vitamina del complejo B, reduce la concentración
plasmática de colesterol en los seres humanos. Su mecanismo de acción no ha sido
desentrañado aún en su totalidad, pero se sabe que reduce la síntesis de triglicéridos, lo
que da lugar a una menor secreción de VLDL. No se sabe exactamente cómo
incrementa la niacina las HDL.

La niacina afecta a múltiples lipoproteínas y es, actualmente, el fármaco más eficaz a

la hora de incrementar la concentración de HDL-C. Al administrarse en dosis de entre
500 y 2.000 mg/día, la niacina reduce los triglicéridos entre un 10 y un 30%, e
incrementa el HDL-C entre un 10 y un 40%. La niacina también reduce la Lp(a) hasta
en un 25%. Es útil para pacientes con hiperlipidemia combinada y bajas
concentraciones de HDL. No es el mejor fármaco para reducir las LDL, pero puede ser
útil en determinadas circunstancias, como la intolerancia a estatinas o cuando el coste es
un factor limitante.
El efecto adverso más frecuente es el enrojecimiento cutáneo, que es más notable
cuando se administran las primeras dosis. Aparece entre 15 y 60 min luego de ingerir el
comprimido, dura entre 15 y 30 min, y puede estar relacionado con la liberación de
prostaglandina D2 dérmica. Este enrojecimiento se puede minimizar ingiriendo la
niacina acompañada de alimentos o tomando ácido acetilsalicílico (preferiblemente 325
mg) entre 30 y 60 min antes de la administración de la niacina.

46
 Si los pacientes se despiertan por la noche presentando enrojecimiento, se puede
administrar niacina de liberación prolongada con las comidas. Las bebidas alcohólicas
potencian el enrojecimiento.
La hepatotoxicidad es el efecto adverso más grave. Algunos preparados de liberación
prolongada que se venden sin necesidad de receta médica se han asociado a casos de
intoxicación hepática grave, por lo que es preferible utilizar preparados con niacina
cristalina, y los pacientes no deberían cambiar de marca una vez que las dosis se han ido
aumentando hasta alcanzar valores elevados.
El tratamiento se suele iniciar con 500 mg antes de acostarse durante 1 mes,
incrementando después paulatinamente la dosis a lo largo de entre 8 y 12 semanas hasta
la dosis máxima de 2.000 mg/día.
Está contraindicada en pacientes en los que padecen úlcera péptica activa y en
mujeres embarazadas.
4.4 Fibratos
Estos fármacos activan los PPARα, lo que incrementa la oxidación de los ácidos
grasos, aumenta la cantidad de LPL, reduce la de apoCIII e incrementa las de apoAI y
apoAII, con lo que se reducen los triglicéridos (30-50%) y se elevan las concentraciones
de las HDL (10-20%). Los fibratos pueden reducir ligeramente el LDL-C, pero su uso
más extendido es el tratamiento de la hipertrigliceridemia grave y la hiperlipidemia
combinada. El fenofibrato se puede administrar una vez al día. El gemfibrocilo se toma
dos veces al día con comida.
Entre las reacciones adversas, se encuentran las molestias gastrointestinales, el
exantema, el prurito y puede aumentar el riesgo de cálculos biliares. Las transaminasas
hepáticas pueden elevarse, especialmente con el fenofibrato. La combinación de
gemfibrocilo y la mayoría de las estatinas va asociada a un aumento del riesgo de
miopatía, debido al incremento de la concentración sanguínea de estatinas.
Están contraindicados en pacientes con trastornos hepáticos o de la vesícula biliar y
se debe evitar administrar fenofibrato a pacientes con insuficiencia renal, que
predispone a la miopatía. El gemfibrocilo puede ser utilizado a partir del segundo
trimestre en mujeres embarazadas con grandes elevaciones de los triglicéridos que
supongan un riesgo de pancreatitis.
4.5 Ecetimiba

47
 Inhibe la absorción de colesterol y se usa principalmente asociada a estatinas para
reducir aún más el LDL-C. Su administración junto con simvastatina resultó más
beneficiosa que la de simvastatina sola en pacientes con síndromes coronarios agudos
en el estudio IMPROVE-IT, que se presentó a finales de 2014.
Este fármaco interactúa con el transportador NPC1L1 y reduce la absorción intestinal
de colesterol, lo que conduce a menores concentraciones hepáticas de colesterol y a un
aumento del número de receptores de LDL, de la captación de LDL-C y una
disminución de la concentración plasmática de LDL-C.
La ecetimiba reduce por sí sola el LDL-C entre un 14 y un 25% y reduce el LDL-C
entre un 15 y un 20% más cuando se asocia con cualquier estatina a cualquier dosis. La
ecetimiba puede resultar útil para pacientes con intolerancia a las estatinas y la
absorción no se ve afectada por los alimentos.
Entre los efectos adversos se encuentran la diarrea y, tal vez, mialgias. La ecetimiba
está contraindicada en el embarazo y en la disfunción hepática grave.
4.6 Ácidos grasos w-3
Los ácidos grasos w-3 (EPA y DHA) procedentes del pescado mejoran el perfil de
lípidos plasmáticos y pueden reducir el riesgo de muerte súbita en virtud de sus efectos
antiarrítmicos.
El EPA y el DHA reducen entre un 20 y un 50% los triglicéridos, dependiendo de las
concentraciones iniciales. El efecto sobre el HDL-C es mínimo. El LDL-C puede
aumentar, al ser convertidas las VLDL en LDL y para que se produzca una reducción de
los triglicéridos son precisas dosis de entre 3 y 4 g/día de EPA más DHA.
Entre los efectos adversos están eructos, diarrea y molestias abdominales. Puede
haber tendencia a las hemorragias.
4.7 Tratamientos Combinados
Los tratamientos combinados están indicados en pacientes con grandes elevaciones
de los lípidos y en los que presentan una respuesta insuficiente a la monoterapia. Con un
solo fármaco es difícil llegar a concentraciones de LDL-C inferiores a 70 mg/dl. Si la
dosis de estatina más elevada que tolera el paciente no da lugar a la reducción deseada
del LDL-C, esta se puede conseguir mediante la combinación de un fármaco de otra
clase distinta.

48
 4.7.1 Tratamiento combinado para la reducción del colesterol asociado a
lipoproteínas de baja densidad
 Estatina más secuestradores de ácidos biliares: Las disminuciones de
LDL-C oscilan entre el 24 y el 60%. Ambas clases de fármacos reducen la
incidencia de CC. La combinación de una estatina y colesevelam puede no ser
idónea para pacientes con altas concentraciones de triglicéridos, pero puede ser
útil en la diabetes mellitus de tipo 2, ya que el colesevelam reduce la glucemia.
 Estatina más ecetimiba: La ecetimiba añadida a una estatina puede
incrementar la reducción del LDL-C en un 20%, o aún más, y reducir los
triglicéridos entre un 7 y un 13%. La ecetimiba añadida a bajas dosis de una
estatina y administrada dos o tres veces por semana puede mejorar la tolerancia.
Los efectos adversos más comunes son un reflejo de los de cada uno de los
fármacos por separado.
 Estatina más niacina: La adición de niacina a una estatina puede reducir
el LDL-C entre un 10 y un 20% adicional, además de ejercer efectos beneficiosos
sobre los triglicéridos. Cuando se utiliza en combinación con una estatina, la
dosis máxima de niacina es de 2.000 mg/día. El enrojecimiento es la causa más
frecuente de interrupción del tratamiento.
 Secuestradores de ácidos biliares más niacina: La disponibilidad en la
actualidad de colesevelam y niacina de liberación retardada hace que esta
combinación se tolere bien y sea útil para muchos pacientes que no pueden ser
tratados con estatinas.
 Ecetimiba más secuestradores de ácidos biliares. La ecetimiba inhibe
la absorción del colesterol, y las resinas SAB incrementan la excreción de
colesterol transformado en ácidos biliares, por lo que la combinación de estos
fármacos puede tener efectos aditivos. Es útil para pacientes que no pueden ser
tratados con estatinas.
 Combinaciones de tres fármacos: La asociación de tres fármacos puede
ser útil en pacientes de alto riesgo con concentraciones extremadamente elevadas
de LDL-C, como los que tienen HF y concentraciones iniciales de LDL-C
superiores a 250 mg/dl. Se han utilizado combinaciones de estatina, niacina y
SAB o ecetimiba.

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  Combinaciones de cuatro fármacos: Algunos pacientes con HF pueden
requerir la administración de cuatro fármacos. Se han utilizado diversas
combinaciones de estatina, SAB, niacina y ecetimiba.
4.8 Tratamiento quirúrgico y otras modalidades.
4.8.1 Tratamiento Quirúrgico
La derivación quirúrgica parcial del íleon se ha utilizado para reducir la concentración
de lípidos en pacientes con hipercolesterolemia grave e intolerancia a los fármacos
hipolipidemiantes. Este tratamiento quirúrgico reduce entre un 20 y un 25% el
colesterol total. También se puede utilizar la aféresis de LDL para disminuir la
concentración de lípidos aterógenos en pacientes en que los tratamientos combinados no
consiguen reducirla; es el tratamiento de elección para los pacientes que carecen
totalmente de función receptora de LDL.
4.8.2 Tratamiento de trastornos concretos
 Tratamiento del síndrome de quilomicronemia: Deben ser tratados
mediante restricción absoluta de grasas, hasta que la concentración de
triglicéridos descienda a menos de 1.000 mg/dl, momento a partir del cual se
puede iniciar una dieta pobre en grasas. El objetivo es que los triglicéridos se
mantengan por debajo de 1.000 mg/dl, y preferiblemente por debajo de 400
mg/dl. El tratamiento con orlistat para inhibir la absorción de grasas puede
resultar beneficioso, ya que simula una dieta pobre en grasas. Si existe riesgo de
pancreatitis, puede estar indicada una dieta con preparados líquidos de bajo
contenido en grasas e hidratos de carbono.
 Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar: Parte del tratamiento
de la HF heterocigótica consiste en una dieta de bajo contenido en grasas totales
y saturadas y en colesterol. La estrategia habitual consiste en combinar una
estatina potente con un SAB, ecetimiba o ambos. La aféresis de LDL es
adecuada para los pacientes que no toleren los fármacos hipolipidemiantes.
Las estatinas están autorizadas para el tratamiento de niños con HF
heterocigótica a partir de los 8 años (pravastatina) o de los 10 años (las demás).
Hay que tener en cuenta factores como la edad a la que se manifestó la
enfermedad coronaria en padres y abuelos, así como la presencia de otros
factores de riesgo. También se ha empleado el trasplante de hígado, que aporta
receptores funcionales de LDL.

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 Se dispone de dos tratamientos para la HF homocigótica, el mipomersén (con
efectos adversos como pirexia, dolor corporal y reacciones en el punto de
inyección) y la lomitapida (que puede producir diarrea, elevación de las
transaminasas hepáticas, incremento del contenido de grasas).
 Tratamiento de la hiperlipidemia combinada familiar: La reducción
del peso y el tratamiento dietético pueden ayudar a corregir las anomalías
metabólicas, como la obesidad y la resistencia a la insulina, que contribuyen a la
hiperlipidemia. Los fármacos más adecuados para la mayoría de los pacientes
son las estatinas.
 Tratamiento del síndrome metabólico: Todos los pacientes a los que se
les haya diagnosticado el síndrome metabólico deben ser informados de su
elevado riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus
de tipo 2. El mejor remedio consiste en perder peso y en aumentar la actividad
física, y puede ser el único tratamiento que requieran muchos de estos pacientes.
Debido a su estado protrombótico, puede estar indicado el uso de ácido
acetilsalicílico.
 Tratamiento de la disbetalipoproteinemia: Se debe intentar identificar
y tratar la obesidad, la diabetes mellitus y el hipotiroidismo, así como reducir el
consumo de alcohol. La disbetalipoproteinemia se asocia especialmente al
hipotiroidismo y responde bien al tratamiento de reemplazo hormonal. El
tratamiento dietético debe ir encaminado a la restricción de grasas totales, grasas
saturadas, colesterol y, de ser necesario, calorías. Si mediante la dieta y el
tratamiento de las enfermedades metabólicas asociadas no se consiguen
resultados satisfactorios, se debe iniciar el tratamiento farmacológico con
niacina, derivados del ácido fíbrico o estatinas, todos los cuales son eficaces para
el tratamiento de este trastorno. Puede ser necesario utilizar tratamientos
combinados.
 Tratamiento de la concentración plasmática de lipoproteína(a)
elevada: Parece que la niacina reduce la concentración plasmática de Lp(a),
pero en pacientes con Lp(a) alta, se deben tratar adecuadamente las elevaciones
del LDL-C y combatir los factores de riesgo de CC. La Lp(a) se puede reducir
mediante aféresis.

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  Tratamiento de la concentración baja de lipoproteínas de alta
densidad: Los pacientes con hipoalfalipoproteinemia familiar pueden presentar
unas concentraciones plasmáticas de colesterol normal o ligeramente elevado,
pero con concentraciones muy bajas de HDL-C, lo que los predispone a
desarrollar CC. Estos pacientes pueden presentar relación entre colesterol total y
HDL-C elevada (p. ej., > 10), pese a que sus concentraciones plasmáticas de
colesterol sean normales. La niacina es, entre los fármacos de que se dispone, el
que da lugar a mayores incrementos del HDL-C. Las estatinas reducen el
colesterol total y constituyen el método más eficaz para reducir el cociente entre
colesterol total y HDL-C.

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5. Bibliografía:
Melmed, S., Polonsky, K., Larsen, P., & Kronenberg, H. (2017). Williams. Tratado de
endocrinología, 13. ª Edición. En G. BRENT, & A. WEETMAN, Trastornos del
metabolismo de los lípidos (págs. 1660-1696). Barcelona: Elsevier.

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