Universidad de San Carlos de Guatemala

Facultad de Ingeniería
Escuela de Ingeniería Química

DESARROLLO EXPERIMENTAL DE UN EXCIPIENTE PARA LA

FABRICACIÓN DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS SÓLIDOS

Otto Raúl Torres Wohlers

Asesorado por la Lcda. Ingrid Rosana Bautista Fuentes

Guatemala, marzo de 2011

 UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

FACULTAD DE INGENIERÍA

DESARROLLO EXPERIMENTAL DE UN EXCIPIENTE PARA LA

FABRICACIÓN DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS SÓLIDOS

TRABAJO DE GRADUACIÓN
MODALIDAD EPS FINAL

PRESENTADO A LA JUNTA DIRECTIVA DE LA

FACULTAD DE INGENIERIA
POR

OTTO RAÚL TORRES WOHLERS

ASESORADO POR LA LCDA. INGRID ROSANA BAUTISTA FUENTES

AL CONFERÍRSELE EL TÍTULO DE

INGENIERO QUÍMICO

GUATEMALA, MARZO DE 2011

 UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
FACULTAD DE INGENIERÍA

NÓMINA DE JUNTA DIRECTIVA

DECANO Ing. Murphy Olympo Paiz Recinos

VOCAL I Ing. Alfredo Enrique Beber Aceituno
VOCAL II Ing. Pedro Antonio Aguilar Polanco
VOCAL III Ing. Miguel Ángel Dávila Calderón
VOCAL IV Br. Luis Pedro Ortiz de León
VOCAL V P.A. José Alfredo Ortiz Herincx
SECRETARIO Ing. Hugo Humberto Rivera Pérez

TRIBUNAL QUE PRACTICÓ EL EXAMEN GENERAL PRIVADO

DECANO Ing. Murphy Olympo Paiz Recinos

EXAMINADORA Ing. Williams Guillermo Álvarez Mejía
EXAMINADORA Inga. Lorena Victoria Pineda Cabrera
EXAMINADOR Inga. Dinna Lissette Estrada Moreira
SECRETARIO Ing. Hugo Humberto Rivera Pérez
   
   
   
   
   
   
 
 AGRADECIMIENTOS A:

UNIVERSIDAD SAN CARLOS Por mi formación profesional.

DE GUATEMALA

LOS INGENIEROS Por sus enseñanzas y apoyo.

DOCENTES DE LA ESCUELA
DE INGENIERÍA QUÍMICA

LABORATORIOS LAMFER Por el espacio, los recursos y la

guía para realizar este trabajo.

LCDA. INGRID BAUTISTA Por compartir sin egoísmo su

conocimiento y experiencia para la
realización de este trabajo.

LCDA. JUDITH DE LAMMENS Por tomarme en cuenta para este

proyecto y guiarme en mi
formación profesional.

DR. CARLOS ALVARADO Por apoyarme durante todo el

proceso de graduación.
 ACTO QUE DEDICO A:

DIOS Mi señor, por ser la esencia que me ha

permitido permanecer firme para alcanzar esta
meta.

MIS PADRES Otto Torres y Elizabeth de Torres, por haber

estado en cada paso de mi crecimiento
académico, sin ustedes esto no pudiera ser
realidad. Mamá sin tu insistencia, amor,
perseverancia yo no sería el hombre que soy.

MIS HERMANOS Diego y Sofía, por darme un porqué de ser

cada día un mejor hombre y ejemplo a seguir.

MIS ABUELOS Pablo y Aída, por ser el núcleo de nuestra

familia y por sus sabios consejos.

MIS TÍOS Por ser mi inspiración para alcanzar mis metas.

MI NOVIA Rocío Peralta, por hacerme el hombre más

feliz y realizado, porque me diste fuerzas para
continuar y culminar con este proyecto.
 ÍNDICE GENERAL

ÍNDICE DE ILUSTRACIONES V
LISTA DE SÍMBOLOS IX
GLOSARIO XI
RESUMEN XV
ABSTRACT XVII
OBJETIVOS XIX
INTRODUCCIÓN XXI
1. ANTECEDENTES 1
2. MARCO TEÓRICO 3
2.1 Industria farmacéutica 3
2.2 Formas farmacéuticas 3
2.2.1 Principios activos 4
2.2.2 Excipientes 4
2.3 Formas farmacéuticas sólidas 5
2.3.1 Tipos de excipientes 5
2.3.2 Comprimidos 13
2.4 Características físico químicas de principios activos
y excipientes 14
2.4.1 Excipientes 14
2.4.1.1 Lactosa Monohidratada 14
2.4.1.2 Almidón de Maíz USP 19
2.4.1.3 Glicolato de Almidón Sódico USP 23
2.4.1.4 Povidona K-30 USP 27
2.4.1.5 Talco USP 31
I
 2.4.1.6 Estearato de Magnesio USP 35
2.4.1.7 Croscaramelosa Sódica USP 39
2.4.1.8 Dióxido de Silicio Coloidal USP 43
2.4.2 Principios activos 47
2.4.2.1 Enalapril Maleato 47
2.4.2.2 Diclofenaco Potásico 48
2.4.2.3 Simeticona 49
2.4.2.4 Irbersartan 50
2.4.2.5 Escitalopram 51
2.5 Tipos de compresión 52
2.6 Método de validación 55
2.6.1 Controles físico-químicos 55
2.6.2 Parámetros de control en el proceso 56
2.7 Investigación y desarrollo 58
2.7.1 Investigación y desarrollo experimental 58
3. DISEÑO METODOLÓGICO 59
3.1 Variables 59
3.2 Delimitación del campo de estudio 60
3.3 Recursos humanos 60
3.4 Recursos materiales 61
3.5 Técnicas cualitativas o cuantitativas 61
3.6 Recolección y ordenamiento de la información 62
3.6.1 Flujograma elaboración excipiente 63
3.6.2 Flujograma elaboración lotes pilotos 64
3.6.3 Pruebas realizadas a excipiente 65
3.6.4 Pruebas realizadas a tabletas recubiertas
comprimidas 65

II
3.7 Tabulación, ordenamiento y procesamiento de la
información 66
3.7.1 Prototipos excipiente 66
3.7.2 Resultados experimentales de los prototipos 67
3.7.2.1 Parámetros reológicos de excipiente 67
3.7.3 Evaluación de los productos susceptibles al cambio
del excipiente 74
3.7.4 Resultado de lotes con excipiente 77
3.7.4.1 Parámetros reológicos de lotes con
Excipiente 77
3.7.4.2. Parámetros farmacotécnicos de lotes con
excipiente 78
3.7.4.3. Resultados farmacotécnicos de lotes con
excipiente 80
3.8 Análisis estadístico 86
3.9 Procedimiento de fabricación 87
3.9.1 Procedimiento de fabricación del prototipo “a” del
excipiente para formas farmacéuticas sólidas 87
3.9.2 Procedimiento de fabricación para la obtención
de los productos seleccionados 89
3.10 Análisis costo-beneficio 92

3.10.1 Costo prototipo de excipiente 94

3.10.2 Costo Enalapril Maleato 5 mg tableta comprimida 95
3.10.3 Costo de Irbersartan 300 mg tableta comprimida 97
3.10.4 Costo de Simeticona 40mg tableta comprimida
masticable 100
3.10.5 Procedimiento de costeo 102

III
4. RESULTADOS 103
5. INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS 109
6. LOGROS OBTENIDOS 113
CONCLUSIONES 115
RECOMENDACIONES 117
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 119
BIBLIOGRAFÍA 121
ANEXOS 123

IV
 ÍNDICE DE ILUSTRACIONES

TABLAS

I. Diluyentes comunes en tabletas comprimidas 6

II. Desintegrantes comunes y su concentración en tabletas
comprimidas 7
III. Lubricantes comunes y su rango de uso en tabletas
comprimidas 9
IV. Antiadherentes comunes y su rango de uso en la compresión
de tabletas comprimidas 10
V. Deslizantes comunes y su rango de uso en tabletas
Comprimidas 11
VI. Aglutinantes comunes y su rango de uso en tabletas
comprimidas 12
VII. Especificaciones farmacopéicas Lactosa Monohidratada 17
VIII. Especificaciones farmacopéicas Almidón de Maíz 21 2
IX. Especificaciones farmacopéicas Glicolato de Almidón Sódico 25 2
X. Especificaciones farmacopéicas Povidona K-30 USP 29
XI. Especificaciones farmacopéicas Talco USP 33
XII. Especificaciones farmacopéicas Estearato de Magnesio 37
XIII. Uso y concentración Croscaramelosa Sódica USP 40
XIV. Especificaciones farmacopéicas Croscaramelosa Sódica USP 41
XV. Uso y concentración Dióxido de Silicio Coloidal USP 44

V
 XVI. Especificaciones farmacopéicas Dióxido de Silicio Coloidal
USP 45
XVII. Composición prototipos de excipiente 67
XVIII. Valores determinados de ángulo de reposo en prototipos de
excipiente 67
XIX. Criterios de aptitud basados en el ángulo de reposo 68
XX. Valores determinados de índice de compresibilidad e índice de
Hausner en prototipos de excipiente 69
XXI. Criterios de aptitud basados en el índice de compresibilidad e
índice de Hausner 70
XXII. Valores determinados de granulometría en prototipo de
excipiente “a” 71
XXIII. Valores determinados de granulometría en prototipo de
excipiente “b” 72
XXIV. Valores determinados de granulometría en prototipo de
excipiente “c” 73
XXV. Productos con mayor volumen de venta susceptibles al
cambio 74
XXVI. Evaluación de productos con mayor volumen de venta
susceptibles al cambio 75
XXVII. Evaluación de productos con problemas en proceso
susceptibles al cambio 76
XXVIII. Valores determinados de parámetros reológicos de lotes con
excipiente 77
XXIX. Interpretación valores determinados de parámetros reológicos
de lotes con excipiente 77
XXX. Especificaciones farmacotécnicas Enalapril Maleato 78
XXXI. Especificaciones farmacotécnicas Simeticona 79

VI
 XXXII. Especificaciones farmacotécnicas Irbersartan 80
XXXIII. Valores determinados de dureza para lotes con excipiente 81
XXXIV. Valores determinados de friabilidad para lotes con excipiente 81
XXXV. Valores determinados de variación de peso para lotes con
excipiente 82
XXXVI. Valores determinados de desintegración para lotes con
excipiente 83
XXXVII. Valores determinados de disolución para lotes con excipiente 84
XXXVIII. Valores determinados de ensayo de principio activo para lotes
con excipiente 85
XXXIX. Materiales para la fabricación de un lote piloto del excipiente
prototipo “a” 87
XL. Materiales para la fabricación de 50 kg del excipiente
prototipo “a” 88
XLI. Materiales para fabricar un lote de 100,000 unidades del
producto Enalapril Maleato 5 mg tableta comprimida con
excipiente prototipo “a” 89
XLII. Materiales para la fabricación de un lote de 25,000 unidades
del producto Irbersartan 300 mg tableta comprimida con
excipiente prototipo “a” 90
XLIII. Materiales para la fabricación de un lote de 25,000 unidades
del producto Simeticona 40 mg tableta comprimida con
excipiente prototipo “a” 91
XLIV. Costo de fabricación de 50 kg de excipiente prototipo “a” 94
XLV. Costo de fabricación Enalapril Maleato 5 mg tableta
comprimida por proceso de granulación húmeda 95
XLVI. Costo de fabricación Enalapril Maleato 5 mg tableta
comprimida por proceso de compresión directa 96

VII
XLVII. Comparación de costo por tipo de fabricación de Enalapril
Maleato 5 mg tableta comprimida 96
XLVIII. Costo de fabricación Irbersartan 300 mg tableta comprimida
por proceso de granulación húmeda 97
XLIX. Costo de fabricación Irbersartan 300 mg tableta comprimida
por proceso de granulación húmeda 98
L. Comparación de costo por tipo de fabricación de Irbersartan
300 mg tableta comprimida 99
LI. Costo de fabricación Simeticona 40 mg tableta comprimida con
formulación actual 100
LII. Costo de fabricación Simeticona 40 mg tableta comprimida con
formulación actual 101
LIII. Costo de fabricación Simeticona 40 mg tableta comprimida con
formulación actual 102
LIV. Valores determinados de ángulo de reposo, índice de
compresibilidad e índice de Hausner en prototipos de
excipiente 103
LV. Productos susceptibles a integrar el excipiente prototipo en su
formulación 105
LVI. Valores determinados de ángulo de reposo, índice de
compresibilidad e índice de Hausner para lotes de productos
con el prototipo “a” del excipiente 106
LVII. Valores determinados de parámetros farmacotécnicos de lotes
de producto con el prototipo “a” del excipiente 106
LVIII. Efecto económico del cambio de formulación en los productos
seleccionados 107

VIII
 LISTA DE SÍMBOLOS

Símbolo Significado

∆ Cambio
σ Desviación estándar
EPS Ejercicio Profesional Supervisado
ERP Enterprice resource planning
FDA Food and Drug Administration
IC Índice de compresibilidad
IH Índice de Hausner
I&D Investigación y desarrollo
MP Materia prima
̅ Media aritmética

N.A No aplica
N.D No definido
N Número total de valores
PVP Polivinilpirrolidona
∑ Sumatoria
USP United States Pharmacopeia
Xi Valores de las variables

IX
X
 GLOSARIO

Aptitud Carácter o conjunto de condiciones atribuidas a

una cosa, especialmente idóneo para una función
determinada.

Batch Son aquellos procesos que conducen a la

producción de cantidades finitas de producto a
partir de una cantidad de materiales de entrada.

Compresibilidad Relación entre el cambio proporcional de volumen

de una sustancia y la presión que se le ha
aplicado a la misma.

Compresión Fuerza o presión que se ejerce sobre algo con el

fin de reducir su volumen.

Curación Acción y efecto de sanar, recobrar la salud.

Dureza La dureza es un término que se ha utilizado para

describir fuerza de la tableta comprimida, pero
significa realmente la fuerza compresiva de la
tableta comprimida.

XI
Especificaciones Especificaciones incluidas en las farmacopeas
farmacopéicas con las cuales se compararán las de un producto
e indicará si éste se encuentra dentro de los
rangos deseados y aceptables.

Excipiente Son aditivos que se utilizan para transformar una

sustancia farmacológicamente activa en una
forma farmacéutica, por lo tanto pueden influir en
las características químicas y/o físicas del
principio activo.

Excipiente Excipientes procesados previos a su uso y

tecnoprocesado combinados a nivel partícular.

Fármacos Un fármaco es aquella sustancia química

purificada que se utiliza para el tratamiento, la
cura, la prevención o el diagnóstico de alguna
enfermedad.

Fluidez Propiedad de los cuerpos cuyas moléculas tienen

entre sí poca coherencia, y toman siempre la
forma del recipiente donde están contenidos.

Formas farmacéuticas Son aquellas formas farmacéuticas que contienen

sólidas uno o varios principios activos que se administran
por vía oral. Estos pueden ser tabletas
comprimidas, cápsulas o polvos para suspensión.

XII
Friabilidad Se relaciona con la capacidad de las tabletas
comprimidas para resistir los golpes y abrasión sin
que se desmorone durante el proceso de
manufactura, empaque, transporte y uso, por
parte del paciente.

Granulometría La relación de porcentajes en que se encuentran

los distintos tamaños de granos de un árido
respecto al total.

Laboratorios Lamfer Es un laboratorio farmacéutico que inició

operaciones el 9 de marzo de 1992, brindando al
mercado centroamericano servicios de maquila de
productos farmacéuticos, empresa donde se
desarrolló el EPS.

Lote Un lote es un conjunto de productos, cuyo

tamaño, tipo, características y fecha de
producción son idénticos.

Lote piloto Es un lote pequeño que es fabricado bajo

condiciones que permitan su reproducibilidad a
escala industrial, conservando las
especificaciones de calidad.

Organoléptico Se dice de las propiedades de los cuerpos que se

pueden percibir por los sentidos.

XIII
Parámetros Factores que pueden afectar algunos de los pasos
farmacotécnicos críticos de la administración de un medicamento.

Parámetros reológicos Aquellos factores que indican las características y

aptitudes de la deformación y flujo de la materia.

Principio activo Sustancia o mezcla de sustancias afines, dotadas

de un efecto farmacológico específico o que sin
poseer actividad, al ser administrados al
organismo, la adquiere.

Producto eficaz Que el medicamento cumpla con su función

medicinal.

Producto seguro Que el medicamento no produzca más efectos

adversos que beneficios.

Prototipo Primer ejemplar de alguna cosa que se toma

como modelo para crear otros de la misma clase.
En este caso del excipiente desarrollado.

Tamizar Operación básica galénica en la cual se hace

pasar la mezcla o el granulado a través de un
tamiz disminuyendo el tamaño de la partícula y
separándolo en función de su tamaño.

XIV
 RESUMEN

El siguiente trabajo expone los resultados obtenidos del Ejercicio

Profesional Supervisado denominado “Desarrollo experimental de un excipiente
para la fabricación de productos farmacéuticos sólidos” llevado a cabo en
Laboratorios Lamfer.

El objetivo principal del trabajo fue la reducción de costos, al aplicar en la

formulación de tabletas comprimidas, de los productos seleccionados, un
excipiente de bajo costo; lo anterior con base en que el 50% de la fabricación
total de Laboratorios Lamfer son tabletas comprimidas.

Fue necesario un análisis de los posibles productos en los que era viable
el uso de dicho excipiente. Este se hizo en aquellos productos con mayor
volumen de producción y venta, ya que así se tendría un mayor impacto
económico. Así también, se evaluó su uso en productos que durante la
elaboración del proyecto presentaron problemas en el proceso de
escalonamiento a lote industrial.

Se realizaron tres diferentes prototipos de excipiente, con distintas

proporciones de lactosa y almidón de maíz, los cuales se granularon con una
solución de PVP K-30 al 26%. A éstos se les realizaron pruebas para evaluar
sus parámetros reológicos, por medio de los cuales se determinó que el
prototipo de excipiente a utilizar en los productos seleccionados era el “a”.

Las tabletas comprimidas, obtenidas de los lotes piloto, con los principios
activos seleccionados y el excipiente, cumplieron sus respectivas pruebas
fisicoquímicas, químicas y organolépticas.
XV
XVI
 ABSTRACT

The following paper presents the results of the professional supervised

practice (EPS) called "Experimental development of an excipient for the
manufacture of solid pharmaceutical products", carried out in Lamfer
Laboratories.

The main objective of this study was the reduction of costs by

implementing a low-cost excipient in the formulation of compressed tablets, in
the selected products; this is based on that 50% of the total production of Lamfer
Laboratories is compressed tablets.

It was necessary to analyze the possible products the excipient could be

used in. This was done in those products with higher production and sales as
this would have a greater impact from the economic point of view. Also it was
evaluated its use in those products that presented problems in the process of
staging an industrial lot.

There were three different prototypes of excipients with different

proportions of lactose and corn starch which was granulated with a solution of
PVP K-30 at 26%. These were tested to evaluate their rheological parameters
through which it was determined that the excipient prototype “a” was selected to
be used.

The compressed tablets obtained from the pilot batches, with the selected
active ingredients and the excipient, fulfilled their physico-chemical, chemical
and organoleptic tests.

XVII
XVIII
 OBJETIVOS

General

Reducir los costos de los productos escogidos, a través de la fabricación

de un excipiente de bajo costo.

Específicos

1. Evaluar la formulación y procesos de los productos sólidos de mayor

volumen fabricados por Laboratorios Lamfer, para establecer cuáles
serían susceptibles del cambio al excipiente.

2. Desarrollar un excipiente para la fabricación de productos farmacéuticos

sólidos.

3. Implementar el excipiente en las fórmulas de productos seleccionados en

forma de tabletas comprimidas.

4. Calcular el costo de los lotes piloto y el análisis costo-beneficio del

proyecto.

5. Trabajar conjuntamente con el personal de investigación y desarrollo, las

diferentes fases del proyecto para su implementación, socialización y
seguimiento.

6. Trabajar conjuntamente con el personal de costos para elaborar un

procedimiento que permita la evaluación de resultados del proyecto.

XIX
XX
 INTRODUCCIÓN

El Ejercicio Profesional Supervisado (EPS) de Ingeniería Química tiene

como uno de sus objetivos fortalecer la formación del futuro egresado, al aplicar
los conocimientos adquiridos durante la carrera. En la aplicación de estos
conocimientos se buscará integrar la investigación, el servicio técnico
profesional y la enseñanza-aprendizaje en el desarrollo de un proyecto en
beneficio de diferentes segmentos del país.

El proyecto que se llevó a cabo se titula “Desarrollo experimental de un

excipiente para la fabricación de productos farmacéuticos sólidos” y se realizó
en Laboratorios Lamfer.

Debido a que en la actualidad existen factores que han desestabilizado el

mercado farmacéutico, éste se ha tornado cada vez más competitivo y
fluctuante. Según estadísticas de la empresa, el 50% de su producción son
formas farmacéuticas sólidas, específicamente tabletas comprimidas y tabletas
recubiertas comprimidas. La implementación del proyecto buscó la reducción de
costos de producción con un excipiente de bajo costo. Para esto fue necesario
un análisis de los posibles productos sólidos en los que es factible el uso del
excipiente; la formulación del excipiente con la fabricación de lotes piloto y su
utilización en lotes industriales.

El informe final da a conocer los resultados obtenidos con el nuevo

excipiente durante seis meses, en lotes piloto e industriales, trabajados en la
realización del Ejercicio Profesional Supervisado.

XXI
XXII
 1. ANTECEDENTES

El proyecto que se llevó a cabo en Laboratorios Lamfer, durante el

programa de EPS para Ingeniería Química, fue el desarrollo de un excipiente
para su utilización en formas farmacéuticas sólidas como tabletas comprimidas.

Debido a la situación actual del mercado mundial y el gran volumen de

fabricación de tabletas comprimidas, el Laboratorio requiere: disminuir costos y
tiempos muertos, agilizar la producción en épocas de alta demanda y obtener
procesos controlados de fabricación.

Para el desarrollo de este proyecto el departamento de investigación y

desarrollo debe evaluar que productos de acuerdo a su formulación y procesos,
serán susceptibles del cambio al excipiente. Pero debido a que el número de
productos es muy grande, se concentrará en aquellos que tienen mayor
volumen de producción y venta. Esto logrará diferenciar en que producto tendrá
mayor impacto desde el punto de vista económico.

Se ha demostrado que los excipiente utilizados en formas farmacéuticas

sólidas deben de contar con una granulometría precisa que le confiera a los
productos las características necesarias de fluidez que conlleva una variación
de peso mínima, facilidad en la compresión, tabletas comprimidas de buena
apariencia, alto índice de dureza, y friabilidad.

A nivel mundial se han realizado estudios de la fabricación de excipientes

Tecnoprocesados que han demostrado su aplicación en la industria
farmacéutica para obtener productos de calidad seguros y eficaces.

1
2
 2. MARCO TEÓRICO

2.1 Industria farmacéutica

La industria farmacéutica es un sector dedicado a la fabricación y

preparación de productos químicos medicinales para la prevención, tratamiento
y curación de las enfermedades. Esta industria se encuentra entre las diez más
importantes del mundo occidental, no obstante la crisis económica actual.

Además de la enorme importancia económica que tiene la industria

farmacéutica, ésta promueve el desarrollo de una gran cantidad de proyectos
de investigación, gracias a los cuales se han puesto a disposición, de los
médicos y de la sociedad, fármacos y productos biológicos que han prevenido
enfermedades que en el pasado provocaban un sinnúmero de muertes.

El sector de los medicamentos debe lograr un equilibrio entre las

regulaciones del medicamento y la atención que se da a la población con él,
asimismo, no debe ajustarse a la oferta-demanda del mercado, si esto implica
una disminución en la calidad de los productos. (4)

2.2 Formas farmacéuticas

Una forma farmacéutica es la disposición individualizada a que se adaptan

las sustancias medicinales (principios activos) y excipientes (materia
farmacológicamente inactiva) para constituir un medicamento. O dicho de otra
forma, la disposición externa que se da a las sustancias medicamentosas para
facilitar su administración.

3
 El primer objetivo de las formas farmacéutica es normalizar la dosis de un
medicamento, por ello también se las conoce como unidades posológicas. Al
principio se elaboraron para poder establecer unidades que tuvieran una dosis
fija de un fármaco con el que se pudiera tratar una determinada patología.

La importancia de la forma farmacéutica reside en que determina la

eficacia del medicamento, ya sea liberando el principio activo de manera lenta,
o en su lugar de mayor eficiencia en el tejido blanco, evitar daños al paciente
por interacción química, solubilizar sustancias insolubles, mejorar sabores,
mejorar aspecto, etc. (1)

2.2.1 Principios activos

Sustancia o mezcla de sustancias afines, dotadas de un efecto

farmacológico específico o que sin poseer actividad, al ser administrados al
organismo la adquiere. (4)

2.2.2 Excipientes

Son aditivos que se utilizan para transformar una sustancia

farmacológicamente activa en una forma farmacéutica, por lo tanto pueden
influir en las características químicas y/o físicas del principio activo.

En general, las sustancias activas por sí mismas no pueden ser fácilmente

absorbidas por el cuerpo humano; necesitan ser administradas en la forma
apropiada, por lo tanto debe de ser disuelta o mezclada con una sustancia
excipiente, si es sólido o blando; o un vehículo si es líquido. Dependiendo de la
vía de administración, pueden ser usados distintos excipientes. Además,
cuando un ingrediente activo ha sido purificado, muchas veces no puede
4
permanecer así por mucho tiempo; otro uso de los excipientes es como
estabilizadores que aseguran la activación del ingrediente activo lo suficiente
como para hacer el producto competitivo. (4)

2.3 Formas Farmacéuticas Sólidas

Son aquellas formas farmacéuticas que contienen uno o varios principios

activos que se administran por vía oral. Estos pueden ser tabletas comprimidas,
cápsulas o polvos para suspensión.

Las formas sólidas presentan una mayor estabilidad química debido a la

ausencia de agua, lo que les confiere tiempos de reposición más largos.
Además, estas formas farmacéuticas permiten resolver posibles problemas de
incompatibilidades, enmascarar sabor desagradable e incluso regular la
liberación de los principios activos. (1)

2.3.1 Tipos de excipientes

 Diluyentes: con frecuencia, la dosis única del componente activo es

pequeña y la sustancia inerte se agrega para aumentar el volumen, con el
propósito de que la tableta comprimida tenga un tamaño práctico para la
compresión.

Es fundamental, por consiguiente, que el diluyente presente adecuadas

características de compresión, las cuales van a depender de numerosos
factores, tales como cristalinidad, contenido de agua y estructura macro y
microscópica.

5
 Muchos de los diluyentes clásicos para tabletas comprimidas han sido
modificados actualmente para promover fluidez y compresibilidad, lo cual
permite tener una deformación plástica en muchos casos como el tamaño de
gránulos formados durante la tradicional granulación humedad. (3)

Tabla I. Diluyentes comunes en tabletas comprimidas

DILUYENTES

Material Descripción

Lactosa Barato, más o menos inerte

Lactosa “Spray Dried” Baratos, se emplean también como

aglutinante y desintegrante

Almidones maíz Baratos, se emplean también como

aglutinante y desintegrante

Fosfato dicálcico Barato, insoluble en agua

Sacarosa Buen sabor, barata, higroscópica

Glucosa Higroscópica

Manitol Soluble, usado en comprimidos para

disolver en la boca

Celulosa microcristalina Muy buenas propiedades de

compresión, desintegrante

Cloruro de sodio Soluble, comprimidos para disolver

Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

 Desintegradores: son sustancias o mezclas de ellas, que promueven

en un comprimido su disgregación en un medio acuoso, incrementando la
superficie y permitiendo la rápida liberación de la sustancia activa.

6
 Las sustancias activas deben liberarse de la matriz del comprimido, tan
efectivamente como sea posible, rompiéndose las uniones formadas durante la
compresión como las fuerzas de Van der Walls, uniones capilares, puentes de
hidrógeno, uniones de fusión o disolución parcial de superficies con
recristalización.

Dentro del mecanismo de acción de un desintegrante, existen las

siguientes hipótesis: intercambio de calor producido durante el proceso de
hidratación, hinchamiento, porosidad, deformación y rotura de uniones físico
químicas. (3)

Tabla II. Desintegrantes comunes y su concentración en tabletas

comprimidas

DESINTEGRANTES

Materiales Descripción Concentración

Almidón Almidón de Maíz U.S.P 5 – 15%

Almidón de Arroz

Almidón Modificado 5 – 10%

Starch RX 1500

Celulosa Avicel PH Elcema 10 – 15%

Alginatos Ácido Algínico (Kelacid)

Almidón Primogel (Almidón 4–8%

Químicamente glicolato sódico)
Modificado Explotab.
Croscaramelosa Celulosa Sódica 0.5 – 3%
Sódica
Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

7
 Lubricantes, Antiadherentes y Deslizantes:

o Lubricantes: los lubricantes cumplen varias funciones, la principal

es evitar el pegado de las tabletas comprimidas en la superficie
de los punzones y reducir la fricción entre las partículas; donde el
método de agregado es muy importante para que un lubricante
cumpla su función. (3)

8
 Tabla III. Lubricantes comunes y su rango de uso en tabletas
comprimidas

LUBRICANTES INSOLUBLES EN AGUA

Material Rango Usual
Estearato de Magnesio, Calcio, Sodio 0.25 – 1
Ácido Esteárico 0.25 – 2
Esterotex 0.25 – 3
Talco 1–5
Ceras 1–5
Esterowet 1–5
Gliceril Behenato, Compritol 1–5
LUBRICANTES SOLUBLES EN AGUA
Material Rango Usual
Benzoato de Sodio 5
Cloruro de Sodio 5
DL Leucine 1–5
Carbomax 4000 1–5
Carbomax 6000 1–5
Oleato de Sodio 5
Acetato de Sodio 5
Lauril Sulfato de Sodio 1–5
Lauril Sulfato de Magnesio 1–2
Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

9
 o Antiadherentes: los antiadherentes son sustancias que reducen
la adhesión a la superficie de los punzones. (3)

Tabla IV. Antiadherentes comunes y su rango de uso en tabletas

comprimidas

ANTIADHERENTES
Material Rango Usual
Talco 1–5
Almidón de Maíz 3 – 10
Cab-O-Sil o Aerosil 200 0.1 – 0.5
Syloid 0.1 – 0.5
DI – Leucine 3 – 10
Lauril Sulfato de Sodio <1
Estearato Metálica <1
Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

o Deslizantes: son sustancias que mejoran las características de

flujo de una mezcla de polvos, donde es importante optimizar el
orden de la adición y el proceso de mezclado de estos materiales
con el objeto de maximizar su efecto. Facilitan el flujo desde la
tolva hacia la matriz y el movimiento entre las partículas. (3)

10
 Tablas V. Deslizantes comunes y su rango de uso en tabletas
comprimidas

DESLIZANTES

Materiales Rango Usual

Talco 5

Almidón de Maíz 5 – 10

Cab – O – Sil 0.1 – 0.5

Syloid 0.1 – 0.5

Aerosil 200 0.5 – 3

Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

 Aglutinantes (binders): estas sustancias unen las partículas entre sí

(acción cohesiva) cuando la mera presión no basta para mantenerlas
agrupadas en gránulos. Además, aumentan la resistencia a la rotura de los
comprimidos, pero reducen su velocidad de disolución. Aunque pueden
utilizarse en seco, en general se agregan a la formulación en solución o
dispersión para garantizar una distribución más homogénea. (3)

11
 Tabla VI. Aglutinantes comunes y su rango de uso en tabletas
comprimidas

AGLUTINANTES

Sustancia Solución granulante % Característica

Goma Arábiga Hasta 20 Granulado duro

Gelatina 5-20 Buen aglutinante, se

usa en caliente.

Glucosa Hasta 50 Buen aglutinante

hidroscópico

PVP 2-10 Solvente en agua y

otros solventes
alcohólicos.

Sacarosa Hasta 70 Granulados duros

hidroscópicos
Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

 Recubridores: protegen los ingredientes de la tableta comprimida de

los efectos del aire, de la humedad y ayudan a que las tabletas comprimidas de
sabor poco placentero sean más fáciles de tragar. La mayoría de las tabletas
recubiertas comprimidas utilizan una capa de celulosa (fibra vegetal). Otros
materiales utilizados son polímeros sintéticos u otros polisacáridos. Según la
velocidad de disolución de un recubrimiento se puede determinar en qué lugar
del tracto digestivo se liberen las proteínas, o el periodo de acción de estas. (3)

 Endulzantes: sirven para hacer las pastillas más ingeribles,

otorgándoles sabor más agradable. (3)

12
  Saborizantes y Colorantes: son para mejorar la presentación pública
de un medicamento. (3)

2.3.2 Comprimidos

Son formas farmacéuticas que se obtienen aglomerando por

compresión, un volumen constante de partículas. Se administran generalmente
por deglución, aunque algunos de ellos deben disolverse previamente en agua
(p. e. comprimidos efervescentes) o bien deben permanecer en la cavidad bucal
con el fin de ejercer una acción local sobre la mucosa.

Las tabletas comprimidas contienen cierta cantidad de materiales

conocidos como excipientes, los cuales tienen que cumplir con una serie de
propiedades como: porosidad, densidad aparente, propiedad de flujo, y otros.

Este grupo de características juega un papel importante dentro de la

formulación de comprimidos y en especial en la compresión directa donde los
excipientes cumplen funciones básicas como compactación, fluidez, lubricación,
desintegración y disolución. (2)

Los comprimidos destinados a la administración oral pueden clasificarse

en:

 Comprimidos no recubiertos: obtenidos por simple compresión. Están

compuestos por el fármaco y los excipientes (diluyentes, aglutinantes,
disgregantes, lubrificantes).

 Comprimidos de capas múltiples: obtenidos por múltiples

compresiones con lo que se obtienen varios núcleos superpuestos, con distinta
compactación en cada uno de ellos. Este tipo de comprimidos se utiliza bien
para administrar dos o más fármacos incompatibles entre sí, o bien para

13
obtener una acción más prolongada de uno de ellos. Otras veces, se pretende
administrar un solo fármaco, pero compactados en núcleos concéntricos de
diferente velocidad de liberación.

 Comprimidos recubiertos o grageas: el recubrimiento puede ser de

azúcar o de un polímero que se rompe al llegar al estómago. Sirven para
proteger al fármaco de la humedad y del aire, así como para enmascarar
sabores y olores desagradables.

 Comprimidos con cubierta entérica: resisten las secreciones ácidas del

estómago, disgregándose finalmente en el intestino delgado. Se emplean para
proteger fármacos que se alteran por los jugos gástricos o para proteger a la
mucosa gástrica de fármacos irritantes.

2.4 Características físico químicas de principios activos y excipientes

2.4.1 Excipientes

2.4.1.1 Lactosa monohidratada

a. Nombre

USPNF: Lactosa Monohidratada

b. Sinónimos

Tablettose; Lactochem; Microtose

14
c. Nombre químico

O-β-D-Galactopyranosyl-(1→4)-α-D-glucopyranose anhydrous

d. Fórmula empírica y peso molecular

C12H22O11H2O 360.31

e. Categoría funcional

Diluyente para tabletas comprimidas y cápsulas

f. Aplicación en formulación y tecnología farmacéutica

La lactosa es ampliamente utilizada como relleno o diluyente en tabletas

comprimidas y cápsulas.

La lactosa sprayd-dried fue desarrollado ya hace 30 años para el uso en

formulaciones farmacéuticas sólidas. Hoy en día, otros grados comerciales
están disponibles.

Generalmente el grado de lactosa escogido depende del tipo de dosis que

se está desarrollando. Los grados para compresión directa son utilizados
para administrar cantidades menores de fármacos y permiten la
compresión sin granulación. Los grados de compresión directa son más
fluidos y más compresibles que la lactosa cristalina o en polvo y
generalmente son compuestos de lactosa spray-dried que contiene α-
lactosa pura monohidratada especialmente preparada y una pequeña
cantidad de lactosa amorfa.
15
Varios grados de lactosa que están comercialmente disponibles, tienen
diferentes propiedades físicas como la distribución de partícula y las
características de flujo. Esto permite la selección más adecuada de
material para una aplicación en específico.

g. Descripción

Partículas o polvo blanco a blancuzco. La lactosa es inodora y con un

sabor moderadamente dulce.

16
 h. Especificaciones farmacopéicas

Tabla VII. Especificaciones farmacopéicas Lactosa Monohidratada

Ensayo USPNF XVII

Identificación +

Apariencia de solución +

Limites microbianos 100/g

Acides o alcalinidad +

Pérdida en secado ≤ 5.0%

Agua 4.5 – 5.5%

Metales pesados ≤ 5 ppm

Grado de sustitución 0.60-0.85

Proteínas e impurezas con absorción baja +

Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

i. Propiedades típicas

 Densidad: 1.54 g/cm3

 Higroscopicidad: La lactosa monohidratada es estable en el aire y
no es afectada por la humedad a una temperatura ambiente. Sin
embargo, la forma amorfa, dependiendo de cómo es secada,
puede ser afectada por la humedad y puede ser convertida a
monohidratada.
 Punto de Fusión: 201-202 °C α-lactosa monohidratada. 223 °C
para α-lactosa anhidra.
17
  Contenido de humedad: la lactosa anhídrida normalmente
contiene hasta 1% w/w. La lactosa monohidratada contiene un 5%
w/w de agua de cristalización.
 Solubilidad: Particularmente insoluble en cloroformo, etanol, éter.
En agua 1 en 4.63 a 25 °C.

j. Estabilidad y condiciones de almacenamiento

Bajo condiciones húmedas (80% de humedad relativa y mayor),
crecimiento de moho puede ocurrir. La lactosa puede desarrollar una coloración
café al ser almacenado y esta reacción puede ser acelerada por condiciones de
calor y humedad. Debido a las variaciones de color entre las distintas purezas
de lactosa estas deben ser evaluadas, especialmente en tabletas comprimidas
blancas.

k. Incompatibilidades
Una reacción de condensación del tipo Maillard es probable que ocurra
entre la lactosa y compuestos que son principalmente aminos para formar
productos color café. Estas reacciones son más probables con materiales
amorfos que con lactosa cristalina.
La reacción de coloramiento café es catalizada básicamente, por lo tanto
puede ser acelerada si lubricantes alcalinos son utilizados. La lactosa es
incompatible c-on amino ácidos, aminofilina, y anfetaminas.

l. Seguridad
La lactosa es utilizada de forma abundante en la formulación de
farmacéuticos como diluyente en cápsulas y tabletas comprimidas. Puede
también utilizarse en inyecciones intravenosas.

18
 Reacciones adversas a la lactosa son en su mayoría atribuidas a la
intolerancia a la lactosa, la cual ocurre en personas con deficiencia de la encima
lactasa intestinal. Esto resulta en que la lactosa sea indigestada y puede causar
síntomas incluyendo dolor abdominal, diarrea, distensión y flatulencia.

m. Precauciones de manejo

Precauciones normales, apropiadas a la circunstancias y cantidades

manejadas. Se debe evitar la inhalación excesiva de los polvos. (3)

2.4.1.2 Almidón de Maíz USP

a. Nombre

USPNF: Almidón

b. Sinónimos

Almidón; Fluftex W; Melojel; Paygel

c. Nombre químico

Almidón

19
 d. Fórmula empírica y peso molecular

(C6H10O5)n Con n de 300-1000

e. Categoría funcional

Agente deslizante; diluyente de tabletas comprimidas y cápsula;

desintegrante de tabletas comprimidas y cápsulas, aglutinante de tabletas
comprimidas.

f. Aplicación en formulación y tecnología farmacéutica

El almidón es ampliamente utilizado como excipiente principalmente en la

administración de formulaciones sólidas orales donde es utilizado como
deslizante, diluyente y desintegrante.

Como diluyente, el almidón es usado para facilitar mezclas de fármacos

potentes en operaciones de manufactura. El almidón es el desintegrante más
utilizado para tabletas comprimidas a una concentración de 3-15% w/w. Sin
embargo, el almidón sin modificar no se compresiona bien y tiende a
incrementar la friabilidad y laminado si utilizado en altas concentraciones.

g. Descripción

El almidón ocurre como un polvo color blanco, fino, sin olor, sin sabor en
un granulo como esfera u ovalo.

20
h. Especificaciones farmacopéicas

Tabla VIII. Especificaciones farmacopéicas Almidón de Maíz

Ensayo USPNF XVII

Identificación +
pH 4.5 – 7.0
Pérdida por secado < 14.0%
Hierro < 0.002%
Dióxido de azufre < 0.008%

Contenido de nitrógeno --
Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

i. Propiedades típicas

 Acides y Alcalinidad: 5.6-6.5 para una dispersión acuosa de

almidón de maíz al 2%, a 25 °C
 Densidad: 1.478 g/cm3
 Densidad Aparente: 0.462 g/cm3
 Densidad Consolidada: 0.658 g/cm3
 Fluidez: 10.8-11.7 g/s
 Temperatura de Gelatinización: 73 °C
 Contenido de humedad: todos los tipos de almidón son
higroscópicos y rápidamente absorben humedad
 Distribución de partículas: 2-32µm para almidón de maíz

21
  Solubilidad: prácticamente insoluble en etanol frío y agua fría. El
almidón se hincha de inmediato al contacto con el agua en un 5-
10%
 Área específica superficial: 0.60-0.75 m2/g para almidón de maíz.
 Viscosidad (dinámica): 13.0 mPa s para una dispersión acuosa de
almidón de maíz al 2%.
 Temperatura de hinchado: 65 °C

j. Estabilidad y condiciones de almacenamiento

Almidón seco y sin calentar, es estable si se protege contra la alta

humedad. Cuando se utiliza como diluyente o desintegrante en administración
de formas sólidas, el almidón es considerado inerte en condiciones normales de
almacenamiento.

k. Incompatibilidades

Ninguna

l. Seguridad

El almidón es ampliamente utilizado como un excipiente en formulación

farmacéutica, particularmente en tabletas comprimidas orales.

El almidón es una substancia comestible y generalmente se trata como un

material no tóxico y no irritante. Sin embargo, el consumo oral masivo puede ser
dañino por la formación de cálculos de almidón en el intestino.

22
 m. Precauciones de manejo

Precauciones normales, apropiadas a la circunstancias y cantidades

manejadas. Protección de ojos y guantes son recomendados. Se debe de
minimizar la formación del polvo para minimizar los riesgos de explosión. (3)

2.4.1.3 Glicolato de Almidón Sódico USP (Primogel)

a. Nombre

USPNF: Glicolato de Almidón Sódico

b. Sinónimos

Primogel; Eplotab; Sal Sódica

c. Nombre químico

Carboximetil de Almidón Sódico

d. Fórmula empírica y peso molecular

En 1993 se estableció que el glicolato de almidón sódico es una sal sódica

de un poli-α-glocopiranoso en el cual gropos hidroxilos se encuentran en la
forma de éter carboximetílico. El peso molecular se encuentra típicamente
500000- 1000000.

23
 e. Categoría funcional

Desintegrante de tabletas comprimidas y cápsulas

f. Aplicación en formulación y tecnología farmacéutica

El glicolato de almidón sódico es ampliamente utilizado en formas

farmacéuticas orales como desintegrante. Es utilizado comúnmente en
formulación de tabletas comprimidas por compresión directa o granulación
húmeda. La concentración usualmente usada en formulaciones está entre 2-
8%, con una concentración óptima del 4% aunque en uno de los casos el 2% es
suficiente.

g. Descripción

El glicolato de almidón sódico es un polvo blanco, sin olor, sin sabor, con
flujo libre. Consiste en gránulos ovalados o esféricos, 30-100 µm en diámetro
con algunos gránulos menos esféricos de 10-35 en diámetro.

24
 h. Especificaciones farmacopéicas

Tabla IX. Especificaciones farmacopéicas Glicolato de Almidón Sódico

Ensayo USPNF XVII

Identificación +
Límites Microbianos +
Acides o Alcalinidad 3.0-5.0 o 5.5-7.5
Metales Pesados < 0.002%
Hierro < 0.002%
Perdida por Secado < 10 %
Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

i. Propiedades típicas

 Densidad: 0.85 g/cm3

 Punto de fusión: no se fusiona, pero se carboniza
aproximadamente a 200 °C
 Distribución de partículas: 100% de partículas menores a 104µm en
tamaño
 Solubilidad: moderadamente soluble en etanol al 95%;
prácticamente insoluble en agua; a una concentración de 2% w/v
se dispersa en agua fría y se asienta como una capa altamente
hidratada
 Capacidad de aumento de volumen hinchazón: en agua aumenta
hasta hincha 300 veces su volumen original

25
  Viscosidad (dinámica): ≤ 200 mPa s (200 cP) para un 4% w/v de
dispersión acuosa

j. Estabilidad y condiciones de almacenamiento

Las tabletas comprimidas preparadas con glicolato de almidón sódico

tienen buenas propiedades de almacenamiento. El glicolato de almidón sódico
es estable y debe de ser almacenado en un contenedor bien cerrado para
protegerlo de variaciones de humedad y temperatura que puede causar
aglomeración. Las características de este excipiente permanecen sin cambios
por hasta cuatro años si se almacena en condiciones moderadas de
temperatura y húmedad.

k. Incompatibilidades

Incompatible con ácido ascórbico.

l. Seguridad

Se refiere como un excipiente no tóxico y no irritante. Su consumo oral en

grandes cantidades puede ser dañino.

m. Precauciones de manejo

Precauciones normales, apropiadas a la circunstancias y cantidades

manejadas. Protección de ojos y guantes son recomendados. (3)

26
 2.4.1.4 Povidona K-30 USP

a. Nombre

USPNF: Povidone

b. Sinónimos

Kollidon; Plasdone; Polividona; Polivinilpirrolidona

c. Nombre químico

1-Etil-2-pirrolidona

d. Fórmula empírica y peso molecular

(C6H9NO)n

e. Categoría funcional

Agente suspensorio; aglutinante de tabletas comprimidas

27
 f. Aplicación en formulación y tecnología farmacéutica

A pesar de que la povidona es usada en una variedad de fórmulas

farmacéuticas es primordialmente utilizada en formas sólidas. En el tableteado,
la solución de povidona es utilizada como aglutinante en procesos de
granulación húmeda. La povidona también es agregada a las mezclas de polvos
en su presentación seca y granulada por la adición de agua, alcohol o
soluciones hidroalcoholicas. Las soluciones de povidona también pueden ser
utilizadas como agentes recubridores.

La povidona es adicionalmente usada como un agente suspensorio,

estabilizante o para dar viscosidad en un número de suspensiones y soluciones
tópicas y orales.

g. Descripción

Es un polvo blanco fino que precipitado o molido presenta una baja

densidad, de aspecto impalpable. Se adhiere fácilmente a la piel, con olor y
sabor suave pero característico.

28
h. Especificaciones farmacopéicas

Tabla X. Especificaciones farmacopéicas Povidona K-30 USP

Ensayo USPNF XVII

Identificación +
pH 3.0 – 7.0
Agua < 5.0%
Residuo en Ignición < 0.1%
Metales pesados < 10 ppm

Contenido de Nitrogeno 11.5 – 12.8%

Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

i. Propiedades típicas


Densidad: 1.17 – 1.18 g/cm3

Densidad aparente: 0.31 g/cm3

Densidad consolidada: 0.40g/cm3

Higroscopicidad: la povidona es muy higroscópica, al absorber
cantidades significativas de humedad con humedades relativas
bajas

Punto de fusión: se suaviza a 150 °C

Distribución de partículas: 90% > 50µm; 50% > 100µm, 5% >
200µm

Solubilidad: libremente soluble en ácidos, cloroformo, etanol,
ketonas, metanol y agua. Prácticamente insoluble en éter,
hidrocarburos y aceites minerales
29
 
Viscosidad (dinámica): la viscosidad de las soluciones de
povidona acuosa dependen de tanto de la concentración y del
peso molecular del polímero empleado

j. Estabilidad y Condiciones de Almacenamiento

La povidona se obscurece hasta cierto punto al calentar a 150 °C, con una
reducción de la solubilidad acuosa. Es estable a un ciclo corto de exposición de
calor a alrededor de 110-130 °C; la esterilización por vapor de una solución
acuosa no afecta sus propiedades.

Las soluciones acuosas son susceptibles al crecimiento de moho y en

consecuencia requiere que se le agreguen preservantes.

k. Incompatibilidades

La povidona es compatible con una amplia gama de soluciones con sales

inorgánicas, resinas naturales y sintéticas y otros químicos.

l. Seguridad

La povidona ha sido utilizada en formulaciones farmacéuticas por muchos

años, fue utilizado por primera vez en los años cuarenta.

La povidona es ampliamente utilizada como excipiente, particularmente en

tabletas comprimidas y soluciones orales. Cuando es consumida oralmente, la
povidona puede ser esencialmente referida como no tóxica ya que no se
absorbe en el tracto gastrointestinal o la mucosa.

30
 Adicionalmente la povidona no tiene un efecto irritante en la piel y no
causa ninguna sensación.

m. Precauciones de manejo

Precauciones normales, apropiadas a la circunstancias y cantidades

manejadas. Protección de ojos y guantes son recomendados. (3)

2.4.1.5 Talco USP

a. Nombre

USPNF: Talco

b. Sinónimos

Magsil Osmanthus; Magsil Star; Polvo de Talco.

c. Nombre químico

El talco es purificado, hidratado, silicato de magnesio.

d. Fórmula empírica

Mg6(Si2O5)4(OH)4

31
 e. Categoría funcional

Diluyente y lubricante de cápsulas y tabletas comprimidas.

f. Aplicación en formulación y tecnología farmacéutica

El talco es ampliamente usado en la administración de formulaciones

sólidas orales como lubricante y diluyente. Ya que el talco es un material natural
frecuentemente puede contener microorganismos. Se usa en una concentración
de 1-10% como lubricante y de 5-30% como diluyente.

g. Descripción

El talco es un polvo fino, de blanco a grisáceo, sin olor, impalpable,

cristalino. Se adhiere fácilmente a la piel, es suave al tacto y libre de asperezas.

32
h. Especificaciones farmacopéicas

Tabla XI. Especificaciones farmacopéicas Talco USP

Ensayo USPNF XVII

Límite Microbiano < 500/g

Pérdida por Ignición < 6.5 %

Substancia ácido-soluble < 2.0%

Substancias solubles y < 0.1%

reactivas
Arsénico < 3 ppm
Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

i. Propiedades típicas

 Acides/Alcalinidad: pH = 6.5 – 10 para una dispersión acuosa del

20% w/v
 Dureza (Mohs): 1 – 1.5
 Higroscopicidad: absorbe significantes cantidades de agua a 25 °C
y a humedad relativa de hasta 90%
 Distribución de tamaño de partícula: varía dependiendo de la
fuente. Solubilidad: prácticamente insoluble en ácidos diluidos y
álcalis, solventes orgánicos y agua

33
 j. Estabilidad y condiciones de almacenamiento

El talco es un material estable. Debe ser almacenado en un contenedor

bien cerrado en un lugar fresco y seco.

k. Incompatibilidades

Incompatibilidad con compuestos de amonio cuaternarios.

l. Seguridad

El talco no es absorbido sistemáticamente y puede ser tratado como un

material esencialmente no tóxico.

m. Precauciones de manejo

Precauciones normales, apropiadas a la circunstancias y cantidades

manejadas. Protección de ojos y guantes son recomendados. El talco es
irritante si es inhalado y su exposición prolongada puede causar neumonía. (3)

34
 2.4.1.6 Estearato de Magnesio USP

a. Nombre

USPNF: Estearato de Magnesio

b. Sinónimos

HyQual; Magnesio Octadecanoico

c. Nombre químico

Sal Magnésica de ácido Esteárico

d. Fórmula empírica y peso molecular

C36H70MgO4 591.27

e. Categoría funcional

Lubricante para tabletas comprimidas y cápsulas

35
 f. Aplicación en formulación y tecnología farmaceútica

Se utiliza en el proceso de compresión como lubrificante, ya sea en

compresión directa como por granulación. Proporciona a la mezcla pulverulenta
a comprimir unas características reológicas adecuadas para este proceso.
Además tiene propiedades deslizantes y antiadherentes que facilitan la
compresión.

Es un lubrificante que confiere a la fórmula propiedades deslizantes y

antiadherentes, en una concentración del 0,25 al 2% del total de la mezcla. No
debe utilizarse en cantidades mayores al 5%, utilizando siempre la menor
concentración posible, ya que, debido a su carácter hidrófobo, retarda el tiempo
de disgregación y la velocidad de disolución de los comprimidos, efecto que se
incrementa con largos tiempos de mezclado, al formar una pequeña película en
la superficie del comprimido y de los gránulos. También puede influir
negativamente en la resistencia a la fractura y friabilidad.

g. Descripción

Es un polvo blanco fino que precipitado o molido presenta una baja

densidad, de aspecto impalpable. Se adhiere fácilmente a la piel, con olor y
sabor suave pero característico.

36
 h. Especificaciones Farmacopéicas

Tabla XII. Especificaciones farmacopéicas Estearato de Magnesio

Ensayo USPNF XVII

Densidad 1,08 ± 0,02 g/cm³

Volumen aparente 3,0-8,4 ml/g

Volumen apelmazado 2,5-6,2 ml/g

Punto de ebullición 88,5 °C

Metales pesados < 20 ppm

Humedad 3,85%

Cenizas < 6%
Límite microbiógico.
 Total de bacterias < 1000/g
 E. Coli. Negativo Identificación
Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

i. Propiedades típicas

 Solubilidad: Insoluble en agua, alcohol y éter, poco soluble en

alcohol caliente y benceno
Agua (25 °C)................. 0,040 mg/ml
Alcohol (25 °C)............. 0,160 mg/ml
n-hexano (25 °C).......... 0,018 mg/ml

37
  Higroscopicidad: Debido a su carácter hidrófobo, es despreciable
o nula la humedad absorbida del medio ambiente. Este carácter
hidrófobo, influye negativamente en la disgregación y velocidad de
disolución de los comprimidos
 Superficie específica:
2,45 - 7,93 cm² /g
2,45 - 16,0 cm² /g

 Presenta dos polímeros, trihidratado y dihidratado, siendo este

último más estable, no se polimeriza con facilidad. Se aconseja
que su almacenamiento sea en lugar frío y seco, y en recipiente
hermético

j. Estabilidad y condiciones de almacenamiento

Estearato de Magnesio es estable y debe de ser almacenado en un

contenedor bien cerrado en un lugar fresco y seco.

k. Incompatibilidades

Incompatibilidad con acidos fuertes, álcalis y sales de hierro. Evitar

mezclas con materiales oxidantes fuertes.

l. Seguridad

El estearato de magnesio es ampliamente utilizado como un excipiente

farmacéutico y generalmente se dice que es no tóxico luego de la
administración oral. Sin embargo, el consumo oral de grandes cantidades
38
puede resultar en efectos laxantes o irritación de mucosa. La inhalación del
estearato de magnesio en polvo es dañina, resultando en fatalidad.

m. Precauciones de manejo

Precauciones normales, apropiadas a la circunstancias y cantidades

manejadas. Protección de ojos y guantes son recomendados. Se debe de
manejar en un ambiente ventilado. (3)

2.4.1.7 Croscaramelosa Sódica USP

a. Nombre

USPNF: Croscaramelosa Sódica.

b. Sinónimos

Carboximetilcelulosa Sódica Reticulada; Goma de celulosa modificada;

CMC Sódica

c. Nombre químico

Sal de sodio del éter carboximetílico de celulosa

39
 d. Fórmula empírica

C6H7O2(OR1)(OR2)(OR3)

La croscaramelosa sódica es un polímero reticulado de la

carboximetilcelulosa sódica.

e. Categoría funcional

Desintegrante para tabletas comprimidas y cápsulas.

f. Aplicación en formulación y tecnología farmacéutica

La croscaramelosa sódica es utilizada en formulaciones farmacéuticas

orales como desintegrante de cápsulas, tabletas comprimidas y gránulos.

En la formulación de tabletas comprimidas, la croscaramelosa sódica

puede ser utilizada tanto en compresión directa como en procesos de
granulación húmeda. Cuando la croscaramelosa sódica es utilizada en
granulación húmeda es mejor que sea agregada en ambas etapas, húmeda y
seca, del proceso así su habilidad de hincharse es mejor aprovechada.
Concentraciones de hasta 5% de porcentaje en peso de la croscaramelosa
sódica puede ser utilizada como desintegrante de tabletas comprimidas sin
embargo normalmente un 2% es utilizado en tabletas comprimidas preparadas
por compresión directa y un 3% en tabletas comprimidas preparadas en un
proceso de granulación húmeda.

40
 Tabla XIII. Uso y concentración Croscaramelosa Sódica USP

Uso Concentración (%)

Desintegrante en cápsulas 10 – 25

Desintegrante en tabletas comprimidas 0.5 – 5.0

Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

g. Descripción
La Croscaramelos sódica es un polvo blanco inodoro.

h. Especificaciones Farmacopéicas

Tabla XIV. Especificaciones farmacopéicas Croscaramelosa Sódica

USP
Ensayo USPNF XVII
Identificación +
pH 5.0 – 7.0
Pérdida en secado ≤ 10.0%
Metales pesados ≤ 0.001%
Cloruro de Sodio y Glicolato de Sodio ≤ 0.5%
Grado de sustitución 0.60-0.85
Contenido de materiales solubles en 1.0-10.0%
agua
Volumen establecido +
Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

41
 i. Propiedades típicas

 Densidad (Aparente): 0.48 g/cm3

 Densidad (Consolidada): 0.67 g/cm3
 Distribución de tamaño de partícula: no mayor de 2% retenida en
una malla #200 y no más de 10% retenida en una malla #325
 Solubilidad: insoluble en agua, a pesar de que la croscaramelosa
sódica rápidamente se hincha de 4 a 8 veces su volumen inicial al
tener contacto con agua

j. Estabilidad y condiciones de almacenamiento

La croscaramelosa sódica es un material estable aunque higroscópico.

Una formulación de tableta comprimida modelo preparada por compresión

directa con croscaramelos sódica como desintegrante, no mostró diferencia
significativa en la disolución del medicamento luego de almacenar a 30 °C por
14 meses.

La croscaramelosa sódica debe ser almacenada en un contenedor bien

cerrado en un lugar fresco y seco.

k. Incompatibilidades

La eficacia de los desintegradores, como la croscaramelos sódica, puede

disminuir ligeramente en la formulación de tabletas comprimidas preparadas por
granulación húmeda o compresión directa que contengan excipientes
higroscópicos como el sorbitol.

l. Seguridad

La croscaramelosa sódica es principalmente utilizada como un

desintegrador en formas farmacéuticas orales y generalmente considerada

42
esencialmente como un material no tóxico y no irritante. Si se consume en
cantidades muy grandes puede tener un efecto laxante.

m. Precauciones de Manejo

La croscaramelosa sódica puede ser irritante en contacto con los ojos.

Protección en los ojos es recomendada. (3)

2.4.1.8 Dióxido de Silicio Coloidal (Aerosil 200) USP

a. Nombre

USPNF: Dióxido de Silicio Coloidal

b. Sinónimos

Aerosil; Cab-O-Sil; Sílica Coloidal; Sílica Anhídrida

c. Nombre químico

Silica

d. Fórmula empírica

SiO2

43
 e. Categoría funcional

Adorbente, antiadherente, deslizante

f. Aplicación en formulación y tecnología farmacéutica

El dióxido de silicio coloidal es ampliamente utilizado en productos

farmacéuticos, cosméticos y de comida. Su tamaño de partícula tan pequeño y
su alta área de contacto superficial le dan las características deseadas de
fluidez en polvos secos en un número de procesos.

El dióxido de silicio coloidal también es utilizado para estabilizar

emulsiones y como agente suspensorio en preparaciones semisólidas. El grado
de viscosidad incrementa dependiendo de la polaridad del líquido. La viscosidad
no depende de la temperatura.

Tabla XV. Uso y concentración Dióxido de Silicio Coloidal USP

Uso Concentración (%)

Aerosoles 0.5 – 2

Estabilizador de Emulsiones 1–5

Deslizante 0.1 - 0.5

Agente Suspensorio 2 – 10
Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

44
 g. Descripción

El dióxido de silicio coloidal es una silica submicroscópica con un tamaño

de partícula de alrededor de 15nm. Es liviano, libre, de color blanco, inodoro, sin
sabor, polvo amorfo.

h. Especificaciones farmacopéicas

Tabla XVI. Especificaciones farmacopéicas Dióxido de Silicio Coloidal

USP

Ensayo USPNF XVII

Identificación +

pH 3.5 – 4.4

Perdida en Secado ≤ 2.5%

Perdida por Ignición ≤ 2.0%

Metales Pesados --

Cloro --
Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)

i. Propiedades típicas

 Peso Molecular 60.08

 Flujo: 35.52% (Índice de Carr de Compresibilidad)
 Tamaño de Partícula: 7 – 16 nm
 Índice refractario: 1.46
 Solubilidad: parcialmente insoluble en solventes orgánicos, agua,
ácidos, excepto en ácido hidrofluórico. Soluble en soluciones de
hidróxido álcali. Forma una dispersión coloidal con el agua
45
 j. Estabilidad y condiciones de almacenamiento

El dióxido de silicio coloidal es higroscópico, pero absorbe grandes

cantidades de agua sin volverse líquido. Cuando utilizado en un sistema acuoso
a un pH entre 0-7.5 efectivamente aumenta la viscosidad del sistema. Sin
embargo a un pH mayor de 7.5 las propiedades de aumento de densidad se
reducen y a mayor de 10.7 forma silicatos.

El dióxido de silicio coloidal debe de ser almacenado en un contenedor

bien cerrado.

k. Incompatibilidades

Incompatible con preparaciones de dietilstilbestrol.

l. Seguridad

El dióxido de silicio coloidal es ampliamente utilizado en productos

farmacéuticos orales y tópicos y generalmente se trata como un excipiente no
tóxico y no irritante. Sin embargo inyecciónes subcutáneas pueden causar
reacciones del tejido.

m. Precauciones de manejo

Precauciones normales, apropiadas a la circunstancias y cantidades

manejadas. Protección de ojos y guantes son recomendados.

46
 Se deben tomar medidas para no inhalar el polvo, utilizando mascar o
respirador. La inhalación puede causar irritación en la vía respiratoria, pero no
es asociado con la fibrosis pulmonar. (3)

2.4.2 Principios activos

2.4.2.1 Enalapril maleato

 Caracteres generales: polvo cristalino casi blanco. Funde

aproximadamente a 144 °C. Prácticamente insoluble en solventes
orgánicos no polares; poco soluble en solventes orgánicos
medianamente polares; moderadamente soluble en agua; soluble en
alcohol; fácilmente soluble en metanol y en dimetilformamida. (5)
 Fórmula molecular: C20H28N2O5 . C4H4O4
 Peso molecular: 492,5
 Nombre químico: (Z)-2-Butenodioato de (S)-1-[N-[1-(etoxicarbonil)-3-
fenilpropil]-L-alanil]-L-prolina. [76095-16-4].
 Almacenamiento: conservar en envases bien cerrados.
 Estructura molecular:

HOOC
H 3C O O
CH 3

N
N
H
O

47
 2.4.2.2 Diclofenaco Potásico

El diclofenaco es un medicamento inhibidor relativamente no selectivo de

la ciclooxigenasa y miembro de la familia de los antiinflamatorios no esteroides
indicado para reducir inflamaciones y como analgésico, pues reduce dolores
causados por heridas menores y dolores tan intensos como los de la artritis.
También se puede usar para reducir los cólicos menstruales.

 Las tabletas comprimidas de Diclofenaco Potásico contienen no

menos de 90% y no más de 110% de la cantidad declarada de
diclofenaco potásico. (5)
 Fórmula molecular: C14H10Cl2KNO2
 Peso molecular: 334.24 g/mol
 Representación porcentual: C 56.78%, H 3.74%, N 4.73%, O 10.80%
(Datos para Diclofenaco)
 Solubilidad: menor solubilidad 0.10000000149 mg/ ml, considerado
con baja solubilidad y alta permeabilidad.
 pH: entre 7.0 y 8.5 en una solución acuosa al 1%
 Almacenamiento: conservar en envases impermeables, resistentes a
la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada
 Estructura molecular:

48
 2.4.2.3 Simeticona

La simeticona es un medicamento que permite que las burbujas en el

estómago e intestinos se unan más fácilmente, lo cual permite un pasaje más
fácil de gases. Se usa para aliviar la presión dolorosa causada por los gases
excesivos en el estómago y los intestinos. Este gas puede ocurrir debido a
muchas circunstancias, incluyendo al tragar aire, indigestión, úlceras, síndroma
del intestino irritable, diverticulosis, y después de cirugía.

Aunque no ha sido aprobado por la FDA, simeticona se ha sido usado

para tratar cólico en los infantes. La simeticona podría también usarse para
propósitos diferentes a los que están incluidos en esta guía del medicamento.
(5)

 Estructura molecular:

49
 2.4.2.4 Irbersartan

El irbesartán es un medicamento usado con frecuencia en el tratamiento

de la hipertensión arterial. Su acción sobre la presión arterial la ejerce como
antagonista del receptor de la enzima angiotensina II, es un antagonista no-
peptídico con efectos de larga duración. (5)

 Fórmula molecular: C22H23N6ClO

 Peso molecular: 428.53 mg/dl
 Nombre químico: 2-butil-3-[p-(o-1H-tetrazol-5-ilfenil)benzil] -1,3-
diazaspiro [4.4] non-1-en-4-ona
 Estructura molecular:

50
 2.4.2.5 Escitalopram

 Fórmula molecular: C20H21FN2O

 Peso molecular: 324.392 g/mol
 Representación porcentual: C 74.05%, H 6.52%, F 5.86%, N 8.64%,
O 4.93%
 Solubilidad: 10 mg/ ml, catalogado como altamente soluble y
altamente permeable
 Almacenamiento: conservarlo en un área fresca, en un contenedor
bien cerrado
 Estructura molecular:

51
2.5 Tipos de compresión

La compresión tiene por objeto dar forma estable a sustancias polvorosas

o previamente granuladas y es un fenómeno de contacto que se consigue
aproximando fuertemente las partículas para la fuerza de atracción molecular.
(1)
Hay tres métodos:
 Compresión directa
 Granulación seca
 Granulación húmeda

Compresión directa: es el proceso por el cual los comprimidos son

obtenidos directamente por compresión de mezclas de polvos de la sustancia
activa y excipientes apropiados, los cuales fluyen uniformemente en la cavidad
de la matriz formando un compacto firme, no siendo necesario el pretratamiento
de las mezclas de los polvos por granulación húmeda y seca. (1)
Este es el proceso ideal para el ahorro de operaciones y costos; está
comprendido de tres pasos:

a. Tamizado o molienda
b. Mezcla final
c. Compresión

52
 Granulación seca: también llamada granulación por aglomeración o
precompresión. Consiste en comprimir previamente los polvos, generalmente
secos, para formar el aglomerado llamado lingotes o briquetas, que al triturarlo
dará el granulado para la compresión final que se podrá comprimir con mayor
facilidad. (1) Este método se usa:

 Para sustancias sensibles a la humedad

 Para sustancias sensibles a calor
 Para mejorar el tiempo de desintegración
 Para mejorar la solubilidad cuando se trata de sustancias químicas
anhidras solubles que tienden a endurecerse si se humedecen

Este proceso requiere de 6 pasos:

a. Mezcla
b. Pre-compresión
c. Molienda
d. Tamizado
e. Mezcla final
f. Compresión

53
 Granulación húmeda: la granulación húmeda es el método clásico de
elaboración de comprimidos que tiene por objeto aumentar el tamaño de
partícula y mejorar las propiedades de flujo. Este método consiste en
humedecer la mezcla por granular. Se efectúa con sustancias estables al calor
y la humedad. Se puede utilizar agua o solvente no acuoso dependiendo de la
sustancia.
Un granulado ideal debe ser homogéneo en el tamaño y contener de un
10 a 15 por ciento de finos, que son necesarios para llenar los espacios entre
los gránulos, mayor cantidad causa variación de peso y laminación de las
tabletas comprimidas. (1)

La forma más compleja de este proceso consiste de 7 pasos:

a. Mezcla
b. Amasado
c. Granulado
d. Secado
e. Rectificado
f. Mezcla final

54
2.6 Método de validación

2.6.1 Controles físico químicos

Los controles físico químicos se llevan a cabo para poder realizar los
ajustes necesarios del producto al inicio y durante el proceso de fabricación,
detectando a tiempo cualquier parámetro que no se encuentre dentro de las
especificaciones establecidas.

a. Peso: es el llenado volumétrico de la cavidad de la matriz, el cual se

controla de manera periódica en forma manual o electrónica para asegurar
que este se mantiene adecuado durante el proceso.
b. Dimensión: las dimensiones, en el caso de los comprimidos, no sólo son
importantes para reproducir tabletas comprimidas de aspecto idéntico,
sino también para asegurar que en cada lote de producción se podrá
emplear determinados componentes de envasado.
c. Desintegración: la prueba de desintegración es sólo una medida del
tiempo necesario, bajo un conjunto de condiciones, para que un grupo de
comprimidos se desintegre en partículas.
d. Dureza: esta prueba evalúa la fuerza requerida para romper una tableta
comprimida, al aplicar sobre esta una fuerza diametral. Las unidades más
utilizadas para expresar este parámetro son:

o Kilogramos fuerza
o Strong-Cobb (1.6 veces 1 kilogramo de fuerza)
La resistencia del comprimido al quebrantamiento, al desgate por roce y a
la ruptura bajo condiciones de almacenamiento, transporte y manipulación
antes de su utilización depende de su dureza.

55
e. Friabilidad: esta prueba evalúa la capacidad de las tabletas comprimidas a
resistir el desgaste, abrasión o rotura por rozamiento durante el envase,
en condiciones de almacenamiento, transporte o manipulación antes de su
uso.
f. Disolución: es una prueba in vitro, que evalúa el porcentaje del fármaco
que tarda en entrar en solución, a una temperatura adecuada, en un
medio pre-establecido bajo condiciones controladas. (5)

2.6.2 Parámetros de control en el proceso

Fase de granulado sin lubricar

 Mezcla del principio activo

 Tamaño del gránulo
 Densidad aparente

Fase de granulado lubricado

 Mezcla del principio activo y de los excipientes

 Tamaño del granulado
 Densidad aparente
 Angulo de reposo
 Contenido de agua

56
Fase de compresión

 Aspecto
 Dimensiones
 Uniformidad de peso
 Concentración de Principio Activo
 Uniformidad de contenido de Principio Activo
 Disolución
 Desintegración
 Dureza
 Friabilidad
 Contenido de agua

57
2.7 Investigación y Desarrollo

2.7.1 Investigación y desarrollo experimental

La investigación y el desarrollo experimental (I&D) comprenden el trabajo

creativo llevado a cabo de forma sistemática para incrementar el volumen de
conocimientos, incluido el conocimiento del hombre, la cultura y la sociedad, y
el uso de esos conocimientos para crear nuevas aplicaciones.

El término investigación y desarrollo engloba tres actividades:

investigación básica, investigación aplicada y desarrollo experimental. (4)

 La investigación básica: esta consiste en trabajos experimentales o

teóricos que se emprenden principalmente para obtener nuevos
conocimientos acerca de los fundamentos de los fenómenos y
hechos observables, sin pensar en darles ninguna aplicación o
utilización determinada.
 La investigación aplicada: esta consiste también en trabajos
originales realizados para adquirir nuevos conocimientos; sin
embargo, está dirigida fundamentalmente hacia un objetivo práctico
específico.
 El desarrollo experimental: consiste en trabajos sistemáticos que
aprovechan los conocimientos existentes obtenidos de la
investigación y/o la experiencia práctica, y está dirigido a la
producción de nuevos materiales, productos o dispositivos; a la
puesta en marcha de nuevos procesos, sistemas y servicios, o a la
mejora sustancial de los ya existentes.

La investigación y desarrollo engloba tanto la I&D formal realizada en los

departamentos de I&D así como la I&D informal u ocasional realizada en otros
departamentos. (4)

58
 3. DISEÑO METODOLÓGICO

3.1 Variables

Independientes
 Equipo lote piloto

 Área de fabricación

 Personal

 Materia prima

 Parámetros materia prima

 Tamaño del lote

Dependientes

 Equipo lote industrial

 Porcentaje de aglutinante

 Tamaño de gránulo

 Temperatura de secado

 Tiempo de secado

 Tiempo de granulación

 Tamaño tamices de refinado

59
3.2 Delimitación del campo de estudios

El proyecto tuvo como objetivo la formulación y desarrollo de un excipiente

para la fabricación de productos farmacéuticos sólidos. Su aplicación se evaluó
en aquellos productos con mayor volumen de producción y venta ya que así se
tendría un mayor impacto desde el punto de vista económico. Así también se
evaluó en productos que durante la elaboración del proyecto presentaron
problemas en el proceso de escalonamiento a lote industrial por las
características del principio activo.

3.3 Recursos humanos

Las personas que son necesarias para la ejecución del proyecto son:

 Asesor-Supervisor Docente: Inga. Lorena Victoria Pineda Cabrera

 Estudiante de EPS (pasante o epistas): Otto Raúl Torres Wohlers

 Director de la unidad de EPS: Inga. Norma Ileana Sarmiento Zeceña

 Director de Escuela de Ingeniería Química: Ing. William Guillermo

Álvarez Mejía

 Asesor Técnico: Lcda. Ingrid Bautista (Gerente Departamento de

Investigación y Desarrollo)

 Gerencia General de Laboratorios Lamfer: Lcda. Judith de Lammens

 Personal dentro de la empresa que se vea involucrado.

60
3.4 Recursos materiales

El equipo y material que será indispensable para el desarrollo del proyecto

es el siguiente:

 Excipientes
 Principio activo
 Balanza
 Batidora (Lote piloto)
 Malla No. 20 y No. 8
 Probeta
 Refinador (Tornado)
 Rotogranulador
 Lecho fluido
 Termobalanza
 Equipo para pruebas físicas de tabletas comprimidas
 Computadora (monitor, teclado, mouse, cpu y ups)
 Impresora
 Envases para retención de muestras

3.5 Técnica cualitativa o cuantitativa

 Granulometría
 Densidad aparente
 Densidad consolidada
 Índice de compresibilidad
 Relación de Hausner
 Ángulo de reposo
61
3.6 Recolección y ordenamiento de la información

El desarrollo del excipiente se realizó de acuerdo con el procedimiento,

establecido por el departamento de investigación y desarrollo, de elaboración
de productos nuevos. Se realizaron los lotes piloto, tipo batch, a los cuales se le
realizaron pruebas para evaluar sus parámetros reológicos por los cuales se
determinó el prototipo de excipiente a utilizar en la siguiente etapa. Una vez el
excipiente cumplió se procedió a realizar los lotes piloto con los principios
activos seleccionados a los cuales se les realizó sus respectivas pruebas
fisicoquímicas, químicas y organolépticas.

Los procedimientos son ilustrados en los flujogramas siguientes.

62
3.6.1 Flujograma elaboración excipiente

63
3.6.2 Flujograma elaboración lotes pilotos

64
3.6.3 Pruebas realizadas a excipiente

 Contenido de agua

 Granulometría

 Ángulo de reposo

 Densidad

3.6.4 Pruebas realizadas a tabletas recubiertas comprimidas

 Aspecto

 Dimensiones

 Uniformidad de peso

 Concentración de principio activo

 Uniformidad de contenido de principio activo

 Disolución

 Desintegración

 Dureza

 Friabilidad

 Contenido de agua

65
3.7 Tabulación, ordenamiento y procesamiento de la información

En la primera etapa del diseño del excipiente se determinó la composición

de sus componentes y el proceso para su obtención.

La selección de componentes se realizó atendiendo a las propiedades de

flujo y compresibilidad de los componentes y su costo. Ambos requisitos son
necesarios en un excipiente para compresión directa; en este sentido, se
esperó obtener a partir de la asociación propuesta una o varias composiciones
definidas, en las que ambas propiedades se complementan y confieren al
producto final un comportamiento optimizado en lo referente a las
especificaciones requeridas y exigibles a un buen excipiente de compresión
directa.

3.7.1 Prototipos excipiente

Para determinar el porcentaje de cada uno de los componentes (Lactosa y

Almidón) en la composición final del excipiente se realizaron mezclas de 25, 50,
y 100% de Lactosa Monohidratada y la correspondiente cantidad hasta el 100%
de la mezcla de Almidón. Estas fueron sometidas a un proceso de granulación
por vía húmeda utilizando como aglutinante una solución de PVP al 26% hasta
agregar el 6% sobre peso de esta. Esto con el objetivo de que el granulado
cumpliera con sus parámetros reológicos.

66
 Tabla XVII. Composición prototipos de excipiente

Prototipo Almidón de Maiz Lactosa Monohidrato Polivinil Pirrolidona

USP % Mesh 200 % (PVP K-30)
a 0 100 6%
b 50 50 6%
c 75 25 6%

3.7.2 Resultados experimentales de los prototipos

3.7.2.1 Parámetros reológicos de excipiente

a. Ángulo de reposo (método dinámico)

En la tabla se exponen los valores medios de tres determinaciones de

ángulo de reposo, para los 3 prototipos de excipiente estudiados.

Tabla XVIII. Valores determinados de ángulo de reposo en prototipos de

excipiente

Prototipo Altura Cono Radio Resultado Interpretación

a 30 44.5 33.99 Bueno
b 29 44.5 33.09 Bueno
c 31.5 44.5 35.29 Adecuado
Fuente: Datos experimentales, ángulo de reposo.

67
 Los criterios de aptitud a fluir basados en el ángulo de reposo son los
siguientes:

Tabla XIX. Criterios de aptitud basados en el ángulo de reposo

Aptitud al flujo Ángulo de Reposo (°)

Excelente 25 – 30
Bueno 31 – 35
Adecuado 35 – 40
Aceptable 41 – 45
Pobre 46 – 55
Muy Pobre 56 – 65
Extremadamente Pobre >65
Fuente: Control of Physical Properties in Pharmaceutical Forms. Colombo. (1)

Los resultados obtenidos para los diferentes prototipos estudiados

muestran las diferencias existentes respecto a la capacidad de fluir de los
mismos. El prototipo con mayor proporción de almidón (“c”) presenta una
aptitud adecuada, sin embargo, para los fines del estudio se requiere que el
excipiente tenga un flujo de bueno a excelente.

68
 b. Índice de compresibilidad e índice de Hausner

Los resultados de los ensayos obtenidos de ambos índices se exponen en

la tabla a continuación:

Tabla XX. Valores determinados de índice de compresibilidad e índice

de Hausner en prototipos de excipiente

Prototipo IC IH Interpretación
a 14 1.17 Bueno
b 18 1.23 Adecuado
c 21 1.26 Aceptable
Fuente: Datos experimentales, índice de compresibilidad e índice de Hausner.

69
 Los criterios de valoración para ambos índices son los siguientes:

Tabla XXI. Criterios de aptitud basados en el índice de compresibilidad e

índice de Hausner

Índice de Aptitud al flujo Índice de

compresibilidad (%) Hausner
1 – 10 Excelente 1.00 – 1.11
11-15 Bueno 1.12 – 1.18
16-20 Adecuado 1.19 – 1.25
21-25 Aceptable 1.26 – 1.34
26-31 Pobre 1.35 – 1.45
32-37 Muy Pobre 1.46 – 1.49
>38 Extremadamente Pobre >1.60
Fuente: Control of Physical Properties in Pharmaceutical Forms. Colombo. (1)

Los resultados experimentales obtenidos a partir de los diferentes

prototipos estudiados sugieren que el índice de compresibilidad para el
prototipo “a” es el de mejor aptitud. Mientras que el prototipo “c” que es el que
tiene mayor composición de Almidón de Maíz muestra una aceptable aptitud.

70
 c. Granulometría

En las siguientes tablas se exponen las cantidades en gramos retenidas

en cada malla al realizar las determinaciones de granulometría para los 3
prototipos estudiados.

Prototipo “a”

Tabla XXII. Valores determinados de granulometría en prototipo de

excipiente “a”

Malla Retenido peso Retenido Retenido

neto (g) (%) acumulado (%)
20 6.15 24.60 24.60
30 3.40 13.60 38.2
40 6.85 27.40 65.60
60 5.45 21.80 87.4
80 0.65 2.6 90
Finos 0.13 0.52 90.52
Fuente: Datos experimentales, granulometría.

71
 Prototipo “b”

Tabla XXIII. Valores determinados de granulometría en prototipo de

excipiente “b”

Malla Retenido peso Retenido Retenido

neto (g) (%) acumulado (%)
20 3.80 15.20 15.20
30 2.22 8.88 24.08
40 2.43 9.72 33.80
60 4.62 18.48 52.28
80 2.78 11.12 63.40
Finos 7.98 31.92 95.32
Fuente: Datos experimentales, granulometría.

72
 Prototipo “c”

Tabla XXIV. Valores determinados de granulometría en prototipo de

excipiente “c”

Malla Retenido peso Retenido Retenido

neto (g) (%) acumulado (%)
20 2.35 9.90 9.90
30 2.76 11.63 21.53
40 1.88 7.92 29.45
60 5.08 18.48 47.93
80 3.23 21.40 69.33
Finos 6.44 21.13 90.46
Fuente: Datos experimentales, granulometría.

El ensayo de granulometría permite conseguir información precisa en

relación a la distribución de las partículas en función de su tamaño. Los
resultados obtenidos en la granulometría nos permitió determinar la distribución
de partículas dentro de los prototipos, encontrando que el que mejor resultados
proporcionó es el prototipo “a” ya que presenta menor cantidad de polvos finos
y el 65% del granulado está distribuido entre las mallas 20, 30 y 40. Esto
confirma sus características de flujo y compresibilidad para poder utilizarse en
mezclas de compresión directa.

73
 3.7.3 Evaluación de productos susceptibles al cambio del
excipiente

Tabla XXV. Productos con mayor volumen de venta susceptibles al

cambio

Fórmula genérica Puesto %x Susceptible A Cambio a

x un. un. al Cambio Compresión Excipiente
Directa
Diclofenaco Sódico 50 mg 1 6.59% x x
Aceta+Clor+Dext+Fenilf+Cafe 2 5.44%
50 Tab
Diclofenaco Potásico 50 mg 3 4.64% x x
Acetaminofén 500 mg Tab 4 3.57%
Carbonato de Calcio 600 mg 5 3.52%
Diclofenaco Sódico 50 mg 1 6.59% x x
Aceta+Clor+Dext+Fenilf+Cafe 2 5.44%
Diclofenaco Potásico 50 mg 3 4.64% x x
Acetaminofén 500 mg Tab 4 3.57%
Carbonato de Calcio 600 mg 5 3.52%
Diazepam 5 mg 6 2.61% x x
Alprazolam 0.50 mg 7 2.44% x x
Glibenclamida 5 mg 8 2.23% x x
Ácido Fólico 5 mg 9 2.22% x x
Enalapril maleato 5 mg 10 2.04% x x
Alopurinol 300 mg 11 1.92%
Trimeto 160mg+ Sulfa 800mg 14 1.66%
Bromuro de Otilonio 40 mg 15 1.59% x x
Clonazepam 2 mg 16 1.30%
Metocarbamol 500 mg 17 1.25%
Acetaminofén 80 mg 18 1.18%
Cefadroxilo 500 mg 20 1.12% x x

74
Tabla XXVI. Evaluación de productos con mayor volumen de venta
susceptibles al cambio

Fórmula Genérica Tiempo Evaluación

de Vida
Útil
Diclofenaco Sódico 50 mg 5 años Debido a que un 75% del peso de la tableta
comprimida es de excipientes, estos influyen
directamente en sus características físicas. Su
tiempo de vida útil no permite que sea un
candidato inmediato para el cambio.
Diclofenaco Potásico 50mg 3 años Debido a que un 75% del peso de la tableta
comprimida es de excipientes, estos influyen
directamente en sus características físicas. Su
tiempo de vida útil no permite que sea un
candidato inmediato para el cambio.
Diazepam 5 mg 3 años Debido a que un 95% del peso de la tableta
comprimida es de excipientes, estos influyen
directamente en sus características físicas. Su
tiempo de vida útil no permite que sea un
candidato inmediato para el cambio.
Alprazolam 0.50 mg 3 años Debido a que un 99.9% del peso de la tableta
comprimida es de excipientes, estos influyen
directamente en sus características físicas. Su
tiempo de vida útil no permite que sea un
candidato inmediato para el cambio.
Glibenclamida 5 mg 3 años Ya se comprime por un proceso de compresión
directa. Su tiempo de vida útil no permite que
sea un candidato inmediato para el cambio.
Ácido Fólico 5 mg 4 años Debido a que un 95% del peso de la tableta
comprimida es de excipientes, estos influyen
directamente en sus características físicas. Su
tiempo de vida útil no permite que sea un
candidato inmediato para el cambio.
Enalapril maleato 5 mg 2 años Su proporción de peso de principio activo
respecto al peso de la tableta comprimida y su
tiempo de vida útil lo hace el candidato ideal
para iniciar los estudios con el excipiente
prototipo.
Bromuro de Otilonio 40 mg 3 años Debido a que un 60% del peso de la tableta
comprimida es de excipientes, estos influyen
directamente en sus características físicas. Su
tiempo de vida útil no permite que sea un
candidato inmediato para el cambio.
Cefadroxilo 500 mg 3 años Ya se comprime por un proceso de compresión
directa. Su tiempo de vida útil no permite que
sea un candidato inmediato para el cambio.

75
Tabla XXVII. Evaluación de productos con problemas en proceso
susceptibles al cambio

Fórmula Genérica Evaluación

Irbersartan 300mg El costo de la formulación sin excipiente es alto por el proceso de
tableta comprimida pre-compresión, debido a que para obtener un producto que
cumpliera con los parámetros de dureza y friabilidad, se debía
pre-comprimir el producto de 3-4 veces. Por lo anterior se decidió
reformular dicho producto utilizando el excipiente prototipo “a”.
Simeticona 40mg El producto presentaba problemas tanto de costo, como
tableta comprimida problemas en el proceso, debido a que por ser una materia prima
masticable líquida y oleosa, dificulta su incorporación a los excipientes, por lo
que dentro de la formulación tenemos materias primas que
proporcionan un sabor picante, además el granulado que se
obtiene tiene características porosas, proporcionándonos
durezas bajas susceptibles al rompimiento. Por lo anterior se
decidió realizar pruebas para reformular dicho producto utilizando
el prototipo “a”.

76
 3.7.4 Resultados de lotes con excipiente

3.7.4.1. Parámetros reológicos de lotes con excipiente

Tabla XXVIII. Valores determinados de parámetros reológicos de lotes

con excipiente

Producto/ Enalapril Irbersartan Irbersartan Simeticona Simeticona

Parámetro BTA025-10 LP-33730 LP-34299 LP-34792 LP-34793
Ángulo de Reposo 42.56 36.72 35.43 41.2 34
IH 1.27 1.22 1.19 1.26 1.26
IC 21.43 19.20 17.86 20.79 18.25
Fuente: Datos experimentales, parámetros reológicos.

Tabla XXIX. Interpretación valores determinados de parámetros

reológicos de lotes con excipiente

Producto/ Enalapril Irbersartan Irbersartan Simeticona Simeticona

Parámetro BTA025-10 LP-33730 LP-34299 LP-34792 LP-34793
Ángulo de Aceptable Adecuada Adecuado Aceptable Bueno
Reposo
IH Aceptable Adecuado Adecuado Aceptable Aceptable
IC Aceptable Adecuado Adecuado Aceptable Aceptable
Fuente: Datos experimentales, interpretación parámetros reológicos.

77
 3.7.4.2. Parámetros farmacotécnicos de lotes con
excipiente

a. Especificaciones farmacotécnicas Enalapril Maleato 5 mg

Tabla XXX. Especificaciones farmacotécnicas Enalapril Maleato

Análisis físico
Organoléptico Tableta comprimida redonda de color naranja
con bisectriz
Punzón 7/32”
Variación de peso 102 mg +/- 6%
Dureza No menor a 2 Kg/f
Friabilidad Menor de 1%
Análisis químico
Enalapril Maleato 5 mg / tableta comprimida (90-110%)
Disolución Irbersartan Cada unidad debe ser mayor o igual a Q +5%;
donde Q = 80%
Fuente: Maestro de Manufactura. Laboratorios Lamfer.

78
 b. Especificaciones farmacotécnicas Simeticona 40 mg

Tabla XXXI. Especificaciones farmacotécnicas Simeticona

Análisis físico
Organoléptico Tableta comprimida masticable redonda de
color blanco cremoso, sabor dulce con bisectriz.
Punzón 7/16
Variación de peso 452 mg +/- 5%
Dureza No menor a 4.0 Kg/f
Friabilidad Menor de 1%
Análisis químico
Simeticona 40 mg / tableta (85-115%)
Fuente: Maestro de Manufactura. Laboratorios Lamfer.

79
 c. Especificaciones farmacotécnicas Irbersartan 300 mg

Tabla XXXII. Especificaciones farmacotécnicas Irbersartan

Análisis físico
Organoléptico Tableta comprimida redonda de color blanco
con bisectriz
Variación de peso 700 mg +/- 5%
Dureza No menor a 4 Kg/f
Friabilidad Menor de 1%
Análisis químico
Irbersartan 300 mg / tableta (90-110%)
Disolución Irbersartan Cada unidad debe ser mayor o igual a Q +5%;
donde Q = 80%
Fuente: Maestro de Manufactura. Laboratorios Lamfer.

3.7.4.3. Resultados farmacotécnicos de lotes con

excipiente

a. Dureza

En la tabla se presentan los valores del ensayo de dureza realizadas

sobre los comprimidos obtenidos de los lotes de los diferentes principios activos
y el excipiente a.

80
Tabla XXXIII. Valores determinados de dureza para lotes con excipiente

Producto Enalapril Irbersartan Irbersartan Simeticona Simeticona

LP-BTA025-10 LP-33730 LP-34299 LP-34792 LP-34793
Promedio 10.60 14.77 12.9 5.13 4.4
Fuente: Datos experimentales, dureza.

Los valores obtenidos de resistencia a la rotura o dureza son aceptables

para la elaboración de comprimidos.

b. Friabilidad

En la tabla se exponen los valores correspondientes al ensayo de

friabilidad, los ensayos se realizan sobre una muestra de 20 tabletas
comprimidas y de acuerdo al método USP vigente, en el cual no pueden ser
mayores al 1%.

Tabla XXXIV. Valores determinados de friabilidad para lotes con

excipiente

Producto Enalapril Irbersartan Irbersartan Simeticona Simeticona

LP-BTA025-10 LP-33730 LP-34299 LP-34792 LP-34793
Resultado 0.04 % 0.09 % 0.06 % 0.25 % 0.14 %
Fuente: Datos experimentales, friabilidad.

81
 En el presente estudio, los resultados del ensayo de friabilidad obtenidos
para los comprimidos elaborados con el prototipo “a”, pueden cualificarse como
“satisfactorio” desde el punto de vista del ensayo de friabilidad.

c. Variación de peso

Las tablas a continuación exponen los valores del peso medio de los
comprimidos del ensayo de variación de peso.

Tabla XXXV. Valores determinados de variación de peso para lotes con

excipiente

Producto Enalapril Irbersartan Irbersartan LP- Simeticona Simeticona LP-

LP-BTA025-10 LP-33730 34299 LP-34792 34793
Resultado 102.15 mg 698.0 mg 698.3 mg 455.1 mg 451.8 mg
Fuente: Datos experimentales, variación de peso.

Los resultados obtenidos en este ensayo no muestran diferencias

destacables para los comprimidos elaborados con el prototipo de excipiente.
Este hecho permite confirmar que, en todos los casos se obtiene unas correctas
características de flujo que permiten un llenado uniforme de la matriz.

82
 d. Desintegración

En la tabla se exponen los valores correspondientes al ensayo de

desintegración de los comprimidos elaborados a partir del prototipo objeto del
estudio.

Tabla XXXVI. Valores determinados de desintegración para lotes con

excipiente

Producto Enalapril LP- Irbersartan Irbersartan Simeticona Simeticona

BTA025-10 LP-33730 LP-34299 LP-34792 LP-34793
Resultado 10 min 7 min 6.23 min N.A N.A
Fuente: Datos experimentales, desintegración.

Los resultados obtenidos en este ensayo muestran que el Irbersartan

cumple con el tiempo de desintegración menor a 30 minutos. En el caso de la
Simeticona este no aplica debido a que es una tableta comprimida masticable.

83
 e. Disolución

En la tabla se exponen los valores correspondientes al ensayo de

disolución de los comprimidos elaborados a partir del prototipo objeto del
estudio.

Tabla XXXVII. Valores determinados de disolución para lotes con

excipiente

Producto Enalapril LP- Irbersartan Irbersartan Simeticona Simeticona

BTA025-10 LP-33730 LP-34299 LP-34792 LP-34793
Promedio 106.25% 94.23% 101.62% N.A N.A
Fuente: Datos experimentales, disolución.

Los resultados obtenidos en este ensayo muestran que el Enalapril e

Irbersartan cumplen con el parámetro de disolución establecida en la
especificación para cada uno de ellos. En el caso de la Simeticona este
parámetro no aplica ya que su efecto es local.

f. Ensayo principio activo

En la tabla se exponen los valores correspondientes al ensayo de cada

principio activo de los comprimidos elaborados a partir del prototipo objeto del
estudio.

84
 Tabla XXXIII. Valores determinados de ensayo de principio activo para
lotes con excipiente

Producto Enalapril LP- Irbersartan Irbersartan Simeticona Simeticona

BTA025-10 LP-33730 LP-34299 LP-34792 LP-34793
Resultado 5.205 308.548 313.47 39.53 45.21
mg/Tab mg/Tab mg/Tab mg/Tab mg/Tab
104.10% 102.85% 104.49% 98.83% 113.03%
Fuente: Datos experimentales, ensayo de principio activo.

Los resultados obtenidos en este ensayo muestran que el Enalapril,

Irbersartan y Simeticona cumplen con la cuantificación especificada para cada
uno de ellos.

85
3.8 Análisis estadístico

Se requiere de tres lotes consecutivos con resultados aceptables para

considerar que el procedimiento de fabricación de las tabletas comprimidas con
el nuevo excipiente es válido; si alguno de los tres lotes no es conforme se
repetirá la validación hasta tres veces más para tratar de obtener los resultados
consecutivos aceptables; en caso contrario no se proseguirán las pruebas hasta
la revisión del proceso de fabricación. Para realizar cálculos con datos
obtenidos se utilizarán las siguientes ecuaciones:

 Media aritmética

∑
̅ Ecuación No. 1

En donde:
̅ = Media aritmética
∑Xi= Sumatoria de conjunto de valores de la variable
N = Número total de valores

 Desviación estándar

∑ ̅
√ Ecuación No. 2

En donde:
σ = Desviación Estándar
Xi= Valores de la variables
̅ = Media aritmética
N= Número total de valores

86
3.9 Procedimiento de fabricación

3.9.1 Procedimiento de fabricación del prototipo “a” del

excipiente para formas farmacéuticas sólidas.

Lote piloto

Tabla XXXIX. Materiales para la fabricación de un lote piloto del

excipiente prototipo “a”

No. Descripción MP Cod. CMF P/2 Kg

1 Lactosa H2O Mesh 200 86 2000.00 g
2 PVP K – 30 325 104.00 g
3 Alcohol Etílico al 95% con Sorbitol 37 400

a. Tamizar por malla # 20, el no. 1

b. Mezclar lactosa durante 5 minutos
c. Granular con Solución de PVP al 26%
d. Tamizar el granulado húmedo por malla # 8
e. Secar en el horno a 60°C hasta obtener una humedad de 2 – 3%
f. Tamizar el gránulo seco por malla # 16

87
Lote industrial

Tabla XL. Materiales para la fabricación de 50 Kg del excipiente

prototipo “a”

No. Descripción MP Cod. CMF P/50 Kg

1 Lactosa H2O Mesh 200 250 46.95 Kg
2 PVP K - 30 325 3.05 Kg
3 Alcohol Etílico al 95% con Sorbitol 86 12.50

a. Tamizar la Lactosa H2O Mesh 200 utilizando un molino equipado con

una malla #10
b. Agregar al rotogranulador
c. Mezclar 2 minutos
d. Agregar la solución aglutinante de PVP al 26% en Alcohol Etílico al
95%, previamente preparada
e. Mezclar por 5 minutos o hasta obtener el punto de granulación
f. Descargar el producto y trasladar al área de secado
g. Cargar el Lecho Fluido
h. Secar por 4 minutos a 45°C
i. Muestrear el granulado para verificar el porcentaje de humedad. La
cual debe de ser menor de 2.5%
j. Descargar el producto y refinar, utilizando un refinador oscilante con
malla #10
k. Tomar una muestra para verificar el porcentaje de humedad y
efectuarle la granulometría para su aprobación

88
 3.9.2 Procedimiento de fabricación para la obtención de los
productos seleccionados

Enalapril Maleato 5 mg tabletas comprimidas

Tabla XLI. Materiales para fabricar un lote de 100,000 unidades del

producto Enalapril Maleato 5 mg tableta comprimida con excipiente
prototipo “a”

No. Descripción MP Cod. CMF % x Lote

1 Enalapril Maleato 447 5.17
2 Excipiente (Prototipo “a”) 3698 83.15
3 Croscaramelosa 150 3.94
4 Talco 389 0.99
5 Estearato de Magnesio 181 2.22
6 Aerosil 29 4.53
Peso por tableta comprimida 102. 00 mg

a. Mezclar el 1 y 3, luego tamizar por malla # 20 y mezclar por 5

minutos
b. Agregar el 2. Mezclar por 5 minutos
c. Agregar los 4 + 6 tamizados por malla 20 y mezclar por 5 minutos
d. Agregar 5 previamente tamizado por malla 100. Mezclar por 5
minutos
e. Comprimir en punzón 7/32”

89
Irbersartan 300 mg tableta comprimida

Tabla XLII. Materiales para la fabricación de un lote de 25,000 unidades

del producto Irbersartan 300 mg tableta comprimida con excipiente
prototipo “a”

No. Descripción MP Cod. CMF % x Lote

1 Irbersartan 2541 43.71
2 Almidón de Maíz USP 44 3.71
3 Lactosa H2O Mesh 200 USP 250 8.79
4 Almidón de Maíz USP 44 8.29
5 Croscaramelosa Sódica USP 150 4.29
6 Poloxamer 188 2368 2.57
7 Aerosil 200 29 2.36
8 Excipiente (Prototipo “a”) 3698 25.43
9 Estearato de Magnesio USP 181 0.43
10 Estearato de Magnesio USP 181 0.43
Peso por tableta comprimida 700. 00 mg

a. Preparar solución granuladora, mezclando 2 con agua purificada

b. Agregar a Mezclador de 25 Kg 1, 3, 4, 6
c. Mezclar por 15 minutos
d. Agregar solución granuladora
e. Secado
f. Refinar en malla # 12
g. Tamizar Aerosil 200 y mezclar por 5 minutos
h. Agregar Excipiente Prototipo y mezclar por 5 minutos

90
 i. Agregar Estearato de Magnesio USP y mezclar por 3 minutos
j. Pre-comprimir
k. Agregar Estearato de Magnesio y mezclar por 3 minutos
l. Comprimir en punzón ½”.

Simeticona 40mg tableta comprimida masticable

Tabla XLIII. Materiales para la fabricación de un lote de 25,000 unidades

del producto Simeticona 40 mg tableta comprimida con excipiente
prototipo “a”

No. Descripción MP Cod. CMF % x Lote

1 Simeticona USP 4 9.73
2 Calcio Fosfato Tribásico 96 22.12
3 Glicolato de Almidón Sódico 346 1.99
4 Azúcar Mesh #100 65 6.64
5 Benzoato de Sodio 78 0.40
6 Aspartame 60 0.13
7 PVP K-30 325 8.85
8 Talco 389 1.99
9 Estearato de Magnesio 181 0.22
10 Alcohol Etílico al 95% 37
11 Excipiente (Prototipo “a”) 3698 47.92
Peso por tableta comprimida 452. 00 mg

91
 a. Tamizar el 2 + 3 por malla #20
b. Mezclar durante 10 minutos
c. Agregar lentamente el 1, hasta humectar de forma uniforme
d. Agregar el 4, 5, 6 y 7
e. Mezclar durante 10 minutos
f. Granular con 10 hasta obtener el punto de granulación
g. Tamizar el granulado húmedo por malla #8
h. Secar en lecho fluido a 50°C hasta obtener una humedad menor a
2.5%
i. Tamizar el granulado seco por malla # 16
j. Agregar el 11 y mezclar por 10 minutos
k. Agregar el 8, mezclar por 5 minutos
l. Agregar el 9 previamente pasado por malla # 100
m. Mezclar por 3 minutos
n. Comprimir 7/16”.

3.10 Análisis costo-beneficio

El análisis de costo-beneficio es una técnica importante dentro del ámbito

de la teoría de la decisión. Pretende determinar la conveniencia de un proyecto
mediante la enumeración y valoración posterior en términos monetarios de
todos los costos y beneficios derivados directa e indirectamente de dicho
proyecto. Este método se aplica a obras sociales, proyectos colectivos o
individuales, empresas privadas, planes de negocios, etc., prestando atención a
la importancia y cuantificación de sus consecuencias sociales y/o económicas.

Los costos están asociados a todo tipo de organizaciones, servicios,

comercial de manufactura, etc. A continuación algunas clasificaciones:

92
 Costos de manufactura: se refiere a los costos relacionados con la
manufactura de un producto. Contiene usualmente tres elementos
básicos:

o Materiales directos: forman parte del producto final.

o Mano de obra directa: costos laborales que físicamente pueden ser

asignados a la producción de bienes y servicios.

o Costos Indirectos de fabricación: son aquellos costos relacionados

con la producción del bien o servicio que no son materiales directos o
mano de obra directa. Se conocen como overhead.

 Costos operativos: son costos relacionados con el área de mercadeo y

ventas y de administración.

 Costos financieros: son costos ligados al uso de recursos financieros

ajenos, tales como préstamos bancarios, emisiones de bonos, pagarés,
etc.

Para el análisis costo-beneficio para el proyecto “Desarrollo experimental

de un excipiente para la fabricación de productos farmacéuticos sólidos” se
tomarán en cuenta los costos de manufactura en los que la empresa incurre
para la fabricación de un lote de una tableta comprimida de los principios
activos escogidos y se hará una comparación entre el costo de la fórmula actual
y el de la fórmula con el excipiente desarrollado. Con estos datos se podrá
llegar a una conclusión acerca de la conveniencia del proyecto.

93
 3.10.1 Costo prototipo de excipiente

Tabla XLIV. Costo de fabricación de 50 kg de excipiente prototipo “a”

Materia prima Proceso Med Costo por lote

Lactosa H2O Mesh 200 USP Mezclado/Granulación g Q 480.77
Povidona K-30 USP Mezclado/Granulación g Q 250.01
Alcohol Etílico 95% C/Sorbitol Mezclado/Granulación L Q 84.71
Mano de obra Mezclado/Granulación Un Q 19.74
Gastos indirectos de fábrica Mezclado/Granulación Un Q 123.50
Mano de obra Secado Un Q 9.53
Gastos indirectos de fábrica Secado Un Q 70.83
Total Q 1,039.09

94
 3.10.2 Costo Enalapril Maleato 5 mg tableta comprimida

a. Proceso granulación húmeda

Tabla XLV. Costo de fabricación Enalapril Maleato 5 mg tableta

comprimida por proceso de granulación húmeda

Enalapril Maleato 5 mg tableta comprimida

Materia prima Tipo Med Costo por lote
Enalapril Maleato (5% exceso) Materia Prima g Q 415.31
Lactosa H2O mesh 200 USP Materia Prima g Q 43.01
Croscaramelosa Sódica USP Materia Prima g Q 27.88
Talco USP Materia Prima g Q 0.89
Estearato de Magnesio USP Materia Prima g Q 0.62
Almidón de Maíz USP Materia Prima g Q 31.13
Primogel Materia Prima g Q 6.07
Primogel Materia Prima g Q 6.07
Povidona K-30 Materia Prima g Q 40.99
Mano de obra Mezclado/Granulación/Lubricado Un Q 78.95
Gastos indirectos de fábrica Mezclado/Granulación/Lubricado Un Q 494.02
Mano de obra Secado Un Q 14.30
Gastos indirectos de fábrica Secado Un Q 106.25
Compresión (Secado de tabletas
Mano de obra Un Q 418.90
comprimidas)
Compresión (Secado de tabletas
Gastos indirectos de fábrica Un Q 1,891.27
comprimidas)
Total lote (100,000 tabletas comprimidas) Q 3,089.45
Costo por unidad Q 0.03

95
 b. Proceso compresión directa (con prototipo “a”)

Tabla XLVI. Costo de fabricación Enalapril Maleato 5 mg tableta

comprimida por proceso de compresión directa

Enalapril Maleato 5 mg tableta comprimida

Materia prima Tipo Med Costo por lote
Enalapril Maleato (5% exceso) Materia Prima g Q 411.84
Excipiente Prototipo “a” Materia Prima g Q 175.38
Croscaramelosa Sódica USP Materia Prima g Q 55.76
Talco USP Materia Prima g Q 0.45
Estearato de Magnesio USP Materia Prima g Q 5.54
Aerosil Materia Prima g Q 39.02
Mano de obra Mezclado/Lubricado Un Q 59.21
Gastos indirectos de fábrica Mezclado/Lubricado Un Q 370.51
Mano de obra Compresión Un Q 167.56
Gastos indirectos de fábrica Compresión Un Q 756.51
Total lote (1000,000 tabletas comprimidas) Q 2,041.78
Costo por unidad Q 0.02

c. Comparación de costos

Tabla XLVII. Comparación de costo por tipo de fabricación de Enalapril

Maleato 5 mg tableta comprimida

Proceso Costo unitario Costo por lote

Granulación húmeda Q 0.03 Q 3,089.45
Compresión directa Q 0.02 Q 2,041.78
∆ Q 0.01 Q 1,047.67

96
 3.10.3 Costo de Irbersartan 300 mg tableta comprimida

a. Proceso de granulación húmeda

Tabla XLIII. Costo de fabricación Irbersartan 300 mg tableta comprimida

por proceso de granulación húmeda

Irbersartán 300mg tableta comprimida

Materia prima Tipo Med Costo por lote
Irbersartán Materia prima g Q 11,319.71
Almidón de Maíz USP Materia prima g Q 4.88
Lactosa H2O Mesh 200 USP Materia prima g Q 15.74
Almidón de Maíz USP Materia prima g Q 10.88
Croscaramelosa Sódica USP Materia prima g Q 104.54
Poloxamer Materia prima g Q 0.28
Aerosil Materia prima g Q 34.99
Estearato de Magnesio USP Materia prima g Q 1.85
Estearato de Magnesio USP Materia prima g Q 1.85
Mano de obra Mezclado/Granulación/Lubricado Un Q 177.64
Gastos indirectos de fábrica Mezclado/Granulación/Lubricado Un Q 1,111.54
Mano de obra Secado Un Q 9.53
Gastos indirectos de fábrica Secado Un Q 70.83
Mano de obra Compresión (Precompresión) Un Q 349.08
Gastos Indirectos de Fábrica Compresión (Precompresión) Un Q 1,576.06
Total lote (25,000 tabletas comprimidas) Q 3,449.07
Costo por unidad Q 0.14

97
 b. Proceso de granulación húmeda con prototipo “a”

Tabla XLIX. Costo de fabricación Irbersartan 300 mg tableta comprimida

por proceso de granulación húmeda

Irbersartán 300mg tableta comprimida

Materia prima Tipo Med Costo por lote
Irbersartán Materia prima g Q 11,319.71
Almidón de Maíz USP Materia prima g Q 4.88
Lactosa H2O Mesh 200 USP Materia prima g Q 15.74
Almidón de Maíz USP Materia prima g Q 10.88
Croscaramelosa Sódica USP Materia prima g Q 104.54
Poloxamer Materia prima g Q 0.28
Aerosil Materia prima g Q 34.99
Excipiente Prototipo “a” Materia prima g Q 92.47
Estearato de Magnesio USP Materia prima g Q 1.85
Estearato de Magnesio USP Materia prima g Q 1.85
Mano de obra Mezclado/Granulación/Lubricado Un Q 177.64
Gastos indirectos de fábrica Mezclado/Granulación/Lubricado Un Q 1,111.54
Mano de obra Secado Un Q 9.53
Gastos indirectos de fábrica Secado Un Q 70.83
Mano de obra Compresión (Precompresión) Un Q 172.21
Gastos indirectos de fábrica Compresión (Precompresión) Un Q 777.51
Total (25,000 tabletas comprimidas) Q 2,566.13
Costo por unidad Q 0.10

98
 c. Comparación de costos

Tabla L. Comparación de costo por tipo de fabricación de Irbersartan

300 mg tableta comprimida

Proceso Costo unitario Costo por lote

Granulación húmeda Q 0.14 Q 3,449.07
Granulación húmeda con prototipo “a” Q 0.10 Q 2,566.13
∆ Q 0.04 Q 882.94

99
 3.10.4 Costo de Simeticona 40mg tableta comprimida
masticable

a. Formulación actual

Tabla LI. Costo de fabricación Simeticona 40 mg tableta comprimida

con formulación actual

Simeticona 40mg tableta comprimida masticable

Materia prima Tipo Med Costo por lote
Simeticona Materia prima g Q 766.06
Calcio Fosfato Tribásico Materia prima g Q 733.26
Primogel Materia prima g Q 136.61
Lactosa H2O Mesh 200 USP Materia prima g Q 76.80
PVP K-30 Materia prima g Q 36.89
Ciclamato de Sodio Materia prima g Q 4.02
Azucar Glass Materia prima g Q 114.96
Propilparaben Materia prima g Q 128.97
Metilparaben Materia prima g Q 16.91
Talco USP Materia prima L Q 1.40
Estearato de Magnesio USP Materia prima g Q 1,125.34
Mano de obra Mezclado/Granulación/Lubricado Un Q 98.69
Gastos indirectos de fábrica Mezclado/Granulación/Lubricado Un Q 617.52
Mano de obra Secado Un Q 12.39
Gastos indirectos de fábrica Secado Un Q 92.08
Mano de obra Compresión (Precompresión) Un Q 209.45
Gastos indirectos de fábrica Compresión (Precompresión) Un Q 945.63
Total lote (25,000 tabletas comprimidas) Q 3,481.07
Costo por unidad Q 0.14

100
 b. Nueva formulación

Tabla LII. Costo de fabricación Simeticona 40 mg tableta comprimida con

formulación actual

Simeticona 40 mg tableta comprimida masticable

Materia prima Tipo Med Costo x Lote
Simeticona USP Materia prima g Q 766.06
Calcio Fosfato Tribásico Materia prima g Q 733.26
Primogel Materia prima g Q 136.61
Azúcar Mesh #100 Materia prima g Q 86.22
Benzoato de Sodio Materia prima g Q 10.00
Aspartame Materia prima g Q 33.78
PVP K-30 Materia prima g Q 819.73
Talco Materia prima g Q 10.04
Estearato de Magnesio Materia prima g Q 6.15
Alcohol Etílico al 95% Materia prima L Q 2,134.69
Excipiente (Prototipo “a”) Materia prima g Q 1,125.34
Mano de obra Mezclado/Granulación/Lubricado Un Q 98.69
Gastos indirectos de fábrica Mezclado/Granulación/Lubricado Un Q 617.52
Mano de obra Secado Un Q 12.39
Gastos indirectos de fábrica Secado Un Q 92.08
Mano de obra Compresión (Precompresión) Un Q 209.45
Gastos indirectos de fábrica Compresión (Precompresión) Un Q 945.63
Total lote (25,000 tabletas comprimidas) Q 6,201.72
Costo por unidad Q 0.25

101
 c. Comparación de costos

Tabla LIII. Comparación de costo por tipo de fabricación de Simeticona

40 mg tableta comprimida masticable

Proceso Costo unitario Costo por lote

Formulación actual Q 0.14 Q 3,481.07
Nueva formulación Q 0.25 Q 6,201.72
∆ -Q 0.11 -Q 2,720.65

3.10.5 Procedimiento de elaboración de costos

El procedimiento de elaboración de costos para las fabricaciones de los

productos en donde se utilizará el excipiente prototipo “a” se implementará en el
momento en que los estudios de estabilidad se finalicen y sean ingresados ante
las autoridades correspondientes, con el fin de verificar el impacto económico
en los productos en estudio. Se realizará de la siguiente forma:

a. Ingreso de tiempos de fabricación por etapa productiva por medio del

módulo de control de piso del sistema ERP.
b. Por medio de los costos promedio de las materias primas, encontrar
el valor de éstas por lote.
c. Por medio de los costos estándar históricos de fabricación, encontrar
el costo por etapa productiva.
d. Extraer los datos del sistema y realizar una comparación entre los
costos de la nueva formulación y la original.

102
 4. RESULTADOS

Los resultados obtenidos a partir de los lotes pilotos y lotes industriales del
excipiente prototipo “a”, son presentados a continuación. Dichos resultados son
analizados en la sección de discusión de resultados.

Los diferentes parámetros reológicos estudiados en los prototipos del

excipiente para la fabricación de formas farmacéuticas sólidas indicaron lo
siguiente:

Tabla LIV. Valores determinados de ángulo de reposo, índice de

compresibilidad e índice de Hausner en prototipos de excipiente

Interpretación de valor
Prototipo Índice de Índice de
Ángulo de reposo
compresibilidad Hausner
a Bueno Bueno Bueno
b Bueno Adecuado Adecuado
c Adecuado Aceptable Aceptable

Además de estos resultados el ensayo de granulometría permitió

conseguir información precisa en relación a la distribución de las partículas en
función de su tamaño. Los resultados obtenidos en la granulometría nos
permitió determinar la distribución de partículas dentro de los prototipos,
encontrando que el que mejor resultados proporcionó es el prototipo “a”, ya que

103
presenta menor cantidad de polvos finos y el 65% del granulado está distribuido
entre las mallas 20, 30 y 40. Esto confirma sus características de flujo y
compresibilidad para poder utilizarse en mezclas de compresión directa.

Lo expuesto anteriormente indica que el prototipo “a” es el que mejor los

cumple, siendo la formulación y procedimiento de este el seleccionado. El
prototipo de excipiente seleccionado puede ser considerado apto como vehículo
para la formulación de comprimidos de compresión directa que incorporen
principios activos de baja dosificación, para productos con problemas de
friabilidad que no puedan incluir un aglutinante como la PVP K-30 dentro del
proceso de granulación y para productos en los cuales el principio activo es en
forma líquida.

Al evaluar la formulación y procesos de los productos sólidos fabricados

en Laboratorios Lamfer, de mayor volumen, para identificar aquellos que eran
adecuados para integrar el excipiente prototipo en su formulación, se estableció
que los susceptibles al cambio eran los siguientes:

104
 Tabla LV. Productos susceptibles a integrar el excipiente prototipo en
su formulación

Fórmula genérica Puesto x unidades % x unidades

Diclofenaco Sódico 50 mg 1 6.59%
Diclofenaco Potásico 50 mg 3 4.64%
Diazepam 5 mg 6 2.61%
Alprazolam 0.50 mg 7 2.44%
Glibenclamida 5 mg 8 2.23%
Ácido Fólico 5 mg 9 2.22%
Enalapril Maleato 5 mg 10 2.04%
Bromuro de Otilonio 40 mg 15 1.59%
Cefadroxilo 500 mg 20 1.12%
Con problema de escalonamiento a
Irbersartan 300 mg
lote industrial.
Simeticona 40 mg tableta Con problema de escalonamiento a
comprimida recubierta lote industrial.

La aplicación del excipiente se efectuó en la formulación del producto

Enalapril Maleato 5 mg, Irbersartan 300 mg y Simeticona 40 mg. Como
resultado se obtuvieron tabletas comprimidas que cumplen las especificaciones
y parámetros establecidos y facilitan el proceso de fabricación. Esto es indicado
en las siguientes tablas:

105
 Tabla LVI. Valores determinados de ángulo de reposo, índice de
compresibilidad e índice de Hausner para lotes de productos con el
prototipo “a” del excipiente

Producto/ Enalapril Irbersartan Irbersartan Simeticona Simeticona

Parámetro BTA025-10 LP-33730 LP-34299 LP-34792 LP-34793
Ángulo de Aceptable Adecuada Adecuado Aceptable Bueno
Reposo
IH Aceptable Adecuado Adecuado Aceptable Aceptable
IC Aceptable Adecuado Adecuado Aceptable Aceptable

Tabla LVII. Valores determinados de parámetros farmacotécnicos de

lotes de producto con el prototipo “a” del excipiente

Producto/ Enalapril Irbersartan Irbersartan Simeticona Simeticona

Parámetro BTA025-10 LP- 33730 LP-34299 LP-34792 LP-34793

Dureza 10.60 14.77 12.9 5.13 4.4

Friabilidad 0.04 % 0.09 % 0.06% 0.25% 0.14%

Variación de Peso 102.15 mg 698.0 mg 698.3 mg 455.1 mg 451.8 mg

Desintegración 10 min 7 min 6.23 min N.A. N.A.

Disolución 106.25 % 94.23 % 101.62 % N.A. N.A.

Ensayo principio 104.10 % 102.85 % 104.49 % 98.83 % 113.03 %

activo

106
 Luego de desarrollado el excipiente prototipo “a”, se estableció y aprobó el
procedimiento de fabricación, el cual fue realizado conjuntamente con el
personal del departamento de I&D con el propósito de interesarlos en este tipo
de investigaciones y buscar la mejora continua de los procedimientos
existentes.

Por medio del sistema ERP utilizado en Laboratorios Lamfer fue posible
costear los lotes fabricados en planta de las fórmulas actuales y establecer un
costo estándar estimado de las nuevas formulaciones. Esto se hizo mediante
los costos estándar históricos de horas hombre y horas fábrica por etapa
productiva realizando los cálculos por medio de los tiempos tomados en el
control de piso al fabricar los productos seleccionados.

De acuerdo con la información indicada en la siguiente tabla podemos

observar los efectos económicos que tuvo la aplicación del excipiente
desarrollado en el Ejercicio Profesional Supervisado en los costos de los
productos seleccionados.

Tabla LVIII. Efecto económico del cambio de formulación en los

productos seleccionados

Producto ∆ Costo Unitario ∆ Costo x Lote

Enalapril Maleato 5 mg tableta comprimida Q 0.01 Q 1,047.67
Irbersartan 300 mg tableta comprimida Q 0.04 Q 882.94
Simeticona 40 mg tableta comprimida -Q 0.11 -Q 2,720.65
masticable

107
 La nueva formulación del Enalapril Maleato 5 mg tableta comprimida,
hasta ahora desarrollada en su etapa de lote piloto, permitirá una reducción en
costos de los lotes a escala industrial de un centavo por unidad o Q1,047.67 al
fabricar un lote de 100,000 unidades. Así mismo la reformulación del Irbersartán
300 mg tableta comprimida con el prototipo “a” del excipiente permitió reducir el
número de precompresiones de cuatro veces a solamente una, lo cual redujo a
menos de la mitad del tiempo total de la etapa de compresión. Esto tuvo un
impacto de cuatro centavos por unidad o Q882.84 al fabricar un lote de 25,000
unidades. Por último, la reformulación de la Simeticona 40 mg tableta
comprimida masticable incrementó el costo unitario de once centavos por
unidad o Q2,720.65 al fabricar un lote de 25,000 unidades, sin embargo esto
permitió cumplir con las especificaciones de dureza establecidas y nos permitirá
continuar comercializando el producto a un costo competitivo. Por lo antes
mencionado se puede decir que se cumplió con el objetivo general del trabajo.

108
 5. INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS

En la sección anterior se presentaron los resultados obtenidos del

desarrollo de un excipiente para productos farmacéuticos sólidos en
Laboratorios Lamfer, estos fueron analizados y nos llevan a realizar las
siguientes observaciones.

Cabe mencionar que durante el desarrollo del EPS se dieron cambios en

las condiciones de trabajo que se habían tenido cuando se plantearon los
objetivos iniciales, ya que se incrementó la producción. Debido a esto fue
necesario programar la fabricación del excipiente prototipo dentro del programa
de trabajo de la planta y no en los tiempos muertos que esta tuviera.

El estudio de los prototipos de los excipientes desarrollados muestra, en la

tabla XIX, que todos poseen aptitudes de fluidez basados en el ángulo de
reposo, de adecuada a buena. El prototipo con mayor proporción de almidón
(“c”), presenta una aptitud adecuada, sin embargo para los fines del estudio se
requiere que el excipiente tenga un flujo de bueno a excelente, ya que
garantizará que la mezcla ayudará a obtener tabletas comprimidas que cumplan
con los parámetros físicos como: friabilidad, dureza, variación de peso.

Así mismo se realizaron ensayos de índice de compresibilidad e índice de

Hausner y como se mostró en la tabla XXI, los resultados experimentales
obtenidos a partir de los diferentes prototipos estudiados, sugieren que el índice
de compresibilidad para el prototipo “a”, es el de mejor aptitud. Mientras que el
prototipo “c”, que es el que contiene mayor composición de Almidón de Maíz
muestra una aptitud no aceptable para los fines de este estudio.

109
 Por último, la determinación de granulometría para los tres prototipos
estudiados, expuestos en las tablas XXIII, XXIV, y XXV, indica que en relación
con la distribución de las partículas en función de su tamaño, el que mejor
resultados proporcionó es el prototipo “a”, ya que presenta menor cantidad de
polvos finos y el 65% del granulado está distribuido entre las mallas 20, 30 y 40.
Esto confirma sus características de flujo y compresibilidad para poder utilizarse
en mezclas de compresión directa.

Los diferentes parámetros reológicos realizados en los prototipos del

excipiente para la fabricación de formas farmacéuticas sólidas indican que, el
prototipo “a”, es el que mejor los cumple, por lo anterior la formulación y
procedimiento de éste fue el seleccionado.

Para la selección de los productos en donde se utilizaría el excipiente

prototipo “a”, se concentró en aquellos que tienen mayor volumen de
producción y venta, ya que con esto se lograba un mayor impacto desde el
punto de vista económico, la evaluación es presentada en las tablas XXVI y
XXVII. Los productos susceptibles al cambio son aquellos con principios activos
de baja dosificación respecto al peso total de la tableta comprimida, estos son:
Diclofenaco Sódico 50 mg, Diclofenaco Potásico 50 mg, Diazepam 5 mg,
Alprazolam 0.50 mg, Glibenclamida 5 mg, Ácido Fólico 50 mg, Enalapril Maleato
5 mg, Bromuro de Otilonio 40 mg y Cefadroxilo 500 mg.

Además de la consideración de baja dosificación antes mencionada, se

debió tomar en cuenta el tiempo de vida útil con que actualmente se
comercializan los productos, ya que no tomarlo en cuenta implicaría perder la
inversión en los estudios de estabilidad ya realizados. De esta forma el producto
que más convenía realizar el cambio de formulación utilizando el excipiente
prototipo “a”, era el Enalapril Maleato 5 mg, ya que el estudio de estabilidad

110
acelerada proporciona dos años de vida útil, lo cual no afectaba, pues ya se
comercializa con este tiempo de vida.

Durante el desarrollo del Ejercicio Profesional Supervisado, se revisaron

los productos que generaban problemas de diseño al realizar el escalonamiento
a lote industrial, encontrándose el Irbersartan 300 mg y la Simeticona 40 mg.
Ambos productos para cumplir con los parámetros físicos debían de incorporar
procesos adicionales, lo que representaba un incremento en su costo.

La modificación en la formulación del Irbersartan 300 mg a una con el

excipiente prototipo “a”, logró solucionar los problemas presentados debido a
que dicho excipiente mejoró las características reológicas de la mezcla final,
reduciendo a una precompresión.

Para el producto Simeticona 40 mg, el gránulo que se forma en el proceso

es inadecuado para lograr una compactación que permita llegar a la dureza
adecuada de la tableta comprimida. Para solucionar esto, se reformuló
agregando el excipiente prototipo “a”, con el cual se obtienen resultados
satisfactorios para dicho parámetro.

De acuerdo con los resultados de la tabla XLVIII, LI evidencia que la

utilización del excipiente en las nuevas formulaciones del Enalapril Maleato 5
mg y Irbersartan 300 mg permite reducción de costos en los productos
seleccionados, el cual era el objetivo general del Ejercicio Profesional
Supervisado. Los resultados en el caso de la Simeticona 40 mg, mostrados en
la tabla LIV, indican un aumento en el costo, sin embargo nos permite seguir
comercializando el producto a nivel institucional y venta privada.

111
112
 6. LOGROS OBTENIDOS

1. Se alcanzó la reducción de costos en los procesos de los productos

seleccionados, así como una simplificación en su procedimiento.

2. Se desarrolló un excipiente genérico para ser utilizado en nuevas

formulaciones de formas farmacéuticas sólidas con principios activos de
baja concentración.

3. Se solucionan los problemas de escalonamiento en productos con

problemas de diseño.

4. Conocimiento del proceso de fabricación de comprimidos por compresión

directa y su diferencia respeto al proceso de compresión por granulación
húmeda.

5. Trabajo conjunto con el personal del departamento de investigación y

desarrollo de la empresa donde se realizó el Ejercicio Profesional
Supervisado.

6. Establecimiento del procedimiento de costo de impacto económico del

cambio de formulación utilizando el excipiente prototipo “a”.

7. Creación de la plaza de Coordinador de Mejora Continua en Laboratorios

Lamfer que actualmente ocupa el investigador.

113
8. Inicio para futuras investigaciones en el campo de desarrollo de
excipientes tecnoprocesados.

114
 CONCLUSIONES

1. Se logró alcanzar la reducción de costos en los productos seleccionados,

fabricándolos con un excipiente de bajo costo y se mejoró el problema en
el proceso de escalamiento a lote industrial.

2. El desarrollo experimental de un excipiente, para la fabricación de

productos farmacéuticos sólidos, fue alcanzado al granular lactosa H 2O
mesh 200, utilizando como aglutinante una solución de povidona K-30 al
26% y tamizarla a un tamaño de gránulo adecuado. Esto permite la
obtención de un prototipo “a” de excipiente que cumple con los parámetros
reológicos, lo cual indica que es apto para su utilización en formulación de
comprimidos por compresión directa y así pasar a la siguiente etapa del
mismo: estudio del comportamiento del prototipo “a” en las fórmulas de
tabletas comprimidas.

3. Se seleccionó el Enalapril Maleato 5 mg como primer producto para

aplicar el excipiente prototipo en su formulación, ya que la presencia de su
principio activo se encuentra en baja dosificación respecto al peso total de
la tableta comprimida. El estudio de estabilidad acelerada tiene dos años
de vida útil después de su fabricación, lo que no afectaba, pues
actualmente este producto se está comercializando con este tiempo de
vida.

115
4. Los resultados farmacotécnicos obtenidos al aplicar el cambio de
formulación en el Enalapril Maleato 5 mg indica que es apto como vehículo
para la formulación de comprimidos que incorporan principios activos a
baja dosificación.

5. El análisis costo-beneficio indica que el proyecto creó beneficio en

términos económicos a Laboratorios Lamfer, al disminuir los costos de la
formulación del Enalapril Maleato 5 mg y el Irbersartan 300 mg. A pesar de
que el costo de fabricación de la Simeticona 40 mg aumentó, el beneficio
recae en que este producto podrá continuar siendo comercializado.

116
 RECOMENDACIONES

1. Proceder con la implementación del excipiente prototipo en la formulación

de los productos seleccionados y realizar el análisis costo-beneficio.

2. Comprar un equipo de compresión para el laboratorio de investigación y

desarrollo, que permitirá graduar la fuerza al realizar la compresión para
determinar la representación de Heckel. Esto permitirá también la
interpretación de los mecanismos de unión interparticulares en un proceso
de compresión.

3. Realizar una revisión general de otros productos en forma de tableta

comprimida de mayor volumen de fabricación, para evaluar cuáles son
susceptibles al cambio de formulación.

4. Continuar la investigación en el campo de los excipientes

tecnoprocesados, que pueda ser realizado por otro estudiante en el
Ejercicio Profesional Supervisado.

5. Una vez realizados los cambios de fórmula ante el Ministerio de Salud se

deberá implementar el procedimiento de elaboración de costos para los
productos estudiados para verificar el impacto económico.

117
118
 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. COLOMBO, Bruno M. Control of Physical Properties in Pharmaceutical

Forms. Italia: Médico Farmacéutico, 1976. p. 22-24

2. Seminario de Tecnología de Tabletas, Excipientes: Aplicación y

Beneficios. Americhem Pharmaceutical Corporation. EEUU:
Americhem Pharmaceutical Corportion, 2003. p. 2-38

3. ROWE, RAYMOND & SHESKE. The Handbook of Pharmaceutical

Excipients. 5a ed. EEUU: APhA, 2005.

4. HELMAN, J. Farmacotecnia Teórica y Práctica. México: Compañía

Editorial Continental, 1982. p. 64-72, 195-220.

5. Therapeutic Systems Research Laboratories. Biopharmaceutics

Classification Systema (BSC).Michigan, EEUU: TSRL, INC.
2011. Disponible en Web:
<http://69.20.123.154/services/bcs/search.cfm>

119
120
 BIBLIOGRAFÍA

1. ALVA, Norma. Evaluación del Cambio de Formulación y Mejora del

Procedimiento de Fabricación de Tabletas de Hioscina-N-Butil
bromuro de 10g. Director: Bertran Santiago Trujillo. Universidad
Nacional Mayor de San Marcos. Facultad de Farmacia y
Bioquímica, Lima Perú. 2002.

2. ANSEL, Howard. Pharmaceutical Calculations. 13ª ed. EEUU:

Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

3. BARKER, Gilbert. Modern Pharmaceutics. 4ª ed. EEUU: Taylor &

Francis, 2002.

4. ROWE, RAYMOND & SHESKE. The Handbook of Pharmaceutical

Excipients. Quinta Edición: EEUU: APhA, 2005.

121
122
ANEXOS

123
124
Anexo 1: Tabla requisitos académicos

125
126
 ANEXO 2. DIAGRAMA DE ISHIKAW
MEDIDAS MATERIALES PERSONAL
Ausencia de personal
Se desconoce la
innovador para el desarrollo
proporción de
Investigación de propiedades de un nuevo procedimiento
excipientes.
las materias primas
(componentes químicos)
Se desconoce la cantidad de
Excipiente Universal que se

127
utilizará en cada producto. Ausencia de personal capacitado
Precios altos de materias a nivel operativo.
primas en el mercado. En la actualidad no existe
ningún producto dentro de
Laboratorios Lamfer que en su
formulación utilice el excipiente
prototipo, el cual disminuiría
costos y tiempo de producción.
Anexo 2: Diagrama de Ishikawa

No hay parámetros a seguir para

Equipo de alta capacidad para la
guiar el desarrollo del excipiente
fabricación del excipiente.
universal.
No existen datos de Se utilizarán equipos diferentes
comportamiento de productos con dependiendo de su
el excipiente universal. disponibilidad.
MÉTODOS
MAQUINARIA
128
Anexo 3: Hoja técnica del producto

129