METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
En una persona sana, la producción diaria promedio de bilirrubina es aproximadamente de 0.5
mmol (250-300 mg). La bilirrubina se forma después de la degradación del grupo hemo
proveniente de la hemoglobina de eritrocitos senescentes en un 80% y otras hemoproteínas,
como citocromos, catalasa, peroxidasa, pirrolasa y mioglobina que representan el 20%.
La degradación del grupo hemo (que consta de protoporfirina IX y hierro en su forma ferrosa) y
posterior a la formación de bilirrubina son catalizadas por dos enzimas, una microsomal y otra
citosólica: la hemooxigenasa y la biliverdina reductasa, respectivamente. Ambas enzimas
utilizan al NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) como cofactor y están presentes
en todos los tejidos, pero abundan principalmente en células del retículo endotelial, hepatocitos,
túbulos renales y en la mucosa intestinal.
La degradación del grupo hemo se considera el primer paso en la formación de la bilirrubina. En
este proceso se forma una molécula de monóxido de carbono y una de biliverdina, que es
convertida a bilirrubina por la acción de la enzima biliverdina reductasa.
La bilirrubina circulante es transportada por medio de su unión reversible con la albúmina, la
fracción resultante se le denomina bilirrubina indirecta o no conjugada. Una vez que la
bilirrubina indirecta unida a la albúmina es transportada al hígado, atraviesa la membrana
basolateral de los hepatocitos y se disocia de la albúmina, a través del OATP2 (transportador de
aniones orgánicos tipo 2), un miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos.
Dentro del citosol, proteínas citosólicas, como la ligandina Y y Z, se unen a la bilirrubina y la
transportan hacia el retículo endoplásmico liso del hepatocito para su conjugación con ácido
glucurónico, y así evitar el regreso del pigmento libre hacia el plasma.
En presencia del co-sustrato uridina difosfato (UDP), la enzima uridina difosfoglucuronil acil
transferasa (UDP-GT) cataliza la conjugación de la bilirrubina en su forma hidrofóbica a
conjugados monoglucurónidos y diglucurónidos de bilirrubina (hidrofílicos), a los cuales en
conjunto se les denomina como bilirrubina directa, siendo capaces de ser excretados; llevándose
a cabo desde el retículo endoplásmico hacia la membrana celular canalicular, dentro del
canalículo biliar por medio de una bomba exportadora dependiente de adenosin trifosfato,
conocida como proteína 2 de resistencia múltiple a fármacos (MRP2). Esta etapa constituye el
paso limitante en la síntesis de la bilirrubina, por lo que en el daño hepático agudo y crónico se
promueve el aumento de bilirrubina conjugada. Cabe mencionar que la actividad de la enzima
uridina difosfoglucuronil acil transferasa (UDP-GT) se mantiene aún en presencia de daño
hepatocelular agudo o crónico.
La bilirrubina total es la suma de las fracciones no conjugada y conjugada.
El equilibrio entre la formación y depuración hepáticas de bilirrubina posibilita concentraciones
plasmáticas relativamente bajas, entre 0.3 a 1.0 mg/ml.
La excreción hepática de bilirrubina se desarrolla en cuatro pasos: captación hepática de la
bilirrubina circulante, tránsito y almacenamiento celular, conjugación y secreción biliar.
En la vesícula biliar, 80-85% de la bilis se encuentra formada por diglucurónidos de bilirrubina
(bilirrubina directa), mientras que 15-19% la constituyen monoglucurónidos de bilirrubina; la
composición restante se conforma de trazas de bilirrubina no conjugada. Debe anotarse que
menos del 1 por ciento de la bilirrubina de la bilis es no conjugada. Es importante mantener una
baja concentración de bilirrubina no conjugada (BNC), pues este compuesto parece ser un factor
iniciador de los cálculos biliares
La bilirrubina conjugada excretada dentro de la bilis fluye hacia el duodeno y por acción de las
bacterias intestinales, se transforma en urobilinógeno y se elimina por heces como
estercobilinógeno. De este urobilinógeno, el 80% se oxida en el colon y se transforma en
estercobilina el cual da el color característica de las heces.
Un 20% de este urobilinógeno, sufre una reabsorción pasiva a nivel intestino y de este 20% , el
90% pasa a través de la circulación portal hacia el hígado y recirculado a través de la circulación
enterohepática para su reconjugación y posterior excreción hacia la bilis.
El 10% se excreta por orina como urobilina, ya que llega al riñón por la circulación general y
filtra a través del glomérulo renal.
Ictericia
La ictericia constituye la traducción clínica de la acumulación de pigmento biliar en el
organismo que confiere a la piel y también a las mucosas una coloración amarillenta. Su
aparición es siempre consecutiva a una alteración del metabolismo de la bilirrubina y se detecta
cuando su concentración plasmática es superior a 2 mg/dl. Cuando es incipiente (o esta en fases
iniciales) se detecta mejor en el paladar o en la esclerótica. La hiperbilirrubinemia puede estar
causada por un aumento de la bilirrubina no conjugada, de la bilirrubina conjugada o de ambas.
La bilirrubina no conjugada es liposoluble, se deposita en la piel y en las mucosas, pero no
puede filtrarse por el riñón; por este motivo, cuando se eleva su concentración plasmática no se
observa coluria.
La bilirrubina conjugada, se deposita preferentemente en la piel, la esclerótica, el velo del
paladar y es hidrosoluble por ello se filtra por el riñón. Razón por la cual aparece coluria. En
caso de obstrucción biliar completa o incompleta se observa una decoloración total (acolia) o
parcial (hipocolia) de las heces.
TIPOS DE ICTERICIAS
El aumento de la bilirrubina sérica puede ocurrir por cuatro mecanismos:
sobreproducción
disminución de captación hepática
disminución en la conjugación
disminución en la excreción de la bilis (intra o extrahepática).
Esto ha ayudado a clasificar las ictericias en:
Pre-hepáticas o Hemolíticas
Hepáticas o Hepatocelulares
Post-hepáticas u Obstructivas o colestáticas
Ictericia pre-hepática
La hemólisis es la causa más común del exceso de bilirrubina indirecta. También si existe
dificultad en la captación de la bilirrubina plasmática por el hígado, se producirá una
hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina no conjugada.
Entonces en este tipo de ictericias existe un aumento de la producción de bilirrubina por una
destrucción excesiva de los eritrocitos. Predomina la bilirrubina indirecta o no conjugada y las
pruebas de función hepática son normales. En estos casos existe un aumento de la bilirrubina en
sangre, a expensas de su forma no conjugada y no existe coluria (coloración en orina).
Las causas más frecuentes de ictericia pre-hepática son:
1) hemólisis por reacción transfusional: Una reacción transfusional hemolítica es un problema
grave que ocurre después de una transfusión de sangre. La reacción se presenta cuando el
sistema inmunitario de la persona destruye los glóbulos rojos que se recibieron durante la
transfusión.
2) desórdenes hereditarios de glóbulos rojos: incluyen los siguientes fenómenos:
a) anemia de células falciforme: La anemia falciforme, drepanocitosis o anemia
drepanocítica es una enfermedad hereditaria que afecta a la hemoglobina, una proteína
que forma parte de los glóbulos rojos y se encarga del transporte de oxígeno. Se
caracteriza por la presencia de células falciformes en la circulación sanguínea, que son
hematíes o eritrocitos en forma de hoz. Esta forma provoca dificultad para la circulación
de los glóbulos rojos, por ello se obstruyen los vasos sanguíneos y causan síntomas
como dolor en las extremidades. Los glóbulos rojos también padecen de una vida más
corta provocando anemia por no ser reemplazados a tiempo.
b) talasemia: Las talasemias son un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios cuya
característica común es un defecto en la síntesis de una o varias de las cadenas de
globina3. Cada talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse. Las
más comunes son: a) la β-talasemia: resultado de la falta de síntesis de las cadenas β,
con un exceso de cadena α; b) la α-talasemia: resultado de la falta de síntesis de las
cadenas α, con un exceso de cadenas β y c) la δ β-talasemia, cuando falta más de una
cadena (β δ).
c) esferocitosis: fragilidad de la pared del glóbulo rojo por deficiencias enzimáticas
3) desórdenes hemolíticos adquiridos: como en el paludismo, la enfermedad hemolítica del
recién nacido por incompatibilidad de los Rh madre-hijo
4) anemia hemolítica autoinmune: Las anemias hemolíticas autoinmunes son resultado de la
reducción de la vida del eritrocito (120 días) por mecanismos inmunológicos e incremento de la
hemólisis, que en condiciones normales es de 1%. Las AHAI son adquiridas, causadas por
mecanismos inmunes, ya que la destrucción está mediada por una reacción antígeno-anticuerpo.
Los mecanismos fisiopatológicos de la destrucción en sí son diferentes dependiendo del
anticuerpo o inmunoglobulina implicada, que puede ser IgG o IgM, causando hemólisis, extra o
intravascular, respectivamente.
Ictericia fisiológica neonatal:
La hiperbilirrubinemia neonatal, definida como una concentración de bilirrubina total 5 mg/dl,
es una condición clínica encontrada con mucha frecuencia. La ictericia neonatal es la condición
más frecuente de hospitalización en la primera semana de vida en un 60% y la gran mayoría de
los recién nacidos ictéricos tienen bilirrubina no conjugada elevada. Usualmente la
hiperbilirrubinemia se presenta en ausencia de alguna enfermedad y se le conoce como ictericia
o hiperbilirrubinemia fisiológica.
La ictericia fisiológica se debe a un desarrollo insuficiente en el proceso de captación, transporte
y conjugación de la bilirrubina en el hígado del recién nacido. Para los pacientes con uno o más
de los factores de riesgo conocidos y/o pacientes con niveles muy elevados de bilirrubina, la
hiperbilirrubinemia prolongada puede resultar en una disfunción neurológica inducida por la
bilirrubina o, en los casos más severos, en kernicterus (es la lesión encefálica causada por el
depósito de bilirrubina no conjugada en los ganglios basales y los núcleos del tronco
encefálico.)
Alteraciones en la conjugación de la bilirrubina
Enfermedad de Crigler-Najjar
La enfermedad de Crigler-Najjar es una enfermedad genética y además es poco frecuente. La
clínica se inicia en los primeros días después del nacimiento, y cursa con una intensa
hiperbilirrubinemia no conjugada que es debida a un déficit muy evidente de
glucuroniltransferasa (enzima responsable de la conjugación de la bilirrubina) y que puede ser
completo causando la enfermedad de Crigler-Najjar tipo I o parcial causando la enfermedad de
Crigler-Najjar tipo II.
Tipo I
Se debe a una mutación de la glucoroniltransferasa que ocasiona una completa inactividad de la
enzima. Por consiguiente, no se detecta bilirrubina conjugada ni en la bilis ni en la sangre. Los
pacientes alcanzan cifras elevadísimas de bilirrubinemia no conjugada, de hasta 30 mg/dl.
Fallecen antes del primer año de vida afectados de ictericia nuclear o kernicterus.
Tipo II
Se manifiesta por una ictericia secundaria a hiperbilirrubinemia no conjugada, de inicio
neonatal, sin otras alteraciones bioquímicas. La ictericia es de menor intensidad que en el tipo I,
con cifras de bilirrubina que oscilan entre 10 y 25 mg/dl. Suele ser poco sintomática y la
mayoría de pacientes alcanza la edad adulta.
Síndrome de Gilbert
Se define como un trastorno familiar, benigno, con aumento muy moderado de la bilirrubina no
conjugada (< 5 mg/dl). No cursa con hemólisis y la función y la biopsia hepática son
absolutamente normales. Es muy frecuente y afecta al 2-5% de la población. Se produce por la
mutación en el gen promotor de la glucuroniltransferasa, que ocasiona un descenso notable de la
actividad enzimática.
La sospecha diagnóstica se establece tras una exploración médica de rutina o cuando se realiza
un análisis de sangre por otro motivo. La ictericia es muy moderada e intermitente.
El diagnóstico se basa en el aumento moderado de la bilirrubina no conjugada, la ausencia de
hemólisis y la normalidad rigurosa de la función hepática.
ICTERICIA HEPÁTICA
Este tipo de ictericia puede deberse a fallas en la captación, conjugación o excreción de
bilirrubina por el hígado. A este tipo de ictericias se las denomina también mixtas ya que
pueden cursar con incremento de la bilirrubina no conjugada, de la conjugada, o de ambas,
dependiendo de la alteración primaria.
Las causas de la ictericia hepática son:
1) disminución de la captación de bilirrubina por el hígado (poco frecuentes, son desordenes
genéticos)
2) disminución de la conjugación de bilirrubina (deficiencia de glucuroniltransferasa)
3) daño hepatocelular (muy frecuentes):
a) hepatitis:
b) cirrosis
c) cáncer del hígado
a) Ictericias por afectación hepatocelular
En este grupo predominan los signos de lesión hepática y en los casos graves los de
insuficiencia hepatocelular (hipoalbuminemia, coagulopatía, ↑GGT, ↑FA). Las causas más
frecuentes de fallo hepático en 1a infancia son las víricas y los tóxicos.
b) Ictericias por alteración de la vía biliar
Analíticamente se caracterizan por aumento de la bilirrubina directa, fosfatasa alcalina (FA) y
gammaglutamiltranspeptidasa (GGT).
– Coledocolitiasis.
– Quiste o duplicación de colédoco. Produce un cuadro de dolor abdominal, masa en
hipocondrio derecho e ictericia obstructiva. Su tratamiento es quirúrgico.
c) Ictericias sin afectación hepatobiliar
– Síndrome de Dubin -Johnson: Cuadro se presenta por defecto del transportador de la
bilirrubina conjugada hacia los ductos biliares. Las cifras de bilirrubina no suelen exceder de los
2-5 mg/dl con el resto de las pruebas hepáticas normales. No precisa tratamiento. Es similar al
Síndrome de Rotor sin embargo el sd de rotor se presenta poco después del nacimiento y
durante la infancia.
– Síndrome de Rotor: El síndrome de Rotor es una enfermedad rara, relativamente benigna. El
síntoma principal es la ictericia por razón de la falla en el procesamiento y almacenamiento de
bilirrubina. Característicamente, la sangre del paciente tiene concentraciones elevadas de
bilirrubina, predominantemente de la fracción conjugada, causando una hiperbilirrubinemia
Es una forma rara idiopática de hiperbilirubinemia que afecta a ambos sexos, con inicio poco
después del nacimiento o durante la infancia. Se caracteriza por ser una intericia no hemolítica,
ataques de malestar epigástrico intermitente o dolor abdominal y fiebre.
ICTERICIA POST-HEPÁTICA
Se caracteriza porque la bilis no llega al duodeno. Se diagnostica por valores de bilirrubina
directa mayores de 2 mg/dl. Es siempre patológica.
No hay coloración en materia fecal (acolia), hay coloración excesiva en orina (coluria).
Las causas de la ictericia post-hepática son:
1) Desórdenes estructurales del tracto biliar.
2) Colelitiasis (cálculos en la vesícula): el cálculo obstruye el paso de la bilis.
3) Atresia congénita de las vías biliares extrahepáticas.
4) Obstrucción biliar por tumores: principalmente causados tumores en la cabeza de
páncreas y en la ampolla de Vater.
Generalmente los pacientes con ictericia obstructiva (post-hepática) tienen una coloración
amarillo-verdosa. Además, hay prurito debido a que la bilirrubina se fija en la grasa de los
tejidos.
- Obstrucción del árbol biliar:
Resulta del bloqueo de los conductos hepáticos o del colédoco. El pigmento biliar pasa de la
sangre al interior de los hepatocitos como lo hace en forma habitual, pero no se excreta. Como
consecuencia de esto, la bilirrubina conjugada es absorbida al interior de las venas hepáticas y
de los vasos linfáticos.
Clínicamente suele manifestarse por ictericia, coluria, acolia y ocasionalmente prurito intenso.
