Nuevas Tecnologías para Aplicación a Veterinaria

Terapéutica
Artículo en el Manual de farmacología experimental · Febrero de 2010    
DOI: 10.1007 / 978-3-642-10324-7_8 · Fuente: PubMed
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Jim E Riviere
Universidad del estado de Kansas
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Página 3
Manual de farmacología experimental
Volumen 199
Editor en jefe
FB Hofmann, München
Consejo editorial
JA Beavo, Seattle, WA
A. Busch, Berlín
D. Ganten, Berlín
J.-A. Karlsson, Singapur
MC Michel, Amsterdam
CP Page, Londres
W. Rosenthal, Berlín
Para volúmenes adicionales:
http://www.springer.com/series/164

Página 4
Fiona Cunningham  l

Jonathan Elliott  l

Peter Lees
Editores

Comparativo y veterinario
Farmacología
Página 5
Editores
Fiona Cunningham
Colegio Real Veterinario
Dpto. Veterinaria Básica
Ciencias
Hawkshead Lane
Hertfordshire
Reino Unido AL9 7TA
[email protected]
Jonathan Elliott
Colegio Real Veterinario
Departamento de Ciencias Básicas Veterinarias
Royal College Street
Londres NW1 OTU, Reino Unido
[email protected]
Peter Lees
Colegio Real Veterinario
Dpto. Veterinaria Básica
Ciencias
Hawkshead Lane
Hertfordshire
Reino Unido AL9 7TA
[email protected]
ISSN 0171-2004
e-ISSN 1865-0325
ISBN 978-3-642-10323-0 e-ISBN 978-3-642-10324-7
DOI 10.1007 / 978-3-642-10324-7
Springer Heidelberg Dordrecht Londres Nueva York
Número de control de la Biblioteca del Congreso: 2010920286
© Springer-Verlag Berlín Heidelberg 2010
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Página 6
Prefacio
El vínculo humano-animal ha evolucionado y diversificado a lo largo de los siglos. Perros, gatos y
incluso los caballos, han cumplido durante mucho tiempo el papel de fiel compañero y, de hecho, como
ejemplificado por la introducción de ver y escuchar perros, puede haber una crítica
nivel de codependencia entre las especies. En el siglo XXI, el animal
Los tipos que se mantienen como mascotas en muchas partes del mundo son extensos, desde
reptiles a través de roedores hasta rumiantes y más allá. Como sería predicho por el
naturaleza de la relación, el enfoque del tratamiento de un animal de compañía es a menudo
estrechamente alineado con lo que habría sido ofrecido a su dueño. Sin embargo, un
aumentar la conciencia de los problemas de bienestar, como el reconocimiento de que los animales experimentan
dolor de la influencia y los beneficios comprobados de la prevención de enfermedades en unidades de cultivo
intensivo,
junto con el crecimiento en zoológicos y parques de vida silvestre, ha aumentado la probabilidad de
animales productores de alimentos y no domesticados que reciben medicamentos durante
su tiempo de vida.
Aunque muchas de las drogas individuales o clases de drogas administradas a
los animales son iguales o derivados de los que se le dan al hombre, los seguros y efectivos
El uso de drogas en animales a menudo no se puede lograr simplemente transponiendo conocimiento
de acción de drogas o comportamiento en el cuerpo de una especie a otra. El impacto
de la variabilidad anatómica, fisiológica y fisiopatológica que abarca el
El reino animal a menudo puede alterar profundamente la respuesta a los medicamentos. Así la disciplina de
farmacología veterinaria, que ha crecido junto y se ha desarrollado a partir de
y farmacología médica, se ha inspirado y desarrollado, pero a veces ha tenido
adaptar notablemente los datos obtenidos del uso de drogas para la prevención y el tratamiento de
enfermedad en el hombre. Al compilar este volumen, Springer Verlag nos ha proporcionado el
oportunidad de colaborar con expertos mundiales en este campo para reunir
Una serie de resúmenes breves en algunas áreas clave de la farmacología veterinaria y
terapéutica. Los temas abordados en la primera parte del volumen (capítulos 1–7)
ilustrar tanto la similitud como las diferencias entre la farmacodinámica de los medicamentos
y farmacocinética en animales y hombres, mirando también los beneficios futuros que
introducción de nuevas tecnologías puede traer. Los de la última parte (cap. 8-12)
demostrar el impacto potencial del uso de drogas en animales en el hombre y el
v

Página 7
medio ambiente, además de presentar los muchos beneficios para el hombre producidos por el
modificación genética de animales.
Esperamos que disfrute leyendo este volumen tanto como nosotros, los editores, tenemos
Disfrutamos de nuestro papel en su creación.
Octubre de 2009
Fiona Cunningham
Jonathan Elliott
Peter Lees
vi
Prefacio

Página 8
Contenido
Parte I Temas en farmacología veterinaria
Introducción ................................................. .................
33
Fiona Cunningham, Jonathan Elliott y Peter Lees
Diferencias de especies en farmacocinética
y farmacodinámica ................................................ ..... 19
Pierre-Louis Toutain, Aude Ferran y Alain Bousquet-Mélou
Farmacogenómica comparativa y veterinaria ....................... 49
Carrie M. Mosher y Michael H. Court
Sistemas de suministro de medicamentos en especies de animales domésticos ....................... 79
David J. Brayden, Emilie M. Oudot y Alan W. Baird
Medicina de Población y Control de Epidemias ........................... 113
Hafid Benchaoui
Escala alométrica entre especies ............................................... 139
Robert P. Hunter
Dolor y analgesia en animales domésticos ............................... 159
Alex Livingston
Nuevas Tecnologías para la Aplicación a la Terapéutica Veterinaria .......... 191
Jim E. Riviere
vii

Página 9
Parte II La interfaz de la farmacología veterinaria y el hombre
Animales Genéticamente Modificados e Investigación Farmacológica ........... 213
Dominic J. Wells
Resistencia a los medicamentos antimicrobianos ........................................... 227
Marilyn Martinez y Peter Silley
Residuos de medicamentos ................................................ ................ 265
Philip T. Reeves
Medicamentos veterinarios y medio ambiente ........................... 291
Alistair BA Boxall
Medicamentos veterinarios y animales de competición: la cuestión
de la medicación versus el control de dopaje ...................................... 315
Pierre-Louis Toutain
Índice ................................................. ......................... 341
viii
Contenido

Página 10
Colaboradores
Alan W. Baird, Escuela de Agricultura, Ciencia de los Alimentos y Medicina Veterinaria,
University College Dublin y UCD Conway Institute, Belfield, Dublin 4, Irlanda,
[email protected]
Hafid Benchaoui Novartis Salud Animal, Investigación y Desarrollo, Schwarz-
waldallee 215, WRO-1032.2.44, CH-4002, Basilea, Suiza, hafid.benchaoui @
novartis.com
Alain Bousquet-Mélou Unité Mixte de Recherche 181 Physiopathologie et Tox-
icologie Expérimentales, Institut National de la Recherche Agronomique et, Ecole
Nationale Vétérinaire de Toulouse, 23 Chemin des Capelles, BP 87 614, F-31076
Toulouse cedex 3, Francia, [email protected]
Alistair BA Boxall Departamento de Medio Ambiente, Universidad de York, Heslington,
York, YO10 5DD, Reino Unido, [email protected]
David J. Brayden, Escuela de Agricultura, Ciencia de los Alimentos y Medicina Veterinaria,
University College Dublin y UCD Conway Institute, Belfield, Dublin 4,
Irlanda, [email protected]
Michael H. Court Departamento de Farmacología y Terapéutica Experimental,
Universidad de Tufts, Facultad de Medicina, 136 Harrison Avenue, Boston, MA 02111,
Estados Unidos, [email protected]
Fiona Cunningham Departamento de Ciencias Básicas Veterinarias, Royal Veterinary
College, Hawkshead Lane, North Mymms, Hertfordshire AL9 7TA, Reino Unido,
[email protected]
Jonathan Elliott Departamento de Ciencias Básicas Veterinarias, Royal Veterinary
College, Royal College Street, Londres NW1 OTU, Reino Unido, [email protected]
ix

Página 11
Aude Ferran Unité Mixte de Recherche 181 Fisiopatología y toxicología
Expérimentales, Institut National de la Recherche Agronomique et Ecole Nationale
Vétérinaire de Toulouse, 23 Chemin des Capelles, BP 87 614, 31076 Toulouse
cedex 03, Francia, [email protected]
Robert P. Hunter Elanco Animal Health, 2001 West Main Street, Drop Code GL
36, Greenfield, IN 46140, EE. UU., [email protected]
Peter Lees Departamento de Ciencias Básicas Veterinarias, Royal Veterinary College,
Hawkshead Lane, North Mymms, Hertfordshire AL9 7TA, Reino Unido, [email protected]
Alex Livingston Departamento de Ciencias Biomédicas Veterinarias, Veterinaria
Edificio de Medicina, Universidad de Saskatchewan, 52 Campus Drive, Saskatoon,
Saskatchewan, Canadá, S7N 5B4, [email protected]
Marilyn Martinez Oficina de Evaluación de Drogas de Nuevos Animales (HFV-130), Centro
para la Administración de Alimentos y Medicamentos de Medicina Veterinaria, 7500 Standish Place,
Rockville, MD 20855, EE. UU., [email protected]
Carrie M. Mosher Departamento de Farmacología y Terapéutica Experimental,
Tufts University School of Medicine, 136 Harrison Avenue, Boston, MA 02111, EE. UU.
Escuela de Agricultura, Ciencia de los Alimentos y Medicina Veterinaria Emilie M. Oudot,
University College, Dublín y UCD Conway Institute, Belfield, Dublín 4, Irlanda,
[email protected]
Philip T. Reeves Autoridad Australiana de Plaguicidas y Medicamentos Veterinarios,
PO Box 6182, Kingston ACT 2604, Australia, [email protected]
Jim E. Riviere Centro de Investigación de Toxicología Química y Farmacocinética,
Departamento de Salud de la Población y Patobiología, Facultad de Medicina Veterinaria,
Universidad Estatal de Carolina del Norte, Raleigh, NC 27606, EE. UU., [email protected]
Peter Silley Consult Limited, Enterprise House, Ocean Village, Southampton,
Hampshire, SO14 3XB, Reino Unido, [email protected]
Pierre-Louis Toutain Unité Mixte de Recherche 181 Physiopathologie et Tox-
icologie Expérimentales, Institut National de la Recherche Agronomique et Ecole
Nationale Vétérinaire de Toulouse, 23 Chemin des Capelles, BP 87 614, 31076
Toulouse cedex 03, Francia, [email protected]
Dominic J. Wells Departamento de Ciencias Básicas Veterinarias, Royal Veterinary
College, Londres NW1 OTU, [email protected]
X
Colaboradores

Pagina 12
Parte 1
Temas en farmacología veterinaria
Página 13
Introducción
Fiona Cunningham, Jonathan Elliott y Peter Lees
Contenido
1 De Materia Médica a Farmacología y Terapéutica Veterinaria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3
2 Objetivos de este volumen y justificación para la inclusión de los capítulos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 7
Referencias ................................................. ..................................... 17
1 De Materia Médica a Farmacología Veterinaria
y terapéutica
Los orígenes de la farmacología y terapéutica veterinaria son los mismos que los de
las disciplinas humanas equivalentes, que residen en la administración y las respuestas a
plantas y extractos de plantas que contienen compuestos farmacológicamente activos. los
historia de Materia Médica, y luego la aparición de farmacología y terapia
Los tics en humanos han sido ampliamente descritos. Appelgren ( 2009 ) ha proporcionado un
resumen reciente de los desarrollos veterinarios humanos y paralelos. Él
describe los primeros registros contenidos: (a) en papiros egipcios (1800–1200 aC ), el
cuyo contenido se conoció solo a partir de 1822 cuando la piedra de Rosetta fue
traducido y; (b) en los escritos de los griegos (especialmente Hipócrates, 430 a . C. ) y
más tarde Galeno (94 dC ). Las recetas de Hipócrates y Galeno dominaron a los europeos
medicina durante muchos siglos, a través de los períodos medievales, hasta ser reemplazado en el
Era de iluminacion. Como señala Appelgren, ciertamente podemos concluir que
F. Cunningham y P. Lees (*)
Departamento de Ciencias Básicas Veterinarias, Royal Veterinary College, Hawkshead Lane, North
Mymms, Hertfordshire AL9 7TA, Reino Unido
correo electrónico: [email protected]; [email protected]
J. Elliott
Departamento de Ciencias Básicas Veterinarias, Royal Veterinary College, Royal College Street,
Londres NW1 OTU, Reino Unido
correo electrónico: [email protected]
F. Cunningham y col. (eds.), Farmacología comparativa y veterinaria,
Manual de farmacología experimental 199,
DOI 10.1007 / 978-3-642-10324-7_1, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010
33

Página 14
las mismas "drogas" se usaron en animales y hombres hasta y más allá de la Edad de
Iluminación. Hubo, sin embargo, en este momento una expresión de preocupación relacionada
al uso de drogas terapéuticamente en animales sobre la base de la experiencia humana. Como
expresado por el botánico y doctor sueco Carolus Linneaus, “las medicinas humanas son
utilizado para animales sin conocimiento si funcionan, lo cual es una barbarie devastadora ”.
En ese momento, gran parte del progreso en medicina veterinaria se realizó en Francia, y
Linneaus envió a Peter Hernquist a Francia para aprender los principios científicos subyacentes.
ing medicina veterinaria. En 1791, Charles Vial de St. Bel dejó la escuela de Lyon para
encontró el primer establecimiento de enseñanza veterinaria en el mundo de habla inglesa, el
Royal Veterinary College en Londres, para luego convertirse en un Colegio constituyente del
Universidad de londres.
Un desarrollo clave en el surgimiento de la ciencia de la farmacología, desde el
La disciplina más antigua de la Materia Médica, fue el progreso en análisis orgánico y
Química sintética de principios a mediados del siglo XIX. Un ejemplo será suficiente
para ilustrar este desarrollo histórico, hasta el siglo XXI. los
Se han descrito las propiedades terapéuticas de las hojas y la corteza del sauce.
en el siglo I d. C. por Dioscórides en su farmacopea. Varios siglos antes
Hasta el nacimiento de Cristo, Aristóteles había utilizado de manera similar extractos del sauce para aliviar el
dolor de parto en humanos. Los beneficios del sauce podrían haber quedado como un
pequeña nota histórica tenía el reverendo Edward Stone de Chipping Norton, Reino Unido
No revivió el interés en sus transacciones filosóficas a la Royal Society.
En la primera mitad del siglo XIX, los químicos aislados del sauce un
glucósido, saligenina, cuyo componente se demostró en 1830 como salicilo
alcohol. Al reconocer esto como el principio activo de la saligenina, los químicos se convirtieron
esto al ácido salicílico y luego a su sal de sodio. Finlay Dun ( 1895 ) describió el
Valor terapéutico del salicilato de sodio en el caballo y el perro, por su acción analgésica.
en enfermedades articulares. Ahora sabemos que la patología de la enfermedad articular degenerativa en
Estas especies comparten muchas características comunes con las que ocurren en el envejecimiento
población humana y que el proceso natural de desgaste se acelera por
actividad extrema o conformación subóptima.
En 1898, Felix Hoffmann de la Bayer Pharmaceutical Company describió el
uso del acetil éster del ácido salicílico (aspirina) en su padre artrítico y el siguiente
fases hasta el siglo XXI condujeron a la introducción de sucesivas
agentes de la clase de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Sin embargo, fue
No fue hasta 1971 que Vane ( 1971 ) descubrió el principal mecanismo de acción de
Los AINE son inhibidores de la ciclooxigenasa (COX), una enzima que convierte el
ácido araquidónico sustrato a una gama de autacoides de acción local, descritos en
término colectivo eicosanoides. Los eicosanoides poseen una amplia gama de propiedades que
incluir la generación de novo de compuestos como las prostaglandinas (PG) E 2 y
I 2 , que ejercen funciones cruciales como mediadores de la inflamación aguda, especialmente en el
fenómeno de hiperalgesia, a través de acciones locales y centrales. No fue hasta que
1991 que el descubrimiento de dos isoformas de COX, COX-1 y COX-2, llevó a la
concepto de que el primero estaba involucrado principalmente en una serie de roles protectores,
mientras que este último estuvo involucrado principalmente en la generación de mediadores inflamatorios.
44
F. Cunningham y col.

Página 15
En términos de farmacodinámica, la historia veterinaria de los AINE ha seguido
desarrollos humanos, de modo que las últimas fases han incluido la introducción en
Terapéutica veterinaria de la clase de inhibidor dual de COX y 5-lipoxigenasa (p. ej.
tepoxalina) y la clase preferencial / selectiva de inhibidores de la isoforma COX-2,
Los COXibs. La medicina veterinaria ahora tiene cinco medicamentos de esta clase, ya sea en uso o
actualmente en revisión por los organismos reguladores, cimicoxib, deracoxib, firocoxib,
mavacoxib y robenacoxib. Mientras que el estudio de las propiedades farmacodinámicas
de los nuevos AINE ha seguido, en términos cualitativos, los desarrollos en humanos
farmacología y terapéutica, cabe señalar que las diferencias cuantitativamente significativas
Existen existencias entre humanos y otros animales, y entre especies animales. Así,
Existen diferencias de especies en las potencias de inhibición de la COX-1 y la COX-2.
isoformas y en COX-1: relaciones de potencia de COX-2. Un ejemplo es el carprofeno, que tiene
se ha demostrado que es COX-2 preferencial en el perro y el gato, COX no selectivo en el
caballo y COX-1 selectivo en el hombre (Warner et al. 1999 ; Lees et al. 2004 ).
También se puede observar que las diferencias de especies en algunas propiedades farmacocinéticas
de los AINE se ha encontrado, en general, que son menores, pero para otras propiedades el
Las diferencias han sido marcadas. Por lo tanto, la mayoría de los AINE están altamente unidos a proteínas y
tienen pequeños volúmenes de distribución (Vdarea y Vdss). Por otro lado, las diferencias
entre las especies en la vida media de eliminación y eliminación son la regla más que la
excepción. Esto se ejemplifica con fenilbutazona para la cual la vida media de eliminación
Se han determinado valores en horas: 96 (hombre), 60 (vaca), 18 (oveja), 16 (cabra),
13 (camello), 5 (caballo y perro), 3 (rata) y 2 (burro) (Lees et al. 2004 ). Igualmente,
La farmacocinética de la aspirina varía notablemente entre especies. En todas las especies, el
el fármaco se desacetila rápidamente a salicilato (la vida media de la aspirina en el caballo, por
ejemplo, son 9 minutos) y la vida media de eliminación del salicilato en horas varía
significativamente entre especies: 22–45 (gato), 8.6 (perro), 5.9 (cerdo), 3.0 (hombre), 1.0
(caballo) y 0.5 (vaca) (Lees 2009 ). El gato ilustra otro aspecto de las especies.
variabilidad en farmacocinética, en que la eliminación de salicilato es de orden cero, por lo que
que la vida media aumenta con la dosis, como consecuencia de la saturación de la eliminación
vías de acción.
Las consecuencias farmacodinámicas de la inhibición de la COX-2 están comenzando a
emerge, con eventos adversos reportados de los grandes ensayos clínicos realizados
usando COXibs. La mayor prevalencia de eventos cardiovasculares agudos en humanos
pacientes en tratamiento crónico con COXib fue inesperado y puede explicarse por el
Importancia fisiológica de COX-2 en el endotelio. Como el uso de COXibs
se generaliza en perros, gatos y caballos, parece probable que la farmaco-
diferencias dinámicas de especies, posiblemente afectando el sistema gastrointestinal y renal
Tems, surgirá en farmacología veterinaria.
La ciencia de la farmacogenómica está ahora firmemente establecida como una sub-rama de
farmacología, con muchas diferencias reportadas en las propiedades farmacocinéticas de
varias clases de drogas entre diferentes grupos raciales humanos. En medicina veterinaria,
la farmacogenómica está mucho menos establecida pero, si existen claras diferencias,
existe solo entre grupos raciales en humanos, también se pueden esperar diferencias
entre diferentes razas de, por ejemplo, perros. La evidencia bibliográfica es muy
limitado, pero se han demostrado claras diferencias entre los perros mestizos y
Introducción
55

Página 16
perros beagle para las drogas antiepilépticas fenobarbitona y el naproxeno AINE,
la raza beagle tiene la vida media de eliminación más corta.
Además de las bien establecidas diferencias farmacocinéticas entre especies y
la probabilidad de diferencias entre las razas, aunque todavía no se ha investigado en gran medida, existe
es la misma probabilidad de diferencias entre razas. De nuevo, hay muy pocas
datos disponibles, pero el estudio de Paulson et al. ( 1999 ) sobre el inhibidor de COX-2
celecoxib mostró claramente que los perros de la raza Beagle podrían clasificarse en
Grupos PM o EM, metabolizadores "pobres" y "extensivos", respectivamente. Con el perro
genoma ahora secuenciado y el alto grado de relación que es
reconocido dentro de los individuos de una raza dada debido a cuellos de botella genéticos, es
probable que, en el futuro, el perro sea un excelente modelo para determinar la genética
base para fenotipos farmacológicos particulares que se comparten entre humanos y
medicina Veterinaria.
La siguiente fase para obtener un mayor conocimiento de la farmacología de los AINE
en especies de interés veterinario (todavía todavía muy incompleto) es el reconocimiento de que
animales en una población clínica, que comprende generalmente muchas razas diferentes y
incluyendo también animales de peso variable y en varios estados de salud, casi
siempre tienen un mayor rango de valores de parámetros farmacocinéticos, como
vida media de eliminación y eliminación, que (en parte) determina la dosis efectiva
horarios. Además, en poblaciones clínicas, las medias (así como el rango) de valores
puede variar de los determinados en animales sanos en estudios preclínicos. Esto tiene
se ha mostrado para dos drogas de la clase COXib, mavacoxib y robenacoxib, en perros
clínicamente afectado con la condición de osteoartritis. En ambos casos, la autorización fue
vida media más lenta y terminal más larga que los valores obtenidos en estudios preclínicos
en animales sanos (Cox et al. 2009 ; Giraudel et al. 2009 ; Lees 2009 ).
En medicina veterinaria, la transición de la materia médica a la farmacia veterinaria
La macología se produjo lentamente desde principios hasta mediados del siglo XX. Los descubrimientos
e introducción en la terapéutica veterinaria de sulfonamidas, bencilpenicilina,
y luego las estreptomicinas como fármacos antimicrobianos, de AINE como el fenilbuta-
zona, de sedantes como la acepromacina, de anestésicos volátiles como el halotano,
y de anestésicos inyectables de la clase de barbitúricos sentaron las primeras bases de
Farmacología y terapéutica veterinaria en el período 1930-1960. Sin embargo,
en el momento de la designación de uno de los editores (PL) para el personal de la Royal
Veterinary College en 1964, se mantuvo el uso generalizado de medicamentos más antiguos. Estas
incluido fenotiazina (como antihelmíntico), tetracloruro de carbono (como tratamiento para
infestación de trematodo hepático), hidrato de cloral (como sedante), cloroformo (como un anestésico)
), una gama de glucósidos digitálicos (para el control de la insuficiencia cardíaca congestiva),
y organomercuriales (como diuréticos), todos de eficacia cuestionable y / o baja seguridad en
uso clínico
Dentro del período de 50 años de 1960 a 2010, farmacología veterinaria y
La terapéutica se ha transformado. Esto ha ocurrido primero a través de avances importantes
para comprender los mecanismos de las enfermedades (tanto infecciosas como no infecciosas) en
niveles moleculares, celulares, de órganos y de animales enteros y en segundo lugar (y en consecuencia
quence) a través de la introducción de drogas con acciones cada vez más selectivas. En
Paralelamente, la identificación de la acción del fármaco a nivel de receptor y enzima ha llevado a
66
F. Cunningham y col.

Página 17
orientación mejorada de agentes terapéuticos. El farmacólogo veterinario ha tomado
ventaja del nuevo conocimiento en ciencia básica que conduce al descubrimiento de drogas. A menudo
los medicamentos se han desarrollado para uso clínico en humanos antes de ser investigados
cerrada en pacientes clínicos veterinarios. No se puede suponer que la seguridad y la eficacia se aplican
entre especies (p. ej., los fármacos agonistas del adrenorreceptor alfa2 carecen de eficacia sedante en
cerdos el ibuprofeno tiene un índice terapéutico muy estrecho en perros) y un estudio cuidadoso en
Se requiere cada especie individual. Asimismo, algunas drogas se descartan en una etapa temprana
etapa de desarrollo para la medicina humana, demuestra ser altamente eficaz y segura
en algunos pacientes clínicos veterinarios (p. ej., milrinona en el tratamiento de cardiomiopatía dilatada)
athy en perros). El resultado beneficioso ha sido la introducción de muchos medicamentos novedosos.
con mayor eficacia y toxicidad reducida para uso humano y veterinario. Algunos
El 95% más de las drogas ahora en uso clínico generalizado no se descubrieron en 1960.
2 Objetivos de este volumen y justificación para la inclusión
de los capítulos
Como ilustra la breve introducción anterior, la disciplina de la farmacología veterinaria
La ogy ha evolucionado junto con la farmacología humana. Mientras que los dos pueden, en el
Frente a ello, ser considerado como esencialmente similar, no hay duda de que las especies y la raza
las diferencias en farmacocinética y farmacodinámica pueden tener un efecto significativo
impacto en el enfoque y el resultado del uso de drogas en animales. También es el
caso de que estudios comparativos entre especies puedan por sí mismos informar conocimiento
de las propiedades y acciones de las drogas que se utilizarán en animales y hombres. Así,
Los objetivos principales de este volumen son dobles. El primer objetivo es ilustrar esos
aspectos de la farmacología veterinaria que son únicos y el segundo es demostrar
la alineación entre, así como el impacto en la salud humana del uso de drogas en
poblaciones animales y humanas.
En el primer capítulo de este texto, Toutain y sus colegas revisan una muy extensa
sujeto, a saber, las diferencias entre especies en farmacocinética y farmacocinética
propiedades dinámicas de las drogas. Las diferencias entre especies en la acción de drogas han sido
definido, por ejemplo, para los inhibidores de COX-1 y COX-2 (vide supra), pero el
la literatura no es extensa en esta área y en ausencia de datos es comúnmente
asumió (sin duda a menudo incorrectamente) que no existen o que son insignificantes.
De la extensa literatura sobre variabilidad entre especies en farmaco farmacología
cinética, por otro lado, está claro que hay tanto cualitativo (incapacidad de
perros para acetilar, gatos para glucuronidar medicamentos, etc.) y cuantitativos (notablemente
diferencias diferentes y comúnmente impredecibles en los parámetros farmacocinéticos,
notablemente el aclaramiento y la vida media) diferencias entre especies. La dosis requerida de
cualquier medicamento de acción sistémica, para una respuesta farmacológica o terapéutica dada,
está determinado por dos propiedades farmacocinéticas, aclaramiento (Cl) y biodisponibilidad
(F) y un parámetro farmacodinámico, potencia (generalmente expresada como 50% de
respuesta máxima alcanzable, CE 50 ):
Introducción
77

Página 18
ED 50 =
Cl x EC 50
F
,
donde ED 50 es la dosis que proporciona el 50% de la respuesta máxima.
Como el clínico veterinario tiene que lidiar con siete principales (caballo, perro, gato, cerdo, vaca,
pollo y ovejas) y muchas más especies menores (incluidas varias especies de peces),
está claro, a partir de la probable variabilidad entre especies en farmacocinética y la posible
diferencias en farmacodinámica, que las dosis deben establecerse en una especie individual
base. Consideraciones similares se aplican dentro de una especie dada, en relación a posibles
diferencias entre y dentro de la raza. En este capítulo también se revisan factores como
tratamiento individual de animales versus grupo / rebaño, siendo el primero la norma para
especies de animales de compañía, como caballos, perros y gatos, y estos últimos son comunes
en terapias de animales de granja, aves y peces. Este tema se revisa más adelante en el
contribución de Benchaoui. Los orígenes de las especies entre especies, entre razas e animales.
Las diferencias se exploran en detalle. Un ejemplo interesante, que distingue muy claramente.
Algunas especies animales de humanos son la coprofagia, una práctica que puede conducir a "un
segunda dosis "de drogas. Consideraciones especiales se aplican también a la acción y disposición de drogas
ción en especies de aves y peces, como consecuencia anatómica y fisiológica.
diferencias con los mamíferos, así como las enfermedades específicas de la especie. Es
predecible que los avances futuros en farmacogenética y farmacogenómica,
junto con los resultados de la población farmacocinética y farmacodinámica
estudios, conducirán a un mayor conocimiento de los mecanismos que causan entre especies
diferencias y de ese modo facilitar el diseño de regímenes de dosificación más racionales.
Mosher y Court amplían los conceptos básicos descritos en la contribución de
Toutain y colegas. Estudios comparativos y veterinarios de farmacogenómica.
están proporcionando una base novedosa para explicar entre especies, entre razas e incluso entre especies
diferencias de raza en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de
drogas Si bien aún se encuentra en una etapa temprana de desarrollo, la farmacogenómica animal
tiene como objetivo final el diseño de programas de dosificación que sean óptimos para
grupos (razas, animales jóvenes versus viejos, etc.) o incluso proporcionar una dosificación individualizada
regímenes Por lo tanto, los polimorfismos P4502D15 y P4501AZ en perros beagle explican
la identificación de subgrupos clasificados como meta- pobre (PM) o extenso (EM)
Bolisers. El metabolismo lento bien definido de tiobarbituratos en galgos
en comparación con los perros de raza mixta es consistente con una falta, en galgos (y afines
razas), de una o más isoformas P450. Es probable que esto se deba a un menor
expresión de CYP2B11.
También se han descrito variaciones farmacogenómicas importantes para el trans
enzimas portadoras, glicoproteína P (P-gp) en perros y ratones. La importancia de P-gp
fue descubierto cuando los ratones knock-out que carecen del gen MDR-1 fueron tratados por un
infestación parasitaria con ivermectina. Estos ratones murieron mostrando neurología
signos, mientras que los controles de tipo salvaje no mostraron signos adversos. Un veterinario
farmacólogo leyó el informe de este estudio y se preguntó si un polimorfismo
en el gen explicó la sensibilidad de los tipos de perros Collie a las dosis terapéuticas de
La ivermectina se usa para tratar los ácaros de la sarna en el perro (Mealey et al. 2002 ). Esto probó
sea el caso. Variación farmacogenómica en perros de P-gp, un transportador de eflujo
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F. Cunningham y col.

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ubicado en el intestino, hígado, riñón y cerebro, que implica pérdida de función, conduce a
aumento de la penetración cerebral de ciertos medicamentos, entre los cuales la ivermectina es la más estudiada.
Brayden y sus colegas revisan los muchos aspectos del suministro de medicamentos, ya sea desde
sitios de administración a la circulación o de la circulación a sitios de acción.
Una amplia gama de dispositivos específicos de especies y enfoques de formulación de productos para
la entrega de medicamentos ahora se usa en medicina veterinaria. Estos están diseñados para entregar
agentes terapéuticos a tasas constantes o variables para tiempos predeterminados para
se adapta a una amplia gama de especies y condiciones de enfermedades y para satisfacer las necesidades de ambos
animales y rebaños individuales. Este capítulo compara y contrasta las tecnologías.
y formulaciones usadas en animales con las usadas en humanos. La mayor diferencia
Las existencias son entre animales de granja y especies de peces y humanos. Por lo tanto, en animales de granja
medicina, donde la administración repetida de drogas a los animales de pastoreo en todo el
La temporada no es práctica, se utilizan muchas tecnologías de liberación lenta. Un solo
la administración puede proporcionar niveles de medicamento relativamente constantes durante semanas o más y
es equivalente a la infusión intravenosa constante. Otros dispositivos han sido diseñados para
proporcionar liberación pulsátil de antihelmínticos como oxfendazol, el tiempo entre
pulsos correspondientes a menos del período previo a la patente de los nematodos
Asegurar que los huevos ingeridos se conviertan en etapas susceptibles pero se eliminen antes
producen huevos que contaminan aún más el pasto.
En terapéutica veterinaria, hay muchos ejemplos de formulaciones tópicas.
diseñado para administrar medicamentos, por ejemplo, insecticidas localmente para la infección por parásitos
externos
control, así como para la absorción sistémica mediante la aplicación de parches para la piel
(por ejemplo, el analgésico opioide fentanilo) o el uso de productos "vertidos" que suministran
medicamentos, por ejemplo, antihelmínticos por vía transdérmica. Una complicación interesante de esta ruta es
el lamerse y lamerse los compañeros que llevan inadvertidamente a la entrega de drogas
tanto oral como transdérmicamente, con la consecuencia involuntaria del aumento de
variabilidad animal en la dosis recibida.
Brayden y sus colegas también abordan el creciente interés en el papel de
transportadores de drogas endógenas en la regulación de la entrega de drogas. Expresión de ABC
transportadores confiere resistencia a múltiples fármacos en células tumorales y la resistencia de
bacterias a agentes antimicrobianos. Otros roles, por ejemplo, como transportadores de eflujo en
los enterocitos y las células endoteliales de barrera hematoencefálica se están investigando activamente,
como es su potencial como causa de interacciones farmacológicas.
Benchaoui revisa los requisitos económicos y de bienestar y los medios para
Implementación de la medicina de población en la atención veterinaria de ganado y
Animales de compañía. El objetivo de la medicina de población es el control, e idealmente
erradicación de enfermedades infecciosas y parasitarias, para garantizar el bienestar, la salud,
y productividad del ganado a través de la implementación de estrategias completas de rebaño.
Si bien el control se logra comúnmente mediante el uso de vacunas, sigue habiendo un
papel principal para el uso de agentes quimioterapéuticos, particularmente antihelmínticos y
medicamentos antimicrobianos, para el tratamiento de gusanos y enfermedades bacterianas, respectivamente.
La medicina de población es ahora una disciplina enorme y, por lo tanto, este capítulo se centra
en ejemplos seleccionados. Un área importante de preocupación es la gastrointestinal y el hígado.
parasitis de pastoreo de bovinos y ovinos, que requieren antihelmínticos estratégicamente programados
medicación, un tema también considerado en el capítulo inmediatamente anterior. Un
Introducción
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Un aspecto interesante de creciente importancia es el crecimiento de la agricultura ecológica,
en donde el uso de fármacos antihelmínticos está generalmente restringido. Algunos casos de pobres
el manejo en granjas orgánicas ha resultado en parasitismo clínico evitable en
oveja. Otros parasitis en perros y gatos requieren diferentes enfoques terapéuticos.
Los otros dos ejemplos discutidos en este capítulo se relacionan con enfermedades bacterianas,
uno de ganado adulto y uno de terneros y cerdos jóvenes. Los patógenos que causan
Las infecciones intramamarias en el ganado lechero adulto son muchas, pero son principalmente
bacterias, lo que requiere tratamiento con medicamentos antimicrobianos mientras los animales están lactando
y profilaxis para la prevención al "secado". En ambas circunstancias, drogas o drogas
Se requieren combinaciones que proporcionen un amplio espectro de actividad, pero en el
los productos de animales lactantes con una corta duración de acción se infunden en el
ubre, comúnmente dos veces al día durante 1–3 días, mientras que en el "período seco" la fórmula
Las opciones están diseñadas para mantener los niveles de antimicrobianos durante varias semanas.
El segundo ejemplo de infección bacteriana que conduce a un mayor bienestar y producción.
Los problemas de pérdida de nación son las condiciones neumónicas que afectan a los terneros y los lechones.
Los patógenos causales incluyen virus y especies bacterianas, como M. haemolytica,
P. multocida y especies de micoplasmas. Las infecciones son comúnmente mixtas. Como hay
no son medicamentos antivirales efectivos, la terapia se dirige contra las bacterias y mico-
especies de plasma que inducen enfermedades o son patógenos oportunistas secundarios.
Se usan drogas de varias clases y mucha investigación se ha dirigido a la optimización
propiedades farmacocinéticas mediante el uso de fármacos que se acumulan en los pulmones en
altas concentraciones Varias clases de medicamentos antimicrobianos poseen propiedades antiinflamatorias.
y / o propiedades inmunomoduladoras y existe un debate sobre la medida en que
Los efectos del huésped de, por ejemplo, los macrólidos contribuyen al éxito terapéutico.
Una preocupación común que surge del uso de antihelmínticos y antimicrobianos.
drogas es la aparición de resistencia. En el caso de los medicamentos antimicrobianos, esta preocupación
se relaciona no solo con la pérdida de eficacia en el tratamiento de enfermedades animales, sino también
posibilidad de propagación de la resistencia de los animales al hombre y, de hecho, de los humanos a
animales también. Este tema también se trata con mayor detalle en el capítulo de Martínez
y Silley
Varios capítulos de este texto revisan el impacto en la farmacocinética y
Propiedades farmacodinámicas de fármacos derivados de diferencias de especies. Estos difieren
Las consultas se han abordado a través de estudios experimentales en los principales veterinarios.
especies. Sin embargo, extender los estudios a especies exóticas, de vida silvestre y de zoológicos es, en
En muchos casos, poco práctico y económicamente no es factible. Por otro lado, el
enfoque de "ensayo y error" para seleccionar fármacos y predecir farmacocinética y
Las propiedades farmacodinámicas y, por lo tanto, los programas de dosificación para tales especies son científicas.
específicamente poco sólido. Hunter revisa las diferencias anatómicas y fisiológicas
entre especies, en relación con su probable impacto en la farmacocinética y
farmacodinámica de drogas y describe los enfoques que se han hecho para
predicción de variabilidad de especies. El enfoque más simple pero casi siempre imperfecto
es basar la dosis en el peso corporal, independientemente del tamaño corporal; esto supone un lineal
aumento de la dosis al aumentar el peso corporal. La escala alométrica es superior
alternativa, basada en una relación log-log, aplicada por primera vez en la década de 1930 para relacionar
Funciones metabólicas al tamaño del cuerpo.
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F. Cunningham y col.

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El capítulo de Hunter ilustra los "éxitos" y los "fracasos" en la extrapolación.
datos de autorización (a) entre especies de mamíferos y aves, (b) entre aves
especies y (c) entre varias especies animales "grandes". Drogas que han sido
se encuentra generalmente que son buenos candidatos para la escala alométrica incluyen carbenicilina,
diazepam y prednisolona. Sin embargo, esta lista es superada en número por medicamentos como
paracetamol, fentanilo y xilazina que han demostrado ser malos candidatos.
Livingston revisa el pensamiento actual sobre los mecanismos del dolor y su alivio en un
amplia gama de especies animales, incluido el animal humano. Si bien hay diferentes
Ences de detalle, las vías neuronales, los transmisores y los tipos de receptores son ampliamente
similar en todos los mamíferos y probablemente también en todos los vertebrados. Sin embargo, un crucial
La diferencia entre el hombre y otros animales es la capacidad del humano adulto en la mayoría
circunstancias para describir a través de la comunicación verbal su percepción del dolor,
incluyendo su tipo, intensidad y duración. Por lo tanto, tanto la evaluación del dolor como
su alivio a través de las acciones de analgésicos se evalúa en animales no humanos
de manera diferente, por respuestas conductuales. Los problemas en el estudio de la intensidad del dolor y
el alivio del dolor basado en drogas se relaciona no solo con la ausencia de comunicación verbal
ción, pero también al hecho de que diferentes estímulos de dolor a menudo producen diferentes respuestas
dentro de una especie. Además, para un estímulo similar, los comportamientos varían notablemente.
entre especies.
Al evaluar el dolor, es necesario reconocer que los humanos y sus seres queridos
los familiares vocalizan y muestran un comportamiento de escape marcado y solicitan el apoyo de sus compañeros
con el objetivo de evitar o aliviar el dolor. La vocalización también es carácter.
istic de perros, mientras que los animales que viven en grandes grupos y posiblemente sujetos a la
la atención de los depredadores puede reaccionar de manera menos abierta y esto se ha considerado como
Un elemento importante en sus estrategias de supervivencia. En circunstancias como estas,
Si un animal muestra signos evidentes de dolor, su capacidad de escapar se reduciría.
Por lo tanto, las respuestas conductuales utilizadas para evaluar el dolor y la analgesia difieren
entre el mono y las ovejas, etc.
Por lo tanto, muchos de los comportamientos de dolor utilizados en el dolor experimental y clínico
implican evaluaciones subjetivas y dependientes de las especies, hechas usando semi-cuantitativo
Índices de gravedad tivos (p. ej. escalas de calificación numérica) o escalas continuas (p. ej.
escalas analógicas visuales). Sin embargo, hay un uso cada vez mayor de índices más objetivos,
por ejemplo, para la evaluación del dolor articular mediante el uso de análisis de placas de fuerza.
Riviere ofrece especulaciones informadas sobre la manera y el alcance de las nuevas
Las tecnologías podrían transformar la terapéutica veterinaria en los próximos 30 años más o menos.
Todas las predicciones futuristas necesariamente comprenden un ejercicio de riesgo, pero el profesor Riviere es
bien situado para emprender esta tarea a través de su propia experiencia en tecnología
transferir. Si dependerá en absoluto y en qué medida se cumplan las predicciones, dependerá
en varios factores que interactúan, que contienen incógnitas e incertidumbres
vínculos, relacionados con las demandas y tendencias sociales, así como con cuestiones económicas. A qué
¿Hasta qué punto las crisis financieras mundiales sofocarán el desarrollo? Será el calentamiento global
consecuencias de la emisión de metano y el alto costo de conversión de generar
proteína calorífica en la vaca deletrear su desaparición total o parcial? Estas consideraciones
no obstante, este capítulo revisa la naturaleza y el potencial de la aplicación a
Introducción
11

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farmacología veterinaria y terapéutica de seis áreas de esfuerzo, destacando
El potencial de interacción entre ellos:
(a) Nuevos avances en tecnología informática
(b) Microfluídica
(c) Nanotecnología
(d) Cribado de alto rendimiento
(e) Mayor control y focalización de la entrega de drogas
(f) Mayor conocimiento de farmacogenómica
Los dos últimos de estos campos se discuten más a fondo en el capítulo de Brayden y
colegas y los desarrollos en farmacogenómica también se abordan en el
contribución de Mosher y corte.
El primer factor transformador, la tecnología informática, sin duda jugará un papel importante.
papel importante en farmacología y terapéutica veterinaria a través de, por ejemplo, incluso
programas más sofisticados de farmacocinética y farmacocinética poblacional
modelado netico-farmacodinámico de datos, y desarrollos paralelos similares en
Se puede anticipar la toxicología veterinaria. También habrá más avances en
integrando datos genómicos y proteómicos con farmacocinética basada fisiológicamente
modelos. Estos modelos conducirán al desarrollo de programas de dosificación en indi-
manada visual y bases de subgrupos, como también discutieron Toutain y sus colegas.
Los dispositivos microfluídicos han surgido a través de la miniaturización del procesador de la computadora
y avances en ingeniería de microescala; estos dispositivos permiten un análisis completo
plataformas que se incluirán en el tamaño de un sello postal. La perspectiva es para vincular
estos dispositivos a dispositivos implantables, de retroalimentación controlada, de suministro de medicamentos. Más
lejos,
estos dispositivos pueden ser alimentados por sustancias iónicas endógenas para energizar el
Baterías internas. La selección de medicamentos antimicrobianos podría verse facilitada por
dispositivos que identifican determinantes genéticos específicos de resistencia.
La nanotecnología utiliza materiales manufacturados de menos de 100 nm.
a través de una dimensión y posee propiedades físicas únicas. El potencial es para
el uso de nanomateriales como portadores de drogas dirigidos a órganos / tejidos seleccionados, reduc-
ing dosis y aumento de la seguridad de los medicamentos. La terapia del cáncer es el área de mayor
promesa. Más allá de eso, pueden usarse para crear ribosomas artificiales e incluso
Celdas totalmente fabricadas. La nota de advertencia es que la toxicología de nanoma-
Teriales queda por definir.
Wells revisa el uso de animales genéticamente modificados en la investigación y la
beneficios derivados del aumento del conocimiento de genomas en animales domésticos
especies. Las manipulaciones genéticas se han utilizado (y se utilizarán cada vez más) para invertir
tigate funciones genéticas específicas, para proporcionar modelos de enfermedades humanas, para tratar
enfermedades hereditarias y espontáneas, y para aumentar la resistencia a la enfermedad. Esta
el capítulo rastrea la historia de las modificaciones genéticas en la investigación farmacológica,
considera avances recientes como el desarrollo del tallo pluripotente inducido
células para aumentar la eficiencia de la producción de animales domésticos dirigidos a genes, y
revisa las perspectivas de futuro. Si bien los ratones genéticamente modificados han sido cruciales en
comprender la función del gen, especialmente en relación con las enfermedades humanas, hay
ha sido (en menor escala) desarrollos de animales de granja transgénicos para proporcionar resistencia
12
F. Cunningham y col.

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de enfermedades y para generar alimentos nutricionalmente mejorados, así como para facilitar
xenoinjerto.
Se ha desarrollado una gran cantidad de modelos murinos de enfermedades humanas, que
han sido invaluables para probar nuevos agentes terapéuticos. Los ratones knock-out tienen
También jugó un papel importante en la comprensión de una amplia gama de fisio-
Mecanismos lógicos y patológicos. Sin embargo, los modelos de mouse no están exentos de
limitaciones y modelos animales grandes, o enfermedades naturales en veterinaria
Los pacientes clínicos pueden, en alguna circunstancia, proporcionar alternativas más apropiadas.
Desde la perspectiva de futuros avances en terapéutica veterinaria, el desarrollo
Cabe señalar la secuenciación de los genomas de varias especies veterinarias importantes.
Por ejemplo, el genoma del caballo ahora está bien mapeado e incluye aproximadamente 1.5
millones de polimorfismos de un solo nucleótido de una variedad de razas. Hay muchos
ejemplos de perspectivas futuras para la terapia génica para enfermedades de la compañía y la granja
animales En el campo de las enfermedades hereditarias y adquiridas, los animales domésticos son
destinado a aumentar en importancia para probar terapias basadas en genética. Que puede
también ellos mismos serán el objetivo de tales terapias. De las especies domésticas, el perro
proporciona los modelos más útiles de enfermedades humanas y también proporciona una fuente de
enfermedades espontáneas que pueden usarse para evaluar terapias génicas.
Se han desarrollado conejos, cabras y ovejas transgénicos para sintetizar poten-
Productos biofarmacéuticos de gran valor. Hasta la fecha, el éxito en este campo de
"Pharming" ha sido limitado. Sin embargo, un producto, anti- humano recombinante
trombina III, ha recibido la aprobación reglamentaria. Es probable que un área de crecimiento futuro
ser la introducción de ganado transgénico que produce anticuerpos policlonales humanizados
para el tratamiento de patógenos que mutan rápidamente.
El desarrollo de resistencia de bacterias y otros microbios a las acciones.
de medicamentos antimicrobianos progresa inexorablemente y causa considerable preocupación. Como
Martínez y Silley indican que "el impacto global de un arsenal terapéutico cada vez más reducido tiene
precipitó numerosos esfuerzos para rastrear el surgimiento y la prevalencia de la resistencia ”.
En medicina veterinaria, los responsables del desarrollo, licenciamiento y
El uso terapéutico de medicamentos antimicrobianos tiene que considerar no solo los problemas
en relación con el tratamiento ineficaz de enfermedades infecciosas de origen microbiano en animales
pero también la preocupación posiblemente exagerada que surge de la transferencia de resistencia de
animales (o productos alimenticios para animales) para el hombre. Martinez y Silley revisan todos los aspectos de
resistencia con énfasis en los mecanismos subyacentes, programas de monitoreo y
El impacto del uso clínico en su aparición y, en particular, con el farmacoquí
conceptos neticos de ventana de seleccion de mutacion y la integracion de farmacocinética
y datos farmacodinámicos para proporcionar índices, como Cmax: MIC y AUC: MIC
relaciones y T> MIC, que se utilizan ampliamente como base racional para seleccionar dosis
diseñado para minimizar las oportunidades de aparición de resistencia. El mecanico
Los ismos de resistencia que surgen a nivel molecular son muchos, pero todos implican una
alteración de proteínas sintetizadas por células bacterianas. La definición de resistencia es
no es un asunto simple; bacteriólogos, farmacólogos, epidemiólogos y clínicos
Todos tienen sus puntos de vista. Existe la consideración adicional de distinguir entre
resistencia y tolerancia. En este capítulo, la consideración clave ha sido considerar
Los innumerables factores que pueden contribuir a la resistencia y la importancia de
Introducción
13

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seleccionando dosis que minimicen su aparición. El papel y la importancia de
los biofilms y los sistemas de señalización de detección de quórum entre células bacterianas también son
revisado, como es el papel en la erradicación de las bacterias inmunomoduladoras y anti
acciones inflamatorias en el huésped exhibidas por algunas clases de antimicrobianos.
El uso terapéutico de drogas en especies animales productoras de alimentos puede conducir a
residuos de drogas y sus metabolitos. Residuos de fármacos en fluidos y tejidos comestibles de
los animales productores de alimentos se han convertido en un tema de gran preocupación para la salud pública y
ahora son, por consiguiente, una consideración importante en la concesión de licencias de productos farmacéuticos
para
uso veterinario Los residuos de medicamentos comprenden un vínculo importante entre la terapia veterinaria.
tics y la salud de los humanos. Reeves describe el marco para emprender el
Análisis de riesgos de seguridad alimentaria. Esto implica cuatro componentes: identificación de peligros,
caracterización del peligro, evaluación de la exposición y caracterización del riesgo. Dietético
riesgo se define por la relación, riesgo = peligro x exposición, donde el riesgo es el
probabilidad de daño para el consumidor, peligro es el residuo químico (droga y / o
metabolito) en el tejido comestible y la exposición es la exposición dietética del residuo.
Hasta el momento, no existe una armonización a nivel internacional que rija cómo los residuos
de drogas y sus metabolitos deben ser regulados. Sin embargo, las pautas de
Muchas jurisdicciones trabajan sobre el principio de límites máximos de residuos (LMR) que
se establecen sobre la base de un nivel de efecto no observable (NOEL), generalmente definido en
estudios de toxicología crónica en animales de laboratorio, pero también con otros datos posibles
fuentes. Esto se traduce, utilizando un factor de seguridad apropiado, en una cantidad de
residuo de fármaco más metabolito, que los humanos pueden consumir diariamente durante un
de por vida sin causar un riesgo apreciable para la salud humana, el Diario Aceptable
Ingesta (ADI). Algunas autoridades reguladoras distinguen entre los riesgos asociados
con toxicidad aguda a corto plazo y consumo durante toda la vida, consagrado en
conceptos como dosis de referencia aguda (DRA). La evaluación de la exposición está en
base de consumo diario de una dieta asumida.
Después de la evaluación de riesgos, las autoridades reguladoras emprenden la gestión de riesgos.
procedimientos, cuyo elemento esencial es establecer un tiempo de retiro, que es el
tiempo entre la última administración del producto y el momento en que un animal puede ser
sacrificados de forma segura para la alimentación. Se requiere el cumplimiento del período de retiro para
Asegurar la seguridad y, por lo tanto, hay vigilancia de residuos.
programas Además de garantizar la seguridad del consumidor, la legislación sobre residuos de drogas y
la prueba es un elemento facilitador importante en el comercio internacional de animales derivados
productos alimenticios Existen varios desafíos futuros en relación con los residuos. Incluyen
La necesidad de una armonización internacional y un vínculo estrecho entre los productores de
productos farmacéuticos, reguladores y evaluadores de vigilancia.
Boxall analiza la liberación de drogas y sus metabolitos al medio ambiente
y el impacto que esto puede tener en la vida silvestre, los insectos, etc., derivado del uso de
medicamentos veterinarios (tanto legales como no legales). El ejemplo clásico de
El impacto químico y la persistencia en el medio ambiente es DDT, no veterinario.
medicina pero un pesticida que, sin embargo, demostró tener un efecto devastador
impacto en muchas especies de vida silvestre (especialmente aves). Empresas de comercialización veterinaria
Las autoridades reguladoras exigen que los medicamentos no solo se encarguen de alimentos
estudios de residuos de tejidos pero también evaluaciones de riesgos ambientales. Esto es requerido para
14
F. Cunningham y col.

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Asegurar que el impacto de los medicamentos veterinarios y sus
los metabolitos en organismos acuáticos y terrestres (incluido el hombre) están ausentes, despreciables
ble, o al menos aceptable.
La entrada al medio ambiente puede surgir de varias maneras; por ejemplo, durante el
proceso de fabricación, pero más comúnmente de excretas descargadas en el
ambiente después del tratamiento y uso del ganado en acuicultura. Siguiendo
entrada al medio ambiente, el destino de las drogas {y sus metabolitos} debe ser
establecido de varias maneras, a saber, la sorción inicial en el suelo, y luego
persistencia posterior y transporte dentro de los sistemas del suelo. Este último requiere
datos para establecer la lixiviación al agua subterránea, la escorrentía y el flujo de drenaje. Otros aspectos de
el destino de las drogas excretadas y sus metabolitos incluyen la presencia en aguas superficiales
y la captación por biota.
Finalmente está la cuestión del impacto de los residuos veterinarios descargados en el
medio ambiente, incluida la posibilidad de riesgos para la salud humana. Exposición humana
potencialmente puede ocurrir a través del consumo de cultivos o a través de suelos contaminados
y aguas superficiales. Estimaciones de exposición a través de estas rutas indirectas (en oposición
a la exposición directa a través del consumo de alimentos de animales tratados) tienen, a
fecha, dada la seguridad sobre los riesgos para la salud humana.
El impacto ambiental en organismos no humanos se establece en estudios
requerido por las autoridades reguladoras, y los efectos generalmente se clasifican como crónicos o
sutil. Este capítulo cita tres ejemplos clásicos de por qué se requiere vigilancia en
Monitoreo y evaluación del impacto ambiental de los residuos veterinarios: aver-
mectinas y vertebrados terrestres y acuáticos; medicamentos antimicrobianos y morada del suelo
ing microorganismos; y diclofenaco y el destino de los buitres. El veterinario (pero
uso generalmente no autorizado) del AINE, diclofenaco, para tratar ganado en India y
Pakistán ofrece un ejemplo especialmente dramático de los peligros potenciales para los humanos
salud. El buitre posterior que se alimenta de cadáveres contaminados condujo a gran escala
muertes de las aves por insuficiencia renal y gota visceral, lo que lleva a una disminución
en las poblaciones Los cadáveres también son consumidos por los perros salvajes y como buitre.
la población ha disminuido la población de perros salvajes ha aumentado. Cabe señalar que salvaje
Los perros son una fuente principal de rabia en la India. Se ha dado una estimación de miles.
de muertes humanas a través de esta secuencia de eventos.
El dopaje como un aspecto importante del abuso de drogas es motivo de gran preocupación en ambos
medicina deportiva humana y veterinaria. Implica el uso ilegítimo de drogas o
cualquier compuesto con actividad farmacológica con miras a alterar (mejorar o
disminuyendo) el rendimiento. La política antidopaje está diseñada para evitar el uso de
tales sustancias Varias especies veterinarias participan en deportes competitivos y
El uso de drogas para modificar el rendimiento es, por lo tanto, una preocupación, principalmente en todos
deportes competitivos equinos y carreras de perros, pero también, quizás menos obviamente, en camello
carreras e incluso en corridas de toros en algunos países. Toutain trata con farmacología
ical, problemas de rendimiento y control, relacionados especialmente con el caballo. Ahí está el
cuestión clave de la medicación versus el control de dopaje, entre los cuales una distinción clara
debe hacerse, ya que la medicación se administra en beneficio del animal y la retención
los medicamentos requeridos por razones terapéuticas pueden ser inaceptables por razones de bienestar.
Introducción
15
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Una vez que se ha identificado claramente el uso de drogas en el dopaje, existe un
conjunto sofisticado de procedimientos y principios para la toma de decisiones, que ahora es
operativo, al menos en relación con el caballo. La detección y cuantificación de ilegales
sustancias se basa en métodos sensibles de análisis (generalmente GC-MS o LC-MS) de
fluidos biológicos, como orina y plasma, cuyos resultados están relacionados con
Consideraciones farmacológicas de la potencia del fármaco. La pregunta clave es si es posible.
seleccionar una concentración de punto de interrupción del fármaco activo que sea lo suficientemente baja como para
garantizar
que, a pesar de su detección y cuantificación a bajas concentraciones, farmacológica
¿No se ejercerán acciones que alteren el rendimiento? Este es el
alternativa científicamente aceptable a lo que se ha llamado "la tolerancia cero
regla". Este nuevo enfoque intenta definir para cada fármaco una orina irrelevante o
concentración plasmática, sobre la base de principios farmacocinéticos / farmacodinámicos
ples que permite la detección de fármacos terapéuticamente útiles en bajas concentraciones
Tration. Sin embargo, la regla de tolerancia cero todavía se aplica a los compuestos que
no tiene ningún uso terapéutico definido en el caballo. Para agentes terapéuticos, orientación
(basado en principios farmacocinéticos) se ofrece a las partes interesadas sobre la duración de
tiempo de detección en plasma u orina después de la administración de un fármaco clínicamente recomendado
dosis reparada Esta duración comprende un tiempo de retiro antes de competir. por
algunas drogas y algunas jurisdicciones, hay niveles permitidos de drogas que no
tiene que cumplir con el requisito de concentraciones irrelevantes de plasma u orina.
Actualmente, los principales desafíos en el control del dopaje de los caballos se relacionan con lo científico
base para limitar el uso ilegal de sustancias biológicas recombinantes, como
eritropoyetina y hormona del crecimiento, con efectos potencialmente duraderos, mientras que
los compuestos originales no son detectables por más de varios días. Bioa innovadora
Enfoques analíticos, utilizando herramientas moleculares, ahora se están desarrollando para abordar
estos asuntos. La aplicación de técnicas proteómicas y metabolómicas será
utilizado, entre otros, para abordar los desafíos actuales y futuros.
La matriz principal actualmente en uso para el análisis es la orina. En realidad, el plasma es más
matriz robusta pero generalmente no se usa por razones prácticas. El uso de heces y
también se han propuesto cabellos (melena o cola); este último es de interés ya que proporciona una
Bioambiente estable, en el que las drogas han sido identificadas y cuantificadas años
despues de su administracion. En las carreras de palomas, las heces (en realidad, una mezcla de orina y
heces) son la matriz utilizada. Finalmente, es de esperar que aumenten los niveles de
Se alcanzará la armonización internacional en cuestiones de dopaje veterinario. Existen
diferencias actuales entre jurisdicciones.
En resumen, este volumen contiene una serie de capítulos que pueden ser independientes
como una revisión del estado del arte pero que, juntas, sirven para ilustrar
conocimiento de temas clave en la especialidad de farmacología veterinaria y cómo
La disciplina se vincula e interactúa con la farmacología humana.
dieciséis
F. Cunningham y col.

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Introducción
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Página 28
Diferencias de especies en farmacocinética
y farmacodinámica
Pierre-Louis Toutain, Aude Ferran y Alain Bousquet-Mélou
Contenido
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2 Diversidad de especies y razas de interés para la medicina veterinaria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
3 Origen de las diferencias entre especies en las modalidades
de la Administración de Drogas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
4 Origen de las diferencias entre especies en la disposición de drogas y la acción de drogas. . . . . . . . . . . . . . . . 26
5 Origen de las diferencias entre especies en los regímenes de dosificación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
6 Formulaciones para verter: ¿vía de administración cutánea u oral? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
7 Consecuencia de la coprofagia en la disposición y las respuestas de drogas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
8 Diferencias entre especies en la disposición del fármaco en relación con la fisiología del tracto digestivo ... 34
9 Variación de especies en el metabolismo de drogas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
10 Función renal y pH urinario. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
11 Especificidad en la administración y disposición de medicamentos en aves de corral. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
12 Variabilidad de especies en la administración y disposición de drogas en peces. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
13 Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Referencias ................................................. ..................................... 45
Resumen La medicina veterinaria se enfrenta al desafío único de tener que tratar muchos
tipos de especies de animales domésticos, incluidos mamíferos, aves y peces. Más-
encima, estas especies se han convertido en razas genéticamente únicas que tienen ciertas
características distinguibles desarrolladas por selección artificial. El desafío principal
El lenge para los veterinarios no es seleccionar un medicamento sino determinar, para el seleccionado
agente, un régimen de dosificación racional porque el régimen de dosificación para un medicamento en un
determinado
las especies pueden depender de su anatomía, bioquímica, fisiología y comportamiento como
así como sobre la naturaleza y las causas de la afección que requiere tratamiento. Ambos
las diferencias entre y dentro de las especies en la respuesta al fármaco pueden explicarse
P.-L. Toutain (*), A. Ferran y A. Bousquet-Mélou
Unidad Mixta de Investigación 181 Fisiopatología y Toxicología Expérimentales, Instituto Nacional
de la Recherche Agronomique et Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse, 23 Chemin des
Capelles, BP 87 614, 31076 Toulouse cedex 03, Francia
correo electrónico: [email protected]; [email protected]; [email protected]
F. Cunningham y col. (eds.), Farmacología comparativa y veterinaria,
Manual de farmacología experimental 199,
DOI 10.1007 / 978-3-642-10324-7_2, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010
19

Página 29
por variaciones en la farmacocinética de drogas (PK) o farmacodinámica de drogas (PD), el
magnitud de la cual varía de droga a droga. Este capítulo destaca los seleccionados
aspectos de las diferencias de especies en PK y PD y considera la fisiología subyacente
mecanismos cal y fisiopatológicos en las principales especies domésticas. Especial
Se prestó atención a los aspectos del comportamiento animal (comportamiento alimentario, comportamiento social).
ior, etc.) como un determinante de las diferencias entre especies en PK y / y PD. Modalidades
de la administración de drogas son muchas y resultan no solo de anatomía, fisiología
Diferencias de comportamiento y / o comportamiento entre especies pero también de manejo
opciones. Este último es el caso del tratamiento colectivo / grupal de los productores de alimentos.
animales, frecuentemente dosificados por vía oral a nivel de rebaño o rebaño. Después de la droga
administración, las principales causas de las diferencias observadas entre especies surgen de
Diferencias de especies en el manejo de drogas (absorción, distribución, metabolismo,
y eliminación). Tales diferencias son más comunes y de mayor magnitud.
cuando funciones que son filogenéticamente divergentes entre especies, como
las funciones digestivas (rumiantes versus no rumiantes, carnívoros versus herbívoros, etc.) son
involucrado en la absorción de drogas. También existen diferencias entre especies en la acción de drogas pero
estos son generalmente más limitados, excepto cuando una función específica tiene
evolucionado, como es el caso de la fisiología reproductiva (mamíferos vs. pájaros vs. peces;
ciclo reproductivo anual versus estacional en mamíferos; etc.) Por el contrario, para antimi-
fármacos antimicrobianos y antiparasitarios, las diferencias entre especies son más limitadas y
más bien reflejan los de los patógenos que los del huésped. Diferencia entre especies en
el metabolismo de los medicamentos es un factor importante que explica las diferencias de especies en PK y
también en DP (producción o no de metabolitos activos). Avances recientes y futuros
en biología molecular y farmacogenética permitirá una más completa
vista de las diferencias entre especies y también entre razas con polimormas existentes
fismo Finalmente, el mensaje principal de esta revisión es que las diferencias entre
las especies no solo son numerosas sino que a menudo también son impredecibles, de modo que no
Las isaciones son posibles, aunque para varios fármacos los enfoques alométricos sí
permitir algunas extrapolaciones valiosas entre especies. En cambio, cada medicamento debe ser
investigado especie por especie para garantizar su uso efectivo y seguro,
garantizando así el bienestar de los animales y la protección del medio ambiente y
consumo humano de productos animales.
Palabras clave Farmacocinética 4 Farmacodinámica 4 Variación de especies 4 Fármaco
administración 4 Disposición de drogas
1. Introducción
La medicina veterinaria se enfrenta al desafío único de tener que tratar muchos tipos de
animales, incluidos ganado, animales de compañía, animales de trabajo, animales de deporte,
animales de laboratorio y algunos invertebrados como las abejas. La mayoría son domos
especies picadas, pero las especies animales exóticas también se mantienen como mascotas (reptiles, anfibios,
aves) y, por lo tanto, pueden requerir tratamiento. En medicina veterinaria, los principales
20
P.-L. Toutain y col.

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El desafío no es seleccionar un medicamento, sino más bien determinar, para el agente seleccionado,
un régimen de dosificación racional (que incluye la tasa de dosis, el intervalo entre dosificaciones, la duración de
tratamiento y modalidades de administración), porque el régimen de dosificación de un medicamento
en una especie dada puede depender de su anatomía, bioquímica, fisiología y
comportamiento, así como sobre la naturaleza y las causas de la afección que requiere tratamiento.
Por lo tanto, existen diferencias biológicas importantes que afectan la dosificación entre los animales.
especies. Además, dentro de algunas especies puede haber diferencias considerables.
dentro y entre razas en farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD)
perfiles; La farmacogenética veterinaria es una nueva rama de la ciencia veterinaria que
pretende identificar variaciones genéticas (polimorfismos) como el origen de las diferencias en
La respuesta farmacológica de los individuos dentro de una especie determinada. Estos entre y dentro de
Las diferencias de especies en la respuesta al fármaco se explican en gran medida por las variaciones en el PK
farmacológico
y PD, cuya magnitud varía de una droga a otra.
Este capítulo destaca aspectos seleccionados de las diferencias de especies en PK y PD y
que considera los mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos subyacentes en el
principales especies domésticas para las cuales se ha publicado una revisión útil (Baggot y
Brown 1998 ). Un libro de texto (Baggot 2001 ) titulado "La base fisiológica de
farmacología clínica veterinaria "proporciona numerosos ejemplos de especies entre especies
diferencias en la disposición de drogas y efectos junto con sus bases fisiológicas.
Recientemente se han revisado preguntas relacionadas con la farmacología zoológica.
(Hunter 2009 ) y no se cubrirá en este capítulo.
2 Diversidad de especies y razas de interés
para medicina veterinaria
Hay más de 40 especies de ganado doméstico. La lista de vigilancia mundial para
Diversidad de animales domésticos [WWL-DAD: 3; (FAO 2000 )] emitido por la FAO proporciona
inventarios de las especies y razas de los animales domésticos utilizados para la alimentación.
producción. De este número, 13 especies contribuyen a la mayoría de los alimentos del mundo.
y la producción agrícola y son de interés veterinario. El inter evolutivo
relaciones y tamaño de población de estas especies domésticas de mamíferos y aves
se resumen en la figura 1 . Algunas especies se clasifican como mayores y otras como menores.
especies por las agencias reguladoras en Europa y los EE. UU. (Tabla 1 ). Debería ser
destacó que algunas especies clasificadas como menores por científicos de países occidentales, como
búfalos y cabras, tienen una población mundial lo suficientemente grande como para conferir un estado de
Especies "principales" en tales animales. Por ejemplo, hay alrededor de 150 millones de buffa-
loes y 800 millones de cabras en el mundo. Las características fisiológicas de estos
diferentes especies reflejan adaptaciones que han evolucionado durante los últimos milenios, no
solo para promover su supervivencia en entornos locales, sino también como consecuencia de
Su uso por el hombre. Esto explica por qué estas 13 especies predominantes han evolucionado
en razas genéticamente únicas. Una raza se define como un grupo de animales que tienen
ascendencia común y ciertas características distinguibles desarrolladas por artificial
selección y mantenimiento mediante propagación controlada (Fleischer et al. 2008 ).
Diferencias de especies en farmacocinética y farmacodinámica
21
 Page 31
Para las especies domésticas, alrededor de 400 de las 6,000 razas identificadas son de origen económico.
relevancia para la producción de carne, leche y huevo.
Los perros fueron las primeras especies animales en ser domesticadas y posteriormente
han sido criados selectivamente por miles de años. Esto ha resultado en un amplio
variedad de más de 400 razas en todo el mundo con diferentes características anatómicas y fisiológicas.
Cal, y rasgos de comportamiento. En consecuencia, puede ser inapropiado generalizar PK
y propiedades farmacológicas de la EP para "el perro". Por ejemplo, ciertas razas de perros llevan un
mutación en el gen ABCB1 del casete de unión a ATP (ABC), que codifica el flujo de salida
transportador de glicoproteína P (PgP). Esto da como resultado un deterioro en la función de barrera.
de la barrera hematoencefálica con el resultado de que estos animales son más sensibles a
una
dromedario
camello
170
1024
768
1
19
cameliadae
Conejo
1370
1
800
cetartiodactyla
suidae
cerdo
leporidae
gato
956
equidiae
Caballo
felidae
perro
Burro
55
40
200
170
perissodactyla
carnivora
Canidae
Familia
Orden
Mulas
10
Moscovia
si
ganso
Pato
pato 1 100
295
anatidae
anseriformes
16 600
Codorniz
Pollo
Faisán
Familia
Orden
277
pavo
Mammalia
AVES
Fig. 1 (a, b): Especies de interés veterinario con el tamaño mundial (x10 6 )
22
P.-L. Toutain y col.

Page 32
ciertos agentes antiparasitarios, como las ivermectinas y los derivados de la morfina,
como la loperamida. El perro es la primera especie para la que se realizó el genotipado.
formado para seleccionar (o evitar) medicamentos que son sustratos de PgP (Mealey 2009 ). Ahí
Hay mucha menos diversidad genética en los gatos, ya que se han domesticado más
recientemente y no fueron seleccionados para otros propósitos que no sean ser animales de "hogar".
Los procesos de selección recientes han acelerado el desarrollo de la diversidad dentro de
las razas más productivas, lo que lleva a la creación de cepas distintas principalmente en
sistemas de alto aporte como para aves de corral y también para animales de laboratorio (perros,
roedores) Las cepas son una variedad de descendientes creados artificialmente de un común
antepasado que se ha desarrollado con el objetivo de mejorar algunas características especiales
características fológicas o de comportamiento, o rendimiento mejorado. Esto no es
sin consecuencias para las propiedades PK y PD de las drogas. Por ejemplo, tiene
Se ha demostrado que el aclaramiento plasmático de celecoxib, una ciclooxigenasa selectiva
(COX) -2 inhibidor, puede ser 2.5 veces mayor en algunas cepas de perros beagle que en
otros (Paulson et al. 1999 ). Esto es motivo de gran preocupación porque los perros beagle son
generalmente seleccionado para fines regulatorios como la raza modelo en ensayos preclínicos para
Determinar el régimen de dosificación inicial del fármaco en perros.
La multiplicidad de especies de interés veterinario con sus grandes especies.
las diferencias en PK y PD llevaron a una generación de farmacólogos a intentar
establecer alguna "ley" universal o, más modestamente, desarrollar algunas herramientas de modelado
para extrapolar PK e incluso parámetros PD entre especies. La alometría es uno de estos
enfoques sistemáticos; Es el estudio a través de especies de la influencia del tamaño del cuerpo en
Los valores numéricos de los parámetros PK o PD. La alometría puede ser útil en drogas
desarrollo para proporcionar una primera estimación de un régimen de dosificación pero solo es útil
predictivo si las diferencias entre las especies animales son cuantitativas en lugar de
naturaleza cualitativa La mayoría de los medicamentos no son escalables en múltiples especies (Riviere et al.
1997 ) y no puede haber reemplazo para los datos experimentales de PK. Lo mismo
Cuadro 1 Especies mayores y menores (EMEA / CVMP 2003) en la UE y EE. UU.
Principales especies productoras de alimentos para LMR
Bovinos (lácteos, animales de carne)
Ovejas (animales de carne)
Cerdos
Pollo (incluidas las gallinas ponedoras)
Turquía (EE. UU. Pero no UE)
Salmonidae
Principales animales no productores de alimentos.
Gatos
Perros
Especies productoras de alimentos menores para LMR
Otros rumiantes (bóvidos incluidos
caprinas y su leche, ciervos, renos)
Ovejas (lácteos)
Otras especies de aves y sus huevos.
Otras especies de peces
Otras especies de mamíferos (caballo, conejo,
dromedario)
Abejas de miel
Especies menores no productoras de alimentos (distinguidas
de la vida silvestre, especies exóticas en los Estados Unidos)
Todas las demás especies utilizadas como mascotas.
Diferencias de especies en farmacocinética y farmacodinámica
23

Page 33
conclusión es válida para las aves (Hunter et al. 2008 ). Para una revisión que incluye aplicaciones para
especies veterinarias, ver Mahmood ( 2005 ) y Capítulo de Hunter de este libro.
El modelo farmacocinético basado en fisiología (PBPK) es otro enfoque
a la extrapolación de datos de una especie (generalmente una especie principal) a otra
(generalmente una especie menor). Un elemento clave en este tipo de modelo es hacer explícito
Las propiedades específicas del sistema biológico, es decir, anatómico, fisiológico y bio
factores químicos que determinan la disposición de la droga en cuestión. Entonces, trans-
posición de los valores de los parámetros (como, por ejemplo, flujo sanguíneo, peso de los órganos,
partición de tejido / suero, o tasa metabólica estimada in vitro) de las especies conocidas
a una segunda especie permite realizar una simulación de lo que podría ser el medicamento
perfil de disposición en la segunda especie. Otra aplicación de PBPK para
alimentos animales es predicción de la tasa de agotamiento de residuos de tejidos comestibles
(Craigmill 2003 ).
3 Origen de las diferencias entre especies en las modalidades
de la Administración de Drogas
Las diferencias en las modalidades de administración de drogas entre especies son el resultado de
diferencias anatómicas, fisiológicas y / o conductuales. También puede depender de
procedimientos de cría de animales y manejo, como en el caso de la producción de alimentos
animales, para los cuales los tratamientos son a menudo colectivos. En el ganado, la ubre tiene una sola
Gran canal de pezones para cada cuarto que conduce a una sola cisterna de pezones grandes y esto permite
todo el cuarto mamario para ser tratado convenientemente por infusión intramamaria.
En caballos, también es posible la infusión intramamaria, pero se debe considerar que
cada tetina tiene dos canales estriados que conducen a dos tejidos lobuloalveolares separados
sistemas sin comunicación entre las dos mitades de la ubre. En perros
Los pezones tienen varias aberturas finas (7–16) que impiden la administración local de medicamentos.
La administración intramuscular es una modalidad popular de administración de drogas en
medicina veterinaria y aparentemente no existen diferencias importantes entre especies en
sus sistemas musculares esqueléticos, por lo que no se esperan grandes diferencias entre
especies para la biodisponibilidad de drogas inyectadas intramuscularmente. En aves de corral, ¿cómo-
siempre, el sitio de administración debe seleccionarse cuidadosamente (generalmente el pectoral
se elige el músculo), porque la biodisponibilidad de un medicamento inyectado en la pierna puede ser
bajo o incluso nulo debido a un efecto de primer paso en el riñón. Esto es porque el riñón en
las aves son de tipo reptiliano con un sistema portal renal que drena las regiones inferiores de
el cuerpo. Los reptiles también deben inyectarse en la parte anterior del cuerpo cuando un
la droga es eliminada por los riñones (Hunter 2009 ). Para administración subcutánea,
Es razonable suponer una considerable similitud entre las especies con respecto a la
Tolerancia local de formulaciones. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los gatos son específicos
propenso al desarrollo de reacciones fibrogranulomatosas localizadas a la inyección
productos de vacuna capaces, que producen sarcomas inducidos por vacuna como resultado de malignidad
transformación de las células fibroblásticas asociadas con la inflamación prolongada
reacción (Séguin 2002 ).
24
P.-L. Toutain y col.

34
La administración oral es la ruta más natural de administración de drogas y existe
Hay muchos ejemplos de diferencias entre especies en las modalidades de administración oral
ción que están vinculados a algunos aspectos del comportamiento de alimentación. También hay muchos
ejemplos que ilustran que una formulación racional de medicamentos puede aprovechar algunos
factor específico de la especie. Este es el caso de algunas formulaciones orales desarrolladas para
perros y gatos. Las mascotas son a menudo difíciles de medicar debido a la incapacidad del propietario o
renuencia a administrar formulaciones inyectables y para algunos tratamientos crónicos
(por ejemplo, terapia cardiovascular, corticoterapia en días alternos) solo la administración oral
La ruta es una opción realista. Administración de preparaciones orales como tabletas o
cápsulas para perros o gatos mediante la inserción de una tableta directamente en la boca requiere propietario
habilidad; en una encuesta de 95 dueños de perros, se informó que solo el 44% logró el 100%
cumplimiento en la administración de un tratamiento antibiótico oral durante 10 días (Maddison
1999 ). Por lo tanto, con un mayor uso de medicamentos crónicos en perros y gatos, hubo una
necesidad de formas de dosificación oral sólidas muy sabrosas que serían voluntariamente
aceptado ya sea de un tazón de alimentación o de la mano extendida de la mascota
propietario (Thombre 2004 ). Esto se hizo factible debido a comportamientos carnívoros específicos
con respecto a la actitud hacia la nueva comida.
Durante la evolución, la adaptación del comportamiento alimentario permitió a los animales seleccionar
cuidadosamente
su comida a través de una variedad de comportamientos sensoriales y heredados o aprendidos
mecanismos (Bradshaw 2006 ). La neofobia y la neofilia son dos alimentos contrastantes.
estrategias. La neofobia es el miedo y el rechazo a la nueva comida. Por el contrario, neofilia
es el interés y la preferencia por cualquier alimento nuevo que brinde la oportunidad de comer
comida en caso de escasez de comida. Ambos son importantes para la supervivencia de las especies silvestres.
La neofilia a menudo se encuentra en perros, especialmente en razas como Labrador retrievers y
Cavalier King Charles spaniels. Este comportamiento de alimentación oportunista permitió
formulaciones de carpa para desarrollar y ahora en el mercado veterinario muchos interesados
existen formulaciones para medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), angiotensina
inhibidores de la enzima convertidora (ACE), etc. para la terapia con animales de compañía. Existen
Sin embargo, las diferencias importantes entre el perro y el gato con respecto al sabor. El perro
es bastante insensible a la sal, mientras que el gato es insensible al azúcar (Bradshaw 2006 ).
Se sabe que los gatos prefieren pescado y los perros prefieren carne de res, cerdo y cordero a pollo, hígado,
y carne de caballo. Estos hallazgos se utilizan al formular tabletas orales sabrosas por
Agregar productos a base de alimentos o ingredientes de sabor.
En contraste, la neofobia protege a los animales contra las sustancias tóxicas. La neofobia es
típicamente observado en especies que no vomitan, como roedores y caballos, y esto
dificulta la administración de cualquier medicamento que requiera ingestión voluntaria. Por lo tanto,
Es posible que se requiera una intubación nasogástrica o por sonda. Alternativamente, el medicamento debe ser
escondido en cebo como, por ejemplo, en sustancias rodenticidas. En los caballos, las drogas son
tradicionalmente mezclado con salvado en un poco de puré para facilitar la ingesta voluntaria
Por lo general, colocar el medicamento como polvo directamente sobre los alimentos no es
apropiado en esta especie, ya que el caballo muestra un comportamiento de olfateo hacia cualquier
sustancias extrañas olorosas.
Una característica única de la medicina veterinaria es el caso de los tratamientos colectivos.
Se pueden administrar medicamentos veterinarios a animales productores de alimentos (cerdos, aves de corral,
bovino, ovino, etc.) ya sea individualmente o, más a menudo, a nivel de rebaño o rebaño. por
Diferencias de especies en farmacocinética y farmacodinámica
25

Página 35
Para este último propósito, se elige la ruta oral porque solo esta ruta oral permite grandes
Número de animales (a veces varios miles) para ser tratados convenientemente y
Barato al mismo tiempo. Para el uso de antibióticos en el ganado, el objetivo es comúnmente
limitar la progresión de la enfermedad contagiosa en la población general, en lugar de
tratar un solo tema como para animales de compañía. Por lo tanto, la administración oral de drogas.
en agua potable (por ejemplo, en aves de corral) o como alimento medicado (por ejemplo, para cerdos) asegura que
todos
los animales son tratados con un mínimo de trabajo. Otra ventaja de la ruta oral es
la ausencia de estrés que puede ocurrir con tratamientos individuales que requieren primero
atrapar y luego restringir e inyectar animales individualmente. Además, es
importante para que los animales productores de alimentos eviten el daño tisular y la presencia de
residuos locales, como suele ser el caso de los medicamentos administrados individualmente por un parenteral
ruta, especialmente para las denominadas formulaciones de acción prolongada / depósito. Típico de collec-
Los tratamientos preventivos son clases de fármacos antimicrobianos y antiparasitarios, como los coccidiostáticos.
En medicina veterinaria, hay dos modalidades diferentes para la lucha contra el colectivo.
administración biótica: (a) prevención en un entorno no infectado; esto es una profilaxis
a nivel de rebaño cuando un factor de riesgo, como el destete en lechones o el transporte en terneros,
está presente; y (b) tratamiento desencadenado cuando la enfermedad se reconoce realmente en un
generalmente una pequeña proporción (a menudo 10%) de los animales; esto es metafilaxis, también
llamado prevención en el entorno infectado. Estos medicamentos masivos han sido
criticados porque inevitablemente aumentan el consumo de antibióticos
más que los tratamientos curativos selectivos / individuales y, como tales, favorecen la
aparición de resistencia a los antibióticos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estos tratamientos
se inician en animales cuando todavía tienen un tamaño de inóculo patógeno bajo a
El sitio de infección, una situación en la cual la presión de selección de antibiótico es mínima
o ausente (Ferran et al. 2009 ). La principal dificultad con estos tratamientos colectivos es
para garantizar una exposición igual o similar a los medicamentos en todos los animales tratados. PK de población
busca medir la variabilidad interindividual que a su vez refleja la variabilidad en
Comportamiento de alimentación en un entorno competitivo. La figura 2 ilustra el alto inter
dispersión individual de exposición a doxiciclina en una muestra de 215 cerdos en campo
condiciones (del Castillo 2006 ). Esto es motivo de preocupación por la aparición de antimicrobianos.
resistencia bial, porque la variabilidad entre animales en el nivel de exposición al fármaco es una
factor de riesgo mayor. Esto surge porque la subexposición del patógeno objetivo solo en
Unos pocos animales dentro de un rebaño o rebaño pueden conducir al establecimiento de estos animales
de una subpoblación menos susceptible del patógeno que posteriormente puede transmitir
genes de resistencia horizontalmente a los otros miembros del grupo (Lees et al. 2006 ).
4 Origen de las diferencias entre especies en la disposición de drogas
y acción contra las drogas
Las causas de las diferencias entre especies en la disposición de drogas o PK son numerosas y
reflejar las diferencias de especies en los procesos fisiológicos involucrados en el manejo de
fármacos (absorción, distribución, metabolismo y eliminación, ADME). Este es el
26
P.-L. Toutain y col.

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La causa principal de las diferencias observadas entre especies y la literatura veterinaria es
regularmente enriquecido con nuevos ejemplos. Diferencias de especies en la acción de drogas y
efecto, es decir, de la EP, reflejan diferencias en las funciones del objetivo (anatomía, fisiología,
patología) y / o receptores diana, incluidos los de parásitos y bacterias.
1.4
1.6
06
0.8
1
1,2
una
00
0.2 0.2
0.4 0.4
Concentraciones plasmáticas m
g/m
L
Tiempo (h)
AUC [0, 24 h] Distribución
Frecuencia (%)
si
12
14
dieciséis
2
44
66
8
10
00
2
AUC (mg.h.mL –1 )
33
44
55
66
77
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
–5
00
55
10
15
20
25
30
Fig. 2 (a): Concentración plasmática de doxiciclina en 215 cerdos en condiciones de campo. Doxiciclina
se administró por vía oral como tratamiento metafiláctico: la primera dosis (5 mg / kg, nominal
dosis) a las 18-19 h (dosis vespertina) y la segunda dosis (5 mg / kg, dosis nominal)
administrado a las 8–9 h (dosis de la mañana) al día siguiente. Se obtuvieron muestras de sangre.
aproximadamente 30 minutos antes y aproximadamente 1.8, 4.5, 6.7 y 11.5 h después del segundo
administración. Para el 25% de los cerdos, se obtuvo una muestra de sangre final 24 h después de la segunda
administración. La inspección visual de los datos en bruto revela la gran variabilidad de la doxiciclina en plasma.
concentraciones (b): Histograma del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC de 0 a
24 h) para los 215 cerdos. El rango de exposición es de aproximadamente 4–5 (de Lees et al. 2006 )
Diferencias de especies en farmacocinética y farmacodinámica
27

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En contraste con las diferencias entre especies en PK, ejemplos de especies entre PD
Las diferencias son menos numerosas y no están tan bien documentadas. Uno de esos ejemplos es
el de medicamentos midriáticos, siendo el agente parasimpaticolítico atropina midriático
en mamíferos pero no en pájaros. En las aves, el iris y los músculos ciliares están compuestos.
principalmente de fibras musculares estriadas con un neuromus colinérgico nicotínico asociado
unión cular (Glasser et al. 1995 ; Pilar et al. 1987 ). Estas fibras musculares estriadas
facilitar una respuesta pupilar y de acomodación rápida y es probable que esto sea una
adaptación al requerimiento visual de vuelo. En pájaros, atropina, un muscarínico
el antagonista del receptor no tiene efecto midriático, mientras que los bloqueadores neuromusculares
tales como d-tubocurarina dilatar pupilas. En mamíferos, el iris está compuesto de liso
Los agonistas musculares y muscarínicos actúan sobre los receptores del subtipo M3 para causar pupila
dilatación.
Para las drogas que afectan la reproducción, existen grandes diferencias entre especies y
estos se explican fácilmente por mecanismos básicos de fisiología reproductiva. por
Por ejemplo, el patrón anual del ciclo reproductivo es estacional en pequeños rumiantes.
nants, pero no en ganado. Se estableció que la estacionalidad está bajo fotoperíodo
control a través de la secreción de melatonina por la glándula pineal durante la fase oscura
del nycthemere. Por lo tanto, la melatonina se desarrolló racionalmente como un medicamento para su uso en
ovejas y cabras para acelerar el inicio de la temporada de cría y aumentar la prolifici
cacy El ciclo estral es cualitativamente similar en bovinos, ovinos, caprinos y equinos, pero
su duración total y la duración relativa de las fases lútea y folicular tienen
condujo a recomendaciones específicas sobre el uso racional de diferentes hormonas
Utilizado para controlar el ciclo del estro y también para el diseño y desarrollo de
liberar sistemas vaginales y no vaginales, como implantes subcutáneos que contienen
GnRH o implantes de oído que liberan esteroides (para una revisión, ver Rathbone y Witchey-
Lakshmanan 2000 ).
Los análogos de prostaglandina se usan para inducir el parto (parto) dentro de un tiempo
límite de 3 días, porque en el cerdo, la progesterona de origen ovárico (cuerpo lúteo) es
necesario para mantener un embarazo hasta el término. Este no es el caso en ovejas donde
La progesterona de origen placentario se vuelve suficiente para mantener el embarazo después de un
retraso de unos 2 meses. Esto explica por qué las sustancias luteolíticas que suprimen
La producción de progesterona por el cuerpo lúteo es abortiva en cerdas en todo momento.
embarazo pero no más allá de 55 días en ovejas.
En las especies de rumiantes, el cortisol de origen fetal desempeña un papel fundamental en el
inicio del parto en los últimos días del embarazo y fluorados sintéticos
Los corticoides (dexametasona, flumetasona, betametasona) también pueden desencadenar
parto en las 2 últimas semanas de gestación en vacas siempre que
el feto está vivo, mientras que los mismos corticosteroides fluorados no son efectivos en
caballos, cerdos y perros. El tamaño de la glándula prostática es específico de la especie, y en
especies domésticas es solo en perros que la próstata alcanza el mismo grado de
compacidad como en el hombre; en otras especies, incluidos toros, ovejas, cabras y
cerdos la próstata es rudimentaria. Además, la próstata (incluso rudimentaria)
atrofias en ausencia de testosterona circulante. Estas diferencias explican
¿Por qué la prostatitis es una afección infecciosa que a menudo afecta a perros machos enteros?
eso es difícil de tratar debido a una barrera prostática debido a las uniones estrechas
28
P.-L. Toutain y col.
 38
entre las células epiteliales, mientras que esta condición no existe en sementales o
en toros
La xilazina, un agonista alfa2-adrenérgico, se usa ampliamente en varias especies como
sedante, también es un emético confiable, particularmente en gatos, en el cual estimula la
zona de activación de quimiorreceptores (CTZ) en el bulbo raquídeo, mientras que no
inducen emesis en especies como rumiantes y caballos que carecen del reflejo de vómitos.
En los ejemplos anteriores, las diferencias entre especies se explicaron fácilmente por
diferencias anatómicas, bioquímicas, histológicas o fisiológicas. Sin embargo, esto
rara vez es el caso cuando se comparan especies para funciones que involucran a la central
sistema nervioso, por ejemplo con algunas respuestas conductuales y la respuesta a
dolor. La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (ISAP) define el dolor en
el hombre como "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con
daño potencial al tejido, o descrito en términos de dicho daño ". Esta definición es
no directamente transponible a los animales debido a su dimensión cognitiva. Por lo tanto,
los farmacólogos prefieren el uso de la palabra "nocicepción" para describir lo que
observar, como para cualquier otra somatosensation. Hay evidencia de nocicepción a través de
Todas las especies domésticas, incluidos los peces. Sin embargo, lo que es particularmente difícil de
apreciar y mucho menos cuantificar, al evaluar el beneficio de la terapia analgésica en
animales, es el nivel de sufrimiento entre especies, porque el sufrimiento implica un trastorno mental
dimensión y no hay medios para cuantificar los niveles de sufrimiento.
Las observaciones del comportamiento animal como base para evaluar el dolor pueden ser muy
engañoso, especialmente cuando se usa un comportamiento resistente. La resiliencia es pasiva
estrategia adaptativa para hacer frente a la adversidad, incluido el dolor. Por ejemplo, el culo es un
especie resistente que expresa su dolor solo en un umbral alto, mientras que lo contrario
se aplica a los caballos (Ashley et al. 2005 ). Esto crea problemas para la evaluación de
presencia y nivel de dolor y la eficacia de analgésicos en culos; condiciones como
El cólico puede pasar a etapas avanzadas irreversibles antes de que se detecten. Resil-
También puede observarse en perros en algunas circunstancias; Hansen ( 2003 ) informó
que, hasta hace poco, los perros en su unidad de cuidados intensivos no recibían analgésicos después de
cirugía mayor, en parte porque no cumplieron con las expectativas de sus cuidadores
para el comportamiento del dolor Algunas cepas de beagles han sido seleccionadas deliberadamente y / o
entrenado para expresar el comportamiento resiliente y pasivo como un rasgo deseable en investigación
nociones relativas a la evaluación toxicológica pero estos perros que no responden son inapropiados
priate para probar drogas analgésicas (Toutain, observaciones no publicadas). Ahi esta
evidencia experimental tanto en ratones como en hombres de que la respuesta al dolor puede ser
modulada por el estado social y el entorno social y también que existe empatía
en animales; Se ha informado que la expresión de dolor en un sujeto de prueba puede ser
influenciado por la presencia o ausencia de un animal específico familiar,
La evaluación de la eficacia analgésica es complicada (Gioiosa et al. 2009 ; Langford
et al. 2006 ). Para los peces, la situación es aún menos clara y no hay consolidado
indicador de dolor, de modo que la eficacia de la analgesia asociada con la anestesia general es
a menudo juzgado por la capacidad de manejar peces sin dificultad. Para una revisión sobre el
dificultades para evaluar el dolor, ver Anil et al. ( 2002 ) Dolor animal, incluyendo antro-
consideraciones pomórficas, se revisa en el capítulo "Dolor y analgesia en
Especies de animales domésticos "de este texto.
Diferencias de especies en farmacocinética y farmacodinámica
29

Página 39
5 Origen de las diferencias entre especies en los regímenes de dosificación
Para cada medicamento en cada especie, un régimen de dosificación eficaz y seguro (nivel de dosis,
intervalo de administración y duración de la dosis) deben determinarse. Dosis
los regímenes pueden variar notablemente entre especies, incluso cuando las dosis se expresan por
kg de peso corporal. Para la xilazina, un agonista alfa-2 utilizado como sedante, el efectivo
la dosis es diez veces menor en bovinos que en caballos, a pesar de perfiles PK similares (García-
Villar y col. 1981 ). Para la morfina, la dosis efectiva es diez veces menor en gatos que en
perros; para la aspirina, la dosis es aproximadamente 40 veces mayor en el ganado que en los gatos,
mientras que para el suxametonio (succinilcolina), un bloqueador neuromuscular despolarizante,
La dosis en el ganado es unas 40 veces menor que en los gatos. De estos ejemplos, parece
que no se puede establecer una generalización entre la variabilidad entre especies y
ciertos rasgos fisiológicos, como especies herbívoras o carnívoras o mono-
especies gástricas vs. rumiantes. Más bien, debe tenerse en cuenta que un régimen de dosificación es un
Variable híbrida PK / PD con dos componentes principales: un componente PK y un componente PD (1):
ED =
Liquidación x CE
Biodisponibilidad
,
(1)
donde ED es una dosis eficaz, el aclaramiento es el aclaramiento plasmático (total), Bio-
disponibilidad es el grado de biodisponibilidad sistémica (para rutas extravasculares de
administración de fármacos) y EC es la concentración plasmática eficaz. El despacho es un
parámetro farmacocinético que expresa la capacidad general del cuerpo para eliminar
la droga. La biodisponibilidad es una variable PK que expresa el porcentaje de fármaco que
en realidad alcanza la circulación sistémica después de la administración por un extravascular
ruta y EC es el parámetro PD que expresa la potencia del fármaco (Toutain 2009 ). Así,
la variabilidad entre especies puede tener una PK (como para la aspirina o el suxametonio),
y / o un origen PD (como para xilazina). Debe entenderse que los 3 factores
determinar una dosis son parámetros híbridos y reconocer su
los determinantes biológicos ayudan a identificar los diferentes aspectos anatómicos, fisiológicos,
y / o fuentes de comportamiento de las diferencias entre especies. Por ejemplo, plasma clear-
ance es la suma de los diferentes espacios libres (2):
Liquidación total = CL hm + CL nhm + CL b + CL r + CL otro ,
(2)
donde el aclaramiento total es la suma de la meta hepática (CL hm ) y no hepática
aclaramiento bolico (CL nhm ), aclaramiento biliar (Cl b ) y aclaramiento renal (CL r ),
con otras autorizaciones (CL otro ) generalmente insignificante. Por lo tanto, la interespecies
La variabilidad en el aclaramiento plasmático refleja diferencias en la importancia relativa de la
Varias vías potenciales de eliminación de drogas (metabolismo hepático y no hepático vs.
eliminación biliar versus eliminación renal) y la capacidad para cualquier modo dado de
eliminación.
El peso molecular (MW) de un compuesto es un factor clave que determina la
grado de excreción biliar versus no biliar. Experimentos en ratas con compuestos
30
P.-L. Toutain y col.

Page 40
cubriendo un amplio rango de MW (150 a> 700) demostró un aumento en el
proporción de compuestos excretados en la bilis frente a la orina a medida que aumenta el MW [ver
Calabrese ( 1983 ) para una revisión]. La excreción urinaria representa casi todos los
eliminación de compuestos que tienen un MW <250, mientras que se vuelve insignificante
para compuestos con MW> 600–800. El mismo fenómeno ha sido reportado en
otras especies pero con algunas diferencias en rangos de MW. Sustancias con bajo
los pesos moleculares (MW <300) se eliminan principalmente por aclaramiento renal (glo-
filtración merular) en la mayoría de las especies; sustancias (drogas, metabolitos, conjugados) con
MW> 600 se eliminan típicamente en la bilis mediante transporte activo mediado por portador.
Para sustancias que tienen MWs entre 300 y 600–800, la ruta preferencial de
la eliminación puede mostrar grandes diferencias de especies y es para este rango de MW que el
la probabilidad de diferencias entre especies es la más alta, con la llamada biliar pobre
excretores (conejos, conejillos de indias, hombre), buenos excretores biliares (ratas, pollos, perros)
y especies intermedias (gatos, ovejas) que han sido clasificadas. Estas especies difieren
surgen del hecho de que el valor del umbral MW para una bilis apreciable
La excreción varía de una especie a otra. Cabe destacar que la definición de
los excretores biliares pobres o buenos no están relacionados con la tasa de flujo de bilis, que es muy
alto en conejos (90 ml / min / kg), un excretor biliar pobre y mucho más bajo en
perros (4–10 ml / min / kg), un llamado buen excretor de bilis.
Para el metabolismo del hígado, el aclaramiento hepático viene dado por (3) o (4) para
Sustancias que tienen una extracción baja o alta, respectivamente:
CL hm = fu x Cl int = fu x
V max
K m
;
(3)
CL hm = ˙Qh:
(4)
En (3), la eliminación por el hígado de fármacos que tienen un índice de extracción bajo solo tiene
dos determinantes: el grado de unión a las proteínas plasmáticas circulantes como se expresa
por fu, la fracción libre (de 0 a 1) y Clint, el aclaramiento intrínseco que es
determinado por la relación de la capacidad metabólica máxima (V max ) y K m , el
parámetro que expresa la afinidad de una sustancia por las enzimas metabólicas. V max
está relacionado con la naturaleza de las enzimas (por ejemplo, diferentes familias de citocromos P450)
y las diferencias entre especies en el metabolismo hepático pueden explicarse en términos de
V max . Para medicamentos con una alta tasa de extracción (4), el aclaramiento es igual al hepático
flujo sanguíneo (efecto de primer paso) y para estos medicamentos, las diferencias entre especies reflejan
diferencias en el flujo sanguíneo hepático (que se conocen a priori) y no del fármaco
especificidades Por lo tanto, es para medicamentos que tienen una baja relación de extracción que la mayoría
Se espera una importante variabilidad entre especies, porque los citocromos P450 (es decir
V max ) puede variar considerablemente de una especie a otra (ver infra).
Incluso en especies estrechamente relacionadas, pueden existir grandes diferencias, por ejemplo
entre caballos (Equus caballus) y burros (Equus asinus). Por lo tanto, para fenilbu-
tazona (PBZ), el aclaramiento plasmático es aproximadamente 10 veces mayor en burros que en
caballos. Por lo tanto, para lograr la misma exposición a PBZ en las dos especies, la dosis
Diferencias de especies en farmacocinética y farmacodinámica
31

Page 41
debería ser 10 veces mayor en burros. Del mismo modo, los datos de PK indican que el plasma
el aclaramiento es mayor en el burro que en el caballo para varios antibióticos, incluidos
bencilpenicilina, ampicilina, amoxicilina y oxitetraciclina, pero no aminogluco-
lados (amikacina, gentamicina). Por lo tanto, no es posible la generalización y la PK de
cada medicamento debe investigarse específicamente en el burro, es decir, el burro debe ser
reconocida y tratada como una especie por derecho propio [ver revisión de Lizarraga et al.
( 2004 )].
En (1), es probable que la biodisponibilidad sea el factor responsable de la mayor
diferencia entre especies, al menos para la vía oral de administración. Definiendo el
Las características fisiológicas de las especies domésticas pueden ayudar a comprender
e incluso prediciendo y manejando la variabilidad entre especies en la biodisponibilidad de drogas,
que incluye no solo factores anatómicos y fisiológicos sino también conductuales
rasgos como el patrón de alimentación. Sin embargo, la extrapolación entre especies es peligrosa.
cuando los veterinarios desean aplicar datos del hombre a perros o gatos. El significado
Las biodisponibilidades en humanos y perros se compararon para una serie de 43 fármacos con
diferentes propiedades fisicoquímicas y farmacológicas y con una gama de
valores medios de F entre 1.5 y 100%. La correlación general fue relativamente pobre
(r = 0.51), lo que indica que los datos derivados en perros pueden ser inaplicables para el hombre (Chiou
et al. 2000 ) y viceversa.
6 formulaciones para verter: ruta cutánea u oral
de la administración?
El origen conductual de las diferencias entre especies y los problemas específicos de las especies son
a menudo se pasa por alto en medicina veterinaria, especialmente cuando las drogas se investigan en
Un entorno experimental en el que el comportamiento natural a menudo se altera, controla o
incluso suprimido deliberadamente por conveniencia. Este es el caso de la fórmula de vertido
iones utilizadas en el ganado. La administración por vertido es la aplicación tópica de un medicamento en
la piel en una formulación líquida; Es un modo de administración muy popular para
endectocidas (ivermectina, doramectina, eprinomectina, moxidectina). Administración tópica
La istración es muy conveniente, sin riesgo de daño tisular y sin persistencia
residuos en el sitio de administración, en contraste con los productos que contienen el mismo
fármacos administrados por inyección subcutánea o intramuscular. Sin embargo, vierta
Las formulaciones no son ni pueden ser una vía de administración puramente tópica en el ganado,
bajo todas las condiciones normales de cría. En un ambiente natural, el ganado las lame.
yoes (allolicking) y lamer otro ganado (heterolicking). Se demostró que
La expresión o prevención de este comportamiento fisiológico tiene una marcada influencia en
biodisponibilidad sistémica de ivermectina en bovinos: la mayor parte de la ivermectina se vierte
en la piel fue realmente absorbido por el tracto digestivo (Laffont et al. 2001 ) y
Las formulaciones de vertido, en estas condiciones, eran predominantemente un tipo oral en lugar de
que una formulación tópica. Esto explica por qué la disponibilidad sistémica del vertido
La formulación de fármacos es altamente variable e impredecible (Gayrard et al. 1999 ).
Además, el alo-aseo podría dar lugar a la contaminación cruzada del ganado no tratado.
32
P.-L. Toutain y col.

Page 42
(Bousquet-Mélou et al. 2004 ) y, por lo tanto, dan lugar a tratamientos subterapéuticos indeseables
concentraciones en animales tratados y no tratados. Otra consecuencia es la
aparición de residuos inesperados de drogas en tejidos comestibles de ganado no tratado y en
subexposición de los animales tratados, lo que puede ser un factor en el desarrollo del fármaco
resistencia. También debe destacarse que la biodisponibilidad relativamente pobre y errática
de las formulaciones de vertido ha llevado a un aumento en la dosis de ivermectina, doramec-
estaño y moxidectina en un factor de 2.5 en comparación con la administración subcutánea,
contribuyendo así a un aumento inevitable en la carga ambiental para el
droga parental. Las cuestiones ambientales se abordan en el capítulo "Medicina veterinaria-
icines and the Environment ”de este texto.
La influencia de lamer o comportamientos análogos como el aseo en gatos
merece atención por las drogas de aplicación tópica y puede explicar interacciones inesperadas
Diferencias de especies. Por ejemplo, se mostró para selamectina, un semisintético
agente de avermectina utilizado principalmente para matar pulgas y garrapatas adultas, que el absoluto
la biodisponibilidad fue solo del 4,4% en perros frente al 74% en gatos. Además, el pico de plasma
la concentración fue 63 veces mayor en gatos que en perros, lo que sugiere que
fracción de la dosis se ingirió durante la preparación (Sarasola et al. 2002 ). En cabras, un
especies que no lamen, la biodisponibilidad absoluta de ivermectina después de un vertido
es probable que la formulación sea muy baja (aproximadamente 4–8%), como se estima aproximadamente
de AUC IV publicado (Gokbulut et al. 2008 ; Gonzalez et al. 2006 ) y vertido
Datos de AUC (Scott et al. 1990 ). La causa de la baja disponibilidad sistémica del vertido
Las formulaciones en cabras aún no están claras, pero la falta de comportamiento de lamer, como se ve en
ganado, puede ser una explicación parcial.
7 Consecuencia de la Coprofagia en la Disposición de Drogas
y respuestas
La coprofagia es otro fenómeno de comportamiento individual y social específico de
medicina Veterinaria. Comprende el consumo de heces por los animales. Muchos
especies domésticas como caballos, cerdos y perros, ya sea regularmente u ocasionalmente
practicar la coprofagia (Soave y Brand 1991 ). En contraste, algunas especies incluyen
las cabras (al menos en un sistema de pastoreo no confinado) casi siempre rechazarán cualquier planta
contaminados con el olor de la orina o las heces de su propia especie. La coprofagia puede
conducir a la transferencia de drogas entre animales (alocoprofagia) o al reciclaje de drogas cuando un
el animal vuelve a ingerir sus propias heces (autocoprofagia) o su propio estiércol. Las heces de
los potros tratados pueden contener concentraciones extremadamente altas de antibióticos especialmente
para medicamentos con escasa biodisponibilidad oral. Si se ingieren tales heces contaminadas
por un caballo adulto, las concentraciones ingeridas de medicamentos antimicrobianos pueden ser suficientes para
perturbar la microflora colónica adulta normal, que son exquisitamente sensibles a algunos
antibióticos
En Suecia, se demostró que las yeguas que practican la coprofagia con sus heces de potro,
mientras los potros recibían eritromicina para el tratamiento de Rodococcus equi,
tuvo una alta incidencia de colitis (Baverud et al. 1998 ). Los caballos adultos pueden comer estiércol.
Diferencias de especies en farmacocinética y farmacodinámica
33

Page 43
Lees y col. ( 1986 ), Norgren et al. ( 2000 ) y Wennerlund et al. ( 2000 ) informaron que
caballos no tratados que fueron alojados durante varios días en cajas previamente asignadas a
Los caballos tratados con flunixina o naproxeno también eliminaron las drogas. Esta sugerencia
alguna contaminación cruzada a través de la ropa de cama. Posible contaminación por ingestión
la paja contaminada con orina también estaba bien documentada para el ácido meclofenámico
(Popot et al. 2007 ). Por lo tanto, se concluyó que el rebote espurio de drogas urinarias
puede llevar a algunas pruebas de dopaje positivas, a pesar del cumplimiento de las recomendaciones
tiempo de retención
En perros, la coprofagia es frecuente y, en circunstancias experimentales, tratada
vs. los perros no tratados deben separarse para evitar la contaminación cruzada. Comida
Las compañías producen aditivos alimenticios que se pueden agregar a los alimentos del animal para prevenir
coprofagia al hacer que las heces sean desagradables. Los conejos producen dos tipos de heces:
heces blandas, también llamadas caecotroph, que son ricas en proteínas, vitaminas, etc. y
Heces duras regulares. Al volver a ingerir caecotroph directamente del ano, el conejo
tiene una segunda oportunidad de beneficiarse de valiosas sustancias nutritivas. Tal fisi
El reciclaje ológico, que generalmente ocurre dos veces al día, debe considerarse cuando
tratar conejos porque cualquier medicamento / metabolito eliminado / producido en el aparato digestivo
El tracto será parcialmente reciclado y posiblemente reabsorbido en el intestino delgado. Esta
ha sido descrito para el cloranfenicol. Para este medicamento, una concentración plasmática
se observó un rebote 24 h después de una administración IV (Guillot et al. 1988 ).
El cultivo de pollos de engorde ha sido implicado como una fuente importante de Salmonella
contaminación probablemente debido a la coprofagia (Corrier et al. 1999 ) y se demostró
que una retirada de alimento que aumenta la coprofagia también aumenta la contaminación de
El cultivo de patógenos zoonóticos nacidos en los alimentos como Salmonella y Campylobacter.
especies.
8 diferencias entre especies en la disposición de drogas en relación
a la fisiología del tracto digestivo
Después de tragar un medicamento administrado por vía oral, pasa al
estómago del esófago El tránsito esofágico normalmente toma unos segundos pero
el esófago muestra grandes diferencias histológicas entre especies con con-
secuencias para terapéutica. El músculo esofágico está estriado en los peces pero liso en
aves, mientras que los mamíferos muestran una variación considerable de especies en presencia de estos
Dos tipos de músculo. Ambas capas de músculo están estriadas a lo largo de la longitud del
esófago en perros, ovejas y ganado, mientras que en gatos el esófago contiene liso
músculo sobre aproximadamente el terminal 8% de su longitud y 16% para su circular
músculo. Esto explica por qué los gatos son propensos a retener cuerpos extraños en la parte distal de
el esófago, incluidas las tabletas de drogas. Esto puede ser problemático si es altamente ácido
Se retienen medicamentos que pueden causar irritación severa. El mas extenso
Se ve una sección de músculo liso en el caballo. Desde una perspectiva PD, estriado
los músculos esofágicos están paralizados por curare pero no responden a las drogas que actúan sobre el
sistema nervioso simpático / parasimpático (autónomo), mientras que lo inverso es cierto
34
P.-L. Toutain y col.

Page 44
para el músculo liso esofágico. Además, el esófago se relaja debajo del
influencia de sustancias oxitócicas y esto complica la predicción del
respuesta del esófago en diferentes especies domésticas. Los caballos son propensos a
estrangulador, una condición en la cual el esófago está bloqueado en su segmento distal donde
los músculos son lisos, por lo que se ha recomendado la oxitocina en casos de
asfixia para relajar la porción distal del esófago (Wooldridge et al. 2002 ).
Existen diferencias importantes entre las especies monogástricas en la anatomía macroscópica y
estructura del estomago. Una visión general de las diferencias entre especies en gastrointestinal
La fisiología con especial énfasis en las especies monogástricas ha sido recientemente
proporcionado por Martinez et al. ( 2002 ) y una revisión sobre animales de compañía y dosis
Sutton ( 2004 ) ha dado formas . En especies monogástricas, el estómago juega
un papel importante en la desintegración y disolución de formulaciones de drogas y
vaciado gástrico, con el píloro actuando como una puerta de tamizado que conduce al duode-
num. Este es el factor fisiológico más importante que controla la velocidad de acceso.
de un medicamento a su sitio de absorción en la parte proximal del intestino.
En los rumiantes, el retículo-rumen (RR) tiene una profunda influencia en el destino de todos
drogas debido a su gran capacidad (225L en ganado adulto), lo que conduce a la dilución y
afecta el tiempo de residencia de las drogas administradas por vía oral. Además, la microflora
del rumen puede inactivar medicamentos por reacciones metabólicas o químicas.
La pared del rumen está queratinizada y no está bien diseñada para absorber drogas, excepto
algunos ácidos débiles como las sulfonamidas y el ácido salicílico (Baggot 1977 ). Estafa-
Por el contrario, el fluido RR, que es muy grande y ácido (de pH 5.5 a 6.5), puede ser un
compartimiento de atrapamiento para hacer circular bases débiles y así influir en su sistema
disposición a través del mecanismo clásico de Henderson-Hasselbalch. Como en mono
especies gástricas, el sitio principal de absorción de drogas en rumiantes es la parte proximal de
el intestino requiere que una droga pase del rumen a través del omaso y
abomaso y el píloro. Entre el retículo-rumen y el omaso, el
El orificio reticulo-omasal (ROO) tiene una función de tamizado que puede verse como el
"Píloro" del retículo-rumen. Solo permite el paso de pequeños y densos
partículas y de solución. Cuando se libera un medicamento de su forma farmacéutica,
puede estar en solución en la fase líquida del contenido ruminal o estar unido a
Los contenidos ruminales como la celulosa. Cuando la droga está en solución, el tránsito de
la fase líquida ruminal se convierte en el factor limitante con un recambio relativamente lento
tasa en el rango de 6-15 h. Esto explica por qué las drogas tienen una vida media muy corta por
Sin embargo, la vía IV, como el ácido salicílico (1 h), puede proporcionar plasma sostenido
concentraciones en rumiantes cuando se administran por vía oral, porque es la
tasa de tránsito hacia el duodeno que controla la tasa general del sistema
disponibilidad (fenómeno de flip-flop). La biodisponibilidad mejorada de varios benzi-
antihelmínticos de midazol, como fenbendazol, oxfendazol y albendazol, cuando
El depósito directo en el rumen probablemente se deba al tránsito lento desde el retículo.
rumen hacia el abomaso que permite una duración prolongada para la absorción del fármaco en el
parte más distal del tracto digestivo porque hay evidencia de saturación de
absorción de bencimidazol (Sangster et al. 1991 ). Si una droga está fuertemente ligada a
celulosa, el tránsito hacia la parte distal del intestino estará asociado con el de los pequeños
Diferencias de especies en farmacocinética y farmacodinámica
35

Página 45
partículas que requieren descomposición de celulosa y la demora será mayor a medida que
El tiempo de recambio para la fase sólida es de aproximadamente 50-60 h.
Un vasto retículo rumen funcionalmente aislado de la parte más distal de la
El tracto digestivo de ROO ofrece la oportunidad terapéutica única de administrar
un gran depósito de drogas que utiliza un dispositivo de administración para proporcionar un suministro prolongado y
sostenido
liberación de cantidades apropiadas de medicamentos (principalmente antihelmínticos), oligoelementos,
agentes antiespumantes, etc. Tales sistemas de administración de medicamentos están diseñados para permanecer
alojados
en el retículo-rumen durante varios días, semanas o incluso meses. Tal enfoque es
no es posible en especies monogástricas, debido al vaciado gástrico que ocurre dentro de
las 12 h siguientes a la administración. En rumiantes, la regurgitación del dispositivo es
prevenido por un diseño geométrico apropiado, por ejemplo, expansión de plástico
alas. A partir de entonces, el dispositivo debe residir permanentemente en el retículo o el
saco craneal del rumen para liberar el fármaco cerca del ROO y en la fase fluida de
los contenidos RR y no en la parte distal del rumen, donde existe la posibilidad
de quedar atrapado en la balsa fibrosa que flota sobre el fluido ruminal ventral. los
La densidad del dispositivo debe ser suficiente para evitar flotar en los líquidos ruminales.
Se requiere una densidad de 2.25–3.5 g / cm 3 en animales de pastoreo, pero una densidad más baja
(1,8 g / cm 3 ) puede ser suficiente en animales alimentados con un alimento a base de cereales. Para una revisión
sobre
sistemas de administración de medicamentos ruminales, ver Vandamme y Ellis ( 2004 ) y también el
capítulo "Sistemas de administración de medicamentos en especies de animales domésticos" de este texto.
El estomago precede al verdadero estómago secretor o abomaso. En el
rumiante recién nacido, el retículo-rumen no está desarrollado. Desde una fisiología digestiva
punto de vista, el ternero es esencialmente un animal monogástrico y el RR debe ser
evitado cuando el animal se alimenta con leche. Esto posiblemente se deba a la presencia de un
surco reticular El surco reticular está formado por pliegues musculares, capaces de formar un
canal cerrado que se extiende desde el cardias hasta el abomaso. Surco reticular
el cierre ocurre reflexivamente en animales preruminantes en respuesta a diferentes estímulos
incluyendo la succión, que permite que el ingesta (leche con medicamento en solución) evite
rumen para acceder directamente al abomaso.
En adultos, el reflejo de cierre del surco reticular ya no funciona, pero puede
ser facilitado por algunas prácticas como el patio en pequeños rumiantes. Yarda consiste en
mantener a las ovejas en un prado con poca o ninguna comida durante 12-24 h. Yarda (pero no
extracción de agua) durante 24 h antes de que se haya demostrado que el empapado estimula el RR
bypass en aproximadamente el 35% de un grupo de corderos de 9 meses (Sargison et al.
1999 ). Yardas (12 + 24 h antes de mojar) se ha propuesto como un método para
mejorar la eficacia de los antihelmínticos (Prichard y Hennessy 1981 ).
El caballo y el conejo son fermentadores del intestino posterior y el ciego y el colon son importantes
sitios de digestión microbiana de piensos para estas especies. Esto hace que los caballos y los conejos
particularmente propenso a la enterocolitis inducida por fármacos antimicrobianos, secundaria a trastornos
ción de su microflora normal que conduce a un crecimiento excesivo de microorganismos patógenos
como Clostridium ssp. En el conejo, C. spiriforme ha sido implicado como el principal
agente causante que produce toxina iota y causa enterotoxemia y muerte.
Cabe destacar que el retraso entre el final de la administración de antibióticos
y estos eventos catastróficos pueden durar hasta 10 días, lo que hace que a veces sea difícil
Identificar el origen de una enterotoxemia. Por esta razón, los antibióticos administrados
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P.-L. Toutain y col.

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por vía oral y que tiene una biodisponibilidad pobre y también se excreta ampliamente en
la bilis (como la oxitetraciclina) o por el flujo de salida de enterocitos (doxiciclina) después
la administración parenteral no debe usarse o debe usarse con precaución en
caballos y conejos. Lincomicina y clindamicina en caballos y penicilinas (amoxi-
cillin, ampicillin) y algunas cefalosporinas (ceftiofur) en conejos, independientemente de
la ruta de administración está bien reconocida por estar asociada con enterocolitis y
debe evitarse en estos fermentadores intestinales posteriores. Trimetoprima-sulfonamidas y
También se ha informado que los macrólidos, como la eritromicina y la espiramicina,
perturbar la flora intestinal del caballo. Es interesante notar que esta interrupción puede ser más
marcado en algunas partes del mundo que en otras, como es el caso de la doxiciclina. Esta
la droga se considera peligrosa para los caballos en Europa pero más segura en los EE. UU.
posiblemente una consecuencia de las diferencias regionales en la flora intestinal.
En caballos, una gran fracción de la dosis oral de fármacos administrados de los AINE
clase, incluyendo fenilbutazona, flunixina y ácido meclofenámico pueden ser adsorbidos
sobre la celulosa y transportado al ciego y al colon proximal en unión y
forma no absorbible, donde tiene lugar la digestión de la celulosa liberando el adsorbido
droga. Esto explica la profunda influencia de la dieta y el horario de la droga.
administración en relación con la alimentación en la biodisponibilidad (tasa y grado de
absorción) (Maitho et al. 1986 ; Lees et al. 1988 ). Esta también es una explicación probable
de los efectos secundarios locales de los AINE en el tracto digestivo en caballos; las erosiones pueden
ocurrir en la parte distal (colon) en lugar de, o tan bien, en el estómago como en otros
especies monogástricas
Variación de 9 especies en el metabolismo de las drogas
La biotransformación es un factor importante que explica las diferencias de especies en el
disposición de drogas. El grupo de los citocromos P450 (CYP450) representa un gran
superfamilia de oxigenasas. Las enzimas CYP450 se consideran las más
enzimas metabolizantes importantes para xenobióticos. En medicina veterinaria, uno de los
Las principales motivaciones para estudiar el metabolismo de las drogas en diferentes especies animales es la
Es necesario identificar y describir el agotamiento de los residuos en los tejidos de los animales de granja.
destinado al consumo humano (ver capítulos, “Farmacogenómica en el hogar
Especies animales "y" Sistemas de distribución de medicamentos en especies de animales domésticos "de este
texto). Por lo tanto, el conocimiento de la biotransformación en el ganado se ha utilizado para predecir la
biotransformación (y distribución de tejidos) en ovejas, que se clasifica en la mayoría
países de Europa como especie menor. Parece que las diferencias entre especies
son tan grandes que una predicción de la biotransformación en ovejas a partir de datos de ganado no es
válido (Watkins et al. 1987 ). Se llegó a la misma conclusión para las especies de aves,
haciendo una comparación entre especies con aves de corral prácticamente imposible (Cortright y
Craigmill 2006 ).
Otro objetivo de los estudios del metabolismo comparativo es explicar los principales
diferencias entre especies en los efectos del fármaco, incluida la seguridad. En la práctica clínica, fatal
La intoxicación puede ocurrir en caballos expuestos a monensina, un coccidiostato ionoforico
Diferencias de especies en farmacocinética y farmacodinámica
37

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utilizado en aves de corral. Una razón probable de su alta susceptibilidad en los caballos es su
incapacidad relativa para desmetilar compuestos que no son sustratos de CYP2D. Com-
investigaciones parativas con microsomas de varias especies animales, incluyendo
caballos, cerdos, pollos de engorde, vacas y ratas, mostraron que el caballo tenía el menor
capacidad catalítica para desmetilar (y por lo tanto desintoxicar) monensina (Nebbia et al. 2001 ).
El metabolismo comparativo también es relevante al identificar modelos animales para
humanos que tienen una similitud apropiada, como se requiere para la toxicología reguladora.
Con el objetivo de establecer el mejor modelo animal para humanos relacionados con CYP450
Bogaards et al. ( 2000 ), emprendieron una investigación comparativa integral
gation de las actividades enzimáticas y parámetros cinéticos de nueve sub-prototipos
estratos para actividades individuales de CYP450 en microsomas hepáticos derivados de ratones,
ratas, conejos, perros (beagle), micropigs (Yucatán), monos (Macaca fascicularis)
y hombre La conclusión general de esta comparación fue que ninguno de los investigadores
Las especies cerradas coincidieron con todas las actividades típicas de CYP450 como se describe en humanos.
Esto también puede ser cierto dentro de una especie cuando algunas razas se seleccionan para adaptarse
condiciones de laboratorio, como en el caso de minipigs (minigig de Gotinga y el
Micropig de Yucatán) que tienen una mayor actividad total de CYP450 que las razas agrícolas de
cerdo (Sakuma et al. 2004 ; Vaclavikova et al. 2004 ).
En medicina veterinaria, las diferencias cuantitativas entre especies en la fase I y
Las diferencias cualitativas en el metabolismo de la Fase II se conocen desde hace varios años.
ades Ejemplos son la pobre capacidad del gato para llevar a cabo algunas glucuronidaciones,
la deficiencia de los perros por reacciones de acetilación y el bajo nivel de sulfato
conjugación en cerdos (Baggot 1977 ).
Una afirmación común en farmacología veterinaria es que en general las drogas tienen
menor aclaramiento en carnívoros que en herbívoros con omnívoros que tienen un
posición mediática. También se informa que los herbívoros están bien dotados de oxidante
sistemas enzimáticos como los del grupo citocromo P450, que proporcionan fármacos rápidos
autorización para la eliminación del fármaco por metabolismo hepático. Un ejemplo histórico es
ácido salicílico, un compuesto de estrés vegetal ubicuo, que se encuentra en altas concentraciones en
algo de forraje como la alfalfa. La vida media terminal del ácido salicílico varía considerablemente
entre especies entre menos de una hora en herbívoros (bovinos, equinos), de 3 a
6 h en omnívoros (hombre, cerdos) y hasta 9 h en perros (Lees 2009 ). En gatos la vida media
es incluso más largo (22–48 h) debido a un déficit en la conjugación de glucurono. Varios otros
Se pueden citar ejemplos de la literatura, que ilustran una eliminación más rápida de medicamentos en
herbívoros pero estudios funcionales y genéticos más recientes han demostrado que hay
No hay patrones comunes que distingan a los rumiantes poligástricos del monogástrico.
especies como los cerdos, e incluso entre rumiantes no hay vínculos obvios entre
bovinos y ovinos. Sin embargo, existen algunas diferencias, con cabras que generalmente tienen un
metabolismo más activo que el ganado ovino o bovino. Esto está vinculado a sus respectivos
comportamiento de alimentación; las cabras son navegadores naturales que pueden pararse sobre sus patas traseras o
incluso trepar a los árboles. De preferencia comen hojas, arbustos, flores y frutas, por lo tanto
elegir el alimento más nutritivo disponible pero también las porciones de plantas que contienen
ing muchos alcaloides tóxicos que necesitan ser metabolizados por un efecto hepático de primer paso.
En contraste, el ganado es un alimentador a granel no selectivo que pasta pasto no selectivo
generalmente bajo en términos de contenido de alcaloides.
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P.-L. Toutain y col.

48
Los avances en biología molecular y farmacogenética han permitido más
datos prensivos que se deben obtener ante situaciones más proteicas, debido a la
multiplicidad de especies, la multiplicidad de razas dentro de cada especie con posible
polimorfismo y la falta de especificidad catalítica de las isoformas del citocromo P450.
Para una revisión exhaustiva reciente, ver Fink-Gremmels ( 2008 ).
El sistema CYP450 es complejo y los miembros de CYP se subdividen en familias.
y subfamilias. La denominación de las enzimas CYP ahora debe seguir el sistema basado
en secuenciación de ADN; por lo tanto, la denominación basada en la actividad catalítica o sustrato
Se debe evitar la especificidad una vez que el gen ha sido clonado (Cribb 2003 ). Practi-
En términos generales, hay 3 familias de CYP involucradas en el metabolismo de los medicamentos: CYP1, CYP2 y
CYP3 familias. El sistema de nombres consiste en agregar un número árabe para un
familia (que requiere una identidad del 40% de la secuencia de aminoácidos como CYP1, CYP2 o CYP3).
Para una subfamilia (que requiere una identidad del 40–80%) se agrega una letra (A, B, C ...), p. Ej.
CYP1A, CYP1B. Finalmente, se agrega un número árabe adicional para identificar
ual miembros de una subfamilia (como isoforma) como CYP1A2 o CYP3A4 etc.
Cabe destacar que una enzima CYP completamente denominada solo se puede encontrar en
una especie porque una secuencia de aminoácidos dada solo puede derivar de una especie.
Por ejemplo, CYP3A4 solo se puede encontrar en humanos mientras el ortólogo (compara-
ble) enzima en el perro es CYP3A12. Este sistema de nombres basado en secuencias.
la homología ofrece la ventaja de ser inequívoca, pero puede dificultar la
Presentación de la variabilidad entre especies en el metabolismo de los fármacos. De hecho, incluso si CYP
las familias comparten propiedades de secuencia general, existen diferencias considerables
dentro de una familia dada en términos de especificidad de sustrato y de regulación enzimática
(inducción, inhibición). Por lo tanto, es posible identificar dos muy similares (ortólogo)
Enzimas CYP en dos especies domésticas diferentes (en términos de secuencia de aminoácidos)
pero con especificidades de sustrato (biotransformación) muy diferentes. Por el contrario, un
el fármaco administrado (sustrato) puede metabolizarse in vivo por dos o más no relacionados
(diferentes familias) enzimas CYP que conducen a una multiplicidad de sustrato / enzima
combinaciones. Esto hace que la extrapolación de especies de la especificidad CYP450 sea muy diferente.
culto. Por ejemplo, una comparación de las homologías de ADNc mostró un particular
alta homología entre enzimas CYP3A humanas y de cerdo. Sin embargo, la respuesta a
Los inductores químicos variaron: la rifampicina es un inductor del factor nuclear PXR en ambos
hepatocitos humanos y de cerdo, mientras que la dexametasona, que también es un inductor en
el hombre no pudo inducir testosterona 6β-hidroxilación y midazolam-4-hidroxi-
Lación en hepatocitos de cerdo (Monshouwer et al. 1998 ; Lu y Li 2001 ).
Una complicación adicional es que algunos CYP están sujetos a considerables problemas intraoperatorios.
variabilidad de especies como resultado de factores ambientales y genéticos. Polymor-
El fismo dentro de una especie determinada es un desafío para definir pautas generales para una determinada especie.
especies. Un solo cambio de aminoácido resultante de un solo cambio de nucleótido puede
modificar notablemente las propiedades funcionales de la enzima (expresión y sustrato
especificidad). Aunque se espera que estos tipos de polimorfismos puedan existir en
todas las especies animales, aún no se han investigado en detalle. Polimórfico
existen diferencias en ciertas razas de perros. Por ejemplo, se han mostrado beagles
tener una actividad de propofol hidroxilasa significativamente mayor que los galgos (Court
et al. 1999 ), debido a una alta actividad de CYP2B11. Los galgos también tuvieron un ritmo mucho más lento
Diferencias de especies en farmacocinética y farmacodinámica
39

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metabolismo de la antipirina que los beagles, lo que resulta en una vida media significativamente más larga
(galgo 1.09 h, beagle 0.55 h) (KuKanich et al. 2007 ). Incluso dentro de una raza,
como el beagle, existen diferentes subpoblaciones. Esto está ilustrado por celecoxib,
donde aproximadamente el 45% de los animales eran metabolizadores extensivos de celecoxib,
mientras que el 55% restante de la población analizada metabolizó el medicamento solo lentamente
e incompletamente (Paulson et al. 1999 ). Si estas diferencias están relacionadas o no
a polimorfismos en CYP2D15 es desconocido.
Es para el metabolismo de fase II que tienen las principales diferencias cualitativas entre especies
ha sido reportado y explicado por factores genéticos, a saber, deficiencias en glucuronida-
ción en felidae y acetilación en canidae. La glucuronidación representa uno de los principales
reacciones de fase II en el metabolismo de las drogas. Entre los animales productores de alimentos,
conejos, cerdos y caballos muestran la capacidad máxima de glucuronidación hacia feno-
sustratos líquidos, mientras que los pollos de engorde y el ganado muestran una tasa de conjugación relativamente
baja.
Se sabe que los gatos son muy sensibles a los compuestos fenólicos, así como a algunos
medicamentos como el paracetamol (paracetamol). Históricamente se observó que esto
la sensibilidad fue atribuible a una baja capacidad de glucuronidación, ya que los gatos apenas tienen
capaz de glucuronar fenoles simples como el fenol mismo y ácidos aromáticos simples como
como ácido benzoico Sin embargo, los gatos pueden conjugar ácido difenilacético. Recientemente
Court y col. ( 1999 ) llevaron a cabo un análisis genético y descubrieron que los gatos (y otros
felinos) tienen una capacidad de glucuronidación muy baja debido a una mutación en el UDPT
(uridina-difosfato-glucuronosil transferasa) 1A6 gen, lo que resulta en la expresión
sion de una pseudoenzima, es decir, una proteína no funcional.
La variabilidad entre especies en la acetilación se conoce desde hace muchos años. N-acetil-
las transferasas están ampliamente distribuidas entre las especies animales y son activas en meta-
bolon sulfonamidas. Dos familias de N-acetil-transferasas (NAT) han sido
reconocido y llamado NAT1 y NAT2. Los conejos y los cerdos tienen alta acetilación
capacidad, mientras que los pollos y los caballos son acetiladores pobres. Los perros y otros cánidos fallan
para expresar funcional NAT-1 y NAT-2, que son esenciales para la excreción de
sulfonamidas mientras que en gatos, solo se expresa NAT1. En hombre y conejo, NAT
la actividad se somete a polimorfismo genético que resulta en acetilación "baja" y "alta"
fenotipos lator. Para mayor discusión, vea el capítulo, “Farmacogenómica en
Especies de animales domésticos "de este texto.
10 Función renal y pH urinario
La función renal está bien conservada en todas las especies de mamíferos, sin mayores complicaciones.
diferencias tomológicas y fisiológicas, excepto la capacidad de concentración relacionada con el
desarrollo de la médula renal. La capacidad de concentración es baja en cerdos (orina a
relación de concentración plasmática de 3: 1) y relativamente alta en gatos (orina a plasma
relación de concentración de 10: 1) que explica el hecho de que el gato es una especie propensa
para formar cálculos urinarios de oxalato de calcio. Las consecuencias de la dilución de orina en
Se desconoce la eficacia antibiótica para tratar la cistitis. Las diferencias urinarias de pH son evidentes
entre especies. El pH de la orina está determinado principalmente por la composición de la dieta,
con orina alcalina producida generalmente en especies herbívoras y pH ácido urinario
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P.-L. Toutain y col.

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típico en carnívoros. En caballos, la variabilidad entre animales puede ser muy grande.
(de pH 5 a 9) y el pH urinario muestra una distribución bimodal en la población de caballos
(Houston et al. 1985 ).
El pH urinario puede ser relevante para la eliminación general del fármaco a través del aclaramiento renal y es
Una consideración crítica para la presencia real de un fármaco o sus metabolitos en la orina.
Este es un interés directo e importante para el control de dopaje, así como para el tratamiento de
algunas infecciones del tracto urinario inferior. El ácido salicílico (SA) se conjuga ampliamente con
ácido glucurónico en especies herbívoras, formando un glucuronoconjugado hidrofílico
con un pKa bajo (aproximadamente 2.5) y un aclaramiento renal alto. En la orina alcalina
de herbívoros, el conjugado SA está totalmente en forma ionizada y, por lo tanto, no puede
ser reabsorbido por la nefrona. Esto conduce a la rápida eliminación de SA o de cualquier
glucurónido derivado en herbívoros. El pH urinario también puede ser relevante para medicamentos con un
aclaramiento renal bajo, como en el caso de fenilbutazona (PBZ) en el caballo. En caballos
el aclaramiento renal de PBZ es inferior al 10% del aclaramiento total (Authié et al. 2009 ) pero el
El nivel urinario real de PBZ en la orina posterior a la carrera está fuertemente correlacionado con el pH,
con concentraciones más altas encontradas en orina alcalina que en orina más ácida
(Houston y otros, 1985 ). Ver capítulo, "Medicamentos veterinarios y competencia ani-
mals ”de este texto para mayor discusión.
11 Especificidad en la administración de medicamentos y
Disposición en aves de corral
La variabilidad entre especies de aves es tan grande como la observada entre mamíferos y
cada especie debe ser tratada como una especie por derecho propio. La variabilidad marcada tiene
se ha observado por la disposición de tres AINE (salicilato de sodio (SA), meloxicam
y flunixina) en 5 especies de aves (avestruz, paloma, pato, pavo y pollo).
Las avestruces tuvieron la tasa de eliminación más rápida para los 3 AINE. En pollos, flunixina
tuvo una vida media (5.5 h) que fue 10 veces más larga que las otras especies de aves (0.17–
0,6 h). Por otro lado, para SA la jerarquía era diferente con una vida media más corta
en el pollo (3.13 h) que en la paloma (14.93 h) y el pato (5.41 h). Por lo tanto, no
Los principios generales permiten la extrapolación de una especie aviar a otra y la
El diseño racional de los programas de dosificación debe basarse en los datos generados por separado.
en cada.
Otra consideración en la medicación avícola es que las drogas son a menudo admirables.
registrado colectivamente a nivel de lote y por vía oral (90% de todos los tratamientos).
Para lograr un tratamiento colectivo efectivo en aves de corral, se debe prestar especial atención
pagado a los comportamientos de alimentación y bebida de aves de corral y a las características de las especies de
Fisiología del tracto digestivo. Para una revisión exhaustiva sobre la administración de medicamentos a
aves de corral, ver Vermeulen et al. ( 2002 )
El agua potable es el modo de administración preferido para las drogas, especialmente para
antibióticos, porque las aves enfermas generalmente tienden a dejar de comer, pero generalmente
seguir bebiendo Para lograr una dosis efectiva, la concentración del fármaco en el
Diferencias de especies en farmacocinética y farmacodinámica
41

51
El agua potable debe tener en cuenta el consumo de agua diario específico de la especie.
Además, dentro de una especie determinada, muchos biológicos (peso corporal, edad, género),
factores ambientales (período de iluminación, temperatura ambiental) y gerenciales
(tamaño del lote, composición de la dieta) puede influir en la ingesta individual de agua de los animales.
Por ejemplo, la temperatura externa puede influir en la exposición al fármaco como agua
el consumo aumenta aproximadamente un 7% por cada 1
C por encima de 21
C. Más
encima, las aves no beben en períodos oscuros, por lo que el período de luz puede ser manipulado para
aumentar la exposición a los medicamentos, especialmente para los medicamentos que tienen una vida media corta.
La alternativa al agua potable es la administración de un medicamento a través del
comida a través de formulaciones premezcladas. A diferencia del agua que se ofrece ad libitum, la comida
se puede administrar y se ingiere de manera restringida y existe competencia entre
aves. Por lo tanto, el orden jerárquico que influye en la ingesta de alimentos modulará el fármaco
exposición y conducen inevitablemente a diferencias entre individuos. Parenteral
la administración rara vez se usa en aves de corral, pero es frecuente en aves de compañía.
Las aves no tienen dientes (no es posible masticar) pero tienen un pico que a menudo se corta
eclosión y recortado posteriormente para evitar problemas de comportamiento (picoteo de plumas).
Se demostró que para todas las dietas, incluidos los alimentos medicados, las aves con corta superior
los picos consumieron significativamente menos que las aves con picos superiores largos. En muchas aves
especies (aves carroñeras, etc.), el esófago cervical se expande para formar un cultivo
permitiendo el almacenamiento de alimentos antes de que ocurra la digestión. Las drogas no se absorben en el
cultivo, que tiene un epitelio queratinizado. El pH del cultivo es de aproximadamente 6 y algunos
Las drogas ingeridas en solución en el agua potable pueden precipitarse en el cultivo, resultando en
tránsito retrasado y mala absorción, como en el caso de las tetraciclinas. La presencia de
una flora de lactobacillus en el cultivo puede inactivar los fármacos antimicrobianos del macrólido
grupo. El agua potable (y el medicamento en solución) pasa directamente a través del cultivo, pero
los alimentos sólidos o pastosos (posiblemente que contengan medicamentos) pueden residir durante mucho tiempo
en
el cultivo con un tiempo de vaciado en pollos de engorde entre 3 y 20 h. Este es el
caso cuando la administración directa de alimentos en el cultivo se lleva a cabo en el engorde
escenario para pato o ganso engordado. La comida pasa de la cosecha al estómago. los
el estómago consta de dos partes: el proventrículo que es la porción glandular del
estómago secretando jugos digestivos ácidos, seguido de la molleja muscular que
contiene grava (o arena) que trabaja junto con los músculos para moler los alimentos.
La mayoría de los medicamentos utilizados en aves de corral (antibióticos, coccidiostáticos, etc.) son bases orgánicas
débiles
y no son absorbidos por el proventrículo. La molleja es un poderoso triturador
aparato (reemplazando los dientes), y en las aves cualquier forma de dosificación sólida es rápidamente
se desintegró para liberar ingredientes activos. La mayoría de las drogas ingeridas como solución pasan
rápidamente a lo largo de la cosecha y las dos cámaras del estómago para llegar en pocos minutos
en el intestino El jugo pancreático alcalino neutraliza el contenido ácido dejando
la molleja y la absorción en las aves ocurre, como en los mamíferos, en el duodeno y
yeyuno superior. Este tránsito rápido hacia el intestino delgado y el desarrollo limitado.
de la parte distal del tracto digestivo (relacionado con la adaptación al vuelo) explican
tiempo de tránsito general muy rápido de aproximadamente 5 a 6 h en pollos de engorde de aquellos medicamentos
que no son
atrapado en el cultivo con comida.
La alimentación forzada en patos o gansos produce un hígado que es de seis a diez veces su
tamaño ordinario El almacenamiento de grasa en el hígado produce esteatosis de las células hepáticas. Esta
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P.-L. Toutain y col.

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es una adaptación metabólica observada en aves y peces migratorios salvajes (por ejemplo, bacalao), en
qué esteatosis hepática ocurre naturalmente como consecuencia del almacenamiento de energía antes
migración. El proceso de esteatosis hepática se facilita en estas especies ovíparas,
porque el hígado es el sitio principal de lipogénesis de novo, que no es el caso en
mamíferos. El foie gras representa una forma casi pura de hígado hepático adquirido y reversible.
esteatosis de origen nutricional. El tejido no está enfermo, como eventos degenerativos.
tales como necrosis o cirrosis nunca ocurren, por lo que el metabolismo de las drogas es
mínimamente afectado en pato y ganso engordado.
La filtración glomerular no es constante en las aves, por ejemplo frente a diferentes
presión de perfusión, y esto puede tener un impacto en la farmacocinética PK. Las especies de aves parecen
ser más susceptible a la isquemia renal y al daño tisular causado por los AINE que
a los efectos secundarios del tracto gastrointestinal. Recientemente, una disminución en la población de buitres
se observó en India y Pakistán (Oaks et al. 2004 ) y una correlación directa
se mostró entre los residuos renales de diclofenaco (un AINE) y la insuficiencia renal,
porque en estos países la principal fuente de alimento para los buitres es doméstica muerta
ganado y se planteó la hipótesis de que la fuente más probable de diclofenaco
la exposición fue el consumo por buitres de ganado tratado.
12 Variabilidad de especies en la administración de drogas y
Disposición en pescado
Los principales peces de cultivo en Europa son el salmón y la trucha arcoiris. Establecer dosificación
los cronogramas de medicamentos en peces deben tener en cuenta las principales diferencias en anatomía
de especies de mamíferos, así como las circunstancias de cría. Varias rutas de
La administración es posible. El método más común y el único practicable.
para el tratamiento del pescado de piscifactoría (p. ej., salmón y trucha) está en alimentación medicada como para
medicamentos parásitos como praziquantel para la eliminación de tenias. Esto requiere esponta-
ingestión neosa Como el apetito en los peces está severamente deprimido en casos de infección,
La antibioterapia debe ser profiláctica. El vaciamiento gástrico en trucha y salmón es un
proceso muy lento en comparación con los mamíferos. La absorción de drogas ocurre en el
el estómago y las bases débiles generalmente se absorben bien, por el clásico Hender-
Hijo: mecanismo de Hasselbalch. Después de la absorción, un medicamento se somete a un posible
efecto hepático de primer paso, debido a un sistema portal hepático como en mamíferos, y la extensión
de biodisponibilidad depende de la extensión del catabolismo hepático.
La tetraciclina tiene una baja biodisponibilidad en peces (<10%), debido a la unión con
cationes divalentes transmitidos por el agua de mar como Mg 2+ y Ca 2+ . Es de destacar que
Las tetraciclinas no biodisponibles contaminan el medio ambiente. Por ejemplo, tiene
Se ha demostrado que los residuos de oxitetraciclina en los sedimentos marinos eran muy estables.
durante meses Consulte el capítulo "Medicamentos veterinarios y el medio ambiente" de este texto.
para mayor discusión. En general, la biodisponibilidad del fármaco es menor en peces que
en mamíferos: por ejemplo, 55% para enrofloxacina pero solo 2% para sarofloxacina
(Martinsen y Horsberg 1995 ).
Diferencias de especies en farmacocinética y farmacodinámica
43

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La eliminación biliar y el reciclaje enterohepático de drogas ocurren en peces. Actual
hay tratamientos disponibles y los peces se pueden colocar en baños para el tratamiento en agua. Droga
ejemplos son diclorvos y triclorfón, dos organofosforados que se usan para tratar
infestaciones de piojos de mar. El principal desafío de esta modalidad de tratamiento es la contaminación.
del medio ambiente y el posible impacto en especies no objetivo, como se discute en
capítulo "Medicamentos veterinarios y medio ambiente" de este texto. La ruta principal
de absorción para medicamentos administrados directamente en agua es a través de las branquias para que
Las propiedades que incluyen el pH y la composición influyen en la absorción del fármaco, ya que solo están
sindicalizadas
Las fracciones son absorbidas. Cuando la tensión de oxígeno disminuye, el pez pasa más agua
sobre sus branquias para la captura de oxígeno y esto puede aumentar indirectamente la exposición de los peces
a las drogas en solución en el agua. Una gran fracción de droga absorbida por las branquias.
Inicialmente se transporta a los riñones y puede sufrir un efecto renal de primer paso.
Además, es notable que la inducción enzimática a nivel renal en peces expuestos
a compuestos extraños se observa antes de que ocurra la inducción hepática correspondiente.
El riñón de los peces es similar al riñón de los mamíferos pero con un portal renal.
sistema; la sangre de la vena porta baña los túbulos y los expone a mucho
mayor fracción del gasto cardíaco que en mamíferos. Además, los xenobióticos pueden
ser presentado directamente a los túbulos a través de la vena caudal. Esto explica por qué las inyecciones
en el músculo debe hacerse (como en aves de corral y reptiles) en el segmento craneal de
el pescado.
En los peces, las drogas pueden acumularse en depósitos de grasa y la posterior eliminación del alimento
Promover la movilización de los depósitos de lípidos con redistribución en todo el cuerpo.
El metabolismo de los fármacos es cualitativamente similar en peces y mamíferos para la fase I y la fase.
II procesa pero el riñón puede ser el sitio principal del metabolismo de los fármacos en los peces. Los peces son
Los animales heterotérmicos y la temperatura del agua tienen una gran influencia en la tasa de
metabolismo de fármacos, de modo que los valores de los parámetros PK son variables en lugar de fijos;
son variables dependientes de la temperatura. Sin embargo, la aclimatación es posible y
la misma tasa de metabolismo del fármaco puede ocurrir a las 5
C y 25
C, siempre que los peces estén
a su respectiva temperatura de aclimatación. La dependencia de la temperatura de
El PK farmacológico es una consideración importante para los residuos de fármacos. La vida media de eliminación
de medicamentos antimicrobianos aumenta significativamente a medida que disminuye la temperatura, una caída en
temperatura de 20 a 10.8
C se asocia con un aumento de hasta el 100%
en la vida media de eliminación. Idealmente, la dosis del medicamento debe ajustarse de acuerdo con el agua.
temperatura, pero en la práctica clínica la dosis normalmente es fija. Por lo tanto, para
trucha y salmón de cultivo, los tiempos de retirada, en función de la temperatura
los niveles de residuos se determinan en grados días (
C Â días). Los días de grado son calculados
luego multiplicando la temperatura media diaria del agua por el número total de días
medido .. Así, 160
días representa un período de retiro de 16 días a las 10
C o de
10 días a las 16
C. Debe destacarse que la actividad del fármaco también puede ser la temperatura.
dependiente; por ejemplo, cuando se probó contra Aeromonas salmonidae, los MIC para
varias quinolonas fueron 2-3 veces más altas a las 4
C que a los 15
C (Martinsen y col.
1992 ). Para una revisión antigua pero aún valiosa, ver Ingebrigtsen ( 1991 ) y para más
revisión reciente ver Shao ( 2001 ). Una base de datos exhaustiva y de búsqueda sobre drogas
residuos y parámetros PK en especies acuáticas está disponible en línea (Reimschuessel
et al. 2005 ).
44
P.-L. Toutain y col.

Page 54
13 conclusiones
La principal conclusión de esta revisión es que las diferencias entre especies son
numerosos y, a menudo, impredecibles en términos de PK farmacológica y PD farmacológica. El culo
No es un caballo rústico; el caballo no es una rata grande; la oveja no es una vaca pequeña; "perro"
no existe como una entidad única y simple y el concepto de aves de corral o de
Los peces salmónidos como entidades simples no son aplicables en farmacología veterinaria.
No hay generalizaciones posibles. Más bien, cada droga debe investigarse en una especie.
por especies para garantizar el uso efectivo y seguro de las drogas, asegurando así la
El bienestar de los animales y la protección del medio ambiente y el consumo humano.
de productos animales.
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P.-L. Toutain y col.

58
Comparativo y veterinario
Farmacogenómica
Carrie M. Mosher y Michael H. Court
Contenido
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
2 Disposición de drogas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
2.1 Enzimas oxidativas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
2.2 Enzimas conjugativas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
2.3 Transportadores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 62
2.4 Otros ................................................ ................................. sesenta y cinco
3 Efecto del fármaco ............................................... ................................. 66
3.1 Hipertermia maligna en cerdos, perros, gatos y caballos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.2 Resistencia a la warfarina en ratas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
4 Direcciones futuras ............................................... ........................... 70
Referencias ................................................. ..................................... 70
Resumen Farmacogenómica es el estudio del impacto de la variación genética en
efectos farmacológicos, con el objetivo final de lograr la "medicina personalizada". Desde el
finalizado el Proyecto Genoma Humano, se han hecho grandes avances hacia
El objetivo de la dosificación personalizada de medicamentos en las personas, como lo demuestra el desarrollo
ment de dosificación guiada por genes del fármaco anticoagulante, warfarina. Aunque el
La farmacogenómica de los animales domésticos todavía se encuentra en una etapa temprana de desarrollo.
Existe un gran potencial para avances en los próximos años como resultado directo de
secuencias completas del genoma que se derivan actualmente para muchas de las especies de
importancia para la medicina veterinaria y comparativa. Esta información de secuencia es
siendo utilizado para descubrir variantes de secuencia en genes candidatos asociados con alteraciones
respuesta farmacológica, así como para desarrollar un genoma completo de alta densidad de un solo nucleótido
matrices de polimorfismo para el análisis de ligamiento genotipo-fenotipo. Esta revisión suma
Aumenta el estado actual de la investigación de farmacogenómica veterinaria, incluido el fármaco
CM Mosher y MH Court (*)
Departamento de Farmacología y Terapéutica Experimental, Tufts University School of
Medicine, 136 Harrison Avenue, Boston, MA 02111, EE. UU.
correo electrónico: [email protected]
F. Cunningham y col. (eds.), Farmacología comparativa y veterinaria,
Manual de farmacología experimental 199,
DOI 10.1007 / 978-3-642-10324-7_3, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010
49
 Page 59
fenotipos de variabilidad de respuesta con etiología genética conocida o fuerte
evidencia circunstancial de participación genética. Polimorfismos y gen más raro
variantes que afectan la disposición del fármaco (farmacocinética) y el efecto del fármaco (farmacocinética
dinámica) se discuten. Además de proporcionar al clínico veterinario
información útil para la práctica de la terapéutica, se prevé que el aumento
la base de conocimientos también proporcionará un recurso para las personas involucradas en veterinaria
e investigación biomédica comparativa.
Palabras clave Citocromo P450 4 Metabolismo de fármacos 4 Hipertermia maligna 4
N-acetiltransferasa 4 P-glucoproteína 4 Farmacogenómica 4 Tiopurina metil-
transferasa 4 UDP-glucuronosiltransferasa
1. Introducción
La farmacogenómica es el estudio del impacto de la variación genética en la farmacoterapia.
cocinética y farmacodinámica, y se preocupa por comprender la interacción
entre las drogas y el conjunto completo de genes en un organismo (es decir, el genoma)
(Tribunal de 2007 ). La farmacogenómica es una disciplina relativamente nueva que surgió menos de
Hace 15 años del campo de la farmacogenética (un término acuñado por primera vez en 1956 por
Carson y col. ( 1956 )), que típicamente aborda un solo gen o relativamente pocos genes.
Los dos términos a menudo se usan indistintamente, y para los propósitos de esta discusión
Además, la farmacogenómica se utilizará de manera inclusiva. Como se señaló en una revisión reciente
artículo (Court 2007 ), en los últimos 15 años, ha habido casi exponencial
crecimiento en el volumen de investigaciones farmacogenómicas publicadas. La conducción inicial
La fuerza detrás de este crecimiento probablemente fue el Proyecto Genoma Humano, iniciado en 1990
y culminando en 2003 con la publicación del genoma humano completo
secuencia ( www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.shtml ). Directo
El resultado del Proyecto Genoma Humano fue el Proyecto Internacional Hapmap
(2003–2008), que recientemente completó el mapeo de los patrones comunes de genética
variación en cuatro poblaciones humanas diferentes ( www.hapmap.org ). Actualmente, el
1000 Genomes Project (2008 en adelante) propone proporcionar un mapa de alta resolución
de la variación genética humana a través de la secuenciación de genomas completos de aproximadamente
Más de 1.200 personas de todo el mundo ( www.1000genomes.org ).
Desafortunadamente, la investigación sobre la farmacogenómica de especies no humanas ha
quedó muy por detrás de la investigación en humanos. Sin embargo, el reciente lanzamiento de
secuencias del genoma para varias especies de animales domésticos de relevancia directa para
la medicina clínica veterinaria y la investigación animal comparativa ahora proporcionan un
andamio sobre el cual se puede construir la investigación farmacogenómica veterinaria,
ojalá a un ritmo más rápido. Al momento de escribir este artículo (abril de 2009), complete
Secuencias del genoma se han depositado en el Centro Nacional de Biotecnología de EE. UU.
Base de datos de Gengy Information (NCBI) Genbank para el humano y el ratón, mientras que el borrador
los ensambles de secuencia (en varias etapas de completitud) están disponibles para otro
50
CM Mosher y MH Court

60
29 especies de mamíferos, incluidos perros, gatos, ratas, conejos, caballos, vacas, ovejas y cerdos
(ver http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/static/gpstat.html ). Esta lista probablemente
continuar creciendo a un ritmo más rápido dada la reciente disponibilidad de "masivamente
tecnologías de "secuencia paralela" que permiten la "secuencia de escopeta" a gran escala de
genomas completos en una plataforma basada en un solo chip dentro de un período relativamente corto de
tiempo (horas para genomas pequeños a semanas para genomas de mamíferos) (Wheeler et al.
2008 ). Finalmente, la variación de secuencia en muchos de estos genomas recién derivados está siendo
catalogado para generar mapas de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) que abarcan el
genoma animal entero. Los chips SNP de alta densidad ahora están disponibles a través de varios
fuentes comerciales (como Illumina y Affymetrix) para especies que incluyen perros,
caballo, oveja y cerdo, proporcionando así una poderosa herramienta para la identificación de
genes relacionados con enfermedades y características de producción animal, así como aquellos
asociado con una respuesta farmacológica alterada.
En este capítulo, describimos el estado actual de los estudios comparativos y veterinarios.
farmacogenómica, centrada en fenotipos de respuesta a fármacos en animales de compañía,
animales de granja y especies de animales de laboratorio que tienen una genética establecida
etiología o, al menos, evidencia circunstancial razonable de una contribución significativa
ción de la variación genética al fenotipo. Si bien es evidente que la mayoría de
Las variantes genéticas identificadas hasta la fecha afectan la absorción y disposición del fármaco (farma-
cocinética), es probable que las variantes alteren directamente el efecto del fármaco (farmacodinamia)
ics) continuará siendo descubierto, ya que los mecanismos moleculares subyacentes a la droga
la acción continúa siendo dilucidada. Además de proporcionar el veterinario clínico
Con información útil para la práctica de la terapéutica, se prevé que esto
También proporcionar un recurso para las personas involucradas en veterinaria y comparativa
investigación biomédica.
2 Disposición de drogas
2.1 Enzimas oxidativas
2.1.1 Citocromo P450 2D15 en perros
En humanos, el citocromo P450 (CYP) 2D6 es responsable del metabolismo de un
gran cantidad de drogas También es polimórfico, con aproximadamente el 10% de los blancos.
clasificado como "metabolizadores lentos" (PM), mientras que el 90% restante se considera
"Metabolizadores extensivos" (EM). En perros, se presume que CYP2D15 es el orto-
enzima logous (equivalente) al CYP2D6 humano. Como el CYP2D6 humano, canino
Se ha informado sobre la variación fenotípica de CYP2D15. En un estudio histórico de la
farmacocinética de celecoxib en una colonia de 242 perros de laboratorio Beagle (de
EE. UU.), hubo una clara distribución bimodal del despacho de medicamentos con un 45%
un EM y el 53% con un fenotipo PM (el 2% era incierto) (Paulson et al. 1999 ).
También hubo una distribución similar de cada fenotipo dentro de cada sexo. Evaluación
Farmacogenómica Comparativa y Veterinaria
51

Página 61
de la actividad in vitro de celecoxib hidroxilasa en preparaciones microsomales hepáticas de
los perros fenotípicos representativos de EM y PM mostraron un patrón similar de bimodal
fenotipos y concordancia entre baja oxidación de celecoxib in vitro y baja
aclaramiento de celecoxib in vivo (Fig. 1 ). Detección de CYP2B11 canino recombinante,
CYP2C21, CYP2D15 y CYP3A12 identificaron a CYP2D15 como la isoforma principal
mediando la hidroxilación de celecoxib, así como la oxidación de bufuralol, que es un
marcador selectivo para la actividad humana CYP2D6. El metabolismo de celecoxib también fue
potente inhibido por quinidina, un inhibidor selectivo del CYP2D6 humano. Tomado
juntos, estos resultados indican que puede haber un polimorfismo genético asociado
con CYP2D15 canino que da como resultado una disminución de la expresión o actividad de este
enzima. Dos variantes de aminoácidos de CYP2D15 (CYP2D15 * 2 - I250F y
I307V; CYP2D15 * 3 - G186S), así como una variante de empalme putativo que eliminó 51
aminoácidos identificados en el exón 3 (CYP2B15del), fueron identificados por secuenciación del perro Beagle
ADN genómico (Paulson et al. 1999 ) o ADNc derivado de ARNm de hígado de perro
(Roussel et al. 1998 ). La expresión recombinante de estas variantes solo se indica
efecto mínimo, si lo hay, de las variantes de aminoácidos * 2 y * 3, y casi completo
abolición de la actividad con la variante CYP2D15del. Sin embargo, aún no está claro
si la presencia o la cantidad de la variante de ARNm de CYP2D15del (en relación con el total
longitud UGT2B15 mRNA) se asocia con una disminución de la actividad CYP2D15 en perros
hígado. Además, no se ha intentado correlacionar la presencia de ningún CYP2D15
polimorfismo genético con fenotipo de metabolismo de celecoxib. Este polimorfismo
puede afectar el metabolismo de otras drogas, incluyendo propranolol, bufuralol y dextro-
Methorphan, que son sustratos conocidos de CYP2D15 (Tasaki et al. 1998 ; Shou et al.
2003 ).
Fig. 1 Polimorfismo de la farmacocinética de celecoxib en perros Beagle (de (Paulson et al. 1999 )).
En el panel izquierdo se muestran las concentraciones plasmáticas de celecoxib después de la administración intravenosa.
ración de 5 mg / kg de peso corporal de celecoxib a 19 perros Beagle machos. Los resultados con perras fueron
similar. Las líneas continuas indican perros con el fenotipo PM, mientras que las líneas punteadas indican perros con el
Fenotipo EM. El panel derecho muestra las actividades de celecoxib y bufuralol hidroxilasa para recom-
isoformas de CYP caninas binacionales que indican que ambas drogas son oxidadas por CYP2D15 y que el exón
3 la eliminación (rCYP2D15delta) disminuye en gran medida la actividad
52
CM Mosher y MH Court

Page 62
2.1.2 Cytochrome P450 2D en ratas
A diferencia de los humanos, que solo tienen una proteína de la subfamilia CYP2D funcional (es decir,
CYP2D6), las ratas tienen seis enzimas de la subfamilia CYP2D, incluidas CYP2D1, 2, 3, 4,
5 y 18. De estos, CYP2D2 puede ser el más similar al CYP2D6 humano, según
secuencia homológica y la capacidad de metabolizar la debrisoquina. The Dark Agouti
(DA) rata se ha utilizado como modelo animal del fenotipo humano CYP2D6 PM,
Como esta cepa de ratas metaboliza mucho la debrisoquina y otros sustratos de CYP2D6
más lento que otras cepas de ratas (incluidas Sprague-Dawley y Wistar) (Schulz-
Utermoehl y col. 1999 ). Hace más de 10 años, se determinó que la baja debrisoquina
el metabolismo en ratas DA fue probablemente el resultado de bajos niveles de proteína de CYP2D2 en
el hígado (Schulz-Utermoehl et al. 1999 ). Estudios más recientes han demostrado
niveles más bajos de ARNm de CYP2D2 (Kawase et al. 2008 ). Sin embargo, el molecular
La causa genética de esta diferencia no se entiende. Un polimorfismo en diazepam
la parahidroxilación también se ha identificado en ratas con menor actividad en ratas DA
en comparación con las cepas Brown Norway, Sprague-Dawley y Wistar (Sakai et al.
2009 ). El polimorfismo dentro de la cepa Wistar también se observó con EM y
Fenotipos PM. Un estudio reciente estableció que este polimorfismo es el resultado de un
inserción de nucleótidos (timina) en el exón 8 del gen CYP2D3, lo que resulta en una
cambio de marco de lectura y proteína enzimática truncada antes de la unión hemo crítica
dominio (Sakai et al. 2009 ).
2.1.3 Cytochrome P450 2C41 en perros
Hasta la fecha, dos miembros de la subfamilia CYP2C han sido estudiados en perros,
CYP2C21 y CYP2C41. CYP2C21 comparte una identidad de aminoácidos del 70% con
CYP2C41 y ambos son similares a las isoformas CYP2C humanas expresadas en el hígado,
incluyendo CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 (Shou et al. 2003 ). De siete diferentes
CYP caninos probados (incluidos CYP2C21 y CYP2C41), el CYP2C21 canino fue
más activo contra el sustrato CYP2C9 humano, diclofenaco (Shou et al. 2003 ). En
Por otro lado, ninguno de los CYP2C caninos metabolizó el CYP2C19 humano.
el sustrato S-mefenitoína y CYP2C41 poseían solo baja actividad para todos los sub-
estratos evaluados (Shou et al. 2003 ). Tanto CYP2C21 como CYP2C41 se expresan en
el hígado canino; sin embargo, mientras que se detectó ARNm de CYP2C21 en los nueve (100%)
Hígados Beagle examinados, el ARNm de CYP2C41 se detectó solo en uno de los nueve
(11%). Un estudio posterior confirmó este polimorfismo, mostrando que solo 5 de 11 (45%)
los hígados caninos expresaron CYP2C41 (Graham et al. 2003 ). La base molecular para
este polimorfismo parece ser la deleción del gen CYP2C41 que abarca
menos exón 4 a exón 7 (Blaisdell et al. 1998 ). Genotipado de perros indicado
Concordancia completa entre la falta de expresión del ARNm de CYP2C41 en el
hígado y la presencia de la deleción del gen CYP2C41. Además, la eliminación
fue identificado en perros de raza mixta, lo que sugiere que no es específico de Beagles. Es
aún no está claro qué impacto tendrá este polimorfismo en el metabolismo de los medicamentos caninos
porque los sustratos de alta rotación para CYP2C41 no se han identificado hasta la fecha.
Farmacogenómica Comparativa y Veterinaria
53

Page 63
2.1.4 Citocromo P450 1A2 en perros
Un estudio farmacocinético preclínico de un nuevo potenciador cognitivo (AC-3933) en
Los perros Beagle revelaron una eliminación de drogas muy variable con una distribución bimodal,
de modo que los perros puedan dividirse en grupos EM y PM. Estudios in vitro confirmados
Valores de aclaramiento intrínseco de 50 a 100 veces más bajos (V máx / K m ) en microsomas hepáticos de
PM en comparación con perros EM (Mise et al. 2004b ). Además, la proteína CYP1A
no pudo detectarse mediante inmunotransferencia en los perros PM (Mise et al. 2004a ; Mise
et al. 2004b ) (Fig. 2 ). Dos grupos identificaron independientemente una mutación sin sentido en
ADNc de CYP1A2 canino que introdujo un codón de parada prematuro en lugar de un
arginina en la posición 373 (c.1117 C> T; R373X), eliminando así la predicción
región de unión al grupo hemo y que da como resultado una enzima no funcional (Mise et al. 2004a ;
Tenmizu y col. 2004 ). La frecuencia genotípica del genoma mutante homocigoto
el tipo en CYP1A2 fue 0.11 (en 149 Beagles) y 0.17 (en 65 Beagles) lo que implica que
11-17% de Beagles no expresarían la proteína CYP1A2 (Mise et al. 2004a ;
Tenmizu y col. 2004 ). Estudios preclínicos de una nueva fosfodiesterasa tipo 4
inhibidor, YM-64227, también metabolizado por CYP1A2 canino, informó 17 y 27
veces la concentración máxima máxima de fármaco en plasma y biodisponibilidad, respec-
para perros PM en comparación con perros EM después de la administración oral, por lo tanto
indicando un gran efecto de la deficiencia de CYP1A2 en el metabolismo del fármaco de primer paso
(Tenmizu et al. 2006a , 2006b ). Más recientemente, la especificidad del sustrato del canino
Se examinó CYP1A2 y, si bien hubo una superposición entre humanos y caninos
sustratos, algunos sustratos humanos típicos de CYP1A2, incluyendo cafeína y estratos
diol, no fueron buenos sustratos para el perro CYP1A2 (Mise et al. 2008 ). Sin embargo, como
el polimorfismo CYP1A2 R373X canino representa un verdadero alelo "nulo", esto
el polimorfismo debería proporcionar una herramienta útil para la búsqueda de estudios in vitro e in vivo
para identificar la contribución del CYP1A2 canino al metabolismo de las drogas en perros. A
PM1
m / mm / mm / mm / m wt / m wt / wt wt / wt wt / m
PM2 PM3 PM4 EM1 EM2 EM3 EM4
2
1
00
–1
–2
Registro (SX5745 / AC3933)
150 pb
CYP1A
EM1 EM2 PM1 PM2
CYP2B
CYP2C
CYP3A
100 pb
50 pb
86 pb
124 pb
38 pb
Fig. 2 Proteína CYP1A2 canina y actividades en hígado de perro genotipado para CYP1A2 c.1117c> t
(R373X) polimorfismo. El panel izquierdo (de Mise et al. ( 2004a )) muestra las proporciones logarítmicas del metabolito
(SX5745) a las concentraciones parentales (AC3933) en el plasma de cuatro PM y cuatro perros Beagle EM
después de ser administrado el supuesto sustrato CYP1A2, AC3933. Debajo están los CYP1A2
c.1117c> t genotipos para cada animal determinado por análisis PCR-RFLP (wt = tipo C salvaje
alelo m = alelo T mutante). El panel derecho (de Mise et al. ( 2004b )) muestra inmunotransferencias de
microsomas hepáticos de perros EM y PM sondeados con anticuerpos que reconocen CYP1A, CYP2B,
CYP2C y enzimas CYP3A. Los perros PM no expresan ninguna proteína CYP1A detectable
54
CM Mosher y MH Court

Página 64
fecha, la incidencia de este polimorfismo en razas caninas que no sean Beagles tiene
No ha sido reportado.
2.1.5 Citocromo P450 2B11 en perros
La disposición farmacocinética de algunos medicamentos es marcadamente diferente en Grey-
sabuesos en comparación con otras razas de perros (Court 1999 ). Hace casi 40 años que
se reconoció que los galgos tendían a recuperarse relativamente lentamente del
efectos de la tiopentona, un barbitúrico administrado por vía intravenosa de acción ultracorta
utilizado para inducción anestésica y anestesia de corta duración en perros (Court 1999 ).
Inicialmente se especuló que el contenido de grasa corporal relativamente bajo típico de todos
Los galgos pueden limitar la tasa de redistribución del fármaco desde el compartimento central.
ment al tejido adiposo dentro del compartimento periférico, retrasando así el envejecimiento
recuperación estética Sin embargo, una serie de estudios elegantes demostraron que el
La diferencia puede ser en gran parte el resultado de un metabolismo más lento del fármaco en galgos
(Sams y cols. 1985 ; Robinson y cols. 1986 ; Sams y Muir 1988 ).
Un estudio farmacocinético de tiopentona y tiamylal (un estructuralmente relacionado
tiobarbiturato en uso clínico en ese momento) demostró que la eliminación plasmática de
ambos fármacos después de la administración intravenosa fueron mucho más lentos en galgos
(n = 12) en comparación con perros de raza mixta (n = 10) (Sams et al. 1985 ). A pesar de esto
fue posible calcular los parámetros farmacocinéticos para ambos fármacos en la mezcla
criar perros, no fue posible hacerlo para los galgos porque el plasma
las concentraciones disminuyeron no solo más lentamente sino también de forma no exponencial (es decir
proceso de primer orden) de 20 a 480 minutos después de la administración del medicamento. Encima
En este mismo período, las concentraciones de fármaco en plasma también promediaron 3 veces más altas en
Galgos en comparación con las razas que no son galgos para ambas drogas. Completar
La recuperación de la anestesia (tiempo de reposo) también fue mucho más lenta, en más de
3 veces, en galgos. Sin embargo, en contraste con los tiobarbitúricos, para el ultra-
oxibarbiturato de acción corta, metohexitona, hubo una diferencia mucho menor,
con un aclaramiento plasmático un 45% menor en galgos, mientras que la pentobarbitona
(un oxibarbiturato de acción media) poseía una farmacocinética esencialmente idéntica
parámetros para razas de galgos y no galgos. Recuperación de la anestesia
los tiempos también fueron algo más lentos con metohexitona pero indistinguibles para
pentobarbitona para galgos en comparación con perros de raza mixta. La farmaco-
no es probable que la sensibilidad dinámica de los galgos a los tiobarbitúricos explique
Estas diferencias en los tiempos de recuperación, ya que las concentraciones plasmáticas de fármacos en la
recuperación fueron
no más bajo en galgos en comparación con perros de raza mixta. Estas diferencias en
Los tiempos de recuperación de la anestesia entre galgos y perros de raza mixta fueron contra
confirmado en otro estudio por el mismo grupo que también evaluó posibles diferencias
en efectos cardiovasculares y pulmonares (Robinson et al. 1986 ). Finalmente, en un tercero.
estudio, la farmacocinética de tiopentona se determinó antes y después del tratamiento de
Galgos durante 14 días con el inductor de enzimas hepáticas, fenobarbitona y el
resultados comparados con un grupo de control emparejado de galgos. Reducción significativa
En las concentraciones de tiopentona se observaron concentraciones de fenobarbitona tratadas.
Farmacogenómica Comparativa y Veterinaria
55

Página 65
grupo pero no en el grupo de control. Además, la farmacocinética de tiopen-
tono en animales tratados con fenobarbitona después de una decadencia exponencial típica
consistente con la eliminación de primer orden y los valores de vida media y aclaramiento aproxi-
se aparearon con los reportados previamente para perros de raza mixta (Sams y Muir 1988 ).
Dada la importancia conocida del citocromo P450 para determinar la eliminación.
de barbitúricos en otras especies, estos hallazgos son consistentes con una falta en Grey-
sabuesos de una o más isoformas del citocromo P450 responsables del tiobarbiturato
(pero no pentobarbitona) metabolismo en perros.
También se informa que la eliminación de varias otras drogas es significativamente más lenta en
Galgos en comparación con otras razas caninas. Estos incluyen propofol (Zoran
et al. 1993 ), antipirina (KuKanich et al. 2007 ), ketoconazol (KuKanich y Borum
2008b ) y celecoxib (Hunter et al. 2005 ), todos los cuales son metabolizados por cito-
cromo P450. Por otro lado, la metadona, un sustrato para el citocromo P450 3A,
se informó que tenía un mayor despeje en galgos en comparación con Beagles
(KuKanich y Borum 2008a ), lo que sugiere que no todas las isoformas del citocromo P450
son deficientes Amikacina, una droga polar que se elimina principalmente sin cambios por el
riñón, se informa que tiene un aclaramiento plasmático 30% menor en galgos en comparación
con Beagles, aunque el volumen de distribución también es menor en galgos como
esa vida media de eliminación es similar entre las razas. Morfina, que se borra
principalmente por glucuronidación y también por sulfatación, también mostró una disminución algo
eliminación en aproximadamente un 30% en galgos en comparación con los valores publicados para otros
perros, aunque nuevamente la vida media de eliminación fue similar debido a un menor volumen
de distribución (KuKanich y Borum 2008b ). Finalmente, el músculo despolarizante.
succinilcolina relajante, que se metaboliza por la pseudocolinesterasa plasmática,
tiene una duración similar de efecto relajante muscular en galgos en comparación con
perros de raza mixta (Curtis y Eicker 1991 ). El mismo estudio también demostró
actividades similares de pseudocolinesterasa en plasma recolectado de los mismos perros
independientemente de la raza.
Los estudios in vitro han explorado las bases moleculares para un metabolismo más lento de
propofol, un anestésico de acción ultracorta no barbitúrica, en galgos (corte
et al. 1999 ; Hay Kraus y col. 2000 ). Un ensayo in vitro con microsomas de hígado de perro.
fue desarrollado para medir la tasa de oxidación mediada por citocromo P450 de
propofol a 4-hidroxiprofol, el principal metabolito de propofol en perros (Court et al.
1999 ). Uso de microsomas hepáticos de galgos machos, beagle y mestizos
perros (cinco animales cada uno), se encontró que la tasa de oxidación del propofol era de aproximadamente
3 veces más lento en el hígado de galgo en comparación con el hígado de Beagle, mientras que la raza mixta
las actividades hepáticas del perro fueron intermedias (Fig. 3 ). Los estudios cinéticos enzimáticos mostraron
de manera similar que la diferencia principalmente no se asoció con una enzima alterada
afinidad (basada en valores de K m ) pero fue el resultado de valores de V max más bajos en el
Hígados de galgos (Hay Kraus et al. 2000 ). Esto sugiere que los galgos pueden
tener una menor expresión del principal citocromo P450 responsable del propofol
hidroxilación en perros. Trabajo adicional usando químicos y anticuerpos específicos de P450
los inhibidores indicaron que esta isoforma es probablemente CYP2B11, una isoforma importante
expresado en hígado de perro. Sin embargo, aún no está claro si un polimormo genético
el fismo explica la baja expresión de CYP2B11 y si el CYP2B11 es bajo
56
CM Mosher y MH Court

Página 66
la expresión también explica la disminución del aclaramiento de tiobarbitúricos u otras drogas
en galgos.
2.1.6 Esterasas en caballos y conejos
La bencilpenicilina es la penicilina más utilizada en la terapia equina, y es
a menudo se administra por vía intramuscular como una sal de procaína. Sin embargo, ocasionalmente caballos
demostrar efectos adversos después de la inyección de penicilina procaína
desde sudoración, tambaleo y taquicardia hasta convulsiones y muerte (Olsén et al.
2007 ). Si bien esto se ha atribuido principalmente a un hipersensato inmunomediado
reacción de la positividad a la penicilina, la procaína también tiene el potencial de causar cardiotóxico
y efectos neurotóxicos (incluyendo convulsiones) como resultado de la inhibición del voltaje.
canales de sodio cerrados. La procaína normalmente se metaboliza rápidamente por la esterasa plasmática
a los metabolitos no tóxicos ácido para-aminobenzoico (PABA) y dietilaminoeta-
nol después de la inyección intramuscular y es poco probable que alcance concentraciones tóxicas
(Tobin et al. 1976 ). Sin embargo, en un estudio de plasma recogido de 27 caballos.
incluyendo pura sangre y raza estándar, alta variabilidad en procaína plasmática
Se observaron actividades de esterasa entre caballos individuales, aunque la distribución
de las actividades se consideró uniforme (es decir, no bimodal con PM y EM claros
fenotipos) (Tobin et al. 1976 ). La posible base genética molecular para esto
No se ha explorado la variabilidad en las actividades de esterasa en caballos. Un sueco reciente
estudio demostró que las actividades de procaína esterasa plasmática fueron menores en caballos
Hidroxilación de propofol
00
2
44
66
8
10
Mezclado
Beagle
Galgo
Raza canina
nmoles / min / mg de proteína
00
0.1
1.0
Galgos
Perros de raza mixta
Propofol conc (
g / ml)
10,0
10
20
30
Tiempo (min)
40
50
60 60
Fig. 3 El aclaramiento de propofol del plasma in vivo y la hidroxilación de propofol por hígado in vitro es
más lento en galgos en comparación con los perros de raza mixta y Beagle. El panel izquierdo (de Zoran
et al. ( 1993 )) muestra diferencias en las concentraciones medias de propofol entre Greyhound (n = 10) y
perros de raza mixta (n = 8) después de la administración intravenosa de 5 mg / kg de peso corporal. Las flechas
Indicar el tiempo de retorno del reflejo de enderezar (flecha llena) y la capacidad de pararse (flecha abierta). los
panel derecho (adaptado de Court et al. ( 1999 )) muestra diferencias en la actividad de hidroxilación de propofol
medido por HPLC de incubaciones in vitro utilizando microsomas hepáticos preparados a partir de Grey- macho
sabuesos, beagles y perros de raza mixta (n = 5 cada uno). Los puntos representan datos de individuos
hígados de perro, mientras que las líneas horizontales indican los valores medios de cada grupo
Farmacogenómica Comparativa y Veterinaria
57

Page 67
que previamente había experimentado una reacción adversa a la penicilina procaína,
comparado con un grupo de caballos de control emparejado (Fig. 4 ; Olsén et al. 2007 ). Sin embargo,
La participación de la procaína en estas reacciones no es segura, ya que las reacciones en la mayoría
los caballos ocurrieron a los pocos minutos de la administración, que es demasiado rápida para la absorción
de procaína de sitios intramusculares. Además, la diferencia en la mediana de esterasa
Las actividades entre el reactor y los caballos de control, aunque estadísticamente significativas, fueron
relativamente pequeño (menos del 10% de diferencia) y esto puede ser de biología limitada
significado. Los autores también informaron una diferencia en la susceptibilidad de la raza con
Warmbloods y Thoroughbreds están sobrerrepresentados de los 59 identificados
caballos de reacción, aunque esto simplemente podría reflejar la población de caballos
tratada con penicilina procaína (Fig. 4 ).
La capacidad del suero de conejo para hidrolizar procaína, así como el anticolinérgico
La atropina farmacológica varía mucho entre cepas de conejo y dentro de ellas (Harrison et al.
2006 ). Se demostró que los conejos blancos de Nueva Zelanda (NZW) tenían una distribución bimodal
ción de actividades de esterasa (Stampfli y Quon 1995 ) con 70% EM y 30% PM
fenotipos También hubo una alta concordancia entre atropina y procaína.
actividades de esterasa que sugieren que fueron metabolizadas por la misma enzima en
conejos Sin embargo, la base genética genética para esta variabilidad no se entiende.
La paraoxonasa es una arilesterasa que hidroliza e inactiva los órganos neurotóxicos.
metabolitos de ophosfate (Richter et al. 2009 ). Los conejos tienen alta paraoxonasa
actividad en comparación con otras especies y se han utilizado como modelo para estudios
de toxicidad por organofosforados (insecticidas y gases nerviosos). Esta enzima es también
polimórficos en personas y conejos y se han identificado variantes de aminoácidos
Fied que explica la baja actividad de paraoxonasa en humanos (hPON1 Q192R) y conejos
(rPON1 P82S, K93E y S1O1G) (Watson et al. 2001 ).
Sangre tibia
Montando-
Caballo
44
55
66
77
8
99
10
11
Controlar caballos
PABA (m
g / ml)
Composición del grupo de raza (%)
00
10
20
30
40
60 60
50
70
Caballos con adversidad
reacción a la penicilina
Población de caballos en
Suecia
Caballos reactores
Inglés
Thourougbred
Raza estándar
Trotón
Poni
Sangre fría
Caballo de tiro
Caballo islandico

Fig. 4 Reacciones adversas a la penicilina procaína y a la actividad de la esterasa procaína sérica en sueco
caballos (de (Olsén et al. 2007 )). El panel izquierdo muestra la distribución de la raza de los caballos (n = 59)
con reacciones adversas notificadas a la administración de penicilina procaína en comparación con la distribución
ción de caballos en Suecia. El panel derecho es un diagrama de caja y bigotes (mediana, rango intercuartil)
que muestra la diferencia en las actividades de la procaína esterasa sérica (formación de para-aminobenzoico
ácido (PABA) de la procaína) en sangre recolectada de caballos que habían reaccionado negativamente a la procaína
penicilina (n = 29) en comparación con un grupo emparejado de caballos de control (n = 17)
58
CM Mosher y MH Court

Página 68
2.2 Enzimas conjugativas
2.2.1 N-acetiltransferasa en ratones, ratas, hámsters, conejos
y macacos rhesus
En humanos, el metabolismo lento de la N-acetiltransferasa (NAT) resultante de la polimorfia
ismos en los genes NAT se ha implicado en reacciones adversas a los fármacos amina tales
como isoniazida y procainamida, así como la susceptibilidad a desarrollar cáncer, en particular
cáncer de vejiga larly (Martell et al. 1991 ; Sim et al. 2008 ). En consecuencia, laboratorio
animales, incluidos ratones, ratas, hámsters, conejos y macacos rhesus con naturalmente
Se han utilizado polimorfismos NAT para modelar polimorfismos NAT en
personas para investigar riesgos alterados de toxicidad de drogas y cáncer.
Los humanos tienen dos genes NAT, NAT1 y NAT2, que codifican NAT1 con para-
ácido aminosalicílico como sustrato prototípico, y NAT2 con isoniacida como
sustrato prototípico Se cree que los polimorfismos en NAT2 humano son res-
Posible para reacciones adversas al fármaco antituberculoso, isoniazida ( http: // N-
acetyltransferasenomenclature.louisville.edu ). La cantidad de genes NAT varía
entre especies, de modo que los gatos solo tienen NAT1 (con tasas de rotación muy bajas),
los perros y las musarañas almizcleras (Suncus marinus) carecen por completo de genes NAT (o N-
actividad de acetilación), mientras que los roedores tienen tres genes designados Nat1, Nat2 y
Nat3 (Trepanier et al. 1997 ; Trepanier et al. 1998 ; Sim et al. 2008 ). De todos modos, eso
Cabe señalar que, en función de la distribución del tejido y la especificidad del sustrato, murino
Nat1 es más homólogo a NAT2 humano, y Nat2 murino es más homólogo
a NAT1 humano (Boukouvala et al. 2002 ). La razón de esto es algo confuso
La nomenclatura es que el locus Nat2 murino polimórfico recibió su nombre del
locus NAT2 polimórfico humano y esta nomenclatura se mantuvo a pesar de
Estudios posteriores que demuestran diferentes especificidades de sustrato (Sim et al. 2008 ).
La importancia funcional de Nat3 murino no está clara, ya que los sustratos de alta rotación
para esta enzima aún no se han identificado y la eliminación del gen Nat3 en ratones
no altera significativamente la N-acetilación de una gama de sustratos (Sugamori et al.
2007 ).
La acetilación de sulfadiazina polimórfica se describió por primera vez en conejos de más de 45 años.
Hace (Frymoyer y Jacox 1963 ) y posteriormente se determinó que este era el
resultado de una eliminación de NAT2 (Sasaki et al. 1991 ). Secuenciación del murino Nat1 y
Los genes Nat2 en cepas de ratones N-acetiladores fenotipados rápidos y lentos identificaron un N99I
cambio de aminoácidos en la proteína Nat2 que se asoció con N-acetilación lenta
(Martell et al. 1991 ; DeLeon et al. 1995 ). No se identificaron polimorfismos en el
gen Nat1 murino. Se encontró que la sustitución N99I modifica conformacionalmente
la enzima Nat2 con estabilidad disminuida y afinidad disminuida del sustrato
(Martell et al. 1991 ; DeLeon et al. 1995 ). Además, este polimorfismo fue
asociado con una mayor susceptibilidad al labio leporino / paladar hendido inducido por teratógeno en
los acetiladores lentos (Boukouvala et al. 2002 ). En ratas, dos endocrinos lentos endogámicos
Se han identificado cepas, incluidas las cepas WKY y NSD. Ambas cepas tienen
las mismas dos sustituciones de aminoácidos (V121I y V266I) que probablemente representan
Farmacogenómica Comparativa y Veterinaria
59

Página 69
El fenotipo del metabolizador lento. De nuevo, variantes funcionalmente significativas de la rata
El gen Nat1 no se ha identificado y la rata Nat3 solo tiene un único polimor-
fismo (A207S) de importancia incierta (Walraven et al. 2007 ). N polimórfico
La acetilación también se ha descrito en el hámster sirio y se atribuyó a un
sustitución de nucleótidos, lo que resulta en un codón de parada prematuro en la posición de aminoácidos
243 (R243 Stop) (Ferguson et al. 1996 ). Finalmente, un polimorfismo (V231I) ha sido
identificado en el gen NAT2 en el macaco rhesus (Macaca mulatta) que da como resultado
actividad alterada de N-acetilación (Fakis et al. 2007 ). Una base de datos completa
está disponible la obtención de variantes alélicas NAT para muchas especies de mamíferos no humanos
en línea ( http://www.mbg.duth.gr/non-humannatnomenclature/ ).
2.2.2 UDP-Glucuronosiltransferasa 1A en ratas
La rata Gunn es una cepa mutante de la rata Wistar, identificada por primera vez hace más de 60 años,
que desarrolla una hiperbilirrubinemia grave no conjugada (ictericia) como resultado de
bilirrubina hepática deficiente UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) actividad. Ha sido
utilizado ampliamente como modelo de hiperbilirrubinemia no conjugada en personas (par-
Síndrome de Crigler-Najjar, tipo 1), además de proporcionar una herramienta invaluable
para la enzima UGT y la genética molecular (Iyanagi et al. 1989 ). En todo mamma-
especies de lian y aviar evaluadas hasta la fecha, el gen UGT1A codifica múltiples UGT1A
enzimas de la subfamilia a través del empalme de ARNm de diferentes regiones del exón 1 que codifican
la mitad N-terminal de la enzima a los exones compartidos 2-5 que codifica el C-terminal
enzima mitad En la rata Gunn (y en algunos casos del síndrome de Crigler-Najjar en
personas), hay una eliminación de base única que introduce un codón de parada en marco en un
región común del gen UGT1A (Iyanagi et al. 1989 ; Roy-Chowdhury et al.
1991 ). En consecuencia, todas las proteínas de las isoformas UGT1A se truncan, lo que resulta en un
fenotipo grave que incluye glucuronidación deficiente de bilirrubina (por el
Isoforma UGT1A1), así como varias drogas (Iyanagi et al. 1989 ; Roy-Chowdhury
et al. 1991 ). Sin embargo, trabajos recientes sugieren que existe un grado de compensación
upregulation de otras UGT (especialmente las isoformas de la subfamilia UGT2B que son
codificado por genes individuales) y de otras enzimas metabolizadoras de fármacos, incluidas
citocromo P450 y, por lo tanto, la desintoxicación no se ve tan gravemente afectada como
sería de esperar (Dietrich et al. 2001 ; Haraguchi et al. 2004 ). Aumento adverso
Los efectos de varias drogas e intoxicantes que están glucuronidadas han sido estudiados en
la rata Gunn Un aumento en la unión covalente del carcinógeno benzo [a] pireno
a la proteína microsomal hepática se informó en ratas Gunn, presumiblemente debido a
conjugación deficiente de glucurónido de metabolitos activados generados por cito-
cromo P450 (Hu y Wells 1992 ). Del mismo modo, el acetaminofeno (paracetamol) ejerce
mayor toxicidad hepática y renal en la rata Gunn, asociada con una reducción del 72%
en glucuronidación de acetaminofén (de Morais y Wells 1989 ). Toxicidad mejorada
de irinotecan, que se usa comúnmente en personas para tratar el cáncer de colon, también ha sido
observado en ratas Gunn en comparación con ratas Wistar normales, asociado con disminución
glucuronidación y aumento de los niveles del metabolito activo SN-38 (Onoue et al.
2008 ). Más recientemente, la rata Gunn ha servido como un modelo útil para evaluar y
60 60
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Page 70
Desarrollo de métodos de terapia génica para la corrección de trastornos monogenéticos.
(Miranda y Bosma 2009 ).
2.2.3 UDP-Glucuronosiltransferasa 2B2 en ratas
Otro ejemplo de una cepa de rata deficiente en una actividad de glucuronidación es la baja
androsterona (LA) rata Wistar. Esta cepa de rata mutante se identificó inicialmente a través de
demostración de un fenotipo masculinizado acompañado de niveles aumentados de la
andrógenos andrógenos como resultado de la actividad de glucuronidación de LA en el hígado. LA
Las ratas Wistar demuestran una glucuronidación de androsterona aproximadamente 50 veces inferior
por microsomas hepáticos, así como una excreción biliar sustancialmente disminuida de
androsterona administrada exógenamente (Corser et al. 1987 ). Estudios posteriores
identificó UGT2B2 como una importante isoforma glucuronidante androsterona y otros
esteroides androgénicos endógenos en hígado de rata (Haque et al. 1991 ). Fue posteriormente
demostró que el ARNm de UGT2B2 no está presente en el hígado, y se determinó
que se elimina una porción importante de la región de codificación del gen (Corser et al. 1987 ;
Homma y col. 1992 ). Similar a las ratas Gunn, el fenotipo de LA demuestra autoso-
mala herencia recesiva y está presente con incidencia variable en ratas Wistar
colonias en todo el mundo (Matsui y Watanabe 1982 ; Homma et al. 1992 ).
2.2.4 Tiopurina metiltransferasa en gatos, perros y ratones
La farmacogenética de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) tiene
ha sido ampliamente estudiado en personas, ya que esta enzima metaboliza una serie de
medicamentos importantes contra el cáncer y los inmunosupresores (incluyendo 6-mercaptopurina y
azatioprina), y las variantes genéticas que causan baja actividad enzimática aumentan los efectos adversos
efectos farmacológicos como la toxicidad de la médula ósea (Kidd et al. 2004 ; Marsh y Van Booven
2009 ). La incidencia del polimorfismo TPMT es relativamente alta en humanos, con
El 12% de los blancos son heterocigotos y el 3% homocigotos para los alelos que dan como resultado
actividad TPMT baja o ausente (Salavaggione et al. 2002 ). Además de los humanos,
La actividad TPMT se ha identificado en los glóbulos rojos de perros, gatos, caballos, ratas,
y ratones (White et al. 2000 ). La actividad altamente variable y / o polimórfica ha sido
descrito para ratones, gatos y perros (Fig. 5 ). En un estudio de 177 perros, hubo un 9 veces
rango en actividades TPMT, con ciertas razas que tienen actividades bajas (como Giant
Schnauzer), mientras que otras razas (como el malamute de Alaska) tenían relativamente alta
actividades (Kidd et al. 2004 ) que sugieren la variación genética como causa. En otro
estudio, el gen TPMT canino fue secuenciado y un total de nueve polimorfismos
se identificaron, incluidos seis SNP y tres variantes de inserción / eliminación. Seis de
estos polimorfismos explicaron el 40% de la varianza entre perros (Salavaggione
et al. 2002 ). A diferencia de los perros y los humanos, un estudio de TPMT en sangre de gato mostró
actividades relativamente bajas de TPMT, probablemente explicando la sensibilidad de los gatos al tiopur-
tratamiento ine (Foster et al. 2000 ; White et al. 2000 ). Además, 31 polimorfismos
Farmacogenómica Comparativa y Veterinaria
61

Page 71
fueron descubiertos, con 12 de ellos representando el 30% de la varianza total en TPMT
actividades que representan un rango de aproximadamente 10 veces (Salavaggione et al. 2004 ).
La variabilidad en la actividad de TPMT entre cepas de ratón endogámicas ha servido como un
sistema modelo útil para estudiar TPMT (Hernández et al. 1990 ). C57BL / 6J y
AKR / J se han identificado como cepas de metabolizadores lentos de TPMT, mientras que DBA / 2J es un
fenotipo metabolizador rápido (Otterness y Weinshilboum 1987a ; Otterness and
Weinshilboum 1987b ). Los estudios de mejoramiento determinaron que el metabolismo lento de TPMT
se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Aunque inicialmente se había propuesto
que los diferentes fenotipos murinos se debieron a variaciones en la cantidad de TPMT
proteína (análoga a la variación de TPMT humana), las variaciones entre cepas parecen ser
relacionado principalmente con la expresión diferencial de ARNm (Watters y McLeod 2002 ). UNA
El estudio genético de cruces de cepas de ratones identificó solo dos haplotipos principales en el
el gen Tpmt de ratón y esos haplotipos estaban altamente correlacionados con la actividad TPMT
(Watters et al. 2004 ). Sin embargo, no se pudo identificar una variante particular que
Explicó el fenotipo.
2.3 Transportadores
2.3.1 P-glicoproteína en perros y ratones
Quizás el mejor ejemplo de variación farmacogenómica clínicamente importante en
perros involucra el transportador de drogas P-glucoproteína (P-gp), que es el producto de
Actividad REC TPMT (U / ml RBC)
00
00
33
66
99
00
55
10
15
20
una
si
C
RBC canino TPMT
Actividad RBC TPMT
Actividad Cat RBC TPMT
RBC TPMT Activity, Unidades / ml RBC
N = 104
Frecuencia relativa, %
RBC humano TPMT
n = 145
n = 2609
00
10
20
30
40
00
00
8
dieciséis
55
10
80
12
10
20
30
40
Fig. 5 Distribuciones poblacionales de actividades de tiopurina metiltransferasa de glóbulos rojos (TPMT)
medido en (a) perros (n = 145), (b) humanos (n = 2,609) y (c) gatos (n = 104). Perro y humano
datos de (Salavaggione et al. 2002 ); datos de gatos de (Salavaggione et al. 2004 )
62 62
CM Mosher y MH Court

Page 72
el gen ABCB1 (anteriormente MDR1) (Véase también el capítulo, "Sistemas de administración de fármacos en
Especies de animales domésticos "Sect. 4) P-gp es un fármaco de flujo de salida dependiente de ATP
proteína portadora, localizada principalmente en el intestino, hígado, riñón y cerebro donde
limita la absorción sistémica y cerebral de drogas y aumenta la excreción de drogas (Mealey
et al. 2008 ). En consecuencia, la pérdida de la función P-gp (genéticamente o por medio de fármacos
interacciones) puede conducir a un aumento de los niveles de drogas y una mayor penetración cerebral de
Ciertas drogas. Durante varios años, se reconoció que los Collies eran inusualmente
susceptible a los efectos secundarios depresores del SNC de la ivermectina (Paul et al. 1987 ). En
En un estudio, la dosis letal de ivermectina en collies fue de solo 1/10 a 1/20 de la
dosis letal en perros Beagle (Pulliam et al. 1985 ). Sin embargo, más tarde se demostró que
no hubo diferencias significativas en la farmacocinética plasmática de ivermectina
entre Collies sensibles y no sensibles, lo que sugiere un papel para cualquiera de los mejorados
Sensibilidad del SNC o penetración cerebral mejorada de la droga en animales susceptibles o
ambos (Tranquilli et al. 1989 ). Posteriormente, se demostró que los ratones con
La ablación genética de Mdr1a (el homólogo de ratón de ABCB1) también fue exquisitamente
sensible a los efectos tóxicos del sistema nervioso central de la ivermectina (Schinkel et al. 1994 ), que
identificó al ABCB1 canino como un gen candidato apropiado para la sensibilidad a la ivermectina
en collies. Examen de las secuencias ABCB1 de tres sensibles a ivermectina
Collies reveló una eliminación idéntica de 4 pb que causa una mutación de cambio de marco
codón de parada prematura resultante y produce una proteína truncada, no funcional
(Mealey et al. 2001 ). Como probablemente P-gp es importante para la disposición de muchos
otras drogas además de la ivermectina, es probable que los perros con ABCB1-del4
ser susceptible a los efectos adversos de una variedad de otras drogas. De hecho, excesivo
sedación con loperamida (Sartor et al. 2004 ) y toxicidad de vincristina (Mealey
et al. 2003 ) se han observado en perros con ABCB1-del4.
ABCB1-del4 afecta principalmente el pastoreo de perros de raza, particularmente Collies (Neff
et al. 2004 ; Mealey y Meurs 2008 ). El setenta y cinco por ciento de los collies en los Estados Unidos
Estados, Francia y Australia tienen al menos un alelo mutante (Hugnet et al. 2004 ;
Neff y col. 2004 ; Mealey y col. 2005 ; Mealey y Meurs 2008 ). Como se muestra en la Tabla 1 ,
otras razas de pastoreo con una prevalencia relativamente alta (10% o más portadores)
incluyen pastor australiano, pastor alemán y perro pastor de Shetland, y
También hay una baja prevalencia en Border Collie, Bearded Collie y Australian
Cattle Dog (Mealey et al. 2003 ; Mealey y Meurs 2008 ). Curiosamente, cierto
razas que no se dedican al pastoreo, incluidos el Silken Windhound y el Whippet de pelo largo
tienen una alta prevalencia (31–58%) de la mutación, lo que sugiere ascendencia común
con el perro Collie, tal vez reflejando una estrategia de cría previa para lograr y
mantener una característica deseable. También se observa en la Tabla 1 que los perros de raza mixta
de ascendencia incierta pueden ser portadores (hasta 11%), aunque como los datos fueron
obtenido de un servicio de genotipado clínico ABCB1 – del4, es probable que
Los propietarios y los veterinarios enviaban muestras de ADN para su análisis.
debido a la sospecha de que los perros podrían tener ascendencia de raza de pastoreo. Adicionalmente
a las implicaciones clínicas de la mutación ABCB1 – del4, porque los perros afectados son
esencialmente un modelo de eliminación de P-gp de animales grandes (no roedores) de origen natural,
También se han utilizado para la investigación sobre el papel de la P-gp en la sangre, el cerebro y
barreras de líquido cefalorraquídeo (Mealey et al. 2008 ). Los perros mutantes también están siendo
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63

Page 73
se usa para definir el papel de la P-gp en la disposición de fármacos para el desarrollo preclínico de fármacos
estudios en perros (Kitamura et al. 2008 ).
Poco después del descubrimiento de que los ratones knockout del gen Mdr1a eran susceptibles
Debido a la toxicidad de la ivermectina, se identificó una subpoblación de la cepa de ratones CF-1
eso también era susceptible debido a la falta de expresión de P-gp (Umbenhauer et al.
1997 ). Estudios posteriores mostraron que estos ratones expresaron un Mdr1a truncado
ARNm con deleción de una porción correspondiente al exón 23 (Jun et al. 2000 ; Pippert
y Umbenhauer 2001 ). Curiosamente, la secuenciación del ADN genómico identificó un gran
Inserción de ADN en la unión intrón-exón del exón 23 con alta homología con un murino
virus de la leucemia Esta inserción resultó en un empalme aberrante del ARNm y el
pérdida del exón 23 durante el procesamiento de ARN.
2.3.2 MRP2 en ratas
La proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP2; también llamada ABCC2) es un ATP-
transportador activo dependiente de aniones orgánicos, como glutatión, glucurónido,
y conjugados de sulfato ubicados en la membrana canalicular de los hepatocitos también
como células polarizadas de riñón e intestino (Wright y Dickinson 2004 ). TR¯ (trans-
puerto negativo) las ratas son una cepa mutante de la rata Wistar que tiene un autosoma
defecto recesivo en la excreción biliar de muchos aniones orgánicos como resultado de
Tabla 1 Frecuencia de genotipos ABCB1 (N. ° de perros [%]) determinada mediante análisis de ADN en
muestras de hisopos bucales recolectadas de 5,368 perros en América del Norte entre el 1 de mayo de 2004 y
30 de septiembre de 2007
Raza
No. de perros
Genotipo
ABCB1wt / wt ABCB1mut / wt ABCB1mut / mut
Pastor australiano
1,421
754 (53)
525 (37)
142 (10)
Border Collie
306
301 (98)
4 (1)
1 (0,003)
Collie
1,424
322 (23)
598 (42)
504 (35)
Pastor inglés
28
28 (100)
0 (0)
0 (0)
Pastor alemán
166
149 (90)
14 (8)
3 (2)
Pastoreo-raza de mezcla de una
312
276 (89)
32 (10)
4 (1)
Whippet de pelo largo
24
10 (42)
14 (58)
0 (0)
Pastor Australiano en miniatura 285
180 (63)
96 (34)
9 (3)
McNab
1
1 (100)
0 (0)
0 (0)
Raza mixta b
238
212 (89)
19 (8)
7 (3)
Viejo perro pastor inglés
40
39 (97,5)
1 (2.5)
0 (0)
Perro pastor de Shetland
448
395 (88)
47 (11)
6 (1)
Windhound de seda
dieciséis
11 (69)
5 (31)
0 (0)
Otras razas puras
659
659 (100)
0 (0)
0 (0)
El genotipo ABCB1 se realizó de acuerdo con los métodos publicados previamente. ABCB1 wt / wt =
Perros con 2 alelos ABCB1 de tipo salvaje. ABCB1 mut / wt = Perros con 1 alelo de tipo salvaje ABCB1 y
1 ABCB1-1 Un alelo. ABCB1 mut / mut = Perros con 2 alelos ABCB1-1A
Una mezcla de raza de pastoreo era un perro en el que se sabía que al menos 1 padre era una raza de pastoreo.
b Los perros no se identificaron específicamente como una mezcla de raza de pastoreo o una mezcla de raza de no pastoreo; el
se desconoce la proporción de los primeros en este grupo
De (Mealey y Meurs 2008 )
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CM Mosher y MH Court
 Page 74
expresión deficiente de Mrp2 (Wright y Dickinson 2004 ; Leslie et al. 2007 ). los
La base genética del defecto implica una deleción de un solo par de bases en el aminoácido 393
eso da como resultado un cambio de marco y un codón de parada prematuro y una proteína Mrp2 truncada
(Paulusma et al. 1996 ). Las ratas TR¯ se han utilizado durante varios años como modelo de
Síndrome de Dubin-Johnson humano, que se caracteriza por un hiper- conjugado
bilirrubinemia resultante de la disminución de la capacidad de excretar bilirrubina conjugada de
el hepatocito en la bilis (Paulusma et al. 1997 ). Al igual que la rata TR¯, las personas con
El síndrome de Dubin Johnson tiene varios defectos genéticos en el gen que codifica el ser humano.
MRP2 (Paulusma et al. 1997 ; Wada et al. 1998 ). La rata TR¯ también ha sido útil en
identificación de medicamentos y sustratos distintos al glucurónido de bilirrubina que son sustratos
de MRP2 incluyendo ácido valproico, acetaminofén y gemfibrozilo (Xiong et al.
2000 ; Kim y col. 2003 ; Wright y Dickinson 2004 ).
2.4 Otros
2.4.1 Albúmina en ratas y perros
Polimorfismo en la unión de fármacos a la albúmina en ratas con efectos consecuentes.
sobre farmacocinética se ha descrito recientemente (Ito et al. 2007 ). Específicamente
Se observó que D01-4582, un fármaco candidato en desarrollo, tenía más de 6 veces
mayores valores de aclaramiento plasmático en SD en comparación con las cepas de CD del Sprague-
Dawley rata. Los estudios que utilizan hepatocitos aislados de cada cepa indicaron que
la captación hepatocelular del fármaco fue marcadamente diferente cuando se incubó en presencia
de plasma. Otros estudios sobre la unión a proteínas plasmáticas utilizando plasma de seis
diferentes cepas de ratas identificado bajo K d cepas de ratas / de alta afinidad (CD, EHBR y
Lewis) y cepas de ratas de alta K d / baja afinidad (SD, Wistar y Brown Norway),
que estuvo de acuerdo con la clasificación basada en el fenotipo farmacocinético para CD
y ratas SD (Ito et al. 2007 ). Secuenciación del ADNc del gen de la albúmina de rata identificado
11 polimorfismos diferentes. De estos, dos mutaciones de sustitución de aminoácidos
(V238L y T293I) se identificaron solo en las cepas con alto K d y se sugirieron
para causar una disminución de la afinidad de unión de D01-4582 a la albúmina de rata con un resultado
mayor espacio libre Curiosamente, el mismo grupo informó recientemente un efecto similar de
dos polimorfismos de aminoácidos unidos en el gen de la albúmina canina (A335S y
G450E) sobre la farmacocinética de D01-4582 en perros Beagle (Ito et al. 2009 ). los
La prevalencia de este alelo en 47 perros Beagle de su colonia ubicada en Japón fue
40% Hasta el momento, no está claro qué otras drogas se verán afectadas por este polimorfismo,
y si Beagles en otras colonias u otras razas de perros llevan el alelo.
2.4.2 Receptor de arilhidrocarburo en ratones y ratas
El receptor de arilhidrocarburo (AhR) media la respuesta genética a policíclico
hidrocarburos aromáticos y dioxinas, lo que resulta en una expresión mejorada de una multitud
Farmacogenómica Comparativa y Veterinaria
sesenta y cinco

Página 75
de genes, incluidos los que codifican enzimas oxidativas (como CYP1A1) y
enzimas conjugativas (como UGT1A6) (Poland et al. 1994 ). En ratones y ratas,
el gen Ah que codifica para AhR tiene varios alelos conocidos que afectan su
capacidad de respuesta a las dioxinas. En ratones, hay cuatro alelos, Ah bÀ1 , Ah bÀ2 , Ah bÀ3 ,
y Ah d , de los cuales los tres primeros muestran una alta afinidad de ligando y difieren solo por unos pocos
mutaciones puntuales en el marco de lectura abierto común y secuencia adicional en el
Carboxyl termina (Polonia y Glover 1990 ). En contraste, el alelo Ah d codifica el
receptor con menor afinidad de unión, atribuible a valina en la posición 375
(Polonia et al. 1994 ). La capacidad de respuesta de hidrocarburos aromáticos se hereda como un
rasgo autosómico dominante y los alelos fueron nombrados para los ratones inicialmente encontrados para
llevarlos (Ah b para ratones C57BL / 6 y Ah d para ratones DBA / 2). Ahora se sabe que
Las cepas AKR, DBA / 2 y 129 llevan el alelo Ah d , C57BL / 6, C58 y MA / My
las cepas llevan el alelo Ah bÀ1 , el alelo Ah bÀ2 se encuentra en BALB / cBy, A y C3H
cepas, mientras que el alelo Ah bÀ3 se encuentra en Mus caroli, Mus spretus y MOLF / Ei
(Polonia y Glover 1990 ). En ratas, hay al menos una diferencia de 1,000 veces en
sensibilidad a los efectos letales de las dioxinas entre los sensibles Long-Evans
(L – E) cepa y la cepa resistente Han / Wistar (H / W) resultante de un punto
mutación en el alelo H / W Ahr que forma una transactivación anormal del término C
dominio y una proteína AhR más pequeña (Simanainen et al. 2003 ). Además de
mutación, las ratas L – E parecen tener niveles hepáticos totales más altos de AhR que las ratas H / W
(Pohjanvirta et al. 1999 ).
3 efecto de la droga
3.1 Hipertermia maligna en cerdos, perros, gatos y caballos
La hipertermia maligna es un síndrome de hipersensibilidad farmacológica hereditaria que clasifica
se muestra como rigidez muscular, temperatura corporal central elevada, hipercapnia,
acidosis, hipercalemia, activación simpaticoadrenal y rabdomiólisis después
administración de un agente desencadenante. Esto es típicamente un anestésico inhalante y /
o succinilcolina. La base bioquímica para el síndrome implica aberrante
regulación de la liberación de calcio de las reservas de retículo sarcoplásmico dentro del esqueleto
músculo. Según los informes de la literatura, las especies afectadas incluyen humanos, cerdos, perros,
gatos y caballos (revisado en Brunson y Hogan ( 2004 )).
Los cerdos han sido un modelo de investigación invaluable para la hipertermia maligna.
El descubrimiento de las mutaciones genéticas más frecuentemente asociadas con esto
síndrome en humanos (MacLennan y Phillips 1992 ). La condición fue primero
identificado en cerdos y descrito como "síndrome de estrés porcino" (PSS). Es caracter
provocado por la mortalidad en una alta proporción de animales enviados al matadero, siendo la muerte
precedido por altas temperaturas corporales, piel manchada e hiperventilación. Aquellos
que sobrevivieron hasta la matanza también fueron más propensos a tener un mercado de baja calidad
carne capaz (descrita como "pálido-suave-exudativo" o cerdo PSE). Posteriormente, fue
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reconoció que PSS / PSE podría representar una forma de hipertermia maligna, como
los cerdos afectados también respondieron a los anestésicos inhalantes con síntomas típicos
hipertermia maligna en personas (Berman et al. 1970 ). Estudios de laboratorio utilizando
El músculo de los cerdos afectados reveló una sensibilidad alterada a los efectos de la rianodina.
(Mickelson et al. 1988 ). Ryanodine es un alcaloide vegetal tóxico derivado del sur
Planta americana Ryania speciosa. El alcaloide se une específicamente y parcialmente
activa un canal de calcio dependiente de ligando ubicado en el retículo sarcoplásmico
denominado receptor de rianodina (Xu et al. 1998 ). Secuenciación posterior de
El gen que codifica el receptor de rianodina tipo 1 (músculo esquelético) (RyR1) localizado
en el cromosoma porcino 6q11-q12 identificó la variante causal de la enfermedad maligna porcina
naciente hipertermia, una mutación de la región codificante del exón 17 (c.1843c> t) que resulta en una
cisteína para la sustitución de arginina en el aminoácido 615 (p.C615R) (Fujii et al. 1991 ).
Curiosamente, la primera mutación asociada con hipertermia maligna en
los humanos también se ubicaron en el exón 17 del gen RyR1 en el humano ortólogo
cromosoma 19q13.1 con un c.1840c> t que da como resultado un aminoácido p.C614R similar
sustitución (Gillard et al. 1991 ). Aunque RyR1 c.1840c> t está presente en tantos como
5% de pacientes humanos susceptibles a hipertermia maligna identificados, actualmente hay
son más de 100 mutaciones diferentes (en la mayoría de los casos espontáneas) que explican la
95% restante de casos (Robinson et al. 2006 ). Varios otros genes también han sido
implicado en la hipertermia maligna humana, incluido CACNA1S que codifica
la subunidad alfa del canal de calcio dependiente de voltaje tipo L también ubicada en
músculo esquelético y asociados con el receptor de rianodina (Stewart et al. 2001 ).
La variante RyR1 c.1843c> t es la única variante hasta la fecha que se ha asociado
con síndrome de estrés porcino e hipertermia maligna en cerdos. Parece tener
surgido de un solo animal fundador y se ha distribuido entre varios cerdos
razas de importancia comercial, incluyendo Landrace, Pietrain, Yorkshire, Duroc,
y Polonia China (Fujii et al. 1991 ). Porcina RyR1 c.1843c> t también se conoce como
HAL-1843, porque un método de fenotipado común para identificar a los cerdos afectados es
observar al animal en busca de signos clínicos después de la exposición a una pequeña cantidad de
halotano, un anestésico inhalante y agente desencadenante (Ritter et al. 2008 ). los
La "prueba de desafío de halotano" se ha utilizado en un intento de identificar animales afectados
para evitar pérdidas costosas asociadas con muertes durante el envío antes del sacrificio.
Sin embargo, se ha propuesto que RyR1 c.1843c> t es más preciso que el "halo-
thane challenge test ”para este propósito (Rempel et al. 1993 ). Un reciente (2008)
La encuesta de genotipado indica que el 11% de las cerdas comerciales en los Estados Unidos tienen
cerdos con esta variante (Ritter et al. 2008 ).
Una diferencia interesante entre el humano RyR1 c.1840c> ty el cerdo RyR1
c.1843c> t variantes es que la mutación del cerdo es recesiva (se necesitan dos alelos para
fenotipo de hipertermia maligna), mientras que la mutación humana es dominante (solo uno
el alelo es necesario para el fenotipo de hipertermia maligna) (Zhou et al. 2006 ). Reciente
El trabajo sugiere que el gen humano RyR1 está regulado a través del silenciamiento epigenético,
tal que la copia génica no mutada sea transcripcionalmente silenciosa permitiendo que predomina
efectos de la proteína mutante (Zhou et al. 2006 ). Aunque dos copias del cerdo RyR1
c.1843c> t parece ser necesario para la susceptibilidad a la hipertermia maligna y fulmi-
Síndrome de estrés porcino, los animales heterocigotos muestran propiedades ventajosas.
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incluyendo una mayor eficiencia alimenticia y un mayor rendimiento de carne magra, aunque hubo un
mayor incidencia de PSE de cerdo (Leach et al. 1996 ). Una estrategia de producción ha sido
utilizar un jabalí heterocigoto con cerdas no portadoras para producir aproximadamente
25% de descendencia con un rendimiento de crecimiento deseable y atributos de carcasa mientras
evitando pérdidas por muertes relacionadas con el estrés (Ritter et al. 2008 ).
La hipertermia maligna se ha reconocido como un síndrome en caballos desde
al menos 1975 (Klein 1975 ), con múltiples informes de respuestas adversas al halotano
anestesia y / o succinilcolina (Waldron-Mease et al. 1981 ; Hildebrand y
Howitt 1983 ; Manley y col. 1983 ; Riedesel e Hildebrand 1985 ; Aleman y col.
2005 ). Mayor capacidad de respuesta del músculo biopsiado de los caballos afectados al halo.
contracciones de thane, succinilcolina y cafeína probadas in vitro (utilizadas clínicamente para
prueba de susceptibilidad a la hipertermia maligna en humanos) también se ha documentado
ted (Waldron-Mease et al. 1981 ; Klein et al. 1989 ). Razas afectadas reportadas
incluyen Quarter horse, Thoroughbred, Appaloosa, Arabian, y también algunos pony
razas (Aleman et al. 2009 ). Una mutación sin sentido (c.7369c> g; p.R2454G) en el exón
46 del gen equino RyR1 han sido identificados en dos caballos Quarter que murieron como
resultado de la reacción de hipertermia maligna inducida por anestesia (Aleman et al. 2004 ;
Fig. 6 ). Las preparaciones de retículo sarcoplásmico de estos caballos también mostraron mayor
afinidad y densidad de los sitios de unión al receptor de rianodina. Curiosamente, ambos caballos
fueron heterocigotos para la mutación, lo que sugiere un modo dominante de herencia,
como los humanos pero a diferencia de los cerdos. Además, otras manifestaciones clínicas que incluyen
rabdomiólisis no inducida por anestesia, por esfuerzo y sin esfuerzo, hiperter-
mia y otras miopatías también se describieron en otros caballos Quarter que fueron
heterocigoto para esta mutación (Aleman et al. 2009 ). Una encuesta reciente de 225
Los caballos Quarter seleccionados al azar en los EE. UU. indicaron una prevalencia del 1.3% para
RyR1 c.7369c> g (Nieto y Aleman 2009 ). En la actualidad no se sabe si esto
la misma mutación ocurre en otras razas equinas, o si otras mutaciones en el
El gen RyR1 ha surgido de forma independiente.
La hipertermia maligna se informó por primera vez en perros en 1973 (Short y Paddleford
1973 ) y desde entonces ha habido varios informes de casos, aunque en la mayoría de los casos
rara vez hubo pruebas confirmatorias específicas, como re-desafío de drogas o músculo
prueba de contracción de biopsia (Leary et al. 1983 ; O'Brien et al. 1983 , 1990 ; Kirmayer
et al. 1984 ; Nelson 1991 ). El síndrome de hipertermia maligna canina carece de
Las características clínicas características de otras especies, incluyendo la acidosis láctica y
rigidez muscular de inicio temprano, mientras que el signo más destacado en los perros es la hipercapnia.
No se ha identificado una sensibilidad de raza particular, con razas reportadas que incluyen
Puntero, Galgo, Labrador Retriever, San Bernardo y Springer Spaniel
(Brunson y Hogan 2004 ). Aunque en algún momento se propuso que los galgos
puede ser más susceptible a la hipertermia maligna (Leary et al. 1983 ), tampoco
desafío in vivo de halotano-succinilcolina ni contracción de biopsia muscular in vitro
Las pruebas revelaron una diferencia en la susceptibilidad de un grupo seleccionado al azar de
Galgos (n = 7) en comparación con perros de raza mixta (n = 6) (Cosgrove et al.
1992 ). Una colonia de raza mixta de halotano-succinilcolina susceptible al desafío
los perros se establecieron y estudiaron durante varios años, lo que dio una idea de la
fisiopatología de este síndrome en humanos (Roberts et al. 2001 ). Estudios genéticos
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78 de 1189.
finalmente aisló la mutación causal (c.1649t> c; p.V547A) dentro del canino
RyR1gene. Curiosamente, como las mutaciones RyR1 en personas y caballos (pero a diferencia de los cerdos),
el canino RyR1 c.1649t> c también mostró un patrón de herencia dominante. En el presente
No se sabe cuán frecuente es esta mutación en la población general de perros.
Ha habido varios informes de casos de hipertermia maligna en gatos (de Jong
et al. 1974 ; Bellah y col. 1989 ), aunque no se ha determinado la base genética
en esta especie Se ha generado un modelo de ratón transgénico con una mutación que
es homólogo a los humanos y los cerdos (p. R163C) (Yang et al. 2006 ). Esta
El modelo parece reproducir la mayoría de las características fisiopatológicas del
síndrome en personas.
3.2 Resistencia a la warfarina en ratas
Los estudios de resistencia a la toxicidad por warfarina en ratas han servido como un modelo útil para
Comprender la variabilidad en los efectos anticoagulantes terapéuticos de este fármaco en
pacientes humanos La warfarina y los anticoagulantes relacionados se han utilizado como rodenticidas
por más de 50 años Sin embargo, actualmente hasta el 75% de las ratas salvajes muestran signos de
Humano
Conejo
Cerdo
Perro
Caballo
Caballo MH
2442
2442
2443
492
LQAGKGEALRRAILRSLVPLE DLVGISLPLQPTLGK
LQAGKGEALRRAILRSLVPLE DLVGISLPLQPTLGK
LQAGKGEALRRAILRSLVPLE DLVGISLPLQPTLGK
LQAGKGEALRRAILRSLVPLE DLVGISLPLQPTLGK
LQAGKGEALRRAILRSLVPLE DLVGISLPLQPTLGK
LQAGKGEALRGAILRSLVPLD DLVGISLPLQPTLGK
Automóvil club británico
Automóvil club británico
C
T
T
GRAMO
GRAMO
GRAMO
GRAMO
GRAMO
T
T
C
C
C
C
C
UNA
UNA
7360
7349
7367
UNA
norte
2481
2481
2482
531
Fig. 6 Identificación de un polimorfismo genético en el exón 46 del gen equino RyR1 asociado
con hipertermia maligna en cuartos de caballo (de (Aleman et al. 2004 )). El panel inferior muestra
El cromatograma de secuenciación de ADNc de un caballo afectado que es heterocigoto para C y G
alelos en la posición 7360. Como se muestra en el panel superior, se predice que esta mutación dará como resultado
sustitución de una arginina (R) altamente conservada por una glicina (G) en la posición de aminoácido
2454, con posibles efectos sobre la función RyR1
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resistencia a los efectos tóxicos de estos agentes (Lasseur et al. 2007 ). Se piensa que
La resistencia a la warfarina es multifactorial, en gran parte debido a mutaciones en la codificación del gen
complejo de epóxido de vitamina K oxidorreductasa subunidad 1 (VKORC1), que es el
objetivo principal para la inhibición por warfarina (Pelz et al. 2005 ). Cerca de 10 mutaciones
se han encontrado hasta ahora en VKORC1 en ratas, con diferentes mutaciones o mutaciones
combinaciones existentes en diferentes poblaciones, lo que resulta en un amplio (aproximadamente
40 veces) variabilidad en K i (valores de constante de inhibición) para inhibición por warfarina (Pelz
et al. 2005 ; Lasseur y col. 2007 ). Los aminoácidos 128 y 139 parecen ser "puntos calientes"
para mutación, con 2 y 3 mutaciones diferentes en estas posiciones, respectivamente,
identificado hasta ahora, con la resistencia más potente resultante de la mutación Y139F
(Pelz et al. 2005 ). Además de las mutaciones que afectan directamente la inhibición de VKORC1
potencia, se han detectado niveles reducidos de ARNm de VKORC1 en algunos animales
(Lasseur et al. 2007 ). En pacientes humanos tratados con warfarina, warfarina
resistencia, como se refleja por una dosis significativamente más alta que se necesita para lograr
anticoagulación efectiva, parece ser principalmente el resultado de un polimorfismo en
la región potenciadora del gen VKORC1 que parece mejorar la unión de un represivo
factor transcripcional y disminución de la expresión génica (Yuan et al. 2005 ).
4 direcciones futuras
El objetivo principal a largo plazo de la farmacogenómica para todas las especies es "personalizado
medicina ", es decir, terapéutica adaptada a las características individuales del paciente.
Con este fin, algoritmos predictivos que incorporan perfiles genéticos, así como otros
La información crítica del paciente se desarrollaría para predecir los respondedores de drogas, no
respondedores y aquellos que pueden ser propensos a los efectos secundarios adversos de los medicamentos, como lo
ha hecho recientemente
desarrollado para el tratamiento de pacientes humanos con el medicamento anticoagulante
warfarina (Kangelaris et al. 2009 ). Áreas terapéuticas en medicina veterinaria más
Es probable que se beneficien de este enfoque implicaría medicamentos con un bajo nivel terapéutico
índice (relación de dosis tóxica a dosis efectiva) utilizado en el tratamiento de intratable
trastornos En consecuencia, la terapéutica del cáncer, el tratamiento y la prevención de las convulsiones, anestesia
Tesia, manejo del dolor y enfermedades infecciosas son algunas de las áreas que pueden aumentar
de los avances en farmacogenómica veterinaria. Como estas son áreas de importancia para
farmacogenómica humana, se anticipa que avance en humanos, veterinarios y
La farmacogenómica comparativa será mutuamente beneficiosa.
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Farmacogenómica Comparativa y Veterinaria
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 Page 87
Sistemas de suministro de medicamentos en animales domésticos
Especies
David J. Brayden, Emilie JM Oudot y Alan W. Baird
Contenido
1 Introducción a la entrega de medicamentos veterinarios: comparación
con entrega de medicamentos en medicina humana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
2 Principios de liberación controlada en medicina veterinaria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
3 Regulación exógena: dispositivos y formulaciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
3.1 Formulaciones orales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
3.2 Suministro de vía aérea: pulmonar y nasal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
3.3 Formulaciones tópicas y parches transdérmicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
3.4 Entrega intravaginal para la regulación de la fertilidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 91
3.5 Formulaciones intramamarias para rumiantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
3.6 Adhesivos oculares y periodontales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
3.7 Suministro de medicamentos veterinarios parenterales de liberación sostenida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
4 Regulación endógena: el papel de los transportistas de drogas en la regulación de la entrega ......... 97
4.1 Transportadores ABC Efflux en medicina veterinaria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
4.2 Posibles interacciones entre medicamentos veterinarios basados en transportadores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
5. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
Referencias ................................................. ................................... 104
Resumen A menudo se percibe que la entrega de agentes biológicamente activos a los animales es
La pobre relación del suministro humano de drogas. Sin embargo, este campo tiene un largo y exitoso
historia del desarrollo de dispositivos y formulaciones específicas de especies, que van desde
enfoques simples y dispositivos utilizados en animales de producción para más sofisticados
formulaciones y enfoques para una amplia gama de especies. Mientras que varias tecnologías
Las gies que utilizan polímeros biodegradables se han comercializado con éxito en una gama de
productos veterinarios y humanos, la transferencia de tecnologías de entrega no ha sido
aplicado de manera similar en todas las especies. Esto puede deberse a una combinación de
requisitos técnicos para el uso de dispositivos en diferentes especies, entre especies
DJ Brayden (*), EJM Oudot y AW Baird
Escuela de Agricultura, Ciencia de los Alimentos y Medicina Veterinaria, University College Dublin (UCD)
y UCD Conway Institute, Belfield, Dublín 4, Irlanda
correo electrónico: [email protected]; [email protected]; [email protected]
F. Cunningham y col. (eds.), Farmacología comparativa y veterinaria,
Manual de farmacología experimental 199,
DOI 10.1007 / 978-3-642-10324-7_4, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010
79

Page 88
diferencias farmacocinéticas, farmacodinámicas y fisiológicas, y distintas
impulsores del mercado para las clases de drogas utilizadas en animales de compañía y productores de alimentos.
Este capítulo revisa los productos parenterales y comercializados seleccionados y basados en la investigación.
tecnologías de administración de medicamentos veterinarios no parenterales en especies domésticas seleccionadas.
También se hace hincapié en el impacto de los transportadores de drogas endógenas en las drogas.
características de distribución en diferentes especies. Modelos in vitro utilizados para investigar
se revisa el transporte dependiente del transportista. Expresión específica de especies de transporte
Los ters en varios tejidos pueden dar cuenta de la farmacoquímica entre animales o entre especies.
variabilidad genética, falta de previsibilidad de la eficacia del fármaco y potencial fármaco-fármaco
interacciones
Palabras clave Transportadores ABC 4 Transporte de drogas epiteliales 4 Dispositivos intraruminales 4
Formulación de ivermectina 4 Salida de glicoproteína P 4 Suministro tópico 4 Medicamento veterinario
entrega 4 interacciones medicamentosas veterinarias
1 Introducción a la entrega de medicamentos veterinarios: comparación
con administración de medicamentos en medicina humana
Tres de los seis desarrollos importantes que se pronosticaron recientemente serán de suma importancia
importancia en la generación de medicamentos veterinarios más seguros y eficaces en el
Los próximos 20 años incluyen la entrega de medicamentos, la nanotecnología y la farmacogenómica.
(Riviere 2007 , este texto, capítulo, “Nuevas tecnologías para su aplicación a veterinaria
Terapéutica"). Optimismo con respecto a los desarrollos futuros en la entrega de medicamentos.
refleja los éxitos recientes en medicina humana con el nuevo polímero multifuncional
química, tecnología de parche transdérmico asistido y nueva fórmula de partículas
todas se mueven hacia la fase de desarrollo clínico. Seria un error
sin embargo, presumir que existe un alto grado de apalancamiento entre humanos y
tecnologías de administración de medicamentos veterinarios. Progreso en la entrega de medicamentos veterinarios
desarrollos reducidos realizados con dispositivos de entrega específicos de especies en veterinaria
medicina en los últimos 50 años. Mientras que la experiencia en formulación farmacéutica es
el conjunto de habilidades primordiales requeridas tanto en la entrega de medicamentos humanos como veterinarios,
el
este último se ha centrado más en la ciencia de ingeniería dirigida por dispositivos impulsada por fisio-
parámetros lógicos en una especie particular.
Además del objetivo principal de entregar concentraciones óptimas de
productos farmacéuticos a sus sitios de acción durante un período requerido, hay muchos
Impulsores para la aplicación de la tecnología de administración de medicamentos a la terapéutica veterinaria.
(Tabla 1 ). En animales de producción, las tecnologías de entrega deben ser de mercado masivo y
barato. Se limitan principalmente a medicamentos antibacterianos, antiparasitarios,
oligoelementos, vitaminas y promotores de crecimiento (no UE). Por ejemplo, una vez
Las inyecciones de bolo, las gotas o las administraciones de pistolas de bolas están diseñadas para reducir
costos y minimizar los riesgos de lesiones a los animales y al personal. Por el contrario, en compañía
animales, los problemas de costo para mantener el "miembro de la familia" adicional son similares a
80
DJ Brayden y col.

Page 89
los de la medicina humana y esto permite desarrollar productos premium.
Suministrados de forma individual, los productos de animales de compañía cubren una amplia gama
de componentes más caros. Los ejemplos incluyen aerosoles broncodilatadores para
enfermedad de las vías respiratorias, anti-parasiticidas localizados y nuevos medicamentos para el manejo de
Obesidad y ansiedad por separación. Además de las consideraciones económicas, el propietario convence
La habilidad y el cumplimiento mejorado son factores para desarrollar formulaciones y
dispositivos para rutas particulares de entrega.
En medicina humana, administración oral rentable, conveniente y de baja frecuencia.
ión domina el mercado, mientras que en medicina veterinaria muchos propietarios critican
administrando tabletas a gatos y perros y prefiere una fórmula sabrosa o masticable
nciones que pueden colocarse en los alimentos o tomarse voluntariamente de la mano. Igualmente,
mientras que los pacientes humanos aceptan relativamente el parto nasal y pulmonar para
ellos mismos, pocos veterinarios recomendarían el parto nasal o pulmonar a los gatos
ya que es probable que el cumplimiento sea deficiente. No obstante, hay procedimientos bien establecidos.
dure para la administración de anestésicos volátiles (o gaseosos) por inhalación. En
Además, la investigación en animales de compañía tiene el potencial de beneficiarse de
similitudes entre animales monogástricos y humanos, lo que permite la transferencia desde
el sector más avanzado de desarrollo de drogas para humanos (Riviere 2007 ). Por ejemplo,
Los parches cutáneos han tenido mucho éxito en la medicina humana para una variedad de
fármacos de absorción pasiva, incluidos nicotina, estrógenos y oxibutinina (revisado
en Ball y Smith 2008 ), y más recientemente como sistemas transdérmicos iontoforéticos.
para fentanilo (Herndon 2007 ) y lignocaína (Dixit et al. 2007 ). Por otra parte,
El uso en medicina veterinaria de sistemas similares está al menos parcialmente confundido por
pelaje, plumas o escamas, posibilidad de ingestión oral accidental, alteración de la tensión
Fisiología mental y alto costo. No obstante, parches cutáneos de fentanilo (más pequeños
las versiones del parche aprobado para uso humano, Duragesic®) se usan en perros para
aliviar el dolor postoperatorio (Egger et al. 2007 ).
En general, los avances en la entrega de medicamentos veterinarios están limitados por relativamente poco
tamaños de mercado para comparativamente pocas clases de medicamentos y, por lo tanto, para la economía
Las sideraciones limitan la inversión. En definitiva, la transferencia o adaptación de la droga humana.
La tecnología de entrega es una opción posible para el sector veterinario, pero en la práctica
es poco frecuente debido a las diferencias en fisiología y farmacocinética de fármacos y
Tabla 1 Grupos de animales destinatarios con aplicaciones que van desde experimentales, terapéuticas,
campos de cría, gestión de la población y salud pública
Poblaciones de animales
Requisitos del mercado
Compañero
Similar al humano (las principales diferencias reflejan una anatomía variada y (pato)
fisiología, junto con problemas de cumplimiento)
Doméstico (comida
producting)
Barato, eficaz, seguro de administrar y con pocos residuos en tejidos comestibles.
Deportes
Similar a los atletas humanos
Laboratorio
Estudios iniciales para aplicaciones en humanos para farmacodinámica y
descubrimientos farmacocinéticos (entrega de medicamentos) y desarrollo de productos
Salvaje
Barato, efectivo, típicamente desafiante con respecto a la entrega y
Contaminación ambiental
Sistemas de suministro de medicamentos en especies de animales domésticos
81
 Página 90
requisito de especificaciones de dispositivo únicas para cada especie. Sin embargo, hay
son ejemplos recientes de SSRI humanos reformulados (recaptación selectiva de serotonina
inhibidores) para perros. Fluoxetina (Prozac®) y clomipramina (Anafranil®), mar-
buscaba ansiedad por separación en perros (Rothenberg et al. 2009 ) y agentes similares
han sido investigados por micción relacionada con el estrés en gatos (Hart et al. 2005 ). Como un
corolario, vale la pena señalar que todos los sistemas de administración de medicamentos desarrollados para
la medicina humana se prueba en especies animales antes de la evaluación en humanos clínicos
juicios. Los parches transdérmicos desarrollados para el mercado humano son, sin embargo, evalu-
Comido en ratones, conejillos de indias y conejos con preferencia a los gatos y perros.
La siguiente sección de este capítulo revisa las tecnologías para una variedad de rutas de
entrega en las principales especies veterinarias. Principios fisiológicos que sustentan
Luego se aborda la administración de medicamentos en medicina veterinaria, a saber, cómo la absorción de
medicamentos
ción, distribución y aclaramiento están influenciados por la expresión de endógenos
transportadores en varias especies. Esto puede explicar, en parte, las diferentes farmacocinéticas.
(PK) perfiles del mismo medicamento en una variedad de especies, que a su vez pueden ayudar a
optimizando los horarios de dosificación para los sistemas de entrega.
2 Principios de liberación controlada en medicina veterinaria
Como consecuencia de la dependencia de la difusión pasiva como un aspecto importante de
su perfil PK, la mayoría de los agentes de valor terapéutico son lipófilos y muchos también son
ácidos o bases débiles La justificación farmacológica para el control- o sostenido-
la liberación del medicamento de liberación (CR, SR) se basa en un principio de liberación de orden cero de la
agente activo a lo largo del tiempo para alcanzar niveles plasmáticos sostenidos en el rango terapéutico.
Minimizar las fluctuaciones en la concentración plasmática asegura que haya una reducción
picos y valles que podrían conducir a toxicidad y entrega subterapéutica, respec-
Tively Mantener niveles plasmáticos sostenidos es especialmente importante en el caso de
aquellos medicamentos antibacterianos veterinarios que requieren niveles por encima del
concentración inhibitoria mínima (MIC) para gran parte o la totalidad del intervalo entre dosis,
observando que el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) puede teóricamente
podría ser lo mismo para una liberación inmediata (IR) versus una formulación SR, aunque
los niveles plasmáticos alcanzados pueden no optimizarse durante el tiempo suficiente en el primero
(Lavy et al. 2006 ).
Además, el requisito de liberación de orden cero significa que la limitación de velocidad
El paso para la entrega debe estar al nivel de liberación del medicamento del dispositivo. Tras su liberación,
se asume que las moléculas activas del fármaco pueden alcanzar el sistema
circulación. Por ejemplo, en el caso de los parches transdérmicos de nicotina como ayuda para
dejar de fumar en humanos, los parches liberan concentraciones sostenidas de droga en
la piel y estos se absorben rápidamente con una biodisponibilidad del 95-98% (Gore y
Chien 1998 ). Los parches transdérmicos permiten un suministro de nicotina seguro y eficaz; una
la solución concentrada de nicotina colocada en la piel normalmente sería fatal como lo es
altamente permeable a través del estrato córneo debido a su alta lipofilia.
En medicina veterinaria, la tecnología de dispositivos SR se usa para medicamentos que cruzan biológicamente
82
DJ Brayden y col.

Page 91
membranas pasivas, incluidos antiparasitarios, algunos antibacterianos, hormonas esteroides
mones y promotores de crecimiento. Estos agentes se administran al animal una vez y
Los efectos pueden persistir durante semanas, similar a una infusión intravenosa de velocidad constante.
Las formulaciones de inmersiones, aerosoles, vertidos y entrega inmediata son realmente prácticas y
uso generalizado en medicina veterinaria, en contraste con los parches transdérmicos (Walters
y Roberts 1993 ). Sin embargo, los fármacos hidrofílicos, incluidos los péptidos y el ADN, son
difícil de desarrollar en sistemas SR para el suministro oral o no parenteral en
medicina humana o veterinaria, ya que generalmente no cruzan las membranas celulares
sin ayuda, y son lábiles y caros de producir en grandes cantidades.
A pesar de estos desafíos, un esfuerzo considerable de investigación continúa siendo dirigido
hacia el desarrollo de formulaciones adecuadas para la entrega de biotecnología
moléculas derivadas en medicina humana. Estos incluyen aerosoles de insulina bucal que contienen
ing micelas mixtas (Bernstein 2008 ), la comercialización temporal de un polvo seco
formulación de insulina inhalada (Mitri y Pittas 2009 ), y la administración por inyección de
ARN interferente pequeño basado en polímeros bioresponsables (Schaffert y Wagner 2008 ).
De hecho, la administración sistémica de insulina nebulizada también se logró recientemente en gatos;
la mayoría de los sujetos tuvieron una reducción del 50% en la glucosa en sangre después de 15 minutos (DeClue et
al.
2008 ). Además de lograr una mejor eficacia del fármaco en animales mediante el uso de SR
dispositivos de entrega y formulaciones, se acumulan beneficios clínicos adicionales a medida que los clientes usan
horarios de dosificación más convenientes que resultan en un mejor cumplimiento, por ejemplo, por
Reducir la dosis a una vez al día en animales de compañía o a una vez por completo
temporada de crecimiento para el ganado. Para animales de producción, mayor comodidad y
el cumplimiento está vinculado a los beneficios prácticos y económicos de la reducción de mano de obra
costos, menos riesgo de lesiones para los trabajadores agrícolas y menor potencial de daños a
músculo animal por reacciones adversas en el sitio de inyección.
3 Regulación exógena: dispositivos y formulaciones
Las rutas de suministro utilizadas en medicina veterinaria se resumen en la Tabla 2 . Esta
la sección destaca dispositivos y formulaciones utilizando ejemplos específicos relacionados con
entrega de avermectina.
3.1 Formulaciones orales
Como ejemplo de los diferentes requisitos para el diseño de dispositivos en diferentes especies,
los dispositivos de ganado intrarruminal (ir) dependen de una única administración para liberar
agentes parásitos a una tasa relativamente constante durante toda una temporada de crecimiento, mientras que a
al mismo tiempo que permanece funcional e intacto dentro de los confines del rumen sobre
ese periodo. En contraste, los dispositivos gastroretentivos para especies monogástricas incluyen
los humanos tienen un ambiente fisiológico más simple para manejar por un período más corto
y el objetivo es liberar gradualmente el fármaco de un sistema degradable a corto plazo para
Sistemas de suministro de medicamentos en especies de animales domésticos
83

Página 92
asegurar la absorción mantenida del fármaco desde el intestino delgado superior (Streubel et al.
2006 ). Se han desarrollado con éxito dispositivos orales para animales de producción,
especialmente bovinos y ovinos. Los diferentes dispositivos se basan en conceptos de partículas.
atrapado en depósitos poliméricos, dispositivos expandibles o sistemas de administración osmótica
(Cardenal 1997 ; Rothen-Weinhold et al. 2000 ; Rathbone y Martinez 2002 ; Lavy
et al. 2006 ). Amplios detalles que describen formulaciones orales que se comercializan
o están en fases de investigación para la producción y hay animales de compañía disponibles (Lavy
et al. 2006 ). Clases de drogas y otros compuestos incorporados en fórmulas orales
Las opciones para animales de producción incluyen antihelmínticos, medicamentos antibacterianos, vitaminas,
minerales y oligoelementos. En contraste, los medicamentos formulados para CR oral para perros o
los humanos incluyen bloqueadores de los adrenoceptores β, teofilina, morfina y un rango de
agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Investigación de dispositivos para rumiantes.
ha seguido un curso en gran medida independiente del uso humano debido a la anato-
diferencias físicas y fisiológicas entre animales monogástricos y rumiantes,
pero los desarrollos recientes de dispositivos gastroretentivos para especies monogástricas tienen
han sido descritos y se basan en principios similares de flotación, densidad, osmótica
gradientes, expansión y bioadhesión (Streubel et al. 2006 ).
Los ejemplos orales sobre la ivermectina incluyen el bolo Ivomec® SR de Merck
formulación para bovinos (Miller et al. 2001 ) e Ivomec Maximizer® para ovejas
(Rehbein et al. 1998 ), liberando el medicamento durante 135 y 100 días, respectivamente.
La ivermectina es un derivado de lactona macrocíclica hidrófoba con potente antihelm.
propiedades minticas. Después de la administración al ganado utilizando una pistola de bolas, ivermec-
El estaño se libera de los dispositivos de bolo de alta densidad sobre la base del principio de
presión osmótica (Fig. 1a ). En el ejemplo del bolo Ivomec® SR, el agua ingresa al
dispositivo a través de una membrana semipermeable y la presión osmótica establece el
tasa de liberación de ivermectina. El inicio de la liberación es inmediato y 12 mg por día es
Tabla 2 Rutas de suministro de medicamentos en especies veterinarias con ejemplos
Ruta de administración
Ejemplos
Gastrointestinal
Líquidos (soluciones, suspensiones, emulsiones)
Semisólidos (pastas)
Sólidos (tabletas, polvos, gránulos, premezclas, bloques medicados)
Dispositivos (pistolas de bolas, gastroretención)
Formulación (enmascaramiento del sabor, liberación modificada)
Actual
Salsas, manchas, aerosoles, parches, collares insecticidas, ungüentos,
cremas, gotas para los oídos
Superficies traqueobronquiales
y alvéolos
Anestésicos por inhalación, aerosoles (incluidas las vacunas).
Parenteral
IV, IM, SC, implantes intraarticulares, preparaciones de depósito
(excipientes, agentes estabilizadores, tampones, agentes quelantes, tensioactivos,
libre de pirógenos)
Ocular y periodontal
adhesivos
Gotas para los ojos, insertos, hidrogeles, (administración localizada de antibióticos no
y antibióticos antimicrobianos)
Aparato reproductor
Sistemas de administración intravaginal, aplicadores, esponjas, controlados
dispositivos de liberación interna de drogas (CIDR), liberación de progesterona
pesarios, dispositivos implantables cargados de progesterona
Otro
Infusiones intramamarias, implantes de oído (hormonas)
84
DJ Brayden y col.

Página 93
luego lanzado por aproximadamente 135 días. La historia del desarrollo de la
componentes del dispositivo, junto con la influencia del gas disuelto y el radio de
el puerto de salida para lograr el perfil PK requerido se ha descrito en detalle
(Cardenal 1997 ). Un segundo ejemplo es el bolo Paratect® (Pfizer Animal Health).
Esto se basa en el principio de depósito. Este dispositivo de uso oral para el ganado continuamente
libera tartrato de morantel durante un período de 90 días para el control del aparato digestivo
lombrices intestinales (Jones 1983 ). Consiste en un tubo de acero inoxidable, que tiene poros
discos de polietileno en cada extremo y que contienen acetato de celulosa. Un embalse
que contiene morantel y polietilenglicol (PEG) se crea en el cuerpo principal de
el cilindro (Fig. 1b ). Los dispositivos diseñados para la liberación pulsátil también han sido
desarrollado con éxito Estos sistemas generalmente se basan en secuenciales, cronometrados
liberación de tabletas a medida que el cilindro externo es erosionado por los fluidos ruminales. Varios estudios
sugieren que la liberación pulsada de oxfendazol puede ser superior a las formulaciones orales SR
en la prevención del parasitismo en terneros, quizás en parte debido a la disminución del riesgo de
resistencia (revisado en Cardinal 1997 ).
La variabilidad anatómica y fisiológica entre los tractos gastrointestinales.
de animales de compañía y humanos, sin embargo, significan que la información sobre IR y
Las formulaciones orales de CR son limitadas (Sutton 2004 ). Formulación inteligente es el
El ejemplo más simple de un "dispositivo" de entrega. En este sentido, los avances significativos han
se ha realizado con respecto a los métodos de prueba estandarizados para una vez al día apetecible
Concha semipermeable
Tableta
Dividir
Alta densidad
Fluir
Fluir
Dto
Banda
una
si
PEG / morantel
Tubo
Agujero
Ivermectina
Fig. 1 Dispositivos intraruminales. (a) Minibomba de accionamiento osmótico que contiene una tableta osmótica, un
capa de partición, formulación y metal de alta densidad (p. ej., bolo IVOMEC-SR®, Merck Corp.).
(b) Sistema de PEG / fármaco a base de depósito que contiene una cámara de acero inoxidable tapada en cada extremo con
discos de polietileno impregnado de polímero (p. ej., sistema de morantel en bolo Paratect®, Pfizer Animal
Salud)
Sistemas de suministro de medicamentos en especies de animales domésticos
85

Page 94
tabletas para perros (Thombre 2004 ). Ejemplos de tabletas masticables con sabor diseñadas
para perros incluyen ivermectina / pirantel con sabor a carne de res (Clark et al. 1992 ), carne de res-
fluoxetina con sabor (Simpson et al. 2007 ), y selectiva con COX-2 con sabor a hígado
AINE (Pollmeier et al. 2006 ). Dadas las preferencias de sabor impredecibles de
los animales pequeños, las tecnologías para enmascarar el sabor y el olor también tienen un papel que
desempeñar. Otro
Las opciones incluyen películas y geles bucales, golosinas con sabor y medicamentos en fluidos.
Como una formulación única de administración equina, una pasta oral que contiene una mezcla de
La ivermectina y el prazicuantel lograron una buena eficacia y fue conveniente administrar
ister (Rehbein et al. 2007 ). Esta combinación ahora se comercializa con éxito como,
por ejemplo, Equimax TM Paste (Pfizer Animal Health) y Zimecterin® Gold
(Merial) La incorporación de carbimazol, un profármaco de metimazol, utilizado en
El tratamiento del hipertiroidismo en gatos, en una formulación CR proporciona una
ejemplo de extender la duración de la acción en la medicina de animales de compañía para permitir
dosis una vez al día evitando una acumulación significativa (Frenais et al. 2009 ).
La biodisponibilidad fue similar para las tabletas convencionales y CR, pero aumentó en
gatos alimentados versus en ayunas. Aragon et al. ( 2009 ) lograron concentraciones plasmáticas sostenidas
de morfina en perros (más de 24 h) utilizando una formulación esferoidal que proporcionó
componentes inmediatos y CR. Sin embargo, la alta variabilidad entre animales es
probablemente limite el uso clínico de esta formulación particular.
3.2 Suministro de vía aérea: pulmonar y nasal
Se han utilizado animales experimentales para investigar el suministro de drogas por vía aérea,
vacunas, anestésicos por inhalación y toxinas. De hecho, la imagen del cigarrillo
fumar Beagle es uno que generó un gran debate sobre la experimentación con animales
así como los peligros del tabaquismo. Uso del tracto respiratorio como conducto para
la entrega de medicamentos a la circulación sistémica en animales va a la zaga de la I + D en su
contraparte debido al costo, los mercados limitados y los problemas técnicos de las especies y
diseño de dispositivo específico de raza. No obstante, el suministro inhalado de insulina a Beagles
se ha logrado usando un inhalador endotraqueal modificado. Esto produjo sangre de insulina
concentraciones del mismo orden que las obtenidas con administración subcutánea (sc)
estración (Edgerton et al. 2009 ). Parece que los modelos de perros también pueden usarse en el
vía de desarrollo para el parto pulmonar en medicina humana. Por ejemplo, un
mimético del factor de liberación de la hormona del crecimiento formulado como polvo seco secado por
pulverización
micropartículas y diseñado para humanos se administró intratraquealmente a perros
para producir un 41% de biodisponibilidad en relación con la ruta subcutánea (sc) (Jansen et al.
2004 ). Este tipo de datos puede ser útil como precursor de la posterior clínica humana
juicios. Recientemente, la inhalación de aerosol de insulina de acción corta por los gatos también redujo la sangre
concentración de glucosa y se sugirió que esta opción podría estar disponible
en lugar de inyecciones, en casos donde los cambios en la dieta y las drogas hipoglucemiantes
fueron defendidos (DeClue et al. 2008 ). La falla de la insulina humana pulmonar
El producto Exubera® sugiere que existen problemas importantes para todo el campo de
entrega sistémica por esta ruta sin importar la especie.
86
DJ Brayden y col.

Page 95
Sin embargo, los medicamentos inhalados para animales pequeños se usan para tratar afecciones locales.
incluyendo bronquitis canina, tos de perrera y asma felina. Las ventajas son
altas concentraciones locales y efectos secundarios sistémicos reducidos. Rozanski y col. ( 2007 )
han esbozado los principales desafíos para el suministro de aerosoles a animales pequeños. Partícula
el diámetro del tamaño es crítico para alcanzar diferentes partes del pulmón y esto es
gobernado en parte por el tipo de inhalador, así como si la formulación de partículas es
en forma de polvo seco, gota líquida o secado por pulverización. Investigación de dispositivos para
el suministro pulmonar a gatos y perros involucra nebu- dosis dosificadas específicas de la especie
Lisers para pacientes que generalmente no cooperan, que no respirarán ni respirarán profundamente
solicitud. Dispositivos mejorados, incluidos Aerokat® y Aerodawg® (Trudell Medical
Internacional) han estado disponibles recientemente y, al menos en gatos, los propietarios parecen
muy feliz de demostrar su simplicidad de uso en videos disponibles en
YouTube® ( www.youtube.com ). Medicamentos que han sido administrados por el pulmón.
ruta monar incluye las fluoroquinolonas, de liberación lenta teofilina, β 2 -adrenorecep-
agonistas de tor (albuterol), antagonistas muscarínicos (ipratropio) y anestésicos
(propofol) (Rozanski et al. 2007 ). Exitos notables en la terapia pulmonar equina
implica el uso de máscaras especializadas o inhaladores manuales para administrar aerosoles como
salmeterol y pirbuterol para la obstrucción recurrente de las vías respiratorias, coloquialmente conocida como
"Arcadas" (Henrikson y Rush 2001 ; Derksen et al. 1996 ). Aplicación de drogas,
vacunas y otros productos biológicos en la acuicultura para la entrega a través de branquias es un importante
tema que ha sido revisado en otra parte (Shao 2001 ).
La administración de fármacos nasales en animales ha tenido una aplicación más restringida en comparación con
el sector humano, limitado a la vacunación de la mucosa específica de la especie o como
modelos de medicina veterinaria para vacunación nasal humana y / o administración de medicamentos.
Las primeras investigaciones en animales sugirieron que la administración nasal de benzodiazepenos
Beagles indujo un inicio de sueño más rápido que la administración por vía oral
(Lui et al. 1991 ), y el concepto de entrega de la nariz al cerebro del sistema nervioso central
Las drogas activas del sistema (SNC) están actualmente de moda en la medicina humana (Wu
et al. 2008 ). Las ovejas tienen potencial como sistema de detección para la administración nasal de fármacos a
El hombre como áreas de superficie relativas para la absorción son similares. Las ovejas también se han utilizado
para examinar los efectos promotores de la absorción del polímero mucoadhesivo,
osan, sobre el suministro nasal de calcitonina de salmón (Hinchcliffe et al. 2005 ). Para nasal
administración de la vacuna, la razón es inducir inmunidad local de la mucosa, mediada en
parte por IgA secretora contra patógenos que invaden el epitelio superficial. Para tal fin,
vacunas vivas atenuadas contra la tos de la perrera contra la Bordetella bronchiseptica
han sido comercializados, incluyendo Nobivac Bb TM (Intervet / Schering-Plough Animal)
Salud) para gatos y Naramune-2 TM (Boehringer Ingelheim) para perros. En un
nivel de investigación, se está investigando una variedad de especies veterinarias para detectar
vacunación contra patógenos específicos usando una variedad de micropartículas novedosas
tecnologías de encapsulación y adyuvantes (Tabla 3 ). Vacuna nanoparticulada
los sistemas de entrega entregados por dispositivos balísticos también se están probando ampliamente
en especies veterinarias y en vida silvestre (Scheerlinck y Greenwood 2006 ). Vías respiratorias
la entrega de vacunas protectoras sigue siendo un tema de interés actual y potencial
los objetivos incluyen rebaños, bandadas de aves de corral y animales salvajes (Ploegaert et al. 2007 ;
Fourie y col. 2008 ).
Sistemas de suministro de medicamentos en especies de animales domésticos
87

Page 96
3.3 Formulaciones tópicas y parches transdérmicos
Formulaciones tópicas que incluyen polvos en polvo, cremas, pomadas, pastas, vertidos
Los complementos, las manchas y las manchas están generalmente diseñados para matar parásitos internos
después de la absorción a través del estrato córneo, o para matar parásitos en la piel como un
resultado de extenderse desde un depósito de piel. En el caso de la aplicación tópica de anti-
drogas parasitarias en bases oleosas, como fipronil e imidacloprid, la redistribución de drogas
vuelve a los apéndices de la piel, principalmente unidades pilo-sebáceas, que a su vez actúan como
Depósito de 30 a 60 días para una mayor RC en aceites cutáneos sobre la piel (Fig. 2 ) (Dryden
et al. 2000 ). Selamectina de aplicación tópica, formulada con alcohol isopropílico, para
perros produce 5% de biodisponibilidad (Sarasola et al. 2002 ). Si bien este nivel de bio-
la disponibilidad es probablemente demasiado baja para causar efectos secundarios sistémicos asociados con el
clase de avermectina en ciertas razas de perros, mecanismo de acción de la selamectina para matar
la lombriz cardíaca depende de alcanzar la circulación, a diferencia de la pobre absorción
formulaciones basadas en aceite, diseñadas para matar las pulgas en la piel. Sela
la alta potencia de la mectina da como resultado una eficacia aceptable a pesar de su relativamente baja
biodisponibilidad Estudios posteriores a la administración inmediata de fipronil radiomarcado
demostró que la etiqueta estaba concentrada en la capa de queratinocitos y que era
detectable en sitios de piel distantes de la aplicación inicial, lo que confirma una baja bio-
disponibilidad e indicación de propagación desde el sitio inicial de aplicación (Cochet et al.
1997 ). A diferencia de los parches, donde la liberación de fármacos del dispositivo es la limitación de velocidad
paso para la absorción, la difusión a través del estrato córneo es el determinante clave de
eficacia para medicamentos de aplicación tópica (Riviere y Papich 2001 ). Factores que influyen
La penetración dérmica de la piel porcina ha sido revisada recientemente por Riviere y
Brooks ( 2009 ). Se dispone de considerables datos de PK para productos de ivermectina para verter
en ganado y la conveniencia de esta ruta, menor costo y falta de requisitos para
la mano de obra calificada es favorecida por los agricultores sobre los dispositivos de bolo oral. Recientemente,
Laffont
et al. ( 2003 ) demostraron que la mayor parte de la ivermectina absorbida de los vertidos
resultado de lamer la piel y la posterior absorción oral entre los rebaños. Esta
El descubrimiento generó inquietudes sobre la dosificación variable de ivermectina de los vertidos, unin-
dosificación tendida de animales y la posibilidad de residuos en tejidos comestibles que excedan
El límite máximo de residuos establecido por la EMEA.
Tabla 3 Sistemas seleccionados de administración de vacunas nasales en especies veterinarias
Antígeno de la especie
Sistema de entrega / adyuvante
Referencia
Feline FIV p24Gag
E. coli LT (R192G)
Leavell y col. ( 2005 )
Oveja
Taquizoitos de T. gondii
Microesferas de PLG
Stanley y col. ( 2004 )
Albúmina de suero porcino bovino
Micropartículas de alginato
Rebelatto y col. ( 2001 )
Porcino (OmlA) de Actinobacillus
pleuropneumoniae
ODN de CpG en lípidos bifásicos Alcon et al. ( 2005 )
Canino vivo atenuado
B. bronchiseptica
Ninguno requerido
Davis y col. ( 2007 )
Virus de inmunodeficiencia felina FIV; LT enterotoxina lábil al calor; PLG Poli (lactida) co-glicólido;
OmlA lipoproteína de membrana externa A; ODN oligodesoxinucleótidos
88
DJ Brayden y col.
 Page 97
una
si
C
Fig. 2 Modo de acción de fármacos antiparasitarios puntuales (p. Ej., Fipronil o imidacloprid). (a) a base de aceite
La aplicación localizada sobre la piel detrás del cuello se distribuye gradualmente sobre la piel durante 30 días. (si)
Las drogas son secuestradas por las glándulas sebáceas, que liberan drogas junto con el sebo en la piel.
durante el período terapéutico a un nivel superior al requerido para matar parásitos. (c) Las drogas actúan no
de manera competitiva y con alta potencia para inhibir los canales de cloruro activados por glutamato de pulgas y con
menor potencia para inhibir los ácidos gamma amino butrítricos (GABA) delegados (Narahashi et al. 2007 ).
Re-dibujado por George Retseck de su diagrama original con permiso de los editores de
Científico estadounidense (Fischetti 2001 )
Sistemas de suministro de medicamentos en especies de animales domésticos
89

98
Parches transdérmicos que brindan una variedad de fármacos lipofílicos de absorción pasiva
han sido desarrollados con éxito para la medicina humana (Ball y Smith 2008 ).
Los parches humanos comercializados durante un período de 30 años han incorporado escopolamina,
estrógeno, clonidina, nicotina, fentanilo, buprenorfina y oxibutinina. Mientras
La investigación en parches transdérmicos humanos ha llevado recientemente a la comercialización de complejos
parches para lignocaína y fentanilo usando iontoforesis para ayudar a la absorción, veterinaria
La investigación nary patch tiene objetivos más limitados. Esto se debe a las grandes especies entre especies.
variación entre la estructura de la piel humana, ovina, porcina, bovina y murina y
composición (Hammond et al. 2000 ), reflejada por la falta de predicción de especies cruzadas
Propiedades de barrera del estrato córneo. Junto con la presencia de escamas,
plumas, vellón, pelo o pelaje, sujetos que no cooperan, riesgo de ingestión oral y
falta de relaciones predictivas PK-farmacodinámicas (PD) (Riviere y Papich
2001 ), las limitaciones son considerables. Sin embargo, la oportunidad de nicho para dosificar
animales después de la operación con analgésicos para lograr niveles sanguíneos sostenidos durante un
El período de 2 a 3 días es atractivo para los veterinarios. Hofmeister y Egger ( 2004 ) llevaron
un metaanálisis de estudios seleccionados de parches caninos y felinos donde el opioide mu
agonista, fentanilo, fue el componente activo. Llegaron a la conclusión de que, aunque hay
hubo gran variabilidad en la tasa y el grado de absorción entre animales de la
misma especie y falta de una relación definida entre las concentraciones plasmáticas
y alivio del dolor, tales parches pueden proporcionar una opción alternativa para aliviar el dolor en
animales pequeños. Por lo tanto, el objetivo es proporcionar una absorción sostenida para
agentes como el fentanilo, que tienen semividas de eliminación cortas.
A pesar de esto, un estudio reciente de parches de fentanilo utilizado para reducir el dolor postoperatorio
en perros no reportaron beneficio analgésico por encima de una dosis inyectada estándar de
morfina, mientras que los costos del tratamiento fueron más altos para el sistema de parche (Egger et al.
2007 ). Los parches transdérmicos de fentanilo también se han utilizado en cerdos (Malavasi et al.
2006 ) y caballos (Mills y Cross 2007 ) con diversos grados de éxito. Transder-
el mal suministro del agonista parcial de opioides mu, buprenorfina, a los gatos también falló
proporcionar analgesia a pesar de alcanzar concentraciones plasmáticas significativas (Murrell et al.
2007 ). Con respecto a otras drogas, se han colocado parches de lignocaína en la piel de
gatos (Ko et al. 2008 ), perros (Ko et al. 2007 ) y caballos (Bidwell et al. 2007 ) para
períodos de hasta 72 h. En cada caso, aunque los eventos adversos fueron mínimos, el plasma
Los niveles eran bajos. En general, por lo tanto, los parches transdérmicos no han tenido un efecto significativo.
impacto en medicina veterinaria, pero a pesar de esto, la vía tópica de entrega
Es cada vez más popular. Mills y Cross ( 2006 ) han advertido, sin embargo, que los productos
debe formularse específicamente para la piel de la especie objetivo y que, en
Además, es poco probable que la extrapolación de las propiedades farmacológicas PK y PD entre especies
conducir a resultados exitosos. Vale la pena señalar, por lo tanto, que el aumento en veterinaria
formulaciones transdérmicas nulas compuestas en farmacias no reguladas de EE. UU.
no se basa en ninguna evidencia objetiva de eficacia. La tabla 4 indica seleccionado
formulaciones para administración tópica veterinaria de uso común, de las cuales la mayoría
son manchas eficaces. En 2008, en una evaluación decepcionante de la farmacia veterinaria.
innovación, se dijo que había más de 12 prescripciones iterativas indiferenciadas
productos comercializados para el manejo de pulgas, la mayoría con frecuencia de dosificación similar,
modo de administración y mecanismo de acción (Rothenberg et al. 2009 ).
90
DJ Brayden y col.

Page 99
3.4 Entrega intravaginal para la regulación de la fertilidad
Los primates no humanos son ampliamente utilizados en la investigación sobre el manejo reproductivo.
Recientemente, control de la población con medroxiprogesterona administrada por vía intravaginal
Se ha logrado acetato en babuinos (Guy et al. 2008 ) y vacunas anticonceptivas
han sido desarrollados para mascotas, granjas y animales salvajes (Naz et al. 2005 ). A diferencia de,
la medicina animal de compañía se ha centrado más en el control reproductivo de
hormonas como estrategia anticonceptiva similar a los humanos (Winzenburg et al. 2004 ).
La administración intravaginal de medicamentos veterinarios en el ganado se ha concentrado principalmente en
suministro de hormonas esteroides femeninas para controlar la fertilidad y sincronizar
ciclo estral en bovinos, ovinos y porcinos (revisado en Rathbone et al. 1997 , 2001 ).
La sincronía estruendosa permite que todas las hembras seleccionadas en un rebaño o rebaño sean
inseminada artificialmente al mismo tiempo, lo que lleva a un manejo coordinado de
parto. Esto resulta en una ventaja financiera para el agricultor, que más que
compensa el costo del dispositivo esteroide. Desarrollo de implantes cargados de progesterona.
Los sistemas capaces para el ganado progresaron en los principios de fabricación simple de bajo costo,
inserción fácil sin inducir daño epitelial o estrés, retención vaginal del ganado
tasas de más del 95% y recuperación simple y "apagado" inmediato de drogas
liberación (Rothen-Weinhold et al. 2000 ). Progesterona permeante del epitelio, sin-
los progestágenos u estrógenos tóxicos se lixivian a una velocidad adecuada de moldeo
dispositivos durante períodos de varias semanas dependiendo de la especie, y su función es
suprime el celo y la ovulación en bovinos cíclicos. La composición del dispositivo se basó en origi-
finalmente sobre poliuretano o más recientemente sobre silicona sobre un molde, mientras se forma
Las variaciones han progresado de esponjas a bobinas y formas en T.
El dispositivo intravaginal liberador de progesterona (PRID®, Ceva Animal Health)
para bovinos consiste en progesterona micronizada dispersada homogéneamente en silicona
goma y curado sobre una bobina de acero inoxidable para producir un cilindro (Fig. 3a ).
Las modificaciones de PRID® incluyen la conexión de una tableta de estradiol al dispositivo
Tabla 4 Tecnologías seleccionadas para la administración tópica de medicamentos veterinarios: parasiticidas a menos que se indique
Formulación
Especies
Ejemplo
Referencia
Spot-on: base aceitosa
solución
Felino / canino
Fipronil (primera línea superior
Spot®, Merial)
Hutchinson y col. ( 1998 )
Spot-on: alcohol
base
Felino / canino
Selemectina (Revolution®,
Pfizer Salud Animal)
Bishop y col. ( 2000 )
Spot-on: base aceitosa
solución
Felino / canino
Imidacloprid (Advantage®,
Bayer)
Arther y col. ( 1997 )
Vertido: diluido
isopropanol
solución
Bovino
Ivermectina (Ivomec® Pour-
En Merial)
Whang y col. ( 1994 )
Collar de pulgas: vinilo
resina de matriz a
Felino / canino
Tetraclorvinfos
(Rabon®, Hartz)
Witchey-Lakshmanan
( 1999 )
Transdérmica
parche de depósito
Canino
Fentanilo opiáceo (humano
Parche Duragesic-50®,
J y J, uso fuera de etiqueta)
Kyles y col. ( 1996 )
una alternativas más seguras para los cuellos de pesticidas y salsas son recomendados por la Agencia de Protección Ambiental
Sistemas de suministro de medicamentos en especies de animales domésticos
91 91
 Página 100
para manejar la disfunción ovárica en vacas lecheras posparto (Kim et al. 2004 ).
El dispositivo PRID® ha evolucionado para el suministro exitoso de progesterona intravaginal
en varias especies Dispensador de liberación controlada interna de medicamentos (CIDR®, InterAg)
Los implantes se desarrollaron originalmente como una alternativa a las esponjas en ovejas con
ventajas de tasas de retención más altas y una descarga de moco reducida. Detalles completos de
El proceso de fabricación se da en Rathbone et al. ( 1997 ); una temperatura elevada
El proceso de moldeo por inyección se utiliza para curar una matriz de silicona impregnada de fármaco sobre un
espina de nylon (Fig. 3b ). Los diseños de CIDR® se han comercializado para ovejas, cabras y
ganado, pero la fisiología vaginal diferente los hace menos adecuados para caballos y cerdos.
Los prototipos CIDR® biodegradables para el ganado que usa policaprolactona (PCL) tienen
también se ha descrito (Rathbone et al. 2002 ). Estos tienen la ventaja de usar un
paso de fabricación de temperatura más fría, que podría permitir más medicamentos lábiles al calor
para ser incorporado, así como tratar con el problema ambiental del dispositivo
disposición. El dispositivo PCL está registrado por Pfizer Animal Health en Australia y
Nueva Zelanda. Cross y col. ( 2004 ) también han descrito una "cría inteligente"
dispositivo intravaginal, en el que la liberación del fármaco se puede controlar electrónicamente para
permitir la liberación pulsada o continua utilizando un mecanismo de pistón de gas, que es
desencadenado en respuesta a las concentraciones de drogas locales monitoreadas. Finalmente, intravaginal
el parto también se está investigando en animales de compañía para la RC de antimicrobianos
agentes de tabletas mucoadhesivas que contienen micropartículas. Chitosan micro-
las esferas que contienen acriflavina y metacrilatos fueron suficientemente "pegajosas", y
fármaco activo liberado por hasta 8 h in vitro (Gavini et al. 2002 ).
3.5 Formulaciones intramamarias para rumiantes
Las formulaciones CR de antibióticos tienen el potencial de administración intramamaria.
para la prevención y el tratamiento de la mastitis en bovinos. El período óptimo para
una
Dimensiones: 3.5 x 28.5 x 0.1 cm
si
Dimensiones: 15.0 x13.5 x 1.6 cm
Fig. 3 Diagrama de típico
dispositivos intravaginales para bovinos.
(a) PRID® (progesterona-
liberación intravaginal
dispositivo); (b) CIDR-B®
(droga interna controlada
liberación-bovino)
92
DJ Brayden y col.

Page 101
la administración es durante el período seco, cuando es más fácil mantener una alta concentración
Tratamientos en el pezón y la glándula durante varias semanas. Los objetivos de la terapia de vaca seca
incluyen la eliminación de infecciones persistentes de bajo grado y la prevención de colonización.
ción en un período inmunológicamente vulnerable. Por razones económicas, basadas en
requisitos reglamentarios para calcular tiempos de extracción seguros para residuos en la leche,
La antibioticoterapia para la mastitis clínica en la vaca lactante requiere un fármaco rápido
efectos con vidas medias cortas y las propiedades fisicoquímicas de la formulación
están diseñados para mantener altas concentraciones en la leche pero por relativamente
períodos cortos (Gruet et al. 2001 ). Vaca lactante antibiótico intramamario acuoso
Los productos basados están formulados para lograr un inicio de acción inmediato con tratamiento
comenzando por un máximo de 5 a 7 días. El objetivo es lograr una eliminación rápida para
Asegure tiempos cortos de extracción de leche. Las tecnologías de suministro de medicamentos para la vaca seca son
diseñado según el principio de inducir altas concentraciones locales de pezones y tejidos mediante
inyección parenteral o más habitualmente infusiones o combinaciones intramamarias
del mismo. La mayoría de las formulaciones intramamarias de vaca seca de antibióticos dependen del maní
o suspensiones de drogas a base de aceite mineral en ausencia de agentes humectantes y de hecho
generalmente incorporan productos químicos repelentes al agua; estos son más propensos a
Asegurar la unión a las proteínas y secreciones de los tejidos y tener una reducción sistémica.
biodisponibilidad (Gruet et al. 2001 ). La mastitis puede causar trastornos epiteliales y
esto puede ayudar a la penetración de drogas en secciones más profundas de la ubre, aunque los datos para
confirmar que esto sigue siendo escaso (Gehring y Smith 2006 ). Novela entrega intramamaria
Las tecnologías que se están investigando se presentan en la Tabla 5 . Muchos se basan en antibióticos
incorporación ótica o antiséptica en una gama de micropartículas, nanopartículas y
liposomas para su absorción por los fagocitos y su posterior liberación durante varias semanas.
Gruet y col. ( 2001 ) han abogado por una rutina profiláctica de lavado antiséptico de pezones
junto con la administración local de antibióticos SR en el momento del secado, pero
También hemos observado que ningún tratamiento parece particularmente efectivo contra S. aureus y
que esto sigue siendo un gran desafío.
Tabla 5 Formulaciones de liberación controlada para el tratamiento de mastitis o brucelosis *
Formulación
Comentario
Referencia
Cuentas de alginato (gel seco)
partículas a base) que contienen
ampicilina
Datos in vitro sobre liberación de drogas
Torre y col. ( 1998 )
Liposomas que contienen
estreptomicina
Las infusiones intramamarias dan buena
resultados en combinación con
oxitetraciclina (im) *
Nicoletti y col. ( 1989 )
Microesferas PLG que contienen
Povidona yodada
Liberación in vitro durante 28 días con un
lanzamiento inicial de 2 días
Park y Han ( 2002 )
Solución acuosa o aceitosa
suspensión que contiene
micronizado
bencilpenicilina
Ubre perfundida de vacas lactantes
in vitro
Ehinger y Kietzmann
( 2000 )
Micropartículas poliméricas de
ceftiofur
Datos in vitro; potencial como vaca seca
terapia
Bodmeier y col. ( 1997 )
Sistemas de suministro de medicamentos en especies de animales domésticos
93

Page 102
3.6 Adhesivos oculares y periodontales
Las gotas para los ojos son un método de administración muy ineficiente por el cual administrar medicamentos
local o localmente a humanos o animales, ya que inducen un reflejo de lagrimeo. Esto tiene
condujo al desarrollo de una gama de productos oftálmicos degradables sólidos o semisólidos
insertos e hidrogeles, que permiten un mejor tiempo de contacto con la conjuntiva
(Baeyens et al. 1997 ; Rothen-Weinhold et al. 2000 ). Componentes activos potenciales
comprenden agentes antibacterianos, antifúngicos, antiglaucoma y antiinflamatorios.
Davis y col. ( 2004 ) han revisado el nuevo epitelio corneal de aplicación tópica
formulaciones permeables de inhibidores de la anhidrasa carbónica con ciclodextrinas para
tratamiento para el glaucoma, así como formulaciones profármacas del agente antiviral, pandilla-
ciclovir. Recientemente, un ensayo clínico para tratar la conjuntivitis canina usó una sola
administración al fórnix corneal de insertos oftálmicos bioadhesivos de tamaño
5 x 2 mm, que comprende un carbómero semisintético, etilcelulosa e hidroxipropilo
polímeros solubles en celulosa. Estos insertos fueron impregnados con gentamicina. Ellos
fueron bien aceptados por los perros y arrojaron resultados clínicos de eficacia similar a
Gotas oculares de gentamicina instiladas más de 20 veces en el mismo período de tratamiento (Baeyens
et al. 2002 ). Otros insertos solubles se han basado en colágeno y quitosano y
Estos tienen una solubilidad acuosa superior a los polímeros semisintéticos, que requieren un
administración única pero sin paso de eliminación (Baeyens et al. 1997 ). Un ejemplo de
un inserto insoluble para el tratamiento del glaucoma es un co-alginato / etileno acetato de vinilo
mezcla de polímeros que incorpora el agente antimuscarínico, pilocarpina (Sendelbeck
et al. 1975 ), mientras que los hidrogeles preformados consisten en vinilpirrolidona /
Los copolímeros de ácido metacrílico o acrílico han sido probados en ojos de conejo para
misma droga (Barbu et al. 2005 ). En la medicina animal grande, enfermedades como las infecciosas.
La queratoconjuntivitis bovina es común y requiere intervención con antibióticos.
administrado en formulaciones y rutas que van desde inyección subconjuntival hasta
suministro sistémico y tópico por pulverización o ungüento (McConnel y House 2007 ). En
Todas las especies, las tecnologías de administración tópica oftálmica siguen siendo relativamente poco sofisticadas
y su eficacia se ve obstaculizada por la producción de lágrimas, la mala penetración corneal y
drenaje excesivo lejos del sitio objetivo. No obstante, entrega localizada por
inyección intravítrea de terapias anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)
para la degeneración macular ha llevado a la aprobación de varios pioneros basados en genes
medicamentos para humanos (Wolf 2008 ).
Sistemas de administración veterinaria como tratamientos complementarios para la gingivitis de animales pequeños y
la enfermedad periodontal se basa en la aplicación local de antibióticos no antibióticos y antibióticos
drogas microbianas Una tableta bioadhesiva biocompatible / parche de higiene (Stomadhex®,
Vetoquinol) libera antiséptico, clorhexidina y antiinflamatorio, niacina.
durante más de 4 h de una tableta aplicada en el interior del labio inferior de los perros, lo que resulta en
niveles reducidos de bacterias (Gruet et al. 1995 ). Otro ejemplo para usar en perros es un CR
gel biocompatible fluido que contiene doxiciclina y N-metil pirrolidona
(Doxyrobe®, Pfizer Animal Health), que se comercializa como un tratamiento local para
manejo de la enfermedad periodontal (Polson et al. 1996 ; Cleland 2001 ). Bioadhesivo
Las formulaciones de minociclina también se han probado en perros y los resultados sugieren que
94
DJ Brayden y col.

Page 103
la actividad peptidasa asociada a la enfermedad periodontal se redujo sobre los valores de control en
13 semanas (Hirasawa et al. 2000 ). Estos diseños deberían permitir el logro de
concentraciones locales de fármaco más altas de lo que es posible mediante el suministro sistémico. A pesar de que
mayor desarrollo de sistemas para mejorar el tiempo de contacto de las encías en animales pequeños
sería útil (revisado en Cleland 2001 ), las dificultades de administración por cuenta propia
ers tiene la consecuencia de que dichos productos se limitarán principalmente al uso por
veterinarios que siguen procedimientos de descamación dental y extracción de dientes. En una nota
de precaución, un metaanálisis de ensayos en humanos ha concluido que hay bastante debilidad
evidencia hasta la fecha para establecer que este tipo de sistemas locales de entrega producen
beneficio clínico adicional significativo cuando se usa como un complemento al escalado y la raíz
canal de trabajo (Hanes y Purvis 2003 ).
3.7 Suministro de medicamentos veterinarios parenterales de liberación sostenida
SR formulaciones parenterales para ganado y animales de compañía son un importante
sector del mercado farmacéutico en medicina veterinaria, estimado en 40% de
el mercado veterinario total de RC, que a su vez es aproximadamente el 15% del total
mercado de medicamentos veterinarios (Medlicott et al. 2004 ). Algunas de las diferencias fisiológicas
En las diferentes especies que impactan en las rutas de entrega no inyectadas se pueden
superado por inyección sc o intramuscular (im) y se puede hacer un caso fuerte
que las inyecciones de suspensiones, soluciones e implantes de acción prolongada son más
conveniente que la administración oral. Formulaciones SR administradas por vía parenteral
generalmente producen una mayor biodisponibilidad que las orales y son las únicas rutas
actualmente disponible para la entrega de péptidos y proteínas (Matschke et al. 2002 ).
Sin embargo, los aspectos negativos incluyen una posible irritación e inflamación en el sitio de inyección.
mación, tasas de absorción impredecibles, falta de correlación de liberación in vitro-in vivo-
iones, requisitos complejos de fabricación de formulación estéril y posibles deficiencias
"Jeringabilidad". Además, en animales productores de alimentos, controlando la liberación
el perfil debe equilibrar la necesidad de lograr la eficacia terapéutica contra la prolongación
concentraciones residuales en tejidos comestibles, para no conducir a una prolongación indebida
tiempos de retención de carne. Errático, no lineal y, por lo tanto, poco predecible.
tasas de agotamiento de los sitios de inyección IM de fármacos formulados con CR en la producción de alimentos
Las especies, especialmente en bovinos y porcinos, han creado grandes dificultades para la fijación de la carne.
tiempos de retención (ver capítulo "Residuos de drogas"). Esto ha llevado a la ruta sc
ser favorecido sobre las inyecciones im en el ganado y también a las investigaciones sobre el
alternativa a las inyecciones de oído, ya que esta es una parte de la carcasa que no se usa para
consumo humano. Específicamente, amplias regulaciones cubren las pruebas de SR
productos parenterales en animales destinados a la cadena alimentaria con respecto al establecimiento
ing tasas de liberación de drogas reproducibles, seguras y efectivas (Martinez et al. 2008b ).
Una revisión exhaustiva sobre los pros y los contras de los productos parenterales SR es pro
consultado por Medlicott et al. ( 2004 ) Estos productos van desde aceites y líquidos.
inyecciones, suspensiones, micropartículas y geles formadores in situ para implantes y
abarcan agentes terapéuticos seleccionados: especialmente antiparasiticidas, antibacterianos
Sistemas de suministro de medicamentos en especies de animales domésticos
95

Página 104
y promotores de crecimiento. La mayoría de los productos parenterales de acción prolongada tienen
desarrollado para la producción de medicina animal y estos tienden a ser muy rentables
tabla (Medlicott et al. 2004 ). La Tabla 6 presenta algunas autorizaciones e investigaciones.
ejemplos que utilizan varios tipos de tecnología de sistemas de entrega para su uso en producción
animales
Las formulaciones inyectables de acción prolongada (de depósito) han tenido menos impacto en
medicina animal de compañía que en ganado, como consecuencia de una combinación
de cuestiones comerciales y prácticas. Por ejemplo, las entregas puntuales y orales son
Más simple y la administración por un veterinario no es esencial. Antipar de acción prolongada
Los productos asíticos para perros incluyen inyecciones sc de microesferas de moxidectina
(ProHeart® 6, Fort Dodge), que proporciona un período de 6 meses de CR para prevenir el canino
gusano del corazón (Lok et al. 2005 ), reintroducido en 2008 después de un primer acuerdo de seguridad
cerns. Un segundo ejemplo de formulaciones de duración extendida es el lufenurón (Pro-
gram®, Novartis Animal Health), un derivado de benzoilurea e inhibidor de quitina.
Fue formulado como una suspensión acuosa para inyección sc en gatos para dar 6 meses.
protección contra las pulgas (Blagburn et al. 1999 ) y se ha convertido en una alternativa viable
que los propietarios podrían preferir la dosis oral mensual con esta especie. Actuacion larga
Tabla 6 Formulaciones inyectables de acción prolongada, para ganado (a menos que se indique lo contrario)
Formulación / Producto
Comentario
Referencia
Somatotropina bovina recombinante
(Posilac®, Elanco) para aumentar
eficiencia de conversión alimenticia y
la producción de leche
Liberación lenta de un aceite
suspensión estéril, dosificada a 14
intervalos de día (fuera de la UE)
Gulay y col. ( 2004 )
Florfenicol antibiótico (Nuflor®,
Schering-Plough) para respiratorio
enfermedad y podredumbre
Solución en vehículo no acuoso;
solubilidad controlada; 1–2 dosis
en 48 h
Aslan y col. ( 2002 )
Vitamina B12 atrapada en
microesferas para corderos en
pasto deficiente en cobalto
(SMARTShot -TM B12,
AgResearch)
Primer producto veterinario que utiliza PLG
microesferas; solo sc o im
inyección liberando B12 sobre
muchas semanas
Grace y col. ( 2003 )
Implantes de esteroides inyectables para
promoción de crecimiento
Pellets que contienen rango de crecimiento
estimulantes (estrogénicos o
androgénico) implantado en la espalda
de oreja (sc) (no UE)
Rossi ( 2006 )
Ivermectina de acción prolongada
(IVOMEC
®
, Merial) sc
inyección como profiláctico
endectocida para ovejas
Dispersión sólida de ivermectina y
aceite de ricino triturado para hacer
suspensión acuosa; 60 días
persistencia
Xu y col. ( 2007 )
Oxitetraciclina-poli de acción prolongada
(etileno) glicol, PEG (Bio-
Mycin® 200, Boehringer-
Ingelheim) para el tratamiento de
enfermedades infecciosas respiratorias
Inyectado (im, sc) para proporcionar
concentraciones terapéuticas para hasta
a 4 dias. Absorción reducida
tasa debido a las propiedades de PEG
Dowling y Russell
( 2000 )
Aceite de castor hidrogenado
portadores de nanopartículas para el
macrólido, tilmicosina
PK mejorada, mantiene el suero
concentraciones por 8 días versus
5 h normalmente
Han y col. ( 2009 )
96
DJ Brayden y col.
 Page 105
Las inyecciones de antibióticos investigadas en perros incluyen soluciones de oxitetraciclina con
excipientes solventes orgánicos (im) (Kikuvi et al. 2001 ). Smith y col. ( 2008 ) investi-
bloqueó la PK de un producto parenteral encapsulado en liposoma CR que contiene el
medicamento analgésico opioide hidromorfona. En comparación con la dosificación IV, el término aparente
La vida media final de la hidromorfona en la formulación CR aumentó de 0,52 h a
aproximadamente 30 h.
Las técnicas y dispositivos de SR se han evaluado con mayor frecuencia en busca de acompañantes.
animales que para animales de producción. Uno de los objetivos de tales sistemas de entrega es
reduce los efectos secundarios sistémicos asociados con medicamentos potentes mientras mantiene la eficacia.
Por ejemplo, se han utilizado implantes biodegradables impregnados con cisplatino.
con cierto éxito para prevenir el osteosarcoma recurrente en perros después de amputación de extremidades
tation (Withrow et al. 2004 ), y ha habido intentos de implantar polimetil-
cuentas de metacrilato que contienen gentamicina para tratar la osteomielitis fémur canina
(Wahlig et al. 1978 ). Como una posible estrategia anticonceptiva, el tratamiento con un
Implante biodegradable de 6 meses que contiene la hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH) agonista, deslorelina (Peptech, Australia), suprimió la actividad de la
eje pituitario-gonadal que conduce a una producción reducida de testosterona en perros machos dentro de
1 mes (Junaidi et al. 2007 ). Finalmente, hay un considerable interés en examinar SR
inyectables en especies veterinarias utilizando excipientes seleccionados de la alta viscosidad
azúcar lipofílico (isobuirato de acetato de sacarosa, SAIB), moléculas anfipáticas (PEG
(poli (etileno) glicol) -PLA (ácido poli (láctico)) -PEG) copolímeros y biodegrado-
capaz de PLA / PLG (polilactida-co-glicólido). La tecnología SABRE -TM (Durect
Corp, EE. UU.) Consiste en SAIB con una pequeña cantidad de solvente orgánico con PLA
El polímero y sus características únicas permiten una conversión sol-gel in situ, que forma un
implante SR de depósito semisólido. La fabricación escalable simple "mezclar y llenar"
El proceso es una característica de esta aplicación y es menos costoso que el microparque típico
tecnologías de ticle. En un estudio en yeguas que compara la liberación de estradiol por micropartículas
cle y formulaciones SABRE- TM , se detectaron niveles plasmáticos similares (Johnson et al.
1999 ). Cuestiones a tratar para aumentar la aceptación de materiales no poliméricos y poliméricos en
Las tecnologías de implantes in situ en medicina veterinaria incluyen la mejora de la carga de medicamentos,
reemplazando solventes orgánicos e identificando drogas suficientemente potentes que no
requieren altos volúmenes de inyección (Matschke et al. 2002 ).
4 Regulación endógena: el papel de los transportistas de drogas
en la regulación de la entrega
Lo anterior ha examinado los desafíos involucrados en el desarrollo de la entrega para-
Mulaciones y dispositivos para administrar medicamentos veterinarios por rutas particulares a
optimiza los perfiles PK y PD. Los numerosos mecanismos de transporte endógeno que
Contribuir a la absorción y distribución del fármaco a través de las células epiteliales y endoteliales.
Las barreras comprenden otro aspecto importante de la entrega de medicamentos. Por lo tanto, exógeno
los sistemas de entrega y los transportadores de drogas endógenas están vinculados si la droga es un
Sistemas de suministro de medicamentos en especies de animales domésticos
97

Page 106
sustrato para transportadores que influyen en la absorción, distribución y eliminación. por
ejemplo, aunque la biodisponibilidad sistémica de ivermectina es suficientemente alta para
vide concentraciones terapéuticas de una gama de formulaciones, su distribución a través de
la barrera hematoencefálica (BBB) de especies de mamíferos y su eliminación a través del
El conducto biliar y los riñones están regulados por la proteína de transporte del flujo de salida, la glicoproteína P
(P-gp). Estos transportadores, por lo tanto, ejercen efectos significativos sobre los efectos farmacológicos.
Los resultados de los medicamentos administrados de manera exógena y pueden influir en la elección del suministro.
Tecnología ery y vía de administración. También pueden ser responsables de las drogas.
interacciones con la drogas. Si bien una variedad de transportadores puede influir en la entrega de medicamentos, la
mayoría
La literatura publicada hasta la fecha se ha centrado en el súper cassette de unión a ATP (ABC)
familia de transportadores de eflujo, probablemente la familia más importante de membrana
proteínas de transporte (Martinez et al. 2008a ). La mayoría de los sistemas in vitro y modelos in vivo
han sido desarrollados para estudiar el transporte de drogas y nutrientes en humanos
en lugar de medicina veterinaria. En consecuencia, se sabe más sobre el transportador
expresión y función en modelos animales de laboratorio y tejidos humanos que en
especies veterinarias Como el perro a menudo se usa como modelo para evaluar humanos
formulaciones, hay más datos sobre sus transportadores que los presentes en gatos y
ganado, pero aún menos que en otros animales de laboratorio (Li et al. 2008 ).
4.1 Transportadores ABC Efflux en medicina veterinaria
Los transportadores de eflujo ABC son miembros de una familia de bombas dependientes de ATP. Estas
Las estructuras que abarcan la membrana se expresan ampliamente tanto en procariotas como en
células eucariotas. Su función principal es el transporte de una gama de sustancias.
contra su gradiente de concentración (Davidson y Maloney 2007 ). También hay
evidencia de que pueden estar involucrados en funciones fisiológicas integrales, incluyendo
procesos inmunológicos y proliferación celular, diferenciación y muerte.
(Johnstone et al. 2000 ). Aunque su papel potencial en la entrega de drogas sigue siendo
estar completamente determinado, es evidente que la expresión regulada de transportadores ABC
confiere resistencia a múltiples fármacos (MDR) en células tumorales (Juliano y Ling 1976 ) y
también están involucrados en la resistencia a los medicamentos antibacterianos (Quinn et al. 2006 ).
El primero de los transportadores ABC que se descubrió y caracterizó fue P-gp,
El producto de la bomba transmembrana codificado por el gen MDR1 (renombrado ABCB1).
Varios de estos transportadores juegan un papel central en el metabolismo de fase 0 (flujo de salida de
xenobióticos tras la penetración celular) y el metabolismo de fase III (flujo de salida de xenobiótico
metabolitos), los cuales son pasos importantes en la defensa contra los xenobióticos
(Dietrich et al. 2003 ). P-gp se localiza predominantemente en membranas apicales de
enterocitos (células epiteliales intestinales), membranas de las células endoteliales capilares del cerebro
en el BBB, membranas de células epiteliales canaliculares biliares, tubular proximal renal
células epiteliales y trofoblastos placentarios (Martinez et al. 2008a ). Aunque no es
esencial para la fisiología normal y la fertilidad, al menos en ratones Abcb1a (À / À),
(Schinkel et al. 1994 ), la naturaleza altamente conservada de la secuencia de aminoácidos P-gp
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DJ Brayden y col.

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a través de las especies junto con su distribución de tejidos sugiere una constitución importante
Función protectora activa en la translocación de fármacos y toxinas exógenas.
Con respecto a la administración de medicamentos, la distribución fisiológica de los transportadores ABC.
junto con la naturaleza estructuralmente diversa de los xenobióticos con los que
interactuar influye significativamente en la farmacocinética, seguridad y eficacia de la numeración
Ous compuestos veterinarios clínicamente relevantes. P-gp interactúa con hidrofóbico,
moléculas hidrofílicas, neutras y cargadas (Martinez et al 2008a ). Sus sustratos
incluyen moléculas pequeñas como cationes orgánicos, carbohidratos, aminoácidos y
antibióticos (Zhou 2008 ), aunque no se ha establecido una relación estructura-actividad
claramente establecido Los modelos de células epiteliales transfectadas y no transfectadas son
utilizado para detectar sustratos transportadores ABC, inhibidores y potencial fármaco-fármaco
interacciones en el desarrollo humano de drogas. Caco humano polarizado con filtro
2 monocapas de células epiteliales intestinales que expresan P-gp se consideran las
Modelo "estándar de oro" para determinar la permeabilidad pasiva del fármaco intestinal
(Hubatsch et al. 2007 ) y puede usarse para detectar polarizados sensibles al verapamilo
flujo de salida de sustratos de P-gp (Griffin et al. 2005 ). Sin embargo, entre especies y entre especies
pueden ocurrir diferencias regionales en la expresión del transportador de tejidos y el conocimiento en
Esta área es escasa. Extrapolación de monocapas transfectadas con Caco-2 y ABCB1,
tales como la línea celular MDCK (riñón canino Madin-Darby), para circunferencia in vivo
Por lo tanto, las posturas en cualquier especie son cuestionables. Además, las características de la amplia
El modelo Caco-2 utilizado incluye la sobreexpresión de P-gp, o la variabilidad en la expresión de P-gp
sion junto con actividad variable de los principales metabolizadores xenobióticos
enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (Sun et al. 2008 ). A medida que actúan sobre
sustratos comunes, contribuciones relativas de P-gp y CYP3A4 al intestino general
La penetración de xenobióticos puede ser difícil de determinar con precisión y puede resultar
en discrepancias entre estudios en los parámetros de farmacocinética informados de farmacocinética. Alentador cómo
alguna vez, hay evidencia de que las monocapas Caco-2 que expresan P-gp tienen una P-gp similar
actividad de eflujo a humanos (Makhey et al. 1998 ) y ratas (Collett et al. 1999 ) intestinal
segmentos Parámetros clave relacionados con P-gp, como la afinidad del sustrato, la saturación
y la capacidad puede determinarse y son importantes para establecer la influencia total
de mecanismos transportadores de eflujo sobre biodisponibilidad oral in vivo (Tang et al. 2002 ).
Aunque la distribución regional de P-gp en especies veterinarias sigue siendo pobre
documentado, las diferencias entre especies en la presencia de P-gp en los tejidos es una característica
(Conrad et al. 2001 ). También hay diferencias en la especificidad del sustrato entre
especies (Baltes et al. 2007 ). Por ejemplo, mientras que el MRP1 humano (ABCC1,
humMRP1) confiere resistencia a las antraciclinas como la doxorrubicina, un
la sustitución de aminoácidos en la posición 1089 (glutamato a glutamina) evita la interacción
con el roedor y los homólogos caninos a pesar de la secuencia del 88% y 92%
homología con humMRP1, respectivamente (Stride et al. 1997 ; Ma et al. 2002 ). Más lejos
investigación sobre la distribución específica de especies y regiones de transportadores endógenos
puede conducir a una mejora tanto de la eficacia como de la seguridad del medicamento específico de la especie
administración y también mejorar el diseño y el resultado de PK preclínica y
Estudios toxicológicos en medicina humana mediante extrapolación de datos más precisa.
entre especies (Ma et al. 2002 ; Schrickx y Fink-Gremmels 2008 ).
Sistemas de suministro de medicamentos en especies de animales domésticos
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108
P-gp se expresa en las membranas apicales del cerebro endotelial capilar mono-
capas derivadas de rata (Nakagawa et al. 2009 ), hombre (Poller et al. 2008 ), vaca (Culot
et al. 2008 ) y cerdo (Smith et al. 2007 ). P-gp reduce activamente el líquido cefalorraquídeo
concentraciones de drogas antes de que lleguen al cerebro. En perros, este es un mecanismo
que previene o reduce la neurotoxicidad de la ivermectina en la mayoría de las razas (Mealey 2008 ;
Mealey y col. 2008 ). Este mismo mecanismo de protección es uno que limita la distribución.
ción de fármacos útiles en el LCR. Además, como estos transportadores actúan sobre una gama de
sustratos, existe un consiguiente aumento del riesgo de interacciones entre medicamentos a nivel
del transportista. Pekcec y col. ( 2008 ) observaron sobreexpresión y aumento
función de P-gp en el BBB de perros epilépticos, lo que puede contribuir a la resistencia
ay una eficacia reducida de los fármacos antiepilépticos, como la fenobarbitona. Superar
La función de salida de P-gp con agentes modificadores puede ser útil e incluso necesaria cuando
considerando estrategias de tratamiento que involucren sustratos de P-gp para veterinarios y humanos
pacientes con trastornos del SNC. Ejemplos específicos donde superar P-gp podría ser de
El beneficio incluye la administración de agentes quimioterapéuticos a los tumores cerebrales (Miller et al.
2008 ), así como para el tratamiento de la epilepsia farmacorresistente (Luna-Tortós et al. 2008 ).
4.2 Posibles interacciones entre medicamentos veterinarios basados en transportadores
Se ha discutido la expresión específica de especies de transportadores Significativo
Se han realizado avances en farmacogenética en medicina humana como resultado de
La influencia de la expresión del receptor objetivo específico del paciente y la enzima metabólica
actividad sobre drogas PK y PD (Martinez et al. 2008a ). Aunque este enfoque a medida
permanece en las primeras etapas de desarrollo en terapia veterinaria, algunas indicaciones
de "prueba de principio" se han generado a través del conocimiento de la expresión de P-gp
en razas caninas El detonante de esta investigación fue el descubrimiento de lo idiosincrásico.
hipersensibilidad neurológica de la eliminación de genes resistentes a múltiples fármacos (ABCB1-1D)
el pastoreo de perros se convierte en ivermectina (revisado en Mealey 2008 ). El fenómeno tiene
observado en collies, pastores australianos y perros pastores de Shetland (Martínez
et al. 2008a ), así como en ratones Abcb1a (À / À) (Schinkel et al. 1994 ) y en una manada de
Ganado australiano Murray Gray (Eagleson et al. 1987 ). Normalmente, la concentración cerebral
Las porciones de ivermectina son muchas veces más bajas que las del plasma y el hígado, pero
el hecho de que BBB no impida la penetración de ivermectina en el SNC da como resultado
neurotoxicidad por ivermectina en collies ABCB1-1D (Mealey et al. 2003 ). Un experimento
demostrando que los niveles de ivermectina en el SNC fueron 100 veces mayores en Abcb1a (À / À)
ratones que en sus contrapartes de tipo salvaje indicaron que esto se debió a una reducción
flujo de salida del BBB (Schinkel et al. 1994 ). La prevalencia de la ABCB1-1D
Se ha estimado que el genotipo homocigoto en Collies es de aproximadamente 30 a 40%
(Mealey et al. 2002 ). Los collies sensibles a la ivermectina desarrollan signos clínicos después de
administración de dosis orales tan bajas como 0.1 mg / kg (Paul et al. 1987 ), mientras que no
los perros sensibles pueden tolerar dosis de hasta 2.5 mg / kg (Campbell y Benz 1984 ). los
el fenotipo disfuncional se debe a una desactivación genética espontánea que resulta en un
Supresión de 4 pares de bases en el gen ABCB1 (Mealey 2004 ), que previene la proteína
de emerger del aparato de Golgi para enrutar a la membrana plasmática de BBB
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DJ Brayden y col.

Page 109
endotelia (Mealey et al. 2001 ; Roulet et al. 2003 ). Solo el término amino del
se genera proteína (7.1% de la proteína completamente funcional) y la unión a ATP,
los sitios de unión al sustrato y de fosforilación requeridos para la función normal son
ausente. Para perros sensibles, las consecuencias fenotípicas son considerables; P-gp
exporta una amplia variedad de fármacos terapéuticos hidrofóbicos no relacionados estructuralmente
incluyendo loperamida, ciclosporina, digoxina e ivermectina. Hipersensibilidad atípica
Se ha observado la presencia de todos estos agentes en collies deficientes en P-gp (Mealey et al.
2001 , 2003 ). En consecuencia, una prueba genética para la mutación homocigota es ahora
disponible comercialmente en varios laboratorios internacionales para determinar la
Genotipo MDR1 de perros de raza de pastoreo antes de la administración de potencial P-gp
sustratos
La selamectina exhibe un margen de seguridad más amplio en perros fenotípicamente sensibles que
ivermectina después de la administración tópica u oral de dosis altas (Bishop et al.
2000 ; Novotny y col. 2000 ). Aunque la selamectina es equipotente a la ivermectina como
Sustrato e inhibidor de P-gp in vitro (Griffin et al. 2005 ), datos recientes in vivo de
Los ratones Abcb1a (À / À) mostraron que la selamectina se acumula en el cerebro a un nivel mucho menor
extensión que la ivermectina, a pesar de que se confirmó como un sustrato de P-gp (Geyer
et al. 2009 ). Incluso cuando está presente en altas concentraciones en el SNC, no
provocar neurotoxicidad en ratones. La neurotoxicidad se detecta normalmente en pacientes sensibles.
Collies después del consumo oral de un concentrado de ivermectina para verter diseñado
para ganado de granja o para el tratamiento con ivermectina de dosis oral alta no indicado en perros
sarna demodéctica, mientras que la selamectina se administra solo por vía tópica a perros en
una formulación puntual (Sarasola et al. 2002 ). Mealey ( 2008 ) argumenta, como general
principio, que la administración de selamectina y los compuestos relacionados, moxidectina
y milbemicina, en dosis superiores a las recomendadas para la prevención del parásito del corazón
puede tener el potencial de inducir síntomas neurotóxicos en los perros ABCB1-1D.
En apoyo, la doramectina y la milbemicina oxima causaron neurotoxicosis después de
administración a altas dosis a perros sensibles a ivermectina (Yas-Natan et al.
2003 ; Tranquilli y col. 2001 ), datos recientemente confirmados para milbemicina oxima en un
estudio separado del tratamiento de la demodicosis en perros portadores del ABCB1-1D
genotipo (Barbet et al 2009 ). Sin embargo, es poco probable que el argumento se aplique a
selamectina, dados los datos de PK reportados por Geyer et al. ( 2009 ) en Abcb1a (À / À)
ratones. Aunque Paul et al. ( 2000 ) observaron un margen de seguridad más amplio de moxidectina en
Collies sensibles a avermectina en comparación con ivermectina y milbemicina, casos de
El envenenamiento por moxidectina todavía se ha documentado, como resultado de ingestas accidentales.
ción de dosis altas en collies ABCB1-1 A (Beal et al. 1999 ) y otras razas
(Snowden et al. 2006 ).
El descubrimiento de la mutación P-gp en collies y razas de pastoreo ha implicado
para posibles interacciones farmacológicas dependientes de la dosis entre P-gp coadministrada
sustratos e inhibidores tanto en perros de tipo salvaje como mutantes. Hay numerosos
Ejemplos de fármacos, excipientes y componentes nutracéuticos utilizados en veterinaria.
medicamentos que son sustratos o inhibidores de la P-gp o ambos (Mealey 2004 ; Martinez et al.
2008b ). Algunos ejemplos relevantes de sustratos incluyen doxorubucina, dexameta-
sone, ketoconazol y digoxina, mientras que los inhibidores incluyen fluoxetina, verapamilo y
ciclosporina Los excipientes de formulación que inhiben el rango de P-gp van desde PEG hasta pluronic.
Sistemas de suministro de medicamentos en especies de animales domésticos
101

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ácidos (Föger et al. 2006 ). Ejemplos de compuestos basados en nutrientes que interactúan con
P-gp y otros transportadores ABC son vitamina E TPGS (tocoferil polietileno)
succinato de glicol) (Collnot et al. 2006 ) y flavonoides (Brand et al. 2006 ). Mientras
No existe evidencia clínica hasta la fecha de que se hayan utilizado componentes alimenticios o nutracéuticos.
en el impacto de las especies veterinarias en la seguridad de los medicamentos a nivel de P-gp (o de hecho cito-
cromo P450), la experiencia humana de interacciones tóxicas entre el jugo de toronja
y la hierba de San Juan y las drogas importantes no dejan lugar a la complacencia (Holtzman
et al 2006 ). Conciencia de posibles interacciones en razas y especies con diferentes
expresión de P-gp inicial y mayor conocimiento de las diferencias entre especies en
la expresión y distribución del transportador informará mejores regímenes de dosificación
Mejorar la comprensión de los riesgos inherentes en casos de polifarmacia.
Otros transportadores ABC, incluidas las proteínas asociadas a la resistencia a la MDR (MRP)
y la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP), también se están investigando por su
importancia potencial en la disposición de drogas en medicina veterinaria. MRP1 (ABCC1),
MRP2 (ABCC2) y BCRP (ABCG2) pueden estar presentes en diferentes grados e impacto
en el BBB, el conducto biliar y las glándulas mamarias de varias especies (Alvarez et al. 2006 ).
Descubrimientos importantes fueron que la secreción de fluoroquinolona en la leche fue mediada
por Abcg2 en ratones de tipo salvaje pero no Abcg2 (À / À) (Merino et al. 2006 ), y el
corolario de que la expresión ABCG2 está regulada por aumento en las glándulas mamarias de lactato
ing ovejas (Pulido et al. 2006 ). Conocimiento de la existencia y funciones de tales
Las vías de transporte de drogas para distribuir en la leche podrían conducir a estrategias para
manipular las tasas de agotamiento de residuos. En relación con los MRP, hay evidencia de que
ABCC1 está presente en los linfocitos caninos y que, en asociación con ABCB1,
puede desempeñar un papel en la resistencia a los agentes quimioterapéuticos (Schleis et al. 2008 ).
Si ABCC1 tiene algún significado práctico para la disposición de, por ejemplo,
La ivermectina es cuestionable. Mientras que la ivermectina interactúa con ABCC1, ABCC2 y
ABCC3 in vitro, aunque con baja afinidad (Lespine et al. 2008 ), estos efectos no
parece ser farmacológicamente relevante en presencia de antecedentes
Flujo mediado por P-gp en células epiteliales transfectadas con MDR1 y MRP (Brayden
y Griffin 2008 ), ni parecen actuar de manera compensatoria para prevenir
La penetración del sistema nervioso central de ivermectina en ratones Abcb1a (À / À) (Schinkel et
al. 1994 ). Estudios
en ratones Abcg2 (À / À) tampoco indican diferencias en las concentraciones cerebrales de
ivermectina o selamectina en comparación con ratones de tipo salvaje (Geyer et al. 2009 ), además
reforzando la evidencia de que ABCB1 es el principal transportador de avermectinas en
el BBB. Un modelo que ilustra la influencia de P-gp en la PK de ivermectina es
mostrado en la Fig. 4 . Los sistemas de administración que inhiben la P-gp podrían restaurar la ivermectina
sensibilidad en organismos diana resistentes (Lespine et al. 2008 ), aunque un inconveniente
podría aumentar la penetración del SNC en animales susceptibles debido a la PK alterada.
Ubicación de la membrana y función de MRP y ABCG2 en células endoteliales BBB
de diferentes especies solo se han explorado hasta cierto punto; se piensa que la mayoría
servir como bombas de eflujo con conjuntos de sustratos superpuestos y discretos y para ser
ubicado en la membrana apical. Sin embargo, la investigación en este campo se ha visto obstaculizada
por dificultades prácticas en el cultivo de células endoteliales capilares cerebrales aisladas
in vitro, incluida la desdiferenciación rápida con el aumento del número de pases, difieren
Expresión del transportador inicial a lo que ocurre in vivo, y excepcionalmente bajo
102
DJ Brayden y col.

Página 111
Resistencias eléctricas transendoteliales de monocapas endoteliales (incluso cuando
cocultivado con astrocitos o medios acondicionados con astrocitos) (Grant et al. 1998 ;
Terasaki y col. 2003 ). Además, el proceso de aislamiento celular es prolongado y
caro y hay disponibilidad limitada de tejidos. El conjunto más completo de
Los transportadores ABC mapeados en el BBB son de microvasos de cerebro de rata (Löscher
y Potschka 2005 ; Roberts y col. 2008 ), donde MDR, ABCG2 y ABCC4 fueron
expresado en la membrana apical, mientras que ABCC1 se expresó débilmente en el
membrana basolateral Para los animales de compañía, los avances futuros serán asistidos si
nuevos anticuerpos específicos de especies se vuelven disponibles, junto con un estudio adicional de
expresión y función de transportadores ABC en capilares aislados y avanzados
modelos de células endoteliales cultivadas (por ejemplo, Fletcher et al. 2006 ).
5. Conclusiones
La investigación médica veterinaria tiene una larga y distinguida historia en el diseño de
dispositivos y formulaciones de suministro de fármacos específicos de especie. Desarrollo de commer-
dispositivos implantables viables y terapéuticamente eficaces para la producción de
los mals para liberar esteroides, antihelmínticos y antibacterianos han requerido creatividad
diseños con polímeros relativamente baratos. Formulaciones puntuales de antihelmínticos para
los animales pequeños aprovechan el uso de las glándulas sebáceas de la piel como medicamento.
depósito secretor, a pesar de la heterogeneidad integumental de diferentes
especies. El uso de parches para la piel se ha traducido en menor medida del humano
medicina y ha encontrado un nicho limitado en el control del dolor postoperatorio. Actuacion larga
Las formulaciones biodegradables inyectables SR se usan más comúnmente en veterinaria
aplicaciones médicas que en humanos. Ejemplos raros pero importantes de exóticos
Las especies proporcionan desafíos y oportunidades (Hunter e Isaza 2002 ).
Finalmente, el control endógeno del destino de los medicamentos veterinarios al ingresar al
cuerpo y su posterior distribución y eliminación implican comprender el
Sangre
una
si
C
re
Fig. 4 El papel de P-gp en ivermectina PK. (a) La absorción oral está limitada por el flujo de salida de P-gp al intestino
luz de los enterocitos intestinales. (b) Aumento de la secreción mediada por P-gp en la bilis para enterohepáticos
La derivación ocurre en los canalículos biliares bordeados por hepatocitos. (c) P-gp en el túbulo proximal renal
El epitelio causa la secreción de ivermectina de la sangre al líquido tubular renal. (d) P-gp en sangre-cerebro
barrera endotelial impide el acceso de ivermectina al SNC desde la sangre. (a – c) actuar para evitar el acceso a
o para eliminar ivermectina de la sangre. Tenga en cuenta que las concentraciones en sangre afectan el parásito posterior
exposición y que la expresión de P-gp en las membranas del parásito también pueden contribuir a la ivermectina
resistencia (Lespine et al. 2008 )
Sistemas de suministro de medicamentos en especies de animales domésticos
103

112
función y expresión regulada de transportadores de membrana que influyen en la absorción
Opciones de distribución, distribución y eliminación de productos farmacéuticos y biológicos.
El estudio comparativo de P-gp y otros transportadores con especial énfasis en
es probable que la distribución específica de especies y tejidos conduzca a (1) una reducción en el fármaco
interacciones farmacológicas, (2) el potencial para optimizar los perfiles de seguridad y eficacia de los medicamentos,
y
(3) programas de dosificación específicos de la raza basados en las diferencias en la composición genética (ver
capítulo "Farmacogenómica en especies de animales domésticos").
Agradecimientos Agradecemos a George Retseck Illustration, Pennsylvania, EE.UU., por la obra de arte.
Emilie Oudot está financiada por el Consejo Irlandés de Ciencia, Ingeniería y Tecnología y Pfizer
Salud Animal (Reino Unido).
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DJ Brayden y col.

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Medicina de población y control de epidemias
Hafid Benchaoui
Contenido
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
2 Control de helmintos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
2.1 Helmintos parásitos de rumiantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
2.2 Parásitos de helmintos de perros y gatos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
2.3 Agentes antihelmínticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
2.4 Resistencia antihelmíntica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
3 Control de la mastitis en vacas lecheras. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
4 Control de enfermedades respiratorias en bovinos y porcinos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
5. Conclusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
Referencias ................................................. ................................... 133
Resumen La medicina de población es un componente importante de la atención veterinaria en
ganado (animales de granja) y animales de compañía (mascotas). Este capítulo cubre algunos
de los enfoques quimioterapéuticos realizados a nivel poblacional para controlar
enfermedades infecciosas en animales domésticos. Optimización de la salud, productividad y
El bienestar en el ganado generalmente implica la implementación de un rebaño completo o entero.
estrategias de rebaño para contrarrestar efectivamente el impacto negativo de las enfermedades infecciosas.
Los parásitos gastrointestinales e hepáticos del pastoreo de ganado vacuno y ovino son endémicos en la mayoría
partes del mundo y puede resultar en pérdidas de producción significativas. Estratégicamente cronometrado
Los tratamientos antihelmínticos se instituyen con el doble objetivo de reducir el gusano
cargas en animales infectados y asegurar la reducción de la contaminación del pasto con
larvas infecciosas La mastitis es otro problema endémico importante, particularmente en el ganado,
que causa pérdidas económicas significativas a los productores de leche a nivel mundial. Como un doloroso
condición inflamatoria de la ubre de la vaca, la mastitis clínica también cría animales
preocupaciones de bienestar. La prevención de la mastitis clínica requiere riguroso post-ordeño
higiene, identificación y sacrificio de vacas con infección crónica, atención a la
H. Benchaoui
Novartis Animal Health Inc., Schwarzwaldallee 215, WRO-1032.2.44, CH-4002, Basilea, Suiza
correo electrónico: [email protected]
F. Cunningham y col. (eds.), Farmacología comparativa y veterinaria,
Manual de farmacología experimental 199,
DOI 10.1007 / 978-3-642-10324-7_5, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010
113

Page 122
ambiente de la vaca y manejo terapéutico de la salud de la ubre durante la sequía
período. Una tercera condición que puede causar altos niveles de morbilidad y mortalidad es
enfermedad respiratoria bacteriana La neumonía en el ganado joven a menudo se ve agravada por
transporte estresante y mezcla de animales de diferentes rebaños. los
Las consecuencias para el bienestar y las pérdidas de producción pueden ser significativas. Antimicrobiano
tratamiento de animales neumónicos y, cuando sea apropiado, de animales en contacto
vivir en el mismo espacio aéreo es una parte integral de la enfermedad respiratoria de todo el rebaño
administración. El papel de la profesión veterinaria es garantizar también que los principios
de la medicina de población son entendidos y respetados por los dueños de mascotas. El aumento
en la tenencia de mascotas y la importancia del vínculo humano-animal en el desarrollo moderno
Las sociedades anilladas generan riesgos zoonóticos, que requieren vigilancia e intervención.
Control regular de parásitos internos en perros y gatos, particularmente en áreas endémicas,
contribuye al bienestar animal y minimiza los riesgos para la salud pública.
Palabras clave Enfermedad respiratoria bovina 4 Terapia grupal 4 Helmintos 4 Mastitis 4
Salud pública 4 Enfermedad respiratoria porcina
1. Introducción
El bienestar animal, la productividad del rebaño y la salud pública son los impulsores clave para un
enfoque basado en la población para el tratamiento y prevención de enfermedades animales. Veteri-
Profesionales, productores ganaderos, investigadores científicos, dueños de mascotas y políticas.
los fabricantes tienen un papel que desempeñar en la comprensión de la dinámica de la transmisión de enfermedades
y
en el diseño y ejecución de intervenciones grupales para controlar enfermedades. Mientras que
La inmunización juega un papel importante en la prevención de epidemias virales, minimizando la
impacto de las infecciones parasitarias (generalmente helmínticas) y muchas bacterias y micoplasmas
Las enfermedades graves en la producción y el bienestar de los animales siguen dependiendo en gran medida de
Uso racional de agentes antiinfecciosos. Las enfermedades virales están más allá del alcance de esto.
capítulo; basta mencionar que el control de su propagación implica una combinación
de restringir el movimiento de animales, medidas estrictas de bioseguridad, sacrificio y vacunación.
Este capítulo se centra en el uso de agentes quimioterapéuticos, en rebaño, rebaño y
niveles de población, para controlar y prevenir enfermedades infecciosas no virales. Tres areas
de la terapia se considerará: helmintiasis en ganado y animales de compañía,
mastitis en bovinos lecheros y enfermedad respiratoria bacteriana en bovinos y porcinos.
2 control de helmintos
2.1 Helmintos parásitos de rumiantes
En el mundo desarrollado, las pérdidas económicas relacionadas con las infecciones por helmintos (gusanos) de
el ganado es principalmente el resultado de costos de tratamiento y prevención. Por ejemplo,
114
H. Benchaoui

123
Más de mil millones de euros se gastan anualmente en el control de helmintos químicos en el
UE ( www.parasol-project.org ). El costo anual de los parásitos gastrointestinales para el
La industria ovina británica se estima en £ 84 millones, lo que hace que la gastroenteritis parasitaria
(PGE) la enfermedad más costosa que afecta a pequeños rumiantes (Nieuwhof y Bishop
2005 ). Un plan de salud para 1,500 corderos en una bandada de tierras bajas de 1,000 ovejas típicamente
incluir una asignación anual de £ 300 para el tratamiento y la prevención de problemas gastrointestinales
infecciones por nematodos (Scott et al. 2007 ). En los últimos años, el cambio climático y el advenimiento
de clima más templado y húmedo en algunas áreas geográficas han resultado en un dramático
resurgimiento de la fasciolosis (duela hepática) en ovejas y vacas (Mitchell 2002 ; SAC
Servicios veterinarios 2008 ). La aparición de resistencia antihelmíntica es líder,
gradualmente, para dirigir las pérdidas de producción resultantes de la falta de eficacia de
antihelmínticos La resistencia de los nematodos gastrointestinales y la duela hepática tiene
convertido en un problema global en las ovejas, y la evidencia está aumentando de que es un emergente
problema en el ganado también (Coles et al. 2001 ; Demeler et al. 2009 ; www.parasol-project.
org ). Otra tendencia que se suma a la relevancia económica y de bienestar del nematodo.
infecciones es la creciente importancia de la agricultura ecológica, en donde el uso rutinario de
Los antihelmínticos están restringidos. Algunos casos de mala gestión en esta producción.
segmento ha resultado en parasitismo clínico en ovejas (Waller 2006 ).
El ciclo de vida de los nematodos gastrointestinales comienza con la producción de huevos por
gusanos adultos en el huésped. Los huevos son expulsados del huésped en las heces y
contaminar el pasto. Las larvas de la primera etapa nacen de los huevos y mudan dos veces
antes de que se vuelvan infecciosos. Las larvas de la tercera etapa son capaces de migrar de
Excrementos y tierra sobre hierba húmeda. Los huevos se convierten en larvas infecciosas de tercera etapa.
1 a 2 semanas después de la excreción del huésped. Las larvas pueden sobrevivir hasta un año en pastoreo.
La infección ocurre cuando las larvas de la tercera etapa se consumen con la hierba durante la
temporada de pastoreo. Las lombrices inmaduras migran hacia la mucosa intestinal y causan
daño al revestimiento de la mucosa cuando resurgen como adultos inmaduros. El ciclo
se completa cuando las formas inmaduras alcanzan la etapa adulta en el tracto gastrointestinal
tracto del huésped. Las larvas de la tercera etapa se convierten en adultos durante un período de 3 a 4 semanas.
a menos que se inhiban y su desarrollo sea detenido, generalmente por
varios meses, en la mucosa intestinal (un fenómeno conocido como hipobiosis).
Los programas de control de gusanos se basan en estrategias de dosificación antihelmínticas de todo el rebaño,
que están programadas para minimizar o suprimir las cargas de gusanos que han resultado de
exposición a larvas infecciosas en pastos. Infecciones por nematodos gastrointestinales de
ganado que involucra a las especies que habitan en el abomaso (el abomaso es el cuarto y último
compartimento estomacal en rumiantes) Ostertagia ostertagi, Trichostrongylus axei y
Haemonchus placei y las especies que habitan en el intestino Cooperia onchophora y
Nematodirus spp. son omnipresentes en toda Europa. En la primera temporada de pastoreo
terneros, la infección con O. ostertagi puede causar PGE grave, caracterizada por diarrea,
consumo de alimento reducido y deterioro de la condición corporal. Quimioprofilaxis con
medicamentos antihelmínticos durante la primera mitad de la temporada de pastoreo (abril-octubre)
Proporciona un control efectivo de PGE, al tiempo que reduce la contaminación del pasto con
larvas de nematodos a fines del verano. El uso de antihelmínticos en vacas lecheras lactantes.
después de pasar de la vivienda de invierno a los pastos, controla los controles gastrointestinales subclínicos
infecciones por nematodos y resultados en una mejor producción de leche (Gross et al. 1999 ;
Medicina de población y control de epidemias
115

124
Gibb y col. 2005 ). En las ovejas, dentro del rebaño europeo, las infestaciones de gusanos implican
las especies de nematodos abomasos Haemonchus contortus y Teladorsagia circun-
cincta y los parásitos del intestino delgado Trichostrongylus colubriformis y Nema-
los todirus battus son comunes. Pueden causar un crecimiento lento y, por lo tanto, un tiempo prolongado para
sacrificio. La pérdida de peso, la emaciación e incluso la muerte pueden ser el resultado de un hemoncoco agudo.
sis y nematodirosis. Las preocupaciones de bienestar surgen del deterioro de las condiciones corporales.
ción de ovejas demacradas. Además, la tinción fecal del perineo, resultante de
La diarrea inducida por PGE es un riesgo importante de miasis cutánea (Scott et al. 2007 ). Esta
La condición es la invasión de los tejidos vivos por las larvas de las moscas diptera en el verano.
Surge como resultado de las moscas hembra que ponen huevos en áreas de vellón sucio y el
Las larvas resultantes laceran la piel infestada. Administración programada de antihelmínticos para
las ovejas durante el período periparto y posteriormente a los corderos en pastoreo mitigan
pérdidas de producción, previene enfermedades clínicas y reduce la contaminación de los pastos larvarios.
Los detalles de los agentes antihelmínticos disponibles para su uso en ganado se presentan en
Secta. 2.3 a continuación y en la Tabla 1 . Aunque todos los protocolos quimioprofilácticos proporcionan
control satisfactorio, los medicamentos del grupo de lactona macrocíclica (ML) merecen especial
mencionar porque han transformado las estrategias de control de parásitos en el ganado sobre
Los últimos 28 años. Estas moléculas se caracterizan por un aclaramiento lento, grande
volúmenes de distribución y largas vidas medias terminales (McKellar y Benchaoui
1996 ) (Tabla 2 ). Su persistencia prolongada en el cuerpo impide el establecimiento.
de larvas entrantes durante varias semanas, lo que permite una efectividad y una larga duración
control de infecciones por nematodos gastrointestinales con baja frecuencia de administración de drogas
istración Los miembros de esta clase están disponibles en forma inyectable (principalmente a base de aceite
formulaciones para inyección subcutánea), gotas orales (solución acuosa o suspensión)
sión para administración oral), dispositivos de liberación sostenida (por ejemplo, administración de bolo osmótico
12,7 mg de ivermectina por día durante un período de 135 días en el retículo rumen
(estomago) del ganado) y soluciones de aplicación (soluciones para la aplicación a lo largo de la línea media de
la parte de atrás). Además de ser agentes antihelmínticos, los ML también tienen un potente ectopar-
propiedades asiticidas. Todos estos atributos han hecho de estas moléculas el "patrón de oro".
dard ”de control de parásitos en rumiantes. En los animales productores de alimentos, sin embargo, las drogas.
Con una eficacia duradera, a menudo tienen el inconveniente de los residuos persistentes en comestibles
tejidos La mayoría de los NM entran en esta categoría, y los productos comestibles derivados de los tratados
los animales solo pueden ingresar a la cadena alimentaria después de un retiro relativamente largo (en espera)
período. La excepción es la eprinomectina; esta molécula fue desarrollada específicamente para
su baja división en la leche (Alvinerie et al. 1999 ) y, por lo tanto, en lácteos lactantes
Las vacas pueden ser dosificadas sin la inconveniencia de descartar la leche después del tratamiento.
2.2 Parásitos de helmintos de perros y gatos
2.2.1 Nematodos gastrointestinales
La enfermedad clínica causada por los nematodos gastrointestinales puede variar desde problemas de desarrollo y
crecimiento lento a enteritis hemorrágica severa y anemia, particularmente en jóvenes
cachorros y gatitos (Magne 2006 ). Desde la perspectiva de prevalencia y patogenicidad
116
H. Benchaoui

125
Mesa
1
Vermífugo
agentes:
espectro
de
actividad
y
modo
de
acción
Clase
Miembros
una
Especies
Ruta de entrega
Espectro
de
actividad
Modo
de
acción
Bencimidazoles
Tiabendazol Fenbendazol Oxfendazol Flubendazol Albendazol Mebendazol Triclabendazol
si
Vacas,
oveja,
cabras
cerdos
aves de corral,
gatos
perros,
caballos
Oral
soldado americano
nematodos, gusano pulmonar, hígado
casualidad
c ,
Cestodes
C
Inhibición
de
microtúbulos
polimerización,
líder
a
trastornos
de
intracelular
homeostasis
y
inanición
de
el
nematodos
Imidazotiazoles /
Tetrahidropirimidinas
Levamisol, Morantel, Pirantel
Vacas,
oveja,
cabras
cerdos
gatos
perros,
caballos
Oral,
CAROLINA DEL SUR,
IM, tópico
soldado americano
nematodos, cestodos
c ,
Gusano Pulmonar
c ,
Gusano del corazón
C
Imitando
acción
de
acetilcolina
a
el
nicotínico
receptores
(nAchR)
de
el
post-sináptico
membrana,
causando
cambio
en
permeabilidad
y
espástico
parálisis
de
el
gusanos
Macrocíclico
Lactonas
Ivermectina Abamectina Doramectina Selamectina Moxidectina Eprinomectina Milbemicina
Vacas,
oveja,
cabras
cerdos
gatos
perros,
Caballos,
Oral,
CAROLINA DEL SUR,
Actual
soldado americano
nematodos, gusano pulmonar, gusano del corazón
Apertura
de
dependiente de ligando
cloruro
canales,
líder
a
flácido
parálisis
de
el
nematodos
Cíclico
depsipéptidos
Emodepside
Gatos
Actual
soldado americano
nematodos
Unión
a
tipo latrofilina
receptores
causando
California
2+
afluencia
y
inhibición
de
fáringeo
bombeo,
líder
a
parálisis
Aminado
acetonitrilo
derivados
(AAD)
Monepantel
Oveja
Oral
soldado americano
nematodos
Activación
de
señalización
vía
nematodo
específico
DEG-3
subtipo
nicotínico
acetilcolina
receptores
(nAChR)
(distinto
de
levamisol
objetivo
receptores),
causando
hipercontracción
de
cuerpo
pared
músculos
y
parálisis
(continuado
)
Medicina de población y control de epidemias
117

Page 126
Mesa
1
(continuado)
Clase
Miembros
una
Especies
Ruta de entrega
Espectro
de
actividad
Modo
de
acción
Oxindol
alcaloides
(Paraherquamidas)
2-desoxoparaherquamida
Oveja
Oral
soldado americano
nematodos
Antagonistas
de
el
nematodo
nicotínico
acetilcolina
receptores
Salicilanilidas
Closantel;
rafoxanida
Oveja
Oral
Hígado
casualidad,
H.
contortus
Desacoplamiento
de
oxidativo
fosforilación
en
el
parásito
mitocondrias
líder
a
ATP
agotamiento
Bencenosulfonamidas
Clorsulon
Vacas
CAROLINA DEL SUR
Hígado
casualidad
Interferencia
con
energía
metabolismo
mediante
selectivo
antagonismo
de
casualidad
fosfoglicerato
quinasa
y
mutasa
Pirazisoisoquinolinas
Praziquantel
epsiprantel
Gatos
perros
Oral, tópico,
CAROLINA DEL SUR,
ESTOY
Cestodes
Putativamente
Actuar
mediante
modificación
de
California
2+
homeostasis
en
adulto
tenias,
causando
músculo
contracción
y
tegumento
vacuolización
un no
todas
miembros
de
cada
clase
son
disponible
para
cada
animal
especies
b Eficacia
limitado
a
hígado
casualidad.
c algunos
miembros
de
el
clase
son
además
activo
en contra
estas
endoparásitos
118
H. Benchaoui

Page 127
potencial, los nematodos gastrointestinales más importantes de perros y gatos en muchos
Los ambientes urbanos son los anquilostomas (Ancylostoma caninum, Ancylostoma tubae-
formae, Uncinaria stenocephala), los ascaridos (Toxocara canis, Toxocara cati) y,
en el caso de los perros, los lombrices (Trichuris vulpis) (Bowman et al. 2003 ). Algunos de
Estas especies de nematodos son de importancia para la salud pública debido a su zoonotismo
potencial. Por ejemplo, el contacto humano con las larvas infecciosas de anquilostomas
(Ancylostoma braziliense, A. caninum, U. stenocephala) puede causar erupciones cutáneas
que van desde irritación cutánea leve ("picazón del suelo") hasta el prurito más severo
Lesiones de la larva migratoria cutánea (erupción progresiva causada por larvas de anquilostomas)
migrando en la piel humana) (Hendrix et al. 1996 ). Una manifestación más insidiosa.
de la infección zoonótica por anquilostomas es enteritis eosinofílica (Kopp et al. 2008 ).
La ingestión de huevos infecciosos de Toxocara puede provocar larva migrans visceral, ocular
larva migrans y toxocariasis encubierta en humanos (Taylor y Holland 2001 ). Dado
La importancia del vínculo humano-animal y el alto nivel de propiedad de mascotas en
En muchas sociedades modernas, es importante minimizar la transmisión de parásitos
zoonosis Si bien las medidas de higiene adecuadas, como el lavado de manos, son esenciales,
la dosificación antihelmíntica regular de mascotas también es importante en el tratamiento de animales y
controlando la contaminación ambiental con estos nematodos. Como la pre-patente
período (tiempo necesario para que las larvas infecciosas se conviertan en adultos productores de huevos) del
Toxocara spp. altamente fecunda es poco más de 4 semanas, tratamiento mensual con larga
los medicamentos que actúan pueden minimizar el riesgo de contaminación ambiental resultante de
infección patente Esta frecuencia de tratamiento es particularmente relevante en riesgo alto
circunstancias, en donde las mascotas tienen acceso regular al aire libre y especialmente si
el hogar incluye niños pequeños (Esccap 2006). Dependiendo del nivel de
cumplimiento del propietario y los escenarios de riesgo, una frecuencia de desparasitación de al menos cuatro
veces al año, o alternativamente tratamientos menos frecuentes combinados con heces regulares
exámenes, generalmente se recomiendan.
2.2.2 Cestodos
Echinococcus multilocularis y Echinococcus granulosus son tenias zoonóticas
especies de gran preocupación para la salud pública. La equinococosis alveolar humana es hepática
Tabla 2 Las lactonas macrocíclicas: propiedades farmacocinéticas en bovinos
Dosis
(mg /
kg)
Ruta AUC
(ng.d /
mL)
C max
(ng /
mL)
T max
(dias)
CL
(L / h /
kg)
Vdss
(L /
kg)
Terminal
T 1/2
(dias)
Referencias
Ivermectina
0.2 0.2
0.2 0.2
0.5 0.5
IV
CAROLINA DEL SUR
Parte superior.
254
361
116
442
31,7
12,2
00
3.98
3.40
0,033
-
-
2.2 2.2
-
-
2,69
4.32
5.30
Wilkinson y col. ( 1985 )
Toutain y col. ( 1997 )
Gayrard y col. ( 1999 )
Doramectina
0.2 0.2
0.2 0.2
0.5 0.5
IV
CAROLINA DEL SUR
Parte superior.
-
511
168
-
32,6
12,2
-
5.31
4.30
0,013
-
-
1.7
-
-
3.71
5.39
9.80
Wicks y col. ( 1993 )
Toutain y col. ( 1997 )
Gayrard y col. ( 1999 )
Moxidectina
0.2 0.2
0.2 0.2
0.5 0.5
IV
CAROLINA DEL SUR
Parte superior.
195
162
105
-
33,5
13,4
-
0.369
1.0
0,046
-
-
3.0
-
-
2.97
10,3
6.40
Lifschitz y col. ( 2002 )
Lifschitz y col. ( 2002 )
Sallovitz y col. ( 2003 )
Eprinomectina 0.5
Parte superior. 239
43,8
2,05
-
-
2,03
Alvinerie y col. ( 1999 )
Medicina de población y control de epidemias
119

Page 128
enfermedad similar al cáncer de hígado y es causada por la etapa larval (metacestodo) de
E. multilocularis. Si no se trata, la equinococosis alveolar puede provocar insuficiencia hepática grave.
disfunción y metástasis en otros órganos con alta mortalidad. Infección humana
resulta de la ingestión de huevos de Echinococcus derramados por un huésped definitivo. El ciclo de vida
de E. multilocularis es predominantemente selvático e incluye principalmente zorros pero
a veces perros y gatos como anfitriones definitivos. Los pequeños mamíferos, principalmente roedores, son
anfitriones intermedios (Deplazes y Eckert 2001 ). E. multilocularis es endémica en el
hemisferio norte incluyendo Europa central y oriental (Fig. 1 ). La prevalencia
la tasa de E. multilocularis en zorros en la región endémica central de Europa central está en
el rango de 35 a 65% (Torgerson et al. 2008 ). Inevitablemente, esta alta incidencia
junto con el aumento de la población de zorros en las áreas urbanas resulta en un aumento
contaminación ambiental con huevos de E. multilocularis, lo que a su vez conduce a una
riesgo zoonótico exacerbado (Dyachenko et al. 2008 ). La equinococosis quística es un
condición del ganado y los humanos causada por la ingestión de huevos infecciosos de
E. granulosus. Los perros son los principales anfitriones definitivos y ungulados (por ejemplo, rumiantes,
cerdos, caballos) son hospedadores intermedios. Los humanos son anfitriones intermedios aberrantes.
Las infecciones provocan el desarrollo de quistes en el hígado, los pulmones u otros órganos.
sistemas, que generalmente requieren extracción quirúrgica. Prevalencia de diferentes genotipos.
de E. granulosus es alta en el sur y este de Europa (Fig. 1 ), África del Norte, el
Oriente Medio y Asia (Budke et al. 2006 ).
Tratamiento antihelmíntico regular de perros y gatos que pueden tener acceso a vísceras.
de los hospedadores intermedios es un componente importante de la prevención de enfermedades humanas. A
Con este fin, el uso en mascotas domésticas de compuestos cestodicidales eficaces, como
praziquantel o epsiprantel generalmente se recomiendan (Esccap 2006). Estas drogas
también son efectivos contra la tenia transmitida por pulgas Dipylidium caninum y
generalmente están disponibles en combinación con compuestos nematodicidales, ya sea
tabletas orales o preparaciones puntuales y pueden administrarse como parte de una amplia
programa de desparasitación del espectro. Campañas de cebo antihelmíntico (prazicuantel)
Fig. 1 Distribución geográfica de Echinococcus granulosus (izquierda) y Echinococcus multilo-
cularis (derecha) en Europa (reproducido con permiso de www.esccap.org )
120
H. Benchaoui

Page 129
para controlar la infección por E. multilocularis en zorros rojos salvajes se han llevado a cabo en
Alemania (Tackmann et al. 2001 ), Suiza (Hegglin et al. 2003 ) y Japón
(Inoue et al. 2007 ); el éxito a largo plazo de estas campañas probablemente dependerá de
la implementación continua de programas de cebo y su rentabilidad.
2.2.3 Gusano del corazón
El nematodo filarial transmitido por mosquitos, Dirofilaria immitis, es una causa importante de
enfermedad canina y felina en los Estados Unidos, África, Australia, Japón y el sur de Europa.
En Europa, el gusano del corazón es más frecuente en España, Portugal, sur de Francia y
Grecia con el área endémica más grande ubicada a lo largo del valle del río Po en
norte de Italia, donde más del 50% de los perros no tratados dan positivo por gusano del corazón
infección (Genchi et al. 2005 ). Se cree que el cambio climático y el mayor
la libertad de movimiento de mascotas en los países europeos puede aumentar la propagación de
infecciones filariales por artrópodos, incluida la lombriz cardíaca. Los gusanos parásitos residen en
las arterias pulmonares y algunas veces en el ventrículo derecho. Los signos clínicos pueden variar
de ninguno a muerte súbita. Signos de insuficiencia cardíaca ventricular derecha, que ocurren en
perros infectados con gusanos del corazón, incluyen tos, renuencia a moverse o hacer ejercicio, fatiga
después de un ejercicio moderado, disminución del apetito y pérdida de peso (American Heartworm
Society, www.heartwormsociety.org ). Manifestaciones clínicas de la enfermedad del parásito del corazón
La facilidad en los gatos es variable. Los gatos infectados con el parásito del corazón pueden sufrir una auto
espontánea
cura sin signos clínicos, pero también pueden mostrar repentinamente dramática y aguda
síntomas La muerte súbita en gatos aparentemente sanos no es un evento raro (Venco et al.
2008 ). D. immitis y el nematodo filarial subcutáneo Dirofilaria repens tienen un
potencial zoonótico. La importancia para la salud pública de D. immitis no es atribuible a
los signos evidentes de enfermedad clínica en humanos, sino más bien la gravedad de la enfermedad que
Los hallazgos radiográficos de una lesión de moneda pulmonar (nódulo pulmonar solitario)
Sugerir podría estar presente (Theis 2005 ). El diagnóstico diferencial incluye primario o
neoplasia metastásica, infecciones fúngicas, hamartomas (tumores pulmonares benignos) y
tuberculosis. Esta lesión requiere un extenso trabajo clínico, que no infrecuente
con frecuencia, culmina en una toracotomía (Theis 2005 ).
En las zonas endémicas de D. immitis, la administración mensual de prevención de gusanos del corazón
Se recomienda realizar travesías a perros y gatos durante la temporada de alto riesgo (McCall
2005 ). El advenimiento de los ML: ivermectina, milbemicina oxima, moxidectina y
selamectina - quimioprofilaxis del gusano del corazón transformado, introduciendo una nueva era de
potente actividad filaricida, conveniencia brindada por una larga duración de acción y
elección de la ruta de entrega (formulaciones inyectables de administración oral, puntual y de liberación lenta).
El control combinado de infestaciones por pulgas, gusanos del corazón y nematodos gastrointestinales es
otro avance en el control de parásitos de animales de compañía, que se ha logrado
a través del desarrollo de drogas de endectocida (selamectina) o combinaciones de drogas
(moxidectina + imidacloprid, milbemicina oxima + lufenurón). Ther- experimental
apia dirigida a Wolbachia, el endosimbionte bacteriano, que es esencial para la filaria
supervivencia, se encuentra actualmente en evaluación (McCall et al. 2008 ).
Medicina de población y control de epidemias
121

130
2.3 Agentes antihelmínticos
Seis clases modernas de agentes antihelmínticos de amplio espectro están disponibles actualmente,
o es probable que estén disponibles en el futuro cercano:
l

Bencimidazoles
l

Imidazotiazoles / tetrahidropirimidinas
l

MLs
l

Paraherquamidas
l

Depsipéptidos cíclicos
l

Derivados de aminoacetonitrilo (AAD)

Clases antihelmínticas de espectro estrecho con ejemplos, desarrolladas para la salud animal.
profilaxis y terapia, principalmente para combatir las infecciones por trematodo hepático o tenia,
Incluya lo siguiente:
l

El compuesto de bencimidazol triclabendazol

l

Salicilanilidas (closantel)
l

Pirazisoisoquinolinas (prazicuantel)
l

Bencenosulfonamidas (clorsulon)
l

Fenoles sustituidos (nitroxinil eglumina)

Se resume el espectro de actividad y los mecanismos de acción de estos agentes.
en la tabla 1 .
2.4 resistencia antihelmíntica
La resistencia de los nematodos gastrointestinales a los agentes antihelmínticos constituye un importante
amenaza para la pequeña industria mundial de rumiantes. Resistencia a los bencimidazoles,
El levamisol y los NM están ahora muy extendidos en todos los continentes, incluida Europa.
(Tabla 3 ). Además, la resistencia a múltiples fármacos a los tres grupos antihelmínticos no es
ya no es frecuente (Kaplan 2004 ). Mientras que el impacto más significativo de anthel-
La resistencia mínima se ha limitado en gran medida a ovejas y cabras, evidencia de resistencia
Cooperia en el ganado está emergiendo (Coles et al. 2001 ; www.parasol-project.org ). En
En los últimos años, se han publicado pautas para estandarizar in vivo e in vitro.
Métodos disponibles para la detección de resistencia a los nematodos (Coles et al. 2006 ).
La resistencia en la duela hepática aún no ha alcanzado la escala experimentada con los nematodos,
pero se ha informado para las salicilanilidas, rafoxanida y closantel, con cruz
resistencia al fenol halogenado, nitroxinilo. Una tendencia preocupante observada desde
A mediados de la década de 1990 es el desarrollo de resistencia al triclabendazol, el principal
medicamento utilizado para tratar infecciones de duelas hepáticas, debido a su alta actividad contra la inma-
Etapas migratorias futuras (Brennan et al. 2007 ). En caballos, las ciatostominas resistentes a la
Los bencimidazoles y el pirantel están ahora muy extendidos (Kaplan 2004 ; Traversa et al.
2007b ); También hay evidencia de resistencia de Parascaris equorum a los NM
122
H. Benchaoui

Página 131
(Stoneham y Coles 2006 ; Traill 2008 ). En perros, no hay informes de antlemínicos.
la resistencia se publicó hasta hace muy poco; de hecho, dos aislamientos de A. caninum
resistente a pirantel ahora se han identificado en Australia (Kopp et al. 2009 ).
Además, se ha informado evidencia de falta de eficacia para la prevención del gusano del corazón.
tives en los Estados Unidos (McCall 2005 ); hasta ahora, sin embargo, tales fallas de tratamiento son
atribuido en gran medida al incumplimiento del propietario.
A pesar de la necesidad palpable de nuevas clases de antihelmínticos para contrarrestar el
creciente amenaza de resistencia, el flujo de nuevas moléculas que llegan al ganado
El mercado de endoparasiticidas ha sido decepcionantemente lento. El reciente descubrimiento,
desarrollo y lanzamiento de una nueva clase antihelmíntica para uso en ovejas, el amino-
Los derivados de acetonitrilo (AAD), han sido la única innovación vista desde los NM
se introdujeron hace más de 25 años (Kaminsky et al. 2008 ). Estrategias de control
que preservan la eficacia de las clases existentes de antihelmínticos son, por lo tanto, cruciales para
La mitigación de la resistencia antihelmíntica. Sin embargo, a pesar del desarrollo de un
variedad de medidas para reducir la selección de resistencia, el problema continúa
impacto en la producción de pequeños rumiantes en todo el mundo. Un nuevo paradigma en discusión
pone en duda el enfoque de todo el rebaño para el tratamiento antihelmíntico. El concepto
se basa en dejar una proporción de animales sin tratar para garantizar que el gusano
población en refugios (que reside en animales infectados no tratados y en pastos)
proporciona un conjunto de genes susceptibles suficiente. Esta población de nematodos no expuestos
luego está disponible para diluir y aparearse con cualquier gusano que sobreviva al tratamiento (van
Wyk y col. 2006 ). Una iniciativa europea (PARAsite SOLutions, también conocida como
PARASOL) se ha establecido para un control sostenible de los nematodos en vivo
valores. Este proyecto propone el tratamiento selectivo dirigido (TST) como estrategia para
ralentizar la tasa de desarrollo de resistencia antihelmíntica al retener un susceptible
población de gusanos en refugios: con TST, solo se tratan animales clínicamente afectados.
Tabla 3 Ocurrencia reportada de resistencia antihelmíntica en nematodos gastrointestinales de ovejas
y ganado en la UE
Países
Clase de especies
Referencias
Unido
Reino
Dinamarca
Suecia
Países Bajos
Alemania
Francia
Italia
España
Eslovaquia
Bélgica
Irlanda
Grecia
Oveja
Vacas
Oveja
Oveja
Vacas
Oveja
Oveja
Vacas
Oveja
Oveja
Oveja
Oveja
Oveja
Vacas
Oveja
Oveja
BZ, LV, ML
ML
BZ, LV, ML
BZ
ML
BZ, ML
BZ, LV, ML
ML
BZ
LV, ML
BZ, LV, ML
BZ, ML
BZ
ML
BZ, LV
BZ
Bartley y col. ( 2003 ); Sargison y col. ( 2001 , 2005 , 2007 )
Coles y col. ( 1998 , 2001)
Bjørn y col. ( 1991 ); Maingi y col. ( 1997 )
Höglund y col. ( 2009 )
Demeler y col. ( 2009 )
Borgsteede y col. ( 2007 )
Duwel y col. ( 1987 ); Bauer y col. ( 1988 )
Kleinschmidt y col. ( 2008 ); Demeler y col. ( 2009 )
Palcy y col. ( 2010 )
Traversa y col. ( 2007a )
Alvarez-Sánchez y cols. ( 2006 ); Díez-Banos y col. ( 2008 )
Cˇ ernanská et al. ( 2006 )
Vercruysse y col. ( 1989 )
Demeler y col. ( 2009 )
O'Brien y col. ( 1994 ); Patten y col. ( 2007 )
Papadopoulos y col. ( 2001 )
BZ: bencimidazoles; LV: Levamisol; ML: lactonas macrocíclicas
Medicina de población y control de epidemias
123

Page 132
El enfoque ha atraído comentarios positivos, y se espera que la producción
las pérdidas asociadas con infecciones subclínicas no serán un impedimento a largo plazo
implementación de esta estrategia por parte de los productores ganaderos.
3 Control de la mastitis en vacas lecheras
Mastitis, una respuesta inflamatoria de la glándula mamaria, generalmente causada por
patógenos bacterianos, es una de las enfermedades infecciosas endémicas más importantes para
afectar el ganado lechero. La mastitis tiene un impacto en la producción animal, el bienestar animal y
La calidad de la leche producida. La mastitis se reconoce típicamente por signos clínicos.
expresado como anormalidades en la leche y la ubre. La infección puede afectar a uno o
más de los cuatro cuartos mamarios de la ubre de la vaca. La enfermedad suele ser local.
pero, en casos agudos, puede desencadenar signos sistémicos de pirexia, anorexia y depresión.
La mastitis clínica severa puede terminar con la muerte de la vaca o agalactia del
cuartos infectados, lo que lleva a la eliminación prematura. Basado en la epidemiología de la
patógeno bacteriano causante, las infecciones intramamarias bovinas se pueden clasificar
como contagioso o de origen ambiental. La mastitis contagiosa se puede describir como
infección intramamaria transmitida de vaca a vaca, en donde la reserva primaria
voir de patógenos es cuartos infectados. Los cuartos no infectados están expuestos principalmente a
patógenos contagiosos durante el proceso de ordeño. La bacteria responsable de tal
Las infecciones incluyen estreptococos (Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalac-
tiae), estafilococos coagulasa positivos (Staphylococcus aureus), coagulasa nega-
estafilococos tivos (SNC) y Corynebacterium bovis. Por otro lado, el
reservorio primario de patógenos responsables de la mastitis ambiental es la lechería
entorno de la vaca Los cuartos no infectados pueden estar expuestos en cualquier momento durante el
vida de la vaca, incluso durante el ordeño, entre ordeños y durante el período seco
(el período seco, generalmente de 40 a 50 días de duración, es la fase de interrupción del ordeño que
precede al próximo parto). Los patógenos primarios son bacterias Gram-negativas,
principalmente Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp.,
Serratia sp., Proteus sp. y Pseudomonas sp.), estreptococos ambientales (principalmente
Streptococcus uberis) y enterococos (Enterococcus faecalis) (Oliver 1998 ).
La infección intramamaria de la vaca lechera es mucho menos común que 40 años.
Hace tiempo debido a la implementación de estrategias de salud de ubres. Uno de esos productos lácteos
El programa es el plan de cinco puntos introducido en el Reino Unido a principios de los años setenta. A eso
tiempo, la gran mayoría de los casos de mastitis en el rebaño británico fueron causados por
patógenos contagiosos, principalmente S. aureus y S. agalactiae. El plan abogó
tratar y registrar todos los casos de mastitis clínica, realizar desinfección posterior al ordeño
Fección de todas las tetinas inmediatamente después de cada ordeño, instituyendo terapia de vaca seca
(DCT) de todas las vacas al final de cada lactancia, eliminando casos crónicos de mastitis
y llevar a cabo el mantenimiento regular de la máquina de ordeño. Como consecuencia de la
aplicación de este plan de control, la incidencia de mastitis causada por contagio
los patógenos han disminuido notablemente (Jones y Ohnstad 2002 ). Por ejemplo, en el
Rebaño del Instituto de Salud Animal (Reino Unido), el 43% de los casos de mastitis fueron causados por
124
H. Benchaoui

Page 133
S. aureus en 1964. El porcentaje disminuyó a 16% en 2000, mientras que S. agalactiae tiene
ha sido erradicado del rebaño durante mucho tiempo (Tabla 4 ).
La incidencia general de mastitis también había disminuido en un 70% en 1988 (Stand
1988 ), y el recuento medio de células somáticas (SCC) (número de leucocitos) de leche
vendido en granjas disminuyó de 550,000 células / ml en 1972 a un nivel nacional por debajo
200,000 células / ml en 2004 (Hillerton y Berry 2005 ). La calidad de la leche en la UE es
sujeto a las normas establecidas en la Directiva de higiene de la leche de la CE (92/46), que
estipula que los productores no deben vender leche si el SCC excede las 400,000 células /
mL. Este estándar se basa en el SCC promedio durante un período de 3 meses. los
El agricultor europeo tiene un incentivo financiero para mantener el SCC de la leche por debajo de este nivel.
El control obtenido sobre los patógenos contagiosos que causan infecciones intramamarias.
en las últimas cuatro décadas ha sido acompañado por un cambio en la etiología de
mastitis. Ha habido un aumento en la incidencia de infecciones causadas por
patógenos ambientales como S. uberis y coliformes, en particular E. coli (Tabla 4 ).
Por lo tanto, a pesar del progreso general significativo, la mastitis clínica y subclínica permanece
entre las enfermedades más costosas que afectan al sector de sanidad animal, con un estimado
carga financiera de £ 300 millones en el Reino Unido (Hillerton y Berry 2005 ).
La transición del período seco a la lactancia es una fase vulnerable y de alto riesgo para
la vaca lechera moderna (Pyörälä 2008 ); El mayor desafío de la enfermedad en ese momento es
mastitis, ya que la mayoría de los casos clínicos ocurren poco después del parto y en la lactancia temprana. Es
No es sorprendente, por lo tanto, que la indicación más común para el uso de antimicrobianos
en la vaca lechera lactante se encontró mastitis clínica en un reciente finlandés
encuesta (Thomson et al. 2008 ). El uso de una ruta intramamaria o sistémica
(generalmente inyección subcutánea o intramuscular) o ambas para administrar antimicro-
Los medicamentos biales para el tratamiento de la mastitis clínica siguen siendo objeto de debate. Eso
Es evidente que algunos compuestos, debido a sus propiedades fisicoquímicas, en particular
baja solubilidad en lípidos, tienen una distribución muy limitada en la ubre, es decir, hay poca
penetración de la barrera de la leche sanguínea (Ziv 1980 ), y la entrega más eficiente
El sistema para tales medicamentos es la infusión en la glándula a través del canal del pezón. Tales compuestos
incluyen las penicilinas, cefalosporinas de primera generación y aminoglucósidos. En
Por otro lado, los macrólidos, tetraciclinas y fluoroquinolonas se distribuyen bien en
La glándula mamaria después de la administración sistémica. La penetración de macrólidos,
que son bases orgánicas débiles, se ve particularmente favorecido por la captura por difusión (ión)
en la leche, que tiene un pH más bajo que el plasma; Es una ilustración clásica del
Principio de Henderson-Hasselbalch de distribución desigual de medicamentos a través de biológicos
Tabla 4 Causas de mastitis clínica (% de identificaciones positivas) a lo largo del tiempo en un
Rebaño lechero británico (de Hillerton y Berry 2005 )
1964
1985-1990
2000
Streptococcus agalactiae
1.9
00
00
Steptococcus dysgalactiae
22
8.3
00
Streptococcus uberis
20
43
33
Staphylococcus aureus
43
20,3
dieciséis
Coliformes
2,4
22,8
43
Arcanobacterium pyogenes
4.5 4.5
5.4
1,2
Medicina de población y control de epidemias
125

Page 134
membranas Las fluoroquinolonas tienen un amplio espectro de actividad que se extiende a
Patógenos gramnegativos. Por lo tanto, las fluoroquinolonas inyectables ahora tienen licencia
para el tratamiento de la mastitis aguda por E. coli en Europa. Algunos cepha de última generación
lasporinas, como el cefquinoma, también pueden usarse sistémicamente para el tratamiento de
mastitis aguda por E. coli.
Durante el período seco, la presencia de infección tiene un efecto fundamental y duradero.
influencia en la salud y productividad de la vaca lechera (Green et al. 2002 ). los
los efectos son la reducción en la producción de leche posterior en cuartos infectados, la reducción en la leche
calidad (aumento de SCC, disminución del contenido de grasa y proteína) en el siguiente
lactancia y mayor riesgo de mastitis clínica posterior. Históricamente, cuando el
se instituyó un plan de cinco puntos, el valor principal de DCT era eliminar infecciones
nciones causadas por S. aureus y diversas especies de estreptococos que persistieron durante
lactancia. De hecho, se logra una cura bacteriológica más efectiva tratando las vacas
en seco que durante la lactancia (Smith et al. 1967 ). En el moderno rebaño lechero,
sin embargo, el objetivo principal de DCT es la prevención de nuevas infecciones intramamarias
iones, el objetivo profiláctico es una reducción en el riesgo de mastitis clínica durante
La posterior lactancia. Para lograr esto, el uso sistemático de amplio espectro
los agentes antibacterianos en el secado no siempre son necesarios, y un método más discriminatorio
se puede aplicar el enfoque (Bradley et al. 2003 ; Pyörälä 2008 ). Tremendo acercamiento
implica la selección de las vacas que probablemente no estén infectadas. En la práctica, esto puede
se debe hacer verificando sus registros SCC recientes (deben ser consistentemente más bajos
de 200,000 células / ml) y cualquier historial de mastitis en la lactancia previa (hay
no debe haber mastitis experimentada en ningún trimestre). Una vez identificadas, estas vacas son
secado con (a) un antibiótico con eficacia conocida contra el predominante
patógenos ambientales identificados dentro del rebaño o (b) un sellador interno de pezones
infundido solo, es decir, sin antibióticos. Usando este enfoque, las vacas con SCC
mayor de 200,000 células / ml para al menos dos registros recientes, incluido el último
antes de secarse, se supone que están infectados y se investigan para identificar
los patógenos involucrados; Estas vacas reciben un medicamento antimicrobiano adecuado como DCT,
ya sea solo o preferiblemente seguido de la infusión de un sellador interno de pezones para prevenir
nuevas infecciones
Un estudio de eficacia de campo realizado recientemente en el Reino Unido destacó los beneficios de
combinación de DCT en vacas con alto SCC. Este estudio en vacas con alto SCC comparado
DCT con 600 mg de cloxacilina sola y 600 mg de cloxacilina seguida de un tratamiento interno
sellador de pezones (Newton et al. 2008 ). Participaron diez hatos lecheros y 283 vacas.
fueron incluidos en el análisis de datos. Los casos clínicos de mastitis fueron monitoreados desde
secado hasta 100 días después del parto. En los trimestres, dada la combinación
tratamiento, hubo 23 casos de mastitis clínica en comparación con 50 casos en el
cuartos que recibieron el antibiótico solo; diferencias en ambos episodios de mastitis
y los trimestres afectados fueron significativos (P <0.01). Un resumen de los patógenos.
aislado de estos casos de mastitis se da en la Tabla 5 . En los cuartos tratados con
antibiótico solo, hubo significativamente más casos de mastitis clínica causada por
S. uberis (P = 0.02) y estafilococos coagulasa positivos (P = 0.03).
La probabilidad de que una cuarta parte sea bacteriológicamente negativa después del parto
o desarrollar mastitis clínica en los primeros 100 días después de que se investigó el parto
126
H. Benchaoui

135
por regresión logística multinivel. Los cuartos tratados con cloxacilina y el
el sellador interno era significativamente más propenso a ser bacteriológicamente negativo en
el período inmediato después del parto y fueron significativamente menos propensos a sufrir
mastitis clínica, con un odds ratio de 0,47 (intervalo de credibilidad del 95%: 0,26–0,82),
que los cuartos tratados con cloxacilina sola (Tabla 6 ). También se observó que
hubo más variación entre granjas, que entre vacas dentro de la granja, en el
probabilidad de mastitis clínica. Este hallazgo indica que las características de la granja tales
Como el manejo, la nutrición y la prevalencia de enfermedades concurrentes son importantes
factores determinantes para la aparición de mastitis clínica.
4 Control de la enfermedad respiratoria en bovinos y porcinos
La neumonía es una causa de grandes pérdidas económicas para las industrias ganaderas y porcinas,
debido a la disminución de la producción, los altos niveles de mortalidad y el aumento de veterinaria y
los costes laborales. Se estima que los costos de un brote de neumonía en la pantorrilla varían
Tabla 5 Frecuencia de aislamiento de diferentes patógenos a partir de casos de mastitis clínica en trimestres
tratado con cloxacilina sola o con cloxacilina más sellador de pezones y el (número de cuartos
afectado) (de Newton et al. 2008 )
Cloxacilina sola
Cloxacilina + Sellador de pezones
Streptococcus uberis
Escherichia coli
Especies de bacilos
Especies de Citerobacter
Estafilococos coagulasa positivos
Especies de Corynebacterium
Especies de Escherichia
Otras especies de Streptococcus
Crecimiento mixto
Sin crecimiento
Total
15 (14 a ) *
5 (4) *
1 (1)
1 (1)
7 (7 a )
1 (1)
1 (1)
3 (3)
16 (16)
50 (48) c
4 (4 b )
4 (4)
1 (1 b )
1 (1)
3 (3)
10 (10)
23 (23)
a, b Las filas con superíndices diferentes son significativamente diferentes (P <0.05)
* Algunos cuartos fueron infectados por diferentes patógenos en diferentes momentos
Tabla 6 Modelo de regresión logística para el resultado de mastitis clínica: comparación entre
cloxacilina y cloxacilina + sellador de pezones (de Newton et al. 2008 )
Coeficiente
Odds ratio
Intervalo de credibilidad del 95%
Interceptar
–3,47
–5,07, –2,19
Cloxacilina de referencia sola
Cloxacilina + sellador de pezones
0,47
0.26, 0.82
Cuarto de referencia a la derecha
Izquierda delantera
1,25
0.56, 2.80
Trasero izquierdo
0,93
0.41, 2.17
Trasero derecho
1,84
0.87, 4.03
Entre varianza varianza
1,37
0.19, 3.14
Entre la varianza de la granja
2,93
0.36, 11.7
Medicina de población y control de epidemias
127

Page 136
de 49 a 95 euros por animal afectado, con costos que aumentan a 118 euros por afectado
animal cuando se requieren nuevos tratamientos (Potter 2007 ). Enfermedad respiratoria bovina
(BRD) es una bronconeumonía infecciosa, que se manifiesta clínicamente por la aparición repentina de
depresión, pirexia, anorexia y signos respiratorios, que pueden incluir disnea,
taquipnea, secreción nasal y ruidos pulmonares anormales. Los terneros jóvenes son particularmente
muy susceptible Transporte (a veces a largas distancias), mezcla, viviendas densas
Las condiciones y el estrés climático son los factores de riesgo comunes. Terneros de carne en corral de engorde
Los sistemas y terneros lecheros utilizados para el reemplazo o la producción de carne son propensos a
BRD cuando se somete a condiciones de predisposición. Parece probable que muchos casos de
Los BRD son iniciados por un patógeno viral (como el virus sincitial respiratorio bovino
(BRSV), virus de parainfluenza 3 (PI3) o virus de herpes bovino 1 (BHV-1)), que
hace que los terneros afectados sean más susceptibles a la invasión bacteriana secundaria. Lo mas
los patógenos bacterianos comúnmente aislados son Mannheimia haemolytica, Pasteurella
multocida e Histophilus somni. Observaciones de campo de casos clínicos y epidemiológicos.
La ología sugiere que Mycoplasma bovis también es una causa importante de enfermedades respiratorias.
infecciones en bovinos; se estima que en Francia, los Países Bajos, el Reino Unido y
Irlanda, M. bovis puede aislarse de aproximadamente el 20% de los pulmones neumónicos y
involucrados en 20-30% de los rebaños con brotes de BRD (Nicholas y Ayling 2003 ).
Una encuesta reciente investigó la prevalencia de M. bovis en corrales de engorde de ternera francesa
durante brotes de BRD (Arcangioli et al. 2008 ). El aislamiento y la seroconversión.
las tasas fueron del 60 al 100% en los lotes de engorde afectados, lo que indica la importancia de M. bovis
claramente tiene en el complejo BRD.
Aunque es una buena práctica de manejo del rebaño y vacunación contra las vías respiratorias
Los virus y M. haemolytica son componentes importantes de una prevención eficaz de BRD.
estrategia estratégica, la terapia antimicrobiana se requiere comúnmente para minimizar la producción
pérdidas de la nación y consecuencias para el bienestar animal de una bacteria y / o micoplasma
brote de enfermedad respiratoria. Betalactámicos, tetraciclinas, potenciados con trimetoprima
sulfonamidas, fluoroquinolonas, macrólidos y florfenicol son antimicrobianos
clases y compuestos comúnmente utilizados en el tratamiento de BRD (de estos, el
las betalactámicas y las sulfonamidas no tienen actividad contra los patógenos micoplasmáticos).
La susceptibilidad in vitro de los patógenos BRD a los antimicrobianos se presenta en
Tabla 7 . y las principales propiedades farmacocinéticas de los agentes de uso común en
el ganado se resume en la Tabla 8 . En muchos brotes de neumonía en terneros, hay
alta morbilidad y, por razones de bienestar, es aconsejable tratar tanto a los enfermos como a los enfermos.
animales en contacto (Gibbs 2001 ). Uso metafiláctico de tilmicosina, tulatromicina
y se ha informado que florfenicol reduce significativamente la incidencia de BRD en
animales sanos en contacto durante brotes de enfermedades (Godinho et al. 2005b ; Catry
et al. 2008 ; Van Donkersgoed y col. 2008 ). El uso de medicamentos antibacterianos debe ser
integrado con otras medidas preventivas (evitar la mezcla de animales, buena
ventilación, densidad de población adecuada, nutrición adecuada, adherencia a la vacuna
programas), y el uso metafiláctico debe limitarse a esas situaciones
en donde es probable que el brote de la enfermedad se agrave y afecte a animales sanos
viviendo en el mismo espacio aéreo. Un brote de BRD a menudo se define como el 10-15% de la manada
convertirse clínicamente afectado dentro de un período de 3 días. Cuando se le presenta un
brote de neumonía en la pantorrilla, evaluación visual sola para detectar signos respiratorios
128
H. Benchaoui

137
Mesa
77
En
vitro
susceptibilidad
de
bovino
respiratorio
enfermedad
patógenos
a
antimicrobiano
agentes
Organismo
MIC
90
* (μ
g / ml)
Ceftiofur
Amoxicilina / clavulánico
ácido
(2/1)
Tilmicosina
Tulatromicina
Oxitetraciclina
Florfenicol
Trimetoprima / sulfametoxazol (1/19)
Enrofloxacina
Mannheimia
hemolítica
0,015
0.12 / 0.06
44
2
!
dieciséis
2
0.25 / 4.8
0.03–0.06
Pasteurella
multocida
0.004
0.32 / 0.16
dieciséis
1
1
66
0.5 0.5
0.12 / 2.4
0.016–0.125
Histophilus
somni
0,03
0.06 / 0.03
8
44
44
0.25
0.06 / 1.2
0.03–0.06
Micoplasma
bovis
––
>
128
>
64
32
dieciséis
-
0.5 0.5
* Mínimo
droga
concentración
necesario
para
el
inhibición
de
90%
de
aislamientos
Fuentes:
Aarestrup
et
Alabama.
(2004);
Ayling
et
Alabama.
(2000);
Godinho
(2008);
Godinho
et
Alabama.
(2005a);
Kehrenberg
et
Alabama.
(2004);
Priebe
y
Schwarz
(2003);
Rosenbusch
et
Alabama.
(2005);
Salmón
et
Alabama.
(1996);
Schwarz
et
Alabama.
(2004)
Medicina de población y control de epidemias
129 129

Page 138
Mesa
8
Farmacocinética
de
antimicrobiano
agentes
usado
para
el
tratamiento
de
bovino
respiratorio
enfermedad
Dosis
(mg / kg)
Ruta
C
max
(μ
g / ml)
T
max
(h)
AUC
(μ
gramo
h / ml)
Terminal
T
1/2
(h)
F(%)
Referencias
Ceftiofur *
2.2 2.2
CAROLINA DEL SUR
13,6
0,67–3
108
9.5
NR
marrón
et
Alabama.
(2000)
Tilmicosina
10
CAROLINA DEL SUR
0,87
0.5 0.5
17,2
29,4
NR
Modric
et
Alabama.
(1998)
Tulatromicina
2.5
CAROLINA DEL SUR
0,41
0.25
11,9
92
>
90
Nowakowski
et
Alabama.
(2004)
Florfenicol
20
ESTOY
3.1
3,3
70,7
18,3
78,5
Lobell
et
Alabama.
(1994)
Enrofloxacina **
8
S
C
0,81
2,0
7.5
7.3
NR
TerHune
et
Alabama.
(2005)
12,5
CAROLINA DEL SUR
0,96
4.8
15
6.8
NR
Davis
et
Alabama.
(2007)
Oxitetraciclina
10
ESTOY
3.0
4.0 4.0
61,8
9,8
99,9
Schifferli
et
Alabama.
(mil novecientos ochenta y dos)
* Como
ceftiofur
sodio
** **
Parámetros
reportado
para
el
padre
compuesto,
enrofloxacina
Enrofloxacina
representa
aproximadamente
59%
de
el
total
(enrofloxacina + ciprofloxacina)
dru
gramo
concentraciones
en
plasma
(Davis
et
Alabama.
2007)
(ciprofloxacina
es
un
activo
metabolito
de
enrofloxacina)
NR:
no
reportado
130
H. Benchaoui

Page 139
Mesa
99
Susceptibilidad
de
cerdo
respiratorio
enfermedad
patógenos
a
antimicrobiano
agentes
Organismo
MIC
90
* (μ
g / ml)
Ceftiofur
Amoxicilina / clavulánico
ácido
(2/1)
Tiamulina
Tulatromicina
Oxitetraciclina
Florfenicol
Trimetoprima / sulfametoxazol (1/19)
Enrofloxacina
Pasteurella
multocida
0.004
0.32 / 0.16
32
1
1
0.5 0.5
0.12 / 2.4
0.016–0.125
Actinobacillus
pleuropneumoniae
0.008
0.32 / 0.16
8
1
66
!
dieciséis
0.5 0.5
15/8
0,06
Micoplasma
hyopneumoniae
-
-
0,05
0,06
2
0.5 0.5
-
0,01
Bordetella
bronquiseptica
dieciséis
4/2
!
32
44
!
dieciséis
4–8
4/76
0.5 0.5
* Mínimo
droga
concentración
necesario
para
el
inhibición
de
90%
de
aislamientos
Fuentes:
Aarestrup
et
Alabama.
(2004);
Godinho
(2008);
Godinho
et
Alabama.
(2005a);
Hannan
et
Alabama.
(1997);
Jones
et
Alabama.
(2002);
Kadlec
et
Alabama.
(2004);
Kehrenberg
et
Alabama.
(2004);
Priebe
y
Schwarz
(2003);
Rosenbusch
et
Alabama.
(2005);
Salmón
et
Alabama.
(1996);
Schwarz
et
Alabama.
(2004);
Vicca
et
Alabama.
(2004)
Mesa
10
Farmacocinética
de
antimicrobiano
agentes
usado
parenteralmente
para
el
tratamiento
de
cerdo
respiratorio
enfermedad
Dosis
(mg / kg)
Ruta
C
max
(μ
g / ml)
T
max
(h)
AUC
(μ
gramo
h / ml)
Terminal
T1 / 2
(h)
F
(%)
Referencias
Ceftiofur *
33
ESTOY
15,8
0.5 0.5
-
44
196
14,3
NR
marrón
et
Alabama.
(1999)
Tulatromicina
2.5
ESTOY
0.62
0.25
15,2
75,6
87,7
Benchaoui
et
Alabama.
(2004)
Florfenicol
20
ESTOY
3.5
1
84,3
17,2
96,9
Jiang
et
Alabama.
(2006)
Enrofloxacina **
2.5
ESTOY
1,17
1,81
12,1
NR
Anadó
norte
et
Alabama.
(1999)
Oxitetraciclina
30
ESTOY
15,4
1.7
399
68,5
NR
El
Korchi
et
Alabama.
(2001)
* Como
ceftiofur
sodio
** **
Parámetros
reportado
para
el
padre
compuesto
NR:
no
reportado
Medicina de población y control de epidemias
131

140
y la depresión puede conducir a una subestimación de la extensión de la infección, lo que resulta
en animales en el inicio temprano de la enfermedad que no reciben intervención terapéutica
ción Para la identificación temprana y el tratamiento de terneros afectados, temperatura rectal
superior a 39,6
C a menudo se usa como umbral para el inicio de la terapia antimicrobiana
(Potter 2007 ). Terapia complementaria con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) pueden ser útiles para reducir la pirexia, proporcionar analgesia y, lo que es más importante,
con cuidado, al limitar la respuesta inflamatoria pulmonar aguda característica de
Complejo BRD (Lockwood et al. 2003 ; Friton et al. 2005 ). La inflamación pulmonar
puede ser tan grave como para crear una respuesta edematosa potencialmente mortal.
La enfermedad respiratoria porcina (SRD) es una afección compleja que involucra un rango de
infecciones virales, bacterianas y micoplasmáticas en combinación con diversos entornos
factores mentales Las prácticas marinas también son importantes en la patogénesis (Done y
White 2003 ). En el Reino Unido, se estima que hasta el 80% de los pulmones pueden mostrar
signos de neumonía enzoótica y que el 20% puede mostrar signos agudos o
pleuresía crónica (Hecho 1991 ). Dos de las vías respiratorias no virales más prevalentes.
los patógenos aislados durante los brotes de SRD son Actinobacillus pleuropneumoniae
y Mycoplasma hyopneumoniae, los agentes causantes de la pleuroneumonía porcina
y neumonía enzoótica, respectivamente. P. multocida también se aísla frecuentemente de
pulmones neumónicos, a menudo como agente secundario. La rinitis atrófica es causada por
Pasteurella mutocida toxigénica tipo D, a menudo en coexistencia con Bordetella
bronquiseptica El último agente causa el daño inicial después del cual P. multocida
se adhiere al epitelio y libera su toxina (Done y White 2003 ). Therapeu-
Los enfoques de tic implican en general las mismas clases antibacterianas que las indicadas anteriormente para
BRD. Además, los medicamentos del grupo de pleuromutilina también se usan comúnmente en el
control de SRD. La susceptibilidad in vitro de los patógenos SRD a los antimicrobianos
Los compuestos se presentan en la Tabla 9 . Los medicamentos antimicrobianos generalmente se administran
oralmente a través del agua o el alimento para facilitar el suministro en una base poblacional y reducir
El estrés del manejo de animales (véase el Capítulo 1 para una discusión sobre la farmacocinética de la población).
cinética). Cabe señalar, sin embargo, que un cerdo que sufre de enfermedad respiratoria aguda
la enfermedad puede no comer o beber inicialmente, y los que lo harán normalmente serán los animales
con menos signos de enfermedad. Por lo tanto, la variación entre animales en la dosis recibida puede
ser considerable, y la terapia antimicrobiana parenteral, en estas circunstancias, será
ser un método de entrega de drogas más efectivo. Las principales propiedades farmacocinéticas de
los agentes antimicrobianos administrados por vía parenteral se resumen en la Tabla 10 .
5. Conclusión
A pesar de la importancia de la vacunación, la bioseguridad y la buena cría.
prácticas en el control de enfermedades animales, el uso estratégico e integrado de quimioterapia
los agentes peuticos continúan desempeñando un papel fundamental en la mitigación del impacto de muchos
enfermedades infecciosas en bienestar, producción y salud pública.
132
H. Benchaoui

141
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H. Benchaoui

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Escala alométrica entre especies
Robert P. Hunter
Contenido
1
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
2
Historia de la escala. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
2.1 Extrapolación lineal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
2.2 Escala metabólica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
2.3 Escala alométrica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
33
Discusiones y conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
Referencias ................................................. ................................... 155
Resumen Falta de agentes farmacéuticos aprobados y farmacoquí muy limitada.
Los datos netic en la literatura científica para especies exóticas, de vida silvestre y de zoológicos son un importante
problema para los veterinarios que tratan estas especies. Hay menos de 15 compuestos.
aprobado en los Estados Unidos para especies de zoológicos y vida silvestre en comparación con casi 300
medicamentos con licencia para ganado. Por lo tanto, los veterinarios del zoológico deben extrapolar el
uso de agentes aprobados (veterinarios o humanos) para especies no aprobadas, a menudo con
poca o ninguna base científica para respaldar la selección del programa de medicamentos o dosis. En general,
las diferencias de especies en la absorción de drogas, el metabolismo, la distribución y la excreción tienen
ha sido bien documentado para especies domésticas. Sin embargo, ha habido limitaciones
investigación para proporcionar datos similares para especies no domésticas. En consecuencia, con el
posible excepción de las especies de aves de compañía, hay poca información publicada sobre el
parámetros farmacocinéticos de drogas en especies no domésticas. Adicionalmente,
Debido al valor comercial de muchas especies de zoológicos, el método tradicional de
"Prueba y error" para la selección de medicamentos y dosis y problemas de cumplimiento relacionados es a menudo
inapropiado. Existe una preocupación comprensible por la cual el veterinario del zoológico
RP Hunter
Elanco Animal Health, una división de Eli Lilly, 2001 West Main Street, Greenfield, Indiana
46140, EE. UU.
correo electrónico: [email protected]
F. Cunningham y col. (eds.), Farmacología comparativa y veterinaria,
Manual de farmacología experimental 199,
DOI 10.1007 / 978-3-642-10324-7_6, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010
139

148 de 1189.
no desea ser el primero en administrar un agente o formulación en un producto no probado
especies. "Una medicina" es un concepto central en el tratamiento de especies de zoológicos, en ese
Las especies de vertebrados son generalmente más similares que diferentes. Sin embargo, la droga
la absorción puede variar tanto dentro como entre especies. Considerando lo anatómico
diferencias entre monogástricos verdaderos (especies caninas y felinas), fer-intestino posterior
mentores (roedores, conejos, caballos y elefantes), fermentadores del intestino anterior (Colobus
monos y canguros) y rumiantes (bovinos, caprinos, ovinos y antílopes), los
potencial de diferencias en los perfiles farmacocinéticos están marcados. Por otra parte, hay
son diferencias potenciales entre organismos en una sola clase. Un ejemplo es el
capacidad de varias especies de serpientes para regular hacia arriba y hacia abajo sus sistemas digestivos.
Esto hace que el curso temporal de la absorción oral del fármaco dependa de ambos cuerpos.
temperatura y tiempo después de la alimentación. La unión a proteínas plasmáticas puede variar considerablemente
entre especies y también puede ser dependiente de la temperatura. Esto es muy significativo
cuando se tratan especies poiquilotérmicas (reptiles, anfibios y peces) y cuando
Realización de estudios farmacocinéticos con fármacos altamente unidos a proteínas. El grande
El tamaño del cuerpo de algunas especies de zoológicos crea consideraciones adicionales para el tratamiento con
medicamentos y puede poner limitaciones significativas en la entrega de una dosis efectiva de medicamento.
Palabras clave Escala alométrica 4 Gastrointestinal 4 Interspecies 4 Intraspecies 4
Farmacocinética 4 Farmacología zoológica
1. Introducción
Aunque el conocimiento de la farmacocinética en medicina veterinaria y humana es
importante para la selección de dosis (Lees y AliAbadi 2002 ), hay datos limitados en
la literatura publicada para muchas drogas usadas en las principales especies domésticas y
graves deficiencias en la información farmacocinética para la gran mayoría de los menores
especies. La escala alométrica es un enfoque para la selección de dosis en ausencia de
datos farmacocinéticos específicos de la especie o experiencia previa con medicamentos (Boxenbaum
y DiLea 1995 ; Boxenbaum y Fertig 1984 ; Lave y col. 1997 ; Mahmood 2005 ;
Obach y col. 1997 ). Sin una comprensión de los factores que influyen en el
precisión de estas predicciones, tales extrapolaciones pueden conducir a poca o ninguna eficacia,
posiblemente aumentar la aparición de resistencia a antimicrobianos o antiparasitarios
agentes o dar lugar a una toxicidad grave (Cuthbert et al. 2007 ; Hunter et al. 2008 ; Hunter
e Isaza 2008 ). En los Estados Unidos, bajo el uso de drogas medicinales animales
Acta de aclaración (AMDUCA), los profesionales pueden tomar agentes aprobados (veterinaria
o humanos) y extrapolar su uso a especies no aprobadas, a menudo con datos limitados
para apoyar esta decisión. En ciertos casos, por el valor de los animales.
individualmente o como parte de una especie amenazada o en peligro, el método tradicional
de "ensayo y error" para la selección del tratamiento es inapropiado.
Un principio central de la medicina veterinaria es "todo un medicamento hasta que sea diferente".
El conocimiento común sugiere que las especies de vertebrados, en general, son más similares
que verdaderamente diferente Sin embargo, excluyendo animales de laboratorio, animales domésticos importantes
140
RP Hunter

Page 149
especies y humanos, se conoce relativamente poco de la fisiología de los miles de
Otras especies de vertebrados. Se sabe que la absorción oral de una molécula particular
puede variar considerablemente dentro de una especie. Los perros beagle y mestizo tienen muy
diferente aclaramiento de antipirina (Cl) (Fig. 1 ) pero exhibe solo diferencias menores en
peso corporal total (Martinez et al. 2009 ). Si uno considera las diferencias anatómicas
entre verdaderos monogástricos (es decir, perros y gatos), fermentadores intestinales posteriores (es decir, roedores,
conejos y caballos), fermentadores intestinales anteriores (es decir, monos colobos y canguros),
y rumiantes (es decir, ovejas, vacas y cabras), las posibles variaciones en las drogas
La absorción es considerable.
Al considerar otras especies de vertebrados, como reptiles, metabolismo de los medicamentos.
puede verse afectado por el estado prandial, por ejemplo, en serpientes y otras comidas esporádicas
reptiles Este mecanismo permite una inversión metabólica menor de la digestión para
ocurrir después de un período de ayuno y agotamiento de la reserva de energía; por lo tanto, metabo nutriente
el pico del lismo ocurre aproximadamente 1 semana después de la alimentación. Con estados fisiológicos variables,
droga
El metabolismo y la eliminación podrían verse afectados por los intervalos de alimentación. Por lo tanto, el efecto
de la alimentación en relación con el tiempo de dosificación podría afectar en gran medida la forma de administración
oral
Los agentes farmacológicos rotos son absorbidos por las serpientes. Cuando una serpiente consume un
comida, la mucosa del intestino delgado aumenta de espesor al menos tres veces, mientras que la
La longitud total del intestino delgado no cambia. En consecuencia, la longitud de las vellosidades
aumenta a dos veces la duración de la alimentación previa, lo que resulta en un aumento en el intestino delgado
superficie como resultado de la alimentación. La absorción de azitromicina en pitones de bola es
prolongado, en comparación con el de todas las especies de mamíferos informadas, sobre la base de
tiempo de absorción medio relativamente grande (MAT) y valores T max (Coke et al. 2003 ).
La fisiología gastrointestinal de la serpiente parece prestarse a un aumento
metabolismo de xenobióticos (Hunter et al. 2003 ). Presumimos que esto podría ser
160
140
120
100
80
60 60
AUC
mcg * h / mL
Galgo (33 kg)
Predicción alométrica de CI
CI observado
Usando beagle CI (mL / min / kg)
Beagle (10.5 kg)
Coonhound (26.7 kg)
40
20
00
Fig. 1 Relación entre predicción alométrica observada (W b ) y predicción lineal (W 1 usando
Datos de Beagle) valores de AUC antipirina (Martinez et al. 2009 )
Escala alométrica entre especies
141

Page 150
Debido a los largos tiempos de tránsito gastrointestinal de más de una semana en serpientes boid
(Secor et al. 1994 ), que permiten que un xenobiótico se someta a enterohepáticos repetidos
recirculación durante el curso de una sola administración de drogas.
Como el metabolismo de azitromicina, en mamíferos, está mediado por varios citocromos
Isoformas P450, es posible que estos metabolitos sistémicos se formen a través del
acción de las nuevas isoformas del citocromo P450, la fisiología gastrointestinal única
de la pitón bola, o una combinación de ambas. Esto se puede comparar con el efecto
que se produce mediante formulaciones orales de liberación sostenida en mamíferos. Este fenómeno
se esperaría que enon prolongase correspondientemente las concentraciones tisulares de
compuesto original y sus metabolitos (Hunter et al. 2003 ; Fig. 2 ). Estos factores son
También es probable que tenga un impacto en la biodisponibilidad variable dependiendo del tiempo de
alimentándose de serpientes. Por lo tanto, la velocidad y el alcance de la absorción oral del fármaco pueden ser
depende del tiempo después de la alimentación. Además de las diferencias en gastrointestinal
fisiología, las diferencias en la zona de temperatura óptima preferida también podrían tener un
papel en la extrapolación entre especies, pero los efectos de la temperatura ambiental en
La farmacocinética es menos conocida que el efecto de alimentación en el sistema gastrointestinal.
fisiología final y absorción de drogas (Coke 2000 ).
En medicina veterinaria, se han utilizado varios métodos para intentar extrapolar
tarde entre especies y estados de alimentación para predecir un régimen de dosificación seguro y efectivo
de los hombres. El método más simple y típico de extrapolar una dosis de un producto doméstico.
Fig. 2 Estructuras de metabolitos y posibles vías metabólicas de azitromicina en la pitón bola.
(Hunter et al. 2003 )
142
RP Hunter

Page 151
para una especie no doméstica es usar una dosis basada en el peso corporal (mg / kg) establecido
en las especies domésticas (es decir, perros, gatos, vacas, cerdos, pollos o humanos). Esta
el cálculo da como resultado un aumento lineal en la cantidad de medicamento administrado como cuerpo
aumenta de peso Aunque es bastante común, este método tiende a una sobredosis grande
animales y subdosis animales pequeños. Un segundo método es similar, excepto que
toma la dosis aprobada en una especie específica y hace una suposición adicional
que vincula la dosis a una función fisiológica o característica anatómica. Ejemplos son
El uso de la tasa metabólica basal o el área de la superficie corporal como base para la extrapolación de dosis.
ción La escala alométrica de los parámetros farmacocinéticos (V do o Cl) es la final
Método de extrapolación de dosis entre especies. Esto se usa comúnmente en el
industria farmacéutica humana para establecer la primera dosis en investigaciones de drogas humanas
Tigations (Fase I).
La forma general de la ecuación alométrica utilizada en el escalado farmacocinético.
Los parámetros entre animales son los siguientes:
Y = aW b ,
donde Y es el parámetro farmacocinético de interés; W es el peso corporal; a es el
coeficiente alométrico; yb es el exponente alométrico. El siguiente método tiene
Se ha utilizado para predecir la eliminación de drogas en humanos, así como en animales grandes. los
El aclaramiento de cada fármaco se representa frente al peso corporal en una escala log-log (donde
los registros se expresan en la base 10) y se aplica la siguiente ecuación alométrica:
Cl = aW b ,
donde W es el peso corporal y a y b son el coeficiente y exponente de la
ecuación alométrica, respectivamente (Mahmood et al. 2006 ).
2 Historia de la escala
El concepto de escala en relación con el tamaño del cuerpo se ha utilizado como base para
comparación entre especies desde la década de 1930. La prueba Vital Energetics de Benedict
( 1938 ) parece ser la primera discusión exhaustiva sobre el tema del metabolismo
escalada. El trabajo de Benedicto sentó las bases para la ampliación de las tasas metabólicas.
a través de una amplia gama de especies. Las gráficas log-log de la producción total de calor vs.
el peso corporal promedio demostró que la tasa metabólica basal podría ser alométrica
escalado y no escala linealmente con respecto a la masa corporal (Chaui-Berlinck 2006 ).
Kleiber ( 1932 , 1961 ) describió la tasa metabólica de los mamíferos para ajustarse al
ecuación alométrica
P met = 70 M 0.75 ,
Escala alométrica entre especies
143

Página 152
donde P met es el poder metabólico (tasa de consumo de O 2 si se considera equivalente
para el metabolismo energético por unidad de tiempo), 70 es el peso corporal "ideal" de un adulto
humano, M es masa corporal y 0,75 es la pendiente de la regresión que Kleiber solía hacer
El cálculo matemático es más fácil en el período de tiempo anterior a la introducción de
calculadoras de mano (Schmidt-Nielsen 1984 ).
Kleiber reportó amplios rangos de peso corporal y producción de calor dentro de las especies,
como los humanos, perros y caballos. Las observaciones que el tamaño del cuerpo y fisio-
los procesos lógicos son escalables mediante ecuaciones alométricas que luego fueron resumidas por
Schmidt-Nielsen ( 1984 ). Varios procesos fisiológicos, como frecuencia cardíaca, sangre
volumen, y la tasa de filtración glomerular parecía predecirse con precisión para un
Amplia variedad de especies, únicamente en función del peso del animal. Por lo tanto, el cuerpo
el peso generalmente se considera el más predictivo para la escala alométrica,
cuando se eleva a algún exponente. De esta observación, se puede razonar que,
porque los perfiles farmacocinéticos de los fármacos están finalmente regulados por fisiológicos
funciones, variables y parámetros farmacocinéticos y sus correspondientes
las dosis también seguirían una tendencia alométrica similar en relación con el cuerpo
peso.
2.1 Extrapolación lineal
La extrapolación lineal es el uso de una dosis única de mg / kg establecida para una especie
y aplicado en todas las especies, de modo que la cantidad total de droga aumente de forma lineal
moda a medida que aumenta el peso corporal. Para un medicamento dado, una combinación de farmacoki-
Se realizan estudios de eficacia y eficacia para seleccionar una dosis óptima para un
especies, a fin de obtener un reclamo de etiqueta aprobado. Este método se usa comúnmente
para las especies objetivo en todo el rango de peso típico de la especie. Dado que
Este rango de peso en el perro puede variar en un orden de magnitud (Martinez et al.
2009 ), existe un gran potencial de sobredosis o subdosis en los extremos. los
La ventaja de este sistema es la simplicidad del cálculo y la estandarización.
de una dosis única para la especie. Sin embargo, pueden surgir problemas cuando este método
se aplica a otras especies sin tener en cuenta las características farmacológicas específicas de la especie
diferencias o al rango de peso de las especies no aprobadas (Mahmood et al.
2006 ; Martinez y col. 2006 ). La suposición subyacente de este método es que
cualquier diferencia en la farmacocinética / farmacodinámica de las especies (PK / PD) no son
clínicamente relevante.
2.2 Escala metabólica
El escalado metabólico utiliza la proporción de un proceso fisiológico conocido o anatómico.
característica (como la tasa metabólica basal o el área de superficie corporal) de dos especies para
estimar una dosis en una especie en la que hay datos farmacocinéticos limitados.
144
RP Hunter

Page 153
Este método de relación utiliza una dosis establecida en una especie específica y vincula el
dosis a una función fisiológica en lugar del peso corporal del animal (Dorrestein
2000 ; Jacobson 1996 ; Morris 1999 ; Mortenson 2001 ; Sedgwick 1993 ; Sedgwick
y Borkowski 1996 ). Este cálculo fuerza una relación alométrica (log-log),
generalmente con un exponente de 0.6-0.8 (Jacobson 1996 ; Morris 1999 ; Singer 2001 ).
La suposición es que, porque la mayoría de las funciones fisiológicas siguen alométricas
ecuaciones relativas al peso corporal (Kleiber 1932 , 1961 ), parámetros farmacológicos
los medidores (V d y Cl p ) también seguirán relaciones alométricas similares.
Este método de extrapolación de dosis utilizando relaciones de tasa metabólica basal proporciona un
dosis relativamente más pequeña para un animal grande y una dosis más alta para un animal pequeño, por lo tanto
resolviendo uno de los problemas importantes asociados con el uso de extrapolaciones lineales.
El método del metabolismo basal fue establecido y se usa comúnmente en zoología.
medicina ical. Descripciones prácticas de este método y los cálculos utilizados para
llegar a una dosis extrapolada han sido descritos por Sedgwick ( 1993 ) y otros
(Dorrestein 2000 ; Jacobson 1996 ; Morris 1999 ; Mortenson 2001 ; Sedgwick y
Borkowski 1996 ). Brevemente, todas las especies se colocan en uno de los cinco grupos, denominados
Los grupos energéticos de Hainsworth: aves paseriformes, aves no paseriformes, mamas placentarias.
machos, mamíferos marsupiales y reptiles. El grupo de especies se utiliza para seleccionar un
valor K predeterminado, que es una constante para cada una de las cinco energías de Hainsworth
grupos (Sedgwick 1993 ). El valor K se utiliza para calcular la tasa metabólica para el
especies seleccionadas Se calcula un valor de costo mínimo de energía (SMEC) específico para
cada especie, y la relación de la especie objetivo SMEC a la SMEC de una caja fuerte,
La dosis efectiva en una especie conocida se calcula para obtener un tratamiento apropiado
régimen (Dorrestein 2000 ; Jacobson 1996 ; Morris 1999 ; Mortenson 2001 ; Sedgwick
1993 ; Sedgwick y Borkowski 1996 ). Este método es simple porque el basal
La tasa metabólica puede estimarse para la mayoría de las especies y aplicarse a cualquier medicamento
agente. También facilita la extrapolación de especies de mamíferos a aves o reptiles.
especies. El método de extrapolación de dosis de Sedgwick se ha utilizado para establecer una dosis
para realizar estudios farmacocinéticos en nuevas especies (Downes 2002 ; Jacobson
1996 ). Un programa de computadora disponible comercialmente basado en los métodos de Sedgwick
ha sido distribuido y utilizado para cálculos de dosificación (Gamble et al. 1995 ). Un
El ejemplo del método de Sedgwick para la ceftizoxima cefalosporina es el siguiente:
Especies de control: ratón (Peso [W kg ] 0.023 kg)
La dosis es de 88 mg / kg cada 1.2 h
SMEC ¼ KW
À0.25
kg
(
)
¼ 179
La dosis de SMEC es la tasa de dosis dividida por SMEC = 88/179 = 0.5
Dosis de SMEC = 0.5
Frecuencia (número de intervalos de tratamiento por 24 h) = 24 / 1.2 = 20
La frecuencia SMEC es la frecuencia dividida por SMEC = 10/179 = 0.1
Frecuencia SMEC = 0.1
Esto proporciona al veterinario el ajuste de dosis y frecuencia de SMEC.
Las ilustraciones de este enfoque para cuatro especies son las siguientes:
Escala alométrica entre especies
145

Page 154
Sin embargo, datos recientes (Careau et al. 2007 ; Packard y Birchard 2008 ) cuestionan
la suposición de que la tasa metabólica basal se puede usar como un factor de escala universal.
A pesar de su uso común en medicina zoológica, este método no ha sido
validado, y varios manuscritos han ilustrado fallas usando este método
(Hunter et al. 2008 ; Jacobson 1996 ; Mahmood et al. 2006 ; Page et al. 1991 ;
Tabla 1 ). Además, ni veterinarios de animales de compañía ni farmacológicos.
Los expertos empleados en el desarrollo farmacéutico humano utilizan este método para determinar
regímenes de dosificación. En resumen, no existe una justificación publicada en la publicación científica.
literatura que valida el uso de este método para la selección de dosis.
2.3 Escala alométrica
La escala alométrica se basa en la definición de escala metabólica en esa farmaco-
Los parámetros cinéticos, no simplemente la dosis, son alométricamente escalables. Este método
comparte los supuestos de que las diferencias de especies en farmacodinámica son clínicamente
insignificante y que la farmacocinética del fármaco tiene una relación log-log (alométrica)
enviar a peso. Aunque la escala alométrica de los parámetros farmacocinéticos es
lugar común, poca información está disponible para la predicción de farmacodinámica
parámetros entre especies. Una expectativa general es que las tasas de biología
los procesos de rotación deben obedecer los principios alométricos básicos, mientras que la capacidad intrínseca
y la sensibilidad farmacológica puede o no estar de acuerdo entre las especies debido a
diferencias genéticas y / o transduccionales (Lepist y Jusko 2004 ). Una vez que la clave phar-
se han estimado los parámetros macocinéticos, luego los cálculos de dosis estándar pueden
hacerse para las especies a tratar.
La escala alométrica se ha convertido en el método de elección para la extrapola entre especies.
ción en el descubrimiento y desarrollo de drogas para uso humano, específicamente para
seleccionando la dosis en los primeros estudios en humanos (Boxenbaum y DiLea 1995 ). Esta
La aplicación de la escala implica de tres a cinco especies. Típicamente estos incluirían
una especie de roedor (ratón o rata), un perro beagle y una especie de primates no humanos.
Los parámetros farmacocinéticos establecidos en este número limitado de especies son
luego se usa para predecir parámetros farmacocinéticos humanos, así como también intravenoso primero
dosis para estudios de fase I humana (Brodie y Reid 1967 ; Mahmood y Balian 1999 ;
Mahmood y col. 2003 ).
Tema
Cálculos
Régimen
Oso polar (350 kg) K = 70
16,2 0,5 = 8,1
SMEC ¼ 70 350
À0.25
(
)
¼ 16.2
16,2 0,1 = 1,6
8 mg / kg cada 12 h
Zarigüeya de Virginia (2 kg) K = 49
41,2 0,5 = 21
SMEC ¼ 49 2
À0.25
(
)
¼ 41.2
41,2 0,1 = 4,1
20 mg / kg cada 6 h
Avestruz (100 kg) K = 78
24,6 0,5 = 12,3
SMEC ¼ 78100
À0.25
(
)
¼ 24.6
24,6 0,1 = 2,4
12 mg / kg cada 12 h
Boa (10 kg) K = 10
5.6 Â 0.5 = 2.8
SMEC ¼ 10 10
À0.25
(
)
¼ 5.6
5.6 Â 0.1 = 0.5
3 mg / kg cada 48 h
(Sedgwick 1993 )
146
RP Hunter

155 de 1189.
Aunque su uso en la medicina del zoológico ha sido limitado, este enfoque puede tener
ventajas sobre los métodos descritos anteriormente. Aplicación de este método
requiere la adquisición de datos farmacocinéticos específicos de la especie, como la autorización
(Cl) y el volumen de distribución (V d ) de múltiples especies y graficarlas contra
peso corporal. La forma de la ecuación alométrica utilizada en el escalado farmacocinético.
parámetros entre especies es
Y ¼ aðWÞ
b ,
Tabla 1 Eliminación observada versus predicha de datos de mamíferos a especies aviares a
Droga
Cuerpo
peso (kg)
Observado
CL (ml / min)
Predicho
Cl (ml / min)
% error
Enrofloxacina
pavo
5.1
37
104
181
Avestruz
44
3,268
576
82
Pollo
0,66
18 años
68
278
ñandú
33
179
68
62 62
Halcón de cola roja
1.3
55
34
580
Ácido salicílico
Paloma
0,45
0,52
0,09
83
Pato
33
8
1,89
76
pavo
8
61
8.8
86
Avestruz
19
60 60
34,3
43
Pollo
2.2 2.2
7.7
1.14
85
Meloxicam
Paloma
0,45
0,29
0,35
21
Pato
33
3,05
2,85
77
pavo
8
7.3
8.4
15
Avestruz
19
228
21,8
90
Pollo
2.2 2.2
0,48
2
317
Flunixina
Paloma
0,45
0,48
2,22
363
Pato
33
77
5.7
19
Avestruz
19
158
14,3
91 91
Pollo
2.2 2.2
0,33
4.9
1,385
Gentamicina
Halcón de cola roja
1.3
3.1
5.5
77
Búho
1,5
1,8
4.9
172
Águila dorada
3.6
55
12,3
146
Pollo
4.7
1.6
6.7
319
pavo
11
55
13,9
178
Cloranfenicol
Paloma
0,45
11,7
1,84
84
Pato
0,98
40
14,6
64
pavo
11
132
32,4
75
Sulfadimidina
Qual japonés
0,13
0,077
0,064
17
Faisán
1,2
0,11
0,64
482
Pollo
1.6
0,18
0,85
372
un datos de Hunter et al. ( 2008 )
Escala alométrica entre especies
147

Page 156
donde Y son los parámetros farmacocinéticos de interés, W es el peso corporal y un
yb son el coeficiente y los exponentes de la alometría. Aunque todavía no es crítico
evaluado en la medicina del zoológico, este enfoque podría proporcionar un método más preciso
para la estimación de la dosis del fármaco que otros enfoques. Esto ha sido ilustrado por
Mahmood ( 2007 ) para la administración de dietilamida de ácido lisérgico (LSD) a un ele-
fantasma La extrapolación lineal produjo una dosis total de 297 mg de LSD para el animal.
Esto fue administrado y resultó en la muerte dentro de las 2 h (West et al. 1962 ). Cuando
utilizando una escala alométrica, la dosis total recomendada sería de 5,3 mg. Finalmente,
cuando se aplicó la escala metabólica, la dosis total resultante fue de entre 19 y
56 mg, dependiendo de si se usaron datos humanos o de gatos para la extrapolación
(Mahmood 2007 ). Se desconoce si alguna de estas dosis hubiera sido segura y
eficaz, pero son 5-15 veces menos que la dosis letal derivada de lineal
extrapolación.
Extrapolación de dosis entre especies de mamíferos y aves, ambas cualitativamente
y cuantitativamente, se complica por varias diferencias fisiológicas y anatómicas.
ences (tablas 1 y 2 ). Anatómicamente, la corteza renal aviar es más similar a la
corteza de reptiles que la corteza de los mamíferos. La consecuencia fisiológica es que
La filtración glomerular no se mantiene relativamente constante en las aves, como lo es en los mamíferos, en
la cara de la presión arterial media variable y esto afectará a la farmacoquímica
La lógica de las drogas en las especies de aves (Frazier et al. 1995 ). Los reptiles y las aves tienen una enfermedad
renal.
sistema portal, de modo que puede producirse un efecto de primer paso de los fármacos eliminados por vía renal si el
el animal se inyecta en la mitad posterior del cuerpo. Este sistema no está completamente
entendido, y puede no ser tan restrictivo como se creía. Sin embargo, hasta
Los datos definitivos están disponibles, los reptiles y las aves deben inyectarse en la parte anterior
porción del cuerpo cuando se administran agentes dependientes del aclaramiento renal.
Tabla 2 Autorización observada vs. predicción de aviares a aviares a
Droga
Cuerpo
peso (kg)
Observado
CL (ml / min)
Predicho
Cl (ml / min)
% error
Enrofloxacina
pavo
5.1
37
128
246
Pollo
0,66
18 años
53
194
Ácido salicílico
pavo
8
61,3
25
60 60
Pato
33
8
7.4
8
Meloxicam
pavo
8
7.3
25
241
Pato
33
33
44
33
Flunixina
pavo
8
24
18 años
27
Pato
33
77
3.5
50
Gentamicina
Halcón de cola roja
1.3
3.1
1.7
45
Águila dorada
3.6
55
4.1
18 años
un datos de Hunter et al. ( 2008 )
148
RP Hunter

Page 157
Si bien se han informado actividades del citocromo P450 aviar, su expresión y
el papel en el metabolismo aviar de los medicamentos no está bien documentado (Walker 1998 ). Sobre la base
de los datos publicados (Hunter et al. 2008 ), es evidente que la escala alométrica entre
las especies de mamíferos y aves producen estimaciones muy sesgadas de la eliminación de drogas,
independientemente de si el fármaco se elimina en especies de mamíferos principalmente a través de
mecanismos renales o hepáticos.
La elección de las especies que se incluirán en el análisis de datos es otro potencial
fuente de error Parece probable que la inclusión de al menos un animal grande en el
El procedimiento de escala puede mejorar las predicciones (Mahmood et al. 2006 ; Tabla 3 ). En grande
animales, los factores de corrección (utilizados en la determinación de la primera dosis en humanos) no pudieron ser
aplicado porque no había correlación entre los exponentes de la simple
La alometría y el factor de corrección utilizados para mejorar las predicciones de dosis (Mahmood
et al. 2006 ). Además, la gran mayoría de los animales grandes para los que farmacoki-
Los datos disponibles son herbívoros (ganado, caballo y elefante). Por el contrario,
las especies animales más pequeñas generalmente son omnívoras (ratón, rata, mono y
humanos) o carnívoros (perros y gatos). Las diferencias en la dieta pueden influir en ambas drogas
metabolismo y eliminación renal (Martinez 2005 ). Idealmente, la especie seleccionada
sería similar en todas las funciones fisiológicas principales y diferiría solo en tamaño.
Desafortunadamente, no existe un método para predecir, a priori, qué especies animales serán
más adecuado para su inclusión en las predicciones entre especies para una especie en particular.
Aunque los datos de grandes especies carnívoras (como el león, el tigre y el oso polar)
podría ser útil para mejorar las predicciones entre especies, los peligros obvios obstaculizan
progreso en esta área de investigación.
3 Discusión y conclusiones
El escalado de la dosis del fármaco de los agentes terapéuticos es de particular interés para los veterinarios y
farmacocinéticos porque este método puede, cuando se usa adecuadamente, proporcionar
una estimación para diseñar regímenes de dosificación terapéutica en una especie no estudiada.
El enfoque de escala metabólica de Sedgwick implica que la tasa metabólica del cuerpo puede ser
aplicado a casi cualquier medicamento y cualquier especie deriva un régimen de dosificación terapéutica
(Dorrestein 2000 ; Sedgwick 1993 ; Sedgwick y Borkowski 1996 ). Aunque esto
sería muy útil clínicamente, simplifica demasiado la relación entre basal
tasa metabólica y farmacocinética de fármacos. El método de Sedgwick requiere solo eso
tasa metabólica basal de una especie de control, junto con una dosis terapéutica conocida en
esa especie, se utilizará para calcular la dosis para las especies desconocidas para las cuales
La tasa metabólica se puede estimar a partir de su peso (Sedgwick 1993 ). Sin embargo, en
La base de la literatura publicada (Careau et al. 2007 ; Jacobson 1996 ; Packard
y Birchard 2008 ) El enfoque de Sedgwick no parece ser apropiado. Esta
es confirmado por el trabajo de Mahmood et al. ( 2006 ); Martinez y col. ( 2006 ); y
Hunter y col. ( 2008 )
Estas observaciones enfatizan la importancia de aplicar principios fundamentales
ples asociados con el análisis alométrico y con la precaución adecuada cuando
Escala alométrica entre especies
149

Page 158
Tabla 3 Eliminación prevista y observada (ml / min) en animales grandes con y sin inclusión
de un animal de gran tamaño basado en simples alometria una
Especies utilizadas
Exponentes R
Speciespredicted ObservedCl Error de PredictedCl
Cafeína
Perro, humano, burro 0.727
0.998 caballo
312
340
0,92
Camello
292
82
3,56
Perro, humano, caballo
0,762
0,999 burro
221
256
1.16
Camello
82
323
3.94
Antipirina
Perro, humano, camello 0.827
0.765 caballo
2,790
860
0,31
Perro, humano, caballo
0.951
0,795 camello
1,613
1,038
0,64
Teofilina
Perro, cabra, caballo
0,688
0.793 camello
2,288
478
0,21
Perro, cabra, camello
1.261
0.957 caballo
387
3,657
9.45
Enrofloxacina
Perro, oveja, vaca
0,784
0.897 yegua
3,331
3,552
1.07
Camello
2,088
3,095
1,47
Perro, oveja, yegua
0,676
0.969 vaca
5,775
3,063
0,53
Camello
2,088
2,261
1.08
Perro, yegua, camello
0,554
0.987 vaca
2,088
3,230
1,55
Oveja
209
703
3,36
Cefoperazona
Perro, humano, caballo
1.189
0.875 ternero
653
348
0,53
Oveja
107
153
1,43
Perro, humano, ternero
0,703
0.504 caballo
4,981
758
0,15
Oveja
107
146
1,36
Furosemida
Perro, humano, caballo
1.149
0.934 camello
1,334
1,740
1.3
Perro, humano, camello 0.864
0.923 caballo
4,981
1,632
0,33
Sulfadimidina
Perro, cabra, caballo
1.248
0,99
Vacas
498
737
1,48
Camello
136
186
1,37
Oveja
19
14
0,74
Perro, cabra, ganado
1.161
0.993 caballo
253
217
0,86
Camello
136
150
1.1
Oveja
19
13
0,68
Perro, cabra, camello
1.175
0.988 ganado
498
555
1.11
Caballo
253
220
0,87
Oveja
19
13
0,68
Flunixina
Ovejas, terneros, burros
1,69
0,92
Caballo
492
1,868
3.8
Mula
654
2,012
3,08
Camello
705
2,070
2,94
Ovejas, mulas, burros 1.386
0.987 caballo
492
754
1,53
Becerro
397
120
0,3
Camello
705
820
1.16
Perro, oveja, burro
1.173
0.973 caballo
492
707
1,44
Becerro
397
150
0,38
Camello
29
759
1.08
Mula
654
744
1.14
Perro, oveja, camello
1.109
0.986 caballo
492
565
1,15
Becerro
397
130
0,33
Oveja
29
44
1,52
Mula
654
593
0,91
un datos modificados de Mahmood et al. ( 2006 )
150
RP Hunter

Page 159
aplicación extensiva de los resultados en casos clínicos. Los clínicos también deben cuidar
considerar plenamente las diferencias entre especies en la contribución de varios sistemas de órganos
y diferencias en la composición corporal en relación con el peso corporal. Idealmente, para asegurar
el mejor resultado terapéutico, es necesario generar farmacocinética y
datos de eficacia en cada especie de zoológico que se trata (Locke et al. 1982 ). antes de
extrapolando cualquier dosis de medicamento, el veterinario debe apreciar no solo el
supuestos matemáticos, pero también las limitaciones asociadas con todos
tratar. Consideración cuidadosa de la literatura disponible para comprender la ruta de
La eliminación y el grado de metabolismo de los agentes terapéuticos serán de gran ayuda.
para determinar las relaciones alométricas de los parámetros farmacocinéticos (tabla 4 ).
Existe una necesidad continua de considerar y aplicar métodos para reducir el tamaño y
riesgo de error de extrapolación, ya que esto puede afectar tanto la seguridad animal como el objetivo
respuesta tic (Fig. 3 ). Datos de al menos un animal grande (no humano y un cuerpo
peso> 70 kg) debe incluirse para reducir el error potencial (Tabla 3 ).
Las relaciones filogenéticas son de particular importancia en la aplicación de la alometría en
medicina veterinaria (Chaui-Berlinck 2006 ). Todos los métodos de extrapolación suponen que
la ruta de eliminación es similar en todas las especies y esto no es así en muchas
instancias. Esta revisión ilustra cómo la escala alométrica de los datos farmacocinéticos
se puede aplicar y enfatiza que las extrapolaciones entre especies no deben ser
se usa para predecir un régimen de dosificación terapéutico apropiado sin una consideración cuidadosa
Eración de las limitaciones. Riviere y col. ( 1997 ) estimaron que de todas las drogas el 75% son
no escalable en múltiples especies.
Así como los mamíferos pueden variar desde unos pocos hasta miles de kg, reptiles y aves
También puede variar en peso corporal en un amplio rango (Tabla 5 ). Se ha sugerido
1000
y = 11.099x 0.0572
R 2 = 0.0038
100
10
L/h
1
0.1
0,01
0.1
1
Peso corporal (kg)
Mamíferos CI p
10
1000
100
Fig. 3 Gráfico alométrico determinado para el aclaramiento plasmático de enrofloxacina (Cl) basado en 13 mamíferos
especies (Hunter e Isaza 2008 )
Escala alométrica entre especies
151

160 de 1189.
que es imposible derivar una sola ecuación que correlacione la masa corporal con la metabólica
tasa para las 6,000 especies de reptiles (Funk 2000 ). Sin conocimiento de la extensión
y vía de eliminación de un fármaco, extrapolación de regímenes de dosificación de uno
especies para otros está lleno de dificultades, si no imposible. Claramente, mucho más
Se necesita investigación sobre el metabolismo de los fármacos y los mecanismos y vías de excreción.
formas en especies no domésticas. Tales datos generados por la investigación aumentarán la
capacidad de los médicos para determinar regímenes de dosificación más efectivos y seguros para
sus pacientes (tabla 5 ). Una consideración adicional cuando se usa la alometría es el
no linealidad de la farmacocinética de algunos medicamentos en algunas especies (Manire et al.
2003 ; Rush y col. 2005 ). Según lo declarado por Fowler ( 1995 ), "no disponible actualmente
El agente de restricción química es igualmente efectivo y seguro para usar con más de 45,000+
especies de vertebrados ". Esta declaración puede extenderse de la restricción química a
Uso terapéutico de medicamentos en medicina veterinaria.
Tabla 4 Ejemplos de productos farmacéuticos que son buenos o
pobres candidatos para escalamiento alométrico
Pobre
Bueno
Paracetamol
Ampicilina
Amikacina
Apramicina
Amoxicilina
Carbenicilina
Anfetamina
Cefapirina
Antipirina
Clortetraciclina
Cefamandol
Diazepam
Cefazolina
Eritromicina
Cefalotina
Gentamicina
Cloranfenicol
Oxitetraciclina
Digoxina
Prednisolona
Fentanilo
Tetraciclina
Flunixina
Tianfenicol
Kanamicina
Ketamina
Ketoprofeno
Levamisol
Lidocaína
Meperidina
Morfina
Oxifenbutazona
Penicilina
Fenilbutazona
Fenitoína
Quinidina
Sulfadimetoxina
Sulfamethazine
Sulfatiazol
Teofilina
Ticarcilina
Tinidazol
Trimetoprima
Tilosina
Xilazina
152
RP Hunter

Page 161
Mesa
55
Cuerpo
peso
(kg)
vs.
Organo
peso
(g / 100
gramo
BW).
Valores
de
Spector
(
1956
)
y
adaptado
de
Martinez
et
Alabama.
(
2006
)
Organo
pesos
g / 100
gramo
si
W
Especies
Género
especies
Raza / raza
Número
de
individuos
Sexo
BW
(kg)
Cerebro
Corazón
Riñón
Hígado
Pulmón
Humano
Homo
sapiens
caucásico
(NOS)
77
METRO
67
1,96
0,42
0,41
2,30
0,73
caucásico
(UE)
44
METRO
49
2,53
0,64
africano
Búfalo
Syncerus
caffer
44
M, F
700
0,09
0,47
0.24
0,98
0,94
Bactriano
camello
Camelus
bactriano
1
METRO
450
0,12
Caribú
Rangifer
ártico
44
M, F
98
0,30
0,90
0,13
1,83
2.10
Gato
Felis
catus
10
M, F
3,3
0,77
0,45
1.07
3,59
1.04
Vacas
Bos
tarus
Holstein
98
F
600
0,07
0,37
0.24
1.20
0,72
leopardo
Acinonyx
jubatus
2
METRO
21
0,39
0,51
0,47
3.22
1.16
Chimpancé
Pan
trogloditas
2
M, F
48
0,79
0,49
Perro
del perro
familiaris
44
M, F
13
0,59
0,85
0,30
2,94
0,94
africano
elefante
Loxodonta
africana
1
METRO
6.600
0,08
0,39
0.27
1,62
2,08
Gacela
Gacela
Thomsoni
2
METRO
24
0,38
1.00
0,43
2,15
1,15
Guinea
cerdo
Cavia
porcellus
58
METRO
0,26
1,33
0,53
1,17
5.14
1,18
León
Panthera
León
44
METRO
125
0,19
0,85
2.12
Blackhowler
mono
Alouatta
paliata
28
METRO,
F
6.2
0,81
0,33
0,58
3,25
0,63
Rhesus
mono
Macaca
mulata
44
METRO
3,3
2,78
0,38
2,09
Saltando
ratón
Azpus
Hudsonicus
44
M, F
0,018
3,57
1.03
1,26
5.63
1,34
Prado
ratón
Microtus
drummond
67
M, F
0,023
0,29
0,68
1,53
4.56
1,70
Conejo
Flemmish
gigante
22
F
2.5
0,40
0,35
0,70
3.19
0,53
Rata
Rattus
norvegicus
Noruega
33
M, F
0.25
1,22
0,52
1.09
3,35
0,79
Cerdo
Sus
scrofa
36
F
102
0,32
0,26
1,51
Cebra
Equus
quagga
44
M, F
280
0,20
1,42
0,35
1,67
0,80
Leonado
águila
Aguila
rapax
55
M, F
2,4
0,59
0,63
0,50
1,82
1.04
Flamenco
Feniconaias
menor
55
M, F
15
0,49
0,94
1,18
2,68
1,47
Pollo
Gallus
domesticus
dieciséis
F
0,61
0,44
0,63
0,68
2,36
0,61
Cola roja
halcón
Buteo
boreal
33
F
1
0,97
0,67
0,30
1,37
0,90
Paloma
Columba
livia
44
M, F
0.27
0,95
1,75
1,76
europeo
cigüeña
Ciconia
ciconia
33
M, F
3,3
0,47
0,92
0,65
1,92
1.11
(continuado
)
Escala alométrica entre especies
153

Page 162
Mesa
55
(continuado)
Organo
pesos
g / 100
gramo
si
W
Especies
Género
especies
Raza / raza
Número
de
individuos
Sexo
BW
(kg)
Cerebro
Corazón
Riñón
Hígado
Pulmón
Caimán
Caimán
mississipiensis
2
F
190
0,01
0,15
0,38
0,54
Cocodrilo
Crocodylus
acutus
2
M, F
110
0,01
0,12
1.02
1.00
Lagartija
Lacerta
viridis
15
M, F
0,05
0.24
0,12
0,12
5.00
Negro
serpiente
Coluber
constrictor
33
M, F
0,43
0,07
0,22
0.6
0,60
0,80
Verde
serpiente
Zamenis
viridis
66
M, F
0,022
0,95
8.77
2,19
Con cuernos
sapo
Frinoma
cornutum
55
M, F
0,025
0,52
0,44
Tortuga
Testudo
graeca
30
M, F
0,32
0,09
0,48
2,66
Cumberland
Tortuga
Chrysemys
elegans
21
METRO
0,84
0,32
0,32
5,53
1.07
154
RP Hunter

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Page 166
Dolor y analgesia en animales domésticos
Alex Livingston
Contenido
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
2 Dolor animal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
2.1 Importancia de la evaluación del dolor en animales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
2.2 Relevancia para la experiencia humana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
2.3 Factores analgésicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
2.4 Estrategias y técnicas analgésicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
2.5 Percepción del dolor en animales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
3 Reconocimiento del dolor animal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
3.1 Animales de laboratorio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
3.2 Perros y gatos ................................................ ...................... 168
3.3 Caballos y otros equinos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
3.4 Bovinos, ovinos, caprinos y camellos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
3.5 Aves ................................................ ................................ 173
3.6 Otros vertebrados no mamíferos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
4 Agentes analgésicos y su uso en animales domésticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
4.1 Anestésicos locales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
4.2 Opioides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
4.3 Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178
4.4 Agonistas adrenérgicos alfa 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180
4.5 Tramadol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
4.6 Tratamiento del dolor neuropático. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
5. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
Referencias ................................................. ................................... 183
Resumen El mayor desafío para el uso de agentes analgésicos en animales es el
determinación de la eficacia de estos agentes. En los humanos, la comunicación verbal.
El alivio del dolor es fundamental para el uso efectivo de analgésicos.
A. Livingston
Universidad de Saskatchewan, Western College of Veterinary Medicine, 52 Campus Drive,
Saskatoon, SK S7N 5B4, Canadá
correo electrónico: [email protected]
F. Cunningham y col. (eds.), Farmacología comparativa y veterinaria,
Manual de farmacología experimental 199,
DOI 10.1007 / 978-3-642-10324-7_7, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010
159

Page 167
En animales, la falta de comunicación verbal no solo confunde el diagnóstico y
caracterización de la experiencia del dolor, pero también desafía la evaluación de la
terapia analgésica Como los animales poseen las mismas vías neuronales y neurotrans-
Mitter receptores como humanos, parece razonable esperar que sus percepciones de
los estímulos dolorosos serán similares, y esta es una base para el uso de animales de laboratorio
para la detección de analgésicos para uso humano. Sin embargo, como la evaluación en el
Las pruebas con animales de laboratorio se basan principalmente en respuestas conductuales, y aunque
ocurren algunas respuestas fisiológicas, a menudo es difícil separarlas de
Respuestas al estrés.
El uso de respuestas conductuales para evaluar analgésicos en una variedad de especies es
complicado por el hecho de que diferentes especies muestran comportamientos diferentes a un similar
estímulo de dolor, y diferentes estímulos de dolor producen diferentes respuestas de dolor en el
misma especie Por lo tanto, los comportamientos pueden ser específicos de la especie y el dolor, y esto puede
complicar la evaluación analgésica Como la mayoría de los animales poseen neuronal similar
mecanismos a los humanos para la percepción del dolor, no es sorprendente que el estándar
Las estrategias de control del dolor humano se pueden aplicar a los animales. Por ejemplo, local
anestésicos, opioides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), así como
Se ha descubierto que otros analgésicos utilizados en humanos son efectivos para el uso en animales.
Diferencias en el metabolismo y distribución entre varias especies, así como
Las consideraciones financieras en animales más grandes pueden afectar la eficacia y, por lo tanto, limitar su uso.
Además, el uso de cualquier medicamento en una especie que pueda estar destinado a humanos
el consumo estará limitado por consideraciones de residuos.
El tratamiento del dolor en animales presenta muchos desafíos, pero el aumento
Las preocupaciones públicas con respecto al bienestar animal asegurarán que los estudios sobre la naturaleza
y el control del dolor animal continuará teniendo un alto perfil.
Palabras clave Dolor 4 Evaluación del dolor 4 Percepción del dolor 4 Reconocimiento del dolor 4 Analgésico
agentes
1. Introducción
El concepto de dolor en los animales ha sido durante mucho tiempo una fuente de discusión y debate. los
puntos de vista de Descartes (Haldane y Ross 1989 ) y Bentham (Bowring 1962 ) representan
envió los enfoques filosóficos al dolor, y se puede argumentar que esta es un área
en el que la filosofía y la ciencia se superponen más significativamente. Como el dolor es totalmente
experiencia subjetiva, y ni siquiera es posible establecer con precisión si dos
los seres humanos experimentan un nivel común o profundidad de dolor, la extrapolación
para las especies animales es claramente un desafío mucho mayor. Lo que está claro es que los animales
considera que algunas experiencias son nocivas y exhiben una respuesta aversiva;
así se desarrolló el concepto de "nociocepción" (Sherrington 1906 ) para permitir que
los animales pueden desarrollar una respuesta aversiva a un estímulo nocivo, sin obtener
en la pregunta vejatoria de la naturaleza de la experiencia del dolor como se aplica a
comprensión humana
160
A. Livingston

Page 168
Para la mayoría de los veterinarios y personas que trabajan estrechamente con animales, tanto de sus
respuestas físicas y emocionales, no hay duda de que los animales sienten algo
igual o muy similar a la experiencia humana del dolor. De anatómica y fisio-
Perspectivas lógicas, todos los animales tienen los receptores, nervios,
neurotransmisores y anatomía comparativa del sistema nervioso central para poder
experimenta lo que los humanos describen como dolor.
La evidencia histológica y neuroquímica indica que el neurotransmisor
los receptores asociados con la percepción del dolor son muy similares en la mayoría de los animales; para
Los receptores opioides de todos los subtipos están presentes en el sistema nervioso central.
con una distribución muy similar a la de los humanos en todas las especies animales. Uno importante
El desafío a la evaluación del dolor en los animales deriva de la enorme diversidad
de lo que se describe bajo el amplio título de "dolor" en humanos. Aparte de la
descripciones temporales del dolor, como agudo, crónico e intermitente, existe la
ubicación anatómica del dolor, o el tipo de dolor, como latidos, ardor o
apuñalamiento o una combinación de todos estos. Además, quizás el mayor desafío
en la evaluación del dolor en animales es el concepto humano del dolor neuropático
(Mersky y Bogduk 1994 ), donde las lesiones ausentes o inapropiadas no dan
indicación de la fuente real del dolor percibido.
Se han utilizado otros criterios para caracterizar el dolor humano, como la inflamación.
dolor tory y dolor no inflamatorio, o más específicamente dolor fisiológico,
donde el dolor puede ser beneficioso para el sujeto (en términos de evitación) y
dolor patológico donde la experiencia real del dolor es perjudicial para el sujeto
(como el dolor artrítico) (Woolf y Chong 1993 ).
2 dolor animal
2.1 Significado de la evaluación del dolor en animales
En ausencia de comunicación verbal, aquellos involucrados en la evaluación del dolor en
los animales tienen que confiar en otras estrategias para establecer la naturaleza e intensidad de la
experiencia dolorosa o nociceptiva. Un enfoque es considerar las estrategias
involucrado en la evaluación de los amplios grupos por los cuales el dolor humano se caracteriza, como
Esto a menudo interactúa con la estrategia de control del dolor utilizada, pero la falta de verbal
comunicación significa que la evaluación se basará en estrategias de observación.
Estas estrategias se dividen en cuatro grupos principales. Primero, la observación o medida
de parámetros fisiológicos, como pulso, temperatura, respiración y alimentación y
Los patrones de bebida pueden ser útiles. En segundo lugar, el comportamiento del animal, como alterado.
de la norma, es una herramienta poderosa y ampliamente utilizada, particularmente en manos de un
persona con experiencia En tercer lugar, la respuesta física a la exacerbación del dolor.
estímulo, por palpación o manipulación y el aumento de la respuesta a esto, es muy
informativo. Finalmente, la alteración del presunto dolor mediante la aplicación de analgésicos.
Las estrategias, utilizando los tres evaluadores anteriores, son ampliamente utilizadas.
En vista de la complejidad de las evaluaciones interactivas y la variación de especies
bilidad, se han desarrollado una serie de escalas analógicas visuales (VAS), pero estas son
siempre específica de la especie y, de hecho, a menudo también específica de la situación (ver infra).
Dolor y analgesia en animales domésticos
161

Page 169
2.2 Relevancia para la experiencia humana
El concepto de dolor animal y su tratamiento se ha basado ampliamente en el
experiencia humana en ausencia de comunicación verbal. Sin embargo, la extensión
La evaluación del dolor en humanos no verbales ha mostrado algunas comparaciones interesantes
con la experiencia veterinaria Los humanos no verbales se dividen ampliamente en tres grupos,
el grupo de comunicación pre-verbal, es decir, el muy joven, el no comunicativo
grupo de personas con discapacidad, es decir, con problemas mentales graves y no comunicativos
grupo de edad, es decir, sufre de afecciones como accidentes cerebrovasculares y demencias, un grupo
que ha aumentado significativamente en número en los últimos años. La evaluación
y el tratamiento del dolor en estos grupos a menudo se basa en criterios similares a los utilizados
en especies veterinarias, como respuestas conductuales, respuestas fisiológicas y
respuestas a la terapia analgésica. Se han publicado revisiones de estas áreas que
Proporcionar muchas ideas interesantes sobre el desarrollo del tratamiento (Findlay y
McGrath 1998 ; Gibson y Weiner 2005 ).
Un aspecto interesante que ha surgido como resultado de los estudios en humanos es el
asociación entre memoria y dolor. Si bien está claro que las personas no pueden recordar
el dolor real experimentado, normalmente pueden recordar las circunstancias y
emociones involucradas Esto fue documentado con mayor lucidez por un profesor Wilson
a James Syme, un conocido a quien le habían amputado el pie en la articulación del tobillo
cirujano a principios del siglo XIX, sin el beneficio de la anestesia o
analgesia. Según lo documentado por Graham ( 1956 ), escribió "La operación fue un
más tedioso que algunos que requieren una mutilación mucho mayor. Es necesario
Tated mucho más cortando a través de partes inflamadas y mórbidamente sensibles, y
no pudo ser enviado por unos pocos golpes del cuchillo. No supongo que
fue más doloroso que la mayoría de las operaciones quirúrgicas graves, pero no lo soy,
Creo, equivocado al pensar que no fue menos doloroso, y esto es todo lo que deseo
contienda por la agonía que ocasionó, no diré nada. Sufriendo tan bien como yo
Los sufrimientos no pueden expresarse en palabras y, por lo tanto, afortunadamente no pueden recordarse.
Los dolores particulares ahora se olvidan, pero el torbellino negro de emoción, el
horror de la gran oscuridad y sensación de deserción de Dios y el hombre, cerca
en la desesperación, que barrió mi mente y abrumó mi corazón, puedo
Nunca lo olvides, aunque con mucho gusto lo haría. Durante la operación, a pesar de la
dolor ocasionado, mis sentidos eran sobrenaturalmente agudos, como me han dicho
están en pacientes, en tales circunstancias. Todavía recuerdo con una viveza inoportuna
extendiéndose fuera de los instrumentos, el giro del torniquete, la primera incisión,
la digitación del hueso aserrado, la esponja presionada en la aleta, el atado del
vasos sanguíneos, costuras de la piel y la extremidad desmembrada y sangrienta
en el piso ...".
Cualquiera que lea esto no puede dudar de la implicación emocional asociada con
dolor no aliviado Esto nos lleva de vuelta a la pregunta planteada por Jeremy Bentham,
También a principios del siglo XIX, con respecto a los animales y el dolor "la pregunta es
no pueden razonar ni hablar, pero ¿pueden sufrir? (Bowring, 1962 ). Así,
el concepto de dolor y sufrimiento están vinculados y porque se consideran
162
A. Livingston

Page 170
indeseable e innecesario en humanos, era inevitable que, eventualmente, el
seguiría el concepto de alivio del dolor en animales.
Sin embargo, este concepto ha sido difícil de implementar en muchos casos, a menudo también
ciado con la variabilidad en respuesta al dolor en varias especies de animales. De todo
Las especies animales, los humanos se encuentran entre los más demostrativos en su respuesta a
dolor. Ellos vocalizan fuertemente, muestran un profundo comportamiento de escape y se alistan
la ayuda de sus compañeros para intentar prevenir o aliviar su dolor. El grupo de
Los animales que más se asemejan a estas respuestas son, no sorprendentemente, los monos.
Sin embargo, muchas especies muestran reacciones mucho menos evidentes a estímulos dolorosos. Esto es
particularmente evidente en animales que viven en grandes grupos y a menudo están sujetos
a la depredación, como ñus y cebras en la naturaleza y ganado y ovejas en
grupos domesticados (Livingston 1994 ). Parece que hay una estrategia de supervivencia.
adoptado por estas especies, ya que los depredadores en la naturaleza se centran en los individuos
duales de las especies de presa que muestran un comportamiento anormal. Por lo tanto, si una presa
el animal muestra signos evidentes de dolor, entonces sus posibilidades de evitar un depredador son
disminuido mucho, por lo que la falta de conducta abierta puede convertirse en una estrategia de supervivencia;
Esto es lo opuesto a un humano que desea obtener el apoyo de su grupo social.
para sobrevivir. Esto ha llevado a la conclusión de que, si un animal no lo hace abiertamente
demostrar dolor, entonces no es sentir dolor, lo cual es claramente un error. Estas
los conceptos han llevado a una reticencia inaceptable para tratar situaciones dolorosas en
ganado doméstico, ovino y especies similares, así como especies no mamíferas, todas
de los cuales no son demostrativos en comportamiento y vocalización. El nivel de sub-
la situación de dolor en humanos ha progresado significativamente en las últimas décadas,
tanto en nuestro conocimiento de los mecanismos involucrados como en el tratamiento efectivo
estrategias. Afortunadamente, también se están haciendo avances similares para los animales,
especialmente en las áreas más difíciles como el dolor neuropático.
2.3 Factores analgésicos
Los avances en nuestra comprensión del dolor animal han llevado al desarrollo de
estrategias para evaluar este dolor, basadas en respuestas conductuales para varios
sin embargo, la dificultad es que los indicadores de comportamiento no son fáciles
se aplican a especies distintas a las que fueron desarrolladas. Un factor adicional es
que los indicadores de comportamiento que se aplican al dolor agudo no se aplican necesariamente a
dolor crónico o neuropático. En consecuencia, se requieren múltiples evaluaciones para
describir adecuadamente las múltiples especies y varias entidades dolorosas que pueden
sufrir de. Además, es necesario tener en cuenta el concepto de individuo
variación dentro de una especie en la respuesta al dolor, que ha sido bien documentada en
relación con la genética (Critchley et al. 1986 ; Mogil 2004 ), género (Walker y
Carmody 1986 ) y edad (Gibson y Weiner 2005 ). Los mejores indicadores de comportamiento.
que se han desarrollado para animales consisten en VAS, que tienen en cuenta un
variedad de comportamientos y circunstancias y estos, tomados en conjunto, proporcionan una
Estimación de la intensidad y la duración, y posiblemente la naturaleza, del dolor de
Dolor y analgesia en animales domésticos
163

Página 171
que sufre el animal. Un factor importante en el desarrollo de significado
evaluaciones es la familiaridad que los observadores tienen con el carácter conductual
istica del animal particular. Esto generalmente significa que es mucho más específico
se pueden hacer evaluaciones de aquellas especies que son los "compañeros" más cercanos de
humanos, como perros, gatos y caballos y, en menor medida, animales de granja y otros
mascotas. Es solo recientemente que el comportamiento del dolor en especies no mamíferas tiene
recibió una consideración significativa, y la información sobre especies silvestres todavía es muy
limitado.
2.4 Estrategias y técnicas analgésicas
Las estrategias para tratar el dolor en los animales han tendido a seguir las desarrolladas.
para la medicina humana Estos se dividen en varios grupos. La primera estrategia ha sido
adoptar procedimientos destinados a disminuir el desarrollo del dolor; esto aplica particularmente
principalmente a intervenciones quirúrgicas pero también a métodos como fisioterapia y otros
medidas de apoyo y técnicas que disminuyen la probabilidad de lesiones. Uno
La técnica, que es particular de los animales no humanos, es la de la selección genética, la
producción de razas menos agresivas de perros y ganado, selección de pollos para
mejor crecimiento óseo para que coincida con su aumento de peso y el impulso mucho más reciente para
Eliminar las características de la raza del perro que pueden dar lugar a malformaciones dolorosas.
(Editorial 2008 ).
La segunda estrategia, que es probablemente la más conocida, es la provisión de
terapias de drogas analgésicas. La mayoría de las clases de agentes farmacológicos utilizados en
los humanos se usan actualmente en animales, y esto ha llevado al reconocimiento de que hay
Hay diferencias significativas de especies tanto en la farmacocinética como en la farmacocinética.
dinámica de drogas particulares. Esto lleva, a su vez, a un imperativo de que la dosificación
los horarios deben desarrollarse no solo para tipos y severidades particulares de dolor
pero también especie por especie.
Una tercera estrategia es la utilización de diferentes vías de administración de analgésicos.
drogas Los veterinarios han preferido tradicionalmente utilizar la vía parenteral.
de administración; Las vías intramuscular, intravenosa y subcutánea son todas
Monly utilizado. Este enfoque está más asociado con la garantía de dosis y tiempo
en comparación con la conveniencia, pero una variabilidad potencialmente mayor, de la administración oral
Tración, que generalmente es favorecida en la medicina humana. Además, la ruta oral
generalmente no se prefiere en animales con un sistema digestivo funcional de rumiantes,
lo que puede dar como resultado una farmacocinética más compleja de los medicamentos administrados en este
conducta. Además, la administración oral de medicamentos en alimentos o agua puede ser
asociado con tasas y extensiones de absorción poco confiables o indebidamente variables.
Además, la administración de medicamentos en forma de tabletas a muchas especies puede representar
desafíos importantes Sin embargo, la dosificación oral de algunas clases de drogas analgésicas
a lo largo de las duraciones a corto, mediano y largo plazo se ha convertido en un lugar común en el
especies de animales de compañía, perros, gatos y caballos. Esto ha resultado del
conveniencia / necesidad de dosificación por los dueños de animales en estos sujetos clínicos.
164
A. Livingston

Page 172
Las vías de administración de fármacos menos utilizadas, como las intraarticulares o
Sin embargo, las rutas epidurales se utilizan de forma rutinaria para la administración de analgésicos en
La mayoría de las especies domésticas. Además, el concepto de administración de múltiples fármacos para
lograr una "analgesia equilibrada", particularmente en asociación con dolor posquirúrgico
control, ahora se practica ampliamente (Dobromylskyj et al. 2000 ).
Otra estrategia digna de mención es el uso de la acupuntura. Esto es ampliamente
utilizado en medicina humana como un medio para controlar el dolor, con una aceptación cada vez mayor
junto con los enfoques de medicina tradicional "occidental". Lo mismo se aplica a los veterinarios.
Nary medicina. Ha habido una aceptación general del procedimiento y varios
Se han publicado estudios sobre los puntos y meridianos relevantes para algunos animales.
especies, que incidentalmente difieren de las utilizadas en humanos (Gaynor 2000 ).
La mayoría de los estudios reportados en animales han usado acupuntura con aguja, aunque algunos
se han informado otras modalidades (Gaynor 2000 ; Mittleman y Gaynor 2000 ).
La evaluación de la acupuntura sobre el dolor en animales ha sido perseguida por el mismo
problemas como estudios controlados en humanos, a saber, la dificultad para garantizar la aceptación
controles capaces en forma de un placebo creíble, aunque ha habido muchos
afirmaciones basadas en respuestas conductuales, particularmente en el control del dolor crónico (Wright
y McGrath 1981 ; Martin y Klide 1987 ; Klide y Martin 1989 ). También hay
una serie de otras estrategias que se han adoptado de la práctica humana y se han utilizado
con la intención de controlar el dolor animal. Estos incluyen quiropráctica y hierbas
terapias, así como más terapias esotéricas y más tradicionales como
terapias de masaje y ejercicio (Manning et al. 1997 ; Millis y Levine 1997 ). En
En algunos casos, la eficacia de estos enfoques aún no se ha establecido.
2.5 Percepción del dolor en animales
La modalidad de dolor más fácil de reconocer y tratar en animales domésticos es el dolor agudo.
Al igual que los humanos, esto está asociado en muchos casos con alguna forma de trauma, ya sea
accidental o quirúrgico, y a menudo se asocia claramente con algún cuerpo específico
región. Además, la aparición de dolor agudo puede asociarse con algunas enfermedades infecciosas.
enfermedades e inflamación aguda en estados como neumonía, peritonitis o cistitis
Puede ser el signo de presentación. Claramente, el diagnóstico de la causa del dolor agudo es muy bueno.
importancia y en animales este problema se ve exacerbado por la falta de comunicación verbal
catión. Es interesante notar que el desarrollo y el alcance del uso de drogas analgésicas
en humanos se ha basado en gran medida en respuestas agudas al dolor de los animales.
Las evaluaciones tempranas se realizaron utilizando un modelo murino, basado en su respuesta a un
placa calefactada para levantar y lamer los pies (Woolfe y McDonald 1944 ) o en el
tiempo que toman las ratas para sacar su cola del agua caliente (D'Amour y Smith, 1941 ).
Además, había una prueba de uso común en la rata que implicaba la extracción de un
pata delantera debido a una presión gradualmente creciente en la almohadilla del pie (Randall y Selitto
1957 ). Estas primeras pruebas incluyeron respuestas conductuales a un dolor agudo agudo
estímulo y son lo suficientemente consistentes y validados para proporcionar el preliminar
Evaluación nula de analgésicos desarrollados para humanos. Cabe señalar que todos estos
Dolor y analgesia en animales domésticos
165

Page 173
Las pruebas utilizan una respuesta inmediata (retirada de la extremidad) a un estímulo de dolor agudo. Otro
los modelos utilizan el dolor que se desarrolla lentamente en un sitio de inflamación aguda, con el
pico de hiperalgesia que ocurre varias horas después de la inyección de un proinflamatorio
sustancia irritante, como caolín o carragenano.
Además, se han realizado muchas más pruebas con modelos animales para otras modalidades de dolor.
desarrollado utilizando respuestas conductuales en animales de laboratorio. Éstos incluyen
dolor visceral inducido por la inyección de agentes químicos irritantes en el abdomen y
midiendo la actividad de retorcimiento de ratones (Siegmund et al. 1957 ), y la inyección de
agentes irritantes en las articulaciones para evaluar la eficacia de los agentes dirigidos a artríticos
condiciones (Coderre y Wall 1987 ). Además, se han desarrollado modelos animales
intentó imitar estados de dolor neuropático (Bennett y Xie 1988 ). Finalmente algunos
Se están utilizando modelos de dolor animal para estudiar las bases neurológicas de los estados de dolor.
Inhumanos. Esto incluye no solo modelos que utilizan laboratorio genéticamente modificado
animales (Bölcskei et al. 2005 ), pero también condiciones naturales en animales
que paralela al dolor humano, como la cistitis intersticial (Lavelle et al. 2000 )
y artritis (Lascelles et al. 2007a ).
En términos de manejo, el control del dolor agudo en animales, cuando es
observado o anticipado, generalmente se basa en los procedimientos desarrollados para
humanos, a saber, técnicas quirúrgicas, inmovilización de regiones traumatizadas y
intervención farmacológica En muchas situaciones, la prevención o reducción de
El dolor predecible en los animales se aborda, como en los humanos, mediante el uso de medidas preventivas.
analgesia. Esto implica la administración de analgésicos antes del proceso doloroso.
se inflige para prevenir o reprimir el desarrollo de células centrales o periféricas
sensibilización (Lascelles et al. 1998 ). Inicialmente, hubo algunas dificultades con esto
técnica ganando aceptación en medicina humana, ya que los informes originales se basaron
en estudios retrospectivos. Sin embargo, la demostración de los beneficios en veterinaria
medicina (Slingsby y Waterman-Pearson 1998 ) mostró claramente que el concepto
fue una respuesta fisiológica genuina al estímulo del dolor en lugar de un placebo
efecto. La suposición de que los animales no demostrarán un efecto placebo ha sido
fundamental en su uso para evaluar estrategias analgésicas.
El segundo tipo de dolor que se supone que experimentan los animales es el dolor crónico.
Probablemente debido a su particular afinidad con los estados de dolor crónico en humanos,
El dolor crónico en animales se estudia y comprende mejor en perros, gatos y caballos.
Además, en los últimos años ha habido un enfoque creciente en las enfermedades crónicas.
dolor en especies de animales de granja. Las causas del dolor crónico en animales son similares a
los de los humanos De particular importancia clínica son las lesiones articulares artríticas.
Sin embargo, una apreciación de otras afecciones crónicamente dolorosas, como el cáncer y
lesión en la columna, ha estado recibiendo atención mucho más reciente (Yazbek y Fantoni
2005 ), con especial atención al perro y al gato. Otro factor importante en relación con
el dolor crónico e incesante crónico en las principales especies veterinarias ha sido la opción
de eutanasia, que en la mayoría de las sociedades no ha sido aceptada como un alivio del dolor
opción en humanos. Dicho esto, sigue habiendo una necesidad significativa de terapia crónica
condiciones de dolor en animales. Esto puede ser por compañía / razones sentimentales o
por razones comerciales, como la extensión de la vida reproductiva de un animal valioso,
así como la consideración principal del bienestar animal. Todo el tema de la
166
A. Livingston

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El tratamiento del dolor crónico en animales está asociado con debates éticos (Mendl et al.
2001 ) con respecto a la situación de costo / beneficio tanto para el animal como para el propietario
(Gingerich y Strobel 2003 ).
Recientemente se ha incrementado el interés en la aparición de enfermedades post crónicas.
dolor quirúrgico en humanos (Kehlet et al. 2006 ). En particular, la incidencia de continuos
el dolor posquirúrgico después de una serie de intervenciones quirúrgicas ha recibido atenciones
ción Si bien la existencia de dolor de miembro fantasma después de la amputación ha sido larga
reconocido, ahora parece que el dolor crónico después de una serie de ortopedia,
Las cirugías abdominales y torácicas en el hombre son mucho más frecuentes que antes
pensó, y por lo tanto, la falta de información significativa probablemente estuvo presente. El veterinario
La relevancia primaria de este fenómeno debe considerarse como el dolor más humano.
síndromes han sido documentados en animales. La rutina de las ovario-histerectomías
realizado en perros y procedimientos tales como cesárea en animales de granja, como
así como amputaciones quirúrgicas de colas en perros y otras especies para la conveniencia
o gratificación del propietario, debe tener el potencial para algún grado de post-
dolor quirúrgico, aunque puede ser que el uso creciente de analgesia preventiva en
La asociación con la cirugía ha tenido algún impacto en la incidencia de esta entidad.
Otro concepto de dolor humano más reciente que se ha descrito y que
puede estar relacionado con la experiencia del dolor posquirúrgico, es el dolor neuropático. Esto es
ampliamente definido como la existencia de dolor sin una patología obvia, y al mismo tiempo
fue considerado en algunos casos como un fenómeno psicológico más que como un fenómeno real
entidad dolorosa ahora reconocida. Como a menudo se diagnosticaba erróneamente en humanos en el pasado, es
diagnóstico veterinario en ausencia de comunicación verbal o presenta patología
desafíos particulares Hay indicaciones de algunos informes de casos clínicos que
los perros pueden experimentar dolor de miembro fantasma en función del muñón del muñón observado
ción masticando. Como los perros y los gatos son las únicas especies que comúnmente están sujetas a
amputaciones terapéuticas, la información en otras especies es limitada. Con respecto a la
otras neuropatías hay menos datos disponibles, con la posible excepción de
neuropatía diabética que se ha estudiado en animales de compañía (Mizisin et al.
2007 ). Hay muchas otras condiciones humanas evaluadas como neuropatías con
dolor asociado como la pancreatitis (Winston et al. 2005 ), pero el diagnóstico específico
de neuropatía asociada con estas condiciones en animales no se ha informado.
3 Reconocimiento del dolor animal
3.1 Animales de laboratorio
Los estudios más ampliamente reportados sobre el reconocimiento del dolor animal son aquellos
realizado en animales de laboratorio, basado en pruebas para analgésicos sometidos a
desarrollo para uso humano. Sin embargo, hay informes en la literatura sobre el dolor.
Estrategias de control para animales de laboratorio centradas en los aspectos de bienestar de su uso.
(Liles y Flecknell 1992 ). Esta es también una fuente de información relevante para las especies.
como conejillos de indias, conejos, ratas, hurones y ratones, que se mantienen como mascotas. Reciente
Dolor y analgesia en animales domésticos
167

Page 175
la información sobre el reconocimiento de las respuestas conductuales al dolor en estas especies tiene
condujo a una mejor comprensión de los tratamientos y regímenes de dosificación apropiados
(Roughan y Flecknell 2003 ). Un aspecto importante es que estos pequeños roedores y
los lagomorfos muestran comportamientos específicos relacionados con el dolor que no siempre son aparentes
durante la observación casual (Roughan y Flecknell 2006 ), a diferencia del manifiesto
respuestas de evitación comúnmente utilizadas para pruebas de drogas analgésicas. El relativamente alto
las frecuencias cardíacas y respiratorias basales en estos pequeños mamíferos han presentado técnicas
dificultades en su uso como índices fisiológicos. Por lo tanto, alternativas como la comida.
y la ingesta de agua y la pérdida de peso se han utilizado para evaluar el potencial
dolor crónico, pero estas medidas carecen de precisión. El uso de la grabación de video, en
La combinación con los desarrollos de programas de computadora, ha permitido mucho
una gama más amplia de comportamientos más específicos para ser evaluados y, por lo tanto, ha facilitado la
desarrollo de protocolos analgésicos mejorados (Wright-Williams et al. 2007 ). En
animales de laboratorio, los comportamientos asociados con el dolor se prestan a la computación
Análisis de video y, por lo tanto, los efectos de los analgésicos en los diferentes comportamientos.
asociados con el dolor han sido monitoreados (Roughan y Flecknell 2004 ). Inicialmente,
El análisis de los estudios de video se realizó manualmente y, si bien estos fueron efectivos,
utilizando sistemas como "Observador", consumían mucho tiempo y eran propensos a
error. Ha habido avances considerables en tecnología para monitorear
programas de reconocimiento de comportamiento matemático como "HomeCageScan". Esto ha permitido
Un enfoque más rápido y sin sesgos para el monitoreo del comportamiento de los animales de laboratorio.
asociado con síndromes de dolor y su alivio con analgésicos (Roughan
2008 ).
3.2 Perros y gatos
Debido a su estrecha asociación con los humanos y el acceso al tratamiento veterinario, el perro
es una especie en la que se han apreciado las respuestas al dolor, particularmente cuando
Los propietarios están en sintonía con ligeras variaciones en el comportamiento, el apetito, la pérdida de peso, etc.
No todos estos índices han sido interpretados de manera confiable. Sin embargo, los diversos dolores
condiciones en el perro, agudas, crónicas y neuropáticas, se han registrado y
tratado De hecho, con la excepción de los estudios en animales de laboratorio, la mayor parte del dolor
Se han desarrollado tratamientos y estrategias preventivas para perros y gatos.
En el perro, como en el hombre, las respuestas al dolor son potencialmente modificadas por periféricos.
entradas Por lo tanto, los perros que experimentan dolor después de la operación en la recuperación de un veterinario
Es posible que la habitación no exhiba los mismos comportamientos que en su hogar
ambiente. Esto condujo al desarrollo del primer VAS sofisticado (Holton
et al. 1998 ). El concepto de VAS no es nuevo, sino la introducción de
La escala multifactorial para el perro fue un avance significativo. Un problema con todos
las formas de escala conductual han sido las de cuantificación y escalas para el dolor,
ya sea humano o animal, no son una excepción.
Las escalas de comportamiento, independientemente de su rango o complejidad, no son aritméticas.
Por lo tanto, duplicar o reducir a la mitad la experiencia del dolor no se reflejará en
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A. Livingston

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Una alteración proporcional en el comportamiento. Este puede no ser el caso con un fisio-
medición lógica, para la cual puede haber alguna correlación entre el
grado de dolor y frecuencia cardíaca o respiratoria, o la fuerza aplicada a una extremidad. Sin embargo,
si la respuesta de comportamiento comprende vocalización o agresión expresada en palpa-
Además, cualquier correlación será necesariamente imprecisa. El VAS desarrollado por Holton
et al. ( 1998 ) fue el primero en proporcionar una evaluación utilizando múltiples factores como
componentes de la evaluación. Por ejemplo, una variedad de comportamientos e interacciones.
se le asignó un puntaje, se agregaron estos puntajes y la suma aritmética indicó el
nivel de intervención analgésica requerida. Este VAS fue modificado para producir un
forma abreviada, conocida como puntuación de dolor de medida compuesta - forma corta (o CMPS-
SF) para uso rutinario en un entorno clínico (Fig. 1 ). Estas escalas han sido investigadas para
proporcionar una respuesta basada en el significado preciso de los descriptores e interacciones
con individuos familiarizados con la evaluación de aspectos del dolor, como la confiabilidad y
reproducibilidad Sin embargo, es importante tener en cuenta que, incluso con un esfuerzo cuidadoso para
validar tal VAS, cada VAS puede usarse solo para una forma de dolor en una especie.
Por lo tanto, la "escala de Glasgow" se aplica solo al dolor agudo en perros y otros índices de CMPS
tendrá que desarrollarse para otros estados de dolor y otras especies (Welsh et al. 1993 ).
Como se describe en la sección sobre analgesia y dolor en animales de laboratorio, la aplicación
catión de análisis informáticos de comportamientos asociados al dolor, especialmente registros de video,
se ha extendido a perros (Hansen Lascelles et al. 2007 ) y gatos (Lascelles et al.
2008 ). Dos sistemas han sido reportados más ampliamente, "Observador" en cuanto a laboratorio
animales y "Ethovision". Estas técnicas generalmente evalúan la actividad y el movimiento.
ment y su aplicación a perros y gatos ha sido más desafiante que
animales de laboratorio por varias razones, entre ellas la necesidad de un mayor
situación de vivienda compleja y una mayor variabilidad en animales individuales, tanto en
Color y tamaño. Otra área de avance en los últimos años ha sido el uso de
Técnicas de análisis computarizado de la marcha. Estos se han vuelto cada vez más sofisticados
y se utilizan para controlar los efectos beneficiosos de los analgésicos tanto en agudos como
dolor crónico de las extremidades en perros (Waxman et al. 2008 ) y gatos (Romans et al. 2005 ).
También ha habido avances recientes en la comprensión de las respuestas al dolor.
mediante el uso de electroencefalografía. Esto ha evolucionado a través de la disponibilidad.
Capacidad de la tecnología informática apropiada (Murrell y Johnson 2006 ). Estas
Las técnicas tienen varias ventajas, ya que proporcionan una medida directa de mayor
Respuestas del SNC y, por lo tanto, un verdadero reflejo del dolor.
Mucha investigación se ha centrado en los perros como beneficiarios de la compañía.
estudios de dolor en animales y ha habido menos estudios en gatos. Esto no es lógico
Como los humanos generalmente consideran a sus gatos de compañía tan altamente como a sus perros de compañía.
De hecho, los estudios limitados en gatos significaron que hasta hace poco se les negaba
analgesia, con el argumento de que podrían reaccionar de manera disfórica a los opioides y
dificultades percibidas en el metabolismo de los AINE que llevaron a la suposición de un
mayor susceptibilidad a la toxicidad. Aunque muchos estudios recientes han anulado
Estos conceptos erróneos, el reconocimiento de los estados de dolor en los gatos todavía no ha recibido la
mismo nivel de atención, en términos de desarrollo de EVA u otro dolor numérico
escamas, como tienen estados de dolor en perros. Recientemente, dispositivos para medir térmica y
Se han desarrollado umbrales mecánicos en gatos y estos han permitido
Dolor y analgesia en animales domésticos
169

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Fig. 1 La Escala de dolor compuesta de Glasgow - Forma corta. Copyright 2005 Universidad de Glasgow
www.gla.ac.uk/faculties/vet/smallanimalhospital/ourservices/painmanagementandacupuncture
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cuantificación de la eficacia de los analgésicos en el tratamiento del dolor agudo (Dixon et al. 2002 ,
2007 ). Los estudios del dolor crónico se han centrado en afecciones clínicas similares a
situaciones humanas de dolor crónico o neuropático; están destinados más a establecer
los medios para reducir la aparición de dolor intenso que el alivio general de la enfermedad crónica
dolor, asociado con, por ejemplo, afecciones artríticas.
Sin embargo, varios puntos de interés se han derivado del comportamiento clínico.
observaciones de gatos con dolor. Primero, los gatos frecuentemente se esconden de sus dueños cuando
experimentar dolor y esta acción obviamente dificulta el reconocimiento del dolor en este
especies. En segundo lugar, los gatos aún pueden ronronear cuando sienten dolor, contrario a la creencia de muchos
propietarios que ronronear es invariablemente un signo de satisfacción. Los signos más obvios, como
en perros y la mayoría de las otras especies, incluyen vocalización, cojera, protección de un área,
Inapetencia, renuencia a moverse y falta de preparación. Sin embargo, si el gato o el perro
se esconde, entonces es probable que algunas o todas estas respuestas se pierdan para el observador.
3.3 Caballos y otros equinos
Gran parte del enfoque de los estudios de dolor en caballos ha sido en dos condiciones, cojera
y cólicos Las razones de esto son que un caballo cojo es de uso limitado para su dueño
tanto para propósitos de tiro o para montar y caballos con síntomas de cólico tienen relativamente
altas tasas de mortalidad Sin embargo, el rango de condiciones dolorosas que un caballo puede experimentar
La esencia es esencialmente tan amplia como para cualquier otra especie.
Se han realizado muchos estudios sobre las causas y la localización de la cojera en
caballos y hay una extensa literatura correspondiente que ha establecido que
el dolor equino puede ser agudo, crónico o intermitente, puede variar de leve a intenso y
puede tener una variedad de causas, incluyendo trauma, infección, alergia y genética
factores Además, la fuente anatómica puede variar desde la columna vertebral hasta
el pie e incluye todas las articulaciones y tejidos. Diagnóstico preciso del sitio de cojera.
en caballos se ha descrito ampliamente, al igual que los tratamientos disponibles. En muchos
casos, se han utilizado una variedad de remedios, pero se ha prestado mucha menos atención al
tratamiento del dolor que la probabilidad de obtener una cura y, por lo tanto, un sonido,
y por lo tanto vendible, caballo.
Sin embargo, ha habido muchos informes que describen el tratamiento del dolor en casos de
cólico, como "cólico" significa "dolor abdominal". Se han identificado varias causas,
que van desde lo desagradable hasta lo fatal. Algunas autoridades han cuestionado el trato
Mente de dolor cólico, debido a la posible interferencia para hacer un diagnóstico correcto.
En consecuencia, un caballo podría recuperarse de lo que había sido diagnosticado como una forma fatal,
a pesar de que también es posible que un caballo muera por el estrés del dolor
asociado con algunas formas. Sin embargo, ahora se reconoce ampliamente que el uso de analgésicos
puede permitir un mejor examen clínico y, por lo tanto, facilitar el diagnóstico.
Varios estudios sobre la eficacia analgésica en el caballo, utilizando modelos como abdominales.
distensión visceral (Pippi y Lumb 1979 ), lesión del tendón (Chambers et al. 1993 ),
artritis inducida (Morton et al. 2005 ) e inflamación local (Kamerling et al.
1985 ; Lees y col. 1987 ) han sido publicados. Los cambios de comportamiento asociados
Dolor y analgesia en animales domésticos
171

Page 179
Con estos modelos también se han descrito. El análisis de la marcha en caballos data de
Los primeros días de la cinematografía. Sin embargo, el desarrollo de placas de fuerza y
plataformas ha permitido un análisis mucho más avanzado, basado en computadora, de ambos
fuerzas y movimientos asociados con la cojera en los caballos (Barr et al. 1995 ). Esta,
a su vez, ha facilitado los estudios sobre la eficacia de los analgésicos en muchas formas de
cojera (Symonds et al. 2006 ). Los caballos son otra especie en la que la electroence-
Los falogramas se han utilizado para evaluar el dolor y las acciones analgésicas (Ekstrom et al.
1993 ; Murrell y Johnson 2006 ).
En resumen, existe una fuerte impresión clínica de que los caballos son muy sensibles a
dolor y muestran angustia extrema al exponerse a estímulos nocivos. Sin embargo, en
En muchos países, la angustia aparentemente limitada exhibida por burros y mulas ha
condujo tanto a su popularidad como a los malos tratos y a la frecuente falta de tratamiento de
Las condiciones dolorosas en estos animales son motivo de grave preocupación para todas las personas.
preocupado por el bienestar animal.
3.4 Bovinos, ovinos, caprinos y camellos
Las especies de rumiantes en general parecen no ser demostrativas del dolor cuando
son examinados superficialmente. Sin embargo, cuando es observado por una persona experimentada, un
variedad de respuestas sutiles son evidentes. Esto apoya la suposición mencionada en
Secta. 2.2, por el cual estos animales de rebaño, al no mostrar un comportamiento anormal manifiesto,
puede evitar la atención de los posibles depredadores que buscan un animal que muestre
alguna señal de "debilidad". Por lo tanto, la falta de conducta abierta de dolor se convierte en una supervivencia.
estrategia y permite que el animal se mezcle con el resto del rebaño.
Probablemente el dolor más comúnmente observado en rumiantes se relaciona con la cojera,
que puede ser de naturaleza aguda o crónica. Como en los caballos, el rango de predisposición
Los factores pueden ser muy amplios, pero con frecuencia son una manifestación de dolor. En el caso
de los animales lecheros, una de las respuestas al dolor es una reducción en la producción de leche y
en consecuencia, estos factores han recibido una atención significativa, centrándose principalmente en
prevención en lugar de tratamiento del dolor, porque el problema potencial de analgésico
los residuos de drogas en la leche han restringido su uso (Espejo et al. 2006 ). Sin embargo, hay
Una literatura importante sobre el uso de analgésicos en rumiantes, aunque todavía hay
Preocupaciones sobre el diagnóstico preciso del dolor, particularmente en casos de enfermedad crónica o
dolor intermitente Más recientemente, la evaluación de la cojera crónica en ganado lechero
se ha abordado mediante análisis computarizado de la marcha y estos estudios también pueden ser
utilizado para evaluar tratamientos (Flower et al. 2005 ).
En otras especies de rumiantes solo las ovejas han recibido una atención significativa en
términos de evaluación y alivio del dolor y conductas relacionadas con el dolor. Esto es en parte
debido a la disponibilidad de ovejas como un modelo para el dolor más fácil de albergar y manejar
en el ganado Además, la oveja es una especie que cumple con los estudios de analgesia y dolor.
(Nolan et al. 1987a ). Las ovejas también se han utilizado para proporcionar un modelo para el dolor crónico,
debido a la frecuente enfermedad "footrot", que ha permitido que los estudios
emprender sobre el desarrollo del dolor crónico en esta especie (Ley et al. 1989 ).
172
A. Livingston

Page 180
También permitió el desarrollo de una de las escalas de EAV de dolor temprano, que
incluyeron tanto el deterioro de la marcha como la patología de las lesiones (Ley et al. 1989 ).
Los estudios en otras especies de rumiantes han sido menos extensos y los estudios analgésicos.
a menudo se limitan a la farmacocinética de algunos de los analgésicos más utilizados
sics (Ingvast-Larsson et al. 2007 ).
3.5 pájaros
Una consideración importante para establecer y validar las conductas de dolor aviar es la
amplia gama de especies, desde avestruces de cultivo hasta pájaros cantores enjaulados y desde
batería y gallinas ponedoras de huevos a loros exóticos.
Una consideración importante que influye en el estudio de los comportamientos de dolor en las aves es
que, aparte del deterioro de la marcha en animales cojos, tienen poco en común con
Los comportamientos exhibidos por los mamíferos. Esto ha llevado a la visión errónea de que aviar
las especies no sienten dolor de manera similar a los mamíferos, pero aparte de la incapacidad
para exhibir expresiones faciales de la misma manera que los mamíferos, debido a la presencia de un
pico y musculatura facial limitada, pájaros con dolor agudo tanto vocalizan como exhiben
fuertes comportamientos de escape (por ejemplo, aleteo de alas). Además, muestran evitación
y comportamientos de preferencia, mientras que en respuesta al dolor crónico, cojera y reducción
la ingesta de alimentos ocurre y tanto la marcha como la ingesta de alimentos vuelven a los patrones normales cuando
las aves
son tratados con analgésicos (McGeown et al. 1999 ).
Se han llevado a cabo relativamente pocos estudios sobre las respuestas al dolor de las aves y muchos de
estos se han centrado en el bienestar de las aves de corral de cultivo intensivo (Duncan et al.
1989 ; Gentle y col. 1997 ). Sin embargo, la naturaleza de las consideraciones de bienestar no ha
siempre condujo a la terapia analgésica, sino a cambios en la cría y mejoró
genética (Kuo et al. 1991 ). La medicación en bandada con analgésicos es generalmente
impracticable y, si se pueden lograr cambios a través de una mejor cría, entonces
La medicación puede no ser necesaria.
Los estudios sobre aves en jaula y otras especies (Paul-Murphy et al. 1999 , 2004 ) han
demostrado que los agentes analgésicos utilizados en mamíferos tienen efectos similares en las aves. Esta
sugiere que los mecanismos de receptores enzimáticos y neurotransmisores asociados
con inicio y transmisión del dolor tienen una base fisiológica muy similar,
aunque ciertas respuestas fisiológicas en algunas especies revelan diferencias
(Machin 2005 ). La mayor dificultad para proporcionar una terapia analgésica efectiva en
las aves siguen siendo el posible fracaso para reconocer manifestaciones más sutiles de dolor,
particularmente los estados de dolor de menor grado que se reconocen mejor en mamíferos
animales de compañía y se han utilizado en puntuación compuesta de dolor y EVA.
3.6 Otros vertebrados no mamíferos
Comparado con las dificultades para reconocer el dolor aviar, descrito en la Sect. 3.5,
los asociados con la evaluación del dolor en reptiles, anfibios y peces son incluso
Dolor y analgesia en animales domésticos
173

Página 181
mayor El desarrollo evolutivo de tortugas, serpientes y cocodrilos tomó
lugar antes de la evolución de los mamíferos, y sin embargo, se agrupan en la posible
esperanza de lograr factores comunes de comportamiento del dolor para los "reptiles". No es sorpresa
ingly, hay información muy limitada disponible (Machin 1999 ; Mosley 2005 ), pero el
las indicaciones son que la mayoría de los mecanismos involucrados en el inicio y la transmisión del dolor
son básicamente similares Esto sugiere que el dolor, como mecanismo de supervivencia,
desarrollado muy temprano en la evolución de las especies y no ha cambiado en su
manifestaciones fundamentales de manera significativa durante milenios. Así,
reptiles, anfibios y peces responden al mismo tipo de estímulos nocivos; ellos
todos exhiben comportamientos específicos de la especie en respuesta al dolor agudo o crónico
condiciones y también muestran alivio en la respuesta a los estímulos en el
presencia de agentes analgésicos que han demostrado ser efectivos en mamíferos (Bennett 1998 ;
Stevens y col. 2001 ). Al igual que las aves, el uso de analgésicos en estos animales no mamíferos.
los vertebrados están severamente limitados por la falta de información sobre comportamientos no abiertos
y falta de información sobre la farmacocinética y farmacodinámica de
analgésicos en estas especies.
4 Agentes analgésicos y su uso en animales domésticos
4.1 Anestésicos locales
Parece claro que la genética molecular de los canales neuronales de sodio en la mayoría de las especies
han sido altamente conservados Aunque se han identificado variaciones menores, el
La estructura general y la función son esencialmente similares, lo cual es afortunado como el iónico.
Los mecanismos de conducción nerviosa se investigaron inicialmente en moluscos. Como el
El mecanismo de acción de los anestésicos locales parece ser similar a la mayoría del sodio.
canales, su efectividad es correspondientemente similar en la mayoría de las especies. Por lo tanto, la
eficacia demostrada en el hombre, donde la acción puede depender de la anatomía
estructura del nervio y concentración local de la droga, también se aplica en el hogar
especies. Todos los anestésicos locales de uso común son las aminoamidas. Incluyen lig-
nocaína, bupivacaína y mepivacaína, y han demostrado ser eficaces en todos
especies domésticas (Dobromylskyj et al. 2000 ), al igual que los agentes menos utilizados
tales como la prilocaína y la ropivacaína (Flecknell et al. 1990 ; Markham y Faulds 1996 ).
Además, la mayoría de las vías de aplicación de anestésicos locales en humanos
se han utilizado en animales domésticos y su uso en analgesia preventiva para
Se ha mencionado la prevención o supresión de la sensibilización. Administración tópica
La acción en forma de geles o cremas se ha utilizado para la lidocaína y la lidocaína /
prilocaína Estos agentes y rutas se utilizan principalmente en animales pequeños para
analgesia temporal asociada con la colocación de agujas o cánulas (Flecknell
et al. 1990 ). Infiltración local por inyección de una solución de lidocaína al 1 o 2% p / v.
generalmente con adrenalina agregada para prolongar la acción por vasoconstricción, se usa ampliamente
en la mayoría de las especies domésticas para bloques superficiales o regionales. Para la mayoría de los veterinarios
174
A. Livingston

Page 182
propósitos, el animal también será normalmente sedado con un sedante apropiado o
droga tranquilizante (Dobromylskyj et al. 2000 ). La infiltración de anestesia local tiene
Se ha utilizado en todas las especies domésticas, desde ganado hasta gatos. Otro local muy usado
La técnica anestésica en medicina veterinaria es la del nervio periférico regional.
bloqueo. Para procedimientos dentales en perros, gatos y caballos, bloqueo selectivo de
Las ramas distales de los nervios craneales se utilizan comúnmente, mientras que el bloqueo de la
Los nervios auriculares a menudo se realizan en asociación con cirugía auditiva (Buback et al.
1996 ). El nervio cornual está bloqueado por procedimientos de desarmado y descornado en
ganado, y se recomienda un bloqueo más extenso en casos de remoción de astas en
ciervo (Johnson et al. 2005 ). En perros y gatos, el bloqueo del plexo braquial se utiliza para
facilitar la cirugía de las extremidades anteriores (Nutt 1962 ) y para la extremidad posterior, los diversos
y los nervios sacros pueden ser dirigidos. Un bloqueo del nervio paravertebral usando los sitios de salida
de los nervios espinales de los agujeros intravertebrales se usa comúnmente en el
regiones torácicas y lumbares del ganado para permitir la cirugía abdominal en
animales de pie y esto es de gran beneficio tanto para el animal como para el cirujano
(Cakala 1961 ; Moon y Suter 1993 ). Los bloques locales de los nervios de las extremidades en los caballos tienen
Se ha utilizado como ayuda de diagnóstico para identificar la fuente del dolor en animales cojos. Otro
El uso veterinario de anestésicos locales es el de la anestesia regional intravenosa.
Esto se ha informado para su uso en las patas de los perros y las patas del ganado (Skarda
1996 ), cuando la extremidad de la extremidad está aislada por un torniquete y el anestésico local
Se administra por vía intravenosa distal al torniquete. La extremidad de la extremidad es entonces
desensibilizado para la cirugía, después de lo cual se retira el torniquete y la sensación
vuelve en los próximos 20-30 min. Finalmente, el uso de anestésicos locales en la columna vertebral.
nivel, para proporcionar anestesia epidural, se ha registrado para su uso en animales durante tanto tiempo
como en humanos (Cathelin 1901 ; Sicard 1901 ). Mucha de la información sobre epidural
La administración de anestésicos locales en animales es muy similar a los datos en humanos,
con las drogas más solubles en lípidos que poseen una mayor duración de acción asociada
con absorción más lenta en la circulación sistémica (Tabla 1 ) (Catterall y Mackie
1996 ). La mayor duración de la acción de los anestésicos solubles en lípidos está precedida por
Un inicio de acción más lento.
La administración epidural de anestésicos locales ha sido documentada en la mayoría
mamíferos domésticos (Torske y Dyson 2000 ) y no hay razón para que deba
no sea tan eficaz en especies no mamíferas, aunque no hay informes de tales
utilizar. Normalmente se tiene cuidado con los anestésicos locales para evitar la administración intravenosa
inadvertida.
administración y el consiguiente riesgo de efectos cardio depresivos. Sin embargo, hay
Ha habido informes de que las infusiones de anestesia local a velocidad constante pueden proporcionar
Tabla 1 Acciones epidurales de anestésicos locales en el perro.
Droga
Inicio (min)
Duración (min)
Lignocaína 2%
55
45-90
Mepivacaína 2%
55
60-90
Bupivacaína 0.5%
20
120-360
Ropivacaína 0.5%
15
90-420
Todos los medicamentos administrados a 0.2 ml / kg. Datos de Torske y Dyson
( 2000 )
Dolor y analgesia en animales domésticos
175

Página 183
control del dolor crónico después de algunas cirugías (Cassuto et al. 1985 ; Doherty y
Frazier 1998 ).
4.2 Opioides
Las drogas de la clase de los opioides tienen una larga historia en el control del dolor en el hogar.
animales Sus acciones farmacológicas son iguales o muy similares a las
descrito en humanos. Los receptores opioides, descritos como mu, kappa y delta o
OP3, OP2 y OP1, respectivamente, y varios subtipos y receptores huérfanos tienen
ha sido identificado en todas las especies domésticas. Los péptidos endógenos que se unen a la
Se han descrito receptores (Nolan 2000 ).
Sin embargo, existen diferencias de especies en la distribución y ubicación de los opioides.
receptores y, en consecuencia, se han descrito diferencias en las respuestas a
Diversas drogas opioides. Afortunadamente, el papel importante y principal de endógeno
péptidos opioides como procesadores de información nociceptiva dentro del SNC está presente
y similar en todas las especies domésticas, incluidas las especies no mamíferas. Por lo tanto, la
El uso de fármacos opioides como agentes analgésicos se practica en todo el espectro de especies.
Las tasas de dosis recomendadas en una variedad de especies de animales domésticos han sido
publicado para una amplia gama de analgésicos opioides, incluyendo buprenorfina, butor-
etanol, fentanilo, metadona, morfina, nalbufina, oximorfona, pentazocina
y petidina y también para naloxona, el antagonista opioide. La especie para la cual
Los datos clínicos y de dosificación disponibles incluyen animales de laboratorio (Flecknell 1996 ),
perros y gatos (Papich 2000 ) y animales de granja (Thurman et al. 1996 ), así como aves
(Machin 2005 ) y reptiles (Mosley 2005 ). Factores que determinan la dosis de opioides en
los animales domésticos incluyen hepato-metabolismo, que es particularmente rápido en el trabajo
roedores conservadores (Morris 1995 ), la sensibilidad de los perros a las acciones eméticas de la morfina,
y un efecto hipotensor frecuentemente reportado pero raramente visto asociado con la histamina
lanzamiento. En gatos, ocasionalmente se observa disforia u otros efectos sobre el SNC con opioides.
uso, pero esto generalmente se asocia solo con tasas de dosis muy altas (Papich 2000 ).
Sin embargo, en caballos, puede ocurrir excitación o comportamiento estereotípico, particularmente
con los agonistas mu a tasas de dosis más bajas (Mama et al. 1992 ). Efectos similares tienen
También se ha informado en rumiantes (Livingston et al. 1991 ). Los cerdos parecen requerir
dosis relativamente altas para proporcionar analgesia efectiva pero otros efectos conductuales
No han sido reportados. El efecto secundario más significativo asociado con el uso de opioides.
en humanos es depresión respiratoria y este también es el caso en animales domésticos en
casos de sobredosis Otra gran preocupación humana con el uso de opioides es la de su
dependencia / abuso. Si bien tanto la tolerancia como la dependencia también se pueden demostrar
En animales domésticos, la administración de opioides generalmente se limita a corto plazo.
dosis para dolor agudo o uso perioperatorio y, por lo tanto, la dependencia no es
considerado como un problema en estas situaciones clínicas. Fármacos como la morfina, que
tienen metabolitos de glucurónido farmacológicamente activos en humanos, también muestran esto
característico en animales pero, debido a las variaciones en las tasas de hepatometabolismo,
La importancia de estos metabolitos en los animales es incierta.
176
A. Livingston

Page 184
Las vías más comunes de administración de opioides son por inyección, intravenosa.
muscular, subcutánea o intravenosa. Además, formulaciones orales de morfina.
se usan en perros (Dohoo et al. 1994 ). La ruta epidural también se ha informado en
varias especies (Tung y Yaksh 1982 ) y el uso de parches transdérmicos de fentanilo
se ha informado para su uso en perros, gatos, caballos y cerdos (Kyles et al. 1996 ). Ver
Tablas 2 - 4 para dosis e intervalos de opioides en animales pequeños (Tabla 2 ), acompañante
animales, aves y reptiles (Tabla 3 ) y animales de granja (Tabla 4 ).
Los agentes reversibles opioides específicos, como la naloxona, también ejercen el mismo
efectos en animales y pueden usarse para terminar los efectos de los opioides como en
humanos De hecho, se desarrolló un agente específico, diprenorfina, para revertir la etorfina
(un potente opioide utilizado para la inmovilización en animales).
Tabla 3 Dosis e intervalos para opioides en animales de compañía, aves y
reptiles
Droga
Perro
Gato
Pájaro
Reptiles
Buprenorfina
6-12 h
0.005–0.02
0.005–0.02
0.01–0.05
0.4–1
Butorfanol
2–4 h
0.2-0.6
0.2–0.8
1–4
1
Fentanilo
0,5 h (i / v)
0.001–0.005
-
0.02–0.2
-
Meperidina
(Petidina)
2–3 h
3–10
3–10
-
1–4
Morfina
4–8 h
0.1–1
0.1-0.2
200
0,05–4
Nalbufina
3–4 h
0.3–0.5
0.3–0.5
-
-
Oximorfona
2–4 h
0.05–0.2
0.05–0.4
-
-
Todas las dosis en mg / kg para inyecciones subcutáneas o intramusculares. Datos de
Dobromylskyj y col. ( 2000 ); Machin ( 2005 ); Mosley ( 2005 )
Tabla 2 Dosis e intervalos para opioides en animales pequeños
Droga
Ratón
Rata
Conejillo de indias
Conejo
Buprenorfina
6-12 h
0.05–0.1
0.01–0.05
0,05
0.01–0.05
Butorfanol
4h
1–2
1–2
-
0.1–05
Meperidina
(Petidina)
2–4 h
10-20
10-20
10-20
5–10
Morfina
4h
2–5
2–5
2–5
2–5
Nalbufina
4h
2–4
1–2
1–2
1–2
Todas las dosis están en mg / kg para inyección subcutánea o intramuscular. Datos de
Flecknell ( 1996 ); Cowan y col. ( 1997 ); Dobromylskyj y col. ( 2000 )
Dolor y analgesia en animales domésticos
177

Page 185
4.3 Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos
El uso de AINE, inicialmente en forma de extractos de plantas (por ejemplo, corteza de sauce), para
La reducción de la inflamación y el tratamiento del dolor en el hombre tiene una larga historia. similar
Ha habido informes sobre el uso de salicilatos en perros y caballos durante muchos años.
(Abbitt et al. 1978 ). Su uso en animales domésticos se asoció principalmente con la
tratamiento del dolor musculoesquelético y el alivio del dolor artrítico y este uso
Todavía es significativo hoy.
Antes de 1971, el mecanismo de acción de los AINE era poco conocido.
(Vane 1971 ); Sin embargo, en las décadas posteriores, muchos de los mecanismos moleculares
han sido aclarados (Simmons et al. 2004 ). En contraste con la mayoría de los otros analgésicos.
agentes que actúan sobre los receptores de neurotransmisores implicados en las vías nociceptivas,
Los AINE son inhibidores enzimáticos y tienen propiedades farmacológicas algo diferentes.
propiedades. Los AINE disponibles en la actualidad varían desde ácido acetilsalicílico hasta
COX-2 coxibs selectivos. Además, el desarrollo de agentes más potentes que
inhibe tanto la ciclooxigenasa (COX) -1 como la COX-2, y el mayor enfoque en
Los inhibidores selectivos de COX-2, han llevado a su uso adicional profilácticamente para
prevención de la sensibilización periférica al dolor, así como la provisión de largo plazo
analgesia primaria También hay cada vez más pruebas de que los AINE pueden ejercer anal-
efectos gésicos en el sistema nervioso central además de sus efectos periféricos
(Dolan et al. 2003 ). Los factores asociados con la generación de sospecha de AINE
El dolor posible ha sido ampliamente investigado y descrito (Lees et al. 1991 ) y son
generalmente aceptado como atribuible a la inhibición de la producción de prostaglandinas
ción y, por lo tanto, la prevención de la sensibilización neuronal por estos eicosanoides.
Sin embargo, algunos AINE inhiben adicionalmente la producción de leucotrienos (Dawson
et al. 1982 ) y, aunque ahora se piensa que este mecanismo no se aplica a
los AINE clásicos, medicamentos como la tepoxalina y la licofelona inhiben la COX,
Síntesis de 5-lipoxigenasa y citocinas (Ritchie et al. 1995 ). Además, las drogas
que aumentan la liberación de óxido nítrico y también inhiben la COX
desarrollado como nuevos agentes analgésicos (Wallace et al. 1994 ).
Tabla 4 Dosis e intervalos para opioides en animales de granja
Droga
Oveja
Cabra
Cerdo
Caballo
Buprenorfina
6-12 h
0.005–0.01
0.005
0.005–0.05
0.004–0.006
Butorfanol
3–8 h
0.5 0.5
0.5 0.5
0.1-0.3
0.05–0.1
Meperidina
(Petidina)
2–4 h
2
-
2
1–2
Morfina
2–4 h
0.2–0.5
0.2–0.5
0.2–1
0.1
Todas las dosis están en mg / kg para inyección subcutánea o intramuscular.
Datos de Flecknell ( 1996 ); Thurman y col. ( 1996 ); Wolfensohn y
Lloyd ( 1998 ); Dobromylskyj y col. ( 2000 )
178
A. Livingston

Page 186
La comprensión de los mecanismos de acción de los AINE ha sido facilitada por
Estudios que relacionan sus propiedades farmacocinéticas con sus acciones farmacodinámicas.
(Modelado PK – PD) para varias especies (ver capítulo, “Diferencias de especies en
Farmacocinética y farmacodinámica ”de este texto). Además, este enfoque
proporciona una base racional para diseñar programas de dosificación que sean seguros y
eficaz. Es probable que se extienda a otros grupos de medicamentos analgésicos en el futuro cercano.
Los estudios farmacocinéticos de los AINE han llevado a varios hallazgos relevantes para su
utilizar. A diferencia de la mayoría de los analgésicos administrados periféricamente de otras clases, para los cuales
Las concentraciones plasmáticas del fármaco dan una buena indicación del efecto clínico.
actividad en un instante dado, asociada con su capacidad de cruzar el cerebro sanguíneo
barrera rápidamente, las acciones de los AINE sobre el dolor asociado con la sensibilización periférica
Depende principalmente de la concentración periférica local en el sitio del daño
(Lees y Higgins 1985 ). Este efecto se ha demostrado en varios diferentes
especies (McKellar et al 1994 ) y condujeron al modelado PK-PD descrito por Lees
et al. ( 2004b ).
Otro aspecto veterinario de interés es la susceptibilidad de los gatos al riesgo de
sobredosis debido a su lenta tasa de metabolismo de algunos AINE (Yeary y
Swanson 1973 ). Sin embargo, esto no significa que no se puedan usar en gatos, solo
que el intervalo de dosificación a veces debe extenderse (Glew et al. 1996 ). Además,
este metabolismo lento y eliminación de AINE no se aplica a todos los miembros de
Esta clase de droga.
Los salicilatos administrados por vía oral todavía se usan en animales de granja debido a su bajo
costo; Sin embargo, la administración oral de drogas a rumiantes y caballos puede conducir a
variabilidad en la biodisponibilidad asociada con tasas de absorción variables, asociadas
con dieta y enlace para alimentarse dentro del tracto digestivo. AINE inyectables, como
carprofeno, ketoprofeno, meloxicam y flunixina están disponibles para uso en animales de granja.
La dosificación parenteral proporciona una ruta más confiable para la administración. Sin embargo, algunos
de estos medicamentos no son selectivos para la COX y otros incluso pueden inhibir predominantemente
ingenuamente COX-1. Es más probable que produzcan los efectos secundarios no deseados clásicos en
la mucosa gástrica y la coagulación de la sangre, aunque los informes de efectos secundarios no deseados en
los animales de granja son muy raros (Tabla 5 ). Carprofeno es selectivo para COX-2 en el perro
y gato pero no en el caballo, donde no es selectivo, mientras que en el hombre es COX-1
selectivo (Lees et al. 2004a ).
En los últimos años ha habido una tendencia a alejarse del uso de AINE que no son
inhibidores selectivos de la COX en gatos y perros, y una tendencia a usar AINE
con cierta selectividad para COX-2, como meloxicam o carprofeno (Papich 2000 ) o
más recientemente, los coxibs selectivos de COX-2 como firocoxib, mavacoxib y
robenacoxib (tabla 6 ). Ahora también hay datos disponibles sobre el uso de estos
medicamentos en mascotas más pequeñas (Wright-Williams et al. 2007 ) y especies no mamíferas
(Machin 2005 ; Mosley 2005 ) (Tabla 7 ). El reciente aumento en el uso de AINE
para el control del dolor moderado a intenso se asocia con una mayor tolerancia a
Medicamentos selectivos COX-2, una mayor comprensión de su papel en la prevención
sensibilización y un aumento en la utilización de datos sobre su farmacocinética, así como
farmacodinámica (Vane y Botting 1995 ).
Dolor y analgesia en animales domésticos
179

Page 187
4.4 Agonistas adrenérgicos alfa 2
El uso de agonistas alfa 2 adrenérgicos en animales domésticos ha llevado a un mejor
comprensión de los mecanismos de acción de estas drogas. La existencia de receptor
los subtipos han sido reconocidos, lo que lleva a una variedad de acciones. Tres subtipos principales de
se han identificado los receptores alfa 2, aunque a diferencia de los opioides, para los cuales
existen agonistas mu relativamente puros como el fentanilo, el alfa clínicamente disponible
2 agonistas ejercen sus efectos en más de un subtipo de receptor. a diferencia de otros
clases de analgésicos, las aplicaciones humanas para los agonistas alfa 2 como analgésicos son
limitado. En relación con esto, los datos de investigación son escasos; Sin embargo tres agentes están en
uso veterinario común, tanto por sus propiedades sedantes como analgésicas. Xilazina
Tabla 5 Dosis e intervalos para AINE en animales de granja
Droga
Vaca
Caballo
Cerdo
Oveja
Ácido acetilsalicílico (oral)
6-12 h
-
25
10
50–100
Carprofeno
24 h
1.4
0.7
2–4
1.5–2
Flunixina
24 h
2.2 2.2
1.1
1–2
2
Ketoprofeno
24 h
33
2.2 2.2
33
-
Fenilbutazona
(oral) 24 h
-
2.2 2.2
-
10
Todas las dosis están en mg / kg para inyección subcutánea o intravenosa, excepto
donde está indicada la administración oral. Datos de Bishop ( 1998 ); Thurman
et al. ( 1996 ) y Dobromylskyj et al. ( 2000 )
Tabla 6 Dosis e intervalos para AINE en animales de compañía
Droga
Perro
Gato
Conejo
Ácido acetilsalicílico
(oral) 12 h
10-25
10-25 (48 h)
100
Carprofeno
24 h
44
2–4
44
Flunixina
24 h
1
1
1
Ketoprofeno
24 h
2
2
33
Meloxicam
24 h
0.2 0.2
0.2 0.2
0.2 0.2
Fenilbutazona
(oral) 24 h
20
24 (48 h)
-
Ácido tolfenámico
44
44
-
Vedaprofeno
55
-
-
Deracoxib
3–4
44
-
Firocoxib
55
55
-
Todas las dosis están en mg / kg para inyección subcutánea o intravenosa, excepto
donde está indicada la administración oral. Los datos de Dobromylskyj et al. ( 2000 )
180
A. Livingston

Page 188
ejerce efectos en los subtipos alfa 2A y alfa 2B, además de tener algunos
actividad agonista alfa 1. Es ampliamente utilizado en rumiantes y los efectos espinales de estos
los agentes parecen estar marcados (Nolan et al. 1987b ), lo que probablemente esté relacionado con
alta densidad de receptores en las vías nociceptivas espinales (Brandt y Livingston 1990 ).
En consecuencia, estos medicamentos son más potentes en rumiantes que otras especies.
El agente agonista alfa 2 más utilizado en caballos es la detomidina (Jochle y
Hamm 1986 ). En esta especie es eficaz tanto como analgésico como sedante.
La medetomidina está autorizada para su uso en perros y gatos y tiene una acción similar (Tabla 8 ).
Estas drogas se han administrado por vía intratecal y epidural, así como
intramuscular e intravenoso. Hay informes de su interacción sinérgica.
con opioides, presumiblemente en los sitios espinales de acción (Kalso et al. 1991 ). los
Los principales efectos secundarios de los agonistas alfa 2 están en el sistema cardiovascular, con
efectos complejos tanto en la frecuencia cardíaca como en la presión arterial (Virtainen y McDonald
1985 ). Se ha informado de hipoxia profunda asociada con su uso en rumiantes,
particularmente ovejas (Nolan et al. 1986 ).
Al igual que con los opioides, hay disponibles agentes de inversión específicos para terminar el
Los efectos de los agonistas alfa 2 en animales, como el atipamezol, utilizados para revertir
efectos de la medetomidina. Estos medicamentos se consideran complementos muy útiles en
práctica clínica
Tabla 7 Dosis e intervalos para AINE en pequeños mamíferos, aves y reptiles
Droga
Ratón
Rata
Aves
Reptiles
Ácido acetilsalicílico (oral)
24 h
120
100
-
-
Carprofeno
24 h
55
55
1
2–4
Flunixina
24 h
2.5
2.5
33
0.1-0.5
Ketoprofeno
24 h
-
55
2–5
2
Meloxicam
24 h
55
1
0.1
0.1-0.2
Todas las dosis se administran en mg / kg para inyección subcutánea e intravenosa, excepto
donde está indicada la administración oral. Datos de Dobromylskyj et al., ( 2000 );
Machin ( 2005 ); Mosley ( 2005 )
Tabla 8 Dosis de agonistas adrenérgicos alfa 2 en animales
Especies
Detomidina
Xilazina
Medetomidina
Romifidina
Caballo
10-80
600–3,000
-
40-120
Vacas
-
50-300
-
-
Oveja
-
50–100
-
-
Perros
-
1,000–3,000
10-80
-
Gatos
-
1,000–3,000
50-150
-
Ciervo
60-90
500–1,000
-
-
Todas las dosis están en μg / kg. Datos de Bishop ( 1998 )
Dolor y analgesia en animales domésticos
181

Page 189
La mayoría de los agonistas alfa 2 existen como mezclas racémicas, con la mayoría de los fármacos
actividad cal asociada con un enantiómero; dexmedetomidina, el enantiómero de
medetomidina, es uno de esos ejemplos.
4.5 Tramadol
Tramadol se ha introducido recientemente en la medicina veterinaria, aunque tiene
ha sido usado en humanos por varios años. Su farmacología es de interés en que su
las acciones se parecen a las de los opioides y tienen efectos sobre la captación de catecolaminas
(Kayser et al. 1992 ), algo similar a los agonistas alfa 2. En combinación, estos
Las acciones han demostrado ser más efectivas en humanos. En el hombre, el tramadol es metabo-
escuchado a un metabolito activo, lo que lleva a una mayor duración de la acción (Lewis y Hau
1996 ). Tramadol consiste en una mezcla racémica en la que, curiosamente, los dos
los enantiómeros son farmacológicamente activos, pero en diferentes sistemas del SNC. En
En vista de su costo relativamente alto, el uso de tramadol en animales se ha restringido a
especie animal pequeña, en la que tiene una duración de acción más corta (Kukanich
y Papich 2004 ). Esto puede estar relacionado con una conversión limitada al metabo- activo
lite (McMillan et al. 2008 ), una propiedad también reportada en algunos grupos de humanos
(Ogunleye 2001 ). Parece haber un rango de actividad en diferentes especies, que
puede estar asociado con la formación activa de metabolitos (Pypendop e Ilkew 2008 )
El margen de seguridad relativamente amplio y los efectos secundarios limitados (Scott y Perry 2000 ;
Raffa 2001 ) han dado lugar a una serie de aplicaciones clínicas en el control de pacientes moderados.
al dolor clínico severo, particularmente para el control del dolor postoperatorio en perros
y gatos
4.6 Tratamiento del dolor neuropático
Un desarrollo importante en la detección y control del dolor en animales domésticos ha
Se ha reconocido que los animales, como los humanos, experimentan dolor neuropático. Ahí
Hay varios factores involucrados en la patogénesis del dolor neuropático, que involucran glial
células (McMahon et al. 2005 ), canales de calcio neuronales (Li et al. 2006 ) y
canales neuronales de sodio (Waxman 2007 ), así como un papel para el glutamato
vías mediadas (Ikeda et al. 2007 ). Esto ha llevado al uso de anticonvulsivos.
medicamentos, que interactúan con los receptores de glutamato del subtipo NMDA y el calcio
canales, en la prevención y tratamiento del dolor neuropático, tanto como agentes únicos
y / o como complementos de otras terapias analgésicas como los AINE (Caraceni et al.
1999 ; Blaupied y col. 2005 ). Los dos fármacos más utilizados en veterinaria.
los medicamentos son amantadina y gabapentina (Lascelles et al. 2007b ; Lamont et al.
2000 ). La mayoría de los informes de uso clínico han sido en perros. En perros, a diferencia de los humanos, en
de qué especie se excreta el fármaco casi sin cambios en la orina, hay
metabolismo significativo de gabapentina (Vollmer et al. 1986 ). Otra droga que
182
A. Livingston

Page 190
posee actividad antagonista del receptor NMDA es la ketamina, que, debido a su
propiedades psicógenas, ya no se usa en humanos. Sin embargo, todavía es ampliamente
utilizado en medicina veterinaria como agente de inducción anestésica. Uso de este agente en
los animales son comunes como componente de las estrategias analgésicas multimodales para prevenir
reducción o reducción del dolor neuropático postoperatorio (Kohrs y Durieux 1998 ).
5. Conclusiones
Elucidación de los mecanismos y vías del dolor y el uso de analgésicos en
los animales han seguido desarrollos similares en humanos. Sin embargo, el uso de
los animales de laboratorio y el desarrollo de modelos de dolor en especies más grandes tienen
avances facilitados en estudios de dolor humano y, por lo tanto, también en el tratamiento de animales.
dolor (Livingston 2003 ). Los principales grupos de analgésicos disponibles para el dolor.
El alivio en los animales es similar a los disponibles para los humanos. Por lo tanto, opioides, AINE
y otros analgésicos como el tramadol utilizado para el tratamiento del dolor neuropático son
Generalmente se utiliza sobre la base de la experiencia humana. Sin embargo, hay algunas clases.
de analgésicos, como los agonistas adrenérgicos alfa 2, que se han desarrollado
principalmente para uso veterinario.
En medicina humana, cada vez hay más atención en una variedad de factores que pueden
influir en la percepción del dolor, como el género y la raza (Keogh y Herdenfeldt 2002 ),
así como otros factores genéticos. Del mismo modo, otros factores sensoriales que pueden influir
Se cree que el estado de ánimo o la percepción pueden influir en el nivel de dolor
percibido (Rhudy y Meagher 2000 ). En medicina veterinaria el mayor desafío
las lenges son la implicación del dolor crónico para el bienestar animal en animales de granja
(Mellor y Stafford 2004 ), la extensión de los tratamientos quirúrgicos y de otro tipo para
cáncer a animales de compañía (Carsten et al. 2008 ) y reconocimiento de la necesidad de analgésicos
estrategias en especies no mamíferas (Mosley 2005 ). Por lo tanto, aunque hay
muchas similitudes en el tratamiento del dolor en humanos y animales, siempre habrá
Hay algunas diferencias en el enfoque. Ahora hay muchos informes de diferentes analgésicos.
drogas, que se usan en una variedad de especies animales; este capítulo se ha centrado en el
usos más comunes y mejor informados.
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Nuevas Tecnologías para Aplicación a Veterinaria
Terapéutica
Jim E. Riviere
Contenido
1 Introducción y antecedentes históricos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
2 Dinámicas principales que afectan la farmacología veterinaria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
3 Desarrollos tecnológicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
4 Avances continuos en tecnología informática. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
5 Microfluídica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
6 Nanotecnología. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
7 Cribado de alto rendimiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
8 Mayor capacidad de control y destino de la entrega de medicamentos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 204
9 Mayor conocimiento de la farmacogenómica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
10 Impacto potencial en medicina veterinaria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
11 Conclusión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
Referencias ................................................. ................................... 208
Resumen El propósito de esta contribución es revisar nuevas tecnologías y hacer
una predicción educada sobre cómo impactarán la farmacología veterinaria sobre el
próximas décadas. Al examinar desarrollos pasados, se hace evidente que el cambio
es incremental y predecible a menos que sea un descubrimiento transformador o un cambio en
Se produce un comportamiento social. En el siglo pasado, tanto los descubrimientos como los comportamientos
tienen
cambió radicalmente la medicina, farmacología y terapéutica. En este capítulo, el
Los efectos potenciales de seis tecnologías transformadoras en la terapéutica veterinaria son
examinado: avances continuos en tecnología informática, microfluídica, nanotecnología
nología, detección de alto rendimiento, control y administración dirigida de medicamentos y farmacología
cogenómica Esto debería conducir a un uso más eficaz y seguro de los existentes
medicamentos y el desarrollo de nuevos fármacos en la mayoría de las clases terapéuticas
JE Riviere
Centro de Investigación de Toxicología Química y Farmacocinética, Departamento de Población
Salud y Patobiología, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad Estatal de Carolina del Norte,
Raleigh, Carolina del Norte 27606, EE. UU.
correo electrónico: [email protected]
F. Cunningham y col. (eds.), Farmacología comparativa y veterinaria,
Manual de farmacología experimental 199,
DOI 10.1007 / 978-3-642-10324-7_8, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010
191

Página 198
a través de aumentos en nuestra base de conocimiento, así como un desarrollo de drogas más eficiente
ment. Aunque este crecimiento en tecnología presagia importantes avances en el próximo
pocas décadas, las restricciones económicas y regulatorias aún deben superarse para estos
nuevos medicamentos o enfoques terapéuticos para convertirse en una práctica común.
Palabras clave Futuro 4 Nanotecnología 4 Farmacocinética 4 Farmacología 4
Toxicología 4 Medicina veterinaria
1 Introducción y antecedentes históricos
El campo de la terapéutica veterinaria está en un estado de flujo tremendo, estando en el
vórtice de fuertes corrientes derivadas de rápidos avances tecnológicos, alteración
percepciones de los consumidores sobre seguridad alimentaria y bioingeniería, y cambio de actitudes públicas
hacia el valor de la propiedad de mascotas; todo ocurre en una vorágine económica que
está cambiando la estructura corporativa y forzando eficiencias de costos extremas en el desarrollo
distribución, producción y comercialización de productos destinados a especies veterinarias.
La farmacología veterinaria ha evolucionado en las últimas décadas en respuesta y para hacer frente
con cambios dramáticos en las opiniones y circunstancias sociales y avances científicos,
incluidos cambios como el reemplazo de caballos por automóviles para el transporte
tation, la elevación de perros de animales de trabajo a mascotas familiares, el nacimiento de
química moderna y aceptación de la teoría de los gérmenes de las enfermedades infecciosas. Esta
La rica historia ha sido bien documentada en varias revisiones (Jones 1977 ; Davis 1982 ;
Parascandola 1992 ; Andersen y Higby 1995 ). Lo que se puede extraer de un cierre
El examen de la historia es que se han producido avances cuánticos en asociación con
cambios de paradigma y rápidos avances en biología y química básicas, tecnológicas
avances y trastornos sociales. Estos impulsores para el cambio continuarán
dar forma a la terapéutica veterinaria en las próximas décadas.
La historia de la farmacología es paralela al desarrollo de la medicina moderna.
con el reconocimiento de que los productos naturales de origen vegetal o microbiano pueden curar
enfermedades específicas Cuando uno examina siglos de compilaciones históricas de bota-
remedios naturales, minerales y otras sustancias naturales enumerados en Materia del mundo
Medica, se revela que se produjo poco desarrollo durante miles de años hasta
El crecimiento de la química y el nacimiento resultante de la farmacología experimental.
Hace casi dos siglos. A principios del siglo XIX, el fisio francés
logistas – farmacólogos, Megendie y Pelletier, estudiaron los efectos de la administración intravenosa
inyecciones de extractos vegetales que contienen opiáceos, estricnina y otras sustancias y
compiló su preparación y dosis en un formulario. Poco después, en
1813, el médico español Orfila publicó los resultados de sus experimentos en un
libro titulado Toxicologie Generale. Esto fue seguido a mediados de siglo por el pionero
ing estudios de Claude Bernard y otros que extrajeron principios químicos activos
de los remedios clásicos, estableciendo así una base química para su acción.
El elemento transformador de estos primeros estudios fue que emplearon el
paradigma experimental para demostrar actividad biológica, estableciendo tanto el
192
JE Riviere

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principios y métodos sobre los cuales la disciplina de la farmacología moderna
tinues para basarse. Lo que difiere dos siglos después es que la tecnología nos permite
crea medicamentos más selectivos, permite una detección más rápida de la actividad y fomenta
Análisis matemático integrado de todos los niveles de actividad biológica y química. En
Además, poseemos una comprensión mucho más profunda a nivel molecular y genómico.
nivel de ambos, cómo funcionan las drogas y cómo sus acciones pueden dar como resultado toxicológicos
así como los efectos farmacológicos
Los desarrollos modernos en la ciencia de la farmacología se basan en mejoras
conocimiento de los mecanismos básicos de acción de drogas y de la base molecular de
enfermedad, junto con una explosión de avances tecnológicos en múltiples campos,
incluyendo química analítica, ciencias computacionales, biología molecular, geno-
micrófonos e ingeniería de materiales. Es la proyección de estas tecnologías transformadoras.
se basa en nuestra base de conocimiento actual que proporciona un enfoque realista para
prediciendo a qué se parecerá la disciplina en el futuro. Debemos confiar en
fuerzas del mercado para determinar si estas predicciones se harán realidad.
2 Dinámicas principales que afectan la farmacología veterinaria
Varios factores determinarán lo que surgirá como nuevos medicamentos de origen animal en el
décadas por delante. Estos factores se relacionan con cuestiones económicas, sociales y tecnológicas.
Los factores económicos y sociales son los principales impulsores en las decisiones comerciales, como
en ausencia de un mercado; No se desarrollarán nuevos productos. Consolidación corporativa
dación en la producción de alimentos para animales y las industrias farmacéuticas, la reciente ocurrencia
Rence de incidentes de seguridad alimentaria de alto perfil (por ejemplo, adulteración de alimentos con melamina,
Contaminación por alimentos para mascotas de Salmonella), la adopción de un estilo de vida vegetariano por
un número creciente de individuos, junto con una marcada expansión en el tamaño y
La diversificación del mercado de animales de compañía, son factores que han tenido un importante
impacto en la rentabilidad del animal de compañía en comparación con el animal de producción
drogas La sustitución de melamina en suplementos proteicos, como fuente fraudulenta
de proteína en alimentos para mascotas y fórmula infantil humana en China, es un nuevo desarrollo
que requería la detección de todos los componentes de los alimentos para mascotas para los llamados
adulterantes económicos. Esta necesidad de aumentar la vigilancia química y microbiana
se siente especialmente en productos destinados a animales productores de alimentos y altera la
rentabilidad de tales artículos. Tales incidentes también ilustran la conectividad global, y
de ahí la vulnerabilidad de los sistemas de distribución de alimentos y productos farmacéuticos. El reducido
costo regulatorio del desarrollo de productos de animales de compañía, debido a la falta de
El requisito de establecer puntos finales de seguridad alimentaria humana ha resultado en el desarrollo
Mención de muchos más productos destinados a ser utilizados en pequeñas especies de animales de compañía.
Identificación del vínculo humano-animal (Lagoni et al. 1994 ) y su relación con
el envejecimiento de la población humana en los países desarrollados apoya aún más el desarrollo
distribución de muchos más productos para la terapéutica de pequeños animales.
Las similitudes fisiológicas entre los humanos y algunos animales de compañía.
especies (especialmente perros y gatos) y sus estados de enfermedad facilitan la identificación de
Nuevas Tecnologías para Aplicación a la Terapéutica Veterinaria
193

Página 200
muchos candidatos a drogas como una rama del desarrollo humano de drogas. Adver directo
La entrega de productos a los dueños de mascotas en algunos países amplía este segmento de mercado.
La comunidad de la ciencia subyacente, destacada en el reciente resurgimiento
del concepto “una medicina - una salud” que vincula la medicina humana y la veterinaria,
impulsa aún más esta sinergia (Enserink 2007 ). Este enlace es adicionalmente compatible
por el desarrollo de los llamados medicamentos de "estilo de vida" para el manejo de la salud y el comportamiento
viour de animales de compañía. Por lo tanto, junto con su rentabilidad financiera,
El desarrollo de nuevos fármacos se ve facilitado por las similitudes en fisiología. Esto es evi-
disminuido por la cantidad de fármacos modificadores de la conducta que se están desarrollando actualmente
de la investigación en psicofarmacología para el tratamiento de afecciones que incluyen
comportamiento agresivo, ansiedad por separación o trastornos obsesivo-compulsivos, como
así como por la reciente introducción de dirlotapide, un medicamento diseñado e introducido
para reducir la obesidad en perros (General 2001 ; Wren et al. 2007 ).
Una consecuencia de las tendencias sociales en el desarrollo de medicamentos para la salud animal es que el
el mercado de animales de compañía puede soportar una gama más amplia de productos de salud dirigida de lo que es
posible para el mercado de producción animal de alimentos donde las diferencias fisiológicas son
mayor en muchas especies (especialmente rumiantes y aves), mientras que los márgenes de ganancia permanecen
estrecha en medio de la intensa competencia mundial por la comida. Estas consideraciones financieras
no excluya el desarrollo de medicamentos animales para alimentos, sistemas de entrega o diagnóstico
pantallas, siempre que sean lo suficientemente económicas por unidad y puedan
funcionan bien en este segmento de mercado mucho más grande. Avances tecnológicos
tienden a promover desarrollos tan novedosos. Un área, donde el desarrollo de
los medicamentos de alimentos para animales pueden ser potencialmente rentables, no regulan el crecimiento
hormonal
agentes, desarrollados para aumentar la eficiencia de la conversión alimenticia y aumentar la carne magra
Masa corporal de animales de alimentación para el consumo de las poblaciones conscientes de la salud en
países desarrollados (Sillence 2004 ). Paradójicamente, el consumo de carne en desarrollo
Los países también están aumentando (Nellemann et al. 2009 ), ampliando así,
pero diferenciador, el mercado de alimentos para animales. Por ejemplo, agentes diseñados para reducir
impacto ambiental de la agricultura animal en los países en desarrollo tiene un gran
mercado potencial. Sin embargo, aumentaron los problemas regulatorios y de seguridad relacionados con
impacto de la agricultura animal en la seguridad alimentaria humana (como la resistencia a los antimicrobianos)
tance, residuos tóxicos de drogas y pesticidas y encefalopatía espongiforme bovina -
BSE) crea barreras de entrada al mercado que son más altas que las que ocurren en el
mercado de animales de compañía. Para este último, los únicos problemas importantes de seguridad humana
relacionarse con el dueño del animal o veterinario individual en el manejo o administración
productos de origen animal
Políticas regulatorias y esfuerzos para lograr la armonización global en todos los principales
los mercados de medicamentos para la salud animal son los principales determinantes de qué productos son rentables
Para desarrollo. Si ocurrieran cambios importantes en las políticas regulatorias que
aumentar el tiempo requerido para la aprobación del producto o aumentar el costo de la reunión
demandas regulatorias, es probable que disminuyan los envíos de productos, ya que ambos factores
aumentan los costos de desarrollo y se reducen los márgenes de beneficio posteriores. En con-
por el contrario, en caso de que ocurra una gran pandemia, el control regulatorio podría facilitarse
permitir el uso de tecnologías de alto rendimiento, como se discutirá más adelante, para facilitar
Desarrollo rápido de respuestas diagnósticas y terapéuticas a la amenaza emergente

201
La ocurrencia de tales eventos transformadores episódicos y su impacto en el diagnóstico
Los requisitos de tic y terapéuticos no se pueden predecir.
3 desarrollos tecnológicos
Este análisis se centra en las innovaciones tecnológicas que ya están ocurriendo en el primer
década del siglo XXI que podría afectar el desarrollo de productos dos
décadas de aquí en adelante. Se basa en un análisis que se informó por primera vez en una revisión de esta área
(Riviere
2007 ). Una forma de abordar este tema sería revisar enfoques novedosos para
terapia y evaluar cómo las drogas pueden dirigirse a procesos críticos. Este enfoque tiene
ha sido ampliamente utilizado y revisado durante la compilación de la última edición de un
libro de texto de farmacología veterinaria de base amplia (Riviere y Papich 2009 ), pero
solo identificaría avances incrementales en la disciplina. Un segundo enfoque
lo que se ha adoptado es evaluar cómo la tecnología facilita tanto la detección rápida
para la actividad farmacológica y una entrega más controlada y dirigida de los productos existentes
drogas, así como acelerar y aumentar el enfoque del desarrollo de drogas
proceso. El crecimiento exponencial de todas las áreas de las ciencias biológicas y médicas ha
condujo a una mayor comprensión de la base molecular de la enfermedad y el fármaco
acción. Por ejemplo, un mayor conocimiento y una mayor cuantificación de cómo
el metabolismo y los transportadores de drogas afectan la absorción, distribución, excreción y
procesos de metabolismo (ADME), así como su posterior farmacodinámica
actividad, ha aumentado notablemente en los últimos años (Yengi et al. 2007 ), como se discutió
en capítulos, “Farmacogenómica en especies de animales domésticos” y “Entrega de medicamentos
Sistemas en especies de animales domésticos "de este texto. Estos desarrollos, juntos
con el crecimiento y la mayor sofisticación de la farmacología computacional,
acelerará en gran medida el desarrollo de fármacos, así como también cambiará la naturaleza de
disciplina.
Las siguientes seis áreas de esfuerzo son particularmente propensas a
afectar los futuros desarrollos farmacológicos en medicina veterinaria:
(a) Nuevos avances en tecnología informática
(b) Microfluídica
(c) Nanotecnología
(d) Cribado de alto rendimiento
(e) Mayor control y focalización de la entrega de drogas
(f) Mayor conocimiento de farmacogenómica
Los avances importantes en la aceleración del desarrollo de fármacos se verían facilitados por el
combinación de dos o más de estas áreas para producir productos novedosos y
Estrategias de desarrollo. La posibilidad de interacciones inevitablemente aumenta el
incertidumbre de predecir lo que surgirá en las próximas décadas a partir de las interacciones
entre múltiples caminos independientes. Cómo las interacciones entre diversos sistemas
los temas pueden transformar una disciplina, se ejemplifica en los desarrollos de micro ADN
tecnología de matriz y de medicamentos novedosos diseñados específicamente para la administración moderna de
medicamentos
Nuevas Tecnologías para Aplicación a la Terapéutica Veterinaria
195

Página 202
enfoques. La tecnología de microarrays de ADN fue desarrollada por adaptación de tinta
tecnología de impresora de chorro para "imprimir" oligonucleótidos en placas de vidrio, que luego
escribió todo el campo de la genómica (Fodor et al 1991 ; Schena et al. 1995 ). Similar,
Tecnología transdérmica de microagujas que permite que los medicamentos tópicos eviten la nor-
la barrera del estrato córneo mal restrictiva fue habilitada por un desarrollo independiente
mentores en ciencia de materiales e ingeniería de microfabricación. De nuevo, transformando
innovaciones tecnológicas como estas que ocurren en campos muy alejados de
La medicina e incluso la biología son casi imposibles de predecir.
Diversos productos combinados, incluidos medicamentos y dispositivos de administración, implantados
Los sistemas de retroalimentación fisiológica y los portadores de medicamentos de nanopartículas requieren
decisiones
sobre si las partes de un sistema o todo el sistema deben evaluarse en el
nivel regulatorio Se pueden plantear varias preguntas fundamentales. Como es el humano
perfil de seguridad alimentaria de los residuos de un portador de drogas implantado o tecnología de entrega
logy determinado? Cuán estables y robustos son los algoritmos matemáticos integrados en
dispositivos de entrega de drogas? Puede ser peligroso el mal uso por parte del propietario de un nuevo producto
ya sea a la mascota que está siendo tratada o a los dueños? Debería la fabricación nueva
los métodos se evaluarán para determinar la seguridad de los medicamentos según las pautas existentes o son guías
nuevas
líneas requeridas? El Plan de Investigación 2009-2011 para el Centro de Medicina Veterinaria
cine de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (Administración de Drogas y Alimentos
2009 ) indica que la investigación anticipa tanto los nuevos fármacos como el desarrollo
Las estrategias están comenzando a ser exploradas. Estudios que vinculan los datos in vitro con el fármaco in vivo.
metabolismo, el desarrollo analítico de residuos de drogas multiclase ultrasensibles
pantallas, pantallas genómicas para identificar proteínas animales extrañas en piensos, computación
Bases de datos nacionales de patrones de resistencia a fármacos microbianos e investigación en los campos.
de inmunofarmacología y farmacocinética, todos sugieren que este regulador
la agencia está comenzando a anticipar productos nuevos y, igualmente importante, aplicando
Nuevas tecnologías, generalmente desarrolladas para otros usos, para la terapéutica veterinaria.
Es probable que esta traducción y aplicación de tecnología acelere el futuro
desarrollos.
Surgieron problemas tecnológicos con el advenimiento de los alimentos genéticamente modificados y
con productos biotecnológicos producidos con animales transgénicos (Rudenko et al.
2006 ). Tanto bioquímica como analíticamente, muchos de estos productos biotecnológicos
no difieren ni de sus contrapartes naturales ni de las producidas con el clásico
Enfoques de química. Sin embargo, grandes sectores de la sociedad parecen verlos como
siendo fundamentalmente diferente, como consecuencia de los métodos utilizados en su
producción. Esto se evidencia por la no aceptación europea de modificaciones genéticamente modificadas.
alimentos y limitaciones a la efectividad del impacto global más amplio de Green
movimiento. ¿Qué impacto similar tendrían estas actitudes en los elementos terapéuticos?
dirigido a animales de compañía? La respuesta a esta pregunta aún no está disponible,
pero podría tener un gran impacto en el desarrollo futuro de la terapéutica veterinaria.
La nanotecnología potencialmente enfrenta un sesgo similar.
Una limitación importante para la transformación de la farmacología basada en la aplicación
Una de las nuevas tecnologías es la falta de movimiento de jóvenes científicos capacitados en estos
disciplinas a la industria y agencias reguladoras, y la necesidad de capacitar a los científicos
en campos tradicionales de medicina, farmacología y toxicología para interpretar y
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JE Riviere

203 de 1189.
integrar estos nuevos enfoques. La responsabilidad de la academia no es solo entrenar
científicos en técnicas muy especializadas de genómica, química analítica y
bioinformática, pero también en las disciplinas tradicionales para que estos datos novedosos puedan ser
interpretado y aplicado al diseño de medicamentos reales. La paradoja es que necesitamos
más científicos a la vanguardia de la biología y tecnología modernas, pero a la vez
Al mismo tiempo, necesitamos generalistas que puedan adaptar e integrar estos
disciplinas como base de un novedoso desarrollo de productos. Este es un gran desafío
que la academia aún no ha abordado con éxito en esta era de especialización y
investigación cada vez más estrechamente centrada.
Del mismo modo, la industria de sanidad animal y las agencias reguladoras correspondientes.
debe nombrar a individuos con nuevas perspectivas y experiencia, mientras retiene
otros con la experiencia para integrarlos en el desarrollo y el control de drogas
sistemas de evaluación latoria. Un desafío más desalentador es actualizar primero y luego
armonizar las regulaciones desarrolladas para las drogas de mediados y finales del siglo XX y
tecnología para regular eficazmente los productos del siglo XXI. Esto aún no ha
se ha logrado La adopción de un nuevo paradigma de evaluación requiere un enfoque casi absoluto.
certeza de que el nuevo enfoque es equivalente o mejor que el tradicional
enfoque, que en sí mismo puede ser gravemente defectuoso. Solo tiempo y perseverancia
Puede superar estos problemas.
4 avances continuos en tecnología informática
Una de las influencias más penetrantes, que tiene un impacto transformador en todas las áreas.
de medicina, es el continuo desarrollo de la tecnología informática, que comprende
la velocidad del procesamiento de datos, la cantidad de datos que pueden tratarse y el
integración de sistemas separados e independientes existentes para permitir la automatización de
procesos y dispositivos que antes no se creían posibles solo hace una década más o menos. los
la portabilidad de diversos software entre diferentes sistemas informáticos tiene un acelerador
ayudó al desarrollo de muchos sistemas novedosos que se espera que tengan un gran
impacto en los procesos separados de descubrimiento de drogas, desarrollo y regulación
aprobación. Las dramáticas mejoras en la comunicación inalámbrica junto con la
El crecimiento de la llamada "computación en la nube" facilitará y acelerará este cambio.
Un buen ejemplo de esto es el teléfono celular moderno, que combina teléfono, internet
y asistente digital personal en un solo dispositivo integrado. Integración similar de
una vez que se producen diversas funciones y dispositivos en el ámbito farmacéutico.
Una excelente ilustración del poder habilitador de las ciencias computacionales en biología
fue el desarrollo hace unos 20 años de la herramienta básica de búsqueda de alineación local
(EXPLOSIÓN). Esto permitió a los no matemáticos comprender rápidamente el vasto
aumento en el número de secuencias de genes que se generan mediante análisis de secuencia
estudios (Altschul et al. 1990 ). La aparición simultánea de una economía cada vez más económica.
secuenciadores genéticos místicos con las herramientas computacionales para interpretarlos habilitados
avances significativos en la comprensión de la base genética de la medicina moderna para ser
hecho. Este desarrollo se traducirá en nuevos enfoques de la terapia en el futuro cercano.
Nuevas Tecnologías para Aplicación a la Terapéutica Veterinaria
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204 de 1189.
futuro. En ausencia de métodos computacionales integrados, grandes conjuntos de datos genómicos
solo puede ser analizado por programadores profesionales que posean una avanzada
habilidades de programación más rápidas.
También de gran importancia han sido los avances en la sofisticación, el alcance y
"Facilidad de uso" de los programas de software de modelado farmacocinético. Ahí
Se han producido nuevos desarrollos paralelos de modelos farmacodinámicos. Juntos
estos permiten un mayor rendimiento en la conducta de ADME y exploratorio
estudios que anteriormente eran tiempo, además de costo, prohibitivos. De igual si no mayor
importancia, esta mayor capacidad para realizar tales estudios, utilizando técnicas que
puede agruparse bajo el término general de farmacometría (Ette y Williams
2007 ), aumenta nuestra comprensión de los determinantes biológicos de ADME
procesos. Esto, a su vez, facilita el desarrollo de relaciones estructura-actividad.
(SAR) para ADME, así como puntos finales farmacodinámicos.
No es posible rastrear todos los innumerables desarrollos que ocurren en estos
áreas en los campos de farmacología y toxicología, donde tales desarrollos
caen bajo la descripción de toxicología computacional (Elkins 2007 ). Un pivote
informe del Consejo Nacional de Investigación de EE. UU. ( 2007 ) describió un mecanismo mecanicista
enfoque cuantitativo y basado en la toxicología en el siglo XXI que se funde
pruebas in vitro con modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos para crear un
Enfoque más realista, defendible y preciso para la evaluación del riesgo químico. Cómo-
Sin embargo, la integración de enfoques tan diversos es tediosa, costosa y requiere mucho tiempo.
sumar y lleno de dificultades cuando los intentos de adoptar tales enfoques son
hecho por las autoridades reguladoras. Esto es especialmente difícil para evolucionar constantemente
técnicas A pesar de su uso para la aprobación regulatoria formal, son sobresalientes
herramientas para sondear mecanismos de acción de enfermedades y fármacos, así como para detectar
y el desarrollo de candidatos a medicamentos seguros y efectivos para su presentación a través del
canales reguladores tradicionales. Algunas de estas técnicas no se pueden usar para fines formales.
aprobación de medicamentos, pero sin embargo se adaptará a compuestos y dispositivos que
rendir mejor en pruebas regulatorias así como en el mercado.
Un ejemplo de habilitación a través del desarrollo de un software tan poderoso
es la creciente aplicación de farmacocinética mecanicista basada en fisiología
modelos (PBPK) a más compuestos, lo que lleva a la integración de procesos biológicos
con puntos finales cuantitativos (Reddy et al. 2005 ). Modelos PBPK, en lugar de ser
fundado en enfoques empíricos de ajuste de curvas, se construyen utilizando biológicos
datos de órganos vinculados por flujo sanguíneo sistémico. Se prestan bien a
extrapolaciones entre especies, como especies específicas fisiológicas y metabólicas
variables (por ejemplo, flujo sanguíneo a órganos específicos, enzimas de biotransformación hepática)
se puede incorporar fácilmente Ejemplos recientes del enfoque PBPK en veterinaria
medicamentos incluyen la predicción de los tiempos de abstinencia de drogas para oxitetraciclina en
ovejas y sulfametazina en cerdos (Craigmill 2003 ; Buur et al. 2006 ). Estas
los enfoques permiten la simulación del efecto de la variabilidad inter e intraespecies en
El resultado final. Pueden mejorar enormemente el diseño de los estudios experimentales.
e incluso de ensayos clínicos. Como se ve con el compuesto de melamina, también permiten
se realizarán extrapolaciones cruzadas de especies en función de la fisiología subyacente en el
frente a datos mínimos (Buur et al. 2008 ). Como se discutió anteriormente, la melamina fue la
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JE Riviere
 205 de 1189.
adulterante químico de alimentos para mascotas que resultó en insuficiencia renal generalizada en mascotas
animales en Asia y América del Norte. El alimento para mascotas contaminado se utilizó posteriormente
como alimento para animales de alimentación que requieren la determinación de los tiempos de retirada de melamina
para asegurar que todo el químico fue eliminado de los animales antes que el humano
consumo. Un modelo PBPK permitió que los datos recopilados en animales de laboratorio fueran
combinado con datos escasos de cerdos para hacer estimaciones realistas de los tiempos de retiro.
Una adaptación adicional de este enfoque comprende la integración genómica y pro-
datos teómicos con modelos PBPK para crear enfoques de biología de sistemas que intenten
Describir las acciones químicas y farmacológicas mediante la construcción de modelos a partir de la recepción.
hasta el animal entero (Kitano 2002 ). Estos modelos están en desarrollo temprano
etapas mentales pero, a medida que se vuelvan más refinadas, tendrán el potencial de
Avanzar dramáticamente en el campo de la farmacología comparativa y toxicología. Ahí
será un aumento resultante en medicamentos mejor dirigidos a receptores y enfermedades
mecanismos y con mejores perfiles de seguridad. Integración de sofisticados cuanti
tative modelos SAR (QSAR) como entrada en tales enfoques aumentará en gran medida nuestra
comprensión de las acciones farmacológicas a nivel molecular. El desafío y la limitación.
desarrollar tales modelos en los tiempos actuales es la falta de datos en biológicos
sistemas que reflejan la diversidad química vista en los modelos QSAR. Sin embargo, los sistemas
Los enfoques biológicos permitirán evaluar los datos en múltiples niveles y pueden
proporcionar un método para expandir su espacio de inferencia química, que es el múltiple
propiedades de una sustancia química (peso molecular, solubilidad, etc.) para la cual hay datos disponibles
Podría ser aplicable. Una vez validados, permitirían el llamado "in silico"
ensayos, es decir, ensayos simulados realizados completamente en una computadora, que podrían
potencialmente desarrollar compuestos de drogas de plomo usando mucho menos laboratorio preclínico
Estudios en animales. Aunque un número menor de estudios con animales vivos aún tendría que
realizarse antes de la aprobación para validar estas predicciones, estas se reducirían
en número, como consecuencia de la eficiencia y precisión inherentes a la robustez
ness del análisis in silico junto con la batería automatizada de preclínica
pruebas de seguridad y eficacia.
Otro campo en el que el poder computacional ya ha ejercido un gran impacto
está en la aplicación de herramientas estadísticas avanzadas para analizar los conjuntos mucho mayores
de datos integrados. En farmacología, los modelos farmacocinéticos poblacionales son ahora
se utiliza para definir los factores de población que determinan la disposición de drogas y
actividad (Ette y Williams 2007 ). Cada vez se reconoce más que efectivo
los productos deben basarse en los determinantes de la susceptibilidad individual y de subgrupos
bilidad Los modelos farmacocinéticos de población permiten la integración de modelos cinéticos.
Describir los parámetros ADME que se vincularán con los modelos estadísticos que definen las covariables.
identificando la fuente de variabilidad en una respuesta de la población. Estos modelos fueron
introducido a la farmacología veterinaria hace una década (Martin-Jimenez y Riviere
1998 ) pero solo recientemente han comenzado a considerarse en el desarrollo de fármacos y
por lo tanto en presentaciones regulatorias. Estos modelos ofrecen la posibilidad de identificar
factores como la edad, el peso, el género, la enfermedad y la raza, que modifican significativamente
disposición o actividad de drogas. El papel que las diferencias inter e intraespecies en
los transportadores de fármacos y las enzimas metabolizadoras que ejercen los parámetros ADME son
siendo investigado activamente (ver capítulos, “Farmacogenómica en animales domésticos
Nuevas Tecnologías para Aplicación a la Terapéutica Veterinaria
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Especies "y" Sistemas de distribución de medicamentos en especies de animales domésticos "de este texto).
Ahora es necesario determinar qué factores aumentan la actividad y disminuyen
variabilidad interindividual. La adopción de modelos de población se ha convertido en algo
monplace en medicina humana y su adopción en medicina veterinaria será
cada vez más próximo a medida que se sigue desarrollando un software más fácil de usar
(ver capítulo, "Diferencias de especies en farmacocinética y farmacodinámica"
para mayor discusión).
5 microfluídica
Miniaturización del procesador de computadora y avances continuos en la microescala
Neering ha llevado al desarrollo de los llamados dispositivos microfluídicos, que
permitir la creación de plataformas completas de química analítica del tamaño de un
sello postal, descrito como el "laboratorio en un chip" (Manz et al. 1990 ; McClain et al.
2003 ). Además de los costos de material notablemente reducidos, estos sistemas, que son
también conocidos como dispositivos de Micro Total Analysis Systems (microTAS), reducen
Se requieren volúmenes de reactivos y tamaños de muestra considerablemente tanto para la detección como
cuantificación Además, se han abierto sistemas micro electromecánicos (MEMS)
posibilidades de dispositivos de suministro de fármacos controlados por retroalimentación implantables a escala
mucho más pequeño que el que está disponible actualmente. Una gran ventaja de
la miniaturización es la reducción de los requisitos de energía, lo que permite la tecnología de batería
no para limitar la velocidad. De hecho, es probable que el futuro sea testigo del desarrollo.
Mención de dispositivos alimentados por la absorción de sustancias iónicas del animal en el que
El dispositivo está implantado para energizar las baterías internas.
Hay muchas aplicaciones para tales dispositivos, que estaban en el ámbito de la ciencia.
ficción hace apenas una década. Estos dispositivos pueden miniaturizar la química húmeda tradicional
ensayos, lo que reduce en gran medida los tamaños de muestra requeridos, los volúmenes de reactivos y,
Lo más importante, la generación de residuos peligrosos. Cultivo celular microfluídico
Los sistemas se están desarrollando y utilizando actualmente (Rhee et al. 2005 ; Kim et al.
2006 ). En medicina veterinaria, los dispositivos analíticos de microfluidos pueden usarse para
determinación de biomarcadores de enfermedad o efectos adversos del fármaco en individuos
animales, lo que permite una verdadera individualización de la farmacoterapia. Por otra parte, su pequeño
el tamaño reduciría el costo de los costosos reactivos específicos de la especie. El veterinario
podría tener un laboratorio de química clínica contenido dentro de una unidad del tamaño de un
¡cajita de cerillas! Esto podría aumentar en gran medida la precisión del diagnóstico y, a su vez,
aumentar la eficacia y seguridad de la terapia farmacológica. Pruebas de químicos y drogas.
los residuos en los alimentos animales también podrían crearse fácilmente para proporcionar
capacidades analíticas sofisticadas para el rango o el feedlot. Estos enfoques
podría lograrse con la tecnología actual.
Se podrían crear dispositivos más avanzados con mejoras incrementales.
Dispositivos microbiológicos en tiempo real que buscan determinantes genéticos específicos de
la resistencia a los medicamentos podría permitir la selección del medicamento antimicrobiano apropiado para cada
paciente, mejorando significativamente el uso de drogas de manera racional. Todo lo que es
200
JE Riviere

207 de 1189.
para la producción de tales dispositivos se requiere miniaturización y una mejor definición
de las demandas del mercado clínico. Si la aparición de drogas inducidas
la resistencia microbiológica se generaliza tanto como para limitar el uso de antimicrobianos
medicamentos biales frente a enfermedades infecciosas generalizadas, tales enfoques a medida
podría ser necesario y, por lo tanto, económicamente factible. Si tales sistemas fueran también
acoplado a microordenadores que contienen algoritmos farmacocinéticos que son
ya disponible, las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) podrían ser
determinado y regímenes de dosificación de drogas calculados directamente. Para esas drogas con
Índices terapéuticos estrechos, se podría realizar un análisis de concentración de fármacos para
dictar el ajuste de los regímenes de dosificación si es necesario. Tales desarrollos están dentro de nuestro
capacidad de lograr Sin embargo, la necesidad absoluta y los requisitos del mercado no son
aún en su lugar para fomentar su desarrollo.
Particularmente valioso e innovador sería el uso de drogas implantables
dispositivos de entrega que contienen componentes micro TAS y MEMS dentro de un
solo dispositivo Una aplicación obvia sería la administración de insulina en conjunto
con un sensor de glucosa incorporado o control de arritmia cardiovascular a través de un corazón
monitor de frecuencia y dispositivo de liberación controlada de drogas. En medicina animal grande, la aplicación
Se podrían desarrollar opciones para la sincronización reproductiva, para la detección automática
de determinantes específicos de resistencia microbiana y para liberación controlada de fármacos, basados
en una señal de activación endógena. Finalmente, también es posible prever el
desarrollo de órganos endocrinos implantables que alterarían radicalmente al hombre
envejecimiento de enfermedades crónicas.
En la actualidad, el desarrollo de unidades de este tipo para pacientes veterinarios.
No sería rentable. Sin embargo, en el futuro previsible, la fabricación
los costos se reducirán e incluso ahora su fabricación está dentro de la capacidad de
la mayoría de los estudiantes graduados de ingeniería biomédica. El mayor desafío desconocido es si
y cómo los sistemas regulatorios se adaptarán a la evaluación de temas individualizados
dispositivos. Se podrían aprobar unidades independientes de análisis de drogas o química clínica.
bajo las regulaciones actuales, pero es la integración de estos con la entrega de medicamentos en un
base animal individual para la cual la ruta reguladora no está clara. Del mismo modo, aprobar
las dosis individuales de medicamentos para animales basadas en un sistema de retroalimentación automatizado
requieren el desarrollo de nuevas pautas regulatorias.
6 nanotecnología
La nanotecnología es otra tecnología transformadora que tiene el potencial de alterar
dramáticamente la terapia con medicamentos. Se puede definir como materiales manufacturados que son
<100 nm en una dimensión y posee propiedades físicas únicas debido a esto
tamaño pequeño (National Research Council 2006 , 2009 ; Leduc et al. 2007 ; Booker y
Boysen 2005 ). Las aplicaciones potenciales van desde el uso como portadores de drogas hasta verdaderamente
posibilidades futuristas, que incluyen nanofactorías, ribosomas artificiales y totalmente
células fabricadas. Esta cuenta se centrará en el desarrollo a corto plazo y más realista.
ubicaciones que podrían conducir a productos novedosos en las próximas dos décadas.
Nuevas Tecnologías para Aplicación a la Terapéutica Veterinaria
201

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Las propiedades de los nanomateriales que son únicas se relacionan con su estabilidad estructural.
y reactividad a escala cuántica, que abre muchas posibilidades explotables, incluyendo
La administración dirigida de medicamentos y la creación de sensores biológicos a microescala. Auto-
Los puntos cuánticos fluorescentes (QD) se están desarrollando actualmente para su uso en imágenes
aplicaciones. En el campo de los biosensores, una reacción química en la superficie de un
La nanofibra puede alterar las propiedades eléctricas del material, haciéndolos ideales.
para usar como sensores biológicos cuando se vincula a anticuerpos específicos. En teoría, tal
los dispositivos podrían usarse para proporcionar una alerta temprana sobre la aparición de muchas enfermedades o
por la presencia de productos químicos tóxicos. Los nanomateriales también pueden desarrollarse para
contienen biomoléculas dirigidas a los tejidos, lo que permite una reducción en la dosis requerida para
proporcionar eficacia Nanopartículas multifuncionales que contienen sensores de búsqueda de tumores,
agentes de imagen y liberación de toxinas activadas por el receptor que podrían revolucionar
actualmente se está considerando la terapia del cáncer (Servicio 2005 ). Algunos trabajadores
han conceptualizado qué son esencialmente virus sintéticos que funcionarían como
dispositivos inteligentes de entrega celular pero no pudieron replicarse para producir efectos adversos
efectos
Los nanomateriales también pueden construirse a partir de polímeros en bloque de drogas.
ellos mismos, como dendrímeros portadores de drogas (polímeros que se ramifican repetidamente) o,
alternativamente,
De manera interactiva, incorporada en nanocapas que permitirían una liberación controlada y precisa de
fármaco en el sitio objetivo del tejido. El transporte selectivo, o en algunos casos restringido, de
los nanomateriales aumentan aún más su potencial para el suministro de medicamentos dirigidos o restringidos
muy. La extremadamente alta reactividad superficial de los nanomateriales en peso
También crea la posibilidad de eliminar aplicaciones, desde la eliminación de
Sustancias tóxicas para eliminar los radicales libres de oxígeno generados en diversas enfermedades
procesos.
Además de facilitar la implantación en animales, la ciencia de los materiales a nanoescala
reducir aún más el tamaño de los microprocesadores y dispositivos microfluídicos (discutido
arriba) y de ese modo facilitar el desarrollo de procesadores informáticos a nanoescala.
Esto aumentará aún más la potencia y disminuirá el tamaño y el costo de
instrumentos analíticos, plataformas de microarrays y computadoras.
También se debe hacer un comentario de precaución, ya que la toxicología de los nanomateriales
aún no se ha definido claramente (Monteiro-Riviere y Tran 2007 ). Los parámetros para
La caracterización de las propiedades de los nanomateriales debe determinarse para garantizar que
cualquier plataforma terapéutica que utilice material a nanoescala no da como resultado
eventos.
Un problema específico que se ha reconocido es que las propiedades farmacocinéticas
de los nanomateriales estudiados hasta ahora son significativamente diferentes de los pequeños orgánicos
moléculas (Riviere 2009 ; Lee et al. 2009 ). Usando un modelo PBPK para QD en ratones
y ratas, nuestro grupo ha demostrado que la absorción de tejido no puede ser modelada por flujo limitado
enfoques, sino más bien debe tener en cuenta el mecanismo real de celular
consumo. Es más probable que esto se deba a mecanismos de transporte celular vesicular.
Otro problema es que para muchas nanopartículas, la excreción del cuerpo no
ocurren fácilmente, haciendo conceptos como bioacumulación y extracción de tejido
períodos problemáticos ¿Cuáles son las métricas de dosis para nanopartículas: masa, partícula
número, tamaño de partícula, carga superficial? Autoaglomeración de nanomateriales o
202
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Página 209
formación compleja con otras macromoléculas, alterar su tamaño y propiedades como un
función del sitio dentro del cuerpo. El impacto de estas variables en la biodistribución
y la eliminación no se conoce. Finalmente, los enfoques farmacocinéticos más actuales.
se basan en la biodistribución dentro del sistema vascular como el compartimento de distribución
ment. Sin embargo, la naturaleza particulada e hidrófoba de algunos nanomateriales puede
apuntarlos al sistema linfático. Aunque esto puede ser beneficioso cuando el objetivo
En el caso de fármacos inmunomoduladores, puede ser desventajoso para otros nanomateriales.
7 Cribado de alto rendimiento
Muchos aspectos de la química y la biología modernas se han automatizado y esto
permite que la actividad biológica de las drogas, así como sus efectos adversos, sean
examinado rápidamente sin necesidad de una investigación detallada basada en hipótesis.
Todos los aspectos del descubrimiento y desarrollo temprano de drogas están influenciados por este aumento.
enfoque totalmente automatizado de "fuerza bruta". La química combinatoria permite que el gen-
Creación de grandes cantidades de compuestos de estudio con el potencial de uso para
dianas terapéuticas Estas bibliotecas de compuestos pueden contener decenas de miles de
entidades químicas que comparten un motivo químico común. Las pantallas de alto rendimiento pueden
luego se utilizará para seleccionar compuestos con propiedades farmacocinéticas deseables (ADME)
vínculos o para la mayor eficacia o potencia en pruebas in vitro (por ejemplo, receptor clonado
ensayos, microarrays dirigidos contra objetivos terapéuticos específicos). Exámenes adicionales
Dirigido a la evaluación del potencial toxicológico puede ser utilizado para
excluir compuestos menos deseables como fármacos candidatos. Estos enfoques son
actualmente en uso para muchas clases de drogas desarrolladas para su uso en humanos.
El futuro es muy prometedor ya que los componentes de estos sistemas están validados y
transferido a otras aplicaciones. Como esta pirámide de pruebas cada vez más sofisticadas
se explora y desarrolla, los ensayos in vitro de células completas se pueden usar para evaluar
si se obtienen respuestas similares en sistemas biológicos más complejos. En
Pruebas in vitro para evaluar la biotransformación de fármacos candidatos por enzimas específicas.
Se puede lograr rápidamente. Los ensayos in vivo se pueden realizar con frecuencia con
se dosifican varios compuestos simultáneamente usando el llamado cassette phar-
diseños macocinéticos, para obtener una estimación inicial de los parámetros ADME (Hsieh y
Korfmacher 2006 ). Se realizarán estudios compuestos individuales para validar
Estas pruebas de detección rápidas suponen que las interacciones entre medicamentos no se producen en
Las bajas dosis utilizadas. Los rápidos avances en química analítica que permiten cuantificar
catión con mayores niveles de sensibilidad, así como especificidades permiten estos múltiples
estudios de drogas que se realizarán en laboratorios económicos y bien caracterizados
animales, seleccionados por similitud con las especies veterinarias objetivo, de interés. Finalmente,
La miniaturización de todos los aspectos de los diversos procesos automatizados, discutidos
arriba en secciones de microfluidos y nanomateriales, aumentará aún más la velocidad, mientras que
disminuyendo el tamaño y el costo de los sistemas integrados. A medida que estos enfoques se vuelven
más exitoso para la terapéutica humana y, como resultado, el costo y la facilidad de uso adicional
disminución, podría ocurrir una mayor aplicación a aplicaciones veterinarias específicas.
Nuevas Tecnologías para Aplicación a la Terapéutica Veterinaria
203

Página 210
Una técnica de matriz de fibra recubierta de membrana de alto rendimiento in vitro que utiliza gas
La cromatografía / espectrometría de masas (GC / MS) se ha desarrollado en nuestro laboratorio.
para evaluar la absorción de químicos y drogas a través de la piel. El enfoque es bueno
adecuado para la detección de alto rendimiento y es predictivo de absorción química dérmica
e interacciones de mezclas químicas (Xia et al. 2007 ; Baynes et al. 2008 ).
Un mayor refinamiento de tales enfoques permitirá una rápida identificación del fármaco.
candidatos optimizados para la entrega por una ruta seleccionada, así como evaluar el efecto
de excipientes de formulación en la tasa y el grado de entrega sin un requisito de
realizar ensayos in vivo.
El dramático impacto de la automatización en la transformación del desarrollo de fármacos en el
La industria farmacéutica en solo dos décadas es notable. Es difícil de proyectar
reenviar estos desarrollos a pronósticos futuros, pero es seguro que muy grandes
las bibliotecas de compuestos con actividades específicas seleccionadas para detectar efectos adversos
estar disponible para el desarrollo clínico en terapéutica veterinaria. Un ejemplo
de cómo la tecnología ha permitido rápidos avances en genómica es el hecho de que solo 20
Hace años, tardó un año en secuenciar manualmente un gen con 10,000 pares de bases. Esta
ahora se puede lograr en menos de 2 semanas y, además, en una fracción del
costo. Esta tecnología continuará siendo optimizada, de modo que el tiempo y el costo por base
el par continuará disminuyendo. Como se indicó anteriormente, desarrollos en bioinformática
en asociación con los análisis farmacológicos y toxicológicos in silico permitirán datos
para ser interpretado con mayor velocidad y precisión, lo que permite la identificación de
más fármacos candidatos con perfiles de seguridad y eficacia apropiados en especies objetivo.
8 Mayor capacidad de control y objetivo de entrega de medicamentos
Aunque cada uno de los desarrollos anteriores, con la excepción de la continuación
El desarrollo de sistemas de alto rendimiento podría revolucionar la terapia veterinaria.
tics, el área con mayor probabilidad de impacto en las próximas dos décadas
es la entrega controlada y dirigida de medicamentos. Este tema se revisa en el capítulo "Drogas
Sistemas de entrega en especies de animales domésticos "de este volumen. Innovaciones ahora
Cerca de la adopción se incluye la adición de grupos de polímeros, como el polietileno.
glicol (PEG), a proteínas y péptidos para prolongar los tiempos de residencia sistémica
(Greenwald 2001 ). Además, el mayor conocimiento de SAR ha permitido la selección
de moléculas de fármacos con semividas terminales más largas, evitando la necesidad de frecuentes
administración.
Cuando se incrementa el conocimiento de los determinantes de los mecanismos celulares
se obtiene la absorción de nanopartículas (Ryman-Rasmussen et al. 2007 ), a base de nanopartículas
Terapéutica, dirigida a tipos de células específicas será posible. Eléctricamente
sistemas de entrega transdérmica asistida desarrollados hace una década y ahora en uso para
algunas aplicaciones en humanos, también pueden tener aplicaciones en medicina veterinaria
(Riviere y Heit 1997 ). Una innovación fue la entrega transdérmica de carga
o fármacos peptídicos que de otra manera no pueden penetrar la barrera del estrato córneo.
Parches transdérmicos de liberación controlada y formulaciones para compuestos como
204 204
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Página 211
El fentanilo utilizado en humanos también se ha utilizado en perros. Sin embargo, puede haber una necesidad
para reformulación para asegurar un uso óptimo en especies individuales. Esto se convertirá
posible a medida que nuestro conocimiento de las diferencias de especies en la absorción de drogas se expande
(Riviere y Papich 2001 ). Enfoques innovadores que se han desarrollado
incluir experimentalmente el uso de microchips multicompartimento que contengan
dosis múltiples de un medicamento o medicamentos múltiples, que pueden ser liberados por varios
mecanismos (Langer 2001 ). El control por radio de tales dispositivos introduce más
posibilidades
Los avances tecnológicos que se aproximan a la aplicación comercial son microagujas.
Estas son estructuras de tan pequeño diámetro que perforar la piel no
introduce la posibilidad de contaminación, ni produce ninguna sensación y esto
Por lo tanto, el modo de administración de fármacos se clasifica como no invasivo. Tales sistemas harían
permitir la construcción de parches de drogas para el suministro controlado de sustancias no
normalmente capaz de penetrar la piel intacta (Verbaan et al. 2007 ). Aplicaciones potenciales
van desde el suministro de proteínas terapéuticas a genes; este último podría ser usado para
transforman las células de la piel para secretar hormonas polipeptídicas disponibles sistémicamente, como
como hormona del crecimiento y factores de coagulación (Khavari et al. 2002 ). El desarrollo y
la aplicación comercial de tales sistemas cambiaría fundamentalmente el tratamiento
de enfermedades por deficiencia crónica en pacientes veterinarios. Además, nuevas aplicaciones
podría ser particularmente apropiado para animales productores de alimentos, como residuos químicos
asociado con las formas de dosificación tradicionales no existiría. Un ejemplo de un
La aplicación, ya llevada a la etapa de prueba de concepto, es recubrir microagujas sólidas
con antígenos para la administración de vacunas no invasivas (Widera et al. 2006 ). Un problema para
superarse con todos estos enfoques, cuando se aplica a muchas especies animales
en comparación con los humanos o los cerdos que sirven como modelos humanos, aumenta la densidad del pelaje
y variabilidad en el grosor de la piel. Estas variables dificultan la estandarización.
Los enfoques novedosos para mejorar la focalización y la tasa controlada de suministro de medicamentos son
ya disponible y ha sido adoptado en medicina humana. Los obstáculos adicionales
el uso de tales enfoques en medicina veterinaria está relacionado con la economía, involucrando
El costo de desarrollo y, a veces, también el costo de fabricación. Adicionalmente,
La tecnología que llega a dominar en la medicina humana (por ejemplo, eléctrica
entrega versus microagujas) determinará cuál de estos enfoques se convierte
practicable en medicina veterinaria, una manifestación menos deseable de la
concepto de una medicina.
9 Mayor conocimiento de farmacogenómica
Como se discutió anteriormente y se revisó en el capítulo "Farmacogenómica en el hogar
Especies animales ”de este texto, los avances en las ciencias genómicas han dado lugar a importantes
No pueden avanzar en la medicina comparativa (Cunningham 2000 ; Semizarov y
Blomme 2009 ). Como el código genético de más especies, razas y microorganismos.
se revela, la orientación específica de los medicamentos a las especies y los puntos finales específicos de la
enfermedad
ser posible A medida que se recopilan más datos en varias especies con definidas
Nuevas Tecnologías para Aplicación a la Terapéutica Veterinaria
205

Página 212
enfermedades, los determinantes de lo que ahora se llaman efectos farmacológicos idiosincráticos
convertirse claro. La aplicación de algoritmos estadísticos a los datos de expresión génica.
es un desarrollo relativamente reciente (Wen et al. 1998 ). Desarrollo adicional de estos
Las técnicas bioinformáticas aumentarán en gran medida el valor y la aplicación de estos
conjuntos de datos Mayor comprensión de los mecanismos subyacentes a la susceptibilidad en uno
las especies pueden traducirse directamente a otras de especial interés veterinario. Deficiencia
Cies en la biotransformación o el transporte de drogas debido a la falta de una enzima o droga
transportador, como por ejemplo la sensibilidad de los collies y las razas caninas relacionadas
debido a la ausencia del gen MDR-1 que codifica el transportador de glicoproteína p
(Mealey 2004 ), se definirá y se proyectará mejor.
La genómica, la proteómica y la metabolómica se están integrando en muchos
enfoques para la detección de efectos toxicológicos (Riviere 2006 ). Esto puede ser
se espera que reduzca la tasa de abandono de candidatos a fármacos líderes. Como experiencia inter-
Al ganar estos sistemas, se generarán bancos de datos integrados que permitirán
Se realizarán estudios SAR más precisos. A medida que estas relaciones se validan,
Permitirán el desarrollo de una farmacología más sólida en silico y
pantallas de toxicología. Lo que se describió anteriormente como ejercicios en minería de datos es
ahora el campo de la analítica, para el cual programas de formación de posgrado para especialistas en
El análisis de estas bases de datos integradas ahora está en su lugar.
10 Impacto potencial en medicina veterinaria
Todos los enfoques y técnicas descritos en este capítulo simplifican y
optimizan el proceso de descubrimiento de fármacos y son potencialmente aplicables a todos los tratamientos
terapéuticos
clases Es poco probable que las nuevas clases terapéuticas de drogas reemplacen a las existentes
se desarrollarán compuestos, por ejemplo oligonucleótidos o material exótico
dispositivos de nanodrogas, como reemplazos de drogas sintetizadas orgánicamente. Más bien,
habrá un refinamiento de medicamentos basado en una actividad más selectiva y con
potencial reducido de efectos secundarios adversos aplicando análisis de alto rendimiento a
bibliotecas de química combinatoria, o alternativamente QSAR para diseñar medicamentos con
Propiedades altamente selectivas. Componentes de estas pantallas cada vez más eficientes
incluirá ensayos separados para ADME, eficacia y toxicidad, así como resistencia
para clases de medicamentos antimicrobianos y antihelmínticos para asegurar que los medicamentos viables sean
candi
las fechas emergen.
Las drogas formuladas con restos específicos de focalización serán más comunes.
El suministro controlado de medicamentos a los tejidos objetivo se mejorará utilizando tecno-
Logias ya en proceso de comercialización. Ejemplos son el uso de
química avanzada de polímeros, formulaciones de nanodrogas, microagujas y / o electri
Técnicas de parto asistidas con cal. Los dispositivos de suministro de drogas específicos de la especie
se vuelven más comunes. El beneficio será administrar medicamentos a los animales.
más fácil y menos frecuente Los gatos son una especie objetivo obvia para muchos de estos
enfoques debido a las dificultades que los propietarios tienen para administrar medicamentos orales
diariamente a esta especie.
206
JE Riviere

Page 213
En la farmacología animal de alimentos, la resistencia microbiana seguirá siendo un factor dominante.
inquietud derivada del uso de medicamentos antimicrobianos, aunque las vacunas mejoradas pueden
controlan mejor las enfermedades que actualmente usan para tratar. Esto además
disminuir la cuota de mercado y, por lo tanto, potencialmente el desarrollo de nuevos compuestos.
La rentabilidad limitada de los medicamentos antimicrobianos también es una consideración importante en
medicina humana. Otro avance probable es la aparición de crecimiento no hormonal
Tecnologías reguladoras. Además, nuevos medicamentos aprobados en especies animales de alimentos.
tendrá tiempos de retiro cortos o incluso cero basados en un mejor SAR, mientras que el medicamento
los dispositivos de entrega serán menos invasivos y tendrán un impacto mínimo en la calidad de la carcasa o
la seguridad. El seguimiento de animales individuales usando microchips implantados puede generar
bases de datos epidemiológicos que facilitarían el control de los problemas de resistencia a los medicamentos.
Implantación de sensores bioquímicos basados en nanotecnología o microfluidos.
Los dics junto con los dispositivos de alerta inalámbricos pueden permitir el monitoreo centinela de
marcadores genéticos específicos o metabolitos de bacterias seleccionadas (por ejemplo, enteropatógenos
E. coli H0157) o exposiciones químicas para evitar que tales animales entren en el
suministro de alimentos.
Aunque tales avances pueden predecirse fácilmente a partir de los desarrollos existentes en
varias tecnologías más nuevas, la aparición de productos con autorización de comercialización
en última instancia, dependerán críticamente de la aceptación regulatoria de dicha novela
compuestos y sistemas. La historia nos informa que las agencias reguladoras han sido
inflexible en la adaptación a las nuevas tecnologías; buenos ejemplos son la dificultad de
Sustitución de inspectores visuales de carne por pruebas de detección microbianas específicas (National
Research Council 2001 ), o pruebas de productos por lotes con unidades individuales en tiempo real
tecnologías de fabricación de productos (por ejemplo, tecnología de análisis de procesos (PAT))
(Rantanen 2007 ). Por lo tanto, uno puede preguntar, ¿cómo combinarán los productos (para
por ejemplo, probar un nuevo fármaco en un dispositivo microfluídico controlado por computadora)
juzgado y aprobado? Diferencias en la organización y política de las agencias reguladoras.
en diferentes jurisdicciones con respecto a los productos combinados son grandes. Un similar
la división ocurre cuando la inocuidad de los alimentos se maneja bajo una agencia diferente a
aprobación de drogas panion. Dicha estructura de agencia puede estar profundamente consagrada en la tradición.
y precedencia legal, lo que dificulta los cambios importantes incluso dentro de un solo país
e incluso más difícil a nivel mundial. Del mismo modo, la pregunta puede plantearse, ¿será reglamentaria
Las agencias permiten el desarrollo de productos para poblaciones específicas. Cómo
pueden definirse tales poblaciones de manera estrecha y cuáles serán los requisitos de datos
para aprobación en subpoblaciones? Experiencias existentes en los Estados Unidos con
Las aprobaciones de medicamentos de especies menores sugieren que esta área no será fácil de realizar cambios.
¿Tendrán las agencias reguladoras la base de conocimientos y las pautas para regular nuevos
productos y su método de fabricación? Por ejemplo, la definición de "nano" es
contexto específico con muchas formulaciones existentes que contienen partículas que podrían ser
considerados nano-tamaño, sin embargo, no se ajustan a la estricta definición de ciencia de materiales de un
Nanomaterial "verdadero", en el que una dimensión es inferior a 100 nm y la partícula
tiene propiedades fisicoquímicas únicas resultantes. Regulaciones diseñadas para prevenir
La exposición ambiental generalizada y la exposición ocupacional pueden inadvertidamente
plantear el obstáculo a la aprobación de una novela nanoterapéutica. Así como obstáculos dentro
cualquier entorno regulatorio, existe incertidumbre sobre si internacional
Nuevas Tecnologías para Aplicación a la Terapéutica Veterinaria
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La armonización simplificará o complicará estos desarrollos? Diferencias en el tiempo
desde su presentación al mercado entre jurisdicciones reguladoras (por ejemplo, Estados Unidos y
Unión Europea) podría tener importantes impactos negativos sobre cómo estos muchos avances
son llevados a la terapéutica práctica. La armonización global de las drogas animales.
las regulaciones eliminarían de golpe los impedimentos para la aprobación rápida de medicamentos y
posterior comercialización.
11 Conclusión
Entonces podemos preguntar, ¿dónde estará la farmacología veterinaria dentro de 20 o 30 años? Como
se puede apreciar de la discusión en este capítulo, esta pregunta es particularmente
Difícil de responder. Cualquier cambio de paradigma en el conocimiento del control de enfermedades o
un cambio transformacional en la estructura de las agencias reguladoras de drogas podría dramatizar
Cambiar la naturaleza del armamento de mediados del siglo XXI. Global
los brotes de enfermedades podrían diezmar la agricultura animal o, como alternativa, acelerar
aprobación de nuevos agentes terapéuticos o incluso ambos. Mayor desarrollo de siempre
plataformas informáticas más pequeñas y rápidas vinculadas a plataformas microfluídicas podrían
individualice la terapia con medicamentos de formas difíciles de comprender hoy en día. El objetivo de esto
La revisión no ha sido hacer predicciones revestidas de hierro, sino estimular el pensamiento en
relación con el aprovechamiento de tecnologías en desarrollo para mejorar la salud animal y, en el
caso de alimentos para animales, sin poner en riesgo la seguridad alimentaria humana.
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