Farmacogenética

La farmacogenética y la farmacogenómica son palabras inusuales que pueden usarse

como sinónimos, pero no lo son. La farmacogenética es una disciplina biológica que estudia el
efecto de la variabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos,
mientras la farmacogenómica estudia las bases moleculares y genéticas de las enfermedades
para desarrollar nuevas vías de tratamiento.
Los medicamentos constituyen hoy día una de las causas de reacciones adversas, que
resultan en una importante morbilidad y mortalidad en pacientes así como en un aumento de
los costos de salud. Esto es debido a que los actuales sistemas de I + D (Investigación y
Desarrollo) presuponen que los pacientes son un conjunto homogéneo y que, por
consiguiente, los medicamentos eficaces y bien tolerados en unos lo serán también en el
resto.
Así, la falta de eficacia de algunos tratamientos, es realmente elevada en diversas
enfermedades como el Alzheimer (entre el 30% y el 60%); la esquizofrenia (entre el 25 y el
75%) o la hipertensión (entre el 10 y el 70%).
La experiencia clínica, sin embargo, nos muestra una realidad distinta: medicamentos que
funcionan bien en algunos pacientes, son ineficaces o causan reacciones adversas en otros,
incluso mortales.
Estas variaciones individuales en la respuesta a fármacos puede deberse a la influencia de:

 Factores endógenos, de base genética, así como también la edad o sexo del paciente.
 Factores exógenos. Dentro de estos podemos destacar la dieta, el uso de agentes
xenobióticos como el café, el tabaco, el alcohol, medicamentos, etc.
Sin embargo, más allá de estos últimos condicionantes ambientales, la efectividad y toxicidad
de un fármaco viene determinada por los genes. Es por tanto que, el estilo de vida, los
alimentos, el funcionamiento del hígado, el estado nutricional y la severidad de una
enfermedad, pueden afectar la manera en que el cuerpo responde a los medicamentos, pero
los genes también contribuyen de manera muy influyente.
En el núcleo de todas las células está el ADN (Ácido desoxirribonucleico). La secuencia de
bases del ADN forma los genes y éstos codifican para la síntesis de proteínas. En función de
la vía de administración de un fármaco, debe pasar por numerosas etapas antes de llegar al
tejido o órgano diana. Así, cuando se administra un fármaco, éste debe ser absorbido,
metabolizado, transportado, degradado y excretado del interior del organismo. Si en alguno de
estos pasos existieran diferencias genéticas, por pequeñas que sean, la variación en la
secuencia de un gen de alguna de estas proteínas originaría una proteína distinta, que al
interactuar con el fármaco, daría lugar a una respuesta distinta.
Para intentar solucionar todos estos problemas, y otros, recientemente han aparecido dos
nuevas disciplinas, que aunque poseen finalidades distintas, tienden a ser utilizados
indistintamente, nos referimos por tanto a los términos farmacogenética y farmacogenómica.
Sin embargo, hemos de diferenciarlos.
Índice
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 1Farmacogenómica
 2Objetivos de la farmacogenómica
o 2.1Aspectos éticos de la investigación farmacogenómica
 3Historia de la farmacogenómica y farmacogenética
 4Farmacogenética
 o 4.1Enzimas metabolizadoras de fármacos
 4.1.1Enzimas Citocromo P450
 4.1.2Enzimas glutation S-Transferasas(GST)
 4.1.3Enzima tiopurina metiltransferasa(TPMT)
o 4.2Farmacogenética del transporte de fármacos
o 4.3Farmacogenética de los receptores de fármacos
o 4.4Aplicabilidad de las pruebas farmacogenéticas
o 4.5Beneficios de la farmacogenética
o 4.6Diferencias interétnicas
o 4.7Implicaciones éticas, jurídicas y sociales de la farmacogenética
o 4.8Tarjeta farmacogenética
 5Nuevos proyectos
 6Véase también
 7Referencias
 8Enlaces externos

Farmacogenómica[editar]
Existe un matiz conceptual entre la farmacogenómica y la farmacogenética. Mientras que la
farmacogenómica se refiere a abordajes que tienen en cuenta las características de todo
el genoma, mediante una visión integrativa, la farmacogenética queda circunscrita a la
detección de modificaciones de genes individuales en la respuesta a fármacos. Ambas
disciplinas intentan descubrir la contribución del genotipo de un individuo en la eficacia o
toxicidad que tiene un fármaco en el mismo, solo que a diferentes niveles.1
La farmacogenómica ha tenido un gran desarrollo en los últimos años debido a las tecnologías
de la era de la genómica. Actualmente los esfuerzos de la farmacogenómica se centran en el
estudio de polimorfismos en la secuencia de ADN, patrones de expresión de ARNm,
el proteoma, el metaboloma, etc. y el efecto de todos estos elementos en la respuesta a
fármacos.2
El objetivo de la farmacogenómica es la creación de fármacos a la medida para cada paciente
y adaptados a sus condiciones genómicas. Entender el funcionamiento del genoma y la
influencia que podría tener en la efectividad de ciertos fármacos se cree será la "clave" para
crear drogas personalizadas que tengan una gran eficacia y efectos secundarios mínimos.
Es importante tomar en cuenta, que además de factores genéticos, el medio ambiente,
la dieta, el estilo de vida y el estado de salud, pueden influir sobre la respuesta de una
persona a un fármaco.

Objetivos de la farmacogenómica[editar]
Medicamentos más potentes:
La creación de medicamentos basados en las proteínas, enzimas y moléculas de ARN
asociadas con genes y las enfermedades implicará que el medicamento sea más
específico y potente. Esto facilitará el descubrimiento de fármacos y permitirá generar
terapias más específicas para determinadas enfermedades. Esta precisión no sólo
maximizar efectos terapéuticos, sino también disminuir el daño a las células sanas.
Medicamentos más seguros:
En lugar del método estándar de ensayo y error, los médicos serán capaces de
analizar el perfil genético del paciente y prescribir el mejor tratamiento farmacológico
disponible desde el principio. Esto no facilitará encontrar el medicamento correcto,
sino que acelerará el tiempo de recuperación y aumentará la seguridad ya que la
probabilidad de reacciones adversas se ve disminuida y prácticamente erradicada.
Métodos más exactos para determinar la dosis apropiada de fármaco:
 Los métodos actuales de basar la dosis en el peso y la edad se reemplazará con
dosis basadas en la genética de una persona - lo bien que el cuerpo procesa el
medicamento y el tiempo que se necesita para metabolizar. Esto maximizará el
valor de la terapia y disminuirá la probabilidad de sobredosis.
Detección avanzada de la enfermedad:
Con un test genético, se podrá recetar a una persona seguir un estilo de vida
adecuadoa una edad temprana a fin de evitar o disminuir la gravedad de una
enfermedad genética. Del mismo modo, el conocimiento anticipado de una
susceptibilidad a una enfermedad en particular, permitirá el seguimiento
cuidadoso, y la palicación de tratamientos puede ser introducida en la fase
más apropiada para maximizar su eficacia.
Mejoras en el descubrimiento de fármacos y el proceso de aprobación:
Las compañías farmacéuticas serán capaces de descubrir las posibles
terapias más fácilmente. Fármacos que anteriormente hayan fallado
pueden ser aplicados de nuevo, ya que se corresponderán con la
población concreta a la que les son beneficiosos, y no a la población que
por tener diferencias génicas, hizo que estos se retiraran del mercado. El
proceso de aprobación de medicamentos se verá facilitado ya que los
ensayos están destinados a grupos específicos de genética de
poblaciones, lo que proporcionará un mayor grado de éxito. El costo y el
riesgo de que los ensayos clínicos se reducirá al dirigirse solamente a las
personas capaces de responder a un fármaco concreto.
Disminución en el costo global de la atención sanitaria:
El número de reacciones adversas a los medicamentos disminuirá,
así como el número de ensayos con medicamentos fallidos, o el
tiempo que se tarda en obtener un medicamento aprobado. También
la longitud de tiempo que los pacientes tienen que estar con la
medicación, el número de pacientes que deben tomar medicamentos
para encontrar una terapia eficaz, los efectos de una enfermedad en
el cuerpo (a través de la detección temprana), y un aumento en el
rango de posibles dianas de fármacos promoverán una disminución
neta en el costo del cuidado de la salud.

Aspectos éticos de la investigación

farmacogenómica[editar]
La relevancia de la farmacogenética hace necesaria la dilatación de
mayor tiempo y esfuerzo a la investigación en esta materia.
Necesidad que a su vez obliga a valorar los problemas éticos que
pudieran presentarse en el diseño y realización de estas
investigaciones, especialmente en el ámbito clínico. Habrá que sumar
a las cuestiones que son comunes la investigación con seres
humanos, aquellos aspectos éticos relacionados con la
investigación genética con seres humanos y/o muestras humanas.
Temas que conforman el marco ético en el cual se va desarrollando
la investigación farmacogenética. El principal objetivo de la
investigación clínica es la obtención del conocimiento generalizable
con el fin de mejorar la salud o profundizar el conocimiento sobre la
biología humana. El medio para conseguir este fin son los seres
humanos que participan en la investigación por lo que se procura
primariamente el avance del conocimiento científico que pueda
beneficiar a futuros pacientes, y no se busca la curación de cada
enfermo individual. Circunstancias en las que siempre es posible
durante la investigación clínica someter a un riesgo innecesario o
desproporcionado a los participantes. Motivo que hace indispensable
establecer requisitos éticos que aseguren los derechos y el trato con
respeto a los pacientes en un estudio, al mismo tiempo que están
contribuyendo a un bien social.
Uno de los temas de mayor interés para la bioética ha sido siempre la
genética, incrementándose el debate ético en torno al tema desde la
puesta en marcha del Proyecto Genoma Humano. Actualmente la
normativa sobre los aspectos éticos de la investigación genética es
muy amplia, un documento de referencia en el que se exponen los
principios éticos sobre los que deben apoyarse la investigación sobre
genoma humano y sus aplicaciones, es la Declaración universal
sobre el genoma humano y los derechos humanos de la UNESCO.
Resulta evidente que la investigación genética engloba un campo
muy amplio y, por tanto, los temas éticos que se plantean son muy
diversos. Entre los problemas éticos relacionados con la genética se
encuentran:

 Aspectos relacionados con la genética reproductiva (embriones o

la clonación)
 Problemas planteados por la terapia génica y otras técnicas de
manipulación genética
 Los problemas éticos derivados de la obtención y utilización de la
información genética. Principal problema presente en la
investigación farmacogenética.
Actualmente la información genética es considerada una información
sensible que debe ser protegida. El énfasis que se ha dado a la
información genética ha provocado que la investigación genómica
este estrechamente ligada a medidas estrictas para la protección de
la confidencialidad de los datos obtenidos. Sin embargo, muchos
autores no creen justificado que la información genética deba ser
considerada única y merecedora de un tratamiento especial. Primero
porque esta postura considera la información genética como algo
definitivo, (en lugar de en términos probabilísticos), sin tener en
cuenta el papel ejercido por otros factores. Segundo porque esta
postura sería manifestación de un “excepcionalismo genético” sin
fundamentos, pues otros aspectos relacionados con la salud humana
pueden ser igualmente sensibles.
Ciertamente es necesario reconocer que sería un error asumir que la
información genética es cualitativamente distinta, sin embargo hay
que señalar que en general, las pruebas farmacogenéticas pueden
originar una gran información y por este motivo, ser de especial
relevancia. A lo que se le añade un aspecto más propio de la
genética y que hace referencia a la relevancia que esta información
pueda tener en la familia, una comunidad o un determinado grupo
étnico.
Hacia los '70 se inicia la reflexión sobre los aspectos éticos de la
investigación relacionada con la farmacogenética. En un artículo
publicado en 1978 Motulsky señaló algunos de los conflictos éticos
que la farmacogenética podría plantear: la estigmatización de grupos
más desfavorecidos, la discriminación laboral o social debida a la
información genética, o la distribución injusta de los recursos en
investigación. La valoración de los aspectos éticos, legales y sociales
de la investigación farmacogenética es una necesidad, por lo que
debemos conocer con detalles los condicionantes y problemas que la
farmacogenética plantea, de esta forma podrá ser regulada mediante
normas que, siguiendo los principios éticos generales de la
investigación con seres humanos y genética, tengan en cuenta
también las peculiaridades de este tipo de investigación.
Uno de los aspectos inherentes a la investigación farmacogenética es
que está orientada a lograr la mayor eficiencia posible, especialmente
cuando está financiada por la industria farmacéutica. Lo que significa
que probablemente no todos los genotipos existentes estarán
incluidos en los ensayos clínicos, sino sólo los que estén presentes
con mayor frecuencia en la población a al que se le quiere aplicar los
resultados del estudio. De esta forma, podrían aparecer enfermos con
un perfil genético determinado para los cuales no resultaría rentable
invertir en el desarrollo de nuevas moléculas, dando lugar a la
aparición de nuevos “genotipos huérfanos”. Por ejemplo, en pacientes
con asma la presencia de un promotor denominado ALOX5
(araqidonato 5-lipoxigenasa) predice perfectamente la falta de
respuesta ante el tratamiento antiasmático convencional. Dado que
no existen tratamientos alternativos las personas que presentan el
genotipo relacionado con la falta de respuesta serán un ejemplo de
genotipo huérfano. Evidentemente, la farmacogenómica no crea los
genotipos huérfanos sino que simplemente desvela una situación que
se estaba dando de hecho. No obstante, esta situación podría crear
problemas relacionados con la justicia distributiva, planteando si es
aceptable centrar las investigaciones solo en aquellas áreas en las
que se producen mayores beneficios económicos. Ante este
problema es necesario proponer alternativas como el desarrollo de
incentivos que promuevan la investigación en genotipos menos
frecuentes, tal y como se hace actualmente con los medicamentos
huérfanos.
Por otra parte la exclusión de determinados grupos étnicos en las
investigaciones. Por ejemplo, se podría plantear la inclusión de una
determinada raza que fuese más preponderante en los países
desarrollados, ya que numerosos estudios han demostrado que la
raza es un factor importante para explicar las diferencias en las
respuestas a los medicamentos. En consecuencia, si una población
determinada es la que predomina en un ensayo clínico, el perfil
farmacológico sobre la seguridad y eficacia del medicamento no sería
aplicable a otra raza. Esto que justificaría la no exportación del nuevo
producto a países en vías de desarrollo, no sólo por cuestiones
comerciales, sino también científicas dado que no habría datos
científicos en los que apoyarse para poder aplicar los resultados de
estos ensayos clínicos a otras poblaciones.
Por lo que la protección de las comunidades es un principio sobre el
que se debe apoyar toda investigación cuando sus resultados pueden
tener consecuencias sobre una raza o grupo ético. Siendo necesario
valorar no sólo los riesgos y beneficios a nivel individual sino también
a los que puedan afectar a una comunidad en su conjunto.

Historia de la farmacogenómica y
farmacogenética[editar]
 En 1909, Garrod, fundador de la bioquímica genética, fue el
primero en proponer que las variaciones en el metabolismo eran
características que se heredaban a los descendientes.

 En 1940, se definió por Ford el polimorfismo genético, definición

que sería en 1971 modificada por Cavalli-Sforza y Bodmer.

 Motulsky, en 1957, enfatizó que ciertas reacciones adversas

pueden ser causadas por variaciones en la actividad de las
enzimas que están genéticamente determinadas.

 Así mismo, en 1959 Frederich Vogel usó por primera vez el

término farmacogenética, para designar el estudio del papel que
juega la variación de los genes individuales en la respuesta a los
medicamentos. Esto solía denominarse idiosincrasia, a
medicamentos como anestésicos, opiáceos, quimioterápicos,
anticancerígenos, etc.

 En 1962, Kallow escribió la primera monografía sobre esta

disciplina.

 El campo de la farmacogenética cobra interés en los setenta,

cuando Vesell en 1973 demuestran que el metabolismo de varios
fármacos en gemelos idénticos es menos cambiante que en
gemelos no idénticos.

 En 1986 Vogel y Motulsky, y Meyer en 1991, contribuyeron a

distinguir entre los fenotipos raros y comunes.

 En 1998 apareció el término farmacogenómica.

 En el 2003, se consiguió secuenciar por completo el código

genético humano. Esto ha supuesto una gran revolución para el
campo de la farmacogenética y farmacogenómica. Así, se podrán
establecer las relaciones de secuencia (genes) con determinadas
enfermedades. Con esta nueva información, se ha averiguado
que el genoma de dos personas distintas difiere en sólo un 0,1%,
portando un 99% de las bases iguales en todo el ADN.

 Recientemente, el desarrollo de la bioinformática (integración de

la biología molecular y las técnicas informáticas) es una ciencia
 imprescindible para el desarrollo de la farmacogenética y
farmacogenómica.

Farmacogenética[editar]
Con el análisis del 0,1% de ADN distinto entre humanos, se podrá
conocer la posible relación entre determinadas áreas del genoma y la
predisposición genética a padecer determinadas enfermedades, así
como identificar mutaciones, pudiéndose explicar entonces, las
diferentes respuestas que muestran los organismos antes la misma
enfermedad e idénticos tratamientos.
La variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado
medicamento, se debe fundamentalmente por tanto, al polimorfismo
genético, que se produce por la variación en la secuencia de ADN y
se define como una característica mendeliana que se expresa en la
población en al menos dos fenotipos, donde ninguno de ellos es raro
y, además ninguno de ellos ocurre con una frecuencia menos del 1-
2%. Los polimorfismos puede ser de varios tipos:

 Por la sustitución de una única base, lo que da origen a lo que se

conoce como SNP (Polimorfismo de un nucleótido).
 Por inserción o deleción de una base en el ADN.
 Por la inserción o deleción de un conjunto de bases, en número
de cientos a miles.
 Inserción o deleción, repetidas veces, de una o más bases,
constituyendo los microsatélites.
El principal problema con el que se enfrentan los investigadores que
estudian farmacogenética es el disponer de la metodología analítica
que permita identificar la existencia de un polimorfismo genético en la
persona que se pretende medicar. Sin embargo ya son varias las
posibilidades a través de las cuales los científicos identifican estas
variaciones. La más reciente ha sido el uso de perfiles de expresión
de los genes mediante la utilización de los “chips” de ADN.
Uno de los polimorfismos más característicos son los SNP. Existen ya
más de cuatro millones registrados en las bases de datos. Sin
embargo, la consecuencia genotípica para un determinado individuo,
dependerá de la localización en el gen de los SNP:

 Situado en la región codificadora del gen, con la alteración de la

secuencia de los aminoácidos de la proteína codificada, lo que
puede afectar a su estructura y, por tanto, a su papel fisiológico
en el organismo humano.
 Situado en la región reguladora del gen, lo que puede conllevar a
que se vea afectada la capacidad de unión de los factores de
transcripción al gen, y por tanto que se vea alterado la expresión
del mismo.
 Localizado en las regiones no codificadoras del genoma, en cuyo
caso está por conocer el impacto que pueden tener sobre el
fenotipo del individuo. Esto también tiene gran aplicación en la
genética forense.
Debido a su distribución (desigual) por todo el genoma, su gran
número (1 cada 500-1000 nucleótidos), estabilidad y sencillez
(permite su análisis mediante técnicas automatizadas), son
excelentes marcadores genéticos y permiten construir “mapas de alta
densidad de SNPs” de todo el genoma humano.
Basándose en estos mapas, en técnicas analíticas muy eficaces y
potentes (biochips) y en la aplicación de programas informáticos
avanzados, los investigadores pueden realizar estudios genético-
epidemiológicos. Estos estudios tratan de establecer si ciertos SNPs
se asocian significativamente a determinadas situaciones clínicas,
como por ejemplo, escasa eficacia o desarrollo de reacciones
adversas. El desarrollo de los métodos de análisis de SNPs permitirá
asignar a cada individuo un “perfil de SNPs” que recoja información
sobre diversas áreas del genoma, no sobre genes específicos,
relacionadas con la eficacia y la tolerancia a diversos agentes
terapéuticos. Además, está permitiendo el descubrimiento de genes
relacionados con las diferencias de respuesta frente a los fármacos.
La industria farmacéutica está siguiendo con gran interés, y
contribuyendo al desarrollo, de toda esta área, no sólo por el gran
potencial para hacer más efectivo y racional el uso de fármacos, sino
también por la posibilidad de desarrollar kits diagnósticos para poder
hacer efectiva la denominada “genómica personalizada”, cuya base
es “el medicamento adecuado, a la dosis correcta, en el paciente
idóneo”.
La farmacogenética es un área de trabajo donde las compañías y
laboratorios están invirtiendo verdaderas fortunas. En la actualidad
han decidido incluir en los prospectos frases como “antes de tomar
esta medicación, el médico debe genotiparlo”. La idea es que se
realice un perfil farmacogenético y este sea incorporado al protocolo
del tratamiento.
Enzimas metabolizadoras de fármacos[editar]
Los individuos pueden ser estudiados para encontrar los
polimorfismos genéticos por la observación del fenotipo o el genotipo.
El estudio del fenotipo en los polimorfismos de las enzimas
metabolizadoras de fármacos se realiza mediante un análisis
indirecto de la variación genética, examinando la capacidad
metabólica individual. Con este método se procede a la
administración de un medicamento, se determinan los metabolitos
para examinar de forma bioquímica las variaciones farmacogenéticas
y poder clasificar al individuo como metabolizador pobre, intermedio o
ultrarrápido. Esto tiene desventajas como:

 Especificidad limitada de los fármacos

 Efectos adversos a la administración del fármaco
 El fenotipo puede estar influido por varios factores como otros
fármacos, hormonas u otras enfermedades.
El estudio del genotipo se realiza mediante el análisis directo de la
variación genética examinando el ADN. Las ventajas de este método
son:
 Determinación directa de la información genética.
 No está influenciado por la administración del fármaco, ni
alteraciones hormonales ni ningún tipo de enfermedades.
 Se evitan los posibles efectos adversos en la administración de
drogas.
Por tanto, tras la administración de un fármaco, el organismo humano
procede a su eliminación bien por excreción sin modificación alguna
del mismo, o bien tras un proceso previo de biotransformación, con la
formación de metabolitos, que podrán ser activos o inactivos.
Para llevar a cabo este proceso, existen más de 30 familias de
enzimas metabolizadoras, en las que el polimorfismo genético
constituye casi por regla general los cambios funcionales en la
proteína codificada. Así encontraremos individuos con fenotipo de:

 Metabolizadores lentos. La enzima codificada carece de

actividad.
 Metabolizadores normales. Son portadores de al menos una
copia del gen activo.
 Metabolizadores rápidos. Tienen duplicado el gen activo.
 Metabolizadores ultrarrápidos. Tienen multiplicado
el gen activo.
Las reacciones que sufren los fármacos durante su metabolismo se
encuentran divididas en dos fases:

 Las reacciones de fase I. Son aquellas en las cuales las

enzimas que participan causan un cambio en la molécula del
fármaco. Por ejemplo reacciones de oxidación, reducción o
hidrólisis, estas incluyen a las reductasas, oxidasas e hidrolasas
 Las reacciones de fase II. Las cuales comprenden todas las
enzimas que son transferasas ya que transfieren grupos como
sulfatos, glutation, aminoácidos y metilos a los fármacos que han
sido metabolizados por enzimas de fase I. Estas enzimas llevan a
cabo reacciones de unión, en las cuales hay formación de un
metabolito producido en la reacción de fase I.
Enzimas Citocromo P450 [editar]
Representan una superfamilia de enzimas metabolizadoras de drogas
que se encuentran en el hígado y metabolizan más medicamentos
que ninguna otra familia de enzimas. Un miembro de esta familia,
el citocromo P4502D6 (CYP2D6) es probablemente el polimorfismo
genético mejor caracterizado entre las enzimas citocromo, y
representa la primera enzima metabolizadora de drogas humana en
ser clonada y caracterizada a nivel molecular. Es al principal
catalizador en la biotrasnsformación de un gran número de agentes
terpéuticos, entre los que se encuentran drogas utilizadas en el
tratamiento de enfermedades psiquiátricas, neurológicas y
cardiovasculares. En la actualidad, más de 75 alelos para CYP2D6
han sido descubiertos.
Por ejemplo, se ha estimado que una dosis diaria de 20-50 mg de nortriptilina es suficiente para
un paciente metabolizador pobre CYP2D6, y sin embargo, un metabolizador ultrarrápido que
herede múltiples copias del gen requeriría más de 500 mg

a
l día.

Enzimas glutation S-Transferasas(GST) [editar]

El glutation se une a muchos xenobióticos (compuestos sintetizados
por el hombre en el laboratorio), lo cual incluye medicamentos cuyos
metabolitos oxidativos son dañinos. Dicha unión, generalmente
inactiva estos metabolitos reactivos. Estas reacciones son catalizadas
por la familia de las enzimas glutation S-transferasas humanas. Los
genes que codifican estas enzimas son altamente polimórficos.
Numerosos asocian los polimorfismos en los genes glutation S-
transferasa a la eficacia o toxicidad en la quimioterapia del cáncer. En
pacientes con cáncer de mama, la deleción del gen GST-M1 o el gen
GST-T1 ha sido asociada con una mayor supervivencia
principalmente cuando ambos genes están delecionados.
Enzima tiopurina metiltransferasa(TPMT) [editar]
El polimorfismo genético en esta enzima constituye uno de los
ejemplos mejor desarrollados de la farmacogenética clínica. Es una
enzima citosolica que cataliza la metilación de los compuestos
sulfidrilos heterocíclicos y aromáticos, incluyendo agentes tiopurínicos
azatioprina, mecaptopurina y tioguanina. Estas drogas, se usan
como antineoplásicos (sustancias que impiden el desarrollo,
crecimiento o proliferación de células tumorales malignas) e
inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades como la
leucemia linfoblástica aguda, enfermedades reumáticas y en el
trasplante de órganos sólidos (ciclosporina).
El principal mecanismo de toxicidad de estos fármacos es por la vía
de incorporación de nucleótidos tioguaninas en el ADN. La actividad
de esta enzima es variable y polimórfica, ya que según estudios
recientes, cerca del 90% tienen alta actividad, el 10% actividad
intermedia, y aproximadamente un 0,3% una baja o nula actividad
enzimática, en los cuales se han observado toxicidad severa e
incluso la muerte en pacientes que fueron tratados con drogas
tiopurínicas. Tres alelos (TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C) están
involucrados en el 95% de los casos de actividad enzimática baja o
intermedia.
Un análisis en el uso de la mercaptopurina en la leucemia
linfoblástica aguda encontró que los pacientes homocigóticos para
variantes alélicas mutadas toleraban dosis completas de la droga por
solo el 7% de las semanas previstas en el tratamiento, mientras que
los heterocigotos las toleraban por el 65% de las semanas y los
pacientes homocigóticos para el alelo salvaje el 84%.
Por otro lado, el porcentaje de semanas que hubo que disminuir el
tratamiento con mercaptopurina para evitar la toxicidad fue del 2, 16 y
76% en los individuos con ambos alelos salvajes, heterocigóticos y
homocigóticos mutados respectivamente.
Farmacogenética del transporte de fármacos[editar]
El papel que juegan los transportadores en los procesos de
absorción, distribución y excreción de los medicamentos es esencial.
La mayoría de las drogas son transportadas por unos transportadores
que actúan como una bomba de ATP que consume energía y cuya
misión es la de exportar al sustrato correspondiente desde el interior
al exterior de las células, constituyendo la superfamilia de
transportadores conocidos como ATP-binding-cassette (ABC). El más
estudiado es la glicoproteína-P, codificada por el gen ABCB1
(también conocido como MDR1), cuya expresión en varios tejidos
normales sugiere su importante papel en la excreción de metabolitos
a la orina, bilis y luz intestinal, mientras que en la barrera
hematoencefálica limita la acumulación de varias drogas en el
cerebro. Polimorfismos en el gen que codifica para los
transportadores se asocian a modificaciones en la concentración de
los fármacos y causan desde efectos indeseables a falta de acción
terapéutica.
Farmacogenética de los receptores de fármacos[editar]
Finalmente, para modular su efecto, las drogas se deben unir
físicamente a sus blancos de acción: sus receptores o bien las
proteínas involucradas en la respuesta farmacológica. Los genes
involucrados en este proceso, polimorfismos en esos receptores,
también determina las diferencias individuales en la respuesta
farmacológica.
Aplicabilidad de las pruebas farmacogenéticas[editar]
Es importante conocer por tanto el diagnóstico molecular de una
enfermedad y que éste se convierta en parte de las pruebas rutinarias
de laboratorio para médicos y farmaceúticos, entre otros, los cuales
puedan así seleccionar los medicamentos y dosis de cada paciente.
Es posible la utilización de la farmacogenética en:
*Enfermedades crónicas que requieran largos períodos de
terapia

 Terapias a largo plazo, antes de que su eficacia esté evaluada.

 Terapias muy caras.
 Osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas y cáncer, para
las cuales una terapia inadecuada puede tener consecuencias
irreversibles.
 Tratamientos asociados con un severo, pero bajo riesgo de un
efecto adverso.
Beneficios de la farmacogenética[editar]

 Posibilita el diseño de fármacos dirigidos específicamente

contra una determinada enfermedad, maximizando no sólo sus
efectos terapéuticos sino también disminuyendo el daño a los
tejidos o células sanas.

 Reemplazaría el clásico esquema terapéutico basado en el

método del ensayo-error, por un tratamiento que contemple el
perfil genético del paciente utilizando la droga correcta desde el
inicio del mismo.

 Un beneficio secundario es la reducción de los costos del

sistema de salud, ya que permitiría reducir tanto la duración de
los tratamientos como el número de medicaciones alternativas
utilizadas hasta lograr el efecto deseado por una determinada
enfermedad. Permitiría el ahorro de fuertes sumas de dinero a la
industria farmaceútica.
 Se plantea además el uso de vacunas preparadas
con ADN o ARN con el mismo objetivo que las vacunas
tradicionales, activar el sistema inmune, pero sin el riesgo de
causar infecciones.
Diferencias interétnicas[editar]
Se han observado diferencias en las frecuencias de individuos ML,
MR y MU, dependiendo del origen étnico de la población. La
frecuencia de individuos ML es de 1-2% en asiáticos, 5% en
afroamericanos, y de 6-10% en poblaciones caucásicas. Los etíopes
presentan un 29% de individuos MU, los árabes sauditas 20%, los
caucásicos de 1-2%, a excepción de los españoles (7-10%).
Sin embargo, dentro de una misma población también se dan
variaciones. Un ejemplo lo constituyen los caucasianos, en relación a
la capacidad de metabolizar la droga nortriptilina, un antidepresivo.
Implicaciones éticas, jurídicas y sociales de la
farmacogenética[editar]
Es importante destacar que la farmacogenética no comparte objetivos
con la terapia génica, la ingeniería génica, la ingeniería genética, la
manipulación genética, las técnicas de clonación ni con la creación de
organismos trasngénicos. Por lo tanto, a la hora de analizar las
implicaciones éticas de los estudios farmacogenéticos, es esencial
tener presente que su única finalidad es mejorar la respuesta de los
pacientes a un medicamento, pero que en ningún momento
pretenden cambiar su dotación genética mediante la introducción de
material genético exógeno o alteración del endógeno.
Sin embargo, hay muchas cuestiones relevantes de tipo ético para las
cuales aún no se ha definido una solución. La codificación de las
muestras, su almacenamiento y la finalidad concreta de las mismas,
el control de acceso a la información genética, el derecho a saber y a
no saber, la cesión de derechos y propiedades, etc. Cada uno de
estos temas debería explicarse claramente en el documento de
información al paciente antes de que éste pueda otorgar su libre
consentimiento para participar en este tipo de estudios.
Además, estos asuntos pueden tener connotaciones culturales y
religiosas, que deberán ser debatidos de forma rigurosa, objetiva y
abierta por los interlocutores sociales necesarios.
Por otro lado, los intereses de los profesionales sanitarios pueden ser
muy diferentes a los de una compañía de seguros (y esto ya se ha
debatido en el Reino Unido). Es un tema de confidencialidad de datos
que debe regularse de forma estricta antes de que se den los primero
casos de discriminación genética en cualquier ámbito:
trabajo, medicina o compañías aseguradoras.
Otro tema importante son los intereses de las empresas
farmaceúticas. Un laboratorio puede sacar un nuevo fármaco para un
perfil genético amplio, pero puede ocurrir que otro perfil no sea
numeroso y entonces para el laboratorio no sea viable
económicamente.
El problema es más complejo cuando nos referimos al ámbito
familiar. Un paciente puede hacerse unas pruebas genéticas para
iniciar un determinado tratamiento y conocer, de forma accidental, la
predisposición a presentar otra enfermedad, ya que, algunas veces,
enfermedades que fenotípicamente no tienen ninguna relación, están
fuertemente relacionadas genéticamente. Además si se trata de
enfermedades hereditarias, las implicaciones familiares pueden ser
mucho más complejas.
Tarjeta farmacogenética[editar]
Ha llegado al mercado la primera tarjeta farmacogenética, con un
dispositivo de bolsillo con el perfil genético de respuesta individual a
los fármacos. La tarjeta permite al paciente titular compartir su
información con todos los profesionales en la medicina, para
determinar la prescripción de fármacos más adecuada. Los datos que
contendrá la tarjeta se determinarán en función de los resultados de
un sencillo test genético, obtenido a partir de sangre o de epitelio
bucal del individuo. La famacogenética ofrece una alternativa a la
única vía existente para saber la eficacia de un fármaco en un
paciente: el método de ensayo-error.
Es una tarjeta diseñada por científicos españoles y recién lanzada al
mercando, con un precio medio de entre 200 y 300 euros, lleva
insertado un listado de los medicamentos más aconsejables para su
titular, de acuerdo a un análisis individual de aquellos genes
implicados en el metabolismo de los fármacos.
Este novedoso dispositivo, que físicamente es como una tarjeta de
crédito, permite a cada uno de sus titulares transportar de forma
cómoda y sencilla su información. La información de esta tarjeta se
obtiene a través de un sencillo test genético realizado a partir de
sangre o epitelio bucal del individuo. A través de esta prueba se
analizaran los genes implicados en el metabolismo de los fármacos y
se definirá una lista de los medicamentos más aconsejables para
el paciente.
Se estima que este avance contribuirá a reducir el 40% del gasto en
medicamentos.