Se
sió Lisosomas,
Lisosomas
Organelas citoplasmáticas.
Tienen 1 membrana.
Descubridor: Christian de Duve
Presentes en todas las eucariotas
Posee POLIMORFISMO
En la cara LUMINAL se encuentran GLICOPROTEÍNAS que lo protege
de las enzimas hidrolíticas.
FUNCIÓN
Degradación de residuos o desechos celular.
Complementada por organelas asociadas a lisosomas (LROs)
Completan la digestión en la endocitosis.
MATRIZ LISOSOMAL (ácida): actividad enzimática (pH 4,8). Es ácida
por el bombeo de H+ en la membrana, que es heredada por la endosoma
secundaria.
PROTEINAS ESENCIALES/FUNCIÓN
1. Hidrolasas lisosomales
2. Proteínas integrales de la membrana lisosomal (LMPS)
ENZIMAS HIDROLÍTICAS
Elaboradas en el RER.
Modificadas en el Aparato de Golgi.
Contienen 50-60 ENZIMAS HIDROLÍTICAS.
DEGRADAN material procedente de:
- Endocitosis: células muerte
- Fagocitosis: bacterias, organismos
- Autofagia: Interior celular
PARTICIPA:
- Degradación en volumen
- Procesamiento pro-proteínas
- Procesamiento de antígenos
- Degradación de la matriz extracelular.
- INICIACIÓN DE APOPTOSIS.
FORMACIÓN DEL LISOSOMA
Endosoma primario Endosoma secundario
VESÍCULAS TRANSPORTADORAS:
1. Con material endocitado
2. Con enzimas hidrolíticas
Proteínas integrales de la membrana lisosomal (LMPS)
25 en lisosomas mamíferos.
FUNCIONES
- Acidificación del lumen lisosomal
- Importancia de proteínas desde el citosol
- Fusión de membranas
- TRANSPORTE de productos de DEGRADACIÓN desde citosol.
LMPs ABUNDANTES
- LAMP 1, 2 (asociada)
- LIMP 3 (integral)
- Tetraspanin CD63
- Bomba de protones tipo vacuolar
FAGOLISOSOMA: lisosoma primario + vacuola fagocitaria.
AUTOFAGOLISOSOMAS: generan los CUERPOS RESIDUALES.
Lisosoma primario+ vacuolas autofagias.
Fagocitosis
FAGOCITOSIS se formarán las fagolisosomas (lisosoma primario +
vacuola fagocitaria)
Las fagolisosomas cumplen funciones de DEFENSA y
ALIMENTACIÓN celular.
El contenido de la fagolisosoma es destruido por enzimas hidrolíticas.
Etapas de fagocitosis
1. QUIMIOTÁXIS
2. ADHERENCIA
OPSONINA: reconocimiento de la molécula.
3. INGESTIÓN: incorporación
4. FORMACIÓN DEL FAGOLISOSOMA Y DIGESTIÓN
El mecanismo de destrucción del material fagocitado incluye dos
mecanismos:
1. Oxígeno dependiente
2. Oxígeno no dependiente
Biogénesis lisosomal
- Requiere de integración de vías endocíticas y biosintética.
- Emergen del Aparato de Golgi, en algunos casos, a partir de
endosomas tardíos.
Sistemas de degradación de proteínas
1. El sistema Uquitin-proteasoma
2. El sistema lisosomal
3. El sistema intra-mitocondria
4. Calpain (Ca2+ dependiente de proteasas)
5. Caspasas
6. Proteasas de membranas.
Degradación de proteínas mal plegadas (no funcionales o
desnaturalizadas) los sistemas de degradación ROMPEN ENLACES
COVALENTES O PUENTES DISULFURO mediante CHAPERONA-N
GLUCANASA o PROTEOSOMAS.
Enfermedades por ACUMULACIÓN DE PROTEÍNAS MAL
PLEGADAS
- Enfermedad de Alzheimer (b-amyloid, tau)
- Enfermedad de Huntington (Huntingtin)
- Enfermedad de Parkinson (a-synuclein)
- Enfermedad de ALS “Lou Gerhig’s” (SOD)
- Enfermedad de la espina-Bulbar y atrofia muscular (receptores de
andrógenos).
- Enfermedad por Priones “Mad Cow disease” (prión)
ROL FISIOLÓGICO DE DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS
- Control de calidad
- Procesamiento antigénico
- Regulación en funciones celulares
- Adaptación a estados fisiológicos o patológicos.
Sistema ubiquitin
FASE 1: Modificación del substrato por ubiquitín. (Marca la molécula)
FASE 2: Degradación del substrato por el proteosoma. (Forma péptidos y
aminoácidos y monoubiquitinas)
El proteoma reconoce la cadena POLIUBIQUITIN
Ubiquitina
Proteína de 76 aminoácidos
Mr=8,000
Altamente conservada y ampliamente distribuida
GLICINA en su c-terminal.
Espevificidad de ubiquitina (PREMIO NOBEL 2004)
PROTEOSOMA 26 S: Levadura Cerevisae
APOPTOSIS
“Necrosis por contracción” (Shrinkage necrosis)
Consume ATP para la
activación de CASPASAS.
1972 KER: “Apoptosis: caer
como pétalos de hoja en
otoño”
Ocurre durante toda la vida.
Fundamental en la
homeostasis.
1986 HORVITS: Investigó el modelo genético implicado en la
muerte celular programada. Usando un sistema“Nematodo:
Cenorhabditis elegans”
Una celula a partir de estimulos pro apoptoticos induce su muerte
celular y la ejecuta hsta levarla a una fase final , esto va permitir
detsruir los cuerpos apoptoticos fagositados
No induce respuesta inflamatoria.
Cambios morfológicos:
Pérdida de adhesión celular
Contracción celular por pérdida de agua y Na+
Condensación de cromatina a nivel nuclear (estructuras en media
luna)
Núcleo se rompe en múltiples fragmentos
Fragmentación del DNA (piezas de 180-200 pb)
CAMBIOS MORFOLOGICOS EN LA APOPTOSIS
Se mantiene integridad de la membrana plasmática
Formación de cuerpos apoptóticos que son rápidamente reconocidos y
fagocitados por macrófagos o por células vecinas sin pérdida de su
contenido.
Morfológica:
o encogimiento nuclear y celular
o condensación de cromatina (picnosis),
o formación de yemas,
o fragmentación nuclear (cariorrexis) y formación de cuerpos
apoptóticos.
Bioquímica:
o permeabilización de la membrana mitocondrial (PMM) y/o activación
masiva de la caspasas.
PROCESOS EN LOS QUE INTERVIENE LA APOPTOSIS
1.- En toda etapa del desarrollo o reparación tisular en donde se produzcan
células en exceso.
2.- Eliminación de linfocitos.
3.- Eliminación de células infectadas y tumorales
ETAPAS DE LA APOPTOSIS:
1.- Activación (inducción negativa/positiva)
o Receptores:
a.- de muerte
FAS
TNF (destruye celulas tumorales)
b.- normales (glutamato)
o Rutas de transducción celular (mensajeros: Ca2+, radicales libres,
proteínas codificadas por genes supresores)
2.- Decisión (mitocondria)
3.- Ejecución (degradación de proteínas y ácidos nucleicos)
o Caspasas : son un grupo de proteasas cisteina que se activan en una
etapa temprana de apoptosis
Estas afectan a :
Mas de una docena de proteinas cinasas incluida la cinasa de
adhesion focal
Laminas
Proteinas de citoesquleto
Una endonucleasa llamada DNA
Vías que conducen a la apoptosis
1. Vía extrínseca (receptor de muerte)
Inicia cuando miembros de la superfamilia TNF se unen a
receptores muerte de la superficie celular.
Receptores de membrana de superfamilia de receptores TNF (CD95,
DR3 y DR4), inducen el reclutamiento proximal del complejo
activador de caspasa.
Se activa la caspasa-8 esta posee cutro cadenas polipeptidicas es
conocida como caspasa iniciadora porque realiza la autodestruccion
controlada de la celula
Caspasa 8 y caspasa 9 activadas movilizan a su vez a las caspasas 3, 6
y 7, proteasas que inician la demolición de la célula a través de la
degradación de numerosas proteínas y la activación de DNAsas.
2.Vía intrínseca (mitocondrial):
Controlada por la interacción de proteínas pro-apoptóticas y anti-
apoptóticas de la familia BCL2.
Regulada por la caspasa 9 (daño celular abrumador).
Iniciadores de la vía:
Incremento intracelular de ROS
DNA dañado
Respuesta de proteínas no plegadas
Privación de factores de crecimiento
Familia de proteínas BCL2:
Anti-apoptótico
BCL2
BCL-XL
BCLW
MCL1
A1
BOO/DIVA
Pro-apoptótico
BAX
BAK
BIM
BID
PUMA
NECROSIS
NECROSIS
“Cadáver” (griego).
Respuesta a una noxa(daño)
El estímulo de la muerte es la causa directa de la defunción celular
Cuando las células sufren daños tales como quemaduras, accidentes,
radiaciones, traumas, infecciones, etc. se produce necrosis.
La muerte no ocurre de forma ordenada
El núcleo no presenta cambios aparentes
Las mitocondrias aparecen dañadas,
El agua y iones fluyen hacia el citoplasma y la célula se hincha, con lo que
termina por romperse liberando el contenido celular
Quedando en el medio proteasas y señales que atraen células del sistema
inmunitario, por lo que tiene lugar una reacción inflamatoria en la zona.
LESION NECROTICA:
Muerte celular por agresión externa (física, química o biológica).
Gran respuesta inflamatoria en el lugar de la injuria.
Cambios generalmente desde parte externa hacia la interna
Características morfológicas:
Edema nuclear y mitocondrial.
Formación de prolongaciones en la superficie celular.
Desagregación de ribosomas.
Características morfológicas (si persiste la noxa):
Se acentúan más los cambios.
“Burbujeo” extremo en la superficie celular.
Gran dilatación mitocondrial.
Ruptura de la membrana.
Disolución de las organelas y núcleo.
Degeneración lisosomal
AUTOFAGIA
“comerse uno mismo” (griego).
Proceso por el cual la célula recicla sus propias organelas y
componentes macromoleculares no esenciales, redundantes o
dañados.
Respuesta adaptativa al stress sub-letal.
Participa en:
Supresión del crecimiento del tumor.
Supresión de proteínas tóxicas mal plegadas.
Eliminación de microorganismos intracelulares.
Presentación de antígenos
A lo largo del desarrollo cualquier organismo necesita la deshacerse
de ciertas estructuras y crear otras (dedos de las manos)
Durante un proceso de metamorfosis.
Formas
Tres formas:
Macroautofagia
Microautofagia
Autofagia mediada por chaperonas
Regula formación de autofagosoma:
Fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K)
Beclin-1 (BECN1)
mTOR (sirolimus)
Aspectos fisiológicos y moleculares
Estadios:
Vesículas nucleares
Elongación vesicular
Fusión de una doble membrana (auto-
fagosoma/lisosoma) formación del auto-lysosoma.
Isquemia
1. NECROSIS (más común)
No controlada/accidental.
Regulada por la pérdida celular intrínseca para mantener la viabilidad celular.
Ruptura de la membrana plasmática y dilatación de las organelas citoplasmáticas
(MITOCONDRIA)
FACTORES QUE POTENCIAN LA NECROSIS
A) Especies reactivas de oxígeno
Patología isquémica del miocardio (perfusión al lesionar cardiomiocito)
B) Estrés oxidativo
Disminuye la cantidad de ATP
2. APOPTOSIS
Programada/controlada por mecanismos moleculares, celulares y bioquímicos.
Causa cambio a nivel nuclear y citoplasmático.
Rara en cardiomiocitos normales
Influye en la fisiopatología:
- Cardiomiopatía
- Infarto de miocardio
- Hipertrofia cardiaca
- Falla cardiaca
CL2: Promueve apoptosis
CASPASA-3 ACTIVA: Causa la apoptosis
FAS: Ligando de la apoptosis
(ASK 1) QUINASA1: Regula la señal de la apoptosis
3. AUTOFAGIA
Mecanismo de sobrevivencia de la célula que carece de nutriente.
Mediada por degradación y reciclaje de organelas que degrada y causa el mecanismo de
muerte.Formación de CARDIOMIOCITO AFECTADO POR LA FALLA CARDIA.
4. (Proteínas citosólicas y organelas)
Autofagosoma se degrada a LISOSOMA por acción de UBIQUITINA.
Influye en fisiopatología.
- Hipertrofia de miocardio
- Falla miocárdica causada por cardiomiopatía dilatada.
- Enfermedad valvular cardiaca.
- Enfermedad cardiaca isquémica.
Isquemia miocárdica reversible
La restauración de la función de los miocitos está determinada por:
1. Restablecimiento temprano del flujo sanguíneo coronario
2. Fenómenos pre y posa condicionamiento isquémico.
Isquemia miocárdica irreversible
Causado por la muerte celular de los cardiomiocitos.
Preacondicionamiento
El preacondicionamiento isquémico, se refiere a la protección impartida al
miocardio por episodios previos subletales
de isquemia.
Mecanismos de preacondicionamiento
Preacondicionamiento agudo
El desarrollo del preacondicionamiento agudo involucra
varios mecanismos que incluyen: el desencadenamiento o
iniciación por un estímulo, las vías de transducción de senal ˜
que actúan como mediadores, los canales de KATP que funcionan como
los efectores y los efectos finales
Preacondicionamiento tardío
El preacondicionamiento tardío aparece alrededor de las
2 horas y puede durar hasta 72 horas. Este es más débil que el
preacondicionamiento primario
Implicaciones clínicas del preacondicionamiento
Los síndromes coronarios agudos en humanos pueden presentarse
con o sin elevación del segmento ST, la angina inestable y la muerte
súbita coronaria.
Pacientes que presentan un síndrome coronario agudo con elevación
delsegmento ST,tienen una oclusión total en sus arterias y necesitan
una reperfusión urgente, ya sea con la trombólisis o con la
intervención coronaria percutánea
Posacondicionamiento
La reperfusión es el tratamiento definitivo para la isquemia miocárdica
lesión de la reperfusión caracterizada por: los radicales libres, la inflamación celular,
la alteración intracelular de la homeostasis del calcio y la muerte celular.
El posacondicionamiento se refiere al proceso protector del miocardio de la lesión
por reperfusión
Miocardio aturdido
Este fenómeno de disfunción mecánica temporal luego de una lesión isquémica
pero con flujo sanguíneo normal y en ausencia de cualquier lesión irreversible
La severidad de la disfunción miocárdica es determinada por la duración y la
severidad de la isquemia
Miocardio hibernado
El miocardio hibernado se define como una región miocárdica viable, sin
contractilidad.
Esto obedece a una reducción severa del flujo sanguíneo miocárdico pero
insuficiente para generar muerte celular
el flujo sanguíneo es normal y la función deprimida, lentamente el flujo
sanguíneo
disminuye y el miocardio progresa de un corto estado de hibernación a una
hibernación prolongada.
Daño del miocito
La hibernación puede ser considerada como respuesta adaptativa a la disminución
del flujo sanguíneo miocárdico
La reducción crónica del suministro de sangre causa apoptosis del miocito, y hay una
pérdida regional del 30% de los miocitos durante la transición del miocardio
crónicamente aturdido a hibernante
Matriz extracelular y microcirculación
La matriz extracelular se caracteriza por un incremento de colágeno tipo I, III y depósitos de
fibronectina.
Metabolismo
Los miocitos hibernantes alteran su metabolismo como adaptación a la disminución
del flujo sanguíneo y el contenido de glicógeno aumenta.
El miocardio hibernante es también caracterizado por un desorden de los receptores
adrenérgicos y la presencia de fibrosis intersticial
