Miguel Efraín Terrón Mejía 1618ibt019

EXCIPIENTES EMPLEADOS EN BIOFARMACOS.

INTRODUCCIÓN.
Los fármacos biotecnológicos constituyen actualmente la punta de lanza en la
innovación terapéutica farmacológica junto con sus excipientes los cuales son «todo
componente de un medicamento distinto del principio activo». Son sustancias
esenciales para la fabricación de medicamentos, ya que ayudan a mantener la
forma física, la calidad, la estabilidad, la conservación y la biodisponibilidad, así
como la aceptabilidad del paciente, entre otros. Según su papel en el medicamento
acabado, los excipientes se clasifican en solventes, lubricantes, desintegrantes,
colorantes, aromatizantes, edulcorantes, etc.
En general, los excipientes se consideran sustancias «inertes», sin acción
terapéutica; sin embargo, algunos tienen una acción y efecto reconocido en
determinadas circunstancias y pueden provocar efectos no deseados,
especialmente en pacientes con determinadas alergias o intolerancias. Por este
motivo, la normativa vigente establece cuáles son los excipientes de declaración
obligatoria y la información que debe incluirse en el etiquetado, prospecto y ficha
técnica del medicamento.
La definición de excipiente no tiene en cuenta los residuos de sustancias originadas
durante el proceso de fabricación, impurezas, disolventes residuales y productos de
degradación, lo que en algunas situaciones dificulta conocer con precisión el origen
de los productos y podría requerir solicitar información al fabricante o buscar una
alternativa terapéutica. Ejemplos conocidos son las trazas de proteínas del huevo y
de aminoglucósidos que pueden quedar como residuo en el proceso de fabricación
de las vacunas o la aparición de nitrosaminas en el proceso de fabricación de los
ARA II («sartanes») y que ha supuesto la retirada del mercado de muchos lotes de
estos medicamentos.

MARCO TERORICO.
Con la llegada de la nueva era de las tecnologías como lo es la nanotecnología
permitió el desarrollo de nuevas formulaciones de gentes terapéuticos en nano-
complejos biocompatibles entre los que se cuentan las nanopartículas, las nano-
cápsulas, los sistemas micelares, los dendrímeros, los fulerenos o nanoestructuras
de carbono, las huellas cuánticas, los nanocomponentes derivados de la
bioimitación o biomimética y los productos conjugados derivados de los anteriores.
Nanoparticulas.
Estos sistemas se podrían utilizar para dar dirección al suministro de los fármacos,
hacia un tipo de células o tejido específicos. También se podrían utilizar para
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mejorar la biodisponibilidad oral, para sostener el efecto de fármacos o genes en un

tejido seleccionado, para solubilizar fármacos para una administración intravascular,
y para mejorar la estabilidad de los agentes terapéuticos contra la degradación
enzimática de las nucleasas y proteasas, especialmente en el caso de los fármacos
en forma de proteínas, péptidos y ácidos nucleicos. Aunque pudiera haber algunos
factores de preocupación con respecto al uso de nanopartículas in vivo, hay
estudios en proceso para determinar la naturaleza y extensión de los efectos
adversos.
Se considera que las regulaciones deban aumentarse de tal manera que las
nanopartículas sean seguras. La falta de evidencia acerca de los riesgos de la
fabricación de los nanomateriales genera una gran incertidumbre. Se considera que
aún debe estudiarse más la toxicidad, la epidemiología, la persistencia y
bioacumulación de los nanomateriales que se fabrican. De cualquier manera, las
perspectivas de aplicación de la nanotecnología en el sector de la salud y para el
desarrollo de una medicina personalizada parecen ser excelentes.
Algunos ejemplos de la utilización de nanotecnología en los sistemas de suministro
de fármacos se incluyen al menos en dos áreas: tecnologías basadas en
nanopartículas y las tecnologías basadas en materiales nanoestructurados
Entre las tecnologías basadas en nanopartículas tenemos:
 Los liposomas furtivos o encubiertos (stealth), estos liposomas son
fabricados por Alza/J&J y funcionan como transportadores de fármacos. Su
objetivo es mantener o aumentar el tiempo de residencia del sistema de
suministro de fármacos en la circulación sanguínea.
 La tecnología de nanocristales es utilizada por la empresa Elan. En este caso
los fármacos se reducen hasta partículas de tamaño nanométrico a través de
molienda en húmedo. Estos nanocristales se formulan con estabilizadores
para prevenir o evitar la reaglomeración. El objetivo de los nanocristales es
el aumentar la solubilidad de los fármacos.
 La tecnología Bioral, de la empresa BioDelivery Sciences International se
basa en la utilización de cocleados como vehículos para la administración de
fármacos. Los cocleados son precipitados estables obtenidos de la
interacción de fosfolípidos con un catión. El objetivo de esta nanotecnología
es la administración oral de fármacos que de otra manera solo podrían
administrarse en forma inyectable, así como de vacunas.
 La tecnología de las nanopartículas de fosfato de calcio, de la empresa
BioSante tiene como objetivo el suministro de proteínas, por ejemplo, la
insulina, además de utilizarse como adyuvante de vacunas.
 Las tecnologías Nanocap System, Medicelle System y NanoCoat System, de
la empresa Nanocarrier son tecnologías de nanopartículas micelares
basadas en polímeros. Su objetivo es mejorar la solubilidad de los fármacos
y su utilización como medio de suministro de DNA y proteínas.
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Entre las tecnologías basadas en materiales nanoestructurados tenemos:

 La tecnología del BioSilicón, de la empresa pSivida/pSimedica, utiliza
micropartículas de Biosilicón u otras estructuras de BioSilicón como telas,
fibra e implantes que contienen de manera nanoestructurada fármacos o
agentes terapéuticos. Se utilizan para mejorar la solubilidad de fármacos
hidrofóbicos, para controlar la velocidad de liberación de una amplia variedad
de compuestos; para suministrar fármacos a través de productos ortopédicos
y otras aplicaciones. Podría tener potencial para utilizarse en sistemas
“inteligentes” de suministro de fármacos.
 La tecnología DebioSTAR, de la empresa DebioTECH, Se fundamenta en
membranas de silicón porosas, como parte de un dispositivo implantable.
Un método alterno para la administración y mejora de la eficiencia terapéutica de
proteínas como el interferón-gama (IFN-γ, del grupo de las citocinas, que son una
amplia variedad de proteínas de familias estructurales muy diversas y de proteínas
individuales que son conocidas por jugar algún papel en la función del sistema
inmune) es su transporte o carga sobre nanopartículas proteínicas, por ejemplo
nanopartículas de albúmina. Las nanopartículas presentan un elevado nivel de
transporte hacia el interior de las células en comparación con las micropartículas,
además de presentar, en términos generales, mejores características de liberación
prolongada que otros elementos como los liposomas. Las nanopartículas de
albúmina pueden incorporar o cargarse con una amplia variedad de fármacos
hidrofílicos, de una manera relativamente no específica, incluyendo moléculas
catiónicas como el ganciclovir y aniónicas como los oligonucleotidos antisentido.
Las nanopartículas proteínicas se consideran medios de transporte biodegradables
que se pueden preparar fácilmente por coacervación o a través de procesos de
desolvatación controlada, evitando la utilización de solventes orgánicos y con esto,
minimizando las posibilidades de degradación.
Las nanopartículas de polímeros biodegradables se consideran importantes para
los sistemas de liberación de fármacos ya que son muy estables, se adaptan
fácilmente a los procesos industriales de fabricación y se pueden modificar en sus
superficies para modular sus propiedades. Estas nanopartículas se pueden diseñar
para controlar tanto la velocidad de liberación de los fármacos, así como para
controlar su localización en algún lugar específico del organismo. La modulación de
sus características se logra a través de las características del polímero y de la
composición química de la superficie de las mismas. Por ejemplo, se ha encontrado
que estos nanotransportadores se pueden concentrar preferentemente en ciertos
sitios como los tumores en virtud de una mayor permeabilidad y retención en el
tumor. Las nanopartículas que se han concentrado en el tumor servirían como
depósito de fármacos los cuales, dependiendo de sus características, proveerían de
un suministro constante al tumor. Para prolongar el tiempo de circulación de las
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nanopartículas en la sangre se han implementado diferentes estrategias. Entre ellas

se han utilizado recubrimientos hidrofílicos. Todo esto con el fin de facilitar la
localización pasiva en el tumor. La mayoría de estos sistemas de liberación de
fármacos utiliza cadenas de poli (etilenglicol)/poli (óxido de etileno), para modificar
la superficie de las nanopartículas.
Aunque las micelas poliméricas no son realmente una nanopartícula sino más una
nanoesfera, se pueden catalogar dentro del mismo grupo de las nanopartículas de
polímeros biodegradables. Una micela polimérica es un ensamble supramolecular
de copolímeros en bloque con una estructura de núcleo-cascarón. El núcleo donde
se cargan los fármacos se puede rodear con una capa externa de polietilenglicol,
para hacerlo más biocompatible. Recientemente se ha iniciado el desarrollo de
micelas con ciertas funciones (micelas funcionalizadas) como la localización activa
en ciertos tejidos específicos y con sensibilidad a ciertos estímulos físicos y
químicos. Estas micelas se diseñan con la finalidad de aumentar la eficacia de los
fármacos cargados, así como para minimizar los efectos secundarios
Los ligandos agregados para dar una interacción selectiva y de mayor afinidad con
los receptores de las células epiteliales producen generalmente una mayor
captación de las nanopartículas por un órgano o tejido específico. Sin embargo, esto
no necesariamente se traduce en una mayor translocación o traslado al interior y
exterior de las células. Otro factor importante en la captura y translocación de las
nanopartículas, después de su administración oral, es su estabilidad física y
química. Los sistemas coloidales (dispersiones de nanopartículas) son poco
estables. Esta inestabilidad puede provocar su agregación y floculación, lo cual
alteraría su tamaño de partícula y con esto sus posibilidades de captura y
translocación. La estabilidad química del núcleo de las nanopartículas así como de
los ligandos colocados sobre su superficie es de vital importancia para su
biodegradabilidad, para la liberación de los fármacos encapsulados y para asegurar
la unión del vehículo que transporta el fármaco a los receptors.

Dendrimeros.
Las estructuras dendríticas se consideran actualmente como la cuarta generación
o clase de la arquitectura macromolecular que ha ido desarrollándose desde la
aparición de los primeros polímeros, en la década de los años 30 (nylon, plesiglass),
hasta la actualidad.
Hoy día ésta última generación de estructuras se suele dividir en libremente
hiperramificadas, estructuras dendríticas insertadas, dendrones y dendrímeros
siendo éstas dos últimas las que han llamado más poderosamente la atención de
investigadores de muy diversas ramas de la ciencia ya que presentan un tamaño
nanométrico, una estructura globular o semiglobular, una baja polidispersión,
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particularmente en comparación con los polímeros tradicionales, y una alta

densidad funcional en la superficie con un pequeño volumen molecular.
La estructura de los dendrímeros se caracteriza por la existencia de un núcleo, que
determina el tamaño, forma, dirección y multiplicidad, una zona intermedia de capas
concéntricas o capas de amplificación y una superficie con un número previsto de
grupos funcionales.
Cada una de las capas existentes entre el núcleo y la superficie de la estructura
determina lo que se conoce con el nombre de generación de la estructura dendrítica.
Así, por ejemplo, para un dendrímero de polipropilenimina (PPI) el núcleo es 1-4
diaminobutano y, a medida que se van produciendo reacciones de polimerización,
se van creando los llamados núcleos focales o cascadas que determinan la
generación de la estructura. Para él dendrímero poliamido-amina (PAMAM) el
núcleo es etilendiamina y cada punto focal o cascada origina una nueva generación
de dendrímeros que aumenta en aproximadamente 1 nm el diámetro de su
estructura además de duplicar su masa molecular y el número de grupos
funcionales.
A medida que aumenta la generación del dendrímero se modifica su estructura y la
distancia entre los grupos superficiales; en el caso de los dendrímeros PAMAM los
de las primeras generaciones (G1 a G3) presentan una forma lenticular y una
distancia de 10,7 A entre los grupos superficiales; los dendrímeros de generación
G4 a G6 tienen una laxa estructura globular, una distancia de 8,6 a 10,2 A entre los
grupos superficiales y permiten la inclusión de moléculas por lo que son los de
elección para la encapsulación y liberación controlada de fármacos. Finalmente los
dendrímeros G7 a G10 tienen estructura globular compacta, con una distancia de
7,12 a 5,62 A entre los grupos funcionales y son los de elección en terapia génica.
Actualmente estan comercializados diversos dendrímeros PAMAM, conocidos con
el nombre de Starburst y de PPI con el nombre de Astramol, pero el diseño de
dendrímeros puede basarse en una gran variedad de uniones como por ejemplo
poliaminas, poliamidas y aminas o con subunidades más hidrofóbicas de poliaril
eter. Otras modificaciones prometedoras son los llamados glicodendrímeros;
modificaciones que pueden producirse en la superficie con PEG o con Larginina, la
conjugación con secuencias endosomolíticas (péptido GALA) o con ligandos como
el factor de crecimiento epitelial o con Eciclodextrina. Finalmente, también se están
estudiando nuevos dendrímeros bifuncionales obtenidos con la combinación de
péptidos catiónicos y lípidos
El interés que los dendrímeros han despertado en la Tecnología Farmacéutica y en
numerosos campos de la ciencia no ha ido acompañado, en muchos casos, de los
correspondientes estudios de biocompatibilidad y toxicidad. En general las
macromoléculas y estructuras policatiónicas producen una desestabilización de las
membranas celulares y causan su lisis. Los dendrímeros PPI y PAMAM, con grupos
terminales amino, han mostrado citotoxicidad en cultivos celulares Caco 2 y éste
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efecto se va incrementando a medida que aumenta la generación del polímero

(148). Estos polímeros también muestran efecto hemolítico, cuando se ponen en
contacto con una suspensión de hematies, y muestran un efecto miotóxico superior
al de los liposomas catiónicos.

CONCLUSONES.
Los excipientes farmacéuticos son una parte esencial de los productos
farmacéuticos y juegan un papel clave en la optimización del suministro terapéutico
y la eficacia oral del fármaco. Los excipientes farmacéuticos aprobados por la FDA
se consideran seguros y ofrecen una amplia gama de funcionalidades para
optimizar la eficacia terapéutica del fármaco y para facilitar el alto cumplimiento del
paciente. Sin embargo, se debe tener precaución para garantizar la estabilidad del
medicamento en presencia de excipientes en las formas de dosificación.
Excipientes farmacéuticos hacen posible administrar medicamentos a través de
varios mecanismos deseables, incluida la liberación inmediata, la liberación
específica del sitio y la liberación sostenida. La elección de formulaciones de
administración de fármacos y excipientes farmacéuticos está determinada por las
propiedades fisicoquímicas y las características farmacocinéticas del fármaco.