Helen Nicolle Loor Zambrano, Jorge Cañarte Alcívar; CÉLULAS NK
CELULAS NK
Helen Nicolle Loor Zambrano1, Jorge Cañarte Alcívar2-3-4
1
Estudiante de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo – Manabí – Ecuador
2
Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3
Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4
Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí – Ecuador
Resumen.
alteraciones en las células y activarse con el fin de
Las células asesinas naturales (NK) forman un
destruirlas. Por otra parte, son capaces de
tercer grupo único de linfocitos estas difieren de
reconocer y matar células cubiertas por
las células T y B en el fenotipo de la superficie,
anticuerpos, o mejor dicho células que han sido
como es el reconocimiento y la función de las
marcadas como dañinas, con el fin de
células objetivo, tienen dos funciones relevantes,
atacarlas. Cuando las células NK se activan,
relacionadas con la respuesta inmune innata contra
liberan sustancias que se encuentran en el interior
los microorganismos patógenos, Lo encontramos
de sus gránulos como perforinas, que van a formar
principalmente en los nódulos linfoides y la
poros en la membrana celular, y granzimas, que
sangre, también están ampliamente distribuidas en
van a inducir la muerte de la célula alterada.
la piel, el intestino, el hígado, los pulmones y el
Palabras claves.
útero, y entre otros tejidos. Los linfocitos
granulares NK, son identificados por su habilidad Células Nk, estimulantes, maduración,
para reconocer y matar células tumorales o citoxicidad, secreción.
infectadas por virus y bacterias, sin necesidad de
Introducción.
antígeno sensibilizante, son desarrolladas
inicialmente dentro del tejido linfoide primario de las células NK son linfocitos grandes con
la médula donde experimentan selección positiva numerosos gránulos citoplasmáticos, con fenotipo
y negativa .Una vez que se maduran, se mueven a CD3- y CD16/56+. Los tumores de linaje NK se
los tejidos linfoides secundarios para experimentar originan de un precursor o de células maduras de
la maduración terminal, las células maduras esta línea. Provisionalmente se han propuesto seis
poseen los receptores estimulantes e inhibitorios tipos de tumores basados en la Tercera Reunión
que controlan la actividad de la célula la del Grupo de Estudio de Células NK, Cada una de
inmunoglobulina. estas entidades tiene diferentes características
Los receptores inhibidores y activadores, son los clínicas fenotípicas. (1)
que desencadenan la citotoxicidad y la secreción
Son moléculas de clase I del complejo principal de
de quimiocinas y citosinas.
histocompatibilidad, La actividad efectora de las
Así mismo se distinguen dos tipos de citotoxicidad
células NK, está regulada por el balance entre
celular, una que está dada de forma natural y otra
señales de activación y de inhibición como
que está mediada por los anticuerpos. Es decir, por
resultado de la expresión de moléculas KIR con
una parte, pueden reconocer de forma innata
diferentes propiedades funcionales y de los
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genotipos HLA. La interacción KIR con sus citotóxicos y su papel en la defensa antivírica y
ligantes HLA de clase I es de particular antitumoral. (3)
importancia en el control de las infecciones virales
Se desarrollan de un progenitor celular CD34+ en
y del cáncer. Numerosos estudios han demostrado
la médula ósea en presencia de citocinas como IL-
la importancia de las combinaciones KIR-HLA en
15 y constituyen un linaje celular del sistema
la susceptibilidad y resistencia a enfermedades de
inmune especializado en apoptosis, vía
etiología infecciosa, autoinmune y cáncer. (2)
citotoxicidad, de células infectadas por virus y
Desarrollo aquellas involucradas en procesos neoplásicos sin
sensibilización previa, siendo parte de la respuesta
Se caracterizan por una potente capacidad
inmune innata. Existen dos familias de los
citolítica y un sistema extremadamente eficiente
receptores de las células NK los cuales se
para inducir apoptosis en las células diana.
clasifican de acuerdo con su estructura: moléculas
Además, están encargadas de diferenciar entre
de lectina tipo C (codificadas en 12p13.1) y 2)
células autólogas y heterólogas o xenogénicas,
moléculas tipo inmunoglobulina (codificados
siendo en parte las principales responsables del
dentro del complejo de receptores de leucocito del
rechazo en los trasplantes. Este proceso lo realizan
cromosoma 19 Los genes que codifican para los
eficientemente gracias a un conjunto de receptores
receptores tipo inmunoglobulina de las células
que se han clasificado en dos grandes grupos, los
pertenecen a esta última familia. (4)
receptores activadores y los receptores
inhibidores. Los receptores inhibidores se conocen La comunicación entre células inmunes e
desde hace tiempo, siendo responsables del inflamatorias es mediada en gran parte por
reconocimiento de lo “propio” examinando las proteínas llamadas interleucinas, que promueven
moléculas de histocompatibilidad de clase I. De crecimiento, diferenciación y activación celular.
los receptores activadores conocemos cada vez Estas moléculas efectoras son producidas
más y, sin embargo, poco sabemos de sus ligandos, transitoriamente y controlan localmente la
foco actual de interés para los científicos. amplitud y duración de la respuesta. En esta
revisión son descritas tanto las interacciones entre
Las alteraciones en el número o función de las
citocinas y células, así como las principales
células NK son responsables de numerosas
características biológicas de las interleucinas
patologías en los ámbitos de las infecciones, los
involucradas en la respuesta inmune innata: IL-1,
tumores, la autoinmunidad y las
IL-6, quimiocinas, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18,
inmunodeficiencias. También es muy relevante la
TNF-a e IFN-a, -b (5)
cooperación que existe entre las células NK y las
Participan, de manera relevante, en la inmunidad
otras células del sistema inmune innato como las
natural,
células dendríticas o del sistema inmune
las células NK, los linfocitos T intraepiteliales y
adaptativo como los linfocitos T. En esta
los fagocitos.
actualización se repasan los últimos
Las células NK o linfocitos granulosos gigantes y
conocimientos en la biología de las células NK,
las NKT (células NK que pasaron por el timo),
subtipos, receptores que expresan, mecanismos
secretan grandes cantidades de IF y ejercen
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citotoxicidad directa sobre los patógenos; las y, por tanto, presentar diferentes características
células NKTCD4 secretan IL-4, pero continúan clínicas; sin embargo, las causas del desarrollo
con su actividad citotóxica. tumoral a partir de células NK normales y las
El linfocito T intraepitelial, se encuentra características de sus precursores no son
preferentemente en el tubo digestivo y la entendidas completamente. En el Estudio de
epidermis, es capaz de actuar directamente (sin ser Células se propuso una clasificación de seis tipos
presentado) y eliminar antígenos, a través de su de tumores de células NK. Tumores de precursores
acción citotóxica; si hay queratinocitos dañados, de células NK, Leucemia aguda de células
secreta factor de crecimiento de queratinocitos y precursoras NK/mieloide, Leucemia linfoblástica
favorece la reparación tisular. aguda de células precursoras NK, Linfoma de
Los fagocitos, que, a través del mecanismo de células blásticas NK. Tumores de células NK
presentación del antígeno y liberación de maduras, Linfoma/leucemia agresiva de células
citocinas, establecen un vínculo entre la NK, Linfoma de células NK tipo nasal,
inmunidad natural y la específica o facultativa, Linfocitosis crónica de células NK. Tumores de
serán analizados con detalle en el tema precursores de células NK, Leucemia aguda de
correspondiente a fagocitosis. (6) células precursoras NK/mieloide, Leucemia
Se ha estudiado la expresión de moléculas hla linfoblástica aguda de células precursoras NK,
clase I y clase II en 38 tumores procedentes del Linfoma de células blásticas NK Tumores de
snc, observándose una relación significativa entre células NK maduras. Linfoma/leucemia agresiva
el grado de expresión de moléculas hla clase I en de células NK, Linfoma de células NK tipo nasal,
la superficie de las células tumorales y el grado de Linfocitosis crónica de células NK Cada una de
anaplasia que las mismas presentan, en el sentido estas entidades tiene diferentes características
de que, a mayor expresión, menor anaplasia, y clínicas e inmunofenotípicas, se clasifica a las
viceversa. Igualmente, se han obtenido y neoplasias de células NK de la siguiente manera,
caracterizado, 15 líneas celulares, procedentes del Linfoma extranodal de células NK/T, Linfoma de
cultivo de los tumores malignos que integran el células blásticas NK, Leucemia agresiva de células
estudio, las cuales presentan niveles heterogéneos NK Esta clasificación se basa en los principios de
de expresión de moléculas hla clase I y clase II. La la clasificación real de linfomas, misma que se
sensibilidad a la lisis por células nk, que presentan fundamenta en criterios morfológicos y clínicos,
estas líneas celulares, es igualmente variable, así como en técnicas de inmunofenotipo,
encontrándose relación significativa entre el grado citogenética y biología molecular, propuesta por el
de anaplasia y susceptibilidad nk, en el de que, a Grupo Internacional de Estudio de los Linfomas
mayor anaplasia, mayor es la susceptibilidad nk, (8)
independientemente de la expresión fenotípica que El cáncer es uno de los mayores problemas de
las líneas celulares exhiben. (7) salud pública global a día de hoy siendo, según
Los tumores de linaje celular NK son raros y de datos la primera causa de muerte en los hospitales.
difícil tratamiento, se originan de un precursor de Múltiples frentes en investigación y tratamiento se
células NK o de células NK maduras Estas encuentran abiertos actualmente y uno de ellos es
entidades pueden diferir en los sitios de instalación la inmunoterapia con células natural killer.
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En ella, mediante diferentes técnicas, se usan a las eventual consolidación con trasplante de células
células NK para detectar y erradicar células progenitoras hematopoyéticas.
tumorales, pueden usarse bien como monoterapia Los L/L NK-T constituyen una patología
o bien en combinación con otras células u otros altamente agresiva y de rara incidencia,
fármacos, como los anticuerpos monoclonales. (9) representan el 5% de todas las neoplasias
En las últimas décadas se han mejorado las tasas linfoides. Son más prevalentes en países de Asia,
de supervivencia de los tumores infantiles. Sin Centro-América y algunos de América del Sur,
embargo, la recaída y la refractariedad aún como Perú. Es infrecuente en países de Europa y
condicionan un mal pronóstico. Por ello es Norteamérica, donde representan menos del 1% de
necesario desarrollar nuevas estrategias los LNH. Esta diferencia en la distribución
terapéuticas para mejorar los índices de curación. geográfica podría explicarse en parte por la alta
La inmunoterapia constituye un procedimiento asociación de los L/L NK-T con la infección por
con un desarrollo prometedor. Dentro de ella se VEB, la cual es más prevalente en población
incluye la inmunoterapia basada en células Natural asiática y en países subdesarrollados.
Killer (NK). Esta enfermedad se presenta usualmente entre la
Diferentes estudios publicados han demostrado el tercera y cuarta década de la vida, con igual
potencial terapéutico de las células NK, en incidencia en ambos sexos. Las manifestaciones
ausencia de efectos adversos severos. La actividad clínicas incluyen fiebre, pérdida de peso, ictericia,
citotóxica inmediata, la posibilidad de expandirlas hepatoesplenomegalia y poliadenopatías.
y manipularlas bajo condiciones de Normas de El laboratorio cursa con pancitopenia, LDH
Correcta Fabricación, y la posibilidad de elevada y alteración de la hepatograma. Puede
combinarlas con otros tratamientos, hacen de estas presentar síndrome hemofagocítico al diagnóstico
células un arma terapéutica potente a desarrollar. o durante el curso de la enfermedad como
Por ello, se pretende analizar el uso de los resultado de la activación descontrolada de
principales métodos de selección y expansión que monocitos-macrófagos por citoquinas producidas
actualmente se utilizan para la terapia celular con por las células neoplásicas. La evolución es
células NK en pacientes pediátricos con cáncer. tórpida, con una sobrevida sin tratamiento medida
(10) en semanas
Leucemia de células natural killer-T (L/L NK-T) Se ha demostrado la asociación de L/L NK-T con
es una entidad poco frecuente, de comportamiento infección por VEB. Esto se sustenta en el hallazgo
agresivo y alta mortalidad sin tratamiento. de material génico viral y ARN codificados por el
El estudio anatomo-patológico y la citometría de VEB, y en la expresión de proteínas latentes de
flujo de médula ósea son claves para el diagnóstico membrana por inmunohistoquímica en la mayoría
de certeza. La enfermedad se asocia a infección de estos tumores, La histología de los tejidos
por virus Epstein Barr (VEB) y el título de ADN afectados se caracteriza por presentar infiltración
viral basal constituye un marcador pronóstico angiocéntrica y con angiodestrucción, resultando
independiente. Uno de los tratamientos sugeridos en necrosis tisular. Las células neoplásicas tienen
es el esquema quimioterápico SMILE, seguido por un tamaño variable, en general son de aspecto
inmaduro y presentan gránulos azurófilos en su
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citoplasma. La presencia de necrosis y un fondo célula tumoral resistente a tratamiento
inflamatorio característico dificultan el farmacológico. Asimismo, es factible realizar
diagnóstico y plantean diagnóstico diferencial con múltiples infusiones consecutivas de células
procesos inflamatorios. NKAE sin toxicidad asociada. Finalmente, esta
La médula ósea muestra infiltración por células terapia ha resultado ser eficaz en pacientes con
leucémicas que puede ser difusa o en focos y MM refractario, por lo que estos hallazgos sientan
puede acompañarse de histiocitos reactivos y las bases para el desarrollo de esta terapia celular
fenómeno de hemofagocitosis. También puede autóloga con células NKAE en MM refractario.
observarse angioinvasión, angiodestrucción, Las células NK pueden eliminar directamente las
apoptosis y necrosis. El inmunofenotipo células infectadas por el VIH-1, por medio de la
constituye una clave diagnóstica. Igual que las activación de uno de los receptores naturales de
células NK normales, las células tumorales no citotoxicidad como la molécula NKp44 o por
expresan el complejo del receptor T en forma medio de la citotoxicidad celular mediada por
completa; sin embargo, tienen la cadena epsilon de anticuerpos. La ADCC es clínicamente importante
CD3 en el citoplasma y, por lo tanto, pueden durante la infección por el VIH-1, pues se ha
marcar positivamente para CD3 en la observado que una fuerte actividad de ADCC se
inmunohistoquímica. Esto plantea el diagnóstico asocia con una mayor duración del estado clínico
diferencial con leucemia/linfoma de células T. En asintomático y una mejor evolución clínica. De
estos casos, la citometría de flujo permite otro lado, las células NK son también una fuente
diferenciar las distintas entidades. (11) de citocinas inmunorreguladoras como el IFN-ã, el
El mieloma múltiple (MM) se caracteriza por un FNT-á y el factor estimulante de colonias de
exceso de células plasmáticas en médula ósea que granulocitos y macrófagos, así como de las
sintetizan elevadas cantidades de proteína quimiocinas beta MIP-1á y RANTES, factores que
monoclonal. Los nuevos fármacos han mejorado pueden inhibir in vitro e in vivo la replicación del
considerablemente el pronóstico de la enfermedad, VIH-1 recientemente, se demostró un aumento
pero ésta sigue siendo incurable. Los pacientes con significativo de la actividad de las células NK en
MM presentan una desregulación del sistema individuos expuestos al VIH-1 que no se
inmune y la terapia celular podría ejercer una infectaron (expuestos con serología negativa); en
acción citotóxica directa y a su vez estimular otras particular, las células NK de estos individuos
células para producir una respuesta inmunológica presentaban un aumento en la secreción de IFN-ã
mayor. Las células naturales killer (NK) son y de otras citocinas, como FNT-á, CCL3, CCL4 y
candidatas idóneas ya que pueden desencadenar CCL5 (21). Se ha demostrado que el IFN-ã tiene
una respuesta citotóxica al primer contacto con el una actividad anti-VIH-1 directa, mediada
antígeno tumoral. principalmente por un antagonismo de la
Por lo tanto, las células NKAE procedentes de los transactivación viral inducida por la proteína viral
propios pacientes con MM poseen una elevada Tat. Además, el IFN-ã es importante para la
capacidad citotóxica frente a MM inclusive frente activación de la respuesta inmune adaptativa y se
a células con características propias de células ha propuesto como uno de los mecanismos
madre, como la célula tumoral clonogénica o la
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responsables de la resistencia natural a la infección autólogas in vivo pueden inhibirse al reconocer
por el VIH-1. HLA de clase I en el paciente.
El sistema inmunitario es capaz de reconocer a las Varios estudios ya han demostrado la seguridad y
células transformadas y eliminarlas, previniendo plausibilidad de la terapia con células NK en
el desarrollo de cáncer. Los principales elementos pacientes con cáncer. Esta terapia puede ser
encargados de su eliminación son las células NK y aplicada en diversas situaciones clínicas.
los linfocitos Tc. El proceso de activación de estos Actualmente se están utilizando en numerosos
dos tipos celulares es distinto, las células NK ensayos con diversos tipos de tumores,
generan una respuesta, sin sensibilización previa, especialmente hematológicos, pero también en
mediante la integración de un complejo sistema de tumores sólidos como melanomas y carcinomas.
señales de inhibición y activación. Mientras que También se ha utilizado en pacientes con alto
los linfocitos Tc necesitan ser activados a través de riesgo de recaída tras TPH haploidéntico. Los
su TCR que reconoce específicamente un péptido resultados preliminares han sido satisfactorios en
antigénico presentado por las APCs en una lo relacionado a la seguridad del tratamiento, Su
molécula de MHC. Tras esta activación, ambos infusión a pacientes pediátricos es segura, sin
tipos celulares llevan a cabo su función registrarse reacciones adversas severas y presentan
antitumoral a través de 2 vías principales, la un efecto terapéutico positivo. Se ha observado
síntesis y secreción de citoquinas, como IFN-γ o una correlación positiva entre el número de células
TNF-α y b) la inducción de apoptosis mediante dos NKAE y de LT infundidos y la respuesta tumoral,
vías distintas, el sistema de ligandos de muerte existiendo una tendencia a mejor respuesta en los
(como FasL o TRAIL) y la vía de exocitosis pacientes que han recibido mayor cantidad de
granular (perf y gzms). Por ello, la modulación de células NKAE y mayor cantidad de LT. (13)
su actividad resulta un foco de gran atención en los Conclusiones.
tratamientos más novedosos y prometedores frente
Podemos observar y comprender que son
al cáncer, la inmunoterapia antitumoral. (12)
importantes como primera línea de mecanismo de
Los primeros ensayos clínicos en humanos
defensa ya que estas destruyen al microorganismo
utilizando las propiedades antitumorales de las
extraño. lo cual el método de producción de
células NK se basaron en la selección positiva de
células NK en este trabajo son factibles y permiten
células CD56+ a partir de aféresis del paciente, su
obtener una elevada cantidad de células NK
infusión y la posterior administración sistémica de
activadas las cuales constituyen una población
citoquinas como IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21
celular que se activa de forma compleja y que
e IFN tipo I para estimular su proliferación in vivo,
responde mediante diversos mecanismos, que no
fundamentalmente IL-2 3.
solo llevan a la eliminación de la célula anormal,
Sin embargo, existen tres importantes limitaciones
sino que también influyen en la activación y la
en este método, la toxicidad de la administración
respuesta de otras células de la inmunidad innata y
sistémica de citoquinas (síndrome de fuga capilar)
adaptativa las características son diferentes ya que
e inducción de apoptosis de células NK, la
es evidente que el conocimiento sobre las células
expansión de LT reguladores y las células NK
NK no es el mismo que hace mucho tiempo,
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aunque aún no se termina de saber completamente
la manera en que se lleva a cabo la eliminación de
células infectadas o tumorales ,ya que en un futuro
se pretende entender a la perfección de qué manera
interactúan todos los receptores de las células NK
con sus ligandos, de que mecanismos se valen
aquellos virus para escapar de la vigilancia del
sistema inmune y poder desarrollar los tumores,
aún con la presencia de las células NK y todo sus
receptores, como vemos el cáncer es uno de los
mayores problemas de salud hoy en día se han
llevado varias investigaciones para así obtener
tratamientos eficaces contra esta enfermedad y una
de ellas, la inmunoterapia con células NK y VIH
,ya que para esto se necesita una serie de estudios
y procesos.
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