INGENIERIA TISULAR PARA REGENERACION NERVIOSA: UNA REVISIÓN.
Ingeniería Tisular Para Regeneración Nerviosa:
Una Revisión
Tissue Engineering For Nervous Regeneration:
A Review
Verónica Guardo-Gómez1, María Alexandra Fajardo-Perdomo1, Ana L. Muñoz2, Lina A.
Gómez3
Introduction: This article presents advances in regenerative medicine aimed at the
regeneration of nervous and neuronal tissue, focusing on regeneration of neurons,
axons and nerve regeneration. We will review the techniques that currently exist,
the most used or promising, in the search of advances to regenerate this type of
tissues. Objective: With this review we want to describe the current knowledge
about regenerative medicine and tissue engineering oriented to nerve tissue repair.
Methodology: To carry out this review, a search of articles was carried out between
2007 and 2018, the search was restricted to the articles that they included within their
keywords; Tissue Engineering, Neurodegenerative Diseases, Regenerative Medicine,
Axonal Regeneration, Neuronal Regeneration, Tissue Regeneration. We will mention
about techniques such as [Link]: with this review we could observe
that most of the mentioned techniques work better when combined, taking advantage of
each one to promote a greater regeneration of the different tissues.
Key words: Tissue Engineering, Neurodegenerative Diseases, Regenerative Medicine
Rev Chil Neuro-Psiquiat 2020; 58 (1): 50-60
Introducción últimos 25 años debido al envejecimiento
de la población, a pesar de la disminución
A nivel mundial, la carga de trastornos
neurológicos se ha incrementado en los
en las tasas de mortalidad por accidentes
cerebrovasculares y trastornos neurológicos
Aceptado: 19/03/2020
Recibido: 13/12/2018
Los Autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
1.
Estudiantes de Ingeniería Biomédica. Universidad Antonio Nariño. Bogotá. Colombia.
2.
Grupo de Biología Celular y Funcional e Ingeniería de Biomoléculas. Facultad de Ciencias.
Universidad Antonio Nariño. Bogotá. Colombia.
3.
Centro de Investigación Biomédica (Cibus). Facultad de Medicina. Universidad de la Sabana.
Chía. Cundinamarca. Colombia
50 [Link] REV. CHIL NEURO-PSIQUIAT 2020; 58 (1): 50-60
Lina A. Gómez, Et. Al.
transmisibles.1 Estos procedimientos se basan en el uso de
En el sistema nervioso central (SNC) de células madre, diferentes tipos de andamios,
mamíferos adultos, la mayoría de los axones materiales y moléculas bioactivas que serán
lesionados no se regeneran, mientras que a abordados en esta revisión.
nivel del sistema nervioso periférico (SNP)
la regeneración de axones a larga distancia y Soportes usados en regeneración nerviosa
la recuperación funcional sustancial pueden Las lesiones de nervios periféricos
ocurrir. Tanto las moléculas extracelulares son un problema clínico global, por su
como la capacidad de crecimiento significativo efecto sobre la calidad de
intrínseca de la neurona influyen en el éxito vida de los pacientes, por esto, han surgido
regenerativo.2 Algunas lesiones de la médula estrategias encaminadas a reparar dichas
espinal y de los nervios periféricos alteran lesiones y entre estas están los injertos,
la calidad de vida de los pacientes que las que a su vez han presentado una evolución
padecen.3,4 tanto de los materiales utilizados como de
El desarrollo de técnicas de regeneración su estructura. Se utilizaron en principio los
de tejidos del sistema nervioso tiene como injertos compuestos de materiales naturales
objetivo proveer métodos para reparación provenientes de tejidos autólogos, alogénicos
funcional y restauración de la función y xenogénicos, después como alternativa
motora y sensorial.6, 7 Para regenerar nervios se utilizaron materiales como polímeros
periféricos se ha probado el trasplante de las derivados de componentes de la matriz
células de Schwann como una alternativa, extracelular, polisacáridos y proteínas; con
quienes sintetizan y secretan factores respecto a la estructura, al inicio se construían
neurotróficos, moléculas de adhesión L1 y estructuras bidimensionales y actualmente
matriz extracelular para guiar y promover se han elaborado compuestos de estructura
el crecimiento axonal y mielinización.5,8,9 tridimensional (3D). Existen estudios en los
También se ha demostrado que la aplicación que han utilizado autoinjertos de nervios
de terapias moleculares combinada con para reparar grandes defectos de nervios
terapias celulares y andamios o scaffolds periféricos, sin embargo, debido a las fuentes
(en inglés) de biomateriales en el sistema limitadas de autoinjertos y a la inevitable
nervioso central ha incrementado el pérdida sensorial del área donadora después
entendimiento de los requerimientos y de obtener injerto nervioso, se hace difícil
condiciones adecuadas para la reparación satisfacer el creciente requerimiento de
de la médula espinal.10 reparar daños nerviosos periféricos.14,15
Además, se ha usado el trasplante Muchos investigadores han intentado
de células madre (incluso las inducidas desarrollar biomateriales más efectivos para
pluripotentes), basándose en su habilidad crear alternativas a los injertos y promover
de autorrenovación y proliferación, así la regeneración nerviosa, las estructuras
como su plasticidad.11,12 Aunque el uso de que recrean el microambiente en 3D para
células madre puede contribuir a mantener ayudar al crecimiento y regeneración del
la homeostasis celular y acelerar la tejido reciben el nombre de andamios,
cicatrización también se han asociado a la soportes o scaffolds, que deben cumplir
génesis de tumores, la metástasis y otras con características como flexibilidad,
enfermedades.13 biocompatibilidad y resistencia al colapso
El uso de terapias de medicina regenerativa estructural durante la implantación.9,16,17
que promuevan la regeneración nerviosa se Guan S y colaboradores usaron tejido neural
han convertido en estrategias prometedoras. embrionario y diseccionaron muestras
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del hipocampo de ratas Sprague-Dawley, se caracterizan por la pérdida temprana
fabricaron mediante liofilización andamios de la función y posterior muerte de las
porosos de quitosano (Cs)/gelatina (Gel) que neuronas, además de la falta de regeneración
contenían ácido hialurónico (HA) y sulfato celular, afectando subpoblaciones
de heparán (HS), posteriormente los ensayos neuronales específicas que muestran una
de viabilidad celular, microscopía electrónica susceptibilidad única al desarrollo de
de barrido y microscopía de fluorescencia este tipo de enfermedades.21 La esclerosis
revelaron que la presencia de HA y HS en lateral amiotrófica representa un ejemplo
los andamios promovió significativamente de estas alteraciones, donde ocurre una
la adhesión de las células progenitoras y del degeneración de las neuronas motoras que
tallo neural (NS/PC) y apoyó el crecimiento lleva a debilidad muscular, parálisis y una
a largo plazo en el entorno tridimensional muerte temprana del paciente.22 Estudios
y diferenciación mutilinaje con una recientes han proporcionado información
diferenciación neuronal. Concluyendo que sobre regeneración neuronal, un proceso
los andamiajes compuestos de Cs/Gel/ altamente regulado y complejo. Sin
HA/HS eran adecuados para la adhesión, embargo, los mecanismos moleculares que
supervivencia y crecimiento de las células determinan la capacidad regenerativa de las
neurales y podrían ofrecer nuevas opciones células madre y la capacidad de las neuronas
para aplicaciones de ingeniería de tejidos recién generadas para dirigir sus axones
neurales.18 hacia objetivos específicos siguen siendo
S. H. I Qin y colaboradores estudiaron esquivos.23
andamios compuestos por colágeno y el factor En este sentido, algunos investigadores
de crecimiento fibroblástico (FGF), para han empleado neurotransmisores como la
regeneración en un modelo de hemisección dopamina y la serotonina para controlar
de médula espinal, los resultados mostraron la neurogénesis de las lesiones. Scott y
que esta estrategia mejora las tasas de colaboradores en el año 2015 utilizaron
sobrevida y las capacidades motoras de las neurotransmisores para apoyar el proceso
ratas a las que se les realizó el implante con de regeneración neuronal, demostrando
este andamio, lo que sugiere que podría ser que la serotonina promueve la regeneración
una herramienta empleada para favorecer la de neuronas motoras adultas, además de
recuperación de la funcionalidad perdida.19 incrementar la proliferación de células
Otros scaffolds o andamios disponibles progenitoras de neuronas motoras
para regeneración neural a escala embrionarias y células adultas como las
submicrómica con conductividad eléctrica células gliales epéndimo radiales.24
y actividad neurotrófica, fueron elaborados El desarrollo coordinado del tronco
con nanofibras electrohiladas de poli encefálico y neuronas diana espinales es
ácido láctico-co-ácido glicólico (PLGA) fundamental para la generación de un sistema
combinadas con factor de crecimiento locomotor que funcione con precisión. Las
nervioso (NGF) que se inmovilizó señales que coinciden con el desarrollo de
químicamente sobre la superficie de las estas regiones alejadas del sistema nervioso
fibras. Estas fibras soportaron la formación central se pueden redistribuir durante la
de neuronas y su crecimiento, una estrategia regeneración de la médula espinal. Reimer
prometedora en la conducción nerviosa. 20 y colaboradores explican que los axones
descendentes tienen una gran influencia en
Regeneración de neuronas la plasticidad de las células progenitoras de
Las enfermedades neurodegenerativas la columna vertebral durante el desarrollo
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Lina A. Gómez, Et. Al.
y después de una lesión en los vertebrados; ganglios de la raíz dorsal DRG (del inglés
estos investigadores demostraron que las Dorsal Root Ganglia) y regeneró axones
proyecciones dopaminérgicas descendentes sensoriales en la médula espinal lesionada.
del cerebro promueven la generación Los autores concluyeron que, BDNF
de neuronas motoras a expensas de las endógeno en DRG y la médula espinal son
interneuronas V2 en la médula espinal necesarios para la regeneración mejorada
de pez cebra en desarrollo mediante la de las neuronas sensoriales ascendentes
activación del receptor D4a, que actúa en después de la lesión del nervio ciático y el
la vía del erizo. La inhibición de esta señal BDNF aplicado periféricamente puede tener
esencial durante la neurogénesis temprana efectos terapéuticos en la lesión de la médula
conduce a una reducción duradera del espinal.26
número de neuronas motoras y al deterioro De igual forma se han realizado estudios
de las respuestas motoras. Es importante para otro tipo de lesiones del sistema nervioso
destacar que durante la regeneración central ocasionadas por proyectiles, como
exitosa de la médula espinal en el pez cebra la lesión penetrante cerebral, este tipo de
adulto, la dopamina endógena promueve la lesiones causan muerte celular extensiva y
generación de neuronas motoras espinales, pérdida permanente del parénquima cerebral.
y los agonistas de la dopamina aumentan En un estudio publicado en el año 2015, los
este proceso, describiendo un mecanismo de investigadores elaboraron un andamio para
control supraespinal para el desarrollo y la la reparación de este tipo de lesión, teniendo
regeneración de tipos específicos de células en cuenta que la lesión penetrante cerebral
espinales que utilizan dopamina como señal. y otras lesiones cerebrales causadas por
25
traumas pueden presentarse factores que
Teniendo en cuenta que las neurotrofinas inhiben el crecimiento, así como también
desempeñan papeles críticos en el desarrollo inhiben la regeneración del tejido lesionado.
del sistema nervioso y en la plasticidad Los autores decidieron utilizar el receptor
sináptica en el adulto, protegiendo a las soluble Nogo (sNgR) para prevenir la acción
neuronas de degeneración, mejorando de las proteínas de mielina en la superficie
la diferenciación de las células madre de la lesión y permitir la regeneración. Los
neurales mediante la activación de soportes utilizados, estaban compuestos
receptores de tirosina quinasa (trk) y por colágeno tipo I y liberaron el agente
de otras vías de señalización. Song y terapéutico sNgR luego de ser implantados
colaboradores, propusieron que el factor en una lesión penetrante cerebral en 7 ratas,
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) para comprobar el rendimiento de estos
aplicado periféricamente puede actuar en scaffolds, a otro grupo de 7 ratas se les
la regeneración de los axones centrales implantaron andamios que no contenían el
de las neuronas sensoriales ascendentes. agente. Los resultados obtenidos mostraron
Para esto realizaron de una lesión de que el grupo de animales implantados con
acondicionamiento del nervio ciático como el andamio con sNgR cubrían de mejor
modelo para aumentar la expresión de forma la superficie lesionada, favorecieron
BDNF endógeno en las neuronas sensoriales su vascularización, sin infiltración de otras
e inyectaron BDNF exógeno en el nervio células como macrófagos.27
periférico o en los tejidos. El suministro de Regeneración de axones.
BDNF exógeno en el nervio ciático o en A través de mecanismos complejos que
la almohadilla de la pata de ratas aumentó guían a los axones hacia las rutas apropiadas,
significativamente el número de neuronas de el crecimiento axonal conduce a la formación
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funcionamiento óptimo y del sistema sin embargo, la reinervación de órganos
neuronal. El daño a estas redes puede ser distales y recuperación funcional son
reparado por procesos neuro regenerativos por lo general deficientes debido a que la
que a su vez pueden restablecer las sinapsis regeneración de los axones es aleatoria lo
entre los axones lesionados y los terminales cual resulta en una reinervación irregular.32
postsinápticos. La orientación axonal y Ante este tipo de lesiones, se ha mostrado
la respuesta neuro regenerativa dependen que los factores neurotróficos (NTFs) están
del apropiado crecimiento axonal, de las involucrados en las vías del crecimiento
respuestas correctas del cono de crecimiento de los axones.33 Un estudio realizado
axonal a las moléculas señalizadoras por el Instituto de Neurociencias y el
(principalmente proteínas de fusión de Departamento de Biología Celular de la
membrana del complejo SNARE, receptores Universidad Autónoma de Barcelona en
de proteínas de fijación soluble de NSF), así España, tuvo en cuenta los niveles de los
como las sinapsis correctas con objetivos NTFs y sus concentraciones para analizar
apropiados.28 el efecto de esos factores de crecimiento
En la regeneración de axones se ha sobre la regeneración de axones motores y
utilizado terapia génica para mejorar los sensoriales utilizando modelos in vitro e in
parámetros estructurales y funcionales vivo, debido a que altos niveles de NTFs o
de células y tejido nervioso después de su liberación durante un tiempo prolongado
una lesión en la médula espinal, como podría inducir retroceso en términos de la
se demuestra en estudio realizado en regeneración, en el estudio se aplicaron
la Universidad Estatal de Medicina de dosis óptimas para estimular la regeneración
Kazan en Rusia, donde investigaron el axonal motora y sensorial para diferentes
potencial de las células mononucleares NTFs como GDNF (glial cell line-derived
de la sangre del cordón umbilical (UCB- NTF), FGF-2, factor de crecimiento
MCs), genéticamente modificadas con nervioso (NGF), NT-3 (neurotrofina 3) y
factor de crecimiento endotelial vascular BDNF (brain-derived neurotrophic factor).
(VEGF) y factor neurotrófico derivado de Observaron que la aplicación de GDNF y
células gliales (GNDF), para esto utilizaron FGF-2 proporcionaron la mayor regeneración
un vector adenoviral con el objetivo de motora y neuro sensorial, la aplicación
liberar estos factores de crecimiento. En de NGF y NT-3 mejoró selectivamente el
el estudio se examinó la eficacia en tejido crecimiento neurítico sensorial in vitro que
faltante, cicatriz glial severa, extensión de se pierde en el modelo in vivo, y que la
la regeneración axonal y recuperación de la aplicación de BDNF en dosis seleccionadas
función motora. Los resultados mostraron promueve el crecimiento axonal motor in
que el vehículo adenoviral fue efectivo y vivo e in vitro.34
estable para las células neuronales in vivo. Aunque existen factores limitantes en
29
Este estudio al igual que otros estudios el uso de estas estrategias, muchos de los
demostraron que el trasplante de células resultados son prometedores en la mejora
genéticamente modificadas tiene un efecto tisular, fisiológica y funcional en lesiones
estimulador en la regeneración del sistema que implican daño de los axones.
nervioso central después de un trauma o
lesión.30,31 Regeneración de nervios
Después de una lesión de nervios La reparación o regeneración de nervios
periféricos, los axones desgarrados pueden es de vital importancia ya que este tipo
regenerarse y reinervar órganos importantes, de lesiones, principalmente relacionadas
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Lina A. Gómez, Et. Al.
con traumatismos, tumores y lesiones son, rentables y con tasas de proliferación
iatrogénicas conllevan a déficits neurológicos aceptables y no requieren procedimientos
y discapacidad funcional, en la búsqueda quirúrgicos complicados.36
de reparar este tejido se han implementado Otro estudio realizado por Sowa y
diferentes técnicas, que van desde la colaboradores en el año 2017, generaron
implantación de injertos, pasando por terapia células de Schwann funcionales mediante
celular y molecular, hasta la implantación procedimientos de reprogramación de
de andamios 3D. Con respecto a las células células somáticas, demostrando su capacidad
madre las que se han usado con mas frecuencia para promover la regeneración de nervios
en regeneración de nervios periféricos, son periféricos. Fibroblastos humanos normales
las células madre embrionarias (ESCs), se convirtieron fenotípicamente en SC
células madre neuronales (NSCs), células mediante la transducción de los genes SOX10
madre mesenquimales (MSCs), células y Krox20, seguido de un cultivo por 10 días,
madre derivadas de la médula ósea (BMSCs) lo que resultó en aproximadamente el 43% de
y derivadas de tejido adiposo (ADSCs), células de Schwann convertidas directamente
las células madre derivadas del líquido (dSC). Finalmente, las células modificadas
amniótico (ATDSCs) y derivadas del cordón genéticamente se sembraron en un andamio
umbilical (UC-MSCs), las células madre de hidrogel que posteriormente se implantó
precursoras derivadas de la piel (SKP-SCs) en una lesión del nervio ciático de ratas.
y las células derivadas de folículos pilosos Las dSC expresaron proteínas específicas
(HFSCs). Ciertas células madre contribuyen de SC y secreción de factores neurotróficos.
con el mejoramiento de la acción neurotrófica Las dSC también mostraron capacidad de
al proporcionar un microambiente benéfico formación de mielina tanto in vitro como in
para las células neuronales, un ejemplo vivo. Además, el trasplante de las dSC en
son las MSCs que sintetizan y liberan el nervio ciático en ratones resultó en una
una variedad de factores de crecimiento regeneración del nervio significativamente
neurotróficos, las SKP-SCs y las ADSCs acelerada y en una función motora mejorada
incrementan y regulan, respectivamente, la a un nivel comparable al del trasplante de los
expresión de estos factores.35 SC obtenidos de un nervio periférico. Los
En un estudio realizado por Al-zer y autores concluyen que las dSC inducidas
colaboradores usaron células de Schwann con este protocolo podrían ser una nueva
(SC) para la regeneración del nervio alternativa terapéutica en regeneración no
periférico. La pulpa dental de los humanos solo de nervios periféricos, sino también de
adultos contiene diferentes poblaciones de nervios centrales, así como para trastornos
células madre, que muestran una amplia neurodegenerativos relacionados con la
diversidad y potenciales, las células de disfunción de las SC, por lo tanto con
Schwann derivadas de células madre de la aplicaciones clínicas no solo para lesiones
pulpa dental (DPSC) mostraron crecimiento nerviosas periféricas sino también para
adecuado en cultivo, y la inducción de lesiones cerebrales y de la médula espinal
la diferenciación en SC. La población de y para trastornos desmielinizados del SNC,
DPSC se podrá tener en cuenta en el futuro incluida la esclerosis múltiple.37
para la regeneración de nervios periféricos Yurie H y colaboradores estudiaron
después de su inducción en SC in vitro, la eficacia de bioandamios en 3D en la
como una fuente alternativa superior de SC regeneración del modelo del nervio ciático
en comparación con la fuente de células en ratones, como una búsqueda de nuevas
autóloga o de donantes de nervios. Las DPSC herramientas para el tratamiento de lesiones
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de los nervios periféricos. En este trabajo mielina y preparando scaffolds acelulares
se desarrollaron 6 andamios a partir de desmielinizados para tejido nervioso. Los
fibroblastos dérmicos humanos utilizando soportes fueron fabricados a partir del
una bioimpresora 3D. Se usaron 12 ratas nervio ciático de ratas y mostraron que estos
macho adultas que tenían una transección scaffolds a diferencia de los utilizados en el
del nervio ciático derecho, en seis ratas método Hudson permiten regenerar nervios
se utilizaron los bio andamios 3D para periféricos libres de mielina, mientras que
puentear una separación de nervio de 5mm en el método Hudson aunque se daba la
con andamios de 8mm, en las otras 6 ratas regeneración del nervio periférico persisten
se utilizaron tubos de silicona para comparar componentes de mielina, adicionalmente,
los efectos entre uno y otro andamio. Los los nervios regenerados a partir del scaffold
resultados del análisis cinemático revelaron desmielinizado eran más gruesos y densos
que el ángulo del dedo del pie al hueso que los regenerados a partir del scaffold
metatarsiano era significativamente más alto propuesto por Hudson.40
cuando se utilizaron los bioandamios 3D
que los andamios de silicona, los estudios Conclusiones
electrofisiológicos revelaron un potencial
de acción muscular fue significativamente La ingeniería de tejidos nos brinda ideas
mayor con el bioandamio 3D que con el interesantes sobre el diseño de andamios
andamio de silicona, por último los estudios con propiedades neuroconductoras,
histológicos y morfométricos mostraron neuroinductoras, mecánicas, de porosidad,
presencia de células neurales en todas biológicas y compatibilidad. Estos andamios
las regiones de los nervios regenerados también pueden evitar infecciones, múltiples
y la presencia de muchos axones bien cirugías y costos adicionales para el
mielinizados cuando se utilizaron los paciente. El mayor desafío con los andamios
bioandamios 3D.38 reside en la elección de biomateriales con la
Para la reparación de nervios periféricos combinación correcta de propiedades.
se ha descrito el método de Sondell, que Cada tipo de lesión requerirá un sistema
utiliza andamios de nervios descelularizados de administración optimizado y específico,
usando tejido del nervio ciático, este método con diferentes combinaciones de células y
ha demostrado eficiencia ya que remueve biomoléculas. Del tipo de células utilizadas
células nerviosas y mielina en el sitio de la y la difusión de sustancias bioactivas
lesión del nervio y reduce la respuesta inmune dependerá en gran medida la regeneración
después de los xenoinjertos de nervio.39 tisular.
Hudson propuso un método que es una Las terapias basadas en células madre,
mejora al método expuesto anteriormente, andamios, factores neurotróficos y moléculas
donde el andamio diseñado por su grupo bioactivas, no invasivas en combinación con
de investigación mantiene la membrana y rehabilitación, allanarán el camino del futuro
los componentes estructurales, mejorando de la medicina regenerativa neuronal.
la regeneración del nervio después del
trasplante.40
En un estudio realizado en el departamento
de neurocirugía y la Universidad de Sun
Yat-sen en Guangzhou, China el método
de Hudson fue mejorado removiendo
completamente los componentes de
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Resumen
Introducción: Este artículo presenta avances de la medicina regenerativa y la
ingeniería de tejidos orientados a la regeneración de neuronas, de axones y nervios.
Revisamos las técnicas que existen actualmente, las más utilizas o prometedoras,
en la búsqueda de avances para regenerar este tipo de tejidos. Objetivo: Con esta
revisión queremos describir el conocimiento actual sobre la medicina regenerativa y
la ingeniería de tejidos orientados a la reparación de tejidos nerviosos. Metodología:
Para desarrollar esta revisión se realizó una búsqueda de artículos entre los años
2007 y el 2018, la búsqueda se restringió a los artículos que incluyeran dentro de
sus palabras clave; Ingeniería tisular, Enfermedades Neurodegenerativas, Medicina
regenerativa, Regeneración axonal, Regeneración neuronal, Regeneración tisular. Con
el fin de seleccionar los artículos más adecuados, se realizó una búsqueda exhaustiva
en bases de datos como Springer, Medline Ebsco y Science direct. Conclusiones: Se
mencionan técnicas como implantación de injertos, terapia celular y terapia molecular
e implantación de andamios 3D para regeneración de neuronas, axones y nervios; a
partir de esta revisión pudimos observar que estas técnicas en su mayoría funcionan
mejor cuando se combinan, aprovechando las ventajas de cada una para promover la
regeneración de los diferentes tejidos nerviosos.
Palabras clave: Ingeniería tisular, Enfermedades Neurodegenerativas, Medicina
regenerativa.
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Correspondencia:
Lina Andrea Gómez
linagore@[Link]
(55) 8615555 - (55) 3113303448
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